JP2015524457A - ジヒドロキシピリミジン炭酸誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防における使用 - Google Patents

ジヒドロキシピリミジン炭酸誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防における使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、下記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）：
Figure 2015524457
 を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルスによる深刻な脅威が、第一に高病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の進行中のヒトへの低レベルの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たな株は感染力が強いが、現在では概して軽度の病気しか生じず、一方でこのウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１はヒト間でより容易に伝播し得るか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強い可能性があり、タミフル耐性を与える単一点突然変異を有し得る（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、抗ノイラミニダーゼ薬が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では最終的な大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、アマンタジン及びリマンタジン等の他の抗インフルエンザ化合物がウイルス膜中のイオンチャネルタンパク質、すなわちＭ２タンパク質を標的とし、細胞内のウイルスの脱殻を妨げる。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、ハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖ビリオンＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中のエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定及び決定された。これら２つの部位は、インフルエンザウイルスがウイルスｍＲＮＡの生成に用いる独自のキャップスナッチングモードの転写に重要である。ウイルスｍＲＮＡの生成については、ポリメラーゼはいわゆる「キャップスナッチング」機構を利用する（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。５’キャップ（ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ ７−メチルグアノシンキャップ又はＲＮＡ ｍ７Ｇキャップとも称される）は、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップは、５’−５’三リン酸エステル結合によって最初の転写ヌクレオチドに結合した末端７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０ヌクレオチド〜１５ヌクレオチドのストレッチと共にＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップＲＮＡ断片はウイルスｍＲＮＡ合成のプライマーとして働く。
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
アテローム性動脈硬化症又は再狭窄の予防又は治療に有用とされる或る特定の複素環カルボキサミドが特許文献１に開示される。上記化合物は、アテローム性動脈硬化が幾つかのヘルペスウイルス感染症と関連することから、上記化合物のヘルペスウイルスに対する活性に基づいてこれらの用途に有用とされている。
特許文献２は、抗菌治療に適しているとされるＤＸＲ阻害剤に言及する。
B. M. Baughmanらは、蛍光偏光アッセイを使用してインフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤を同定している（非特許文献１８）。
国際公開第２００４／０１９９３３号 国際公開第２０１１／０４６９２０号
Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041 Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956 Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939) Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423 Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621 Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951 Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986 Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506 Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918 Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858 Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556 Leahy, M. B. et al, (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351 Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145 Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804 Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837 Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193 Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458 B. M. Baughman et al., ACS Chem. Biol. 2012, 7, 526-534
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物を提供する。
本明細書全体を通して、「一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラック、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
本発明の更なる実施の形態は、一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を含むが、任意の他の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は３個〜１２個の炭素原子を有し得る。
「環状ヘテロアルキル」という用語は、単環、二環、三環及び多環のヘテロアルキル基を含む。他に規定のない限り、環状ヘテロアルキル基は３個〜１２個の原子を有してもよく、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含んでもよい。
「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
「５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも１つの環を含有する限りにおいて５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳら選択される１個〜４個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい（annulated）。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６）等）中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−（任意に置換されたビフェニル）、アダマンチル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。これらの基の更なる例として、例えば、１個〜３個のＮ原子を含有する、−（任意に置換された３員〜７員の環状ヘテロアルキル）又は−（任意に置換されたヘテロアリール）が挙げられる。
「（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）」という用語は、３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意の単環式又は多環式の基を指す。この用語はその単環式、二環式、三環式及び多環式のものを含む。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６）等）中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）及び−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル又はアントラセニル、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した２つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン（すなわち本発明の化合物）及び１つ又は複数の中性分子共結晶形成剤（formers）の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちｉｎ ｖｉｖｏで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号明細書の［００８２］〜［０１１８］段落に「プロドラッグ及び保護基（prodrugs and protecting groups）」という見出しで示される。Ｘ１がＯ又はＳである場合、プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ１が以下の基の１つに置き換わった化合物が挙げられる：
Figure 2015524457
これらの式において、Ｒ７は同じであっても又は異なっていてもよい。Ｒ９はアリール基又はＣ３〜７シクロアルキル基等の環状基である。ｐは２〜８である。
Ｘ１がＮＲ＊である場合、プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ１及びＲ＊がどちらもＨではない化合物が挙げられる。
一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物
本発明は、一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物を提供する。
Figure 2015524457
本発明は、一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物を提供し、式中、以下の定義が適用される。
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ＊であり、好ましくはＯ又はＮＲ＊である。
Ｘ２はＯ又はＳであり、好ましくはＯである。
Ｘ３はＯ又はＳであり、好ましくはＯである。
Ｘ４はＯ又はＳであり、好ましくはＯである。
Ｘ５はＯ又はＳであり、好ましくはＯである。
Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ＊−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ＊−であり、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−又は−ＮＲ＊−ＳＯ２−である。
ｍは１〜４であり、好ましくは、ｍは１又は２であり、より好ましくは、ｍは１である。
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊＊又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊＊）２である。Ｘ１がＮＲ＊である場合、Ｒ１及びＲ＊は任意に結合して５員〜７員の環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ１は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基であり、該炭化水素基は任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ５〜７シクロアルキル、より好ましくは、Ｒ２は、
Figure 2015524457
 （式中、複素環基、フェニル基、シクロへキシル基又はシクロペンチル基は、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される置換基によって任意の可能な位置で任意に置換され得る）
から選択される。
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
Ｒ＊は−Ｈ、又は−（Ｃ１〜６アルキル）であり、好ましくは−Ｈである。
Ｒ＊＊は−Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（アリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（アリール）であり、好ましくは−（Ｃ１〜６アルキル）又は−（アリール）である。
アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ＊Ｒ＊、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。
シクロアルキル基、アリール基、又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ＊、−アリ−ル及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される。
本発明者らは驚くべきことに、−Ｌ−Ｒ２により表される嵩高い疎水性基を有する本発明の化合物がこの位置に空間的要求の低い基を有する対応する化合物と比較して改善された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質が結合ポケットを有し、本発明の化合物のこの疎水性基が他の原子と比較して改善された結合を有することが仮定される。このことは従来技術では予測又は期待され得なかった。
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技術によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ（商標））等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被検体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。鼻腔内投与については、１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）が想定される。
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害を発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レトロウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科のウイルス及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
Figure 2015524457
Figure 2015524457
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明において、「インフルエンザ」という用語は、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザ、イサウイルス及びトゴトウイルスを含み、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザも包含する。治療対象の被検体は特に制限されず、鳥及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であり得る。
