JP2016518305A - ピリミドン誘導体及びウイルス性疾患の治療、改善又は予防におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の中から任意に選択される下記一般式(I)を有する化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。【化1】【選択図】なし
Description
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式(I):
を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルス感染による深刻な脅威が、第一に高病原性A型鳥インフルエンザウイルスH5N1株の進行中のヒトへの伝播(感染したヒトにおける63%の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)、第二に2009年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性インフルエンザウイルス株A/H1N1の予期せぬ出現(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)によって浮き彫りになっている。この新たなウイルス株は感染力が強いが、現在では概して比較的軽度の病気しか生じていないが、このウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、H5N1及び関連の高病原性鳥インフルエンザウイルスがヒト間でより容易に伝播し得るような突然変異を獲得するか、又は新たなA/H1N1が近年の多くの季節性H1N1株のように(非特許文献1、非特許文献2)、より病原性が強くなる場合があり、またオセルタミビル耐性を与えるには単一点突然変異のみで十分である(非特許文献3)。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延(A/H1N1の比較的有利な場合で約6ヶ月であり、H5N1については依然として解決されていない問題である)が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、ノイラミニダーゼ阻害剤が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定(非特許文献4)は、ウイルス産生自体ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル(Glaxo)及びオセルタミビル(Roche)へと開発され、現在では起こり得る大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、他の認可された抗インフルエンザ薬群(例えばアマンタジン及びリマンタジン)が、細胞内のウイルス粒子の脱殻を妨げる、ウイルス膜中に位置するウイルスM2イオンチャネルタンパク質を標的としている。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない(非特許文献5)。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている(非特許文献6)。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない(非特許文献7)。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルス及びイサウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、とりわけハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖RNAウイルスである。それらのゲノムは分節され、(i)一本鎖マイナスセンスウイルスRNA(vRNA)のウイルスmRNAへの初期コピー(すなわち転写)及び(ii)vRNA複製を行う、RNA依存性RNAポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットPA、PB1及びPB2から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスRNAの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの2つの主要ドメインである、PB2サブユニット中のmRNAキャップ結合ドメイン(非特許文献8)及びPAサブユニット中にあるエンドヌクレアーゼ活性部位(非特許文献9)の原子構造が同定され、これらの分子構造が特徴付けられた。これら2つの部位は、インフルエンザウイルス及びこの属の或る特定の他のウイルスファミリーによってウイルスmRNAを生成するために使用されるmRNA転写を開始するのに使用される独特の「キャップスナッチング」様式に重要である。5’キャップは、メッセンジャーRNAの5’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。5’キャップ(RNAキャップ又はRNA m7Gキャップとも呼ばれる)は、5’−5’−三リン酸結合により第1の転写ヌクレオチドに連結された末端の7−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞mRNA分子の5’RNAキャップに結合し、10〜15ヌクレオチドストレッチと共にそのRNAキャップを切断する。その後、キャップを有するRNA断片は、ウイルスmRNAの合成に対するプライマーとして働く(非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13)。
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスmRNAの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである(非特許文献5)。このため、例えば、PB1中のPA結合ドメインに類似した25アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている(非特許文献14)。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の4−置換2,4−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された(非特許文献15)。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ(Delitschia confertaspora)の抽出物において同定された、置換2,6−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている(非特許文献16)。さらに、2’−デオキシ−2’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている(非特許文献17)。
特許文献1は、HIVインテグラーゼの阻害剤及びHIV複製の阻害剤とされる或る特定のピリドピラジン−及びピリミドピラジン−ジオンの化合物を開示する。その化合物は、HIVによる感染の予防及び治療、並びにAIDSの予防、発症の遅延及び治療に有用であると記載される。
特許文献2は、抗ウイルス効果を有する、とりわけインフルエンザウイルスに対して成長阻害活性を有すると記載される化合物を記載する。
特許文献3も抗ウイルス活性、特にインフルエンザウイルスに対して阻害活性を有するとされる化合物を開示する。
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本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
したがって、第1の実施の形態では、本発明は一般式(I)を有する化合物を提供する。
本明細書全体を通して、「一般式(I)を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
本発明の更なる実施の形態は、一般式(I)を有する化合物と、任意に1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体とを含む医薬組成物に関する。
一般式(I)を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。
驚いたことに、左の環に嵩高い基を有する本発明による化合物が、特許文献3に開示される化合物と比べて改良された特性を有することがわかった。特に、タンパク質との相互作用を最適化して、より良好な結合特性をもたらすことができた。さらに、嵩高い基のシフティングは、キラル中心及びsp3からsp2へのシフトによる平坦化に起因する問題を回避するはずである。また、追加の疎水性相互作用に重要なベクターは、安定化され、改良され得る。
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は(the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising")、提示の物(integer)若しくは工程又は物(integer)若しくは工程の群を含むが、任意の他の物(integer)若しくは工程又は物(integer)若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様(単数又は複数)と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴(単数又は複数)と組み合わせることができる。
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献(特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む)は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は3個〜12個の炭素原子を有し得る。
「Hal」又は「ハロゲン」はF、Cl、Br及びIを表す。
「3員〜7員の炭素環又は複素環」は、環中の炭素原子が置き換わっていないか、又は環中の炭素原子の1つ若しくは複数が1個若しくは2個(3員環)、1個、2個若しくは3個(4員環)、1個、2個、3個若しくは4個(5員環)、又は1個、2個、3個、4個若しくは5個(6員環)、及び1個、2個、3個、4個、5個若しくは6個(7員環)のO、N及びSから選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換わっている、3員、4員、5員、6員又は7員の環を表す。
「アリール」という用語は、好ましくは6個の炭素原子を含有する芳香族単環、10個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は14個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の1つ又は複数の炭素原子が1個、2個、3個若しくは4個(5員環の場合)又は1個、2個、3個、4個若しくは5個(6員環の場合)のO、N及びSから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた5員又は6員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
「5個〜20個の炭素原子と、任意にO、N及びSから選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも1つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも1つの環を含有する限りにおいて5個〜20個の炭素原子と、任意にO、N及び2から選択される1個〜4個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。2つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環(複数の場合もあり)は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが1つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び/又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基(−(CH2)p−(p=1〜6)等)中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、−(任意に置換されたアリール)が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−(任意に置換されたビフェニル)、アダマンチル、−(C3〜7シクロアルキル)−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい1つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩)、及び好適な有機リガンドと形成される塩(例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩)を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycolylarsanilate)、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい)。
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水(水和物)又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物(iso-propanolates)が挙げられる。
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した2つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン(すなわち本発明の化合物)及び1つ又は複数の中性分子共結晶形成剤(formers)の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちin vivoで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第2007/0072831号明細書の[0082]〜[0118]段落に「プロドラッグ及び保護基(prodrugs and protecting groups)」という見出しで示される。プロドラッグの好ましい例としては、R10がP(O)(O)OR19、C(O)OR19、C(O)R19又はC−R19に置き換わった化合物が挙げられる。(式中、R19はC5〜10アリール、C1〜6アルキル−C5〜10アリール、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル(−O−C1〜6アルキル)n(n=1〜30)、C1〜6アルキル−C(O)OR、及びC5〜10アリール−C(O)ORから選択される)。
R基はH、又はC1〜6アルキルである。
一般式(I)を有する化合物
本発明は、一般式(I)を有する化合物を提供する。
本発明は、一般式(I)を有する化合物を提供する。
添付の特許請求の範囲では或る特定の条件が列挙される。いずれかの条件に含まれるいずれかの化合物が単独に又は他の化合物と組み合わせて、異なるカテゴリーの1つ又は複数の独立請求項において現段階で除かれていない場合であっても、そのカテゴリーの独立請求項から除外される場合もあることが理解される。除かれるもの(disclaimer)が薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物を包含することも理解される。
本発明は、一般式(I)を有する化合物を提供し、式中、以下の定義が適用される。
X10はNR15、N(R15)C(O)、C(O)NR15、O、C(O)、C(O)O、OC(O);N(R15)SO2、SO2N(R15)、S、SO、又はSO2であり;好ましくは、X10はN(R15)又はN(R15)SO2であり;より好ましくは、X10はN(R15)SO2である。
R10は−H、−C1〜6アルキル基又は−C(O)−C1〜6アルキル基である。好ましい実施形態では、R10は−H、又は−(任意に置換されたC1〜6アルキル);より好ましくは−Hである。
R11は−H、−C1〜6アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−C1〜6アルキル基であり;好ましくは、R11は−Hである。
R12は−H、−C1〜6アルキル基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−C1〜6アルキル基であり;好ましくは、R12は−Hである。
1つの実施形態では、R11とR12とを結合させ、3員〜7員の炭素環又は複素環を形成することができる。
R13は−R16、又は−X10−R16である。1つの実施形態では、R13は−R16である。代替的な実施形態では、R13は−X10−R16である。
R14は−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)、−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、−(任意に置換されたアリール)、−C1〜4アルキル−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、又は−C1〜4アルキル−(任意に置換されたアリール)であり;好ましくは、R14は−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)、又は−(任意に置換されたアリール)である。
R15は−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)、−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、−(任意に置換されたアリール)、−C1〜4アルキル−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、又は−C1〜4アルキル−(任意に置換されたアリール)である。好ましい実施形態では、R15は−H又は−(任意に置換されたC1〜6アルキル)である。
R16は−(5個〜20個の炭素原子と、任意にO、N及びSから選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも1つの環を含有する任意に置換された炭化水素基)である。好ましくは、少なくとも1つの環がアリール環又はヘテロアリール環等の芳香環である。
R16は、5個〜20個の炭素原子と、任意に1個〜4個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも2つの環を含有する炭化水素基であることがより好ましく、上記炭化水素基は任意に置換されていてもよい。上記少なくとも2つの環の少なくとも1つは、アリール又はヘテロアリール環等の芳香族であることが更に好ましい。R16の好ましい例は、下記のものからなる群から選択することができる。
Xは存在しないか、CH2、NH、C(O)NH、S又はOである。さらに、YはCH2である。
代替的な実施形態では、XとYとを結合させ、飽和していても又は飽和していなくてもよい3員〜8員の縮環、炭素環又は複素環を形成することができる。X−Yの具体例としては、−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、及び−NH−が挙げられる。
ZはO又はSである。
Rは独立して、−H、−C1〜6アルキル、−CF3、−ハロゲン、−CN、−OH、及び−O−C1〜6アルキルから選択される。
R17は−H、−C1〜6アルキル、又は−(CH2CH2O)rHであり;好ましくは、R17は−H、又は−C1〜6アルキルである。
R18は−H、又は−C1〜6アルキルである。
Rは独立して、−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−Hal、−CF3、−CN、−COOR17、−OR17、−(CH2)qNR17R18、−C(O)−NR17R18、及び−NR17−C(O)−C1〜6アルキルから選択される。好ましくは、Rは−Hal、−CF3、又は−CN;より好ましくは−Hal、又は−CF3である。
R*は独立して、−H、−C1〜6アルキル、及び−C3〜7シクロアルキルから選択される。
qは0〜4である。
rは1〜3である。
アルキル基、アリ−ル基、炭化水素基及び/又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−Hal、−CF3、−CN、−COOR17、−OR17、−(CH2)qNR17R18、−C(O)−NR17R18、及び−NR17−C(O)−C1〜6アルキルを含む、1つ又は複数の置換基Rからなる群から選択される。アリ−ル基、炭化水素基及び/又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−ハロゲン(好ましくはF)、−OCH3又は−CNであることが好ましい。アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−CN、−NR18R18(式中、R18は各々互いに独立して選択される)、−OH、及び−O−C1〜6アルキルからなる群から選択されることが好ましい。アルキル基の置換基は−ハロゲン、より好ましくはFであることが好ましい。
本発明者らは、驚いたことに、嵩高い部分R13を有する本発明の化合物は、それよりも小さい部分R13を有する対応する化合物と比べて改良された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質は、結合のためのポケットを有し、本発明の化合物の嵩高い部分R13がこのポケットの大部分を満たすと推測される。より大きな部分R13は、メチル等のより小さい部分よりも、より疎水性の上記ポケットとの相互作用を与えることができると更に推測される。
本発明の化合物は、任意に1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル(retard capsule)、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール(vitebesole)からなる群から選択される。
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技法によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
1つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる:
a)ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
b)ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
c)デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
a)ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
b)ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
c)デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の1つ若しくは複数又は全てを含む:α化デンプン、タルク、ポビドンK30、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A(商標))若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA(商標))等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients(引用することにより本明細書の一部をなすものとする)に見ることができる。
障害の重症度及び本発明の化合物の1つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重1kg当たり約0.1mg〜約1gの活性成分(すなわち本発明の化合物)という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被験体に1.0mg/kg(体重)〜500mg/kg(体重)の範囲、好ましくは1mg/kg(体重)〜200mg/kg(体重)の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び/又は保菌者との接触の程度に応じて、1日当たり10mg〜200mgの化合物を成人に経口投与する。
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に50mg/kg(体重)〜1g/kg(体重)、好ましくは10mg/kg(体重)〜500mg/kg(体重)の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に1mg/kg(体重)〜100mg/kg(体重)の範囲で投与される。鼻腔内投与については、1mg/kg(体重)〜100mg/kg(体重)が想定される。
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。1日1回0.1mg/kg(体重)〜1g/kg(体重)、好ましくは10mg/kg(体重)〜200mg/kg(体重)が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害を発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患/障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を1日1回、2回、3回又は4回投与することが好ましい。
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科のウイルス及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明は、オルトミクソウイルス科に属する全てのウイルス属、具体的にはA型、B型、及びC型のインフルエンザウイルス、イサウイルス、及びトゴトウイルスを含む。本発明において、「インフルエンザ」の用語は、それらの様々な系統及び分離株を含むA型、B型及びC型のインフルエンザウイルス等の任意のインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザを包含し、また、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザと一般的に呼ばれるA型インフルエンザウイルス株を含む。治療される被験体は、特に限定されず、鳥類及び哺乳動物(ヒトを含む)等の任意の脊椎動物であってもよい。
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性、とりわけインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することができると推測される。より具体的には、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性を持ち、インフルエンザウイルスの複製に必須のインフルエンザウイルスPAタンパク質のN末端部分に直接干渉すると推測される。インフルエンザウイルスの複製は、細胞内の核内で起こる。そのため、PAエンドヌクレアーゼ活性を阻害するように設計された化合物は、細胞膜及び核膜の両方を越えなければならず、その特性は、上記化合物のデザインされた物理化学的特性に強く依存する。本発明は、特許請求の範囲に記載される化合物がin vitroエンドヌクレアーゼ阻害活性を有し、細胞系アッセイにおいてin vitroで抗ウイルス活性を有することを示す。
上記式(I)を有する化合物のin vitroでのエンドヌクレアーゼ阻害活性の可能性のある測定は、本明細書で開示されるFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)に基づくエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。上記化合物は、FRETアッセイにおいて25μMで少なくとも約50%の%減少を呈するのが好ましい。これに関連して、%減少は、非処理のサンプルと比較した、化合物処理によるインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼサブユニット(PA−Nter)によって切断された二重標識化RNA基質の蛍光発光の増加として計測される初期反応速度(v0)の%減少である。上記化合物は、このアッセイにおいて好ましくは約40μM未満、より好ましくは約20μM未満のIC50を呈する。半数阻害濃度(IC50)は、生物学的又は生化学的な機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大100μM〜少なくとも2nMの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度(v0)から算出された。
一般式(I)を有する化合物を、1つ又は複数の他の薬剤と組合せて使用することができる。他の薬剤の種類は特に限定されないが、治療される障害に依存する。他の薬剤は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤であることが好ましく、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされたインフルエンザ、及びウイルス性肺炎又は二次細菌性肺炎等のこのウイルス感染と関連する状態の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、並びに悪寒、発熱、のどの痛み、筋肉痛、激しい頭痛、咳、脱力感及び疲労等の症状を治療する薬剤であることがより好ましい。さらに、一般式(I)を有する化合物を抗炎症剤と組合せて使用することができる。
以下の組合せの薬剤がとりわけ好適であると予想される。
(i)エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤(とりわけインフルエンザを標的とする)との組合せ。エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、とりわけ、任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であってもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、米国特許出願第61/550045号明細書(2011年10月21日付出願)、同第61/650713号(2012年5月23日付出願)、同第61/650725号明細書(2012年5月23日付出願)及び同第61/679968号明細書(2012年8月6日付出願)に規定のものである。これらの出願の完全な開示は、引用することにより本明細書の一部をなす。とりわけ、これらの米国出願による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。
(i)エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤(とりわけインフルエンザを標的とする)との組合せ。エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、とりわけ、任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であってもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、米国特許出願第61/550045号明細書(2011年10月21日付出願)、同第61/650713号(2012年5月23日付出願)、同第61/650725号明細書(2012年5月23日付出願)及び同第61/679968号明細書(2012年8月6日付出願)に規定のものである。これらの出願の完全な開示は、引用することにより本明細書の一部をなす。とりわけ、これらの米国出願による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。
より好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、本出願と同日に出願され、それらの完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなす、代理人事件整理番号U2798USによる同時係属中の出願に規定の一般式(II)を有する化合物、及び代理人事件整理番号U2799USによる同時係属出願に規定の一般式(V)を有する化合物である。特に、これらの化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、また上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願第61/550057号明細書(2011年10月21日付出願)に規定の一般式(II)を有するもの及び/又は国際公開第2011/000566号(その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする)に開示される化合物である。特に、米国特許出願第61/550057号明細書又は国際公開第2011/000566号による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤(M2イオンチャネル阻害剤(アダマンタン)及びノイラミニダーゼ阻害剤(例えばオセルタミビル))の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び新たに出現する季節性インフルエンザ株の両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。M2イオンチャネル阻害剤については、ウイルスの耐性頻度は2003年から増え続けており、季節性インフルエンザA/H3N2については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての2009 H1N1株及び季節性H3N2株がアダマンタン(リマンタジン及びアマンタジン)に対して耐性を有し、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤(NAI)であるオセルタミビルについては、WHOは、2007年/2008年のインフルエンザ流行期並びに南半球においては2008年の第2四半期及び第3四半期に端を発するインフルエンザA/H1N1の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が2008年の第4四半期(北半球)に公表されており、試験した全分離株の95%がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国の政府がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてNAIを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがin vitro及びin vivoで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら2つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
いずれの活性部位も全てのA型インフルエンザ株(例えば、鳥類及びヒト)の間で、またB型インフルエンザウイルスの間でも高度に保存され、したがって、この高度な配列保存が、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという知見を支持する。さらに、宿主タンパク質との密接な相互作用は、これらのウイルスタンパク質に突然変異を起こしにくくする。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
(ii)二剤併用療法又は多剤併用療法としての(好ましくはインフルエンザウイルス)ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤(特にインフルエンザウイルスを標的とする)の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼに対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼに対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第1の群(例えばキャップ結合阻害剤及びエンドヌクレアーゼ阻害剤)から選択される少なくとも1つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第2の群から選択される少なくとも1つの化合物とを組み合わせる。
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第1の群としては、一般式(I)を有する化合物が挙げられるが、これに限定されない。
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第2の群としては、2011年10月21日に出願された米国特許出願第61/550045号明細書に規定の一般式(I)を有する化合物、2011年10月21日に出願された米国特許出願第61/550057号明細書に規定の一般式(II)を有する化合物、国際公開第2011/000566号、国際公開第2010/110231号、国際公開第2010/110409号、国際公開第2006/030807号又は米国特許第5,475,109号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
(iii)ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ(例えばウイルス)ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ(例えばウイルス)ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第1の群から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
ノイラミニダーゼ阻害剤(特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤)は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、KDN、DANA、FANA及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
(iv)ポリメラーゼ阻害剤とM2チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスM2イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスM2イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第1の群から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つのM2チャネル阻害剤とを組み合わせる。
M2チャネル阻害剤(特にインフルエンザM2チャネル阻害剤)は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
(v)ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の宿主細胞標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の宿主細胞標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、ウイルスの複製と相互作用する細胞標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第1の群から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
αグルコシダーゼ阻害剤は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
(vi)ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第1の群から選択される少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物(例えばFludase(DAS181)、siRNA及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド)、シグナル伝達阻害剤(例えば、ErbBチロシンキナーゼ、Ablキナーゼファミリー、MAPキナーゼ、ERKシグナリングのPKCa媒介活性化)、及びインターフェロン(誘導因子)が挙げられる。
(vii)(好ましくはインフルエンザ)ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物(抗生物質、COX阻害剤(例えば、COX−1/COX−2阻害剤、選択的COX−2阻害剤)のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、EPリガンド(特にEP4リガンド)、ブラジキニンリガンド及び/又はカンナビノイドリガンド(例えばCB2アゴニスト))との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写/複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、関連分野の当業者に明らかな記載の発明を実施する上での形態の様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
FRETエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するA型インフルエンザウイルス(IAV)PA−Nter断片(アミノ酸1〜209)を、非特許文献9に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、20mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl及び10mM β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、アリコートを−20℃で保管した。
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するA型インフルエンザウイルス(IAV)PA−Nter断片(アミノ酸1〜209)を、非特許文献9に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、20mM Tris(pH8.0)、100mM NaCl及び10mM β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、アリコートを−20℃で保管した。
5’−FAMフルオロフォア及び3’−BHQ1クエンチャーを有する20塩基の二重標識RNAオリゴを、PA−Nterのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。RNA基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
全てのアッセイ成分を、20mM Tris−HCl(pH8.0)、100mM NaCl、1mM MnCl2、10mM MgCl2及び10mM β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。PA−Nterの最終濃度は0.5μMであり、RNA基質は1.6μMであった。試験化合物をDMSOに溶解し、概して2つの濃度又は0.5%の最終プレートウェルDMSO濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを可溶性の最も高い濃度で試験した。
5μlの各化合物の希釈物を、白色の384ウェルマイクロタイタープレート(PerkinElmer)のウェルに8連で準備した。PA−Nter希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で30分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した1.6μM RNA基質を添加した。続いて、切断されたRNAの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー(Synergy HT、Biotek)において励起波長485nm及び発光波長535nmで測定した。反応速度読み取り間隔は感度35で35秒であった。20分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度(v0)を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのv0の減少%であった。半数阻害濃度(IC50)は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大100μM〜少なくとも2nMの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度(v0)から算出した。
(2)の調製:
シュウ酸tert−ブチルエステルメチルエステル
エーテル(80mL)中のメチルオキサリルクロリド(1)(5g、40.98mmol)の撹拌した溶液に、ピリジン(5.1mL、63.93mmol)及びt−ブタノール(6.07mL、63.9mmol)の混合物を滴加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物を水(60mL)で洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及び水で飽和した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油としてシュウ酸tert−ブチルエステルメチルエステル(2)(4g、60.94%)を得た。
エーテル(80mL)中のメチルオキサリルクロリド(1)(5g、40.98mmol)の撹拌した溶液に、ピリジン(5.1mL、63.93mmol)及びt−ブタノール(6.07mL、63.9mmol)の混合物を滴加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物を水(60mL)で洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及び水で飽和した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油としてシュウ酸tert−ブチルエステルメチルエステル(2)(4g、60.94%)を得た。
(3)の調製:
ベンジルオキシ−酢酸メチルエステル
メタノール(100mL)中のベンジルオキシ−酢酸(5g、30.12mmol)の撹拌した溶液にSOCl2(2.66mL、35.8mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で30分撹拌し、最終的には室温にて2.5時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の粗油としてベンジルオキシ−酢酸メチルエステル(3)(4.98g)を得た。
メタノール(100mL)中のベンジルオキシ−酢酸(5g、30.12mmol)の撹拌した溶液にSOCl2(2.66mL、35.8mmol)を0℃で添加した。その混合物を0℃で30分撹拌し、最終的には室温にて2.5時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の粗油としてベンジルオキシ−酢酸メチルエステル(3)(4.98g)を得た。
(4)の調製:
(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル
0℃でn−ブチルリチウム(17mL、ヘキサン中1.9M、33.33mmol)、テトラヒドロフラン(15mL)中のジイソプロピルアミン(4.66mL、33.33mmol)を添加し、10分間撹拌することにより、リチウムジイソピロピルアミドを生成した。別々のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン(50mL)中のベンジルオキシ−酢酸メチルエステル(3)(4g、22.22mmol)とシュウ酸tert−ブチルエステルメチルエステル(2)(5.33g、33.33mmol)との混合物を−78℃まで冷却し、その後、リチウムジイソプロピルアミドを−78℃で添加した。上記混合物を−78℃で1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を室温まで温め、室温で更に1時間撹拌した。反応の完了後、反応を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを通し、粘稠な淡黄色に着色した油のケトエノール互変異性体及びケトン水和物として、(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(2.4g、35%)を得た。これらをすぐに次の工程に使用した。
0℃でn−ブチルリチウム(17mL、ヘキサン中1.9M、33.33mmol)、テトラヒドロフラン(15mL)中のジイソプロピルアミン(4.66mL、33.33mmol)を添加し、10分間撹拌することにより、リチウムジイソピロピルアミドを生成した。別々のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン(50mL)中のベンジルオキシ−酢酸メチルエステル(3)(4g、22.22mmol)とシュウ酸tert−ブチルエステルメチルエステル(2)(5.33g、33.33mmol)との混合物を−78℃まで冷却し、その後、リチウムジイソプロピルアミドを−78℃で添加した。上記混合物を−78℃で1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を室温まで温め、室温で更に1時間撹拌した。反応の完了後、反応を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを通し、粘稠な淡黄色に着色した油のケトエノール互変異性体及びケトン水和物として、(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(2.4g、35%)を得た。これらをすぐに次の工程に使用した。
5−01の合成:
実験:
(15)の調製:
(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル
トルエン及びエタノールの混合物(1:1、150mL)中の(2−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(13)(5g、25.51mmol)の撹拌した溶液に、室温で2−クロロフェニルボロン酸(14)(6g、38.2mmol)及びNa2CO3(8.1g、76.53mmol)を添加した。窒素で30分間パージングした。その後、トリフェニルホスフィン(2.6g、10.2mmol)を添加した後、Pd(OAc)2(0.287g、1.27mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応混合物を10時間加熱還流した。反応の完了後、その反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中2%酢酸エチルを使用するシリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(4.9g、84.36%)を得た。
(15)の調製:
トルエン及びエタノールの混合物(1:1、150mL)中の(2−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(13)(5g、25.51mmol)の撹拌した溶液に、室温で2−クロロフェニルボロン酸(14)(6g、38.2mmol)及びNa2CO3(8.1g、76.53mmol)を添加した。窒素で30分間パージングした。その後、トリフェニルホスフィン(2.6g、10.2mmol)を添加した後、Pd(OAc)2(0.287g、1.27mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応混合物を10時間加熱還流した。反応の完了後、その反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中2%酢酸エチルを使用するシリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(4.9g、84.36%)を得た。
(16)の調製:
2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン
エタノール(20mL)中の(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(2g、8.78mmol)の撹拌した溶液に、水性ヒドロキシルアミン(50%)(1.16g、17.8)を添加した。その混合物を60℃まで16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮してオフホワイト色の固体として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(16)(2.1g、91.7%)を得て、これを次の工程で直接使用した。
エタノール(20mL)中の(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(2g、8.78mmol)の撹拌した溶液に、水性ヒドロキシルアミン(50%)(1.16g、17.8)を添加した。その混合物を60℃まで16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮してオフホワイト色の固体として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(16)(2.1g、91.7%)を得て、これを次の工程で直接使用した。
(17)の調製:
2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−アセチル−アセトアミジン
10mLの無水酢酸に2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(16)(2g、7.692mmol)を添加した。その混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、上記混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、乾燥し、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムを使用して精製し、オフホワイト色の固体として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−アセチル−アセトアミジン(17)(2g、85.88%)を得た。
LCMS:302.8(M+H)。
10mLの無水酢酸に2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミジン(16)(2g、7.692mmol)を添加した。その混合物を室温で6時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、上記混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、乾燥し、ヘキサン中25%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムを使用して精製し、オフホワイト色の固体として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−アセチル−アセトアミジン(17)(2g、85.88%)を得た。
LCMS:302.8(M+H)。
(5−01)の調製:
2−ビフェニル−2−イル−アセトアミジンアセテート塩
メタノール(10mL)中の2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−アセチル−アセトアミジン(17)(2g、6.623mmol)の溶液に、200mgの10%Pd−Cを添加した。その混合物をバルーン圧により室温にて18時間に亘り水素化した。反応の完了後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体として2−ビフェニル−2−イル−アセトアミジン酢酸塩(5−01)(1.4g、78.4%)を得た。
LCMS:211(M+H)。
メタノール(10mL)中の2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−N−アセチル−アセトアミジン(17)(2g、6.623mmol)の溶液に、200mgの10%Pd−Cを添加した。その混合物をバルーン圧により室温にて18時間に亘り水素化した。反応の完了後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体として2−ビフェニル−2−イル−アセトアミジン酢酸塩(5−01)(1.4g、78.4%)を得た。
LCMS:211(M+H)。
5−02の合成:
実験:
(5−02)の調製:
2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド
乾燥トルエン(40mL)中のNH4Cl(1.4g、26.43mmol)の撹拌した懸濁物に、5℃にてトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13.2mL、26.43mmol)を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(2g、8.8mmol)の溶液を反応混合物に添加し、その後、80℃にて14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色固体の粗生成物(5−02)(2g、80.97%)として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジン塩酸塩を得た。
LCMS:245(M+H)。
(5−02)の調製:
乾燥トルエン(40mL)中のNH4Cl(1.4g、26.43mmol)の撹拌した懸濁物に、5℃にてトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13.2mL、26.43mmol)を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(15)(2g、8.8mmol)の溶液を反応混合物に添加し、その後、80℃にて14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色固体の粗生成物(5−02)(2g、80.97%)として2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジン塩酸塩を得た。
LCMS:245(M+H)。
(6−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(60mL)中の2−ビフェニル−2−イル−アセトアミジンアセテート塩(5−01)(2.5g、9.2mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.2g、13.88mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(1.5g、27.77mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HClで反応をクエンチし、蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗抽出物を得て、これをヘキサン中30%の酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)(2.5g、57.63%)を得た。
LCMS:469.2(M+H)。
メタノール(60mL)中の2−ビフェニル−2−イル−アセトアミジンアセテート塩(5−01)(2.5g、9.2mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.2g、13.88mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(1.5g、27.77mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HClで反応をクエンチし、蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗抽出物を得て、これをヘキサン中30%の酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)(2.5g、57.63%)を得た。
LCMS:469.2(M+H)。
(6−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジン塩酸塩(5−02)(5g、17.82mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(9.4g、30.73mmol)から5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−02)(5g、55.8%)を褐色の固体として合成した。
LCMS:503.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジン塩酸塩(5−02)(5g、17.82mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(9.4g、30.73mmol)から5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−02)(5g、55.8%)を褐色の固体として合成した。
LCMS:503.4(M+H)。
(7−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフランと水との混合物(2:1、90mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)(5g、10.68mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.2g、53.4mml)を添加した。その混合物を18時間還流した。反応の完了後、蒸発により可能な限りその体積を減少し、水を添加して、その混合物を酢酸エチルで洗浄して非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を1(N)HClで酸性化してpHを約5〜6とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出して、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、68%)を得た。
LCMS:413.2(M+H)。
テトラヒドロフランと水との混合物(2:1、90mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)(5g、10.68mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.2g、53.4mml)を添加した。その混合物を18時間還流した。反応の完了後、蒸発により可能な限りその体積を減少し、水を添加して、その混合物を酢酸エチルで洗浄して非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を1(N)HClで酸性化してpHを約5〜6とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出して、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、68%)を得た。
LCMS:413.2(M+H)。
(7−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、67.53%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−02)(5g、9.94mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:447(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、67.53%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−02)(5g、9.94mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:447(M+H)。
8の合成:
実験:
(8−a)の調製:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン
ジクロロメタン(200mL)中の2−メチルアミノ−エタノール(18−a)(10g、133.13mmol)の撹拌した溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン(30.8ml、186.39mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(20.06g、133.13mmol)を添加した。その混合物を16時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の液体として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(18g、71.39%)を得た。
(8−a)の調製:
ジクロロメタン(200mL)中の2−メチルアミノ−エタノール(18−a)(10g、133.13mmol)の撹拌した溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン(30.8ml、186.39mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(20.06g、133.13mmol)を添加した。その混合物を16時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の液体として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(18g、71.39%)を得た。
(8−b)の調製:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8−b)(20gm、37.4%)を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)について記載された手法に従って、2−イソプロピルアミノ−エタノール(18−b)(25g、242.31mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(25.5g、242.31mmol)から黄色液体として合成した。
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8−b)(20gm、37.4%)を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)について記載された手法に従って、2−イソプロピルアミノ−エタノール(18−b)(25g、242.31mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(25.5g、242.31mmol)から黄色液体として合成した。
(9−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
ピリミジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、7.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.51g、8.01mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(2ml、21.84mol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水(30mL)を0℃で反応混合物に添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(200mLで4回)した。分離した有機部分を飽和NaHCO3水溶液で洗浄、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中40%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)(2.1g、49.4%)を得た。
LCMS:584.2(M+H)。
ピリミジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、7.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.51g、8.01mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(2ml、21.84mol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水(30mL)を0℃で反応混合物に添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(200mLで4回)した。分離した有機部分を飽和NaHCO3水溶液で洗浄、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中40%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)(2.1g、49.4%)を得た。
LCMS:584.2(M+H)。
(9−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、6.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.39g、7.399mmol)から黄色液体として5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−02)(2g、48.09%)を合成した。
LCMS:618.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、6.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.39g、7.399mmol)から黄色液体として5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−02)(2g、48.09%)を合成した。
LCMS:618.2(M+H)。
(9−03)の調製
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、7.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピルアミン(8−b)(1.73g、8.01mmol)から暗色の液体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−03)(1.7g、38.16%)を合成した。
LCMS:611.9(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)(3g、7.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピルアミン(8−b)(1.73g、8.01mmol)から暗色の液体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−03)(1.7g、38.16%)を合成した。
LCMS:611.9(M+H)。
(9−04)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、6.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピルアミン(8−b)(1.6g、7.399mmol)から暗色の液体として5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−04)(2.74g、63.03%)を合成した。
LCMS:646.3(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−02)(3g、6.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピルアミン(8−b)(1.6g、7.399mmol)から暗色の液体として5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−04)(2.74g、63.03%)を合成した。
LCMS:646.3(M+H)。
(10−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
テトラヒドロフラン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)(2.1g、3.602mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(5.4ml、5.4mmol)を室温で添加した。その混合物を室温で60分撹拌した。反応の完了後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、柔らかい淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)(900mg、53.33%)を得た。
LCMS:470(M+H)。
テトラヒドロフラン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)(2.1g、3.602mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(5.4ml、5.4mmol)を室温で添加した。その混合物を室温で60分撹拌した。反応の完了後、混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、柔らかい淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)(900mg、53.33%)を得た。
LCMS:470(M+H)。
(10−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−02)(1g、61.34%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−02)(2g、3.23mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:504.1(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−02)(1g、61.34%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−02)(2g、3.23mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:504.1(M+H)。
(10−03)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−03)(650mg、47%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−03)(1.7g、38.16mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:498.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−03)(650mg、47%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−03)(1.7g、38.16mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:498.2(M+H)。
(10−04)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−04)(1.2g、53.97%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−04)(2.7g、4.18mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:532.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−04)(1.2g、53.97%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(9−04)(2.7g、4.18mmol)から黄色液体として合成した。
LCMS:532.2(M+H)。
(11−01)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)(400mg、0.853mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(336.46mg、1.27mmol)を添加した。その混合物を10分撹拌した。その後、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(258.4mg、1.27mmol)を室温で添加し、得られた混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)(200mg、51.94%)を得た。
LCMS:452.2(M+H)。
ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)(400mg、0.853mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(336.46mg、1.27mmol)を添加した。その混合物を10分撹拌した。その後、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(258.4mg、1.27mmol)を室温で添加し、得られた混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)(200mg、51.94%)を得た。
LCMS:452.2(M+H)。
(11−02)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−02)(201mg、52.5%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−02)(400mg、0.795mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:486.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−02)(201mg、52.5%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−02)(400mg、0.795mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:486.2(M+H)。
(11−03)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−03)(110mg、17.54%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−03)(650mg、1.3mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:480.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−03)(110mg、17.54%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−03)(650mg、1.3mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:480.2(M+H)。
(11−04)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(11−04)(350mg、72.4%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−04)(500mg、0.94mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:514(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(11−04)(350mg、72.4%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(10−04)(500mg、0.94mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:514(M+H)。
