CN110015979A - 含磺酰胺基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途 - Google Patents

含磺酰胺基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及含磺酰胺基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途，本发明的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体如通式(I)所示：其中，R如权利要求书和说明书所述。本发明的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体及其含有该衍生物的组合物具有较强的神经氨酸酶抑制活性，可以用于制备预防和治疗由流感病毒引起的一系列感染疾病的药物。

Description

含磺酰胺基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含磺酰胺基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途，具体涉及含磺酰胺基的奥司他韦衍生物及其医药用途，该类衍生物可以用于制备预防和治疗由病毒引起的一系列感染性疾病的药物。
背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病，具有很强的传播性，其中甲型流感最为严重，严重威胁人类生命健康。
现今抗流感病毒药物主要有两种，M2蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂，M2 蛋白抑制剂主要有盐酸金刚烷胺和盐酸金刚乙胺，盐酸金刚烷胺口服吸收后，能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统毒副反应，并且很容易产生耐药性。
神经氨酸酶能促进宿主细胞释放子代病毒，故神经氨酸酶抑制剂能抑制病毒释放，阻断传播途径，从而起到治疗流感的作用。神经氨酸酶活性中心的结构相对比较保守，所以它是一个比较理想的治疗流感的靶点。神经氨酸酶抑制剂是目前治疗甲型流感的首选药物。达菲(磷酸奥司他韦)是目前唯一上市的用于口服的此类药物。随着临床上的使用，出现了越来越多的耐药变异株。2006年，在原有的唾液酸活性位点附近发现了150活性口袋，给寻找新型的高效的且对变异株有较好效果的神经氨酸酶抑制剂的研究提供了新的机遇。
发明内容
本发明中包含的化合物是对奥司他韦C5的伯胺基团修饰改造而得到的。药理活性测试结果表明，本发明的衍生物对神经氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)有酶抑制活性，且部分化合物表现了较强的药理活性。
本发明提供具有通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中：R表示卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的5-10元芳香环，所述取代基为卤素、C1-C10烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C10 烷基、C1-C10烷氧基、硝基。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C8烷基,取代或未取代的5-6元芳香环，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、硝基。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C8烷基,取代或未取代的5-6元芳香环，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、硝基。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的5-6元芳香环，所述取代基为F、Cl、Br、甲基、乙基、氨基、乙酰胺基、三氟甲基、甲氧基、硝基。
本发明优选通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的苯环，所述取代基为F、Cl、Br、甲基、乙基、氨基、乙酰胺基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基。
本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐和异构体：
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-甲磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1- 羧酸(Ⅰ-1)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-三氟甲基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-庚基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯 -1-羧酸(Ⅰ-3)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-硝基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-氨基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)
本发明中的化合物制备方法如下：
本发明对所获得的衍生物进行了神经氨酸酶的抑制活性测试。其中阳性对照药为奥司他韦羧酸(Oseltamivir acid)。测试原理为MUNANA (2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神经氨酸酶的特异性底物，经神经氨酸酶代谢所生成的物质，在355nm的光照激发下，能够产生460 nm的荧光，当测试的化合物与神经氨酸酶作用时，导致该特异性底物的结合率发生变化，从而产生荧光强度的变化，通过荧光强度变化反映神经氨酸酶的活性，从而计算出化合物在特定浓度下对神经氨酸酶的抑制率，根据不同浓度的抑制率得到相应的IC50值。
试验方法：
往96孔板中每孔加入10μL含有A/Anhui/1/2005(H5N1)神经氨酸酶的溶液， 70μL缓冲液(33mM吗啉乙磺酸，4mM CaCl2)，10μL一定浓度的待测化合物， 37°条件下孵育十分钟，然后加入10μL 的100μM荧光底物，37°条件下孵育30 分钟，加150μL终止液(14mM NaOH的83％乙醇水溶液)测定荧光强度，其中激发波长355nm，发射波长460nm。(奥司他韦羧酸在10μM浓度下的抑制率为95％)
活性测试结果为：
实验结果表明I-1和I-6表现了较强的神经氨酸酶抑制活性，有进一步开发的价值。
具体实施方式
实施实例1
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-甲磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1- 羧酸(Ⅰ-1)
在50mL圆底烧瓶中加入300mg(0.960mmol)奥司他韦、89μL(1.150mmol) 甲磺酰氯、267μL(1.921mmol)三乙胺，以10mL二氯甲烷为溶剂，室温下搅拌2h。反应结束后，有机相用1N的盐酸溶液、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，经柱层析纯化得到300mg，收率为80％。
将上一步所得产物300mg(0.768mmol)，接着加入10mL无水甲醇和1.54 mL 1NNaOH水溶液，补加0.46mL去离子水，使V甲醇：V水＝5:1，室温搅拌反应。反应结束后，调节pH至1-2，减压蒸除甲醇，有白色固体析出，过滤。得白色固体210mg,收率为56％。LC-MS(ESI):385.4[M+Na]+,363.4[M+H]+, 361.3[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H), 7.04(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.11(d,J＝8.7Hz,1H),3.63(dd,J＝20.2,9.1 Hz,1H),3.36(dt,J＝10.9,5.6Hz,2H),2.90(s,3H),2.64(dd,J＝17.5,5.4Hz,1H), 2.28–2.22(m,1H),1.84(s,3H),1.45–1.35(m,4H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H),0.79(t, J＝7.4Hz,3H).
实施实例2
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-三氟甲基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
实施操作同实施实例1，用三氟甲烷磺酸酐替换甲磺酰氯，得到白色固体150 mg，收率68.9％。LC-MS(ESI):439.2[M+Na]+,414.9[M-H]-.1H NMR(600MHz, DMSO)δ12.72(s,1H),9.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.60(s, 1H),4.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝20.4,9.2Hz,1H),3.45–3.40(m,1H), 3.38(dd,J＝11.1,5.6Hz,1H),2.59(dd,J＝17.5,5.6Hz,1H),2.39–2.32(m,1H), 1.84(s,3H),1.49–1.33(m,4H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).
实施实例3
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-庚基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯 -1-羧酸(Ⅰ-3)