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は、特にインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することが可能であると考えられる。より具体的には、本発明の化合物はエンドヌクレアーゼ活性を有するインフルエンザＰＡタンパク質のＮ末端部を直接妨げると考えられる。しかしながら、細胞内への化合物の送達は、例えば化合物の溶解性又は細胞膜を通過するその能力に応じて問題を示す場合がある。本発明は、特許請求される化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性だけでなく、ｉｎ ｖｉｖｏ抗ウイルス活性を有することも示す。
式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、（Ｄｉｉｉ）、（Ａ）及び／又は（Ｃ）を有する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏポリメラーゼ阻害活性の考え得る測定手段は、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、減少％は非処理サンプルと比較した、化合物で処理したサンプルの基質切断の初期反応速度（ｖ０）の減少％である。好ましくは、化合物はＦＲＥＴアッセイにおいて少なくとも約４０μＭ、より好ましくは少なくとも約２０μＭのＩＣ５０を示す。半数（half maximal）阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、（Ｄｉｉｉ）、（Ａ）及び／又は（Ｃ）を有する化合物のｉｎ ｖｉｖｏ抗ウイルス活性の考え得る測定手段は、本明細書に開示のＣＰＥアッセイである。化合物は５０μＭで少なくとも約３０％の減少％を示すのが好ましい。これに関連して、化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染処理細胞及び非感染処理細胞の細胞生存率を、ＡＴＰベース細胞生存アッセイ（Promega）を用いて決定した。感染非処理サンプルの相対発光単位（ＲＬＵ）での応答を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。好ましくは、化合物はＣＰＥアッセイにおいて少なくとも約４５μＭ、より好ましくは少なくとも約１０μＭのＩＣ５０を示す。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物は、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の薬剤のタイプは特に限定されず、治療対象の障害に応じて異なる。好ましくは、他の薬剤はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、より好ましくはインフルエンザの治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤である。
以下の薬剤の組合せが特に好適であることが予想される。
（ｉ）エンドヌクレアーゼとキャップ結合阻害剤との組合せ（特にインフルエンザを標的とする）
エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、特に任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であり得る。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、２０１１年１０月２１日付けで出願された米国特許出願公開第６１／５５００４５号明細書（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に規定される一般式（Ｉ）を有するものである。特に、米国特許出願公開第６１／５５００４５号明細書の化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
この参考文献の一般式（Ｉ）を有する化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。これらは以下のように規定される（この先願に示される様々な部分の定義が適用される）：
Figure 2015524457
 （式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）及び−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）から選択され、
Ｒ２は−Ｈ、
Figure 2015524457
 、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−ＣＨ２−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（任意に置換されたアリール）、−（任意に置換された５員若しくは６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨａｌ３、−アリール、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ８、−（任意に置換された５員又は６員の炭素環又はＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、及び５員若しくは６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環から選択されるか、又は、
Ｒ１及びＲ２が共にフェニル環を形成するか、又はＲ２及びＲ３が共にフェニル環を形成し、
Ｒ４は−Ｈであり、
Ｒ５は−Ｈ又は−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）からなる群から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、又は、
Ｒ４及びＲ５が共に−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−ＣＨａｌ３、−Ｒ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ６Ｒ７、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されていてもよいメチレン基−ＣＨ２−、エチレン基−ＣＨ２ＣＨ２−又はエチン基−ＣＨＣＨ−を形成し、
Ｒ６は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ７は−Ｈ及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換されたアリール）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換された５員〜１０員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環式又は二環式のヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（任意に置換された５員又は６員のＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する複素環）から選択され、ここで置換基は−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜４アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され、
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル及び−Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１１から選択され、
Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＦ３及び−Ｃ１〜４アルキルから選択され、
ｍは各々０又は１であり、
ｎは各々独立して０、１、２又は３である）。
更に好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、代理人整理番号Ｔ３４４８ ＵＳの同時係属出願（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に規定される一般式（Ａ）を有するものである。特に、一般式（Ａ）を有する化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利益は引用することにより本明細書の一部をなすものとする。一般式（Ａ）を有する化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の中から任意に選択されてもよい。それらは以下に規定される。
更なる好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、代理人整理番号Ｔ３４５０ ＵＳの同時係属出願（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に規定される一般式（Ｃ）を有するものである。特に、一般式（Ｃ）を有する化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。一般式（Ｃ）を有する化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の中から任意に選択されてもよい。これらは下記に規定される。
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願公開第６１／５５００５７号明細書に規定の一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、米国特許出願公開第６１／５５００５７号明細書又は国際公開第２０１１／０００５６６号による化合物の一般式に関する全ての記載、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
一般式（ＩＩ）を有する化合物は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の中から任意に選択されてもよい。これらは以下のように規定される：
Figure 2015524457
 （式中、
ＹはＳであり、
Ｒ２１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ２５及び−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２５Ｒ２６から選択され、
Ｒ２２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３及び−ＣＮから選択され、
Ｒ２３は−アリール、−ヘテロシクリル、−シクロアルキル、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−アリール、−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−ヘテロシクリル、及び−Ｃ（−Ｒ２８）（−Ｒ２９）−シクロアルキルから選択され、
Ｒ２５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨから選択され、
Ｒ２６は−Ｈ及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２７は独立して−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ２５、−ＯＲ２５、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２５Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６及び−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−シクロアルキルから選択されるか、又は、
Ｒ２８及びＲ２９は共に＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ｐは１〜４であり、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
アリール基、ヘテロシクリル基及び／又はシクロアルキル基は、１つ又は複数の置換基Ｒ２７で任意に置換されていてもよい）。
国際公開第２０１１／０００５６６号の化合物又はその薬学的に有効な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマーは、下記一般式（ＸＸＩ）を有する：
Figure 2015524457
 （式中、
Ｙ及びＺの一方が−ＸＲ１２であり、他方がＲ１０’であり、
Ｒ１０、Ｒ１０’及びＲ１０’’は各々個々に任意に置換された、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１６、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲ１６、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１６及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１１は任意に置換された、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＸはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１６）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ（ＮＨＲ１６）、ＣＨ（ＮＲ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（−Ｒ１６）及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１２は任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＮＲ１６Ｒ１７及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８からなる群から選択され、
Ｒ１８は独立して、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、
ｎはそれぞれ０、１及び２から選択される）。
国際公開第２０１１／０００５６６号において、「任意に置換された」という用語は、それぞれ好ましくは独立してハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＯ）ＯＲ’、−（ＣＯ）ＯＲ’’’、−（ＣＯ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ａ、−ＣＯＲ’’’；−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＯＣＲ’’’、−ＣＲ’’’Ｒ’’’’ＯＨ、−Ｒ’’’ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｅからなる群から選択される、それぞれ１個〜１０個の置換基、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の置換基を指し、
Ｒ’及びＲ’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＥ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルからなる群から選択されるか、又は共に任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ’’’及びＲ’’’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及び−ＮＲ’Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｅは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、脂環式系、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される。
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び季節性ウイルスの両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルス耐性の頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９ Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、季節性Ｈ１Ｎ１株の大部分が、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルに対して耐性を有する。オセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期のインフルエンザ流行期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてオセルタミビルを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