(12−01)の調製:
6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(6mL)中の9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)(350mg、0.776mmol)の撹拌した溶液に、濃HCl(3mL)を添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物の体積を蒸発により減少し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。その混合物を、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗抽出物を得て、これを分取HPLC(酢酸アンモニウム−メタノール)により精製して、オフホワイト色の固体として6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)(68mg、24.25%)を得た。
LCMS:362.2(M+H)。
メタノール(6mL)中の9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)(350mg、0.776mmol)の撹拌した溶液に、濃HCl(3mL)を添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物の体積を蒸発により減少し、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。その混合物を、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗抽出物を得て、これを分取HPLC(酢酸アンモニウム−メタノール)により精製して、オフホワイト色の固体として6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)(68mg、24.25%)を得た。
LCMS:362.2(M+H)。
(12−02)の調製:
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−02)(215mg、58.54%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−02)(400mg、0.887mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:396(M+H)。
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−02)(215mg、58.54%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−02)(400mg、0.887mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:396(M+H)。
(12−03)の調製:
6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−03)(17mg、19%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−03)(110mg、0.229mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:390.2(M+H)。
6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−03)(17mg、19%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−03)(110mg、0.229mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:390.2(M+H)。
(12−04)の調製:
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−04)(107mg、37.07%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(11−04)(350mg、0.682mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:423.9(M+H)。
6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−04)(107mg、37.07%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(11−04)(350mg、0.682mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:423.9(M+H)。
32−01、32−02及び32−03の合成:
実験:
(21−01)の調製:
1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド(125mL)中の水素化ナトリウム(60%、18.8g、470.08mmol)の懸濁液に、ジメチルスルホキシド:エーテル(300mL、1:1)に溶解したフェニルアセトニトリル(19−01)(25g、213.6mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(20)(25.5mL、213.67mmol)を滴加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応を1N HClでクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中3%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)(34g、92.92%)を得た。
(21−01)の調製:
ジメチルスルホキシド(125mL)中の水素化ナトリウム(60%、18.8g、470.08mmol)の懸濁液に、ジメチルスルホキシド:エーテル(300mL、1:1)に溶解したフェニルアセトニトリル(19−01)(25g、213.6mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(20)(25.5mL、213.67mmol)を滴加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応を1N HClでクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中3%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)(34g、92.92%)を得た。
(21−02)の調製:
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(21−02)(32.01g、94%)を、1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)について記載された手法に従って、(4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(19−02)(25g、165.56mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(20)(19.7mL、165.56mmol)から黄色液体として合成した。
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(21−02)(32.01g、94%)を、1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)について記載された手法に従って、(4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(19−02)(25g、165.56mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(20)(19.7mL、165.56mmol)から黄色液体として合成した。
(22−01)の調製:
1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン(270mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)(23gm、134.50mmol)の撹拌した溶液にジイソブチル水素化アルミニウム(トルエン中25%、190.9mL、336.25mmol)を−78℃で添加した。その混合物を2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムで反応をクエンチした。その混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄して、分離した有機部分を乾燥し、蒸発させて、粗生成物として白色の固体の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(22−01)(23g)を得た。これを次の工程で直接使用した。
ジクロロメタン(270mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(21−01)(23gm、134.50mmol)の撹拌した溶液にジイソブチル水素化アルミニウム(トルエン中25%、190.9mL、336.25mmol)を−78℃で添加した。その混合物を2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムで反応をクエンチした。その混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄して、分離した有機部分を乾燥し、蒸発させて、粗生成物として白色の固体の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(22−01)(23g)を得た。これを次の工程で直接使用した。
(22−02)の調製:
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(22−02)(66g、98.23%)を、1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(22−01)について記載された手法に従って、(4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(21−02)(66g、321.95mmol)から白色固体の粗生成物として合成した。
GCMS:208(M)。
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(22−02)(66g、98.23%)を、1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(22−01)について記載された手法に従って、(4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(21−02)(66g、321.95mmol)から白色固体の粗生成物として合成した。
GCMS:208(M)。
(23−01)の調製:
(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール
メタノール(300mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド22−01(23g、132.18mmol)の撹拌した溶液にNaBH4(10.04g、264.36mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。その混合物を可能な限り濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)(4.5g、19.35%)を得た。
メタノール(300mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド22−01(23g、132.18mmol)の撹拌した溶液にNaBH4(10.04g、264.36mmol)を0℃で添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。その混合物を可能な限り濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)(4.5g、19.35%)を得た。
(23−02)の調製:
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(23−02)(25g、37.52%)を、(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)について記載された手法に従って、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(22−02)(66g、317.3mmol)から無色の液体として合成した。
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(23−02)(25g、37.52%)を、(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)について記載された手法に従って、1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(22−02)(66g、317.3mmol)から無色の液体として合成した。
(24−01)の調製:
メタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン(100mL)中の1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)(9.1gm、51.70mmol)の撹拌した溶液に、冷却条件下でトリエチルアミン(14.4mL、104.96mmol)を添加した後にメタンスルホニルクロリド(5.09ml、62.045mmol)を添加し、それを室温で16時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)(13g)を得た。
ジクロロメタン(100mL)中の1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール(23−01)(9.1gm、51.70mmol)の撹拌した溶液に、冷却条件下でトリエチルアミン(14.4mL、104.96mmol)を添加した後にメタンスルホニルクロリド(5.09ml、62.045mmol)を添加し、それを室温で16時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)(13g)を得た。
(24−02)の調製:
メタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル
メタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(24−02)(32g、93.08%)を、メタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(23−02)(25g、119.04mmol)から黄色液体の粗生成物として合成した。
GC−MS:185(M)。
メタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(24−02)(32g、93.08%)を、メタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(23−02)(25g、119.04mmol)から黄色液体の粗生成物として合成した。
GC−MS:185(M)。
(25−01)の調製:
(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド(18mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)(6g、23.59mmol)の撹拌した溶液に、ヨウ化カリウム(392mg、2.59mmol)及びシアン化ナトリウム(1.734g、35.384mmol)を添加した。その混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をセライトにより濾過した。濾過物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、これを、ヘキサン中15%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)(2.25g、51.4%)を得た。
GCMS:185(M)。
ジメチルスルホキシド(18mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(24−01)(6g、23.59mmol)の撹拌した溶液に、ヨウ化カリウム(392mg、2.59mmol)及びシアン化ナトリウム(1.734g、35.384mmol)を添加した。その混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をセライトにより濾過した。濾過物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、これを、ヘキサン中15%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)(2.25g、51.4%)を得た。
GCMS:185(M)。
(25−02)の調製:
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(25−02)(12g、49.16%)を、1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)について記載された手法に従って、メタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(24−02)(32g、111.11mmol)から無色の液体として合成した。
GCMS:219(M)。
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(25−02)(12g、49.16%)を、1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)について記載された手法に従って、メタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(24−02)(32g、111.11mmol)から無色の液体として合成した。
GCMS:219(M)。
(26−01)の調製:
2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンHCl塩
2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンHCl塩(26−01)(4.2g、77.7%)を、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(5−02)について記載された手法に従って、(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)(4.2g、22.703mmol)から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
LCMS:203(M+H)。
2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンHCl塩(26−01)(4.2g、77.7%)を、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(5−02)について記載された手法に従って、(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(25−01)(4.2g、22.703mmol)から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
LCMS:203(M+H)。
(26−02)の調製:
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンHCl塩
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンHCl塩(26−02)(6g、80.21%)を、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(5−02)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(25−02)(6g、27.39mmol)から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
LCMS:236.8(M+H)。
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンHCl塩(26−02)(6g、80.21%)を、2−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(5−02)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(25−02)(6g、27.39mmol)から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
LCMS:236.8(M+H)。
(27−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−01)(4.5g、51.8%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンHCl塩(26−01)(4.5g、18.86mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(10.2g、33.41mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:461(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−01)(4.5g、51.8%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンHCl塩(26−01)(4.5g、18.86mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(10.2g、33.41mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:461(M+H)。
(27−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−02)(12g、55%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(26−02)(12g、44.03mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(23.49g、76.27mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:495.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−02)(12g、55%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(6−01)について記載された手法に従って、[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(26−02)(12g、44.03mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(23.49g、76.27mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:495.2(M+H)。
(28−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(28−01)(2.7g、68.33%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−01)(4.5g、9.77mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:405.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(28−01)(2.7g、68.33%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−01)(4.5g、9.77mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:405.2(M+H)。
(28−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(7.3g、68.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−02)(12g、34.24mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:439.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(7.3g、68.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(7−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(27−02)(12g、34.24mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:439.2(M+H)。
(29−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−01)(1.05g、27.29%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(28−01)(2.7g、6.683mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.38g、7.35mmol)から黄色のゴム状液体として合成した。
LCMS:576.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−01)(1.05g、27.29%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(28−01)(2.7g、6.683mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)(1.38g、7.35mmol)から黄色のゴム状液体として合成した。
LCMS:576.2(M+H)。
(29−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−02)(2g、47.85%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(3g、6.84mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)からゴム状固体(1.4g、7.53mmol)として合成した。
LCMS:610.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−02)(2g、47.85%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(3g、6.84mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8−a)からゴム状固体(1.4g、7.53mmol)として合成した。
LCMS:610.4(M+H)。
(29−03)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(29−03)(3.5g、55.85%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(4.3g、9.817mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8−b)(2.34g、10.79mmol)から無色のゴム状固体として合成した。
LCMS:638.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(29−03)(3.5g、55.85%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(9−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(4.3g、9.817mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8−b)(2.34g、10.79mmol)から無色のゴム状固体として合成した。
LCMS:638.2(M+H)。
(30−01)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−01)(600mg、74.75%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−01)(1.0g、1.739mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:462.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−01)(600mg、74.75%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−01)(1.0g、1.739mmol)から黄色固体として合成した。
LCMS:462.2(M+H)。
(30−02)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−02)(1.1g、67.53%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−02)(2g、3.28mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:496.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−02)(1.1g、67.53%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(29−02)(2g、3.28mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:496.2(M+H)。
(30−03)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(30−03)(2g、69.57%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(29−03)(3.5g、5.4mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:524.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(30−03)(2g、69.57%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(10−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(29−03)(3.5g、5.4mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:524.4(M+H)。
(31−01)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−01)(300mg、56.69%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−01)(550mg、1.193mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:444.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−01)(300mg、56.69%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−01)(550mg、1.193mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:444.2(M+H)。
(31−02)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−02)(500mg、51.88%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−02)(1g、2.016mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:478.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−02)(500mg、51.88%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(30−02)(1g、2.016mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:478.2(M+H)。
(31−03)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−03)(900mg、46.51%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(30−03)(2g、3.824mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:506.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−03)(900mg、46.51%)を、9−ベンジルオキシ−6−ビフェニル−2−イルメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(11−01)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(30−03)(2g、3.824mmol)から白色固体として合成した。
LCMS:506.2(M+H)。
(32−01)の調製:
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−01)(164mg、69%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−01)(300mg、0.67mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:354(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−01)(164mg、69%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−01)(300mg、0.67mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:354(M+H)。
(32−02)の調製:
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−02)(296mg、66.3%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−02)(500mg、1.151mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:388.2(M+H)。
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−02)(296mg、66.3%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−02)(500mg、1.151mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:388.2(M+H)。
(32−03)の調製:
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−03)(465mg、62.8%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−03)(900mg、1.779mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:416(M+H)。
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−03)(465mg、62.8%)を、6−ビフェニル−2−イルメチル−9−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(12−01)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(31−03)(900mg、1.779mmol)からオフホワイト色の固体として合成した。
LCMS:416(M+H)。
32−04の合成:
実験:
(32−04)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−03)(350mg、0.842mmol)の撹拌した溶液に、35mgの10%Pd−Cを添加した。室温にて9時間に亘り、バルーン圧によって水素化を行った。反応の完了後、その混合物をセライト床で濾過し、これをメタノールで洗浄した後、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄した。濾過物を糊状の塊になるまで濃縮し、これをエーテルで洗浄した後、ペンタンで洗浄して、黄色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−04)(175mg、54.5%)を得た。
LCMS:382(M+H)。
(32−04)の調製:
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−03)(350mg、0.842mmol)の撹拌した溶液に、35mgの10%Pd−Cを添加した。室温にて9時間に亘り、バルーン圧によって水素化を行った。反応の完了後、その混合物をセライト床で濾過し、これをメタノールで洗浄した後、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄した。濾過物を糊状の塊になるまで濃縮し、これをエーテルで洗浄した後、ペンタンで洗浄して、黄色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(32−04)(175mg、54.5%)を得た。
LCMS:382(M+H)。
(38)の調製:
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(38)
この調製に用いられる合成手法をスキーム7に概説する。
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(38)
この調製に用いられる合成手法をスキーム7に概説する。
(33)の調製:
工程1:2−(1−フェニルエチルアミノ)エタノール
無水メタノール(25ml)中のアセトフェノン(2.00g、16.6mmol、当量:1.00)、2−アミノエタノール(3.05g、49.9mmol、当量:3.00)及びチタン(IV)イソプロポキシド(6.15g、6.41ml、21.6mmol、当量:1.3)の混合物を、窒素下、室温で48時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(630mg、16.6mmol、当量:1.00)を0℃で添加し、得られた混合物を更に2時間撹拌した。その後、水(1ml)を添加することにより反応をクエンチした。室温で20分間撹拌を続けた後、反応混合物を1N HClで酸性化した。セライトのパッドで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その混合物を濃縮して2−(1−フェニルエチルアミノ)エタノール(油、2.71g、16.4mmol、98.5%収率)を得た。
無水メタノール(25ml)中のアセトフェノン(2.00g、16.6mmol、当量:1.00)、2−アミノエタノール(3.05g、49.9mmol、当量:3.00)及びチタン(IV)イソプロポキシド(6.15g、6.41ml、21.6mmol、当量:1.3)の混合物を、窒素下、室温で48時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(630mg、16.6mmol、当量:1.00)を0℃で添加し、得られた混合物を更に2時間撹拌した。その後、水(1ml)を添加することにより反応をクエンチした。室温で20分間撹拌を続けた後、反応混合物を1N HClで酸性化した。セライトのパッドで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その混合物を濃縮して2−(1−フェニルエチルアミノ)エタノール(油、2.71g、16.4mmol、98.5%収率)を得た。
(34)の調製:
工程2:2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン
ジクロロメタン(60ml)中の2−(1−フェニルエチルアミノ)エタノール(33)(2.71g、16.4mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.01ml、23.0mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.72g、18.0mmol、当量:1.1)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、それを水(200ml)に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供して2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン(34)(油、3.75g、13.4mmol、81.8%収率)を得た。
ジクロロメタン(60ml)中の2−(1−フェニルエチルアミノ)エタノール(33)(2.71g、16.4mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(2.97g、4.01ml、23.0mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.72g、18.0mmol、当量:1.1)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、それを水(200ml)に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供して2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン(34)(油、3.75g、13.4mmol、81.8%収率)を得た。
(35)の調製:
工程3:5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
ピリジン(2.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(170mg、387μmol、当量:1.00)及び2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン(34)(108mg、387μmol、当量:1.00)の溶液に−10℃で(エチレングリコール−ドライアイス浴)POCl3(178mg、108μl、1.16mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(0.5ml)でクエンチし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→30%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(35)(220mg、314μmol、81.1%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=701。
ピリジン(2.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(170mg、387μmol、当量:1.00)及び2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−(1−フェニルエチル)エタンアミン(34)(108mg、387μmol、当量:1.00)の溶液に−10℃で(エチレングリコール−ドライアイス浴)POCl3(178mg、108μl、1.16mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(0.5ml)でクエンチし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→30%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(35)(220mg、314μmol、81.1%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=701。
(36)の調製:
工程4:5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(35)(220mg、314μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(471μl、471μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を6時間撹拌し、1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(36)(白色の泡沫、161.2mg、275μmol、87.6%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=587
テトラヒドロフラン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(35)(220mg、314μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(471μl、471μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を6時間撹拌し、1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(36)(白色の泡沫、161.2mg、275μmol、87.6%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=587
(37)の調製
工程5:9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
ジクロロメタン(15ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(36)(158mg、270μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(106mg、404μmol、当量:1.5)を添加した。その反応混合物を10分間撹拌した。その後、DIAD(81.8mg、78.6μl、404μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を18時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(37)(無色の油、120mg、211μmol、78.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=569。
ジクロロメタン(15ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1−フェニルエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(36)(158mg、270μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(106mg、404μmol、当量:1.5)を添加した。その反応混合物を10分間撹拌した。その後、DIAD(81.8mg、78.6μl、404μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を18時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(37)(無色の油、120mg、211μmol、78.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=569。
(38)の調製:
工程6:6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
メタノール(5ml)中の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(37)(76mg、134μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(195mg、163μl、5.35mmol、当量:40)を添加し、70℃で48時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供してオフホワイト色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(38)(オフホワイト色の粉末、51mg、107μmol、79.8%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=478
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.47(d,J=6.22Hz,4H)1.59(br.s.,3H)1.78(br.s.,4H)1.98(s,1H)2.26(br.s.,3H)2.67(br.s.,1H)2.85(br.s.,2H)2.99(d,J=11.87Hz,1H)3.19(br.s.,1H)3.59(br.s.,1H)5.70(d,J=6.40Hz,1H)7.08〜7.54(m,9H)12.19(br.s.,1H)。
メタノール(5ml)中の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(37)(76mg、134μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(195mg、163μl、5.35mmol、当量:40)を添加し、70℃で48時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供してオフホワイト色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(38)(オフホワイト色の粉末、51mg、107μmol、79.8%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=478
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.47(d,J=6.22Hz,4H)1.59(br.s.,3H)1.78(br.s.,4H)1.98(s,1H)2.26(br.s.,3H)2.67(br.s.,1H)2.85(br.s.,2H)2.99(d,J=11.87Hz,1H)3.19(br.s.,1H)3.59(br.s.,1H)5.70(d,J=6.40Hz,1H)7.08〜7.54(m,9H)12.19(br.s.,1H)。
(45)の調製:
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(45)
この調製に用いられる合成手法をスキーム8に概説する。
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(45)
この調製に用いられる合成手法をスキーム8に概説する。
(39)の調製:
工程1:2−メチル−2−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン
ジクロロメタン(250ml)中の2−アミノエタノール(10.15g、10.0ml、166mmol、当量:1.00)の溶液を−30℃まで冷却し、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(20.1g、16.1ml、179mmol、当量:1.08)を添加し、その後、分子篩(4Å、5ミクロン未満の粉末、活性化;20.0g、166mmol、当量:1.00)を添加しながら撹拌した。その混合物を−30℃で3時間撹拌した後、室温まで温め、終夜撹拌し続けた。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して2−メチル−2−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン(39)(油、15.60g、101mmol、60.5%収率)を得た。
ジクロロメタン(250ml)中の2−アミノエタノール(10.15g、10.0ml、166mmol、当量:1.00)の溶液を−30℃まで冷却し、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(20.1g、16.1ml、179mmol、当量:1.08)を添加し、その後、分子篩(4Å、5ミクロン未満の粉末、活性化;20.0g、166mmol、当量:1.00)を添加しながら撹拌した。その混合物を−30℃で3時間撹拌した後、室温まで温め、終夜撹拌し続けた。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して2−メチル−2−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン(39)(油、15.60g、101mmol、60.5%収率)を得た。
(40)の調製:
工程2:2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)エタノール
テトラヒドロフラン(30ml)中の2−メチル−2−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン(39)(5.58g、36.0mmol、当量:1.00)の溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中2M溶液)(18.0ml、36.0mmol、当量:1.00)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、1mlの冷水で徐々にクエンチし、20分間撹拌した。その後、1mlの1N NaOH水溶液を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。3mlの水を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。粒状塩を形成した。白色の固体を濾過して除き、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄した。混合物を濃縮し、粗生成物2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)エタノール(40)(油、5.50g、35.0mmol、97.3%収率)を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
テトラヒドロフラン(30ml)中の2−メチル−2−(トリフルオロメチル)オキサゾリジン(39)(5.58g、36.0mmol、当量:1.00)の溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中2M溶液)(18.0ml、36.0mmol、当量:1.00)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、1mlの冷水で徐々にクエンチし、20分間撹拌した。その後、1mlの1N NaOH水溶液を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。3mlの水を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。粒状塩を形成した。白色の固体を濾過して除き、ジエチルエーテル(100ml)で洗浄した。混合物を濃縮し、粗生成物2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)エタノール(40)(油、5.50g、35.0mmol、97.3%収率)を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
(41)の調製:
工程3:N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン
ジクロロメタン(100ml)中の2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)エタノール(40)(5.50g、35.0mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(6.33g、8.56ml、49.0mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.8g、38.5mmol、当量:1.1)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、水(100ml)に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供してN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(41)(油、3.52g、13.0mmol、37.1%収率)を得た。
ジクロロメタン(100ml)中の2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)エタノール(40)(5.50g、35.0mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(6.33g、8.56ml、49.0mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(5.8g、38.5mmol、当量:1.1)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、水(100ml)に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供してN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(41)(油、3.52g、13.0mmol、37.1%収率)を得た。
(42)の調製:
工程4:5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)-メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
ピリジン(1.5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(150mg、342μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(41)(102mg、376μmol、当量:1.1)の溶液に−10℃で(エチレングリコール−ドライアイス浴)でPOCl3(157mg、95.6μl、1.03mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。氷冷水を0℃で反応混合物に徐々に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→50%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(42)(油、138mg、199μmol、58.3%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=693。
ピリジン(1.5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(150mg、342μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(41)(102mg、376μmol、当量:1.1)の溶液に−10℃で(エチレングリコール−ドライアイス浴)でPOCl3(157mg、95.6μl、1.03mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。氷冷水を0℃で反応混合物に徐々に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→50%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(42)(油、138mg、199μmol、58.3%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=693。
(43)の調製:
工程5:5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(42)(138mg、199μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(299μl、299μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を4時間撹拌して1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(43)(白色の泡沫、102mg、176μmol、88.5%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=579
テトラヒドロフラン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(42)(138mg、199μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(299μl、299μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を4時間撹拌して1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(43)(白色の泡沫、102mg、176μmol、88.5%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=579
(44)の調製:
工程6:9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
ジクロロメタン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(43)(102mg、176μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(69.4mg、265μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、DIAD(53.5mg、51.5μl、265μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(44)(白色の泡沫、90.8mg、162μmol、91.9%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=561
ジクロロメタン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド(43)(102mg、176μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(69.4mg、265μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、DIAD(53.5mg、51.5μl、265μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(44)(白色の泡沫、90.8mg、162μmol、91.9%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=561
(45)の調製:
工程7:6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
メタノール(5ml)の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(44)(90.8mg、162μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(240mg、0.2ml、6.58mmol、当量:40.6)を添加し、70℃で18時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(45)(ピンク色の粉末、40.1mg、85.3μmol、52.6%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=470。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) ppm 1.36(d,J=7.03Hz,3H)1.62(br.s.,2H)1.74〜1.97(m,4H)2.19〜2.39(m,2H)2.83〜3.03(m,3H)3.19〜3.29(m,1H)3.65〜3.77(m,1H)5.24(dt,J=15.25,7.56Hz,1H)7.13〜7.42(m,4H)11.53(br.s.,1H)。
メタノール(5ml)の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(44)(90.8mg、162μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(240mg、0.2ml、6.58mmol、当量:40.6)を添加し、70℃で18時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(45)(ピンク色の粉末、40.1mg、85.3μmol、52.6%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=470。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) ppm 1.36(d,J=7.03Hz,3H)1.62(br.s.,2H)1.74〜1.97(m,4H)2.19〜2.39(m,2H)2.83〜3.03(m,3H)3.19〜3.29(m,1H)3.65〜3.77(m,1H)5.24(dt,J=15.25,7.56Hz,1H)7.13〜7.42(m,4H)11.53(br.s.,1H)。
(50)の調製:
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(50)
この調製に用いられる合成手法をスキーム9に概説する。
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(50)
この調製に用いられる合成手法をスキーム9に概説する。
(46)の調製:
工程1 N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アニリン
ジクロロメタン(200ml)中の2−(フェニルアミノ)エタノール(10g、72.9mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(13.2g、17.8ml、102mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(11.0g、72.9mmol、当量:1.00)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、水(200mL)に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供してN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アニリン(46)(8.45g、33.6mmol、46.1%収率)を得た。
ジクロロメタン(200ml)中の2−(フェニルアミノ)エタノール(10g、72.9mmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン(13.2g、17.8ml、102mmol、当量:1.4)を添加した後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(11.0g、72.9mmol、当量:1.00)を添加した。得られた溶液を16時間撹拌した後、水(200mL)に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→10%酢酸エチル−ヘキサン)に供してN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アニリン(46)(8.45g、33.6mmol、46.1%収率)を得た。
(47)の調製:
工程2:5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)-メチル)−6−ヒドロキシ−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド
ピリジン(2.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(200mg、456μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アニリン(46)(126mg、501μmol、当量:1.1)の溶液に−10℃(エチレングリコール−ドライアイス浴)でPOCl3(210mg、127μl、1.37mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で氷冷水を徐々に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→30%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(47)(無色の油、287mg、427μmol、93.7%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=673。
ピリジン(2.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(28−02)(200mg、456μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アニリン(46)(126mg、501μmol、当量:1.1)の溶液に−10℃(エチレングリコール−ドライアイス浴)でPOCl3(210mg、127μl、1.37mmol、当量:3.00)を添加した後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で氷冷水を徐々に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配5%→30%酢酸エチル−ヘキサン)に供して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(47)(無色の油、287mg、427μmol、93.7%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=673。
(48)の調製:
工程3:5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(10ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(47)(287mg、427μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(640μl、640μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を6時間撹拌し、1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(48)(白色の泡沫、179mg、321μmol、75.1%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=559。
テトラヒドロフラン(10ml)中の5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(47)(287mg、427μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でHCl(1N)(640μl、640μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を6時間撹拌し、1N NaOH水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(48)(白色の泡沫、179mg、321μmol、75.1%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=559。
(49)の調製:
工程4:9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
ジクロロメタン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(48)(100.1mg、179μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(70.6mg、269μmol、当量:1.5)を添加し、10分間撹拌した。その後、DIAD(54.4mg、52.3μl、269μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(49)(白色の泡沫、88.5mg、164μmol、91.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=541
ジクロロメタン(5ml)中の5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−フェニルピリミジン−4−カルボキサミド(48)(100.1mg、179μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(70.6mg、269μmol、当量:1.5)を添加し、10分間撹拌した。その後、DIAD(54.4mg、52.3μl、269μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(49)(白色の泡沫、88.5mg、164μmol、91.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=541
(50)の調製:
工程5:6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
メタノール(5ml)中の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(49)(88.5mg、164μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(240mg、0.2ml、6.58mmol、当量:40.2)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(50)(ピンク色の粉末、48.2mg、107μmol、65.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=450
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) ppm 1.63(br.s.,2H)1.75〜1.99(m,4H)2.21〜2.39(m,2H)2.98(s,2H)3.56(br.s.,2H)3.78(br.s.,2H)7.20〜7.57(m,9H)12.95〜13.74(m,1H)。
メタノール(5ml)中の9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(49)(88.5mg、164μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(240mg、0.2ml、6.58mmol、当量:40.2)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(50)(ピンク色の粉末、48.2mg、107μmol、65.4%収率)を得た。
LC/MS:(M+H)+=450
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) ppm 1.63(br.s.,2H)1.75〜1.99(m,4H)2.21〜2.39(m,2H)2.98(s,2H)3.56(br.s.,2H)3.78(br.s.,2H)7.20〜7.57(m,9H)12.95〜13.74(m,1H)。
(60)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム10に概説する:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム10に概説する:
(51)の調製:
工程1:2−メチル−2−フェニル−プロパン−1−オール
テトラヒドロフラン(193ml)中のメチル2−メチル−2−フェニルプロパノエート(10.8g、60.6mmol、当量:1.00)を0℃まで冷却し、5分間に亘りシリンジで水素化リチウムアルミニウム(30.3ml、60.6mmol、当量:1.00)を添加した。その混合物を0℃で3時間撹拌し、2.3mlの水を2分間に亘って添加した。その混合物を10分間撹拌し、2.3mlの1N NaOHを添加し、その混合物を5分間撹拌し(ゲルを形成)、7mlの水を添加し、その混合物を15分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。セライトをエーテルで洗浄し、溶媒を真空下で除去して透明な油としてメチル−2−フェニル−プロパン−1−オール(51)(9.0g、99%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.23(s,6H)3.43(d,J=5.27Hz,2H)4.66(t,J=5.27Hz,1H)7.06〜7.51(m,5H)。
テトラヒドロフラン(193ml)中のメチル2−メチル−2−フェニルプロパノエート(10.8g、60.6mmol、当量:1.00)を0℃まで冷却し、5分間に亘りシリンジで水素化リチウムアルミニウム(30.3ml、60.6mmol、当量:1.00)を添加した。その混合物を0℃で3時間撹拌し、2.3mlの水を2分間に亘って添加した。その混合物を10分間撹拌し、2.3mlの1N NaOHを添加し、その混合物を5分間撹拌し(ゲルを形成)、7mlの水を添加し、その混合物を15分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。セライトをエーテルで洗浄し、溶媒を真空下で除去して透明な油としてメチル−2−フェニル−プロパン−1−オール(51)(9.0g、99%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.23(s,6H)3.43(d,J=5.27Hz,2H)4.66(t,J=5.27Hz,1H)7.06〜7.51(m,5H)。
(52)の調製:
工程2:2−メチル−2−フェニルプロピルメタンスルホネート
2−メチル−2−フェニルプロパン−1−オール(51)(8.5g、56.6mmol、当量:1.00)を0℃でジクロロメタン(90.4ml)に撹拌し、3分間に亘りトリエチルアミン(6.87g、9.46ml、67.9mmol、当量:1.2)を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド(7.13g、4.82ml、62.2mmol、当量:1.1)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、氷浴から移して室温まで温め、15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して透明な油として2−メチル−2−フェニルプロピルメタンスルホネート(52)(12.0g、93%)を得た。
