CN106748872A - 酰基类神经氨酸酶抑制剂及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体是一类奥司他韦伯胺酰化的衍生物、其制备方法及其医药用途，医药用途主要用于治疗由流感病毒引起的一系列感染性疾病。具体地，本发明提供通式（I）所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体，其中，R1、R2如权利要求书和说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是一类奥司他韦伯胺酰化的衍生物、其制备方法及其医药用途，医药用途主要用于治疗由流感病毒引起的一系列感染性疾病。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病，还能引起流感病毒性肺炎和继发细菌性肺炎。老年人以及患有各种慢性病或者体质虚弱者患流感后容易出现严重并发症，死亡率较高，容易造成大流行。历史上出现过三次流感大爆发，给人类一次又一次的沉重打击，分别是1918年西班牙流感，1957年亚洲流感和1968年香港流感。时至今日，流感仍然是威胁人类健康的一个疾病。
目前，用于抗流感病毒药物主要有两种，基质蛋白M2抑制剂和神经氨酸酶抑制剂，基质蛋白M2抑制剂主要是金刚烷胺类药物，这类药物能穿透血脑屏障，故具有中枢神经系统毒副反应，并且很容易产生耐药性。
神经氨酸酶抑制剂是目前为止最为有效的一类药物，代表药物有扎那米韦和磷酸奥司他韦。这一类药物只有磷酸奥司他韦可以用于口服，奥司他韦在体内肝脏经酯酶代谢为活性成分，后者可以高度选择性地与A型或B型流感病毒的神经氨酸酶结合，阻断流感病毒神经氨酸酶对流感感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制新生病毒颗粒从宿主细胞释放，因此奥司他韦对A型(包括H5N1)和B型的不同亚型流感病毒均有效。随着临床上的不断使用，有些流感病毒出现了耐药性。
发明内容
本发明中包含的衍生物是对奥司他韦的伯胺基团修饰改造而得的。药理活性测试结果表明，对神经氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)有酶抑制活性，部分化合物表现了较强的抑制作用，有进一步开发的价值。
本发明提供具有通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
其中：
R1、R2独立的表示氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为卤素，5-10元芳香环。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
其中，R1、R2独立的表示氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为卤素，5-6元芳香环。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
其中，R1、R2独立的表示氢原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基为F、Cl、苯环。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
其中，R1为氢原子、甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基；R2为氢原子。
本发明优选如下化合物及其药学上可接受的盐，异构体：
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
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(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)
本发明中的化合物制备如下：
本发明中的化合物进行了神经氨酸酶的抑制活性测试。测试原理为MUNANA(2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神经氨酸酶的特异性底物，经神经氨酸酶代谢所生成的物质，在355nm的光照激发下，能够产生460nm的荧光，当测试的化合物与神经氨酸酶作用时，导致该特异性底物的结合率发生变化，从而产生荧光强度的变化，通过荧光强度变化反映神经氨酸酶的活性，从而计算出化合物对神经氨酸酶的抑制率，进一步得到相应的IC50值。
试验方法：
96孔板中每孔加入10μL含有酶的溶液，70μL缓冲液(33mM吗啉乙磺酸，4mMCaCl2)，10μL的待测液，37°条件下孵育十分钟，然后加入100μM的荧光底物MUNANA 10μL，在37°条件下孵育30分钟，加150μL终止液(14mM NaOH的83％乙醇溶液)测定荧光强度，其中激发波长355nm，发射波长460nm。
实验结果为：
| 化合物名称 | I-1 | I-2 | I-3 | I-4 | I-5 | I-6 |
| IC50/μM | 0.238 | 0.266 | 0.19 | 0.228 | >20 | >20 |
实验结果表明Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4表现了较强的神经氨酸酶抑制活性，与文献中报道的达菲的活性成分——奥司他韦羧酸相当。本发明的化合物不再是两性离子，只具有酸性，去除了碱性结构片段。因此，本发明中的化合物有开发成药物的潜质。
具体实施方式
实施实例1
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-1)
往50mL圆底烧瓶中加入130mg(0.417mmol)奥司他韦，238mg HATU(0.625mmol)，182μL DIPEA(1.04mmol)，30mg冰乙酸(0.50mmol)，室温搅拌反应，反应结束后，有机相依次用1N HCl溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化得固体110mg，收率为74.5％。
实施实例2
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)
取上一步产物(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-1)
110mg(0.31mmol)，加入甲醇10mL和0.78mL 1N氢氧化钠水溶液，补加1.22mL去离子水，使V(甲醇)：V(水)＝5:1，室温搅拌反应，反应结束后，减压蒸除甲醇，调节pH至1-2，析出沉淀，过滤，干燥得白色固体80mg，收率为82.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(s,0H),4.07(d,J＝8.3Hz,1H),3.88(m,1H),3.78–3.66(m,1H),3.42–3.35(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.19-2.11(m,0H),1.77(s,3H),1.76(s,3H),1.47-1.33(m,4H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI):349.2[M+Na]+,325.0[M-H]-。
实施实例3
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-2)
实施操作同实施实例1，以奥司他韦和三氟乙酸为反应原料。得白色固体43mg，收率为18％。
实施实例4
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