これらの活性部位はどちらも、全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥及びヒト）にいて同一の残基から構成され、したがってこの高度の配列保存により、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという見識が支持される。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、一般式（Ａ）及び／又は一般式（Ｃ）を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、一般式（Ｉ）を有する化合物、一般式（ＩＩ）を有する化合物、国際公開第２０１１／０００５６６号、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号及び米国特許第５，４７５，１０９号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ、ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
αグルコシダーゼ阻害剤（特にインフルエンザαグルコシダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物、例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤（ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化、並びにインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する完全に異なる作用機構及び薬物動態特性を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量反応関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について（ｉ）に記載の利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
一般式（Ａ）を有する化合物
一般式（Ａ）を有する化合物を以下で特定する。
Figure 2015524457
本発明は、以下の定義が適用される一般式（Ａ）を有する化合物を提供する。
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１である。好ましい実施形態では、Ｒ＊は−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）（ここでアルキル基の任意の置換基は好ましくはＨａｌ、より好ましくはＦである）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）（ここでアリール基の任意の置換基は好ましくはハロゲンである）、又は−Ｘ１−Ｒ１である。より好ましい実施形態では、Ｒ＊はＸ１−Ｒ１である。
Ｘ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、好ましくは、Ｘ１はＯ又はＮＲ４であり、より好ましくは、Ｘ１はＮＲ４である。好ましい一実施形態では、Ｘ１はＮＲ４であり、Ｒ１及びＲ４が結合してＯ、Ｓ又は更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成する。別の好ましい実施形態では、Ｘ１はＮＲ４であり、Ｒ１は−ＳＯ２−Ｒ４である。
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲ４であり、好ましくは、Ｘ２はＯである。
Ｘ３はＯ又はＳであり、好ましくは、Ｘ３はＯである。
Ｘ４はＯ又はＳであり、好ましくは、Ｘ４はＯである。
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくは、Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたベンジル）であり、より好ましくは、Ｒ１は−Ｈ又は−（任意に置換されたベンジル）である。本明細書全体を通して、アリール基の置換基の定義が同様にベンジル基にも適用されることを理解されたい。
Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基である。好ましくは、少なくとも１つの環はアリール環又はヘテロアリール環等の芳香族である。より好ましくは、Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基である。更により好ましくは、少なくとも２つの環のうち少なくとも１つがアリール環又はヘテロアリール環等の芳香族である。Ｒ２の好ましい例は以下のものからなる群から選択することができる：
Figure 2015524457
 （式中、
Ｘは非存在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯである。さらに、
ＹはＣＨ２である。
代替的な実施形態では、Ｘ及びＹが結合して、飽和していても又は不飽和であってもよい環付加（annulated）、炭素環式又は複素環式の３員〜８員の環を形成してもよい。Ｘ−Ｙの具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−ＮＨ−が挙げられる。
Ｒは独立してＨ、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される）。
Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ３が−ＯＨであってもよく、好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル若しくはＢｚである。
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、又はＸ２がＮＲ４である場合、Ｒ４及びＲ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたアリール）又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、より好ましくは、Ｒ４は−Ｈ又は−（任意に置換されたベンジル）である。
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくは、Ｒ５は−Ｈである。
Ｒ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルである。
アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。好ましくは、置換基は−ハロゲン、より好ましくはＦである。
シクロアルキル基、アリール基又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される。好ましくは、置換基は−ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＯＣＨ３又は−ＣＮである。
一般式（Ｃ）を有する化合物
一般式（Ｃ）を有する化合物を以下に定義する。
Figure 2015524457
本明細書を通して、「一般式（Ｃ）を有する化合物」の用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
本発明において、以下の定義が一般式（Ｃ）を有する化合物に関して適用される。
ＶはＮ又はＣＲ６である。
Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ８であり、好ましくは、Ｘ１はＯである。
Ｘ２はＮＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２である。好ましくは、Ｘ２はＮＲ５又はＮ（Ｒ５）ＳＯ２である。
Ｒ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）又は−Ｘ２−Ｒ１である。好ましくはＲ＊はＨ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｘ２−Ｒ１である。
Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）である。好ましくは、Ｒ１は−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）である。
Ｒ２は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸ１がＮＲ’である場合、Ｒ２が−ＯＨであってもよい。好ましくは、Ｒ２は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルである。
Ｒ３は−Ｈ、−Ｒ７又は−Ｘ２−Ｒ７である。好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−ＳＯ２−Ｒ５である。好ましくは、Ｒ３は−Ｈである。
Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくは、Ｒ４は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
Ｒ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくは、Ｒ５は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）である。
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−アリール、ハロゲン又はＣＮである。好ましくは、Ｒ６はＨ又は−アリールである。
Ｒ７は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）である。好ましくは、Ｒ７は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましくは、Ｒ８は−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。
ｎは０〜４、好ましくは０又は１である。
アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ５、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され得る。
シクロアルキル基、アリール基、単環式若しくは多環式の基、又は炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ２−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−アリールからなる群から選択され得る。
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、発明を実施する形態として記載されたものから関連分野の当業者にとって自明な様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ及び１０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、幾つかに取り分けて−２０℃で保管した。
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解し得る最大濃度で試験した。ＳＡＶ−６００４をアッセイにおいて参照として０．１μＭの濃度で使用した。
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ、Biotek）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭという範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
Ａ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（Ｈ３Ｎ２）；ＶＲ−５４７）から入手した。ウイルスストックを、メイディンダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ；ＡＴＣＣ ＣＣＬ−３４）細胞でのウイルスの増殖によって調製し、ウイルスストックの感染力価をReed, L. J., and H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497に記載の５０％組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）分析によって決定した。
ＭＤＣＫ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１％抗生物質（全てPAA製）を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１）培地を用いて９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ウェルで播種した。細胞を感染するまで３７℃、５．０％ＣＯ２で５時間インキュベートし、ウェルの底面に約８０％コンフルエントの単層を形成した。各試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２５μＭ及び２５０μＭで試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを溶解し得る最大濃度で試験した。化合物を感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で希釈し、最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度を１％とした。ウイルスストックを感染培地（５μｇ／ｍｌのトリプシン、１％ＤＭＳＯ及び１％抗生物質を含有するＤＭＥＭ／ハムＦ−１２（１：１））で０．０５の理論感染多重度（ＭＯＩ）まで希釈した。
培養培地の除去及びＰＢＳによる１回の洗浄工程の後、ウイルス及び化合物を共に細胞に添加した。細胞毒性の決定に（すなわちウイルス感染の非存在下で）用いられるウェルにはウイルス懸濁液を添加しなかった。代わりに感染培地を添加した。各々の処理を２連で行った。３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、各ウェルを見かけ上の細胞毒性、沈殿物形成又は他の顕著な異常について顕微鏡で観察した。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存アッセイ（Promega）を用いて細胞生存率を決定した。上清を慎重に除去し、６５μｌの再構成試薬を各ウェルに添加し、軽く振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。次いで、６０μｌの溶液を不透明なプレートに移し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴプレートリーダー（Biotek）を用いて発光（ＲＬＵ）を測定した。
非感染非処理細胞に対する非感染処理細胞の相対細胞生存率の値を用いて、化合物の細胞毒性を評価した。試験濃度で相対生存率が８０％未満の物質は細胞毒性であるとみなされ、より低い濃度で再試験した。
化合物での処理によるウイルス媒介細胞変性効果（ＣＰＥ）の減少を以下のように算出した：感染非処理サンプルの応答（ＲＬＵ）を、感染処理サンプルの応答（ＲＬＵ）から差し引いた後、対応する非感染サンプルの生存率に対して正規化し、ＣＰＥ減少％を得た。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも１００ｎＭという範囲の所与の濃度系列でのＲＬＵ応答から算出した。
実施例１：１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリルの調製
Figure 2015524457
ＤＭＳＯ（７５ｍｌ）中のＮａＨ（１１．３ｇ、２８１．７ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、０℃でＤＭＳＯ：エーテル（１５０ｍｌ、１：１）に溶解したフェニルアセトニトリル（１５ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１８ｍｌ、１２８．０ｍｍｏｌ）の混合物を滴加し、その反応混合物を室温（ＲＴ）で２時間〜３時間撹拌した。反応の完了後、水及び１０％ＨＣｌ溶液を粗物質（crude mass）に添加した。それをＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２）を黄色の固体として得た（１９ｇ、８６．６４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＭＨ＋）。