实施操作同实施实例1，用庚烷磺酰氯替换甲磺酰氯，得到白色固体110mg，收率60.9％。LC-MS(ESI):469.4[M+Na]+,447.6[M+H]+,445.2[M-H]-.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),12.60(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.98(d,J＝9.2 Hz,1H),6.59(s,1H),4.09(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(dd,J＝20.1,9.0Hz,1H),3.38– 3.35(m,2H),3.02–2.90(m,2H),2.63(dd,J＝17.8,5.5Hz,1H),2.29–2.22(m, 1H),1.82(s,2H),1.61(dt,J＝16.0,8.1Hz,2H),1.42(tdd,J＝18.0,12.1,5.6Hz, 4H),1.37(s,2H),1.31–1.21(m,6H),0.86(dd,J＝11.4,4.1Hz,3H),0.84(dd,J＝ 11.8,4.4Hz,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,2H).
实施实例4
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基) -1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)
实施操作同实施实例1，用庚烷磺酰氯替换甲磺酰氯，得到白色固体230mg，收率77％。LC-MS(ESI):492.4[M+Na]+,470.4[M+H]+,468.3[M-H]-.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,4H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),6.50 (s,1H),4.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.62(dd,J＝20.0,9.0Hz,1H),3.33(dd,1H),2.27 (dd,J＝17.5,5.5Hz,1H),2.17–2.09(m,1H),1.90(s,1H),1.60(s,3H),1.41–1.32 (m,4H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).
实施实例5
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-硝基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
实施操作同实施实例1，用庚烷磺酰氯替换甲磺酰氯，得到白色固体150mg，收率70％。LC-MS(ESI):493.3[M+Na]+,491.2[M+H]+,515.4[M-H]-.1H NMR(600 MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.03–8.00(m,1H),7.97–7.94(m,2H),7.89–7.83 (m,2H),7.73(d,J＝9.1Hz,1H),6.58(s,1H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.71(dd,J＝ 19.8,9.0Hz,1H),3.46(ddd,J＝16.5,10.4,5.7Hz,1H),3.38–3.34(m,1H),2.40 (dd,J＝17.5,5.5Hz,1H),2.28–2.21(m,2H),1.64(s,3H),1.43–1.35(m,4H), 0.82(t,J＝7.4Hz,3H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施实例6
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-氨基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1- 环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)
在100mL圆底烧瓶中加入上一步中间产物(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2- 硝基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯390mg(0.7840 mmol)、铁粉306.2mg(5.487mmol)、氯化铵419.3mg(7.838mmol),以30mL 90％乙醇水溶液为溶剂，78℃加热回流搅拌6h。反应结束后，过滤，旋蒸得淡黄色固体。加入15ml离子水，用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，旋蒸得淡黄色固体450mg，经柱层析纯化，得到纯品300mg，收率为82％。
将上一步所得产物300mg(0.642mmol)，接着加入10mL甲醇溶液中和1.28 mL 1NNaOH水溶液，补加0.72mL去离子水，使V甲醇：V水＝5:1，室温搅拌反应。反应结束后，减压蒸除甲醇，调节pH至6，过滤，旋蒸，得白色固体200mg, 收率为71％。LC-MS(ESI):440.5[M+H]+,326.0[M-H]-.1H NMR(600MHz,DMSO) δ12.28(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),7.27–7.20(m,1H), 6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(t,J＝7.5Hz,1H),5.88(s,2H),4.06(d,J＝8.2Hz, 1H),3.62(dd,J＝19.9,9.1Hz,1H),3.34(s,1H),3.11(s,1H),2.29(dd,J＝17.7,5.2 Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),1.90(s,3H),1.78(s,3H),1.46–1.30(m,4H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)。

Claims (10)

1.通式(I)所示的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中：R表示卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的5-10元芳香环，所述取代基为卤素、C1-C10烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、硝基。
2.如权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C8烷基,取代或未取代的5-6元芳香环，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基。
3.如权利要求1或2所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C8烷基,取代或未取代的苯环，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、氨基、C1-C6酰胺基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基。
4.如权利要求1-3任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，R表示卤素、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的苯环，所述取代基为F、Cl、Br、甲基、乙基、氨基、乙酰胺基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基。
5.如下的衍生物及其药学上可接受的盐和异构体：
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-甲磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-三氟甲基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-庚基磺酰胺基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-3)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(4-三氟甲基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-硝基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)
(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-(2-氨基苯磺酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)。
6.权利要求1-5任何一项所述的衍生物或者药学上可接受的盐或异构体，其特征在于，还包括所述化合物的溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6任何一项的衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染引起的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐或异构体或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗流感的药物中的应用。
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王矿磊等: "流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

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