2−メチル−2−フェニルプロパン−1−オール(51)(8.5g、56.6mmol、当量:1.00)を0℃でジクロロメタン(90.4ml)に撹拌し、3分間に亘りトリエチルアミン(6.87g、9.46ml、67.9mmol、当量:1.2)を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド(7.13g、4.82ml、62.2mmol、当量:1.1)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、氷浴から移して室温まで温め、15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して透明な油として2−メチル−2−フェニルプロピルメタンスルホネート(52)(12.0g、93%)を得た。
(53)の調製:
工程3:3−メチル−3−フェニルブタンニトリル
2−メチル−2−フェニルプロピルメタンスルホネート(52)(12g、52.6mmol)をジメチルスルホキシド(106ml)に撹拌し、シアン化ナトリウム(10.3g、210mmol、当量:4)を添加し、反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで3回抽出し、エーテル、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム上で20分間に亘り2%→15%)を行って透明な油として3−メチル−3−フェニルブタンニトリル(53)(4.8g、57%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.41(s,6H)2.92(s,2H)7.11〜7.53(m,5H)。
2−メチル−2−フェニルプロピルメタンスルホネート(52)(12g、52.6mmol)をジメチルスルホキシド(106ml)に撹拌し、シアン化ナトリウム(10.3g、210mmol、当量:4)を添加し、反応混合物を110℃で20時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで3回抽出し、エーテル、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム上で20分間に亘り2%→15%)を行って透明な油として3−メチル−3−フェニルブタンニトリル(53)(4.8g、57%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.41(s,6H)2.92(s,2H)7.11〜7.53(m,5H)。
(54)の調製:
工程4:3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミド
トルエン(56.8ml)中の懸濁液の塩化アンモニウム(2.52g、47.1mmol、当量:3)を0℃まで冷却し、シリンジによってトリメチルアルミニウム(23.6ml、47.1mmol、当量:3)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、室温まで温め、室温で2.0時間撹拌した。その後、トルエンに溶解した3−メチル−3−フェニルブタンニトリル(53)(2.5g、15.7mmol、当量:1.00)を2つの5mlアリコートで添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した後、冷却した。ジクロロメタン中約10gのシリカゲルを添加した。反応混合物を45分間撹拌し、焼結ガラス漏斗により濾過し、最小量のメタノールを含む固体パッドまで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物ではない325mgの白色の固体を得た。フィルタからの固体を1:1ジクロロメタン/トルエン=50ml中に置いた。その後、50グラムのシリカゲルを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗により濾過して乳白色の溶液を得て、フィルタをメタノールで4回洗浄した(合計約80ml)。ロータリーエバポレーターで濾過物から溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥して白色の固体として3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド(54)(3.0g、90%)を得た。
C11H16N2(m/e)についてのLC/MS算出値176.26、実測値177.1[M+H,ES+]。
トルエン(56.8ml)中の懸濁液の塩化アンモニウム(2.52g、47.1mmol、当量:3)を0℃まで冷却し、シリンジによってトリメチルアルミニウム(23.6ml、47.1mmol、当量:3)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、室温まで温め、室温で2.0時間撹拌した。その後、トルエンに溶解した3−メチル−3−フェニルブタンニトリル(53)(2.5g、15.7mmol、当量:1.00)を2つの5mlアリコートで添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した後、冷却した。ジクロロメタン中約10gのシリカゲルを添加した。反応混合物を45分間撹拌し、焼結ガラス漏斗により濾過し、最小量のメタノールを含む固体パッドまで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物ではない325mgの白色の固体を得た。フィルタからの固体を1:1ジクロロメタン/トルエン=50ml中に置いた。その後、50グラムのシリカゲルを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗により濾過して乳白色の溶液を得て、フィルタをメタノールで4回洗浄した(合計約80ml)。ロータリーエバポレーターで濾過物から溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥して白色の固体として3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド(54)(3.0g、90%)を得た。
C11H16N2(m/e)についてのLC/MS算出値176.26、実測値177.1[M+H,ES+]。
(55)の調製:
工程5:tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート
4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(652mg、2.12mmol、当量:1.5)及び3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド(54)(300mg、1.41mmol、当量:1.00)をメタノール(7.2ml)に撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(229mg、4.23mmol、当量:3)(粉末、Aldrich)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。上記反応混合物は懸濁液である。それを終夜撹拌した。5mlの1N HCl水溶液を添加し、その混合物を水で希釈し、焼結ガラス漏斗により濾過した。固体を水で洗浄した。その固体を高真空下において乾燥し、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(55)と3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドの1:1の混合物として、黄色の固体としてtert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(260mg、21%)を得た。その生成物を更に精製せずに使用した。
4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(652mg、2.12mmol、当量:1.5)及び3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド(54)(300mg、1.41mmol、当量:1.00)をメタノール(7.2ml)に撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(229mg、4.23mmol、当量:3)(粉末、Aldrich)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。上記反応混合物は懸濁液である。それを終夜撹拌した。5mlの1N HCl水溶液を添加し、その混合物を水で希釈し、焼結ガラス漏斗により濾過した。固体を水で洗浄した。その固体を高真空下において乾燥し、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(55)と3−メチル−3−フェニルブタンイミドアミドの1:1の混合物として、黄色の固体としてtert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(260mg、21%)を得た。その生成物を更に精製せずに使用した。
(56)の調製:
工程6:5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボン酸
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(55)(260mg、598μmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン/水に撹拌した。水酸化リチウム一水和物(126mg、2.99mmol、当量:5)を添加した。反応混合物を85℃で7時間加熱し、冷却し、室温で16時間撹拌した。1N HClを沈殿が形成されるまで添加した(約10ml)。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して白色の固体として5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボン酸(56)(155mg、68%)を得た。
C22H22N2O4(m/e)についてのLC/MS算出値378.43、実測値379.3[M+H,ES+]。
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキシレート(55)(260mg、598μmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン/水に撹拌した。水酸化リチウム一水和物(126mg、2.99mmol、当量:5)を添加した。反応混合物を85℃で7時間加熱し、冷却し、室温で16時間撹拌した。1N HClを沈殿が形成されるまで添加した(約10ml)。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して白色の固体として5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボン酸(56)(155mg、68%)を得た。
C22H22N2O4(m/e)についてのLC/MS算出値378.43、実測値379.3[M+H,ES+]。
(57)の調製:
工程7:5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(8b)(98.0mg、451μmol、当量:1.1、前述の通り調製した)を5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボン酸(56)(155mg、410μmol、当量:1.00)に添加した後、ピリジン(2.5ml)を添加し、反応混合物を撹拌しながら−10℃まで冷却した。POCl3(188mg、115μl、1.23mmol、当量:3)を滴加した後、反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、0℃まで温めて、1時間撹拌した。10滴の水を0℃で添加し、反応混合物を5分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒をほぼ乾燥するまで除去した。その混合物を12gのシリカゲルカラムに置き、5%→50%酢酸エチル/ヘキサンで20分間に亘り溶離して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(57)(62mg、26%)を得た。
=C33H47N3O4Si(m/e)についてのLC/MS算出値577.85、実測値578.5[M+H,ES+]。
N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(8b)(98.0mg、451μmol、当量:1.1、前述の通り調製した)を5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボン酸(56)(155mg、410μmol、当量:1.00)に添加した後、ピリジン(2.5ml)を添加し、反応混合物を撹拌しながら−10℃まで冷却した。POCl3(188mg、115μl、1.23mmol、当量:3)を滴加した後、反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、0℃まで温めて、1時間撹拌した。10滴の水を0℃で添加し、反応混合物を5分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒をほぼ乾燥するまで除去した。その混合物を12gのシリカゲルカラムに置き、5%→50%酢酸エチル/ヘキサンで20分間に亘り溶離して5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(57)(62mg、26%)を得た。
=C33H47N3O4Si(m/e)についてのLC/MS算出値577.85、実測値578.5[M+H,ES+]。
(58)の調製:
工程8:5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)-ピリミジン−4−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(2ml)に5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(57)(62mg、107μmol、当量:1.00)を撹拌し、HCl(水溶液)(161μl、161μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を室温で3.0時間撹拌し、160μlの1N NaOHを添加し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン/エーテル中でトリチュエーションを行い、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(58)(32mg、64%)を得た。
C27H33N3O4(m/e)についてのLC/MS算出値=463.58、実測値464.4[M+H,ES+]、486.4[M+Na,ES+]。
テトラヒドロフラン(2ml)に5−(ベンジルオキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(57)(62mg、107μmol、当量:1.00)を撹拌し、HCl(水溶液)(161μl、161μmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を室温で3.0時間撹拌し、160μlの1N NaOHを添加し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン/エーテル中でトリチュエーションを行い、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(58)(32mg、64%)を得た。
C27H33N3O4(m/e)についてのLC/MS算出値=463.58、実測値464.4[M+H,ES+]、486.4[M+Na,ES+]。
(59)の調製:
工程9:9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
ジクロロメタン(5.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(58)(35mg、75.5μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(29.7mg、113μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(22.9mg、22.0μl、113μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配2%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(59)(18mg、53.5%収率)を得た。
la=C27H31N3O3(m/e)についてのLC/MS算出値445.57、実測値446.4[M+H,ES+]。
ジクロロメタン(5.00ml)中の5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−メチル−2−フェニルプロピル)ピリミジン−4−カルボキサミド(58)(35mg、75.5μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(29.7mg、113μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(22.9mg、22.0μl、113μmol、当量:1.5)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配2%→5%メタノール−ジクロロメタン)に供して9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(59)(18mg、53.5%収率)を得た。
la=C27H31N3O3(m/e)についてのLC/MS算出値445.57、実測値446.4[M+H,ES+]。
(60)の調製:
工程10:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニル−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(5.00ml)中の9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(59)(15mg、33.7μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(49.1mg、40.9μl、1.35mmol、当量:40)を添加し、その混合物を70℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、飽和NaHCO3水溶液を添加し、これをジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルで3回トリチュレートした。得られた白色の固体を乾燥して表題の化合物(60)(6.1mg、51%)を得た。
la=C20H25N3O3(m/e)についてのLC/MS算出値355.44、実測値356.3[M+H,ES+]。
メタノール(5.00ml)中の9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−(2−メチル−2−フェニルプロピル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(59)(15mg、33.7μmol、当量:1.00)の撹拌した溶液にHCl(濃縮)(49.1mg、40.9μl、1.35mmol、当量:40)を添加し、その混合物を70℃で48時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、飽和NaHCO3水溶液を添加し、これをジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルで3回トリチュレートした。得られた白色の固体を乾燥して表題の化合物(60)(6.1mg、51%)を得た。
la=C20H25N3O3(m/e)についてのLC/MS算出値355.44、実測値356.3[M+H,ES+]。
実施例66
6−(2,6−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(66)
この調製に用いられる合成手法をスキーム11に概説する。
6−(2,6−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(66)
この調製に用いられる合成手法をスキーム11に概説する。
(61)の調製:
工程1:5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(2,6−ジクロロフェニル)アセトイミドアミドヒドロクロリド(0.2g、835μmol、当量:1.00)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(386mg、1.25mmol、当量:1.5)をメタノール(6.00ml)に溶解し、0℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド(142mg、2.5mmol、当量:3)を添加した。この温度のまま更に15分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。
2−(2,6−ジクロロフェニル)アセトイミドアミドヒドロクロリド(0.2g、835μmol、当量:1.00)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(386mg、1.25mmol、当量:1.5)をメタノール(6.00ml)に溶解し、0℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド(142mg、2.5mmol、当量:3)を添加した。この温度のまま更に15分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。
その混合物を2mlのメタノールで希釈し、0℃まで冷却した。1M HClを添加し、沈殿を形成した。およそ30分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、少量のメタノール/水(9/1)で洗浄し、乾燥して白色の固体として5−(ベンジルオキシ)−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(61)(0.245g、531μmol、63.6%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.25(br.s.,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,2H)、7.30〜7.47(m,6H)、5.14(s,2H)、4.25(s,2H)、1.35(s,9H)。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.25(br.s.,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,2H)、7.30〜7.47(m,6H)、5.14(s,2H)、4.25(s,2H)、1.35(s,9H)。
(62)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(61)(0.24g、520μmol、当量:1.00)及びLiOH(62.3mg、2.6mmol、当量:5)をテトラヒドロフラン(2ml)/水(1.00ml)中で還流しながら終夜撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を水に取り、酢酸エチルで1回抽出した。水層をHCl濃縮物で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(62)(0.202g、498μmol、95.8%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.49(br.s.,1H)、13.24(br.s.,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,2H)、7.32〜7.46(m,6H)、5.13(s,2H)、4.25(s,2H)。
5−(ベンジルオキシ)−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(61)(0.24g、520μmol、当量:1.00)及びLiOH(62.3mg、2.6mmol、当量:5)をテトラヒドロフラン(2ml)/水(1.00ml)中で還流しながら終夜撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を水に取り、酢酸エチルで1回抽出した。水層をHCl濃縮物で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(62)(0.202g、498μmol、95.8%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.49(br.s.,1H)、13.24(br.s.,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,2H)、7.32〜7.46(m,6H)、5.13(s,2H)、4.25(s,2H)。
(63)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−(ベンジルオキシ)−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(62)(0.2g、494μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(118mg、543μmol、当量:1.1)をピリジン(3ml)に溶解し、氷/NaCl浴で冷却した。POCl3(227mg、138μl、1.48mmol、当量:3)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物の撹拌を0℃にておよそ40分間継続した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をNaHCO3で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った油をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(24g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 0%→ 50%酢酸エチル)により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残った油をヘキサンで処理し、再度濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(63)(0.17g、281μmol、57.0%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=604。
5−(ベンジルオキシ)−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(62)(0.2g、494μmol、当量:1.00)及びN−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(118mg、543μmol、当量:1.1)をピリジン(3ml)に溶解し、氷/NaCl浴で冷却した。POCl3(227mg、138μl、1.48mmol、当量:3)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物の撹拌を0℃にておよそ40分間継続した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をNaHCO3で洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った油をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(24g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 0%→ 50%酢酸エチル)により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残った油をヘキサンで処理し、再度濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(63)(0.17g、281μmol、57.0%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=604。
(64)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(63)(0.17g、281μmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解した。HCl(211μl、422μmol、当量:1.5)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を酢酸エチルと1M NaOHとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油をトリチュレートし、エーテル/ヘキサンで数回濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(64)(0.113g、230μmol、82.0%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=490。
5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(63)(0.17g、281μmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解した。HCl(211μl、422μmol、当量:1.5)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を酢酸エチルと1M NaOHとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油をトリチュレートし、エーテル/ヘキサンで数回濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(64)(0.113g、230μmol、82.0%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=490。
(65)の調製:
工程5:9−ベンジルオキシ−6−(2,6−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(64)(0.11g、224μmol、当量:1.00)をジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、Ph3P(88.3mg、336μmol、当量:1.5)を添加した。無色透明な溶液を室温でおよそ10分間撹拌した後、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(71.6mg、68.9μl、336μmol、当量:1.5)を添加した。撹拌を室温で1時間継続した。溶媒を除去し、残った油をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(12g SiO2、ジクロロメタン/メタノール 0%→3% メタノール)により精製した。SiO2フラッシュクロマトグラフィーを繰り返して(12g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 7%→50% 酢酸エチル、その後、ジクロロメタン/メタノール 0%→3% メタノール)、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2,6−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(65)(0.045g、95.3μmol、42.5%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=472。
5−ベンジルオキシ−2−(2,6−ジクロロベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(64)(0.11g、224μmol、当量:1.00)をジクロロメタン(1.5ml)に溶解し、Ph3P(88.3mg、336μmol、当量:1.5)を添加した。無色透明な溶液を室温でおよそ10分間撹拌した後、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート)(71.6mg、68.9μl、336μmol、当量:1.5)を添加した。撹拌を室温で1時間継続した。溶媒を除去し、残った油をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(12g SiO2、ジクロロメタン/メタノール 0%→3% メタノール)により精製した。SiO2フラッシュクロマトグラフィーを繰り返して(12g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 7%→50% 酢酸エチル、その後、ジクロロメタン/メタノール 0%→3% メタノール)、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2,6−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(65)(0.045g、95.3μmol、42.5%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=472。
(66)の調製:
工程6:6−(2,6−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−(2,6−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(65)(0.04g、84.7μmol、当量:1.00)をメタノール(0.5ml)に懸濁し、HCl濃縮物(600mg、0.5ml、16.5mmol、当量:194)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒のほとんどを除去した。水性NaHCO3を徐々に添加した。減圧下で水を除去した。残渣をエタノールに取り、室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。残った固体を逆相フラッシュクロマトグラフィー(13g C18、水/アセトニトリル 0%→100% アセトニトリル)により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、凍結乾燥して白色の固体として6−(2,6−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(66)(0.01g、30.6%収率)を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.28〜7.34(m,1H)、7.15〜7.21(m,1H)、4.34〜4.41(m,4H)、3.64〜3.70(m,2H)、1.18(d,J=6.8Hz,6H)。C17H18Cl2N3O3[(M+H)+]についてのLC/MS算出値382、実測値382。
9−ベンジルオキシ−6−(2,6−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(65)(0.04g、84.7μmol、当量:1.00)をメタノール(0.5ml)に懸濁し、HCl濃縮物(600mg、0.5ml、16.5mmol、当量:194)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒のほとんどを除去した。水性NaHCO3を徐々に添加した。減圧下で水を除去した。残渣をエタノールに取り、室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。残った固体を逆相フラッシュクロマトグラフィー(13g C18、水/アセトニトリル 0%→100% アセトニトリル)により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、凍結乾燥して白色の固体として6−(2,6−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(66)(0.01g、30.6%収率)を得た。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.28〜7.34(m,1H)、7.15〜7.21(m,1H)、4.34〜4.41(m,4H)、3.64〜3.70(m,2H)、1.18(d,J=6.8Hz,6H)。C17H18Cl2N3O3[(M+H)+]についてのLC/MS算出値382、実測値382。
実施例72
6−(3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム12に概説する。
6−(3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム12に概説する。
(67)の調製:
工程1:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−(2−ブロモフェニル)アセトイミドアミドヒドロクロリド(2g、8.01mmol、当量:1.00)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(3.44g、11.2mmol、当量:1.39)をメタノール(40.0ml)に溶解し、0℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド(1.37g、24.0mmol、当量:3)を添加した。この温度で更に15分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。少量のメタノール(約5ml)を添加し、黄色の懸濁液を0℃まで冷却した。1M HCl(約50ml)を添加すると、沈殿が形成された。その懸濁物を約20分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び少量のメタノール/水(9/1)で洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.69g、5.71mmol、71.2%収率)(67)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.18(br.s.,1H)、7.62〜7.67(m,1H)、7.33〜7.46(m,6H)、7.21〜7.30(m,2H)、5.16(s,2H)、4.04(s,2H)、1.39(s,9H)。
2−(2−ブロモフェニル)アセトイミドアミドヒドロクロリド(2g、8.01mmol、当量:1.00)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)(3.44g、11.2mmol、当量:1.39)をメタノール(40.0ml)に溶解し、0℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド(1.37g、24.0mmol、当量:3)を添加した。この温度で更に15分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。少量のメタノール(約5ml)を添加し、黄色の懸濁液を0℃まで冷却した。1M HCl(約50ml)を添加すると、沈殿が形成された。その懸濁物を約20分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び少量のメタノール/水(9/1)で洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.69g、5.71mmol、71.2%収率)(67)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.18(br.s.,1H)、7.62〜7.67(m,1H)、7.33〜7.46(m,6H)、7.21〜7.30(m,2H)、5.16(s,2H)、4.04(s,2H)、1.39(s,9H)。
(68)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(67)(2.69g、5.71mmol、当量:1.00)及びLiOH(683mg、28.5mmol、当量:5)をテトラヒドロフラン(18ml)/水(9.00ml)中で、6時間に亘り還流下で撹拌し、室温で終夜撹拌し、更に3時間撹拌して還流した。その後、溶媒の大半を除去した。残った油を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を氷浴で冷却し、HCl濃縮物で酸性化した。形成された沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(68)(2.14g、5.15mmol、90.3%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.48(br.s.,1H)、13.16(br.s.,1H)、7.60〜7.67(m,1H)、7.29〜7.47(m,7H)、7.21〜7.28(m,1H)、5.14(s,2H)、4.05(s,2H)。
5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(67)(2.69g、5.71mmol、当量:1.00)及びLiOH(683mg、28.5mmol、当量:5)をテトラヒドロフラン(18ml)/水(9.00ml)中で、6時間に亘り還流下で撹拌し、室温で終夜撹拌し、更に3時間撹拌して還流した。その後、溶媒の大半を除去した。残った油を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を氷浴で冷却し、HCl濃縮物で酸性化した。形成された沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(68)(2.14g、5.15mmol、90.3%収率)を得た。
1H NMR(DMSO−d6) δ:13.48(br.s.,1H)、13.16(br.s.,1H)、7.60〜7.67(m,1H)、7.29〜7.47(m,7H)、7.21〜7.28(m,1H)、5.14(s,2H)、4.05(s,2H)。
(69)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(68)(1g、2.41mmol、当量:1.00)をピリジン(20ml)に溶解し、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(8b)(576mg、2.65mmol、当量:1.1)を添加した。沈殿を形成し、粘稠なスラリーを生じた。更に5mlのピリジンを添加して撹拌を容易にした。懸濁液を氷/NaCl浴中で冷却した。POCl3(1.11g、673μl、7.22mmol、当量:3)を滴加し、内部温度を0℃より低く維持した。添加を完了した後、混合物を0℃で45分間撹拌した。氷で反応をクエンチし、有機溶媒の大半を除去した。残った水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油を少量のジクロロメタンに取り、セライトにより濾過した後、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 0%→50% 酢酸エチル)により精製して淡褐色の油として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(69)(0.758g、1.23mmol、51.2%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=614/616。
5−(ベンジルオキシ)−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(68)(1g、2.41mmol、当量:1.00)をピリジン(20ml)に溶解し、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン−2−アミン(8b)(576mg、2.65mmol、当量:1.1)を添加した。沈殿を形成し、粘稠なスラリーを生じた。更に5mlのピリジンを添加して撹拌を容易にした。懸濁液を氷/NaCl浴中で冷却した。POCl3(1.11g、673μl、7.22mmol、当量:3)を滴加し、内部温度を0℃より低く維持した。添加を完了した後、混合物を0℃で45分間撹拌した。氷で反応をクエンチし、有機溶媒の大半を除去した。残った水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油を少量のジクロロメタンに取り、セライトにより濾過した後、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(80g SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 0%→50% 酢酸エチル)により精製して淡褐色の油として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(69)(0.758g、1.23mmol、51.2%収率)を得た。
LC/MS(M+H)=614/616。
(70)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(69)(0.75g、1.22mmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。HCl(915μl、1.83mmol、当量:1.5)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、大半の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと1M NaOHとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った褐色の油を酢酸エチル/エーテル中にトリチュレートした。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(70)(0.21g、420μmol、34.4%収率)を得た。また、母液は褐色の固体の純粋な生成物(0.43g、68%収率)を示した。
LC/MS(M+H)=500/502。
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(69)(0.75g、1.22mmol、当量:1.00)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解した。HCl(915μl、1.83mmol、当量:1.5)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、大半の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと1M NaOHとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残った褐色の油を酢酸エチル/エーテル中にトリチュレートした。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(70)(0.21g、420μmol、34.4%収率)を得た。また、母液は褐色の固体の純粋な生成物(0.43g、68%収率)を示した。
LC/MS(M+H)=500/502。
(71)の調製:
工程5:9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(70)(0.21g、420μmol、当量:1.00)及びPh3P(143mg、546μmol、当量:1.3)をジクロロメタン(5ml)中で室温にて約15分間撹拌した。その後、DIAD(116mg、112μl、546μmol、当量:1.3)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残った材料をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル5%→50%、その後、ジクロロメタン/メタノール 0%→4% メタノール)により精製した。300mgの9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(71)(約40%純粋、約60%収率)を淡黄色の固体として単離し、そのまま使用した。
LC/MS(M+H)=482/484。
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(70)(0.21g、420μmol、当量:1.00)及びPh3P(143mg、546μmol、当量:1.3)をジクロロメタン(5ml)中で室温にて約15分間撹拌した。その後、DIAD(116mg、112μl、546μmol、当量:1.3)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残った材料をSiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル5%→50%、その後、ジクロロメタン/メタノール 0%→4% メタノール)により精製した。300mgの9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(71)(約40%純粋、約60%収率)を淡黄色の固体として単離し、そのまま使用した。
LC/MS(M+H)=482/484。
(72)の調製:
工程6:6−(3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(71)(0.1g、207μmol、当量:1.00、約40%純粋)、3,4−ジクロロフェニルボロン酸(47.5mg、249μmol、当量:1.2)、Na2CO3(65.9mg、622μmol、当量:3)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.0mg、20.7μmol、当量::0.1)をメタノール(0.9ml)/ジクロロメタン(300μl)中でマイクロ波加熱装置(microwave)において115℃で30分間撹拌した。反応混合物を終夜室温においた。上清をピペットで除き、濃縮してSiO2フラッシュクロマトグラフィー(4g SiO2、ジクロロメタン/メタノール 0%→5% メタノール)により精製して淡黄色の固体として6−(3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(72)(0.016g、31.4μmol、15.2%収率、90%純粋)を得た。
LC/MS(M+H)=458。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.60(d,J=8.3Hz,1H)、7.52(d,J=2.0Hz,1H)、7.39〜7.43(m,2H)、7.28〜7.32(m,2H)、7.22〜7.26(m,1H)、4.79〜4.85(m,1H)、4.13(s,2H)、3.87〜3.93(m,2H)、3.49〜3.54(m,2H)、1.22(d,J=7.0Hz,6H)。
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(71)(0.1g、207μmol、当量:1.00、約40%純粋)、3,4−ジクロロフェニルボロン酸(47.5mg、249μmol、当量:1.2)、Na2CO3(65.9mg、622μmol、当量:3)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.0mg、20.7μmol、当量::0.1)をメタノール(0.9ml)/ジクロロメタン(300μl)中でマイクロ波加熱装置(microwave)において115℃で30分間撹拌した。反応混合物を終夜室温においた。上清をピペットで除き、濃縮してSiO2フラッシュクロマトグラフィー(4g SiO2、ジクロロメタン/メタノール 0%→5% メタノール)により精製して淡黄色の固体として6−(3’,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(72)(0.016g、31.4μmol、15.2%収率、90%純粋)を得た。
LC/MS(M+H)=458。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.60(d,J=8.3Hz,1H)、7.52(d,J=2.0Hz,1H)、7.39〜7.43(m,2H)、7.28〜7.32(m,2H)、7.22〜7.26(m,1H)、4.79〜4.85(m,1H)、4.13(s,2H)、3.87〜3.93(m,2H)、3.49〜3.54(m,2H)、1.22(d,J=7.0Hz,6H)。
実施例73
6−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
表題の化合物を、実施例2として工程6に4−クロロフェニルボロン酸を用いて調製して、6−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(73)(0.005g、10.6μmol、6.4%収率)を淡黄色の固体として得た。
LC/MS(M+H)=424。
6−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
LC/MS(M+H)=424。
実施例74
6−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
表題の化合物を、実施例2として工程6に2,3−ジクロロフェニルボロン酸を用いて調製して、6−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(74)(0.017g、33.4μmol、16.1%収率)を淡黄色の固体として得た。
LC/MS(M+H)=458。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.58(dd,J=7.9,1.4Hz,1H)、7.40〜7.47(m,2H)、7.36(t,J=7.8Hz,1H)、7.23〜7.31(m,3H)、4.78〜4.86(m,1H)、3.90〜4.12(m,3H)、3.81〜3.89(m,1H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、1.21(dd,J=6.8,1.5Hz,6H)。
6−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
LC/MS(M+H)=458。
1H NMR(メタノール−d4) δ:7.58(dd,J=7.9,1.4Hz,1H)、7.40〜7.47(m,2H)、7.36(t,J=7.8Hz,1H)、7.23〜7.31(m,3H)、4.78〜4.86(m,1H)、3.90〜4.12(m,3H)、3.81〜3.89(m,1H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、1.21(dd,J=6.8,1.5Hz,6H)。
実施例81
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム13に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム13に概説する。
(75)の調製:
工程1:2−ナフタレン−1−イル−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(1.6g、30mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、15mL、30mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の2−(ナフタレン−1−イル)アセトニトリル(1.67g、10mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を、焼結漏斗により濾過する前に室温で0.5時間撹拌した。シリカゲルをエタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(2g、91%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=185.3。
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(1.6g、30mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、15mL、30mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の2−(ナフタレン−1−イル)アセトニトリル(1.67g、10mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を、焼結漏斗により濾過する前に室温で0.5時間撹拌した。シリカゲルをエタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(2g、91%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=185.3。
(76)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(60mL)中の2−ナフタレン−1−イル−アセトアミジンヒドロクロリド(75)(0.9g、4.1mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.3g、4.1mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(1.8g、8.2mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(76)(1g、55%)を得た。
MS(M+H)=443.2。
無水メタノール(60mL)中の2−ナフタレン−1−イル−アセトアミジンヒドロクロリド(75)(0.9g、4.1mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.3g、4.1mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(1.8g、8.2mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(76)(1g、55%)を得た。
MS(M+H)=443.2。
(77)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(15mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(76)(0.8g、1.8mmol)の溶液にLiOH(0.2g、9mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で18時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで洗浄した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3〜4まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(77)(0.69g、99%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=387.2。
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(15mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(76)(0.8g、1.8mmol)の溶液にLiOH(0.2g、9mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で18時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで洗浄した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3〜4まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(77)(0.69g、99%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=387.2。
(78)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(77)(0.6g、1.6mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.5g、2.3mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.43mL、4.7mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製してオフホワイト色の固体として生成物(78)(0.45g、50%)を得た。
MS(M+H)=586.3。
ピリジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(77)(0.6g、1.6mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.5g、2.3mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.43mL、4.7mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製してオフホワイト色の固体として生成物(78)(0.45g、50%)を得た。
MS(M+H)=586.3。
(79)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(78)(0.45g、0.77mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(79)(0.36g、99%)を得た。
MS(M+H)=472.2。
テトラヒドロフラン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(78)(0.45g、0.77mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(79)(0.36g、99%)を得た。
MS(M+H)=472.2。
(80)の調製:
工程6:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(79)(0.36g、0.76mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.2g、0.76mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.15mL、0.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(80)(0.23g、66%)を得た。
MS(M+H)=454.2。
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ナフタレン−1−イルメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(79)(0.36g、0.76mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.2g、0.76mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.15mL、0.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(80)(0.23g、66%)を得た。
MS(M+H)=454.2。
(81)の調製:
工程7:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(80)(0.23g、0.51mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、3mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、ジクロロメタン中10%メタノールによる抽出を2回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として表題の化合物(81)(0.1g、54%)を得た。
MS(M+H)=364.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:8.06〜8.30(m,1H)、7.94〜8.04(m,1H)、7.90(d,J=8.3Hz,1H)、7.54〜7.65(m,2H)、7.49(t,J=7.7Hz,1H)、7.15(d,J=6.5Hz,1H)、4.80〜4.96(m,1H)、4.54〜4.72(m,2H)、4.00〜4.27(m,2H)、3.63(br.s.,1H)、3.52(br.s.,1H)、1.06〜1.29(m,6H)。
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−ナフタレン−1−イルメチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(80)(0.23g、0.51mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、3mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、ジクロロメタン中10%メタノールによる抽出を2回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として表題の化合物(81)(0.1g、54%)を得た。
MS(M+H)=364.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:8.06〜8.30(m,1H)、7.94〜8.04(m,1H)、7.90(d,J=8.3Hz,1H)、7.54〜7.65(m,2H)、7.49(t,J=7.7Hz,1H)、7.15(d,J=6.5Hz,1H)、4.80〜4.96(m,1H)、4.54〜4.72(m,2H)、4.00〜4.27(m,2H)、3.63(br.s.,1H)、3.52(br.s.,1H)、1.06〜1.29(m,6H)。
実施例89
6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム14に概説する。
6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム14に概説する。
(82)の調製:
工程1 2−ビフェニル−2−イル−プロピオニトリル
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の2−(2−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(2.1g、10mmol)及びフェニルボロン酸(1.8g、15mmol)の懸濁液にCs2CO3(9.8g、30mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g、0.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、24時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(82)(1.8g、87%)を得た。
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の2−(2−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(2.1g、10mmol)及びフェニルボロン酸(1.8g、15mmol)の懸濁液にCs2CO3(9.8g、30mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g、0.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、24時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(82)(1.8g、87%)を得た。
(83)の調製:
工程2:2−ビフェニル−2−イル−プロピオンアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(40mL)中のNH4Cl(1.4g、26mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13mL、26mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の2−ビフェニル−2−イル−プロピオニトリル(82)(1.8g、8.7mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(83)(2.3g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
無水トルエン(40mL)中のNH4Cl(1.4g、26mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13mL、26mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の2−ビフェニル−2−イル−プロピオニトリル(82)(1.8g、8.7mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(83)(2.3g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
(84)の調製
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(40mL)中の2−ビフェニル−2−イル−プロピオンアミジンヒドロクロリド(83)(2.3g、8.7mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(2.7g、8.7mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(5.6g、26mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(84)(2.4g、57%)を得た。
MS(M+H)=483.6。
無水メタノール(40mL)中の2−ビフェニル−2−イル−プロピオンアミジンヒドロクロリド(83)(2.3g、8.7mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(2.7g、8.7mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(5.6g、26mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(84)(2.4g、57%)を得た。
MS(M+H)=483.6。
(85)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(60mL)及び水(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(84)(2.4g、4.9mmol)の溶液にLiOH(0.6g、30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示した。混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物(85)(1.5g、71%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
テトラヒドロフラン(60mL)及び水(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(84)(2.4g、4.9mmol)の溶液にLiOH(0.6g、30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示した。混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物(85)(1.5g、71%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
(86)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(85)(1.5g、3.5mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(1.2g、5.3mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.49g、5.3mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の泡沫として生成物(86)(1.5g、68%)を得た。
MS(M+H)=626.3。
ピリジン(40mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(85)(1.5g、3.5mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(1.2g、5.3mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.49g、5.3mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の泡沫として生成物(86)(1.5g、68%)を得た。
MS(M+H)=626.3。
(87)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(86)(1.5g、2.4mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、2.4mL、2.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(87)(0.9g、73%)を得た。
MS(M+H)=512.2。
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(86)(1.5g、2.4mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、2.4mL、2.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(87)(0.9g、73%)を得た。
MS(M+H)=512.2。
(88)の調製:
工程7:9−ベンジルオキシ−6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(87)(0.9g、1.8mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.47g、1.8mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.35mL、1.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として表題の化合物(88)(0.22g、25%)を得た。
MS(M+H)=494.2。
ジクロロメタン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(87)(0.9g、1.8mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.47g、1.8mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.35mL、1.8mmol)を添加した。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として表題の化合物(88)(0.22g、25%)を得た。
MS(M+H)=494.2。
(89)の調製:
工程8:6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(88)(0.22g、0.45mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、6mL)を添加した。反応混合物を40℃で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、ジクロロメタン中10%メタノールによる抽出を2回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(89)(45mg、25%)を得た。
MS(M+H)=404.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:7.10〜7.69(m,9H)、4.52〜4.68(m,1H)、4.06〜4.26(m,3H)、2.94〜3.22(m,4H)、1.36〜1.56(m,2H)、0.98〜1.25(m,6H)。
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ビフェニル−2−イル−エチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(88)(0.22g、0.45mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、6mL)を添加した。反応混合物を40℃で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、ジクロロメタン中10%メタノールによる抽出を2回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(89)(45mg、25%)を得た。
MS(M+H)=404.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:7.10〜7.69(m,9H)、4.52〜4.68(m,1H)、4.06〜4.26(m,3H)、2.94〜3.22(m,4H)、1.36〜1.56(m,2H)、0.98〜1.25(m,6H)。
実施例100
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム15に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム15に概説する。
90の調製:
工程1:(4−ブロモ−チオフェン−3−イル)−メタノール
無水テトラヒドロフラン中の4−ブロモチオフェン−3−カルボン酸(3.6g、17mmol)の溶液に0℃でBH3・テトラヒドロフラン(243mL、0.24mol)のテトラヒドロフラン溶液(Aldrich、1M)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→50%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(90)(2.6g、78%)を得た。
無水テトラヒドロフラン中の4−ブロモチオフェン−3−カルボン酸(3.6g、17mmol)の溶液に0℃でBH3・テトラヒドロフラン(243mL、0.24mol)のテトラヒドロフラン溶液(Aldrich、1M)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→50%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(90)(2.6g、78%)を得た。
(91)の調製:
工程2:3−ブロモ−4−クロロメチル−チオフェン
ジクロロメタン(20mL)中の(4−ブロモチオフェン−3−イル)メタノール(90)(2.6g、14mmol)及びトリエチルアミン(5.6mL、40mmol)の溶液にメタンスルホニッククロリド(methanesulfonic chloride)(1.6mL、20mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温まで2時間温め、その後、HCl水溶液によりクエンチした。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→20%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(91)(1g、35%)を得た。
ジクロロメタン(20mL)中の(4−ブロモチオフェン−3−イル)メタノール(90)(2.6g、14mmol)及びトリエチルアミン(5.6mL、40mmol)の溶液にメタンスルホニッククロリド(methanesulfonic chloride)(1.6mL、20mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した後、室温まで2時間温め、その後、HCl水溶液によりクエンチした。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→20%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(91)(1g、35%)を得た。