実施例２：１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒドの調製
Figure 2015524457
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（１７ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（１４０ｍｌ、トルエン中２５％、２４８．５ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した。その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの水溶液を添加して徐々にクエンチした後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）により抽出し、水、ブラインを用いて洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮して、１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒドを無色の液体として得た（１５．５ｇ、粗）。
実施例３：（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノールの調製
Figure 2015524457
ＮａＢＨ４（３．２ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（７．５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に一部ずつ添加した後、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、減圧下で飽和塩化アンモニウム溶液及びメタノールを用いてクエンチした。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）により（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノールを白色の固体として得た（６ｇ、７９．８％）。
実施例４：メタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステルの調製
Figure 2015524457
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール（１１．５ｇ、６４．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１７．５ｍｌ、１３０．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（８．９ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水を用いてクエンチして、濃縮した。その後、粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭにより抽出し、有機層を水及びブラインを用いて洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。合わせた有機層を濃縮して粗メタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステルを白色の固体として得た（１０ｇ、粗）。
実施例５：（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリルの調製
Figure 2015524457
ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のメタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（１０ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＫＩ（０．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２．８９ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、それを１４０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出して、有機層を水及びブラインを用いて洗浄した。その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、通常のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を無色の液体として得た（２．５ｇ、３４％）。
実施例６：５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
メタノール中の水酸化カリウム（１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）及びメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン（１０．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、濾過してメタノール（ＭｅＯＨ）中の２−（１−フェニルシクロペンチル）アセトニトリル（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃で２４時間撹拌した。その後、蒸発乾固した。残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、これにジメチルブタ−２−インジオエート（８４４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、冷却して蒸発乾固した。残渣をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱装置にて１４０℃で１時間加熱した。冷却した残渣を蒸発乾固した。クロマトグラフィーを行った（４０ｇのＳｉＯ２：ヘキサン中１０％→７０％のＥｔＯＡｃ）。残渣をＥｔＯＡｃによりトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄し、真空乾燥して表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．１１０ｇ；６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（ＭＨ＋）。
実施例７：５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
水（１．００ｍｌ）中の水酸化リチウム（７．６６ｍｇ、３２０μｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）中のメチル５，６−ジヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．０３５ｇ、１０７μｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。その混合物を室温にて７２時間撹拌した後、アンバーリスト（Ｈ＋）ＩＥ樹脂を用いてクエンチし、濾過して、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃによりトリチュレートし、真空乾燥して、表題の生成物を白色の固体として得た（０．０１２ｇ；３２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（ＭＨ＋）。
実施例８：５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミドの調製
Figure 2015524457
ＭｅＯＨ中のアンモニア（４３５μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）中のメチル５，６−ジヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．０２０ｇ、６０．９μｍｏｌ）の溶液を１００℃で２０分間加熱した。冷却した溶液を蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、アンバーリスト樹脂（Ｈ＋）の存在下、溶解するまで（until in the solution）加熱した。原料を濾過して上記樹脂を除去し、蒸発乾固した。ＭｅＯＨによるトリチュレーションの後、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄して所望の生成物を白色の固体として得た（０．０１１ｇ；４９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（ＭＨ＋）。
実施例９：５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５，６−ジヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（５５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波容器において、窒素雰囲気下でＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（０．４１９ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波加熱装置にて１１０℃で１０分間加熱した後、冷却して蒸発乾固した。残渣を水及びヘキサン中の３０％の酢酸エチルを用いて洗浄して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０２０ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．８（ＭＨ＋）。
実施例１０：５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルアミドの調製
Figure 2015524457
５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド（実施例９）について記載される手順の後、５５ｍｇの５，６−ジヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルから、５，６−ジヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルアミドをオフホワイト色の固体として合成した（２０ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．８（ＭＨ＋）。
実施例１１：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2015524457
５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルについて記載される手順（実施例６）の後、２００ｍｇの５−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステルから５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを褐色の固体として合成した（３５ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．０（ＭＨ＋）。
実施例１２：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（実施例７）について記載される手順の後、１４０ｍｇの５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルから、５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチル酸を白色の固体として合成した（３０ｍｇ、２３．２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．０（Ｍ−Ｈ）。
実施例１３：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１７５ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．９８ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の混合物に、封管中においてアルゴン雰囲気下で触媒量のＭｅ３Ａｌを添加し、それを６０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、氷を用いて徐々にクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。その後、合わせた有機層を、水及びブラインを用いて洗浄した。その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製で表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４０ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．０（ＭＨ＋）。
実施例１４：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
エタノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の２−（ビフェニル−２−イル）アセトニトリル（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３２ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８０℃で２時間加熱し、冷却して、ジメチルブタ−２−インジオエート（８０９ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）により処理した。その混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。クロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中１０％→６０％のＥｔＯＡｃ）により、１，２，４−オキサジアゾリン中間体を橙色の油として得た。この油をキシレン（５．００ｍｌ）で希釈し、マイクロ波加熱装置にて１３０℃で３．５時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。クロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中２０％→６０％のＥｔＯＡｃ）により表題の化合物を淡褐色の泡沫として得た（０．４３ｇ；８１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）。
実施例１５：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
ＴＨＦ中のメチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１ｇ、２８５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に水中の水酸化リチウム（８．２ｍｇ、３４２μｍｏｌ）の溶液を添加した。２４時間後、１Ｍ ＨＣｌを添加して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出して、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製で所望の生成物を白色固形として得た（０．０１０ｇ；１０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。
実施例１６：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
ＴＨＦ中のメチルアミン（１．７１ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）及びメチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１ｇ、２８５μｍｏｌ）の２Ｍ溶液の入った封管を、マイクロ波加熱装置にて１００℃で２０分間加熱し、冷却して濾過した。アンバーリスト１５ＩＥ樹脂の存在下、その固体をＭｅＯＨ中にて６０℃で５分間、その後室温で１時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏによりトリチュレートして、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０４０ｇ；４０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）。
