KR20130107554A - 신규한 ｎ-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 ｎ-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체는 독감 바이러스(Influenza A virus)의 증식을 억제하는 효과가 매우 우수하므로, 이를 함유하는 조성물은 독감바이러스 예방제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 Ｎ-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel N-phenylpyrimidin-4-amine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of diseases induced by influenza virus containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
매년 2억 천만에서 5억명의 사람들이 인플루엔자 바이러스에 감염되고 있다(WHO Consultation on Priority Public Health Interventions before and during An Influenza Pandemic. 2004). 인플루엔자 바이러스는 RNA-의존-RNA바이러스로 한 개의 가닥으로 된 RNA 게놈을 가진 오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열의 종(strain)에 속한다.
오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열은 다섯 가지 종류가 있으며, 인플루엔자 A, B, C형 바이러스와 토고토바이러스(Thogotovirus), 이사바이러스(Isavirus)가 있다. 여기서 인플루엔자 A, B, C형은 M1(matrix protein)과 NP(nucleoprotein)에 의해 분류가 되며, 인플루엔자 A형바이러스는 표면단백질 HA(hemagglutinin)과 NA(neuraminidase)에 의하여 분류가 되고 있다. 현재 16가지의 HA종류와 9가지 NA형태를 가지고 하부종류(subtype)를 구분하고 있다. 최근에는 인플루엔자바이러스에 대한 화학요법이 백신보다 효과적으로 사용되고 있다(Archives of Virology 145 (2000) 2233-2248). 그러나, 상기 화학요법에는 변종에 대한 약제의 내성의 한계를 가지고 있다(The Pediatric infectious disease journal 27, (2008)).
이러한 약제의 내성을 극복하기 위하여 효과적인 신약개발의 필요성이 대두 되고 있으며, 현재 인플루엔자 치료제의 종류에는 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine)과 같은 M2 이온채널 저해제와 자나미비어(zanamivir)와 오셀타미비어(oseltamivir)와 같은 NA저해제, 리바비린(ribavirin)과 셀셉트(CellCeptT)M과 같은 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH) 저해제를 예로 들 수 있다(Nature Reviews Drug Discovery 5 (2006) 1015-1025).
아만타딘(Amantadine)과 리만타딘(rimantadine) 같은 M2저해제의 경우, M2 이온채널을 효과적으로 차단하여 항바이러스 효과를 나타내지만, 좁은 활성스펙트럼과 높은 내성으로의 한계를 가지는 문제점이 있다(Journal of Medical Virology 80 (2008) 895-901). 자나미비어(zanamivir(Relenza))와 오셀타미비르(oseltamivir(Tamiflu))와 같은 NA저해제의 경우 뉴라미니다아제(neuraminidase)를 저해함으로서 매우 우수한 항바이러스 활성을 보여주고 있음에도 불구하고 최근에 여러가지 부작용이 보고되고 있다 (Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology 17 (2006) 273-284).
한편, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제(IMPDH)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)가 공통인자로 작용하여 이노신산(IMP)을 잔토신(XMP)으로 변환시키는데 매우 중요한 역할을 하는 효소로써(A Major Therapeutic Target 2003, Medicinal Research Reviews 28 (2008) 219-232), 구아닌 뉴클레오티드의 신생 합성(de novosynthesis)에 관여하는 효소로, IMPDH의 저해는 또한 바이러스의 복제를 지지하는 일부 세포주에서의 바이러스성 복제 현상에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀진 바 있다(판키에윅츠의 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents,9, 55-65, 1999] 참조).
예를 들어, 리바비린은 호흡기 신시티움 바이러스에 기인한 심각한 호흡기 감염증에 걸린 유아에게 에어로졸로서 사용할 수 있도록 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 광범위한 항바이러스제이며, 또한 인터페론과 함께 사용시 C형 간염 바이러스로 감염된 환자를 치료하기 위한 제제로서도 사용될 수 있다(패터슨(Patterson, J.L.) 및 페르난데츠-라르손(Fernandez-Larsson, R.)의 문헌[Rev. Infect. Dis.,12, 1139-1146, 1990); 및 맥허치슨(McHu tchison, J.G.) 등의 문헌[New. Engl. J. Med.,339, 1549-1550, 1998] 참조). 리바비린은 세포내에서 IMPDH의 저해제인 리바비린은 IMP 기질모방주조를 가지며, Ki=250 nM 수준의 활성이 있으며, 우수한 항바이러스, 항암 또한 면역억제의 활성이 있는 것으로 알려져 있고, 5'-모노포스페이트로 전환된다.