(92)の調製:
工程3:(4−ブロモ−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル
無水ジメチルスルホキシド中の3−ブロモ−4−クロロメチル−チオフェン(91)(1g、4.7mmol)の溶液に室温でシアン化ナトリウムを添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物をエチルエーテルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→40%酢酸エチル)により精製して淡黄色の油として生成物(92)(0.7g、73%)を得た。
無水ジメチルスルホキシド中の3−ブロモ−4−クロロメチル−チオフェン(91)(1g、4.7mmol)の溶液に室温でシアン化ナトリウムを添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物をエチルエーテルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中20%→40%酢酸エチル)により精製して淡黄色の油として生成物(92)(0.7g、73%)を得た。
(93)の調製:
工程4:(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の(4−ブロモ−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル(92)(0.7g、3.5mmol)及びフェニルボロン酸(0.6g、5.2mmol)の懸濁液にCs2CO3(3.4g、10mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.4g、0.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して褐色の油として生成物(93)(0.7g、100%)を得た。
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の(4−ブロモ−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル(92)(0.7g、3.5mmol)及びフェニルボロン酸(0.6g、5.2mmol)の懸濁液にCs2CO3(3.4g、10mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.4g、0.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して褐色の油として生成物(93)(0.7g、100%)を得た。
(94)の調製:
工程5:2−(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(20mL)中のNH4Cl(0.55g、10mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、5.2mL、10mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル(93)(0.7g、3.5mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(94)(0.9g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=217.1。
無水トルエン(20mL)中のNH4Cl(0.55g、10mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、5.2mL、10mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトニトリル(93)(0.7g、3.5mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(94)(0.9g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=217.1。
(95)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(40mL)中の2−(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(94)(0.9g、3.5mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.6g、5.2mmol)の撹拌した溶液に0℃にてナトリウムメトキシド(2.3mg、11mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(95)(0.9g、53%)を得た。
MS(M+H)=475.1。
無水メタノール(40mL)中の2−(4−フェニル−チオフェン−3−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(94)(0.9g、3.5mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.6g、5.2mmol)の撹拌した溶液に0℃にてナトリウムメトキシド(2.3mg、11mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(95)(0.9g、53%)を得た。
MS(M+H)=475.1。
(96)の調製:
工程7:5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(95)(0.9g、1.9mmol)の溶液にLiOH(0.2g、9.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した、水性部分をHCl水溶液(1N)でpH6〜7まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物(96)(0.3g、38%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=419.1。
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(95)(0.9g、1.9mmol)の溶液にLiOH(0.2g、9.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した、水性部分をHCl水溶液(1N)でpH6〜7まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物(96)(0.3g、38%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=419.1。
(97)の調製:
工程9:5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(96)(0.3g、0.7mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.2g、1.1mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.2g、2.2mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製し、白色の固体として生成物(97)(0.22g、50%)を得た。
MS(M+H)=618.4。
ピリジン(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(96)(0.3g、0.7mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.2g、1.1mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.2g、2.2mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製し、白色の固体として生成物(97)(0.22g、50%)を得た。
MS(M+H)=618.4。
(98)の調製:
工程10:5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(97)(0.22g、0.35mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製し、白色の固体として生成物(98)(0.12g、67%)を得た。
MS(M+H)=504.2。
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(97)(0.22g、0.35mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製し、白色の固体として生成物(98)(0.12g、67%)を得た。
MS(M+H)=504.2。
(99)の調製:
工程11:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(98)(0.12g、0.24mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.06g、0.24mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.046mL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製し、白色の泡沫として生成物(99)(0.08g、69%)を得た。
MS(M+H)=486.3。
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(98)(0.12g、0.24mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(0.06g、0.24mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.046mL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製し、白色の泡沫として生成物(99)(0.08g、69%)を得た。
MS(M+H)=486.3。
(100)の調製:
工程12:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(99)(0.08g、0.17mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。その反応混合物を40℃で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加した。その混合物をジクロロメタン中10%エタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)で精製し、白色の固体として表題の化合物(100)(35mg、54%)を得た。
MS(M+H)=396.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.34(s,1H)、7.25〜7.69(m,7H)、5.04(s,2H)、4.52〜4.68(m,1H)、3.92〜4.08(m,2H)、3.64〜3.73(m,2H)、0.98〜1.11(m,6H)
メタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−フェニル−チオフェン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(99)(0.08g、0.17mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。その反応混合物を40℃で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加した。その混合物をジクロロメタン中10%エタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)で精製し、白色の固体として表題の化合物(100)(35mg、54%)を得た。
MS(M+H)=396.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.34(s,1H)、7.25〜7.69(m,7H)、5.04(s,2H)、4.52〜4.68(m,1H)、3.92〜4.08(m,2H)、3.64〜3.73(m,2H)、0.98〜1.11(m,6H)
実施例108
6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム16に概説する。
6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム16に概説する。
(101)の調製:
工程1:(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の(2−ヨード−フェニル)−アセトニトリル(Aldrich、2.4g、10mmol)及び2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(Aldrich、2.4g、15mmol)の懸濁液にCs2CO3(9.8g、30mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.2g、1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドで濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して、無色の油として生成物(101)(1.4g、62%)を得た。
無水メタノール(10mL)及びトルエン(20mL)中の(2−ヨード−フェニル)−アセトニトリル(Aldrich、2.4g、10mmol)及び2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(Aldrich、2.4g、15mmol)の懸濁液にCs2CO3(9.8g、30mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.2g、1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドで濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して、無色の油として生成物(101)(1.4g、62%)を得た。
(102)の調製:
工程2:2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(0.62g、11.5mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13mL、26mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(101)(0.88g、3.9mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として粗生成物(102)(0.94g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=247.2。
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(0.62g、11.5mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、13mL、26mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトニトリル(101)(0.88g、3.9mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として粗生成物(102)(0.94g、100%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=247.2。
(103)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(40mL)中の2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(102)(0.94g、3.3mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.0g、3.3mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(2.2g、10mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温めて18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(103)(1.2g、72%)を得た。
MS(M+H)=505.2。
無水メタノール(40mL)中の2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イル)−アセトアミジンヒドロクロリド(102)(0.94g、3.3mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.0g、3.3mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(2.2g、10mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温めて18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(103)(1.2g、72%)を得た。
MS(M+H)=505.2。
(104)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(103)(1.2g、2.4mmol)の溶液にLiOH(0.29g、12mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(104)(0.85g、71%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(103)(1.2g、2.4mmol)の溶液にLiOH(0.29g、12mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で24時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(104)(0.85g、71%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
(105)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(25mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(104)(0.85g、1.9mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.62g、2.8mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(0.27g、2.8mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の泡沫として生成物(105)(0.7g、57%)を得た。
MS(M+H)=648.3。
ピリジン(25mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(104)(0.85g、1.9mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.62g、2.8mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(0.27g、2.8mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の泡沫として生成物(105)(0.7g、57%)を得た。
MS(M+H)=648.3。
(106)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(105)(0.7g、1.1mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、2mL、6.6mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(106)(0.57g、99%)を得た。
MS(M+H)=534.2。
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(105)(0.7g、1.1mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、2mL、6.6mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(106)(0.57g、99%)を得た。
MS(M+H)=534.2。
(107)の調製:
工程7:9−ベンジルオキシ−6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(106)(0.57g、1.8mmol)の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(0.28g、1.1mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.21mL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として生成物(107)(0.34g、62%)を得た。
MS(M+H)=516.2。
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2’,3’−ジフルオロビフェニル−2−イルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(106)(0.57g、1.8mmol)の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(0.28g、1.1mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.21mL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として生成物(107)(0.34g、62%)を得た。
MS(M+H)=516.2。
(108)の調製:
工程8:6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(107)(0.3g、0.58mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中10%メタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として表題の化合物(108)(150mg、62%)を得た。
MS(M+H)=426.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.16〜12.41(m,1H)、7.10〜7.55(m,7H)、4.67(quin,J=6.8Hz,1H)、3.94(br.s.,2H)、3.77〜3.90(m,2H)、3.48(t,J=5.3Hz,2H)、1.13(d,J=6.8Hz,6H)
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2’,3’−ジフルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(107)(0.3g、0.58mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中10%メタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→20%メタノール)により精製して白色の固体として表題の化合物(108)(150mg、62%)を得た。
MS(M+H)=426.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.16〜12.41(m,1H)、7.10〜7.55(m,7H)、4.67(quin,J=6.8Hz,1H)、3.94(br.s.,2H)、3.77〜3.90(m,2H)、3.48(t,J=5.3Hz,2H)、1.13(d,J=6.8Hz,6H)
実施例118及び119:
キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン及びキラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1S,2R)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム17に概説する。
キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン及びキラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1S,2R)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム17に概説する。
(109)の調製:
工程1:2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル
Joel R. Calvin et al Org. Lett. 2012, Vol 14, No. 4, 1038-1041により記載された手順に従った:
無水ジクロロメタン(100mL)中のメチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(Aldrich、7.5g、53mmol)の溶液に−25℃でジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、14mL、79mmol)を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.8mL、58mmol)を徐々に添加した。反応混合物を−25℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。その混合物をNaHCO3水溶液に注いだ。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(109)(14g、97%)を得た。
Joel R. Calvin et al Org. Lett. 2012, Vol 14, No. 4, 1038-1041により記載された手順に従った:
無水ジクロロメタン(100mL)中のメチル2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(Aldrich、7.5g、53mmol)の溶液に−25℃でジイソプロピルエチルアミン(Aldrich、14mL、79mmol)を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.8mL、58mmol)を徐々に添加した。反応混合物を−25℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。その混合物をNaHCO3水溶液に注いだ。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)により精製して無色の油として生成物(109)(14g、97%)を得た。
(110)の調製:
工程2:2−フェニル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル
無水メタノール(40mL)及びトルエン(80mL)中の2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(109)(14g、51mmol)及びフェニルボロン酸(9.3g、77mmol)の懸濁液にCs2CO3(33g、102mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.1g、1.8mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)で精製して無色の油として生成物(110)(8.8g、85%)を得た。
MS(M+H)=203.2。
無水メタノール(40mL)及びトルエン(80mL)中の2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(109)(14g、51mmol)及びフェニルボロン酸(9.3g、77mmol)の懸濁液にCs2CO3(33g、102mmol)を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.1g、1.8mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で加熱し、18時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→30%酢酸エチル)で精製して無色の油として生成物(110)(8.8g、85%)を得た。
MS(M+H)=203.2。
(111)の調製:
工程3:ラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
メタノール(100mL)中の2−フェニル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(110)(8.8g、43.5mmol)の溶液に窒素下でPd−C(Aldrich、10%、4.4g)を添加した。その混合物を、Parrにおいて4時間に亘り水素雰囲気(55psi)下で激しく振蕩した。その混合物をセライトのショートパッドにより濾過した。濾過物を濃縮して無色の油として粗生成物(111)(8.4g、95%)を得た。
メタノール(100mL)中の2−フェニル−シクロペンタ−1−エンカルボン酸メチルエステル(110)(8.8g、43.5mmol)の溶液に窒素下でPd−C(Aldrich、10%、4.4g)を添加した。その混合物を、Parrにおいて4時間に亘り水素雰囲気(55psi)下で激しく振蕩した。その混合物をセライトのショートパッドにより濾過した。濾過物を濃縮して無色の油として粗生成物(111)(8.4g、95%)を得た。
(112)の調製:
工程4:ラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボキサミジンヒドロクロリド
無水トルエン(100mL)中のNH4Cl(6.6g、122mmol)の撹拌した懸濁液に0℃にてトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、61mL、122mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中のラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(111)(5g、24.5mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(112)(5.4g、98%)として得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=189.3。
無水トルエン(100mL)中のNH4Cl(6.6g、122mmol)の撹拌した懸濁液に0℃にてトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、61mL、122mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中のラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(111)(5g、24.5mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物(112)(5.4g、98%)として得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=189.3。
(113)の調製:
工程5:ラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(100mL)中のラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボキサミジンヒドロクロリド(112)(3.2g、14mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.4g、14mmol)の撹拌した溶液に0℃にてナトリウムメトキシド(9.2g、43mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。HCl水溶液(1N)で反応をクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(113)(2.5g、39%)を得た。
MS(M+H)=447.2。
無水メタノール(100mL)中のラセミ(1R,2S)−2−フェニル−シクロペンタンカルボキサミジンヒドロクロリド(112)(3.2g、14mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.4g、14mmol)の撹拌した溶液に0℃にてナトリウムメトキシド(9.2g、43mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、18時間撹拌した。HCl水溶液(1N)で反応をクエンチした。混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(113)(2.5g、39%)を得た。
MS(M+H)=447.2。
(114)の調製:
工程6:ラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(45mL)及び水(15mL)及びメタノール(15mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(113)(2.5g、5.6mmol)の溶液にLiOH(1.8g、75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH2〜3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(114)(1.75g、80%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=391.2。
テトラヒドロフラン(45mL)及び水(15mL)及びメタノール(15mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(113)(2.5g、5.6mmol)の溶液にLiOH(1.8g、75mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間加熱した。TLC分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH2〜3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物(114)(1.75g、80%)を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
MS(M+H)=391.2。
(115)の調製:
工程7:ラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(40mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(114)(1.75g、4.5mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(1.95g、9.0mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.84mL、9.0mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の固体として生成物(115)(1.84g、70%)を得た。
MS(M+H)=590.3。
ピリジン(40mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(114)(1.75g、4.5mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(1.95g、9.0mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(0.84mL、9.0mmol)を徐々に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)により直接精製して白色の固体として生成物(115)(1.84g、70%)を得た。
MS(M+H)=590.3。
(116)の調製:
工程8:ラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(10mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(115)(1.84g、3.1mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、3.1mL、3.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として生成物(116)(1.2g、81%)を得た。
MS(M+H)=476.2。
テトラヒドロフラン(10mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(115)(1.84g、3.1mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、3.1mL、3.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→80%酢酸エチル)により精製して白色の泡沫として生成物(116)(1.2g、81%)を得た。
MS(M+H)=476.2。
(117)の調製:
工程9:ラセミ9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(50mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(116)(1.2g、2.5mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(0.66g、2.5mmol)を添加した。その混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.49mL、2.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(117)(0.3g、26%)を得た。
MS(M+H)=458.2。
ジクロロメタン(50mL)中のラセミ5−ベンジルオキシ−6−オキソ−2−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(116)(1.2g、2.5mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(0.66g、2.5mmol)を添加した。その混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.49mL、2.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→100%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(117)(0.3g、26%)を得た。
MS(M+H)=458.2。
(118)及び(119)の調製:
工程10:キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン及びキラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1S,2R)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中のラセミ9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(117)(0.3g、0.66mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中10%メタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を最初に逆相クロマトグラフィー(C18カラム、水中50%MeCN)により精製した後、キラルSFCにより2つのエナンチオマーに分けた。
工程10:キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン及びキラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1S,2R)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中のラセミ9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(117)(0.3g、0.66mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中10%メタノールで2回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を最初に逆相クロマトグラフィー(C18カラム、水中50%MeCN)により精製した後、キラルSFCにより2つのエナンチオマーに分けた。
キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1R,2S)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(118):
白色固体(37mg、15%)。
MS(M+H)=368.2
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.40(br.s.,1H)、7.27(d,J=4.3Hz,4H)、6.95〜7.24(m,1H)、4.65(s,1H)、3.89〜4.16(m,2H)、3.41〜3.66(m,3H)、3.19〜3.36(m,1H)、2.06〜2.30(m,2H)、1.72〜1.95(m,4H)、0.86〜1.27(m,6H)
MS(M+H)=368.2
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.40(br.s.,1H)、7.27(d,J=4.3Hz,4H)、6.95〜7.24(m,1H)、4.65(s,1H)、3.89〜4.16(m,2H)、3.41〜3.66(m,3H)、3.19〜3.36(m,1H)、2.06〜2.30(m,2H)、1.72〜1.95(m,4H)、0.86〜1.27(m,6H)
キラル9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1S,2R)−2−フェニル−シクロペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(119):
白色固体(41mg、17%)。
MS(M+H)=368.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.39(s,1H)、7.27(d,J=4.3Hz,4H)、7.08〜7.22(m,1H)、4.51〜4.79(m,1H)、3.89〜4.15(m,2H)、3.41〜3.66(m,3H)、3.19〜3.36(m,1H)、1.95〜2.33(m,2H)、1.63〜1.90(m,4H)、0.91〜1.36(m,6H)
MS(M+H)=368.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.39(s,1H)、7.27(d,J=4.3Hz,4H)、7.08〜7.22(m,1H)、4.51〜4.79(m,1H)、3.89〜4.15(m,2H)、3.41〜3.66(m,3H)、3.19〜3.36(m,1H)、1.95〜2.33(m,2H)、1.63〜1.90(m,4H)、0.91〜1.36(m,6H)
実施例127
9−ヒドロキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム17に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム17に概説する。
(120)の調製:
工程1:3−インドール−1−イル−3−メチル−酪酸エチルエステル
無水ジクロロメタン(20mL)中のエチル3,3−ジメチルアクリレート(Aldrich、1g、7.8mmol)及びインドール(0.3g、2.6mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(0.9g、7.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃で24時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄してMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→20%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(120)(0.4g、64%)を得た。
MS(M+H)=246.2。
無水ジクロロメタン(20mL)中のエチル3,3−ジメチルアクリレート(Aldrich、1g、7.8mmol)及びインドール(0.3g、2.6mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(0.9g、7.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃で24時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄してMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→20%酢酸エチル)により精製して白色の固体として生成物(120)(0.4g、64%)を得た。
MS(M+H)=246.2。
(121)の調製:
工程2:3−インドール−1−イル−3−メチル−ブチルアミジン
無水トルエン(40mL)中のNH4Cl(0.44g、8.2mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、4.1mL、8.2mmol)を添加した。その後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の3−インドール−1−イル−3−メチル−酪酸エチルエステル(120)(0.4g、1.6mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→100%メタノール)により精製して褐色の固体として生成物(121)(0.4g、100%)を得た。
MS(M+H)=216.3。
無水トルエン(40mL)中のNH4Cl(0.44g、8.2mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、4.1mL、8.2mmol)を添加した。その後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の3−インドール−1−イル−3−メチル−酪酸エチルエステル(120)(0.4g、1.6mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、80℃で18時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で0.5時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中10%→100%メタノール)により精製して褐色の固体として生成物(121)(0.4g、100%)を得た。
MS(M+H)=216.3。
(122)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水メタノール(40mL)中の3−インドール−1−イル−3−メチル−ブチルアミジンヒドロクロリド(121)(0.4g、1.6mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(0.5g、1.6mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(1g、4.8mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)で精製し、白色の固体(0.18g、24%)として生成物(122)を得た。
無水メタノール(40mL)中の3−インドール−1−イル−3−メチル−ブチルアミジンヒドロクロリド(121)(0.4g、1.6mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(0.5g、1.6mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(1g、4.8mmol)のメタノール溶液(Aldrich、25%)を添加した。その反応混合物を徐々に室温まで温め、18時間撹拌した。反応をHCl水溶液(1N)でクエンチした。その混合物のpHを6〜7に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)で精製し、白色の固体(0.18g、24%)として生成物(122)を得た。
(123)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)及びメタノール(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(122)(0.18g、0.38mmol)の溶液に、LiOH(46mg、1.9mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で4時間加熱した。TLC分析は、反応の完了を示した。その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体(0.14g、88%)として粗生成物(123)を得て、これを更に精製することなく直接使用した。
MS(M+H)=418。
テトラヒドロフラン(30mL)及び水(10mL)及びメタノール(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(122)(0.18g、0.38mmol)の溶液に、LiOH(46mg、1.9mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で4時間加熱した。TLC分析は、反応の完了を示した。その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をHCl水溶液(1N)でpH3まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体(0.14g、88%)として粗生成物(123)を得て、これを更に精製することなく直接使用した。
MS(M+H)=418。
(124)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(123)(0.14g、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.15g、0.67mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(0.06g、0.67mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィーにより直接精製し(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)、白色の固体として生成物(124)(0.16g、77%)を得た。
MS(M+H)=617.3。
ピリジン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(123)(0.14g、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.15g、0.67mmol)の撹拌した溶液に、−10℃でPOCl3(0.06g、0.67mmol)を徐々に添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィーにより直接精製し(ヘキサン中40%→60%酢酸エチル)、白色の固体として生成物(124)(0.16g、77%)を得た。
MS(M+H)=617.3。
(125)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(124)(0.16g、0.26mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製し、白色の固体として生成物(125)(98mg、75%)を得た。
MS(M+H)=503.2。
テトラヒドロフラン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(124)(0.16g、0.26mmol)の撹拌した溶液にHCl水溶液(1N、1mL、1mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH7まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製し、白色の固体として生成物(125)(98mg、75%)を得た。
MS(M+H)=503.2。
(126)の調製:
工程7:9−ベンジルオキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(125)(98mg、0.2mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(51g、0.2mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.038mL、0.2mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(126)(43mg、46%)を得た。
MS(M+H)=485.2。
ジクロロメタン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(125)(98mg、0.2mmol)の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン(51g、0.2mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.038mL、0.2mmol)を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル中0%→10%メタノール)により精製して白色の固体として生成物(126)(43mg、46%)を得た。
MS(M+H)=485.2。
(127)の調製:
工程8:9−ヒドロキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(126)(43mg、0.09mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水−TFA中20%→50%MeCN−TFA)により精製して、オフホワイト色の固体のトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物(127)(22mg、63%)を得た。
MS(M+H)=395.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.43(s,1H)、6.74〜7.86(m,5H)、6.45(d,J=3.3Hz,1H)、4.62〜4.74(m,1H)、3.35(s,2H)、2.81〜2.89(m,2H)、2.48〜2.52(m,2H)、1.11〜1.28(m,6H)、0.95〜1.06(m,6H)
メタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−インドール−1−イル−2−メチル−プロピル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(126)(43mg、0.09mmol)の溶液に濃HCl(37%水溶液、5mL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水−TFA中20%→50%MeCN−TFA)により精製して、オフホワイト色の固体のトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物(127)(22mg、63%)を得た。
MS(M+H)=395.2。
1H NMR(DMSO−d6) δ:12.43(s,1H)、6.74〜7.86(m,5H)、6.45(d,J=3.3Hz,1H)、4.62〜4.74(m,1H)、3.35(s,2H)、2.81〜2.89(m,2H)、2.48〜2.52(m,2H)、1.11〜1.28(m,6H)、0.95〜1.06(m,6H)
実施例135
6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム18に概説する。
6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム18に概説する。
(129)の調製:
工程1:2−(2,3−ジクロロフェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(120mL)中のNH4Cl(4.29g、80.21mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、41mL、80.21mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(25mL)中の(2,3−ジクロロフェニル)−アセトニトリル(128)(5g、26.73mmol)の溶液を上記混合物に添加し、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として2−(2,3−ジクロロフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(129)(5g、78%)を得た。
LCMS:203(M+H)。
無水トルエン(120mL)中のNH4Cl(4.29g、80.21mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、41mL、80.21mmol)を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(25mL)中の(2,3−ジクロロフェニル)−アセトニトリル(128)(5g、26.73mmol)の溶液を上記混合物に添加し、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として2−(2,3−ジクロロフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(129)(5g、78%)を得た。
LCMS:203(M+H)。
(130)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(300mL)中の2−(2,3−ジクロロフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(129)(10g、41.84mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(19.33g、62.76mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(6.7g、125.52mmol)を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HClで反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)(10g、57.8%)を得た。
LCMS:461(M+H)。
メタノール(300mL)中の2−(2,3−ジクロロフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(129)(10g、41.84mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(19.33g、62.76mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(6.7g、125.52mmol)を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HClで反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)(10g、57.8%)を得た。
LCMS:461(M+H)。
(131)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
THF−水の混合物(2:1、90mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)(10g、21.69mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.55g、108.42mmol)を添加した。その混合物を18時間還流した。反応の完了後、蒸発によって可能な限り体積を減少し、水を添加して残渣を酢酸エチルで洗浄し、非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を2(N)HClで酸性化してpHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)(7.5g、85.32%)を得た。
LCMS:405.4(M+H)。
THF−水の混合物(2:1、90mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)(10g、21.69mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(4.55g、108.42mmol)を添加した。その混合物を18時間還流した。反応の完了後、蒸発によって可能な限り体積を減少し、水を添加して残渣を酢酸エチルで洗浄し、非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を2(N)HClで酸性化してpHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)(7.5g、85.32%)を得た。
LCMS:405.4(M+H)。
(132)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(70mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)(5.5g、13.58mmol)の撹拌した溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.36mL、54.32mmol)及びT3P(17.3mL、27.16mmol)を室温で添加した後、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(5.89g、27.16mmol)を添加した。その混合物を65℃で4時間加熱した。反応の完了後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中10%→20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)(2.7g、32.8%)を得た。
LCMS:604.2(M+H)。
テトラヒドロフラン(70mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)(5.5g、13.58mmol)の撹拌した溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.36mL、54.32mmol)及びT3P(17.3mL、27.16mmol)を室温で添加した後、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(5.89g、27.16mmol)を添加した。その混合物を65℃で4時間加熱した。反応の完了後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中10%→20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)(2.7g、32.8%)を得た。
LCMS:604.2(M+H)。
(133)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(45mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(132)(3g、4.967mmol)の撹拌した溶液に、室温で1(N)HCl(7.5ml、7.5mmol)を添加し、その混合物を質損で60分間撹拌した。反応の完了後、その混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(133)(1.7g、69.8%)を得た。
LCMS:490.2(M+H)。
テトラヒドロフラン(45mL)中の5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(132)(3g、4.967mmol)の撹拌した溶液に、室温で1(N)HCl(7.5ml、7.5mmol)を添加し、その混合物を質損で60分間撹拌した。反応の完了後、その混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イルメチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(133)(1.7g、69.8%)を得た。
LCMS:490.2(M+H)。
(134)の調製:
工程6:9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(133)(200mg、0.408mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(161mg、0.612mmol)を添加し、その混合物を10分間撹拌した。その後、DEAD(106mg、0.612mmol)を室温で添加し、その混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)(70mg、36.3%)を得た。
LCMS:472(M+H)。
ジクロロメタン(5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(133)(200mg、0.408mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(161mg、0.612mmol)を添加し、その混合物を10分間撹拌した。その後、DEAD(106mg、0.612mmol)を室温で添加し、その混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)(70mg、36.3%)を得た。
LCMS:472(M+H)。
(135)の調製:
工程7:6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)(70mg、0.095mmol)の撹拌した溶液に、濃HCl(3mL)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。その混合物をジクロロメタン中の10%メタノールで抽出し、有機部分を分離した。硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、濃縮して粗生成物を得て、これをエーテルで洗浄した後にペンテンで洗浄し、褐色に着色した固体として6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(135)(35mg、61.7%)を得た。
LCMS:381.8(M+H)。
メタノール(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)(70mg、0.095mmol)の撹拌した溶液に、濃HCl(3mL)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。その混合物をジクロロメタン中の10%メタノールで抽出し、有機部分を分離した。硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、濃縮して粗生成物を得て、これをエーテルで洗浄した後にペンテンで洗浄し、褐色に着色した固体として6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(135)(35mg、61.7%)を得た。
LCMS:381.8(M+H)。
実施例144
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム19に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム19に概説する。
(137)の調製:
工程1:2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトアミジン塩酸塩
無水トルエン(100mL)中のNH4Cl(3.58g、66.37mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、33.18mL、66.37mmol)を5℃で添加した後、その混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(25mL)中の(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル(136)(5g、22.12mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を、その後、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗で濾過し、シリカゲルをメタノールで洗浄して、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色の固体として、粗生成物である2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(137)(4g、74.37%)を得た。
LCMS:244(M+H)。
無水トルエン(100mL)中のNH4Cl(3.58g、66.37mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M、33.18mL、66.37mmol)を5℃で添加した後、その混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(25mL)中の(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトニトリル(136)(5g、22.12mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を、その後、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗で濾過し、シリカゲルをメタノールで洗浄して、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色の固体として、粗生成物である2−(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(137)(4g、74.37%)を得た。
LCMS:244(M+H)。
(138)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
黄色固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)(6.5g、72.3%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)について記載された手法に従って、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド。(137)(5g、17.92mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(8.28g、26.88mmol)から合成した。
LCMS:503.4(M+H)。
黄色固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)(6.5g、72.3%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)について記載された手法に従って、2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド。(137)(5g、17.92mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(8.28g、26.88mmol)から合成した。
LCMS:503.4(M+H)。
(139)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
n−ブタノール:水(3:1、12mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)(3g、5.988mmol)の撹拌した溶液に、フェニルボロン酸(1.096g、8.982mmol)、X−Phos(427mg、0.898mmol)、K3PO4(4.44g、20.958mmol)及びPd(dba)2(275mg、0.479mmol)を添加した。反応混合物を10時間還流した。反応の完了後、その混合物を蒸発させて粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)(1.7g、56.94%)を得た。
LCMS:499.2(M+H)。
n−ブタノール:水(3:1、12mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−5−メトキシベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(138)(3g、5.988mmol)の撹拌した溶液に、フェニルボロン酸(1.096g、8.982mmol)、X−Phos(427mg、0.898mmol)、K3PO4(4.44g、20.958mmol)及びPd(dba)2(275mg、0.479mmol)を添加した。反応混合物を10時間還流した。反応の完了後、その混合物を蒸発させて粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)(1.7g、56.94%)を得た。
LCMS:499.2(M+H)。
(140)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
白色固体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(140)(700mg、65.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(140)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)(1.2g、2.41mmol)から合成した。
LCMS:441.4(M+H)。
白色固体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(140)(700mg、65.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(140)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)(1.2g、2.41mmol)から合成した。
LCMS:441.4(M+H)。
(141)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
黄色粘着性液体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)(520mg、51.15%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(140)(700mg、1.584mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(687mg、3.167mmol)から合成した。
LCMS:642.2(M+H)。
黄色粘着性液体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)(520mg、51.15%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(140)(700mg、1.584mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(687mg、3.167mmol)から合成した。
LCMS:642.2(M+H)。
(142)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イル−メチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イル−メチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(142)(280mg、65.42%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イル−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(142)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)(520mg、0.861mmol)から合成した。
LCMS:526.6(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イル−メチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(142)(280mg、65.42%)を、5−ベンジルオキシ−2−ビフェニル−2−イル−メチル−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(142)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(141)(520mg、0.861mmol)から合成した。
LCMS:526.6(M+H)。
(143)の調製:
工程7:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
白色固体の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)(33mg、29.68%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(142)(115mg、0.218mmol)から合成した。
LCMS:510(M+H)。
白色固体の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)(33mg、29.68%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(142)(115mg、0.218mmol)から合成した。
LCMS:510(M+H)。
(144)の調製:
工程8:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
白色固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(144)(18mg、29.69%)を、6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(144)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)(82mg、0.161mmol)から合成した。
LCMS:420.2(M+H)。
白色固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(144)(18mg、29.69%)を、6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(144)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(143)(82mg、0.161mmol)から合成した。
LCMS:420.2(M+H)。
実施例145
9−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム20に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム20に概説する。