実施例１７：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドの調製
Figure 2015524457
プロパン−２−アミン（２０２ｍｇ、２９２μｌ、３．４２ｍｍｏｌ）、メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１ｇ、２８５μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．７ｍｌ）の入った封管を、マイクロ波加熱装置にて１１０℃で２０分間加熱した。粗反応混合物を冷却して、蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製で所望の生成物を淡桃色の固体として得た（０．０１５ｇ；１４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（ＭＨ＋）。
実施例１８：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
ＭｅＯＨ中の塩酸ヒドロキシルアミンの１Ｍ溶液（１５ｍｌ）及びＭｅＯＨ中の１Ｍ ＫＯＨ溶液（１５ｍｌ）を０℃で合わせた。１０分後、濾過により塩を除去し、２−（ビフェニル−２−イル）アセトニトリル（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに濾過物を直接添加し、６０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、蒸発乾固した。残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、ジメチルブタ−２−インジオエート（０．４０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をキシレン（１０ｍｌ）で希釈し、１３０℃で９０分間加熱した。冷却した濾過物を濾過し、ＥｔＯＡｃによりトリチュレートし、真空乾燥して、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．１６１ｇ；１８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。
実施例１９：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ；０．１４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５に従って表題の生成物を調製した。表題の化合物をオフホワイト色の固体として生成した（０．０２０ｇ；４１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ−Ｈ）。
実施例２０：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
ＴＨＦ中のメチルアミン（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びメチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．０５ｇ、１６３μｍｏｌ、当量：１．００）の２Ｍ溶液の入った封管を、マイクロ波加熱装置にて１５０℃で１５分間加熱し、冷却して濾過した。アンバーリスト１５ＩＥ樹脂の存在下、その固体をＭｅＯＨ中にて６０℃で５分間、その後室温で１時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏによりトリチュレートして、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０１５ｇ；２７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（ＭＨ＋）。
実施例２１：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドの調製
Figure 2015524457
プロパン−２−アミン（３４７ｍｇ、５００μｌ、５．８７ｍｍｏｌ）、及びメチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、１４８μｍｏｌ）の入った封管を、マイクロ波加熱装置にて１５０℃で１０分間加熱した。粗反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。アンバーリスト１５ＩＥ樹脂の存在下において、固体残渣をＭｅＯＨ中にて６０℃で５分間、その後室温で１時間撹拌し、濾過し、蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏによりトリチュレートして、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０１２ｇ；２２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（ＭＨ＋）。
実施例２２：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．０７０ｇ、２０８μｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．５ｍｌ；４．５８ｍｍｏｌ）を使用して実施例２１のように合成を行い、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０５５ｇ；６４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（ＭＨ＋）。
実施例２３：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸−４−フルオロベンジルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．０７０ｇ、２０８μｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（０．５ｍｌ；４．３８ｍｍｏｌ）を使用して実施例２１のように合成を行い、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０１６ｇ；１８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ＋）。
実施例２４：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸フェネチルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、２９８μｍｏｌ）及びフェネチルアミン（０．５ｍｌ；３．９８ｍｍｏｌ）を使用して実施例２１のように合成を行い、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０５４ｇ；４２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（ＭＨ＋）。
実施例２５：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、２９８μｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．５ｍｌ；６．１０ｍｍｏｌ）を使用して実施例２１のように合成を行い、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０５９ｇ；５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（ＭＨ＋）。
実施例２６：２−ビフェニル−２−イルメチル−５−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製
Figure 2015524457
メチル２−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、２９８μｍｏｌ）及びピロリジン（０．５ｍｌ；６．０６ｍｍｏｌ）を使用して実施例２１のように合成を行い、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０５９ｇ；５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（ＭＨ＋）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（ＭＨ＋）。
実施例２７：２−（２，２−ジフェニル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
ＭｅＯＨ中の塩酸ヒドロキシルアミン（３８．６ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ中の水酸化カリウム（３８．６ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ、当量：４）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を濾過し、濾過物を３，３−ジフェニルプロパンニトリル（２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の入った１５０ｍＬ容の丸底フラスコに添加した。その混合物を還流下で１６時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。粗生成物をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）に溶解し、ジメチルブタ−２−インジオエート（１．６５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、当量：１．２）により処理し、還流下で１時間加熱した後、蒸発乾固した。残渣をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱装置にて１２０℃で４時間加熱して蒸発乾固した。クロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２；ヘキサン中２０％→１００％のＥｔＯＡｃ）により表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．４２；１２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．９（ＭＨ＋）。
実施例２８：２−（２，２−ジフェニル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（２１．９ｍｇ、９１３μｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２−（２，２−ジフェニル−エチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、４５７μｍｏｌ）の撹拌した溶液の入ったフラスコに添加した。その混合物を室温で８時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ中へ抽出し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製で所望の生成物を白色の固体として得た（０．０２４ｇ；１５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）。
実施例２９：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
メタノール中の水酸化カリウム（１８．７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）及びメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン（１８．７ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、濾過し、ＭｅＯＨ中の２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃で２４時間撹拌して蒸発乾固した。残渣をクロロホルム（３０．０ｍｌ）に溶解し、これにジメチルブタ−２−インジオエート（７３０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で２４時間撹拌し、冷却して蒸発乾固した。残渣をキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波加熱装置にて１２０℃で２時間加熱した。冷却した残渣を蒸発乾固した後、ＥｔＯＡｃによりトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄して、表題の化合物を褐色の固体として得た（０．２１ｇ；１２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）。
実施例３０：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
水中（１ｍｌ）の水酸化リチウム一水和物（２３．５ｍｇ、５６０μｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。その後その混合物を、アンバーリスト樹脂を添加して酸性化し、濾過して蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏによりトリチュレートして、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０２ｇ；４１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４（ＭＨ＋）。
実施例３１：２−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミドの調製
Figure 2015524457
ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液（１ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、メチル２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の入ったフラスコに添加した。その混合物をマイクロ波加熱装置にて１２０℃で１５分間加熱した。得られた生成物を濾過により回収し、アンバーリスト樹脂と共にＭｅＯＨに懸濁して加熱した。温かい混合物を濾過し、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏによりトリチュレートし、真空乾燥して、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０３２ｇ；６７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（ＭＨ＋）。
実施例３２：（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリルの調製
Figure 2015524457
バイアルにおいて、２−ブロモフェニルアセトニトリル（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１．５３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、当量：２）をトルエン（１５．０ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）と合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。その混合物をアルゴンにより脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５４ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、冷却して水に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％→５％のＥｔＯＡｃ）により、表題の生成物を無色の油として得た（１．５７ｇ；７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、７．０７〜７．６１（ｍ，８Ｈ）。
実施例３３：５−ヒドロキシ−２−（２’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