또한, IMPDH 저해제로서 리바비린 및 MPA는 황열병 바이러스(RNA 바이러스)의 복제를 저해하는 것으로 알려져 있다.
MPA는 시험관내에서 B형 간염 바이러스(DNA 바이러스)의 복제를 저해함이 입증되었는데, 이는 이들 저해제의 광범위한 항바이러스 활성을 나타내는 것이다(네이츠(Neyts, J.) 등의 문헌[Antiviral Res.,30, 125-132, 1996]; 및 공(Gong, Z.J.) 등의 문헌[J. Viral Hepatitis,6, 229-236, 1999] 참조). 또한, MPA는 시험관내에서 그리고 동물 모델에서 모두 뉴클레오시드 유사체의 항바이러스 효과를 강화시킨다는 사실이 확인되었다(네이츠 및 드 클레르크(De Clercq, E.)의 문헌[Inter. Antiviral News.,7, 134-136, 1999] 참조).
또 다른 IMPDH 저해제로는 베르텍스(Vertex)사에서 개발된 VX-4979(merimepodib)로, 구조기반 약물설계기술에 의하여 개발된 약물이나(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44 (2000) 859-866), 현재 임상과정에서 부작용이 보고된 바 있으며(International Journal of Cell Cloning 8 (1990) 161-170), 티아조푸린(Tiazofurin) 또한 심각한 부작용이 있는 것으로 보고된바 있다.
이에, 다수의 연구자가 새로운 약물을 개발하기 위하여 구조기반 약물설계방법이 도입하였으며, MPA(Cell 85 (1996) 921-930.), 리바비린 1인산염(Rivavirin monophosphate(Antivir. Res, 1999)), IMP 모방체(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96, 1999, 3531-3536)를 포함한 x-ray 크리스탈 복합구조를 이용하여 효과적으로 구조기반 약물설계를 통하여 약물의 약효를 최적화하는데 사용하고 있다.
그러나, 여전히 부작용이 없고, 효과적으로 항바이러스 활성을 갖는 새로운 약제의 개발이 시급한 실정이다.
종래 대한민국 공개특허 제2010-0038633호에서는 고삼(Sophora flavescens) 추출물, 이의 분획물, 이로부터 분리한 테로카판계 화합물 및 플라보노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대하여 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제2011-0004763호에서는 울금 추출물, 분획물 및 이로부터 분리된 커큐미노이드계 화합물이 뉴라미니데이즈의 활성을 억제하는 효과를 나타내고, 다양한 인플루엔자 바이러스에 대해 살바이러스 및 세포변성억제효과를 동시에 나타내므로 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료에 효과가 있다고 개시한 바 있다.
이에, 본 발명자들은 종래 IMPDH 저해제들과 골격이 전혀 다른 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체를 기본으로 다양한 치환기를 도입함으로서, 인플루엔자바이러스에 대하여 강력한 활성을 나타내는 유도체를 개발하고자 지속적인 연구를 수행하던 중, 본 발명에 따른 신규 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 화합물들이 인플루엔자바이러스에 대하여 강력한 저해활성을 나타냄으로써, 항바이러스 치료제로서 개발가능성이 높음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체는 독감 바이러스(Influenza A virus)의 증식을 억제하는 효과가 매우 우수하므로, 이를 함유하는 조성물은 독감바이러스 예방제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; C3-C8 시클로알킬; 비치환 또는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬; C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 티올 또는 설포닐이고;
R2는 수소 또는 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬로 치환된 설포닐이고;
R3는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬; 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시 또는 -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 C5-C6 아릴 또는 5 내지 8 원자 헤테로아릴이고, 이때, 상기 C5-C6 아릴 또는 5 내지 8 원자 헤테로아릴은 할로겐; 니트로; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 및 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있고; 및
R4는 할로겐 또는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 5 내지 8 원자 헤테로아릴이고,
상기 R1 내지 R5에 있어서, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함한다).