(145)の調製:
9−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(10mL)中の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(145)(230mg、0.548mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、氷温でBBr3(ジクロロメタン中1M、1.64mL、1.64mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了に際し、その混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(100mL)及び水で希釈した。分離した有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCで精製して、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(145)(32mg、14.39%)を得た。
LCMS:406.4(M+H)。
ジクロロメタン(10mL)中の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(145)(230mg、0.548mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、氷温でBBr3(ジクロロメタン中1M、1.64mL、1.64mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了に際し、その混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(100mL)及び水で希釈した。分離した有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCで精製して、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(145)(32mg、14.39%)を得た。
LCMS:406.4(M+H)。
実施例154
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム21に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム21に概説する。
(147)の調製:
工程1:2−(2−ブロモ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド
白色固体の2−(2−ブロモ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(147)(20g、78.58%)を、粗生成物の2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(147)について記載された手法に従って、(2−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(146)(5g、25.50mmol)から合成した。
LCMS:215(M+H)。
白色固体の2−(2−ブロモ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(147)(20g、78.58%)を、粗生成物の2−(2−ブロモ−5−メトキシ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(147)について記載された手法に従って、(2−ブロモ−フェニル)−アセトニトリル(146)(5g、25.50mmol)から合成した。
LCMS:215(M+H)。
(148)の調製:
工程2:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)について記載された手法に従って、2−(2−ブロモフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(147)(17.76g、71.32mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(32.95g、106.98mmol)から褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(148)(28g、粗製物)を合成した。その生成物を精製せずに更なる合成に使用した。
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(130)について記載された手法に従って、2−(2−ブロモフェニル)−アセトアミジン塩酸塩(147)(17.76g、71.32mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(32.95g、106.98mmol)から褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(148)(28g、粗製物)を合成した。その生成物を精製せずに更なる合成に使用した。
(149)の調製:
工程3:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
褐色固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(149)(16.5g、68%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(148)(30g、63.69mmol)から合成した。
LCMS:415.2(M+H)。
褐色固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(149)(16.5g、68%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(148)(30g、63.69mmol)から合成した。
LCMS:415.2(M+H)。
(150)の調製:
工程4:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(150)(382mg、51.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(149)(500mg、1.20mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(523.6mg、2.40mmol)から合成した。
LCMS:616.2(M+H)。
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(150)(382mg、51.6%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(149)(500mg、1.20mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(523.6mg、2.40mmol)から合成した。
LCMS:616.2(M+H)。
(151)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(1.3g、72.5%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(133)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(150)(2.2g、3.57mmol)から合成した。
LCMS:500.2(M+H)。
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(1.3g、72.5%)を、5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(133)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(150)(2.2g、3.57mmol)から合成した。
LCMS:500.2(M+H)。
(152)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(152)(251mg、56.02%)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(450mg、0.89mmol)及びピリジン−4−ボロン酸(165.78mg、1.34mmol)から合成した。
LCMS:499(M+H)。
オフホワイト色の固体の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(152)(251mg、56.02%)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(450mg、0.89mmol)及びピリジン−4−ボロン酸(165.78mg、1.34mmol)から合成した。
LCMS:499(M+H)。
(153)の調製
工程7:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
オフホワイト色の固体の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(153)(83mg、57.73%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(152)(150mg、0.90mmol)から合成した。
LCMS:481.2(M+H)。
オフホワイト色の固体の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(153)(83mg、57.73%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(152)(150mg、0.90mmol)から合成した。
LCMS:481.2(M+H)。
(154)の調製:
工程8:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
淡黄色の固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(154)(30mg、14.77%)を、6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(135)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(153)(250mg、0.52mmol)から合成した。
LCMS:391.2(M+H)。
淡黄色の固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(154)(30mg、14.77%)を、6−(2,3−ジクロロベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(135)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(153)(250mg、0.52mmol)から合成した。
LCMS:391.2(M+H)。
実施例157
6−(2−シクロヘキシル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム22に概説する。
6−(2−シクロヘキシル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム22に概説する。
(155)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
無色の粘着性液体の5−ベンジルオキシ−2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(155)(210mg、41.9%)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(500mg、0.999mmol)及びシクロヘキセンボロン酸(188.84mg、1.49mmol)から合成した。
LCMS:502.2(M+H)。
無色の粘着性液体の5−ベンジルオキシ−2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(155)(210mg、41.9%)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシ−ビフェニル−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(139)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(500mg、0.999mmol)及びシクロヘキセンボロン酸(188.84mg、1.49mmol)から合成した。
LCMS:502.2(M+H)。
(156)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
オフホワイト色の固体の9−ベンジルオキシ−6−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(156)(42.5mg、44.15%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(155)(100mg、0.199mmol)から合成した。
LCMS:484.2(M+H)。
オフホワイト色の固体の9−ベンジルオキシ−6−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(156)(42.5mg、44.15%)を、9−ベンジルオキシ−6−(2,3−ジクロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(134)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−2−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(155)(100mg、0.199mmol)から合成した。
LCMS:484.2(M+H)。
(157)の調製
6−(2−シクロへキシル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(20mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(156)(170mg、0.352mmol)の撹拌した溶液にPd/C(10%)(170mg)を添加し、室温で2時間バルーン圧の下、水素化した。反応の完了後、その混合物をセライトパッドにより濾過し、メタノール(30mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製し、オフホワイト色の固体として6−(2−シクロへキシル−ベンジル)−9ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(157)(115mg、82.72%)を得た。
LCMS:396(M+H)。
メタノール(20mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−シクロヘキサ−1−エニル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(156)(170mg、0.352mmol)の撹拌した溶液にPd/C(10%)(170mg)を添加し、室温で2時間バルーン圧の下、水素化した。反応の完了後、その混合物をセライトパッドにより濾過し、メタノール(30mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製し、オフホワイト色の固体として6−(2−シクロへキシル−ベンジル)−9ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(157)(115mg、82.72%)を得た。
LCMS:396(M+H)。
実施例168
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム23に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム23に概説する。
(159)の調製:
工程1:(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル
トルエン(25mL)及びエタノール(25mL)の溶媒混合物中の(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(158)(1g、5.07mmol)及びフェニルボロン酸(928mg、7.16mmol)の撹拌した溶液にK2CO3(2.1g、15.23mmol)を添加した。その混合物をアルゴンにより脱気し、X−Phos(484mg、1.01mmol)及びPd(PPh3)4(586mg、0.51mmol)を添加して、その混合物を更に脱気した。その反応混合物を4時間還流(110℃)した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.45)を行った。触媒をセライト床により濾過して除き、酢酸エチルによる洗浄を行い(50mLで3回)、その混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中15%酢酸エチルで溶離)により精製して、淡黄色の固体として(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(159)(930mg、94.34%)を得た。
LCMS:195.2(M+H)。
トルエン(25mL)及びエタノール(25mL)の溶媒混合物中の(3−ブロモ−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(158)(1g、5.07mmol)及びフェニルボロン酸(928mg、7.16mmol)の撹拌した溶液にK2CO3(2.1g、15.23mmol)を添加した。その混合物をアルゴンにより脱気し、X−Phos(484mg、1.01mmol)及びPd(PPh3)4(586mg、0.51mmol)を添加して、その混合物を更に脱気した。その反応混合物を4時間還流(110℃)した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.45)を行った。触媒をセライト床により濾過して除き、酢酸エチルによる洗浄を行い(50mLで3回)、その混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中15%酢酸エチルで溶離)により精製して、淡黄色の固体として(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(159)(930mg、94.34%)を得た。
LCMS:195.2(M+H)。
(160)の調製:
工程2:N−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン
エタノール(250mL)中の(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(159)(4.9g、25.26mmol)の撹拌した溶液に、NH2OHの50%水溶液(3.4mL、50.51mmol)を添加し、その混合物を60℃で16時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.2)を行った。エタノールを蒸発させ、水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮して、黄色の固体としてN−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(160)(5.3g、92.33%、粗製物)を得た。
LCMS:228.0(M+H)。
エタノール(250mL)中の(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトニトリル(159)(4.9g、25.26mmol)の撹拌した溶液に、NH2OHの50%水溶液(3.4mL、50.51mmol)を添加し、その混合物を60℃で16時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.2)を行った。エタノールを蒸発させ、水(50mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮して、黄色の固体としてN−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(160)(5.3g、92.33%、粗製物)を得た。
LCMS:228.0(M+H)。
(161)の調製:
工程3:2−(3−フェニルピリジン−2−イル)エタンイミドアミドアセテート
Ac2O(30mL)を室温でN−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(160)(5.3g、23.35mmol)に添加した。紫色に着色した溶液が形成され、数時間後には暗褐色の溶液が形成され、これを室温で6時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の固体として2−(3−フェニルピリジン−2−イル)エタンイミドアミドアセテート(161)(2.7g、42.94%純粋及び2gの混合物)を得た。
LCMS:269.8(M+H)。
Ac2O(30mL)を室温でN−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(160)(5.3g、23.35mmol)に添加した。紫色に着色した溶液が形成され、数時間後には暗褐色の溶液が形成され、これを室温で6時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の固体として2−(3−フェニルピリジン−2−イル)エタンイミドアミドアセテート(161)(2.7g、42.94%純粋及び2gの混合物)を得た。
LCMS:269.8(M+H)。
(162)の調製:
工程4:酢酸を含む2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン
エタノール(135mL)中の(161)(2.7g、10.04mmol)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(270mg)を添加し、その混合物を室温でH2(水素バブラー)の下で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。反応混合物をセライトにより濾過し、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄(100mLで5回)し、乾燥して濃縮した。黄色の固体をヘキサン中10%酢酸エチルで洗浄(30mLで3回)し、オフホワイト色の固体として酢酸を含む純粋な2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(162)(1.7g、62.5%)を得た。
LCMS:212.0(M+H)。
エタノール(135mL)中の(161)(2.7g、10.04mmol)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(270mg)を添加し、その混合物を室温でH2(水素バブラー)の下で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。反応混合物をセライトにより濾過し、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄(100mLで5回)し、乾燥して濃縮した。黄色の固体をヘキサン中10%酢酸エチルで洗浄(30mLで3回)し、オフホワイト色の固体として酢酸を含む純粋な2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(162)(1.7g、62.5%)を得た。
LCMS:212.0(M+H)。
(163)の調製:
工程5:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(5mL)中の2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(162)(300mg、1.10mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(511mg、1.66mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(1.3mL、3.32mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで温めて、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水(30mL)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し(30mLで3回)、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中90%酢酸エチルで溶離)により精製して、黄色の粘着性の生成物として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(163)(250mg、48.1%)を得た。
LCMS:470.2(M+H)。
メタノール(5mL)中の2−(3−フェニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミジン(162)(300mg、1.10mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(511mg、1.66mmol)の撹拌した溶液に、0℃でナトリウムメトキシド(1.3mL、3.32mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで温めて、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水(30mL)を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し(30mLで3回)、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中90%酢酸エチルで溶離)により精製して、黄色の粘着性の生成物として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(163)(250mg、48.1%)を得た。
LCMS:470.2(M+H)。
(164)の調製:
工程6:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(163)(600mg、1.28mmol)からオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(164)(370mg、69.96%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.1)を行った。
LCMS:414.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(131)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(163)(600mg、1.28mmol)からオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(164)(370mg、69.96%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.1)を行った。
LCMS:414.4(M+H)。
(165)の調製:
工程7:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(164)(370mg、0.89mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(292mg、1.34mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.69mmol)を添加し、その混合物を0℃まで冷却して、T3P(酢酸エチル中50重量%)(1.8g、2.69mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.3)を行った。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮し、コンビフラッシュカラム(DCM中2%→5%MeOHで溶離)により精製して、黄色の粘着性の生成物として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(165)(200mg、36.46%)を得た。
LCMS:613.2(M+H)。
ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(164)(370mg、0.89mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(292mg、1.34mmol)の撹拌した溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.69mmol)を添加し、その混合物を0℃まで冷却して、T3P(酢酸エチル中50重量%)(1.8g、2.69mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.3)を行った。水(100mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮し、コンビフラッシュカラム(DCM中2%→5%MeOHで溶離)により精製して、黄色の粘着性の生成物として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(165)(200mg、36.46%)を得た。
LCMS:613.2(M+H)。
(166)の調製:
工程8:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(165)(200mg、0.33mmol)から淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(166)(140mg、85.93%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.4)を行った。
LCMS:499.0(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2,3−ジクロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(132)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(165)(200mg、0.33mmol)から淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(166)(140mg、85.93%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.4)を行った。
LCMS:499.0(M+H)。
(167)の調製:
工程9:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(166)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(66mg、0.25mL)及びDTAD(58mg、0.25mmol)を添加した。黄色の透明な液体が形成され、これを20分間超音波処理した。それを室温で24時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.2)を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、分取薄層クロマトグラフィープレート(ジクロロメタン中5%メタノールの移動相)により精製し、黄色の粘着性の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(167)(17mg、35.23%)を得た。
LCMS:481.3(M+H)。
テトラヒドロフラン(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(166)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(66mg、0.25mL)及びDTAD(58mg、0.25mmol)を添加した。黄色の透明な液体が形成され、これを20分間超音波処理した。それを室温で24時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール、Rf=0.2)を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、分取薄層クロマトグラフィープレート(ジクロロメタン中5%メタノールの移動相)により精製し、黄色の粘着性の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(167)(17mg、35.23%)を得た。
LCMS:481.3(M+H)。
(168)の調製:
工程10:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
淡黄色の固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(168)(12mg、40.98%)を、9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(168)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(167)(36mg、0.07mmol)から合成した。
LCMS:391.0(M+H)。
淡黄色の固体の9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(168)(12mg、40.98%)を、9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(168)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(3−フェニル−ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(167)(36mg、0.07mmol)から合成した。
LCMS:391.0(M+H)。
実施例169(中間体)
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム24に概説する。
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム24に概説する。
(169)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(400mg、0.8mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(310.55mg、1.18mmol)を添加した。その混合物を10分間撹拌した。その後、DEAD(0.186mL、1.18mmol)を室温で添加し、その混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(112mg、29%)を得た。
LCMS:482.0(M+H)。
ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(151)(400mg、0.8mmol)の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(310.55mg、1.18mmol)を添加した。その混合物を10分間撹拌した。その後、DEAD(0.186mL、1.18mmol)を室温で添加し、その混合物を更に2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中2%メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(112mg、29%)を得た。
LCMS:482.0(M+H)。
実施例171
6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム25に概説する。
6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム25に概説する。
(170)の調製
工程1:9−ベンジルオキシ−6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ-[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg、0.311mmol)及び3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(56.5mg、0.358mmol)をトルエン/エタノール(10ml/1ml)の混合物中に懸濁し、アルゴン下で室温にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.4mg、12.4μmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(342μl、684μmol)で処理し、その後、その反応混合物を、90℃で7時間加熱した。反応を水でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(勾配:0%→10%メタノール)を用いた25gシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせて濃縮し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(160mg)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=516.20993。
9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg、0.311mmol)及び3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(56.5mg、0.358mmol)をトルエン/エタノール(10ml/1ml)の混合物中に懸濁し、アルゴン下で室温にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.4mg、12.4μmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(342μl、684μmol)で処理し、その後、その反応混合物を、90℃で7時間加熱した。反応を水でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール/ジクロロメタン(勾配:0%→10%メタノール)を用いた25gシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせて濃縮し、白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(160mg)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=516.20993。
(171)の調製:
工程2:6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール中(20ml)の9−ベンジルオキシ−6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(170)(160mg)を、室温にて大気圧で2時間に亘り10%Pd/C(20.6mg)で水素化した。触媒を濾過して除き、濾過物をin vacuoで濃縮して淡黄色の泡沫として所望の生成物を得た(112mg)。
LC/HR−MS:(M+H)+=426.16318。
メタノール中(20ml)の9−ベンジルオキシ−6−[[2−(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(170)(160mg)を、室温にて大気圧で2時間に亘り10%Pd/C(20.6mg)で水素化した。触媒を濾過して除き、濾過物をin vacuoで濃縮して淡黄色の泡沫として所望の生成物を得た(112mg)。
LC/HR−MS:(M+H)+=426.16318。
実施例172
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メトキシフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム26に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メトキシフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム26に概説する。
(172)の調製
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メトキシフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例170と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(120mg)及び4−メトキシフェニルボロン酸(45.4mg)から表題の化合物(172)を調製した。生成物をカップリング反応(工程1)から直接得ることができた。白色の固体(20mg)。
LC/MS:(M+H)+=420。
実施例170と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(120mg)及び4−メトキシフェニルボロン酸(45.4mg)から表題の化合物(172)を調製した。生成物をカップリング反応(工程1)から直接得ることができた。白色の固体(20mg)。
LC/MS:(M+H)+=420。
実施例173
6−[[2−(3−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム27に概説する。
6−[[2−(3−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム27に概説する。
(173)の調製
6−[[2−(3−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例170と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び3−フルオロフェニルボロン酸(50mg)から表題の化合物(173)を調製した。生成物をカップリング反応(工程1)から直接得ることができた。白色の固体(20mg)。
LC/HR−MS:(M+H)+=408.17294。
実施例170と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び3−フルオロフェニルボロン酸(50mg)から表題の化合物(173)を調製した。生成物をカップリング反応(工程1)から直接得ることができた。白色の固体(20mg)。
LC/HR−MS:(M+H)+=408.17294。
実施例175
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム28に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム28に概説する。
(174)の調製:
工程1:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−イソプロピルフェニルボロン酸(58.7mg)から白色の泡沫(150mg)として表題の化合物(174)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=522.27619。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−イソプロピルフェニルボロン酸(58.7mg)から白色の泡沫(150mg)として表題の化合物(174)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=522.27619。
(175)の調製:
工程2:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
所望の表題の化合物を、(171)に類似して9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(174)(80mg)からオフホワイト色の固体(57.2mg)として得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=432.22910。
工程2:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
所望の表題の化合物を、(171)に類似して9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−イソプロピルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(174)(80mg)からオフホワイト色の固体(57.2mg)として得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=432.22910。
実施例177
6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム29に概説する。
6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム29に概説する。
(176)の調製:
工程1:9−ベンジルオキシ−6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−フルオロフェニルボロン酸(50mg)からオフホワイト色の固体(120mg)として表題の化合物(176)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=498.2196。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−フルオロフェニルボロン酸(50mg)からオフホワイト色の固体(120mg)として表題の化合物(176)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=498.2196。
(177)の調製
工程2:6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(120mg)(176)から非晶質のオフホワイト色の固体として34.2mgの表題の化合物(177)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=408.17303。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[[2−(4−フルオロフェニル)フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(120mg)(176)から非晶質のオフホワイト色の固体として34.2mgの表題の化合物(177)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=408.17303。
実施例179
4−[2−[(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル]ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム30に概説する。
4−[2−[(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル]ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム30に概説する。
(178)の調製
工程1:4−[2−[(9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル]ベンゾニトリル
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−シアノフェニルボロン酸(52.5mg)からオフホワイト色の固体(45mg)として表題の化合物(178)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=505.2244。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−シアノフェニルボロン酸(52.5mg)からオフホワイト色の固体(45mg)として表題の化合物(178)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=505.2244。
(179)の調製
工程2:4−[2−[(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル]ベンゾニトリル
実施例(171)と類似の方法で、4−[2−[(9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル](40mg)(178)から非晶質の白色の固体として11.4mgの表題の化合物(179)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=415.17719。
実施例(171)と類似の方法で、4−[2−[(9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イル)メチル]フェニル](40mg)(178)から非晶質の白色の固体として11.4mgの表題の化合物(179)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=415.17719。
実施例181
6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム31に概説する。
6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム31に概説する。
(180)の調製
工程1:9−ベンジルオキシ−6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(74.3mg)から非晶質の淡黄色の固体(142mg)として表題の化合物(180)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=566.2049。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(74.3mg)から非晶質の淡黄色の固体(142mg)として表題の化合物(180)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=566.2049。
(181)の調製
工程2:6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(180)から非晶質の白色の固体として18mgの表題の化合物(181)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=476.15986。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[[2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(180)から非晶質の白色の固体として18mgの表題の化合物(181)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=476.15986。
実施例183
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム32に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム32に概説する。
(182)の調製
工程1:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(68mg)からオフホワイト色の固体(151mg)として表題の化合物(182)を得て、これを後の反応工程に直接使用した。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(68mg)からオフホワイト色の固体(151mg)として表題の化合物(182)を得て、これを後の反応工程に直接使用した。
(183)の調製
工程2:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(140mg)(182)からオフホワイト色の固体として22.8mgの表題の化合物(183)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=458.16956。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(140mg)(182)からオフホワイト色の固体として22.8mgの表題の化合物(183)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=458.16956。
実施例185
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム33に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム33に概説する。
(184)の調製
工程1:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸(73.6mg)から白色の固体(150mg)として表題の化合物(184)を得た。その粗生成物を次の反応工程に直接使用した。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸(73.6mg)から白色の固体(150mg)として表題の化合物(184)を得た。その粗生成物を次の反応工程に直接使用した。
(185)の調製
工程2:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(150mg)(184)からオフホワイト色の固体として9mgの表題の化合物(185)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=474.16440。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(150mg)(184)からオフホワイト色の固体として9mgの表題の化合物(185)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=474.16440。
実施例187
6−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム34に概説する。
6−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム34に概説する。
(186)の調製
工程1:6−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メチル]−9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(59.3mg)から表題の化合物(186)を得た。その粗製物質(130mg)を次の反応工程に直接使用した。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(59.3mg)から表題の化合物(186)を得た。その粗製物質(130mg)を次の反応工程に直接使用した。
(187)の調製
工程2:6−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(130mg)(186)からオフホワイト色の固体として7mgの表題の化合物(187)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=434.17153。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(130mg)(186)からオフホワイト色の固体として7mgの表題の化合物(187)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=434.17153。
実施例189
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メチルスルファニルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム35に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メチルスルファニルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム35に概説する。
(188)の調製
工程1:9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メチルスルファニルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(115mg)から淡黄色の固体(152mg)として表題の化合物(188)を得た。上記物質を後の反応工程に直接使用した。
実施例(170)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−6−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(169)(150mg)及び4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(115mg)から淡黄色の固体(152mg)として表題の化合物(188)を得た。上記物質を後の反応工程に直接使用した。
(189)の調製
工程2:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[[2−(4−メチルスルファニルフェニル)フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(100mg)(188)からオフホワイト色の固体として68.4mgの表題の化合物(189)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=436.1708。
実施例(171)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[[2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]フェニル]メチル]−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(100mg)(188)からオフホワイト色の固体として68.4mgの表題の化合物(189)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=436.1708。
実施例196
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム36に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム36に概説する。
(191)の調製
工程1:tert−ブチル5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキシレート
実施例(163)と類似の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミドHCl(190)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)からオフホワイト色の固体として表題の化合物(191)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=338.114。
実施例(163)と類似の方法で、ピリジン−2−カルボキシイミドアミドHCl(190)及び4−tert−ブチル1−メチル2−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシフマレート(4)からオフホワイト色の固体として表題の化合物(191)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=338.114。
(192)の調製
工程2:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボン酸
(164)と類似の方法で、tert−ブチル5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキシレート(191)から白色の固体として表題の化合物(192)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=338.114。
(164)と類似の方法で、tert−ブチル5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキシレート(191)から白色の固体として表題の化合物(192)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=338.114。
(193)の調製
工程3:5−ベンジルオキシ−N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(165)と類似の方法で、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボン酸(192)及びN−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]プロパン−2−アミン(8b)から白色の固体として表題の化合物(193)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=523.27392。
(165)と類似の方法で、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボン酸(192)及びN−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]プロパン−2−アミン(8b)から白色の固体として表題の化合物(193)を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=523.27392。
(194)の調製
工程4:5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド
(166)と類似の方法で、テトラヒドロフラン中1M HClで処理して、5−ベンジルオキシ−N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(193)から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=409.1880。
(166)と類似の方法で、テトラヒドロフラン中1M HClで処理して、5−ベンジルオキシ−N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(193)から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を得た。
LC/HR−MS:(M+H)+=409.1880。
(195)の調製
工程5:9−ベンジルオキシ−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−4,9a−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン
(167)と類似の方法で5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(194)から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を調製した。
LC/HR−MS:(M+H)+=391.1769。
(167)と類似の方法で5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−(2−ピリジル)ピリミジン−4−カルボキサミド(194)から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を調製した。
LC/HR−MS:(M+H)+=391.1769。
(196)の調製
工程6:9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−3,4−ジヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
(168)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−4,9a−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(195)からオフホワイト色の固体として表題の化合物を調製した。
LC/HR−MS:(M+H)+=301.13013。
(168)と類似の方法で、9−ベンジルオキシ−8−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(2−ピリジル)−4,9a−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1−オン(195)からオフホワイト色の固体として表題の化合物を調製した。
LC/HR−MS:(M+H)+=301.13013。
実施例209
6−[1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム37に概説する。
6−[1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム37に概説する。
(198)の調製:
工程1:1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド(300mL)中のNaH(パラフィン油中60%w/wの懸濁液)(14.19g、354.76mmol)の懸濁液に、0℃にてジメチルスルホキシド−エーテル(1:1、600mL)中に滴下して溶解することにより(2,5−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(197)(30g、161.256mmol)及び1,4−ジブロモブタン(19.34mL、161.26mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィーを行った(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.8)。反応の完了後、水(500mL)及び10%HCl溶液(200mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥し、蒸発させて粗残渣を得て、ヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として純物質(198)(26.5g、68.44%)を得た。
GCMS:239(M)。
ジメチルスルホキシド(300mL)中のNaH(パラフィン油中60%w/wの懸濁液)(14.19g、354.76mmol)の懸濁液に、0℃にてジメチルスルホキシド−エーテル(1:1、600mL)中に滴下して溶解することにより(2,5−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル(197)(30g、161.256mmol)及び1,4−ジブロモブタン(19.34mL、161.26mmol)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィーを行った(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.8)。反応の完了後、水(500mL)及び10%HCl溶液(200mL)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥し、蒸発させて粗残渣を得て、ヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として純物質(198)(26.5g、68.44%)を得た。
GCMS:239(M)。
(199)の調製:
工程2:1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド
DCM(350mL)中の1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(198)(32g、133.891mmol)の撹拌した溶液に−70℃で1時間に亘りDIBAL(トルエン中25%、191.0mL、mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.7)。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で非常に徐々にクエンチし、室温で16時間撹拌した。それをDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをヘキサン中2%→20%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して無色の液体として1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)(25g、76.8%)を得た。
GCMS:242(M)
DCM(350mL)中の1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(198)(32g、133.891mmol)の撹拌した溶液に−70℃で1時間に亘りDIBAL(トルエン中25%、191.0mL、mmol)を添加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.7)。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で非常に徐々にクエンチし、室温で16時間撹拌した。それをDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをヘキサン中2%→20%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して無色の液体として1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)(25g、76.8%)を得た。
GCMS:242(M)
(200)の調製:
工程3:[1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール
メタノール(300mL)中の1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)(25g、103.305mmol)の溶液を氷浴で冷却し、NaBH4(7.816g、206.612mmol)を一部ずつ添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.5)を行った。反応の完了後、飽和NH4Cl溶液(100mL)で反応をクエンチし、減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、その混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを用いて精製して無色の液体として[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(200)(23g、90.82%)を得た。
GCMS:244(M)。
メタノール(300mL)中の1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)(25g、103.305mmol)の溶液を氷浴で冷却し、NaBH4(7.816g、206.612mmol)を一部ずつ添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.5)を行った。反応の完了後、飽和NH4Cl溶液(100mL)で反応をクエンチし、減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、その混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを用いて精製して無色の液体として[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(200)(23g、90.82%)を得た。
GCMS:244(M)。
(201)の調製:
工程4:メタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル
無水ジクロロメタン(250mL)中の[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(200)(23g、95.04mmol)の撹拌した溶液に無水トリエチルアミン(26.42mL、190.083mmol)を徐々に添加した後、メシルクロリド(8.785mL、114.05mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.5)を行った。反応の完了後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋なメタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)(24g、78.12%)を得た。
GCMS:322(M)。
無水ジクロロメタン(250mL)中の[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(200)(23g、95.04mmol)の撹拌した溶液に無水トリエチルアミン(26.42mL、190.083mmol)を徐々に添加した後、メシルクロリド(8.785mL、114.05mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.5)を行った。反応の完了後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋なメタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)(24g、78.12%)を得た。
GCMS:322(M)。
(202)の調製:
工程5:[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド(200mL)中のメタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)(24g、74.53mmol)の撹拌した溶液にKI(1.237g、7.453mmol)及びNaCN(5.478g、111.801mmol)を添加した。その混合物を140℃まで加熱し、5時間撹拌した。シリカTLC(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋な[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)(10.5g、55.43%)を得た。
GCMS:253(M)。
ジメチルスルホキシド(200mL)中のメタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)(24g、74.53mmol)の撹拌した溶液にKI(1.237g、7.453mmol)及びNaCN(5.478g、111.801mmol)を添加した。その混合物を140℃まで加熱し、5時間撹拌した。シリカTLC(ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋な[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)(10.5g、55.43%)を得た。
GCMS:253(M)。
(203)の調製:
工程6:2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド
トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.939g、35.573mmol)の懸濁液に0℃でAlMe3(トルエン中2M;9.48mL、18.972mmol)の溶液を滴加し、トルエン(20mL)の[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)の溶液を添加する前に、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後、それを16時間に亘り80℃まで加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。冷却した反応混合物をCHCl3(60mL)中の順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ;8g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。その混合物を濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。合わせた濾過物を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタン(100mL)中の10%メタノールに取った。その混合物を30分間撹拌した。懸濁した固体を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(203)(2.0g、62.2%)を得た。
LCMS:271(M+H)。
トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.939g、35.573mmol)の懸濁液に0℃でAlMe3(トルエン中2M;9.48mL、18.972mmol)の溶液を滴加し、トルエン(20mL)の[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)の溶液を添加する前に、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後、それを16時間に亘り80℃まで加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。冷却した反応混合物をCHCl3(60mL)中の順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ;8g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。その混合物を濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。合わせた濾過物を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタン(100mL)中の10%メタノールに取った。その混合物を30分間撹拌した。懸濁した固体を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(203)(2.0g、62.2%)を得た。
LCMS:271(M+H)。
(204)の調製:
工程7:5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(50mL)中の2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(2=3)(2.0、7.407mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(3.422g、11.111mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(メタノール中25%;4.8mL)を0℃で滴加し、室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。反応混合物をHCl(1N;5mL)でクエンチし、メタノールを除去し、生成物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、生成物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中10%→40%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲルカラムを使用して精製し、黄色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)(2.1g、53.55%)を得た。
LCMS:529.2(M+H)。