メタノール（１５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（９７９ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液と、メタノール（１５ｍｌ）中の水酸化カリウム（７９０ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液とを０℃で合わせた。固体（ＫＣｌ）を濾過により除去した。濾過物を２−（２’−メチルビフェニル−２−イル）アセトニトリル（１．４６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨ溶液中の余分な当量のＮＨ２ＯＨを添加し、５時間に亘り加熱を続けた。その混合物を冷却した後、真空で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に取り、これにジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却して蒸発させた。残渣をマイクロ波バイアルに移し、キシレン（８ｍｌ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、マイクロ波加熱装置にて１４０℃で３時間加熱し、冷却した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中１０％→１００％のＥｔＯＡｃ）により所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．００３ｇ；０．１２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）。
実施例３４：（３’−メチル−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリルの調製
Figure 2015524457
バイアルにおいて、２−ブロモフェニルアセトニトリル（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１．６６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）と合わせて淡褐色の懸濁液を得た。その混合物をアルゴンにより脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５４ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。得られた冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中へ抽出した。有機相を分離してブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中０％→５％のＥｔＯＡｃ）により表題の生成物を無色の油として得た（１．８２ｇ；８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、７．０３〜７．６２（ｍ，８Ｈ）。
実施例３５：５−ヒドロキシ−２−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
２−（３’−メチルビフェニル−２−イル）アセトニトリル（１．８１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３２と同じ一般的手順を使用して上記化合物を調製した。表題の生成物を白色の固体として単離した（０．０７ｇ；２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（ＭＨ＋）。
実施例３６：５−ヒドロキシ−２−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸アミドの調製
Figure 2015524457
メチル５−ヒドロキシ−２−（（３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（５５ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（４ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮した後、メタノールよりトリチュレートして表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．０２５ｇ；４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（ＭＨ＋）。
実施例３７：５−ヒドロキシ−２−（３’−メチル−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにて、メチル５−ヒドロキシ−２−（（３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、８５．６μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（６．５ｍｇ、１５５μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）と合わせて無色の溶液を得た。その混合物を５０℃で１日撹拌した。アンバーリスト（１５、イオン交換樹脂）を添加し、その混合物を１０分間撹拌し、濾過して蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンによるトリチュレーションで表題の化合物を白色の固体として得た（０．０１１ｇ；３４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（ＭＨ＋）９０％純度。
実施例３８：（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリルの調製
Figure 2015524457
２，５−ジメチルフェニルボロン酸（４．２１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、当量：１．１）を使用し、実施例３３と同じ一般的手順を使用して上記化合物を調製した。表題の化合物を無色の油として調製した（４．７ｇ；８３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍｍ １Ｈ）。
実施例３９：２−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2015524457
２−（２’，５’−ジメチルビフェニル−２−イル）アセトニトリル（４．７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びジエチルブタ−２−インジオエート（３．６１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３２と同じ一般的手順を使用して上記化合物を調製した。表題の生成物を白色の固体として単離した（０．８４ｇ；１０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（ＭＨ＋）。
実施例４０：２−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
Figure 2015524457
２−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−２−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（２２ｍｇ、５．８１μｍｏｌ）を使用して実施例２９と同じ手順に従って上記化合物を調製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０１８ｇ；９５％純度、８４％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ−Ｈ）。
実施例４１：２−シクロへキシルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
２−シクロへキシルアセトニトリル（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３２と同じ手順に従って上記化合物を調製した。表題の生成物を白色の固体として単離した（０．０６０ｇ；１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（ＭＨ＋）。
実施例４２：２−シクロへキシルメチル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−（シクロへキシルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波加熱装置にて１４０℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ及びアンバーリストの混合物中で上記生成物の全てが溶解するまで加熱した。上記樹脂を濾過により除去し、濾過物を減圧下で蒸発乾固して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０１１ｇ；９５％純度で３５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（ＭＨ＋）。
実施例４３：２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモフェニル）アセトニトリル（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアセチレンジカルボキシレート（０．４０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１８と同じ手順に従って上記化合物を調製した。これにより、表題の生成物を白色の固体として得た（０．０８４ｇ；９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（ＭＨ＋）。
実施例４４：５−アセトキシ−２−（２−ブロモ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、メチル２−（２−ブロモベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、８８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）と合わせて褐色の懸濁液を得た。塩化アセチル（ＤＣＭ中１Ｍ）（２．２１ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。その混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。有機相を、ブライン溶液を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で蒸発乾固した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＤＣＭ）により表題の生成物を白色の固体として得た（０．３３ｇ；９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１／３８３（ＭＨ＋）。
実施例４５：２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０と同じ手順に従って上記化合物を調製した。これにより、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０３２ｇ；４０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９（ＭＨ＋）。
実施例４６：２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．４ｍｌ；４．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２１と同じ手順に従って上記化合物を調製した。これにより、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０２１ｇ；２４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
実施例４７：２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルアミン（０．５ｍｌ；４．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２１と同じ手順に従って上記化合物を調製した。表題の化合物を白色の固体として調製した（０．０４２ｇ；３９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９（ＭＨ＋）。
実施例４８：２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８ｇ；０．２３６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（０．５ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２１と同じ手順に従って上記化合物を調製した。これにより、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０７２ｇ；７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（ＭＨ＋）。
実施例４９：２−（３−ベンジル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2015524457
メタノール（２５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．８５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液と、メタノール（２５ｍｌ）中の水酸化カリウム（２．３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液とを０℃で合わせた。得られた塩を濾過により除去し、濾過物をすぐに２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトニトリル（１．６２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を６０℃で一晩加熱した後、蒸発乾固した。残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中に取り、ジエチルブタ−２−インジオエート（１．４ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却した後、粗反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水及びＥｔＯＡｃにより処理した。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮した。残渣をマイクロ波反応装置にて、キシレン（２．５ｍｌ）中１４０℃で４０分間加熱した。冷却した混合物を蒸発乾固し、ＭｅＯＨ中に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通過させた後、減圧下で蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製で所望の生成物を黄色の固体として得た（０．０１４ｇ；０．３６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（ＭＨ＋）７５％純度。
実施例５０：２−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）及びジメチルブタ−２−インジオエート（１．０９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１８で使用される一般的手順に従って調製を行い、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．２９ｇ；１６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（ＭＨ＋）。
実施例５１：２−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
２−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ；０．１９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（１ｍｌ）を使用して、実施例２１と同じ手順に従って上記化合物を調製した。これにより、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４３ｇ；５３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（ＭＨ＋）。