바람직하게는,
R1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 펜틸; 이소펜틸; t-펜틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 몰폴리디닐; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 티올 또는 설포닐이고;
R2는 수소 또는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐로 치환된 설포닐이고;
R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 옥사졸리디닐, 몰폴리디닐 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오딘, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 에틸아미노, 디에틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 티아졸이고; 및
R4는 플루오로; 클로로; 브로모; 아이오딘; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 이미다졸이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 몰폴리디닐 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 피페리디닐, 메틸설파이드 또는 메틸설포닐이고;
R2는 수소 또는 아제파닐로 치환된 설포닐이고;
R3는 메틸, 몰폴리디닐 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, 에틸옥시 또는 -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 플루오로, 클로로, 니트로, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메틸옥시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 티아졸이고; 및
R4는 클로로 또는 메틸로 치환된 이미다졸이다.
또한, 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 화합물을 보다 구체적으로 예시하면, 하기와 같다:
(1) 6-이소프로필-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
(2) 6-사이클로펜틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
(3) 6-사이클로헥실-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
(4) 6-이소부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
(5) 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)-6-터트-펜틸피리미딘-4-아민;
(6) 4-(6-터트-부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시벤질)벤즈아민;
(7) N-(3-(아제판-1-일설포닐)-4-메틸페닐)-6-터트-부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민;
(8) 3-클로로-4-메톡시벤질 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(9) 3-클로로-4-메톡시벤질4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(10) 3-클로로-4-메톡시벤질4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(11) 에틸 4-(2-클로로-6-(메틸싸이오)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(12) 에틸 4-(2-(3-메틸-1H-이미다졸-1-일-6-메틸싸이오)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(13) 에틸 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(14) 에틸 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
(15) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조산 4-메틸;
(16) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 싸이아졸-2-일메틸;
(17) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트4-터트-부틸벤질;
(18) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트4-(디메틸아미노)벤질;
(19) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-플루오르벤질;
(20) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-나이트로벤질;
(21) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-메톡시벤질;
(22) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-(트리플루오르메틸)벤질; 및
(23) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
화학식 구조
1
Figure pat00003
2
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3
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4
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5
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16
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19
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20
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22
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23
Figure pat00025
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 R1-MgCl 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00026
(상기 반응식 1에서, R1 내지 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 상기 화학식 1A의 화합물은 화학식 1에 포함된다).
상기 제법 1에 있어서, 상기 단계 1 및 2는 일반적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
제법 2
상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 1A의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00027
(상기 반응식 2에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 상기 화학식 1B의 화합물은 화학식 1에 포함된다).
상기 제법 2에 있어서, 상기 단계는 일반적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들의 인플루엔자 바이러스의 항증식 효과를 검증하기 위해, 본 발명에 따른 화합물들을 인플루엔자 바이러스의 플라그 형성 저해 설험을 수행한 결과, 본 발명의 화합물들이 첨가된 실험군의 경우 독감 바이러스의 플라크를 억제하는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 9, 11 및 15-17의 화합물의 경우, 독감 바이러스의 플라크를 >1μM의 농도에서 저해하는 효과가 있음을 알 수 있다(실험예 1 참조).
이로부터 본 발명의 화합물들은 인플루엔자 바이러스의 증식을 저해함으로써, 인플루엔자 바이러스와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 인플루엔자 바이러스와 관련된 질환은 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감 등을 포함한다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 실시예를 통해 상세하게 설명한다.
하기 실시예는 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
하기 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
< 실시예 1> 6-이소프로필-2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(4- 모포리노페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00028
2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민(1 g, 3.00 mmol) 과 4-메틸-1H-이미다졸(246.7 mg, 3.00 mmol)을 부틸알콜에 녹인 후, 120 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.86 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.13 (hept, J=6.7 Hz, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.25 (s 3H), 1.23 (s, 3H)
상기 실시예 1의 방법을 이용하여 하기 실시예 2-23의 화합물을 제조하였다.