メタノール(50mL)中の2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(2=3)(2.0、7.407mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(3.422g、11.111mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(メタノール中25%;4.8mL)を0℃で滴加し、室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.6)を行った。反応混合物をHCl(1N;5mL)でクエンチし、メタノールを除去し、生成物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、生成物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中10%→40%酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲルカラムを使用して精製し、黄色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)(2.1g、53.55%)を得た。
LCMS:529.2(M+H)。
(205)の調製:
工程8:5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
テトラヒドロフラン−H2O(2:1)(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)(2.0g、3.788mmol)の撹拌した溶液にLi(OH)・H2O(1.591g、37.88mmol)を添加した後、その反応混合物を還流下で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル;Rf=0.1)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、その反応混合物を水で希釈し、1N HClでpHをpH約7に調整した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で乾燥した後、濃縮して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)(1.3g、72.5%)を得た。
LCMS:473.2(M+H)
テトラヒドロフラン−H2O(2:1)(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)(2.0g、3.788mmol)の撹拌した溶液にLi(OH)・H2O(1.591g、37.88mmol)を添加した後、その反応混合物を還流下で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル;Rf=0.1)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、その反応混合物を水で希釈し、1N HClでpHをpH約7に調整した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をNa2SO4で乾燥した後、濃縮して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)(1.3g、72.5%)を得た。
LCMS:473.2(M+H)
(206)の調製:
工程9:5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(5.5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)(500mg、1.05mmol)の撹拌した白色の懸濁液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(344mg、1.58mmol)を添加し、−10℃まで冷却し、同じ温度でPOCl3(0.3mL、3.17mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.8)を行った。反応の完了後、氷冷水(30mL)を反応混合物に0℃で添加し、NaHCO3の飽和溶液(pH約8)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで4回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中30%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)(250mg、35.18%)を得た。
LC−MS:672.4(M+H)。
ピリジン(5.5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)(500mg、1.05mmol)の撹拌した白色の懸濁液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(344mg、1.58mmol)を添加し、−10℃まで冷却し、同じ温度でPOCl3(0.3mL、3.17mmol)を添加した。その混合物を0℃で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.8)を行った。反応の完了後、氷冷水(30mL)を反応混合物に0℃で添加し、NaHCO3の飽和溶液(pH約8)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出(50mLで4回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中30%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)(250mg、35.18%)を得た。
LC−MS:672.4(M+H)。
(207)の調製:
工程10:5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン(3.3mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)(250mg、0.37mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(1.9mL、1.86mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、その混合物をNaHCO3の飽和溶液で塩基性化し(pH約8)、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の泡沫様の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)(200mg、96.26%)を得た。
LC−MS:558.0(M+H)。
テトラヒドロフラン(3.3mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)(250mg、0.37mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(1.9mL、1.86mmol)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、その混合物をNaHCO3の飽和溶液で塩基性化し(pH約8)、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の泡沫様の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)(200mg、96.26%)を得た。
LC−MS:558.0(M+H)。
(208)の調製:
工程11:9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)(125mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(117mg、0.45mmol)及びDIAD(0.09mL、0.45mmol)を添加し、黄色の透明な溶液を形成した5分後にそれが淡黄色の濁った溶液になった。その溶液を室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ジクロロメタン中2%→5%メタノールで溶離)により精製して白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)(40mg、33.07%)を得た。
LC−MS:540.2(M+H)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)(125mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(117mg、0.45mmol)及びDIAD(0.09mL、0.45mmol)を添加し、黄色の透明な溶液を形成した5分後にそれが淡黄色の濁った溶液になった。その溶液を室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ジクロロメタン中2%→5%メタノールで溶離)により精製して白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)(40mg、33.07%)を得た。
LC−MS:540.2(M+H)。
(209)の調製:
工程12:6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
メタノール(5.5mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)(500mg、0.93mmol)の撹拌した溶液に濃HCl(4mL)を添加し、その混合物を20時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。メタノールを除去し、水を添加し、その混合物を固体のNaHCO3で塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮した。粗生成物を分取HPLC精製により精製して淡褐色の固体として6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(209)(32mg、11.34%)を得た。
LC−MS:450.0(M+H)。
メタノール(5.5mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)(500mg、0.93mmol)の撹拌した溶液に濃HCl(4mL)を添加し、その混合物を20時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。メタノールを除去し、水を添加し、その混合物を固体のNaHCO3で塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮した。粗生成物を分取HPLC精製により精製して淡褐色の固体として6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(209)(32mg、11.34%)を得た。
LC−MS:450.0(M+H)。
実施例222
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム38に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム38に概説する。
(211)の調製:
工程:1 1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル
1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(211)(25.0g、75.46%)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(198)について記載された手法に従って、ナフタレン−2−イル−アセトニトリル(210)(25.0g、149.7mmol)及び1,4−ジブロモブタン(17.8mL、149.7mmol)から白色固体として合成した。
1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(211)(25.0g、75.46%)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(198)について記載された手法に従って、ナフタレン−2−イル−アセトニトリル(210)(25.0g、149.7mmol)及び1,4−ジブロモブタン(17.8mL、149.7mmol)から白色固体として合成した。
(212)の調製:
工程2:1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルバルデヒド
1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(212)(21.0g、82.77%)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)について記載された手法に従って、1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(211)(25.0g、113.12mmol)から無色の液体として合成した。
1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(212)(21.0g、82.77%)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(199)について記載された手法に従って、1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(211)(25.0g、113.12mmol)から無色の液体として合成した。
(213)の調製:
工程3:(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール
(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(213)(22.0g、粗製物)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタン−メタノール(200)について記載された手法に従って、1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(212)(22.0g、98.21mmol)から無色の液体として合成した。
(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(213)(22.0g、粗製物)を、1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンタン−メタノール(200)について記載された手法に従って、1−ナフタレン−2−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(212)(22.0g、98.21mmol)から無色の液体として合成した。
(214)の調製:
工程4:メタンスルホン酸1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル
メタンスルホン酸1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(214)(16.0g、54.0%)を、メタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)について記載された手法に従って、(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(213)(22.0g、97.34mmol)から白色固体として合成した。
メタンスルホン酸1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(214)(16.0g、54.0%)を、メタンスルホン酸1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル(201)について記載された手法に従って、(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(213)(22.0g、97.34mmol)から白色固体として合成した。
(215)の調製:
工程5:(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル
(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(215)(9.0g、72.67%)を、[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)について記載された手法に従って、メタンスルホン酸1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(214)(16.0g、52.63mmol)から褐色固体として合成した。
(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(215)(9.0g、72.67%)を、[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(202)について記載された手法に従って、メタンスルホン酸1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(214)(16.0g、52.63mmol)から褐色固体として合成した。
(216)の調製:
工程6:2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(216)(5.0g、粗製物)を、2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(203)のHCl塩について記載された手法に従って、(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(215)(5.0g、21.27mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:252.8(M+H)。
2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(216)(5.0g、粗製物)を、2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリド(203)のHCl塩について記載された手法に従って、(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(215)(5.0g、21.27mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:252.8(M+H)。
(217)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(217)(4.0g、45.2%)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)について記載された手法に従って、2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(216)(5.0g、17.33mmol)から白色固体として合成した。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(217)(4.0g、45.2%)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(204)について記載された手法に従って、2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(216)(5.0g、17.33mmol)から白色固体として合成した。
(218)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(218)(300.0mg、粗製物)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(217)(300.0mg、0.588mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:455.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(218)(300.0mg、粗製物)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(205)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(217)(300.0mg、0.588mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:455.2(M+H)。
(219)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(219)(300.0mg、24.5%)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(218)(850.0mg、1.87mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(610.5mg、2.80mmol)から無色の液体として合成した。
LC−MS:654.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(219)(300.0mg、24.5%)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(218)(850.0mg、1.87mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(610.5mg、2.80mmol)から無色の液体として合成した。
LC−MS:654.4(M+H)。
(220)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)イソプロピルアミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(220)(80.0mg、粗製物)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(219)(300.0mg、0.459mmol)から無色の液体として合成した。
LC−MS:540.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(220)(80.0mg、粗製物)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(219)(300.0mg、0.459mmol)から無色の液体として合成した。
LC−MS:540.2(M+H)。
(221)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(221)(90.0mg、41.33%)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(220)(225.0mg、0.417mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:522.0(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(221)(90.0mg、41.33%)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(220)(225.0mg、0.417mmol)から白色固体として合成した。
LC−MS:522.0(M+H)。
(222)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(222)(50.0mg、43.12%)を、6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(209)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(221)(140.0mg、0.269mmol)から明るいピンク色の固体として合成した。
LC−MS:432.0(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(222)(50.0mg、43.12%)を、6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(209)について記載された手法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ナフタレン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(221)(140.0mg、0.269mmol)から明るいピンク色の固体として合成した。
LC−MS:432.0(M+H)。
実施例235
4−[1−(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イルメチル)−シクロペンチル]−ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム39に概説する。
4−[1−(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イルメチル)−シクロペンチル]−ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム39に概説する。
(224)の調製:
1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(50mL)中のNaH(2.55g、63.75mmol、60%)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1)(50mL)に溶解した4−ブロモフェニル−アセトニトリル(223)(5g、25.51mmol)及び1,4−ジブロモブタン(3.04mL、25.51mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、水(20mL)及び10%HCl溶液(50mL)をその混合物に添加し、酢酸エチルで抽出(200mLで2回)した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の結晶性の固体として1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(224)(5.7g、89%)を得た。
GC−MS:250(M+)
DMSO(50mL)中のNaH(2.55g、63.75mmol、60%)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1)(50mL)に溶解した4−ブロモフェニル−アセトニトリル(223)(5g、25.51mmol)及び1,4−ジブロモブタン(3.04mL、25.51mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、水(20mL)及び10%HCl溶液(50mL)をその混合物に添加し、酢酸エチルで抽出(200mLで2回)した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の結晶性の固体として1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(224)(5.7g、89%)を得た。
GC−MS:250(M+)
(225)の調製:
1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(224)(5.7g、22.78mmol)の撹拌した溶液に−70℃でDIBAL−H(33mL、56.96mmol、トルエン中25%)を徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液(20mL)を徐々に添加することにより反応をクエンチした。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をDCMで3回抽出し、有機部分をNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(225)(4.7g、81%)を得た。
GC−MS:253(M+)。
ジクロロメタン(50mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(224)(5.7g、22.78mmol)の撹拌した溶液に−70℃でDIBAL−H(33mL、56.96mmol、トルエン中25%)を徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液(20mL)を徐々に添加することにより反応をクエンチした。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をDCMで3回抽出し、有機部分をNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(225)(4.7g、81%)を得た。
GC−MS:253(M+)。
(226)の調製:
[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール
メタノール(400mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(225)(51.0g、201.47mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(15.31g、402.94mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶媒を濃縮し、水で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出(300mLで2回)した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、次の工程での使用に十分純粋な[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(226)(50.8g、98%)を白色の固体として得た。
メタノール(400mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(225)(51.0g、201.47mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(15.31g、402.94mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶媒を濃縮し、水で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出(300mLで2回)した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、次の工程での使用に十分純粋な[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(226)(50.8g、98%)を白色の固体として得た。
(227)の調製:
メタンスルホン酸 1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン(300mL)中の[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(226)(47.0g、184.19mmol)の撹拌した溶液に0℃でEt3N(51.3mL、368.39mmol)を添加した後、メシルクロリド(17.1mL、221.03mmol)を滴加し、室温で1時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、DCMで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗製物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(227)(52.8g、86%)を得た。
GC−MS:334(M+)。
ジクロロメタン(300mL)中の[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(226)(47.0g、184.19mmol)の撹拌した溶液に0℃でEt3N(51.3mL、368.39mmol)を添加した後、メシルクロリド(17.1mL、221.03mmol)を滴加し、室温で1時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、DCMで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗製物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(227)(52.8g、86%)を得た。
GC−MS:334(M+)。
(228)の調製:
[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル
DMSO(100mL)中のメタンスルホン酸1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(227)(20g、60.01mmol)の撹拌した溶液にKI(0.99g、6.00mmol)及びNaCN(4.41g、90.02mmol)を添加した。その後、反応混合物を140℃で5時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出(250mLで2回)し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(228)(13.9g、87%)を得た。
GC−MS:264(M+)。
DMSO(100mL)中のメタンスルホン酸1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(227)(20g、60.01mmol)の撹拌した溶液にKI(0.99g、6.00mmol)及びNaCN(4.41g、90.02mmol)を添加した。その後、反応混合物を140℃で5時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出(250mLで2回)し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(228)(13.9g、87%)を得た。
GC−MS:264(M+)。
(229)の調製:
2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンのHCl塩
トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.21g、43.65mmol)の懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(1.64g、43.65mmol、トルエン中2M)の溶液を滴加し、トルエン(10mL)中の[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(228)(2.0g、7.57mmol)の溶液を添加する前に室温で2時間撹拌した。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物をCHCl3(20mL)中のシリカゲル(10g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン中10%MeOH(200mL)に取り、30分間撹拌した。固体懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過によりその固体を回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンのHCl塩(229)(1.78g、74%)を得た。
LC−MS:281.0(M+H)。
トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.21g、43.65mmol)の懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(1.64g、43.65mmol、トルエン中2M)の溶液を滴加し、トルエン(10mL)中の[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(228)(2.0g、7.57mmol)の溶液を添加する前に室温で2時間撹拌した。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物をCHCl3(20mL)中のシリカゲル(10g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン中10%MeOH(200mL)に取り、30分間撹拌した。固体懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過によりその固体を回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンのHCl塩(229)(1.78g、74%)を得た。
LC−MS:281.0(M+H)。
(230)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeOH(100mL)中の2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンのHCl塩(229)(6.5g、20.47mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(9.47g、30.71mmol)の混合物に0℃でナトリウムメトキシド(3.32g、23.73mmol、MeOH中25%)を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。有機部分を1N HClで洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。蒸発の後、粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(230)(7.9g、71%)を得た。
LC−MS:541.4(M+H)。
MeOH(100mL)中の2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンのHCl塩(229)(6.5g、20.47mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(9.47g、30.71mmol)の混合物に0℃でナトリウムメトキシド(3.32g、23.73mmol、MeOH中25%)を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。有機部分を1N HClで洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。蒸発の後、粗生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを溶離液として使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(230)(7.9g、71%)を得た。
LC−MS:541.4(M+H)。
(231)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
THF(200mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(230)(7.9g、14.64mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(6.15g、146.44mmol)の水溶液(100mL)を添加した。得られた混合物を16時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水(30mL)を添加した。水溶液を濃HClで0℃にて酸性化(pH5)して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(231)(6.3g、89%)を得た。
LC−MS:485.2(M+H)。
THF(200mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(230)(7.9g、14.64mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(6.15g、146.44mmol)の水溶液(100mL)を添加した。得られた混合物を16時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水(30mL)を添加した。水溶液を濃HClで0℃にて酸性化(pH5)して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(231)(6.3g、89%)を得た。
LC−MS:485.2(M+H)。
(232)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
ピリジン(25ml)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(231)(2.0g、4.14mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(2.7g、12.41mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(1.16mL、12.41ml)を添加した。その反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応の完了後、水で反応をクエンチし、その混合物をEtOAcで抽出した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。蒸発後、粗生成物を、ヘキサン中30%EtOAcを溶離液として使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(232)(0.9g、32%)を得た。
LC−MS:684.6(M+H)。
ピリジン(25ml)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(231)(2.0g、4.14mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(2.7g、12.41mmol)の撹拌した溶液に−10℃でPOCl3(1.16mL、12.41ml)を添加した。その反応混合物をこの温度で5時間撹拌した。反応の完了後、水で反応をクエンチし、その混合物をEtOAcで抽出した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。蒸発後、粗生成物を、ヘキサン中30%EtOAcを溶離液として使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(232)(0.9g、32%)を得た。
LC−MS:684.6(M+H)。
(233)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(232)(1.0g、1.46mmol)の撹拌した溶液にHCl(37%水溶液、1.70mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水で洗浄し、分離してNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物を溶離液としてヘキサン中60%酢酸エチル、その後DCM中5%MeOHを使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(233)(0.7g、84%)を得た。
LC−MS:568.2(M+H)。
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(232)(1.0g、1.46mmol)の撹拌した溶液にHCl(37%水溶液、1.70mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水で洗浄し、分離してNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物を溶離液としてヘキサン中60%酢酸エチル、その後DCM中5%MeOHを使用する100〜200シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(233)(0.7g、84%)を得た。
LC−MS:568.2(M+H)。
(234)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
無水ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(233)(0.7g、1.23mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.807g、3.08mmol)の混合物にジエチルアジドカルボキシレート(0.58mL、3.69mmol)を室温で添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン中2%MeOHを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(234)(0.40g、59%)を得た。
LC−MS:550.2(M+H)。
無水ジクロロメタン(10mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(233)(0.7g、1.23mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.807g、3.08mmol)の混合物にジエチルアジドカルボキシレート(0.58mL、3.69mmol)を室温で添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン中2%MeOHを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(234)(0.40g、59%)を得た。
LC−MS:550.2(M+H)。
(235)の調製:
4−[1−(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イルメチル)−シクロペンチル]−ベンゾニトリル
密閉したチューブにおいて、NMP(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(234)(100mg、0.182mmol)の撹拌した溶液をアルゴンにより10分間パージした。この懸濁液にZn(1.188mg、0.018mmol)、dppf(3.021mg、0.0050mmol)、Zn(CN)2(17.067mg、0.145mmol)及びPd2(dba)3(3.327mg、0.0040mmol)を添加し、120℃で16時間加熱した。反応の完了後、それを水で希釈して酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得て、これを、10%アンモニアを含有するDCM中10%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として4−[1−(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イルメチル)−シクロペンチル]−ベンゾニトリル(235)(41mg、55.53%)を得た。
LC−MS:407(M+H)。
密閉したチューブにおいて、NMP(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−ブロモ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(234)(100mg、0.182mmol)の撹拌した溶液をアルゴンにより10分間パージした。この懸濁液にZn(1.188mg、0.018mmol)、dppf(3.021mg、0.0050mmol)、Zn(CN)2(17.067mg、0.145mmol)及びPd2(dba)3(3.327mg、0.0040mmol)を添加し、120℃で16時間加熱した。反応の完了後、それを水で希釈して酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得て、これを、10%アンモニアを含有するDCM中10%メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として4−[1−(9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−1,8−ジオキソ−1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−6−イルメチル)−シクロペンチル]−ベンゾニトリル(235)(41mg、55.53%)を得た。
LC−MS:407(M+H)。
実施例248
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム40に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム40に概説する。
(237)の調製:
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(100mL)中のNaH(8.18g、135.13mmol、60%)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1)(300mL)に溶解した(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(236)(25g、135.13mmol)及び1,4−ジブロモブタン(16mL、135.13mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、水(100mL)及び10%HCl溶液(50mL)を上記混合物に添加し、酢酸エチルで抽出(400mLで2回)した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)(21g、65%)を得た。
GC−MS:239(M/H)。
DMSO(100mL)中のNaH(8.18g、135.13mmol、60%)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1)(300mL)に溶解した(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(236)(25g、135.13mmol)及び1,4−ジブロモブタン(16mL、135.13mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、水(100mL)及び10%HCl溶液(50mL)を上記混合物に添加し、酢酸エチルで抽出(400mLで2回)した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)(21g、65%)を得た。
GC−MS:239(M/H)。
(238)の調製:
1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン(300mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)(21g、87.86mmol)の撹拌した溶液にDIBAL(130mL、219.66mmol、トルエン中25%)を−70℃で徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の水溶液(130mL)を徐々に添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をDCMで抽出し、有機部分をNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)(17g、80%)を得た。
ジクロロメタン(300mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)(21g、87.86mmol)の撹拌した溶液にDIBAL(130mL、219.66mmol、トルエン中25%)を−70℃で徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の水溶液(130mL)を徐々に添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をDCMで抽出し、有機部分をNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサンを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)(17g、80%)を得た。
(239)の調製:
[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール
メタノール(200mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)(17.0g、70.24mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(5.33g、140.5mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出(300mLで2回)した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて白色の固体として[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(239)(15g、90%)を得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
メタノール(200mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)(17.0g、70.24mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(5.33g、140.5mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出(300mLで2回)した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて白色の固体として[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(239)(15g、90%)を得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
(240)の調製:
メタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン(200mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(239)(15g、61.47mmol)の撹拌した溶液に0℃でEt3N(17.1mL、123mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.7mL、73.77mmol)を滴加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、水を添加して反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、最後に濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサン中10%酢酸エチルを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)(14g、70.6%)を得た。
ジクロロメタン(200mL)中の1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール(239)(15g、61.47mmol)の撹拌した溶液に0℃でEt3N(17.1mL、123mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.7mL、73.77mmol)を滴加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、水を添加して反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、最後に濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサン中10%酢酸エチルを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)(14g、70.6%)を得た。
(241)の調製:
[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル
DMSO(200mL)中のメタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)(7g、21.73mmol)の撹拌した溶液にKI(0.361g、2.17mmol)及びNaCN(1.6g、32.6mmol)を添加した。その後、反応混合物を140℃で6時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出(300mLで2回)し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗精製物を溶離液としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)(3.3g、60%)を得た。
DMSO(200mL)中のメタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)(7g、21.73mmol)の撹拌した溶液にKI(0.361g、2.17mmol)及びNaCN(1.6g、32.6mmol)を添加した。その後、反応混合物を140℃で6時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出(300mLで2回)し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥して濃縮した。粗精製物を溶離液としてヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する100〜200シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)(3.3g、60%)を得た。
(242)の調製:
2−(1−p−トリル−シクロペンチル)−アセトアミジン(塩酸塩)
無水トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.3g、23.69mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液)を滴加し、0℃で15分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)(2g、7.89mmol)の溶液を室温で滴加し、80℃で16時間加熱し、その反応混合物を0℃まで冷却した。反応混合物をCHCl3(4mL)中のシリカゲル(4g)のスラリーに注ぎ、0℃で30分間激しく撹拌し、セライトにより固体を濾過して除き、メタノールで洗浄(100mLで5回)し、濾過物を濃縮し、DCM(200mL)中10%MeOHに粗製物を取り、30分間撹拌した。固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮した。粗製物をエーテルに懸濁し、固体を濾過により回収し、乾燥して淡黄色の固体として2−(1−p−トリル−シクロペンチル)−アセトアミジン(塩酸塩)(242)(1.4g、65.59%)を得た。
LC−MS:271.0(M+H)。
無水トルエン(30mL)中のNH4Cl(1.3g、23.69mmol)の撹拌した懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液)を滴加し、0℃で15分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)(2g、7.89mmol)の溶液を室温で滴加し、80℃で16時間加熱し、その反応混合物を0℃まで冷却した。反応混合物をCHCl3(4mL)中のシリカゲル(4g)のスラリーに注ぎ、0℃で30分間激しく撹拌し、セライトにより固体を濾過して除き、メタノールで洗浄(100mLで5回)し、濾過物を濃縮し、DCM(200mL)中10%MeOHに粗製物を取り、30分間撹拌した。固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮した。粗製物をエーテルに懸濁し、固体を濾過により回収し、乾燥して淡黄色の固体として2−(1−p−トリル−シクロペンチル)−アセトアミジン(塩酸塩)(242)(1.4g、65.59%)を得た。
LC−MS:271.0(M+H)。
(243)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(10.6mL)中の2−(1−p−トリル−シクロペンチル)−アセトアミジン(HCl塩)(242)(600mg、1.96mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(907mg、2.94mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(1.3mL、5.88mmol)を添加した後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水(30mL)を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中90%酢酸エチルで溶離)により精製してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)(300mg、28.95%)を得た。
LC−MS:539.2(M+H)。
メタノール(10.6mL)中の2−(1−p−トリル−シクロペンチル)−アセトアミジン(HCl塩)(242)(600mg、1.96mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル(4)(907mg、2.94mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%)(1.3mL、5.88mmol)を添加した後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水(30mL)を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中90%酢酸エチルで溶離)により精製してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)(300mg、28.95%)を得た。
LC−MS:539.2(M+H)。
(244)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸
THF−水の混合物(2:1、10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)(250mg、0.53mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(477mg、11.36mmol)を添加し、20時間還流した。ごく薄い開始エステルが残った。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。揮発性物質を蒸発させ、水(10mL)を添加し、水性部分を酢酸エチルで抽出(30mLで2回)し、酢酸エチル部分を捨て、水性部分を1(N)HClで酸性化してpHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(244)(250mg、93.13%)を得た。
LC−MS:473.2(M+H)。
THF−水の混合物(2:1、10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)(250mg、0.53mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(477mg、11.36mmol)を添加し、20時間還流した。ごく薄い開始エステルが残った。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.1)を行った。揮発性物質を蒸発させ、水(10mL)を添加し、水性部分を酢酸エチルで抽出(30mLで2回)し、酢酸エチル部分を捨て、水性部分を1(N)HClで酸性化してpHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(244)(250mg、93.13%)を得た。
LC−MS:473.2(M+H)。
(245)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(244)(250mg、0.53mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)(187mg、52.55%)を合成した。
LCMS:672.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(206)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(244)(250mg、0.53mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)(187mg、52.55%)を合成した。
LCMS:672.2(M+H)。
(246)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)(187mg、0.28mmol)及び1(N)HCl(0.05mL、1.39mmol)から白色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)(110mg、70.79%)を合成した。
LCMS:558.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(207)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)(187mg、0.28mmol)及び1(N)HCl(0.05mL、1.39mmol)から白色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)(110mg、70.79%)を合成した。
LCMS:558.2(M+H)。
(247)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)(90mg、0.16mmol)から白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)(40mg、45.93%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。
LCMS:540.2(M+H)。
9−ベンジルオキシ−6−[1−(2,5−ジクロロフェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(208)について記載された手法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)(90mg、0.16mmol)から白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)(40mg、45.93%)を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.3)を行った。
LCMS:540.2(M+H)。
(248)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
EtOH(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(5mg)を添加し、H2バルーン圧のもと2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中5%MeOH、Rf=0.4)を行った。Pd−Cを小さいセライト床により濾過し、エタノールで洗浄(20mLで5回)し、エタノールを蒸発させて、粗製物を分取TLCプレート(DCM中5%MeOHの移動相)により精製し、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)(8mg、23.98%)を得た。
LCMS:450.0(M+H)。
EtOH(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(5mg)を添加し、H2バルーン圧のもと2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中5%MeOH、Rf=0.4)を行った。Pd−Cを小さいセライト床により濾過し、エタノールで洗浄(20mLで5回)し、エタノールを蒸発させて、粗製物を分取TLCプレート(DCM中5%MeOHの移動相)により精製し、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)(8mg、23.98%)を得た。
LCMS:450.0(M+H)。
実施例260
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム41に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム41に概説する。
(249)の調製:
1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
DMSO(600.0mL)中のNaH(42.7g、1067.0mmol、60%)の懸濁液に0℃でDMSO:エーテル(1:1)(200.0mL)に溶解したフェニルアセトニトリル(50.0g、426.8mmol)及び1,5−ジブロモペンタン(58.1mL、426.8mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物に水及び10%HCl溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その後、それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンを使用する)により精製して無色の油として1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル(249)(52.0g、65.76%)を得た。
GC−MS:185.0(m/z)。
DMSO(600.0mL)中のNaH(42.7g、1067.0mmol、60%)の懸濁液に0℃でDMSO:エーテル(1:1)(200.0mL)に溶解したフェニルアセトニトリル(50.0g、426.8mmol)及び1,5−ジブロモペンタン(58.1mL、426.8mmol)の混合物を0℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応の完了後、その混合物に水及び10%HCl溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その後、それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンを使用する)により精製して無色の油として1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル(249)(52.0g、65.76%)を得た。
GC−MS:185.0(m/z)。
(250)の調製:
1−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド
ジクロロメタン(200.0mL)中の1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル(249)(20.0g、107.9mmol)の撹拌した溶液に−70℃でDIBAL−H(153.5mL、269.87mmol、トルエン中25%)を徐々に添加し、2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を徐々に添加することによって反応をクエンチし、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、それをDCMで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンを使用する)により精製して無色の油として1−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド(250)(16.48g、81.09%)を得た。
GC−MS:188.0(m/z)。
ジクロロメタン(200.0mL)中の1−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル(249)(20.0g、107.9mmol)の撹拌した溶液に−70℃でDIBAL−H(153.5mL、269.87mmol、トルエン中25%)を徐々に添加し、2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を徐々に添加することによって反応をクエンチし、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、それをDCMで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンを使用する)により精製して無色の油として1−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド(250)(16.48g、81.09%)を得た。
GC−MS:188.0(m/z)。
(251)の調製:
(1−フェニル−シクロへキシル)−メタノール
メタノール(200.0mL)中の1−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド(250)(16.4g、87.1mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(6.62g、174.2mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、次の工程での使用に十分純粋な白色の固体として(1−フェニル−シクロへキシル)−メタノール(251)(15.2g、91.7%)を得た。
GC−MS:190.0(m/z)。
メタノール(200.0mL)中の1−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド(250)(16.4g、87.1mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4(6.62g、174.2mmol)を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、次の工程での使用に十分純粋な白色の固体として(1−フェニル−シクロへキシル)−メタノール(251)(15.2g、91.7%)を得た。
GC−MS:190.0(m/z)。
(252)の調製:
メタンスルホン酸1−フェニル−シクロへキシルメチルエステル
ジクロロメタン(250.0mL)中の(1−フェニル−シクロへキシル)−メタノール(251)(43.0g、225.97mmol)の撹拌した溶液にEt3N(63.0mL、451.9mmol)を添加した後、0℃でメシルクロリド(21.0mL、271.16mmol)を滴加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する)により精製して、白色の固体としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロへキシルメチルエステル(252)(49.3g、81.0%)を得た。
GC−MS:268.0(m/z)。
ジクロロメタン(250.0mL)中の(1−フェニル−シクロへキシル)−メタノール(251)(43.0g、225.97mmol)の撹拌した溶液にEt3N(63.0mL、451.9mmol)を添加した後、0℃でメシルクロリド(21.0mL、271.16mmol)を滴加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する)により精製して、白色の固体としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロへキシルメチルエステル(252)(49.3g、81.0%)を得た。
GC−MS:268.0(m/z)。
(253)の調製:
(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル
DMSO(100.0mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロへキシルメチルエステル(252)(20.0g、74.52mmol)の撹拌した溶液にKI(1.24g、7.45mmol)及びNaCN(5.48g、111.78mmol)を添加し、140℃で16時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する)により精製して無色の液体として(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(253)(2.4g、16.1%)を得た。
DMSO(100.0mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロへキシルメチルエステル(252)(20.0g、74.52mmol)の撹拌した溶液にKI(1.24g、7.45mmol)及びNaCN(5.48g、111.78mmol)を添加し、140℃で16時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%酢酸エチルを使用する)により精製して無色の液体として(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(253)(2.4g、16.1%)を得た。
(254)の調製:
2−(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトアミジンのHCl塩
トルエン(20.0mL)中のNH4Cl(2.34g、43.65mmol)の懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(3.15g、43.65mmol、トルエン中2M)の溶液を滴加した。その反応混合物を室温で温め、トルエン(10.0mL)中の(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(253)(2.9g、14.55mmol)の溶液を添加する前に2時間撹拌した。得られた溶液を16時間に亘り80℃まで加熱した。冷却した反応混合物をCHCl3(20.0mL)中のシリカゲル(10.0g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン(200.0mL)中の10%MeOHに取り、30分間撹拌した。固体の懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトアミジン(254)のHCl塩(2.5g、68.0%)を得た。
LC−MS:217.2(M+H)。
トルエン(20.0mL)中のNH4Cl(2.34g、43.65mmol)の懸濁液に0℃でトリメチルアルミニウム(3.15g、43.65mmol、トルエン中2M)の溶液を滴加した。その反応混合物を室温で温め、トルエン(10.0mL)中の(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(253)(2.9g、14.55mmol)の溶液を添加する前に2時間撹拌した。得られた溶液を16時間に亘り80℃まで加熱した。冷却した反応混合物をCHCl3(20.0mL)中のシリカゲル(10.0g)のスラリーに注いだ後、30分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをMeOHですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン(200.0mL)中の10%MeOHに取り、30分間撹拌した。固体の懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として2−(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトアミジン(254)のHCl塩(2.5g、68.0%)を得た。
LC−MS:217.2(M+H)。
(255)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
MeOH(50.0mL)中の2−(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトアミジン(254)のHCl塩(2.0g、7.91mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(9)(3.66g、11.86mmol)の混合物に0℃でナトリウムメトキシド(1.28g、23.73mmol、MeOH中25%)を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、DCMで抽出した。有機層を1N HClで洗浄し、水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する)により精製して黄色がかった粘稠な液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(255)(3.2g、85.0%)を得て、これは、室温で維持した後に固体になった。