実施例５２：５−ヒドロキシ−１−メチル−２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、チオシアナトメタン（１７．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）と合わせて淡黄色の溶液を得た。水（５０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１２．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８分間に亘って徐々に添加した。得られた混合物を室温で２．５日間撹拌した後、氷浴で冷却した。ジメチルブタ−２−インジオエート（３４．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を１０分間に亘って徐々に添加し、得られた混合物を、内部温度を２２℃より低く保ちながら２時間撹拌した。氷水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空で濃縮した。得られたメチル５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−（メチルチオ）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（６２．７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、キシレン（１１０ｍｌ）に溶解し、その後、１４０℃で４８時間加熱し、冷却した後、蒸発乾固して粗表題生成物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（ＭＨ＋）。
実施例５３：５−ベンジルオキシ−１−メチル−２−メチルスルファニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、メチル５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（５５．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）と合わせて黒色の懸濁液を得た。臭化ベンジル（４０．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３．５日間撹拌した。冷水を添加して上記反応をクエンチした。その混合物を濾過して褐色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１０％→５０％のＥｔＯＡｃ）により所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１４．３ｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（ＭＨ＋）。
実施例５４：５−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
１Ｌ容の丸底フラスコにおいて、メチル５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（５．５７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）と合わせた。水（１００ｍｌ）中のオキソン（２１．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した後、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（３．７ｇ；６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋）。
実施例５５：２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、メチル５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）と合わせて無色の溶液を得た。気体アンモニアを２５℃で２０分間に亘りバブリングした（bubbled）。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％→５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、その後、二次カラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を通過させて表題の生成物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ＋）。
実施例５６：２−アミノ−５−ベンジルオキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
メチル２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．９０７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、当量：１．００）の混合物に、ＴＨＦ中のメチルアミン２Ｍ（１２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、マイクロ波加熱装置にて１４０℃で２時加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．９０ｇ；１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（ＭＨ＋）。
実施例５７：５−ベンジルオキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ｍ−トリルメタンスルホニルアミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．９ｍｇ、６７６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５．０ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、５２０μｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、氷浴で冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（３−メチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（３−メチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）の溶液を更に添加した後、その混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）により所望の生成物を淡黄色の固体として得た（０．０７０ｇ；２９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ＋）。
実施例５８：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ｍ−トリルメタンスルホニルアミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
パラジウム炭素１０％（２０ｍｇ、１８．８μｍｏｌ）を、酢酸エチル（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−２−（ｍ−トリルメチルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０７ｇ、１５３μｍｏｌ）の溶液の入った丸底フラスコに添加した。得られた混合物を窒素により脱気し、真空にして水素を用いてパージした。その混合物を水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌し、濾過して、減圧下で蒸発乾固した。残渣をヘキサン及びＤＣＭを用いて洗浄し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０３ｇ；５３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
実施例５９：５−ベンジルオキシ−２−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、８６７μｍｏｌ、当量：１．００）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と合わせて白色の懸濁液を得た。ＤＭＦ（４ｍｌ）を添加した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、氷浴で冷却した。これにＴＨＦ（１ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、当量：１．２３）の溶液を徐々に添加した。室温で１４時間撹拌した後、ｔ−ＢｕＯＫ（２３４ｍｇ）を更に添加した。その混合物を５分間撹拌し、氷浴にて冷却した後、（４−クロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を更に添加した。その反応混合物を室温で７２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液中に固体が一部沈殿し、濾過により回収した。残りの濾過物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中２％→６％のＭｅＯＨ）により精製した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによりトリチュレートした。その固体を合わせて所望の生成物を白色の固体として得た（０．２１０ｇ；５１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７７（ＭＨ＋）。
実施例６０：２−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド及び５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
丸底フラスコにおいて、５−（ベンジルオキシ）−２−（（４−クロロフェニル）メチルスルホンアミド）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（０．１６ｇ、３３５μｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４０．０ｍｌ）と合わせて白色の懸濁液を得た。パラジウム炭素５％（５０ｍｇ、４７０μｍｏｌ）を添加し、その溶液を窒素により脱気した。その混合物を水素（バルーン）雰囲気下において室温で１時間撹拌した後、濾過により触媒を除去し、濾過物を蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣによる精製で下記化合物を得た：
白色非晶質固体として２−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド（０．０２６ｇ；２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（ＭＨ＋）。
白色非晶質固体として５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド（０．０２２ｇ；１７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ＋）。
実施例６１：５−ベンジルオキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ｐ−トリルメタンスルホニル−アミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３．８ｍｇ、８３６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）の溶液に添加した［コメント：ご確認ください］。１０分後、その反応混合物を氷浴で冷却し、その後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（４−メチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（９３．７ｍｇ、４５８μｍｏｌ）の溶液を添加した。７０分後、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機相をＥｔＯＡｃにより抽出した後、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機相を水及びブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％→２％のＭｅＯＨ）により表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０８０ｇ；４６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ＋）。
実施例６２：５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−２−ｐ−トリルメタンスルホニルアミノ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミドの調製
Figure 2015524457
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−２−（ｐ−トリルメチルスルホンアミド）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、１７５μｍｏｌ）、パラジウム炭素（１８６ｍｇ、８７．６μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下に置いた。１．５時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。ＭｅＯＨからの結晶化により、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（０．０４５ｇ；７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
実施例６３：５−ベンジルオキシ−２−シクロへキシルメチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
臭化シクロへキシルメチルマグネシウム溶液（１．７７ｍｌ；８８５μＭのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２６ｇ；７３８μＭ）の溶液に滴加した。室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発乾固して、表題の生成物を無色の油として得た（０．０４０ｇ；７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
実施例６４：２−シクロへキシルメチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 2015524457
メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（シクロへキシルメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２０％水酸化パラジウム炭素（１１．４ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、蒸発乾固した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）により表題の生成物を白色の固体として得た（０．０３２ｇ；７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（ＭＨ＋）。
Figure 2015524457
Figure 2015524457
Figure 2015524457
Figure 2015524457
Figure 2015524457

Claims (27)

  1. 下記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
    Figure 2015524457
     （式中、
    Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ＊であり、
    Ｘ２はＯ又はＳであり、
    Ｘ３はＯ又はＳであり、
    Ｘ４はＯ又はＳであり、
    Ｘ５はＯ又はＳであり、
    Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ＊−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ＊−であり、
    ｍは１〜４であり、
    Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊＊又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊＊）２であり、Ｘ１がＮＲ＊である場合、Ｒ１及びＲ＊は任意に結合して５員〜７員の環を形成してもよく、
    Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊は−Ｈ、又は−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊＊は−Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（アリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（アリール）であり、
    前記アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ＊Ｒ＊、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル基、前記アリール基又は前記炭化水素基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ＊、−アリール及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択され、
    但し、以下化合物
    Figure 2015524457
     を除く）。
  2. 下記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
    Figure 2015524457
     （式中、
    Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ＊であり、
    Ｘ２はＯ又はＳであり、
    Ｘ３はＯ又はＳであり、
    Ｘ４はＯ又はＳであり、
    Ｘ５はＯ又はＳであり、
    Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ＊−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ＊−であり、
    ｍは１〜４であり、
    Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊＊又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊＊）２であり、Ｘ１がＮＲ＊である場合、Ｒ１及びＲ＊は任意に結合して５員〜７員の環を形成してもよく、
    Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊は−Ｈ、又は−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊＊は−Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（アリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（アリール）であり、
    前記アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ＊Ｒ＊、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル基、前記アリール基又は前記炭化水素基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ＊、−アリール及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）と、
    任意に、薬学的に許容可能な添加剤と、
    を含む、医薬組成物。
  3. ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、下記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
    Figure 2015524457
     （式中、
    Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ＊であり、
    Ｘ２はＯ又はＳであり、
    Ｘ３はＯ又はＳであり、
    Ｘ４はＯ又はＳであり、
    Ｘ５はＯ又はＳであり、
    Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ＊−ＳＯ２−又は−ＳＯ２−ＮＲ＊−であり、
    ｍは１〜４であり、
    Ｒ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ＊＊又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊＊）２であり、Ｘ１がＮＲ＊である場合、Ｒ１及びＲ＊は任意に結合して５員〜７員の環を形成してもよく、
    Ｒ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
    Ｒ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊は−Ｈ、又は−（Ｃ１〜６アルキル）であり、
    Ｒ＊＊は−Ｈ、−（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−（アリール）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（アリール）であり、
    前記アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ＊Ｒ＊、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル基、前記アリール基又は前記炭化水素基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｘ１−Ｒ＊、−アリール及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）。
  4. 前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項４に記載の化合物。
  6. ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物を有効量投与することを含む、方法。
  7. 前記ウイルス性疾患が、ヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされる、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項７に記載の方法。
  9. ｍが１又は２である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  10. Ｒ１が−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  11. Ｒ２が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ５〜７シクロアルキルである、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2015524457
     であり、
    式中、複素環基、フェニル基、シクロへキシル基又はシクロペンチル基が、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される置換基によって任意の可能な位置で任意に置換され得る、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  13. Ｌが−（ＣＨ２）ｍ−、又は−ＮＲ＊−ＳＯ２−である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  14. Ｘ１がＯ又はＮＲ＊である、請求項１、３、４若しくは５に記載の化合物、請求項２に記載の医薬組成物、又は請求項６、７若しくは８に記載の方法。
  15. 更なる抗ウイルス剤を、請求項３に記載の化合物と同時に又は連続して投与する、請求項３に記載の化合物又は請求項６に記載の方法。
  16. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つの一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤と、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  17. 前記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物とは異なる前記少なくとも１つのポリメラーゼ阻害剤が、
    （ａ）下記一般式（Ａ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物
    Figure 2015524457
     （式中、
    ＲＡ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）又は−Ｘ１−Ｒ１であり、
    ＸＡ１はＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＡ４、Ｎ（ＲＡ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ５であり、
    ＸＡ２はＯ、Ｓ、ＮＲＡ４であり、
    ＸＡ３はＯ又はＳであり、
    ＸＡ４はＯ又はＳであり、
    ＲＡ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    ＲＡ２は５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換されていてもよい炭化水素基であり、
    ＲＡ３は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸＡ２がＮＲＡ４である場合、ＲＡ３が−ＯＨであってもよく、
    ＲＡ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸＡ１がＮＲＡ４である場合、ＲＡ４及びＲＡ１が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、若しくはＸＡ２がＮＲＡ４である場合、ＲＡ４及びＲＡ３が結合してＯ、Ｓ若しくは更にはＮを任意に含有し得る５員〜７員の環を形成してもよく、
    ＲＡ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    ＲＡ６は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
    前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲＡ６ＲＡ６、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル基、前記アリール基又は前記炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＸＡ１−ＲＡ５及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）、並びに、
    （ｂ）下記一般式（Ｃ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物
    Figure 2015524457
     （式中、
    ＶＣはＮ又はＣＲＣ６であり、
    ＸＣ１はＯ、Ｓ又はＮＲＣ８であり、
    ＸＣ２はＮＲＣ５、Ｎ（ＲＣ５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（ＲＣ５）又はＮ（ＲＣ５）ＳＯ２であり、
    ＲＣ＊は−Ｈ、−Ｈａｌ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）又は−ＸＣ２−ＲＣ１であり、
    ＲＣ１は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）、−Ｃ１〜４アルキル−（３個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有する任意に置換された単環式又は多環式の基）であり、
    ＲＣ２は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）若しくは−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であるか、又はＸＣ１がＮＲＣ＊である場合、ＲＣ２が−ＯＨであってもよく、
    ＲＣ３は−Ｈ、−ＲＣ７又は−ＸＣ２−ＲＣ７であり、
    ＲＣ４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    ＲＣ５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
    ＲＣ６はＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−アリール、ハロゲン又はＣＮであり、
    ＲＣ７は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）であり、
    ＲＣ８は−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
    ｎＣは０〜４であり、
    前記アルキル基の任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲＣ５ＲＣ５、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    前記シクロアルキル基、前記アリール基、前記単環式若しくは多環式の基、又は前記炭化水素基の任意の置換基は−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＸＣ２−ＲＣ８及び−Ｃ１〜４アルキル−アリールからなる群から選択される）
    から選択され、
    前記医薬組成物が任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤と、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  19. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤と、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  20. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤と、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  21. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドと、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  22. （ｉ）請求項３に記載の一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物と、
    （ｉｉ）抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド及びカンナビノイドリガンドから選択される少なくとも１つの薬剤と、
    任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
    を含む医薬組成物。
  23. ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に使用される、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. ウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、方法。
  25. 前記ウイルス性疾患がヘルペスウイルス科、レトロウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされ、より具体的には前記ウイルス性疾患がインフルエンザである、請求項２３に記載の医薬組成物又は請求項２４に記載の方法。
  26. 前記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物が、本明細書に開示のＣＰＥアッセイにおいて５０μＭで少なくとも約３０％の減少％を示す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
  27. 前記一般式（Ｄｉ）、（Ｄｉｉ）、又は（Ｄｉｉｉ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて少なくとも約４０μＭのＩＣ５０を示す、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
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