< 실시예 2> 6- 사이클로펜틸 -2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(4- 모포리노페 닐)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 2-클로로-6-사이클로펜틸-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.87 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 2H) , 6.04 (s, 1H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 2H)
< 실시예 3> 6- 사이클로헥실 -2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(4- 모포리노페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민대신에 2-클로로-6-사이클로헥실-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.86-3.83 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.15-3.12 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.74 (m, 6H), 1.54-1.31 (m, 6H)
< 실시예 4> 6-이소부틸-2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(4- 모포리노페닐 )피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 2-클로로-6-이소부틸-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.40 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (hetp, J=6.8 Hz, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)
< 실시예 5> 2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(4- 모포리노페닐 )-6- 터트 - 펜틸피리미딘 -4- 아민의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 2-클로로-N-(4-모포리노페닐)-6-터트-펜틸피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H) 6.15 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H)
< 실시예 6> 4-(6- 터트 -부틸-2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)피리미딘-4- 일아미노 )-N-(2-메톡시벤질) 벤즈아민의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 6-터트-부틸-2-클로로-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, 1.9 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.49 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
< 실시예 7> N-(3-( 아제판 -1- 일설포닐 )-4- 메틸페닐 )-6- 터트 -부틸-2-(4- 메틸 -1H-이 미다 졸-1-일)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 N-(3-(아제판-1-일설포닐)-4-메틸페닐)-6-터트-부틸-2-클로로피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96-1.52 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)
< 실시예 8> 3- 클로로 -4-메톡시벤질 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00035
4-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산 (1g, 2.74mmol), (3-클로로-4-메톡시페닐)메탄아민 (471mg, 2.74mmol), 트리에틸아민, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 디클로로메탄에 녹인 후, 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기용매를 제거하고 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H)
< 실시예 9> 3- 클로로 -4- 메톡시벤질4 -(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 8에서 4-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산 대신에 4-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.58-3.51 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
< 실시예 10> 3- 클로로 -4- 메톡시벤질4 -(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6-(4- 메틸피페리딘 -1-일)피리미딘-4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 8에서 4-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산 대신에 4-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.43 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 4H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H)
< 실시예 11> 에틸 4-(2- 클로로 -6-( 메틸싸이오 )피리미딘-4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00038
2,4-디클로로-6-(메틸싸이오)피리미딘 (1g, 5.13mmol)과 디이소프로필에틸아민을 다이옥산에 녹인 후, 에틸 4-아미노벤조에이트 (847mg, 5.13mmol)을 천천히 적가하고 100 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기용매를 제거하고 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=11.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H)
< 실시예 12> 에틸 4-(2-(3- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일-6- 메틸싸이오 )피리미딘-4-일아미노) 벤조에이트의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 에틸 4-(2-클로로-6-(메틸싸이오)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H)
< 실시예 13> 에틸 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6-( 메틸설포닐 )피리미딘-4-일 아미 노) 벤조에이트의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 에틸 4-(2-클로로-6-(메딜설포닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.43 -1.39 (m, 3H)
< 실시예 14> 에틸 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00041
상기 실시예 1에서 2-클로로-6-이소프로필-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민 대신에 에틸 4-(2-클로로-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.36-3.78 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (t, J=6.4 Hz, 3H)
< 실시예 15> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 )벤조산 4- 메틸의 제조
Figure pat00042
에틸 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트(1 g, 2.99mmol)를 에틸알콜에 녹인 후, 리튬하이스록시드 수용액을 적가하고 교반하였다. 반응 종료 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 용매를 제거하고 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.92-7.69 (m, 5H), 6.37 (s, 1H), 3.80-3.60 (m, 8H) 2.27 (s, 3H).
< 실시예 16> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 싸이아졸 -2- 일메틸의 제조
Figure pat00043
4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조산 (1g, 2.63mmol), 파라-톨일메탄아민 (319mg, 2.63mmol), 트리에틸아민, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 디클로로메탄에 녹인 후, 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기용매를 제거하고 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.61 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
< 실시예 17> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트4 - 터트 - 부틸벤질의 제조
Figure pat00044
상기 실시예 16에서 파라-톨일메탄아민 대신에 티아졸-2-일메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.35(s, 1H), 6.06(s, 1H), 3.82-3.80(m, 8H), 2.26(s, 3H)
< 실시예 18> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트4 -(디메틸아미노) 벤질의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 16에서 파라-톨일메탄아민 대신에 (4-터트-부틸페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.62 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 8H), 2.26 (s, 3H)
< 실시예 19> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 4- 플루오르벤질의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 16에서 파라-톨일메탄아민 대신에 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51-7.23 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, 8H), 2.96 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)
< 실시예 20> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 4- 나이트로벤질의 제조
Figure pat00047
상기 실시예 16에서 파라-톨일메탄아민 대신에 (4-플르오루)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52-7.33 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.07-6.83 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.63 (d, J=2.83 Hz, 2H), 3.82-3.78 (m, 8H), 2.26 (s, 3H)
< 실시예 21> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 4-메톡시벤질의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 1에서 파라-톨일메탄아민 대신에 (4-니트로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.15 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)
< 실시예 22> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 4-( 트리플루오르메틸 ) 벤질의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 1에서 파라-톨일메탄아민 대신에 (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.80-3.76 (m, 8H), 2.20 (s, 3H)
< 실시예 23> 4-(2-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일)-6- 모포리노피리미딘 -4- 일아미노 ) 벤조에이트의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 1에서 파라-톨일메탄아민 대신에 (4-(트리플르오루메틸)페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.49-7.48 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82-3.81 (m, 8H), 3.38 (s, 3H).