实施操作同实施实例2，以(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-2)为反应原料，得白色固体26mg，收率为65％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.82(s,1H),4.24–4.10(m,2H),3.99(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),3.42(p,J＝5.6Hz,1H),2.69(dd,J＝17.5,5.4Hz,1H),2.49–2.38(m,1H),1.60–1.40(m,4H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):379.0[M-H]-。
实施实例5
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-3)
实施操作同实施实例1，奥司他韦和二氟乙酸为反应原料，经处理得到白色固体226mg，收率为84％。
实施实例6
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-3)
实施操作同实施实例2，以226mg(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-3)，经处理得到白色固体174mg，收率为83％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.63(s,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),6.63(s,1H),6.16(t,J＝53.7Hz,1H),4.11(d,J＝8.1Hz,1H),4.02–3.88(m,1H),3.88–3.73(m,1H),3.40–3.36(p,J＝5.6Hz,1H),2.47(d,J＝5.2Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),1.76(s,3H),1.50-1.32(m,4H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):361.0[M-H]-。
实施实例7
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-4)
实施操作同实施实例1，以奥司他韦和一氟乙酸为反应原料，经处理得到白色固体230mg，收率为84％。
实施实例8
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)
实施操作同实施实例2，以230mg((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-4)为反应原料，经处理得到白色固体177mg，收率为83.2％。MS(ESI):343.0[M-H]-。
实施实例9
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-5)
实施操作同实施实例1，以奥司他韦和正己酸为反应原料，经处理得到白色固体220mg，收率为82％。
实施实例10
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
实施操作同实施实例2，以220mg(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-5)为反应原料，经处理得到白色固体183mg，收率为89.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.06(d,J＝8.5Hz,1H),3.95–3.82(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.41-3.36(m,1H),2.44(dd,J＝17.6,5.1Hz,1H),2.22–2.09(m,1H),2.00(t,J＝7.0Hz,2H),1.76(s,3H),1.50-1.33(m,6H),1.30–1.16(m,4H),0.88-0.81(m,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI):383.5[M+H]+,405.3[M+Na]+,421.4[M+K]+,381.1[M-H]-。
实施实例11
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-6)
实施操作同实施实例1，以奥司他韦和4-苯基丁酸为反应原料，经处理得到白色固体165mg，收率为76％。
实施实例12
(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)
实施操作同实施实例2，以230mg((3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(Ⅱ-4)为反应原料，经处理得到白色固体121mg，收率为78.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,5.2Hz,2H),7.22–7.14(m,3H),6.60(s,1H),4.06(d,J＝8.3Hz,1H),3.98–3.85(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.40–3.36(m,1H),2.57–2.52(m,2H),2.44(dd,J＝17.5,5.1Hz,1H),2.23–2.11(m,1H),2.07-(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.72(s,1H),1.49–1.31(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI):453.4[M+Na]+,469.3[M+K]+,429.2[M-H]-。
Claims (10)
1.通式(Ⅰ)所示的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
其中，
R1、R2独立的表示氢原子、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基为卤素、5-10元芳香环。
2.如权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：其中，
所述R1为氢原子、取代或未取代的C1-C4烷烃，所述取代基为卤素、5-6元芳香环。
3.如权利要求1或2所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：其中，
R1为氢原子、取代或未取代的C1-C4烷烃，所述取代基为F、Cl、苯环、吡啶、吡喃、吡咯、噻吩、呋喃。
4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：其中，R1为氢原子、甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基；R2为氢原子。
5.如下的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体：
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-3)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)。
6.权利要求1-5任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体，其特征在于，还包括所述化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-5中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染引起的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐，异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感的药物中的应用。
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