LC−MS:475.2(M+H)。
MeOH(50.0mL)中の2−(1−フェニル−シクロへキシル)−アセトアミジン(254)のHCl塩(2.0g、7.91mmol)及び(E)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(9)(3.66g、11.86mmol)の混合物に0℃でナトリウムメトキシド(1.28g、23.73mmol、MeOH中25%)を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、DCMで抽出した。有機層を1N HClで洗浄し、水及びブラインで洗浄した。その後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する)により精製して黄色がかった粘稠な液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(255)(3.2g、85.0%)を得て、これは、室温で維持した後に固体になった。
LC−MS:475.2(M+H)。
(256)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF(60.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(255)(2.5g、5.27mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(2.21g、52.67mmol)の水溶液(30.0mL)を添加し、16時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水(10.0mL)を添加した。水溶液を濃HCl(pH=5.0)で0℃にて酸性化して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。その固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(256)を得た(1.6g、72.58%)。
LC−MS:417.4(M−H)。
THF(60.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(255)(2.5g、5.27mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(2.21g、52.67mmol)の水溶液(30.0mL)を添加し、16時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水(10.0mL)を添加した。水溶液を濃HCl(pH=5.0)で0℃にて酸性化して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。その固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(256)を得た(1.6g、72.58%)。
LC−MS:417.4(M−H)。
(257)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
無水THF(20.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(256)(0.5g、1.19mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.78g、3.58mmol)の撹拌した溶液にプロピルホスン酸無水物(0.76g、2.39mmol、酢酸エチル中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.78mmol)を室温で添加し、65℃で4時間加熱した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチルを使用する)により精製して無色の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(257)(0.25g、34.0%)を得た。
LC−MS:618.2(M+H)。
無水THF(20.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(256)(0.5g、1.19mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(0.78g、3.58mmol)の撹拌した溶液にプロピルホスン酸無水物(0.76g、2.39mmol、酢酸エチル中50%)及びジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.78mmol)を室温で添加し、65℃で4時間加熱した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチルを使用する)により精製して無色の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(257)(0.25g、34.0%)を得た。
LC−MS:618.2(M+H)。
(258)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
THF(10.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(257)(0.7g、1.13mmol)の撹拌した溶液にHCl(0.062g、1.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%酢酸エチルの後、EtOAc中5%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(258)(0.43g、75.0%)を得た。
LC−MS:504.2(M+H)。
THF(10.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(257)(0.7g、1.13mmol)の撹拌した溶液にHCl(0.062g、1.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60%酢酸エチルの後、EtOAc中5%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(258)(0.43g、75.0%)を得た。
LC−MS:504.2(M+H)。
(259)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
無水ジクロロメタン(10.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(258)(0.43g、0.85mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.45g、1.71mmol)の混合物に室温でジエチルアジドカルボキシレート(0.34mL、2.13mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(259)(0.18g、43.0%)を得た。
LC−MS:486.2(M+H)。
無水ジクロロメタン(10.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(258)(0.43g、0.85mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.45g、1.71mmol)の混合物に室温でジエチルアジドカルボキシレート(0.34mL、2.13mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(259)(0.18g、43.0%)を得た。
LC−MS:486.2(M+H)。
(260)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
MeOH(5.0mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(259)(0.18g、0.37mmol)の撹拌した溶液に濃HCl(5.0mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗製物をDCM中10%MeOHで抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、分離してNa2SO4で乾燥した。蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(260)(70.0mg、48.0%)を得た。
LC−MS:396.2(M+H)。
MeOH(5.0mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(259)(0.18g、0.37mmol)の撹拌した溶液に濃HCl(5.0mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗製物をDCM中10%MeOHで抽出した。有機部分を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、分離してNa2SO4で乾燥した。蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%MeOHを使用する)により精製して白色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(260)(70.0mg、48.0%)を得た。
LC−MS:396.2(M+H)。
実施例275
6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム42に概説する。
6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム42に概説する。
(262)の合成:
シアノ−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル
トルエン(50mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(261)(5.0g、32.01mmol)及びシアノ−酢酸エチルエステル(3.99g、35.31mmol)の撹拌した溶液に酢酸(0.3mL、5.09mmol)及び酢酸アンモニウム(123mg、1.60mmol)を添加した。ディーンスタークトラップ及び還流コンデンサを反応フラスコに取り付け、上記混合物を加熱して還流し、16時間撹拌し、その反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出(200mLで2回)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物の黄色の油をヘキサン中20%酢酸エチルで再結晶化して淡黄色の固体として純粋なシアノ−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル(262)(3.2g、39.78%)を得た。
LCMS;330.2(M+H)
トルエン(50mL)中の1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(261)(5.0g、32.01mmol)及びシアノ−酢酸エチルエステル(3.99g、35.31mmol)の撹拌した溶液に酢酸(0.3mL、5.09mmol)及び酢酸アンモニウム(123mg、1.60mmol)を添加した。ディーンスタークトラップ及び還流コンデンサを反応フラスコに取り付け、上記混合物を加熱して還流し、16時間撹拌し、その反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(100ml)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出(200mLで2回)し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物の黄色の油をヘキサン中20%酢酸エチルで再結晶化して淡黄色の固体として純粋なシアノ−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル(262)(3.2g、39.78%)を得た。
LCMS;330.2(M+H)
(263)の合成:
シアノ−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル
THF(70mL)中のCuI(5.67g、29.88mmol)の撹拌した懸濁液に−78℃でフェニルリチウム(1.8Mジブチルエーテル)(33.2mL、59.76mmol)を添加し、得られた混合物を−30℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物に−78℃で予め冷却したTHF(30mL)中のシアノ−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル(262)を添加し、得られた混合物を−30℃で1時間撹拌した。反応をシリカTLC(P−アニスアルデヒド活性)によりモニターした。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して無色のゴム状の液体としてシアノ−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル(263)(3.8g、57.91%)を得た。
LCMS:330.2(M+H)。
THF(70mL)中のCuI(5.67g、29.88mmol)の撹拌した懸濁液に−78℃でフェニルリチウム(1.8Mジブチルエーテル)(33.2mL、59.76mmol)を添加し、得られた混合物を−30℃で2時間撹拌した。得られた反応混合物に−78℃で予め冷却したTHF(30mL)中のシアノ−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イリデン)−酢酸エチルエステル(262)を添加し、得られた混合物を−30℃で1時間撹拌した。反応をシリカTLC(P−アニスアルデヒド活性)によりモニターした。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をヘキサン中2%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して無色のゴム状の液体としてシアノ−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル(263)(3.8g、57.91%)を得た。
LCMS:330.2(M+H)。
(264及び265)の合成:
(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル及び(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル
DMSO(5mL)中のシアノ−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル(263)(500mg、1.52mmol)の溶液にNaI(910mg、6.07mmol)を添加し、密閉したチューブに取った。その後、反応混合物を150℃で3時間加熱し、[シリカTLC;酢酸エチル:ヘキサン=1:4、Rf=0.3(p−アニスアルデヒド活性)]は、ケタール脱保護生成物と共に所望の生成物の形成を示した。反応物の塊に酢酸エチル(50ml)を添加し、ブラインで洗浄(25mlで3回)した。有機層を乾燥し、in vacuoで濃縮して粗混合物を得て、褐色の粘着性の液体として(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(265)及び(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(400mg、粗製物の混合物)の形成を示し、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
DMSO(5mL)中のシアノ−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−酢酸エチルエステル(263)(500mg、1.52mmol)の溶液にNaI(910mg、6.07mmol)を添加し、密閉したチューブに取った。その後、反応混合物を150℃で3時間加熱し、[シリカTLC;酢酸エチル:ヘキサン=1:4、Rf=0.3(p−アニスアルデヒド活性)]は、ケタール脱保護生成物と共に所望の生成物の形成を示した。反応物の塊に酢酸エチル(50ml)を添加し、ブラインで洗浄(25mlで3回)した。有機層を乾燥し、in vacuoで濃縮して粗混合物を得て、褐色の粘着性の液体として(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(265)及び(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(400mg、粗製物の混合物)の形成を示し、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
(264)の合成:
(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル
ベンゼン(50mL)中の(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(265)及び(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(350mg、粗混合物)の撹拌した溶液に触媒量のPTSA(31.2mg、0.164mmol)及びエタンジオール(0.28mL、4.92mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した[シリカTLC;酢酸エチル−ヘキサン=1:4;Rf=0.4(p−アニスアルデヒド活性)]。反応物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、ブライン(50mLで2回)で洗浄した。有機部分を乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これをヘキサン中5%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の液体として純粋な(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(0.25g、60.38%、二段階収率)を得た。
LCMS;258.2(M+H)
ベンゼン(50mL)中の(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシル)−アセトニトリル(265)及び(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(350mg、粗混合物)の撹拌した溶液に触媒量のPTSA(31.2mg、0.164mmol)及びエタンジオール(0.28mL、4.92mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した[シリカTLC;酢酸エチル−ヘキサン=1:4;Rf=0.4(p−アニスアルデヒド活性)]。反応物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、ブライン(50mLで2回)で洗浄した。有機部分を乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これをヘキサン中5%→10%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の液体として純粋な(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトニトリル(264)(0.25g、60.38%、二段階収率)を得た。
LCMS;258.2(M+H)
(266)の合成:
N−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン
エタノール(30mL)中の8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(264)(1.5g、5.83mmol)の撹拌した溶液にNH2OH(50%水溶液、1.1mL、17.49mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.15)を行った。反応物の塊をin vacuoで粗製物の塊に濃縮し、これをジエチルエーテルでトリチュレートしてオフホワイト色の固体として純粋なN−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン(266)(850mg、50.22%)を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
LCMS:291.2(M+H)。
エタノール(30mL)中の8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(264)(1.5g、5.83mmol)の撹拌した溶液にNH2OH(50%水溶液、1.1mL、17.49mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.15)を行った。反応物の塊をin vacuoで粗製物の塊に濃縮し、これをジエチルエーテルでトリチュレートしてオフホワイト色の固体として純粋なN−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン(266)(850mg、50.22%)を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
LCMS:291.2(M+H)。
(267)の合成:
(Z)−(1−アミノ−2−{8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}エチリデン)アミノアセテート
N−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン(266)(600mg、2.01mmol)及び無水酢酸(2mL)の混合物を室温で16時間撹拌した(TLC、酢酸エチル:ヘキサン=7:3/UV/SiO2、Rf=0.4)。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mLで2回)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な(Z)−(1−アミノ−2−{8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}エチリデン)アミノ酢酸(267)(585mg、85.17%)を得た。
LCMS;333.3(M+H)
N−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン(266)(600mg、2.01mmol)及び無水酢酸(2mL)の混合物を室温で16時間撹拌した(TLC、酢酸エチル:ヘキサン=7:3/UV/SiO2、Rf=0.4)。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mLで2回)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な(Z)−(1−アミノ−2−{8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}エチリデン)アミノ酢酸(267)(585mg、85.17%)を得た。
LCMS;333.3(M+H)
(268)の合成:
2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物
メタノール中の(Z)−(1−アミノ−2−{8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}エチリデン)アミノアセテート(267)(1.4g、4.21mmol)の撹拌した溶液に窒素雰囲気下でPd−C(10%)を添加し、その混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で2時間維持した(反応をLCMSによりモニターした)。反応物の塊を濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の塊を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固体として純粋な2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(268)(1.25g、88.79%)を得た。
LCMS:275.3(M+H)
メタノール中の(Z)−(1−アミノ−2−{8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル}エチリデン)アミノアセテート(267)(1.4g、4.21mmol)の撹拌した溶液に窒素雰囲気下でPd−C(10%)を添加し、その混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で2時間維持した(反応をLCMSによりモニターした)。反応物の塊を濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の塊を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固体として純粋な2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(268)(1.25g、88.79%)を得た。
LCMS:275.3(M+H)
(269)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(15mL)中の2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(268)(500mg、1.5mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(553mg、1.8mmol)の混合物を0℃まで冷却した後、NaOMe(メタノール中25%)(1mL、4.5mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=7:3、Rf=0.6)を行った。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、ブラインで洗浄(20mLで2回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗混合物を得て、これを、勾配溶離液(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の塊として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(269)(590mg、74.09%)を得た。
LCMS:533.4(M+H)
メタノール(15mL)中の2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(268)(500mg、1.5mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(553mg、1.8mmol)の混合物を0℃まで冷却した後、NaOMe(メタノール中25%)(1mL、4.5mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=7:3、Rf=0.6)を行った。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、ブラインで洗浄(20mLで2回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗混合物を得て、これを、勾配溶離液(ヘキサン中30%→50%酢酸エチル)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の塊として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(269)(590mg、74.09%)を得た。
LCMS:533.4(M+H)
(270)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF−水(5:1、48mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(269)(850mg、1.60mmol)、LiOH.H2O(670mg、15.96mmol)の混合物を20時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:9、Rf=0.1)を行った。反応混合物からTHFをin vacuoで除去し、残渣を水(25mL)で希釈し、氷水中で冷却し、1(N)HCl水溶液で中和(pH約7)し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。合わせた有機部分をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して黄色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(270)(700mg、92.05%)を得た。
LCMS;477.4(M+H)
THF−水(5:1、48mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(269)(850mg、1.60mmol)、LiOH.H2O(670mg、15.96mmol)の混合物を20時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:9、Rf=0.1)を行った。反応混合物からTHFをin vacuoで除去し、残渣を水(25mL)で希釈し、氷水中で冷却し、1(N)HCl水溶液で中和(pH約7)し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。合わせた有機部分をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して黄色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(270)(700mg、92.05%)を得た。
LCMS;477.4(M+H)
(271)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
DMF(12mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(270)(600mg、1.26mmol)の撹拌した溶液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(411mg、1.89mmol)、DIPEA(0.63mL、3.78mmol)及びHATU(574mg、1.51mmol)を添加し、室温で17時間撹拌した(TLC、酢酸エチル:ヘキサン=1:1/UV/SiO2、Rf=0.6)。反応物の塊を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄(50mLで3回)し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性溶離液(DCM中1%→2%MeOH)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(271)(620mg、72.85%)を得た。
LCMS;676.3(M+H)
DMF(12mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(270)(600mg、1.26mmol)の撹拌した溶液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(411mg、1.89mmol)、DIPEA(0.63mL、3.78mmol)及びHATU(574mg、1.51mmol)を添加し、室温で17時間撹拌した(TLC、酢酸エチル:ヘキサン=1:1/UV/SiO2、Rf=0.6)。反応物の塊を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄(50mLで3回)し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性溶離液(DCM中1%→2%MeOH)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(271)(620mg、72.85%)を得た。
LCMS;676.3(M+H)
(272)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
THF(30.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(271)(500mg、0.74mmol)の溶液に2.1(N)HCl水溶液(6.0mL)を添加し、室温で7時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAcのみ;Rf=0.25)を行った。反応物の塊を真空内で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをメタノールとDCMとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(272)(255mg、66.6%)を得た。
LCMS;518.3(M+H)
THF(30.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(8−フェニル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(271)(500mg、0.74mmol)の溶液に2.1(N)HCl水溶液(6.0mL)を添加し、室温で7時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAcのみ;Rf=0.25)を行った。反応物の塊を真空内で濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをメタノールとDCMとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(272)(255mg、66.6%)を得た。
LCMS;518.3(M+H)
(273)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(25.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(272)(200mg、0.39mmol)の溶液に室温でPPh3(152mg、0.58mmol)及びDIAD(0.12mL、0.58mmol)を添加し、30分間撹拌した(シリカTLC、EtOAc中5%MeOH、Rf=0.5)。反応混合物を減圧下で濃縮した。勾配極性移動相(ヘキサン中50%EtOAcからDCM中5%MeOH)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(273)(140mg、72.53%)を得た。
LCMS;500.2(M+H)
DCM(25.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(272)(200mg、0.39mmol)の溶液に室温でPPh3(152mg、0.58mmol)及びDIAD(0.12mL、0.58mmol)を添加し、30分間撹拌した(シリカTLC、EtOAc中5%MeOH、Rf=0.5)。反応混合物を減圧下で濃縮した。勾配極性移動相(ヘキサン中50%EtOAcからDCM中5%MeOH)を使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(273)(140mg、72.53%)を得た。
LCMS;500.2(M+H)
(274)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(8mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(273)(120mg、0.24mmol)の溶液をDCM(12mL)中のジメチルアミノサルファートリフルオリド(0.18mL、1.80mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAc中5%MeOH、Rf=0.2)を行った。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(1mL)及び水(30mL)でクエンチした。DCMで抽出(40mLで2回)し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをDCM中3%メタノールの展開溶液を使用する分取TLC(シリカ)により精製して褐色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(274)(80mg、混合物)を得た。LCMSは混合物を示した。この混合物を用いて次の工程を進めた。
LCMS;522.0(M+H)
DCM(8mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(4−オキソ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(273)(120mg、0.24mmol)の溶液をDCM(12mL)中のジメチルアミノサルファートリフルオリド(0.18mL、1.80mmol)の溶液に0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAc中5%MeOH、Rf=0.2)を行った。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(1mL)及び水(30mL)でクエンチした。DCMで抽出(40mLで2回)し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをDCM中3%メタノールの展開溶液を使用する分取TLC(シリカ)により精製して褐色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(274)(80mg、混合物)を得た。LCMSは混合物を示した。この混合物を用いて次の工程を進めた。
LCMS;522.0(M+H)
(275)の合成:
6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール中の9−ベンジルオキシ−6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(274)の溶液をアルゴンにより脱気した後、アルゴン雰囲気下でPd−C(10%)を添加し、反応物をH2雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗混合物を得て、これを分取HPLCにより精製して褐色の粘着性の固体として純粋な6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(275)[20mg、19.3%(2段階)]を得た。
LCMS;330.2(M+H)
エタノール中の9−ベンジルオキシ−6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(274)の溶液をアルゴンにより脱気した後、アルゴン雰囲気下でPd−C(10%)を添加し、反応物をH2雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗混合物を得て、これを分取HPLCにより精製して褐色の粘着性の固体として純粋な6−(4,4−ジフルオロ−1−フェニル−シクロへキシルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(275)[20mg、19.3%(2段階)]を得た。
LCMS;330.2(M+H)
実施例287〜315についての一般手法
合成手法をスキーム43に概説する。
合成手法をスキーム43に概説する。
(276)の合成:
1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(100mL)中の水素化ナトリウム(60%)(7.5g、187.79mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(120mL、1:1)に溶解したフェニルアセトニトリル(10g、85.36mmol)及び1,4−ジブロモブタン(18.43g、187.79mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、1N HCl(10mL)で反応をクエンチし、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mL)で洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中3%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(276)(11.5g、78.68%)を得た。
DMSO(100mL)中の水素化ナトリウム(60%)(7.5g、187.79mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(120mL、1:1)に溶解したフェニルアセトニトリル(10g、85.36mmol)及び1,4−ジブロモブタン(18.43g、187.79mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、1N HCl(10mL)で反応をクエンチし、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mL)で洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム(ヘキサン中3%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(276)(11.5g、78.68%)を得た。
(277)の合成:
1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド
DCM(125mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(276)(12.5g、73.00mmol)の撹拌した溶液に−78℃でDIBAL(トルエン中25%)(104mL、182.50mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(75mL)で反応をクエンチし、室温で16時間撹拌し、DCM部分を分離し、水性部分をDCMで再度抽出(100mLで1回)し、乾燥し、濃縮して、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(277)(11.4g、89.63%)を得た。
GC−MS:174(m/z)。
DCM(125mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル(276)(12.5g、73.00mmol)の撹拌した溶液に−78℃でDIBAL(トルエン中25%)(104mL、182.50mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(75mL)で反応をクエンチし、室温で16時間撹拌し、DCM部分を分離し、水性部分をDCMで再度抽出(100mLで1回)し、乾燥し、濃縮して、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の液体として1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(277)(11.4g、89.63%)を得た。
GC−MS:174(m/z)。
(278)の合成:
(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール]
メタノール(150mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(277)(11.5g、71.82mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4を一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で反応をクエンチし、MeOHを除去し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中5%→10%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の固体として(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール](278)(10g、79.0%)を得た。
GC−MS:176(m/z)。
メタノール(150mL)中の1−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド(277)(11.5g、71.82mmol)の撹拌した溶液に0℃でNaBH4を一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で反応をクエンチし、MeOHを除去し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中5%→10%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の固体として(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール](278)(10g、79.0%)を得た。
GC−MS:176(m/z)。
(279)の合成:
メタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル
DCM(110mL)中の(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール](278)(10g、56.73mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリエチルアミン(16mL、113.47mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.3mL、68.08mmol)を添加し、それを室温で16時間撹拌した。反応の完了後、それをDCM(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の半固体としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(279)(12g、83.16%)を得た。
DCM(110mL)中の(1−フェニル−シクロペンチル)−メタノール](278)(10g、56.73mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリエチルアミン(16mL、113.47mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.3mL、68.08mmol)を添加し、それを室温で16時間撹拌した。反応の完了後、それをDCM(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の半固体としてメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(279)(12g、83.16%)を得た。
(280)の合成:
(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル
DMSO(36mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(279)(12g、47.24mmol)の撹拌した溶液にKI(784mg、4.72mmol)及びNaCN(3.5g、70.87mmol)を添加し、140℃で4時間撹拌し、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、水(100mL)を添加した。酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液(100mL)、水(100mLで3回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(280)(7g、79.98%)を得た。
GC−MS:185(m/z)。
DMSO(36mL)中のメタンスルホン酸1−フェニル−シクロペンチルメチルエステル(279)(12g、47.24mmol)の撹拌した溶液にKI(784mg、4.72mmol)及びNaCN(3.5g、70.87mmol)を添加し、140℃で4時間撹拌し、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、水(100mL)を添加した。酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液(100mL)、水(100mLで3回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の液体として(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(280)(7g、79.98%)を得た。
GC−MS:185(m/z)。
(281)の合成:
2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(2g、37.29mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(18.6mL、37.29mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(280)(2.3g、12.4mmol)の溶液を反応物の塊に添加し、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム(8mL)中のシリカゲル(8g)の懸濁液で0℃にて反応をクエンチし、反応混合物を室温で30分間撹拌し、短いセライト床により濾過し、メタノールで洗浄して、合わせた濾過物を濃縮した。残渣をDCM(200mL)中10%MeOHと共に撹拌し、濾過により白色の固体を廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン塩酸塩(281)2.5g、99.4%(粗収率)を得た。
LC−MS:203.2(M+H)
無水トルエン(50mL)中のNH4Cl(2g、37.29mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(18.6mL、37.29mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(10mL)中の(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトニトリル(280)(2.3g、12.4mmol)の溶液を反応物の塊に添加し、80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム(8mL)中のシリカゲル(8g)の懸濁液で0℃にて反応をクエンチし、反応混合物を室温で30分間撹拌し、短いセライト床により濾過し、メタノールで洗浄して、合わせた濾過物を濃縮した。残渣をDCM(200mL)中10%MeOHと共に撹拌し、濾過により白色の固体を廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン塩酸塩(281)2.5g、99.4%(粗収率)を得た。
LC−MS:203.2(M+H)
(282)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(10mL)中の2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン塩酸塩(281)(500mg、2.09mmol)及び(E)−3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ペンタ−2−エン酸tert−ブチルエステル(4)(970mg、3.15mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25%)(1.4mL、6.29mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで徐々に温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HCl(5mL)で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水(20mL)を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(282)(230mg、23.82%)を得た。
LC−MS:461.1(M+H)。
メタノール(10mL)中の2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン塩酸塩(281)(500mg、2.09mmol)及び(E)−3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ペンタ−2−エン酸tert−ブチルエステル(4)(970mg、3.15mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25%)(1.4mL、6.29mmol)を添加した後、反応混合物を室温まで徐々に温め、16時間撹拌した。反応の完了後、1N HCl(5mL)で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水(20mL)を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(282)(230mg、23.82%)を得た。
LC−MS:461.1(M+H)。
(283)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF:水(2:1)(90mL)の混合物中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(282)(1.6g、3.48mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(2.9g、69.57mmol)を添加し、18時間還流した。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水(30mL)を添加し、酢酸エチルで洗浄(20mLで2回)して非酸性の不純物を除去した。分離した水性部分を1(N)HClで酸性化し、pHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出(50mLで4回)し、乾燥し、濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(780mg、55.44%)を得た。
LC−MS:405.2(M+H)。
THF:水(2:1)(90mL)の混合物中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(282)(1.6g、3.48mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(2.9g、69.57mmol)を添加し、18時間還流した。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水(30mL)を添加し、酢酸エチルで洗浄(20mLで2回)して非酸性の不純物を除去した。分離した水性部分を1(N)HClで酸性化し、pHをおよそ5〜6とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出(50mLで4回)し、乾燥し、濃縮して白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(780mg、55.44%)を得た。
LC−MS:405.2(M+H)。
8(c〜k)の合成:
(8c)の合成:
2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン
DCM(1000mL)中の2−アミノ−エタノール(55g、900.46mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(220mL、1260.64mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(135.7g、900.46mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、水(500mL)を添加し、DCMで抽出した。分離した有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して淡黄色の油として2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(157g、99.44%)を得た。
DCM(1000mL)中の2−アミノ−エタノール(55g、900.46mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(220mL、1260.64mmol)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(135.7g、900.46mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、水(500mL)を添加し、DCMで抽出した。分離した有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して淡黄色の油として2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(157g、99.44%)を得た。
実施例287
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43及び45に概説する。
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43及び45に概説する。
(8d)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン
DCE(10mL)中のシクロプロピルアミン(500mg、8.76mmol)の撹拌した溶液にtert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセトアルデヒド(553mg、3.16mmol)、及び酢酸(0.02mL、0.29mmol)を0℃で添加し、同じ温度で30分間撹拌し、NaCNBH3(360mg、5.74mmol)を一部ずつ0℃で添加し、室温で24時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥して粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の液体として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(400mg、21.2%)を得た。
DCE(10mL)中のシクロプロピルアミン(500mg、8.76mmol)の撹拌した溶液にtert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセトアルデヒド(553mg、3.16mmol)、及び酢酸(0.02mL、0.29mmol)を0℃で添加し、同じ温度で30分間撹拌し、NaCNBH3(360mg、5.74mmol)を一部ずつ0℃で添加し、室温で24時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥して粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の液体として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(400mg、21.2%)を得た。
(284)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(300mg、0.74mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(329mg、1.48mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.4mL、2.22mmol)及びHATU(423mg、1.11mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(284)(430mg、96.32%)を得た。
LC−MS:602.2(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(300mg、0.74mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(329mg、1.48mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.4mL、2.22mmol)及びHATU(423mg、1.11mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(284)(430mg、96.32%)を得た。
LC−MS:602.2(M+H)。
(285)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(284)(430mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(3.5mL、3.48mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応の完了後、固体のNaHCO3を添加し、pH約8まで塩基性化し、水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して淡黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)(300mg、88.4%)を得た。
LC−MS:488.0(M+H)。
THF(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(284)(430mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(3.5mL、3.48mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応の完了後、固体のNaHCO3を添加し、pH約8まで塩基性化し、水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して淡黄色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)(300mg、88.4%)を得た。
LC−MS:488.0(M+H)。
(286)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)(300mg、0.62mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(242mg、0.92mmol)及びDIAD(0.2mL、1.23mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(酢酸エチル中でTPP−酸化物を溶離し、生成物をDCM中2%MeOHで溶離した)により精製した。それを分取TLCプレートにより再度精製して、微量のTPP−酸化物(移動相酢酸エチル)を除去し、白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)(180mg、62.3%)を得た。
LC−MS:470.0(M+H)。
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)(300mg、0.62mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(242mg、0.92mmol)及びDIAD(0.2mL、1.23mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(酢酸エチル中でTPP−酸化物を溶離し、生成物をDCM中2%MeOHで溶離した)により精製した。それを分取TLCプレートにより再度精製して、微量のTPP−酸化物(移動相酢酸エチル)を除去し、白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)(180mg、62.3%)を得た。
LC−MS:470.0(M+H)。
(287)の合成:
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(20mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)(180mg、0.38mmol)の溶液を脱気し、Pd−C(10%)(15mg)を添加し、1時間に亘り水素化した。触媒を濾過して除き、エタノール(20mLで3回)、DCM(15mLで2回)で洗浄し、合わせた溶媒を濃縮し、固体をn−ペンタンで洗浄して白色の固体として純粋な2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)(140mg、96.25%)を得た。
LC−MS:380.0(M+H)。
エタノール(20mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)(180mg、0.38mmol)の溶液を脱気し、Pd−C(10%)(15mg)を添加し、1時間に亘り水素化した。触媒を濾過して除き、エタノール(20mLで3回)、DCM(15mLで2回)で洗浄し、合わせた溶媒を濃縮し、固体をn−ペンタンで洗浄して白色の固体として純粋な2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)(140mg、96.25%)を得た。
LC−MS:380.0(M+H)。
実施例291
2−シクロペンチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
2−シクロペンチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8e)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン
DCE(20mL)中のシクロプロピルアミン(1g、13.15mmol)の撹拌した溶液に0℃で2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)アセトアルデヒド(2.3mg、2.30mmol)及び酢酸(0.08mL、0.29mmol)を添加し、室温で24時間撹拌し、NaBH4(995mg、26.29mmol)を一部ずつ0℃で添加し、室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチルアミン(8e)(1.2g、37.48%)を得た。
DCE(20mL)中のシクロプロピルアミン(1g、13.15mmol)の撹拌した溶液に0℃で2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)アセトアルデヒド(2.3mg、2.30mmol)及び酢酸(0.08mL、0.29mmol)を添加し、室温で24時間撹拌し、NaBH4(995mg、26.29mmol)を一部ずつ0℃で添加し、室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチルアミン(8e)(1.2g、37.48%)を得た。
(288)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミド
DMF(2.5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(100mg、0.25mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)(72mg、0.29mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.1mL、0.74mmol)及びHATU(141mg、0.37mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(25mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミド(288)(97mg、62.28%)を得た。
LC−MS:630.4(M+H)。
DMF(2.5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(100mg、0.25mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)(72mg、0.29mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.1mL、0.74mmol)及びHATU(141mg、0.37mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(25mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミド(288)(97mg、62.28%)を得た。
LC−MS:630.4(M+H)。
(289)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロペンチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミド(288)(250mg、0.39mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(180mg、87.83%)。
LC−MS:516.4(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミド(288)(250mg、0.39mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(180mg、87.83%)。
LC−MS:516.4(M+H)。
(290)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロペンチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロペンチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(289)(175mg、0.34mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(80mg、47.31%)。
LC−MS:498.4(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロペンチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(289)(175mg、0.34mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(80mg、47.31%)。
LC−MS:498.4(M+H)。
(291)の合成:
2−シクロペンチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロペンチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(290)(80mg、0.16mmol)から調製した。白色の固体(16mg、24.42%)。
LC−MS:408.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロペンチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(290)(80mg、0.16mmol)から調製した。白色の固体(16mg、24.42%)。
LC−MS:408.2(M+H)。
実施例295
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8f)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミン
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、シクロブチルアミン(1g、14.27mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)アセトアルデヒド(2.6mg、14.26mmol)から黄色のゴム状の塊として調製した(400mg、12.22%)。
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、シクロブチルアミン(1g、14.27mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)アセトアルデヒド(2.6mg、14.26mmol)から黄色のゴム状の塊として調製した(400mg、12.22%)。
(292)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(300mg、0.74mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミン(8e)(204mg、0.89mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.4mL、2.22mmol)及びHATU(423mg、1.11mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(292)(420mg、91.94%)を得た。
LC−MS:616.4(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(300mg、0.74mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミン(8e)(204mg、0.89mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.4mL、2.22mmol)及びHATU(423mg、1.11mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(292)(420mg、91.94%)を得た。
LC−MS:616.4(M+H)。
(293)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(292)(420mg、0.68mmol)から調製した。白色の粘着性の固体(340mg、99.39%)。
LC−MS:502.2(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(292)(420mg、0.68mmol)から調製した。白色の粘着性の固体(340mg、99.39%)。
LC−MS:502.2(M+H)。
(294)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(293)(100mg、0.19mmol)から調製した。白色の固体(35mg、36.3%)。
LC−MS:484.2(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(293)(100mg、0.19mmol)から調製した。白色の固体(35mg、36.3%)。
LC−MS:484.2(M+H)。
(295)の合成:
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(294)(140mg、0.29mmol)から調製した。白色の固体(48mg、42.14%)。LC−MS:394.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(294)(140mg、0.29mmol)から調製した。白色の固体(48mg、42.14%)。LC−MS:394.2(M+H)。
実施例299
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8g)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン
MeOH(40mL)中のオキセタン−3−オン(1g、13.87mmol)の撹拌した溶液に2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(2.7mg、15.27mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、反応混合物を冷却し、Na(CN)BH3を一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(1.5g、46.71%)を得た。
MeOH(40mL)中のオキセタン−3−オン(1g、13.87mmol)の撹拌した溶液に2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(2.7mg、15.27mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、反応混合物を冷却し、Na(CN)BH3を一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(1.5g、46.71%)を得た。
(296)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド
DMF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(158mg、0.39mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(104mg、0.47mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.2mL、1.17mmol)及びHATU(222mg、0.59mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色のゴム状の塊として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(296)(240mg、99.43%)を得た。
LC−MS:618.2(M+H)。
DMF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(158mg、0.39mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(104mg、0.47mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.2mL、1.17mmol)及びHATU(222mg、0.59mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色のゴム状の塊として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(296)(240mg、99.43%)を得た。
LC−MS:618.2(M+H)。
(297)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド
THF(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(296)(240mg、0.39mmol)の撹拌した溶液にTHF中の1(M)TBAF(1.2mL、1.16mmol)を室温で添加し、室温で60分間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮して、コンビ−フラッシュカラム(DCM中5%MeOHで溶離)により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(297)を得た(150mg、76.68%)。
LC−MS:504.2(M+H)。
THF(20mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(296)(240mg、0.39mmol)の撹拌した溶液にTHF中の1(M)TBAF(1.2mL、1.16mmol)を室温で添加し、室温で60分間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮して、コンビ−フラッシュカラム(DCM中5%MeOHで溶離)により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(297)を得た(150mg、76.68%)。