본 발명에 따른 화합물들의 독감 바이러스의 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 인플라엔자 플라크 형성 저해 실험을 수행하였다.
< 실험예 1> 플라크 형성 저해 효과
실험 하루 전 FBS(Fetal Bovine Serum : GIBCO Invitrogen Coporation, USA)을 함유하는 MEM(Menimum Essencial Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지에 MDCK(Mardine Darbine Canine Kidney) 세포주 (ATCC, USA)를 1.5× 105세포/㎖의 농도로 접종한 후 6-웰 플레이트(well plate)에서 37℃, 5% CO2 농도의 배양기로 배양하였다. 24시간이 지나 배양 접시 바닥에 가득 자란 MDCK 세포주에 두 가지 아형의 독감 바이러스 즉, A/Chile/1/83(H1N1)와 A/Sydney/5/97(H3N2)(National Institute for Medical Research, London, UK)을 500 PFU(Plaque Forming Unit)/㎖의 농도로 감염시켰다. 한 시간 후 세포에 처리한 바이러스 용액을 제거하였고, 세포주를 PBS(Photasium Phosphate Bufferd Saline) 완충용액 1 ㎖/웰을 이용하여 세척하였다. 상기 표 1의 실시예 화합물을 최종농도가 100 μM부터 15 μM까지가 되도록 희석한 후 이것을 오버레이 배지[overlay media: 1% 아가로즈, 10 ㎍/㎖ 농도로 트립신효소가 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지로 플라크 형성을 위해 세포 위에 도말하는 배지]에 첨가하였고 대조군으로 카테킨 유도체 화합물 대신 카테킨 유도체의 골격인 카테킨(EGC과 (+)-C)이 첨가된 군과 녹차에서 추출한 EGCG, ECG 그리고 아무것도 첨가되지 않은 오버레이 배지를 사용하였다. 오버레이 배지를 독 감 바이러스가 감염된 세포에 3 ㎖/웰씩 도말하고 15분 뒤 오버레이 배지가 굳은 후 37℃ 5% CO2 농도를 유지하는 배양기에서 72 시간 동안 배양하였다. 그 결과, 상기 72 시간 동안 독감 바이러스가 플라크를 형성한 후, 본 발명에 따른 화합물을 투여한 후, 각각의 플라크 수를 개수한 후 대조군의 플라크 수와 실험군의 플라크 수의 비로 본 발명의 실시예 화합물에 의한 독감 바이러스의 플라크 형성 저해 능력을 하기 표 2에 나타내었다.
구분 인플루엔자 바이러스의
플라크 형성 저해 효과		 활성
100 uM 10uM 1uM
실시예1
Figure pat00051
 +
실시예2
Figure pat00052
 ++
실시예3
Figure pat00053
 +
실시예4
Figure pat00054
 ++
실시예5
Figure pat00055
 +
실시예6
Figure pat00056
 +
실시예7
Figure pat00057
 +
실시예8
Figure pat00058
 -
실시예9
Figure pat00059
 +++
실시예10
Figure pat00060
 +
실시예11
Figure pat00061
 +++
실시예12
Figure pat00062
 ++
실시예13 ++
실시예14
Figure pat00064
 ++
실시예15
Figure pat00065
 +++
실시예16
Figure pat00066
 +++
실시예17
Figure pat00067
 +++
실시예18
Figure pat00068
 +
실시예19
Figure pat00069
 +
실시예20
Figure pat00070
 -
실시예21
Figure pat00071
 +
실시예22
Figure pat00072
 +
실시예23
Figure pat00073
 +
+: 10~100μM의 농도에서 활성이 있는 경우
++: 1~10μM의 농도에서 활성이 있는 경우
+++: 1μM 이하의 농도에서 활성이 있는 경우
-: 100μM 이상의 농도에서 활성이 있는 경우
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들이 첨가된 실험군의 경우 플라크의 형성이 저해하는 것으로 확인되었고, 실시예 2, 4, 9 및 11 내지 17의 화합물의 경우, >10μM의 농도에서 A/sydney/5/97 독감 바이러스의 플라크를 억제하는 것으로 확인되었고, 특히, 실시예 9, 11 및 15-17의 화합물의 경우, A/sydney/5/97 독감 바이러스의 플라크를 >1μM의 농도에서 저해하는 효과가 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 인플루엔자 바이러스와 관련 질환, 예를 들면 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감 등의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00074

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; C3-C8 시클로알킬; 비치환 또는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬; C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 티올 또는 설포닐이고;
    R2는 수소 또는 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬로 치환된 설포닐이고;
    R3는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; 5 내지 8 원자 헤테로사이클로알킬; 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시 또는 -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 C5-C6 아릴 또는 5 내지 8 원자 헤테로아릴이고, 이때, 상기 C5-C6 아릴 또는 5 내지 8 원자 헤테로아릴은 할로겐; 니트로; 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시; 및 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있고; 및
    R4는 할로겐 또는 C1-C5 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 5 내지 8 원자 헤테로아릴이고,
    상기 R1 내지 R5에 있어서, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로 원자를 포함한다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 부틸; 이소부틸; t-부틸; 펜틸; 이소펜틸; t-펜틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 또는 비치환 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 몰폴리디닐; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 티올 또는 설포닐이고;
    R2는 수소 또는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐로 치환된 설포닐이고;
    R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 옥사졸리디닐, 몰폴리디닐 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오딘, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 에틸아미노, 디에틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 티아졸이고; 및
    R4는 플루오로; 클로로; 브로모; 아이오딘; 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸로 치환된 이미다졸인 것을 특징으로 하는 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐, 몰폴리디닐 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 피페리디닐, 메틸설파이드 또는 메틸설포닐이고;
    R2는 수소 또는 아제파닐로 치환된 설포닐이고;
    R3는 메틸, 몰폴리디닐 또는 -C(=O)R5이고, 여기에서, 상기 R5는 하이드록시, 에틸옥시 또는 -NHCH2-R6이고, 상기 R6는 플루오로, 클로로, 니트로, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메틸옥시 및 디메틸아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 페닐 또는 티아졸이고; 및
    R4는 클로로 또는 메틸로 치환된 이미다졸인 것을 특징으로 하는 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체는:
    (1) 6-이소프로필-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
    (2) 6-사이클로펜틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
    (3) 6-사이클로헥실-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
    (4) 6-이소부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)피리미딘-4-아민;
    (5) 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-모포리노페닐)-6-터트-펜틸피리미딘-4-아민;
    (6) 4-(6-터트-부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-일아미노)-N-(2-메톡시벤질)벤즈아민;
    (7) N-(3-(아제판-1-일설포닐)-4-메틸페닐)-6-터트-부틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민;
    (8) 3-클로로-4-메톡시벤질 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (9) 3-클로로-4-메톡시벤질4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (10) 3-클로로-4-메톡시벤질4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (11) 에틸 4-(2-클로로-6-(메틸싸이오)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (12) 에틸 4-(2-(3-메틸-1H-이미다졸-1-일-6-메틸싸이오)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (13) 에틸 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (14) 에틸 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트;
    (15) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조산 4-메틸;
    (16) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 싸이아졸-2-일메틸;
    (17) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트4-터트-부틸벤질;
    (18) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트4-(디메틸아미노)벤질;
    (19) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-플루오르벤질;
    (20) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-나이트로벤질;
    (21) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-메톡시벤질;
    (22) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트 4-(트리플루오르메틸)벤질; 및
    (23) 4-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-6-모포리노피리미딘-4-일아미노)벤조에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 R1-MgCl 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제1항의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00075

    (상기 반응식 1에서, R1 내지 R3은 상기 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 상기 화학식 1A의 화합물은 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 1A의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 1B의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제1항의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure pat00076

    (상기 반응식 2에서, R1 내지 R4는 상기 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 상기 화학식 1B의 화합물은 제1항의 화학식 1에 포함된다).
  7. 제1항의 화학식 1의 N-페닐피리미딘-4-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 질환은 독감, 인후염, 기관지염, 폐렴 또는 조류독감인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.




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