LC−MS:504.2(M+H)。
(298)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(297)(150mg、0.28mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(110mg、80.65%)。
LC−MS:486.2(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(297)(150mg、0.28mmol)から調製した。オフホワイト色の固体(110mg、80.65%)。
LC−MS:486.2(M+H)。
(299)の合成:
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(298)(100mg、0.21mmol)から調製した。白色の固体(8mg、9.82%)。LC−MS:396.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(298)(100mg、0.21mmol)から調製した。白色の固体(8mg、9.82%)。LC−MS:396.2(M+H)。
実施例303
2−(2,2−ジメチル−プロピル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
2−(2,2−ジメチル−プロピル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8h)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチルプロピル)−アミン
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオンアルデヒド(1g、11.61mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(2.0g、11.6mmol)から、無色の油として調製した(1.1g、38.6%)。
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、2,2−ジメチル−プロピオンアルデヒド(1g、11.61mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(2.0g、11.6mmol)から、無色の油として調製した(1.1g、38.6%)。
(300)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド
DMF(2.2mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(230mg、0.57mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチル−プロピル)−アミン(8h)(167mg、0.68mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.70mmol)及びHATU(324mg、0.85mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(300)(310mg、86.27%)を得た。
LC−MS:632.6(M+H)。
DMF(2.2mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(230mg、0.57mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチル−プロピル)−アミン(8h)(167mg、0.68mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.70mmol)及びHATU(324mg、0.85mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチル−プロピル)−アミド(300)(310mg、86.27%)を得た。
LC−MS:632.6(M+H)。
(301)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2,2−ジメチルプロピル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチルプロピル)−アミド(300)(350mg、0.55mmol)から調製した。淡黄色の粘着性の固体(270mg、94.03%)。
LC−MS:518.2(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(2,2−ジメチルプロピル)−アミド(300)(350mg、0.55mmol)から調製した。淡黄色の粘着性の固体(270mg、94.03%)。
LC−MS:518.2(M+H)。
(302)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(301)(140mg、0.27mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(120mg、88.8%)。
LC−MS:500.4(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(301)(140mg、0.27mmol)から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体(120mg、88.8%)。
LC−MS:500.4(M+H)。
(303)の合成:
2−(2,2−ジメチル−プロピル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(302)(120mg、0.24mmol)から調製した。白色の固体(30mg、30.5%)。
LC−MS:410.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−(2,2−ジメチル−プロピル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(302)(120mg、0.24mmol)から調製した。白色の固体(30mg、30.5%)。
LC−MS:410.2(M+H)。
実施例307
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8i)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、シクロプロパンカルバルデヒド(300mg、4.23mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(975mg、5.56mmol)から調製した。無色の液体(280mg、28.51%)。
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、シクロプロパンカルバルデヒド(300mg、4.23mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(975mg、5.56mmol)から調製した。無色の液体(280mg、28.51%)。
(304)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド
DMF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(250mg、0.62mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(170mg、0.74mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.85mmol)及びHATU(352mg、0.93mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(304)(380mg、99.82%)を得た。
LC−MS:616.2(M+H)。
DMF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(250mg、0.62mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(170mg、0.74mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.85mmol)及びHATU(352mg、0.93mmol)を添加し、室温で20時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(304)(380mg、99.82%)を得た。
LC−MS:616.2(M+H)。
(305)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(304)(380mg、0.62mmol)から調製した。淡黄色の粘着性の固体(300mg、96.93%)。
LC−MS:502.2(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(304)(380mg、0.62mmol)から調製した。淡黄色の粘着性の固体(300mg、96.93%)。
LC−MS:502.2(M+H)。
(306)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(305)(150mg、0.29mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(65mg、44.95%)。
LC−MS:484.4(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(305)(150mg、0.29mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(65mg、44.95%)。
LC−MS:484.4(M+H)。
(307)の合成:
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(306)(130mg、0.32mmol)から調製した。白色の固体(20mg、16%)。LC−MS:394.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(306)(130mg、0.32mmol)から調製した。白色の固体(20mg、16%)。LC−MS:394.2(M+H)。
実施例311
9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8j)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン
MeOH(30mL)中のテトラヒドロ−ピラン−4−オン(2g、19.98mmol)の撹拌し、冷却した溶液に2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(2.5mg、13.98mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、反応混合物を冷却し、Na(CN)BH3(2.5g、39.96mmol)を一部ずつ添加し、室温で20時間撹拌し、水でクエンチし、MeOHを除去し、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(2.5g、48.23mmol)を得た。
MeOH(30mL)中のテトラヒドロ−ピラン−4−オン(2g、19.98mmol)の撹拌し、冷却した溶液に2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(2.5mg、13.98mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、反応混合物を冷却し、Na(CN)BH3(2.5g、39.96mmol)を一部ずつ添加し、室温で20時間撹拌し、水でクエンチし、MeOHを除去し、DCMで抽出(30mLで3回)し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→50%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の油として[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(2.5g、48.23mmol)を得た。
(308)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
DMF(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(400mg、0.99mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(513mg、1.98mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.5mL、2.97mmol)及びHATU(564mg、1.48mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(308)(540mg、84.53%)を得た。
LC−MS:646.2(M+H)。
DMF(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(400mg、0.99mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(513mg、1.98mmol)の混合物の撹拌した溶液にDIPEA(0.5mL、2.97mmol)及びHATU(564mg、1.48mmol)を添加し、室温で1時間撹拌し、水(75mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(308)(540mg、84.53%)を得た。
LC−MS:646.2(M+H)。
(309)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(308)(540mg、0.83mmol)から調製した。白色の固体(400mg、89.99%)。
LC−MS:532.2(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(308)(540mg、0.83mmol)から調製した。白色の固体(400mg、89.99%)。
LC−MS:532.2(M+H)。
(310)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(309)(440mg、0.90mmol)から調製した。白色の固体(260mg、56.1%)。
LC−MS:514.0(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(309)(440mg、0.90mmol)から調製した。白色の固体(260mg、56.1%)。
LC−MS:514.0(M+H)。
(311)の合成:
9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(310)(240mg、0.47mmol)から調製した。白色の固体(180mg、90.96%)。
LC−MS:424.0(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(310)(240mg、0.47mmol)から調製した。白色の固体(180mg、90.96%)。
LC−MS:424.0(M+H)。
実施例315
2−(4−フルオロ−ベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
2−(4−フルオロ−ベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム43に概説する。
(8k)の合成:
[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、4−フルオロベンズアルデヒド(1g、8.06mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(1.8g、10.48mmol)から調製した。淡黄色の液体(800mg、35.03%)。
LC−MS:283.8
この化合物を、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロペンチル−アミン(8e)と同じ方法に従って、4−フルオロベンズアルデヒド(1g、8.06mmol)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(1.8g、10.48mmol)から調製した。淡黄色の液体(800mg、35.03%)。
LC−MS:283.8
(312)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(250mg、0.62mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(8k)(210mg、0.74mmol)の混合物の撹拌した溶液にT3P(酢酸エチル50重量%)(1.3g、1.85mmol)を0℃で添加し、室温で20時間撹拌し、水(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミド(312)(96mg、23.18%)を得た。
LC−MS:668.0(M−H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(283)(250mg、0.62mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミン(8k)(210mg、0.74mmol)の混合物の撹拌した溶液にT3P(酢酸エチル50重量%)(1.3g、1.85mmol)を0℃で添加し、室温で20時間撹拌し、水(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、合わせた有機部分を水(50mLで3回)、ブライン(30mLで2回)洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して無色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミド(312)(96mg、23.18%)を得た。
LC−MS:668.0(M−H)。
(313)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミド(312)(146mg、0.22mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(116mg、95.66%)。
LC−MS:556.4(M+H)。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(285)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(4−フルオロ−ベンジル)−アミド(312)(146mg、0.22mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(116mg、95.66%)。
LC−MS:556.4(M+H)。
(314)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(313)(91mg、0.16mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(46mg、52.2%)。
LC−MS:538.2(M+H)。
この化合物を、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(286)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(4−フルオロ−ベンジル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(313)(91mg、0.16mmol)から調製した。無色の粘着性の固体(46mg、52.2%)。
LC−MS:538.2(M+H)。
(315)の合成:
2−(4−フルオロ−ベンジル)−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(314)(45mg、0.08mmol)から調製した。この化合物を分取TLCプレート(DCM中5%MeOHの移動相)により精製し、白色の固体として15hを得た(8mg、21.33%)。
LC−MS:448.2(M+H)。
この化合物を、2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(287)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−ベンジル)−6−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(314)(45mg、0.08mmol)から調製した。この化合物を分取TLCプレート(DCM中5%MeOHの移動相)により精製し、白色の固体として15hを得た(8mg、21.33%)。
LC−MS:448.2(M+H)。
実施例317〜315についての概略的手法
合成手法をスキーム46に概説する。
合成手法をスキーム46に概説する。
(317)の合成:
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(250mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液)(14.5g、362.96mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1;300mL)に溶解した(4−クロロフェニル)アセトニトリル(316)(25g、164.98mmol)及び1,4−ジブロモブタン(35.6g、164.98mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、HCl(1N;25mL)、水(200mL)で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中3%→5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の油として1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(317)(33.9g、 100%)を得た。
DMSO(250mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中の60%懸濁液)(14.5g、362.96mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(1:1;300mL)に溶解した(4−クロロフェニル)アセトニトリル(316)(25g、164.98mmol)及び1,4−ジブロモブタン(35.6g、164.98mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、HCl(1N;25mL)、水(200mL)で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中3%→5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の油として1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(317)(33.9g、 100%)を得た。
(318)の合成:
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド
DCM(270mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(317)(20g、97.24mmol)の撹拌した溶液にDIBAL−H(トルエン中25%)(138mL、243.09mmol)を−78℃で添加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(75mL)で反応をクエンチ、室温で16時間撹拌し、DCM部分を分離し、水性部分をDCMで再抽出(100mLで1回)し、合わせた有機部分を乾燥して濃縮した。得られた粗製物をシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の油として1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(318)(20.2g、100%)を得た。
DCM(270mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(317)(20g、97.24mmol)の撹拌した溶液にDIBAL−H(トルエン中25%)(138mL、243.09mmol)を−78℃で添加し、同じ温度で2時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液(75mL)で反応をクエンチ、室温で16時間撹拌し、DCM部分を分離し、水性部分をDCMで再抽出(100mLで1回)し、合わせた有機部分を乾燥して濃縮した。得られた粗製物をシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の油として1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(318)(20.2g、100%)を得た。
(319)の合成:
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−メタノール
メタノール(250mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(318)(19g、91.06mmol)の撹拌した溶液にNaBH4(6.9g、182.13mmol)を0℃で一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で反応をクエンチし、MeOHを除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して無色の油として[1−(4−クロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(319)(13.3g、69%)を得た。
GC−MS:210(M+)。
メタノール(250mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(318)(19g、91.06mmol)の撹拌した溶液にNaBH4(6.9g、182.13mmol)を0℃で一部ずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で反応をクエンチし、MeOHを除去し、残渣を水(100mL)で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカコンビフラッシュカラム(ヘキサン中5%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して無色の油として[1−(4−クロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(319)(13.3g、69%)を得た。
GC−MS:210(M+)。
(320)の合成:
メタンスルホン酸1−(4−クロロフェニル)−シクロペンチルメチルエステル
DCM(110mL)中の1−(4−クロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(319)(12g、56.95mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリエチルアミン(16mL、113.90mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.3mL、68.34mmol)を添加して、室温で4時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、最後にブライン(50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥し、濃縮し、コンビフラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の結晶性の固体としてメタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(320)(14g、85%)を得た。
DCM(110mL)中の1−(4−クロロフェニル)−シクロペンチル]−メタノール(319)(12g、56.95mmol)の撹拌した溶液に0℃でトリエチルアミン(16mL、113.90mmol)を添加した後、メシルクロリド(5.3mL、68.34mmol)を添加して、室温で4時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、最後にブライン(50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥し、濃縮し、コンビフラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の結晶性の固体としてメタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(320)(14g、85%)を得た。
(321)の合成:
[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル
DMSO(50mL)中のメタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(320)(14g、48.48mmol)の撹拌した溶液にKI(805mg、4.85mmol)及びNaCN(3.6g、72.72mmol)を添加し、130℃で4時間撹拌した。反応の完了後、冷水(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液(100mLで2回)、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の液体として[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(321)(8.2g、77%)を得た。
DMSO(50mL)中のメタンスルホン酸1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(320)(14g、48.48mmol)の撹拌した溶液にKI(805mg、4.85mmol)及びNaCN(3.6g、72.72mmol)を添加し、130℃で4時間撹拌した。反応の完了後、冷水(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液(100mLで2回)、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物をコンビフラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルを溶離液として使用)により精製して淡黄色の液体として[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(321)(8.2g、77%)を得た。
(322)の合成:
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジン,ヒドロクロリド
トルエン(200mL)中のNH4Cl(5.9g、111.97mmol)の撹拌した懸濁液にトリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(56mL、111.96mmol)を5℃で添加し、室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(20mL)中の[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(321)(8.2g、37.32mmol)の溶液を上記反応混合物に室温で添加し、80℃で14時間加熱した。反応の完了後、クロロホルム(32mL)中のシリカゲル(32g)の懸濁液で0℃にて反応をクエンチし、クエンチした混合物を室温で30分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。残渣をメタノール(50mLで5回)で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮した。その残渣をDCM(150mL)中10%MeOHに撹拌し、得られた白色の懸濁した固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン,ヒドロクロリド(322)(7g、79%、粗製物)を得た。
トルエン(200mL)中のNH4Cl(5.9g、111.97mmol)の撹拌した懸濁液にトリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(56mL、111.96mmol)を5℃で添加し、室温まで温めて2時間撹拌した。トルエン(20mL)中の[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(321)(8.2g、37.32mmol)の溶液を上記反応混合物に室温で添加し、80℃で14時間加熱した。反応の完了後、クロロホルム(32mL)中のシリカゲル(32g)の懸濁液で0℃にて反応をクエンチし、クエンチした混合物を室温で30分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。残渣をメタノール(50mLで5回)で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮した。その残渣をDCM(150mL)中10%MeOHに撹拌し、得られた白色の懸濁した固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として2−(1−フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジン,ヒドロクロリド(322)(7g、79%、粗製物)を得た。
(323)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(25mL)中の2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジン;ヒドロクロリド(322)(3.1g、11.34mmol)の撹拌した溶液に(E,Z)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.19g、13.61mmol)を添加し、0℃まで冷却した。その後、この反応混合物にNaOMe(メタノール中25%)(7.4mL、34.03mmol)を添加し室温で16時間撹拌した(TLC;酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.5)。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性移動相(ヘキサンからヘキサン中50%EtOAc)を用いて溶離するコンビフラッシュにより精製して淡褐色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(323)(5.1g、91%)を得た。
LC−MS:495.2(M+H)
メタノール(25mL)中の2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジン;ヒドロクロリド(322)(3.1g、11.34mmol)の撹拌した溶液に(E,Z)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(4.19g、13.61mmol)を添加し、0℃まで冷却した。その後、この反応混合物にNaOMe(メタノール中25%)(7.4mL、34.03mmol)を添加し室温で16時間撹拌した(TLC;酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.5)。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性移動相(ヘキサンからヘキサン中50%EtOAc)を用いて溶離するコンビフラッシュにより精製して淡褐色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(323)(5.1g、91%)を得た。
LC−MS:495.2(M+H)
(324)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
THF(90mL)及び水(45mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(323)(4.82g、9.74mmol)の溶液にLiOH.H2O(4.086g、97.37mmol)を添加し、20時間加熱して還流した(反応をLCMSによりモニターした)。THFをin vacuoで除去し、反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。水層を(1N)HClでpH約3に酸性化した。濾過により白色の固体を分離し、in vacuoで乾燥して純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(3.47g、81%)を得た。
LC−MS:439.0(M+H)
THF(90mL)及び水(45mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(323)(4.82g、9.74mmol)の溶液にLiOH.H2O(4.086g、97.37mmol)を添加し、20時間加熱して還流した(反応をLCMSによりモニターした)。THFをin vacuoで除去し、反応物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。水層を(1N)HClでpH約3に酸性化した。濾過により白色の固体を分離し、in vacuoで乾燥して純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(3.47g、81%)を得た。
LC−MS:439.0(M+H)
実施例328
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
(325)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(150.0mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(110.4mg、0.51mmol)をDMF(3ml)に取り、HATU(123.3mg、0.41mmol)及びDIPEA(132.5mg、1.03mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc;Rf=0.4)を行った。反応物に水(10mL)を添加し、5分間撹拌し、水性混合物をEtOAcで抽出(15mLで2回)した。合わせた抽出物を水で洗浄(10mLで3回)し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100メッシュ〜200メッシュ)により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(325)(120mg、55%)を得た。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(150.0mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(110.4mg、0.51mmol)をDMF(3ml)に取り、HATU(123.3mg、0.41mmol)及びDIPEA(132.5mg、1.03mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc;Rf=0.4)を行った。反応物に水(10mL)を添加し、5分間撹拌し、水性混合物をEtOAcで抽出(15mLで2回)した。合わせた抽出物を水で洗浄(10mLで3回)し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100メッシュ〜200メッシュ)により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(325)(120mg、55%)を得た。
(326)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(325)(100mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(5ml)を添加し、30分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc;Rf=0.4)を行った。反応の完了後、固体のNaHCO3を反応混合物に添加し、pH約8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して褐色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(326)を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
LC−MS:522.0(M+H)。
THF中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(325)(100mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(5ml)を添加し、30分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc;Rf=0.4)を行った。反応の完了後、固体のNaHCO3を反応混合物に添加し、pH約8に塩基性化し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して褐色の粘着性の塊として5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(326)を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
LC−MS:522.0(M+H)。
(327)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(326)(90mg、0.17mmol)及びトリフェニルホスフィン(90.5mg、0.35mmol)をDCM(3mL)中に室温で取り、DIAD(52.34mg、0.26mmol)を徐々に添加し、1時間撹拌した。反応混合物にDCM(15mL)を添加し、水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(327)(130mg、56%;2段階)を得た。
LC−MS:504.0(M+H)
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(326)(90mg、0.17mmol)及びトリフェニルホスフィン(90.5mg、0.35mmol)をDCM(3mL)中に室温で取り、DIAD(52.34mg、0.26mmol)を徐々に添加し、1時間撹拌した。反応混合物にDCM(15mL)を添加し、水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(327)(130mg、56%;2段階)を得た。
LC−MS:504.0(M+H)
(328)の合成:
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(327)(30mg、0.06mmol)をAcOH(1mL)中に取り、反応物にH2SO4(0.2mL)を0℃で徐々に添加し、室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(15mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体として6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(328)を得た(14mg、57%)。
LC−MS:414.0(M+H)
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(327)(30mg、0.06mmol)をAcOH(1mL)中に取り、反応物にH2SO4(0.2mL)を0℃で徐々に添加し、室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(15mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体として6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(328)を得た(14mg、57%)。
LC−MS:414.0(M+H)
実施例332
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
(329)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド
DMF(7.5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(350mg、0.79mmol)の撹拌した溶液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(274mg、1.19mmol)、DIPEA(0.4mL)、2.39mmol)及びHATU(364mg、0.96mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1/UV/SiO2、Rf=0.5)を行った。反応物の塊を酢酸エチル(60mL)で希釈し、ブラインで洗浄(30mLで3回)し、in vacuoで濃縮して5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(329)(600mg)の粗製物の塊を得て、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
LC−MS:650.4(M+H)
DMF(7.5mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(350mg、0.79mmol)の撹拌した溶液に[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(274mg、1.19mmol)、DIPEA(0.4mL)、2.39mmol)及びHATU(364mg、0.96mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1/UV/SiO2、Rf=0.5)を行った。反応物の塊を酢酸エチル(60mL)で希釈し、ブラインで洗浄(30mLで3回)し、in vacuoで濃縮して5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(329)(600mg)の粗製物の塊を得て、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
LC−MS:650.4(M+H)
(330)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(329)(580mg、粗製物)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl水溶液(6mL)を添加し、1時間撹拌した(TLC;100%酢酸エチル/UV/SiO2、Rf=0.2)。in vacuoでTHFを除去し、粗製物の塊を酢酸エチル(50mL)に溶解し、NaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥してin vacuoで濃縮し、粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製してオフホワイト色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(330)(390mg、94%2段階)を得た。
LC−MS:536.0(M+H)
THF(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(329)(580mg、粗製物)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl水溶液(6mL)を添加し、1時間撹拌した(TLC;100%酢酸エチル/UV/SiO2、Rf=0.2)。in vacuoでTHFを除去し、粗製物の塊を酢酸エチル(50mL)に溶解し、NaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥してin vacuoで濃縮し、粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製してオフホワイト色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(330)(390mg、94%2段階)を得た。
LC−MS:536.0(M+H)
(331)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(330)(390mg、0.73mmol)の溶液に室温でPPh3(286mg、1.09mmol)及びDIAD(0.22mL、1.09mmol)を添加し、30分間撹拌した(TLC;酢酸エチル中5%メタノール/UV/SiO2、Rf=0.05)。DCMをin vacuoで除去し、粗製物の塊をDCM中1%→5%メタノールの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(331)(280mg、74%)を得た。
LC−MS:518.0(M+H)
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(330)(390mg、0.73mmol)の溶液に室温でPPh3(286mg、1.09mmol)及びDIAD(0.22mL、1.09mmol)を添加し、30分間撹拌した(TLC;酢酸エチル中5%メタノール/UV/SiO2、Rf=0.05)。DCMをin vacuoで除去し、粗製物の塊をDCM中1%→5%メタノールの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(331)(280mg、74%)を得た。
LC−MS:518.0(M+H)
(332)の合成
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(6.0mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(331)(200mg、0.38mmol)の溶液に0℃でH2SO4(0.05mL)を添加し、室温で2時間撹拌した(TLC;DCM中5%メタノール/UV/SiO2、Rf=0.3)。H2SO4をNaHCO3溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。有機部分を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して帯褐色のゴム状の塊を得て、これをDCM(1mL)に溶解した。5mLのヘキサンをその溶液に添加し、現れた固体を沈殿させた。液相をデカンテーションにより除去し、固体をジエチルエーテル及びn−ペンタンでトリチュレートして淡褐色の固体として純粋な6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(332)(86mg、52%)を得た。
LC−MS:427.8(M+H)
酢酸(6.0mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(331)(200mg、0.38mmol)の溶液に0℃でH2SO4(0.05mL)を添加し、室温で2時間撹拌した(TLC;DCM中5%メタノール/UV/SiO2、Rf=0.3)。H2SO4をNaHCO3溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)した。有機部分を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して帯褐色のゴム状の塊を得て、これをDCM(1mL)に溶解した。5mLのヘキサンをその溶液に添加し、現れた固体を沈殿させた。液相をデカンテーションにより除去し、固体をジエチルエーテル及びn−ペンタンでトリチュレートして淡褐色の固体として純粋な6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(332)(86mg、52%)を得た。
LC−MS:427.8(M+H)
実施例336
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム46に概説する。
(333)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(150mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)をDMF(3mL)に取り、HATU(195.2mg、0.51mmol)及びDIPEA(110.4mg、0.86mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した(LC/MSによりモニターした)。反応物に水(10ml)を添加し、5分間撹拌し、水性混合物をEtOAcで抽出(15mlで2回)した。合わせた抽出物を水で洗浄(10mlで3回)し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100メッシュ〜200メッシュ)により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(333)(130mg、56%)を得た。
LC−MS:680.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)(150mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)をDMF(3mL)に取り、HATU(195.2mg、0.51mmol)及びDIPEA(110.4mg、0.86mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した(LC/MSによりモニターした)。反応物に水(10ml)を添加し、5分間撹拌し、水性混合物をEtOAcで抽出(15mlで2回)した。合わせた抽出物を水で洗浄(10mlで3回)し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100メッシュ〜200メッシュ)により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(333)(130mg、56%)を得た。
LC−MS:680.2(M+H)。
(334)の合成:
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
THF(3ml)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(333)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(1ml)を添加し、室温で30分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:2、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、固体のNaHCO3を添加し、pH約8まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(334)を得て、精製せずに次の工程に進んだ。
THF(3ml)中の5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(333)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(1ml)を添加し、室温で30分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:2、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、固体のNaHCO3を添加し、pH約8まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出(30mLで3回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(334)を得て、精製せずに次の工程に進んだ。
(335)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(334)(90mg、0.16mmol)及びトリフェニルホスフィンをDCM(3ml)に室温で取り、DIADを徐々に添加して1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.6)を行った。反応混合物にDCM(15ml)を添加し、それを水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜20メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(335)(50mg、60%;2段階収率)を得た。
LC−MS:548.0(M+H)
5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(334)(90mg、0.16mmol)及びトリフェニルホスフィンをDCM(3ml)に室温で取り、DIADを徐々に添加して1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1、Rf=0.6)を行った。反応混合物にDCM(15ml)を添加し、それを水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜20メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(335)(50mg、60%;2段階収率)を得た。
LC−MS:548.0(M+H)
(336)の調製:
6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(16252)
酢酸 (1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(335)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.02mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)で反応をクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(pHを8に調整)を添加した。クエンチした混合物を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣をエーテル中10%DCMで洗浄し、オフホワイト色の固体として6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(336)(19mg、41%)を得た。
LCMS:457.8(M+H)。
酢酸 (1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(335)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.02mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)で反応をクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(pHを8に調整)を添加した。クエンチした混合物を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣をエーテル中10%DCMで洗浄し、オフホワイト色の固体として6−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(336)(19mg、41%)を得た。
LCMS:457.8(M+H)。
実施例337〜373についての概略的手法
合成手法をスキーム47に概説する。
合成手法をスキーム47に概説する。
(338)の合成:
1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(50mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、5.24g、131.6mmol)の懸濁液に0℃でDMSO−エーテル(1:1;120mL)に溶解したナフタレン−1−イル−アセトニトリル(337)(10.0g、59.8mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(12.91g、59.8mmol)の混合物を滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で4時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.65)。反応物の塊をHCl[1(N);20mL]で0℃にてクエンチした。酢酸エチル(400mL)を添加し、水(500mL)、ブライン(200mlで2回)洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(338)(8.4g、63%)を得た。
DMSO(50mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、5.24g、131.6mmol)の懸濁液に0℃でDMSO−エーテル(1:1;120mL)に溶解したナフタレン−1−イル−アセトニトリル(337)(10.0g、59.8mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(12.91g、59.8mmol)の混合物を滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で4時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル、Rf=0.65)。反応物の塊をHCl[1(N);20mL]で0℃にてクエンチした。酢酸エチル(400mL)を添加し、水(500mL)、ブライン(200mlで2回)洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(338)(8.4g、63%)を得た。
(339)の合成:
1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルバルデヒド
DCM(150mL)中の1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(338)(10.5g、47.4mmol)の溶液に−78℃でDIBAL−H(トルエン中25%、67.5mL、118.6mmol)を滴加し、同じ温度で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中5%酢酸エチル;Rf=0.6)。その反応物の塊を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(35mL)でクエンチし、室温で17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をDCMで洗浄し、有機相を分離し、水性部分をDCM(100mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濾過し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して無色の粘着性の液体として純粋な1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(339)(10.4g、98%)を得た。
DCM(150mL)中の1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(338)(10.5g、47.4mmol)の溶液に−78℃でDIBAL−H(トルエン中25%、67.5mL、118.6mmol)を滴加し、同じ温度で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中5%酢酸エチル;Rf=0.6)。その反応物の塊を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(35mL)でクエンチし、室温で17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をDCMで洗浄し、有機相を分離し、水性部分をDCM(100mL)で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濾過し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して無色の粘着性の液体として純粋な1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(339)(10.4g、98%)を得た。
(340)の合成:
(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−メタノール
メタノール(150mL)中の1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(339)(10.g、44.6mmol)の溶液を0℃まで冷却し、NaBH4(3.373g、89.2mmol)を一部ずつ(8部)添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.3)。反応物の塊をNH4Cl水溶液でクエンチし、in vacuoで可能な限り濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(100mLで2回)した。有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−メタノール(340)(8.75g、87%)を得た。
メタノール(150mL)中の1−ナフタレン−1−イル−シクロペンタンカルバルデヒド(339)(10.g、44.6mmol)の溶液を0℃まで冷却し、NaBH4(3.373g、89.2mmol)を一部ずつ(8部)添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.3)。反応物の塊をNH4Cl水溶液でクエンチし、in vacuoで可能な限り濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(100mLで2回)した。有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−メタノール(340)(8.75g、87%)を得た。
(341)の合成:
メタンスルホン酸1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチルエステル
DCM(180mL)中の(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−メタノール(340)(9.0g、39.8mmol)の溶液にTEA(11.0mL、79.5mL)を添加し、0℃まで冷却した。この反応混合物にメシルクロリドを添加し、室温で18時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.2)。反応物の塊をDCM(100mL)で希釈し、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して白色の固体として純粋なメタンスルホン酸1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチルエステル(341)(4.25g、35%)を得た。
DCM(180mL)中の(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−メタノール(340)(9.0g、39.8mmol)の溶液にTEA(11.0mL、79.5mL)を添加し、0℃まで冷却した。この反応混合物にメシルクロリドを添加し、室温で18時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.2)。反応物の塊をDCM(100mL)で希釈し、水(100mLで2回)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して白色の固体として純粋なメタンスルホン酸1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチルエステル(341)(4.25g、35%)を得た。
(342)の合成:
(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル
DMSO(10.0mL)中のメタンスルホン酸1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチルエステル(341)(2.1g、6.90mmol)の撹拌した溶液にKI(115mg、0.69mmol)及びNaCN(507mg、10.35mmol)を添加し、140℃で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.5)。反応物の塊を室温まで冷却し、FeSO4溶液(15mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈した。固体を濾過により分離し、酢酸エチルでよく洗浄した。二相性の層を分液漏斗に分けた。有機部分をブラインで洗浄(50mLで2回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して黄色のゴム状の液体として純粋な(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(342)(710mg、44%)を得た。
DMSO(10.0mL)中のメタンスルホン酸1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチルエステル(341)(2.1g、6.90mmol)の撹拌した溶液にKI(115mg、0.69mmol)及びNaCN(507mg、10.35mmol)を添加し、140℃で2時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中10%酢酸エチル;Rf=0.5)。反応物の塊を室温まで冷却し、FeSO4溶液(15mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈した。固体を濾過により分離し、酢酸エチルでよく洗浄した。二相性の層を分液漏斗に分けた。有機部分をブラインで洗浄(50mLで2回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して黄色のゴム状の液体として純粋な(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(342)(710mg、44%)を得た。
(343)の合成:
2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;ヒドロクロリド
無水トルエン(80mL)中のNH4Cl(2.659g、49.72mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、25.0mL、49.72mmol)を徐々に添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(5mL)中の(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(342)(3.9g、16.57mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、85℃で18時間撹拌した(反応をLC−MSによりモニターした)。反応混合物を0℃まで冷却し、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした後、室温で0.5時間撹拌した。焼結漏斗により濾過し、残渣をメタノールでよく洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して粗製物の塊を得て、残渣にDCM中10%メタノールを添加し、不溶性物質を再度濾過して除き、濾過物を真空内で濃縮して褐色の粘着性の塊として半純粋な2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;ヒドロクロリド(343)(4.5g)を得た。精製せずに次の工程に進めた。
LC−MS:252.6(M+H)
無水トルエン(80mL)中のNH4Cl(2.659g、49.72mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(トルエン中2M、25.0mL、49.72mmol)を徐々に添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(5mL)中の(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(342)(3.9g、16.57mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、85℃で18時間撹拌した(反応をLC−MSによりモニターした)。反応混合物を0℃まで冷却し、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした後、室温で0.5時間撹拌した。焼結漏斗により濾過し、残渣をメタノールでよく洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して粗製物の塊を得て、残渣にDCM中10%メタノールを添加し、不溶性物質を再度濾過して除き、濾過物を真空内で濃縮して褐色の粘着性の塊として半純粋な2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;ヒドロクロリド(343)(4.5g)を得た。精製せずに次の工程に進めた。
LC−MS:252.6(M+H)
(344)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(30mL)中の2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;ヒドロクロリド(343)(4.5g、粗製物)の撹拌した溶液に(E,Z)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(5.759g、18.7mmol)を添加し、氷浴で0℃まで冷却した。その後、この反応混合物にNaOMe(メタノール中25%、10.1mL、46.74mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.5)。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配混合物により溶離するコンビフラッシュにより精製して褐色の粘着性の塊として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(344)(4.1g、48%、2段階)を得た。
LC−MS:511.0(M+H)
メタノール(30mL)中の2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;ヒドロクロリド(343)(4.5g、粗製物)の撹拌した溶液に(E,Z)−2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(5.759g、18.7mmol)を添加し、氷浴で0℃まで冷却した。その後、この反応混合物にNaOMe(メタノール中25%、10.1mL、46.74mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル;Rf=0.5)。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配混合物により溶離するコンビフラッシュにより精製して褐色の粘着性の塊として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(344)(4.1g、48%、2段階)を得た。
LC−MS:511.0(M+H)
(345)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF(60mL)及び水(12mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(344)(3.9g、7.64mmol)の溶液にLiOH.H2O(3.2g、76.4mmol)を添加し、20時間に亘って加熱して還流し(反応をLCMSによりモニターした)、真空下でTHFを反応混合物から除去し、残渣を水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄(50mLで2回)した後、1(N)HClでpH約3に酸性化した。白色の固体を濾過により分離し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(2.65g、76%)を得た。
LC−MS:455.0(M+H)
THF(60mL)及び水(12mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(344)(3.9g、7.64mmol)の溶液にLiOH.H2O(3.2g、76.4mmol)を添加し、20時間に亘って加熱して還流し(反応をLCMSによりモニターした)、真空下でTHFを反応混合物から除去し、残渣を水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄(50mLで2回)した後、1(N)HClでpH約3に酸性化した。白色の固体を濾過により分離し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(2.65g、76%)を得た。
LC−MS:455.0(M+H)
実施例349
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(346)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド
DMF(7.5mL)中の‘5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.27mL、1.65mmol)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(145mg、0.83mmol)及びHATU(251mg、0.66mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.5)。反応物の塊を酢酸エチル(60ml)で希釈し、ブラインで洗浄(30mLで3回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)(315mg、94%)を得た。
LC−MS:612.2(M+H)
DMF(7.5mL)中の‘5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.27mL、1.65mmol)、2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)(145mg、0.83mmol)及びHATU(251mg、0.66mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.5)。反応物の塊を酢酸エチル(60ml)で希釈し、ブラインで洗浄(30mLで3回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)(315mg、94%)を得た。
LC−MS:612.2(M+H)
(347)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(15.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)(290mg、0.48mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(3.0mL)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した(シリカTLC、DCM中5%メタノール/SiO2/UV、Rf=0.5)。THFを真空内で除去し、得られた固体を焼結漏斗により濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)(140mg、59%)を得た。
LC−MS:498.4(M+H)
THF(15.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)(290mg、0.48mmol)の撹拌した溶液に室温で1(N)HCl(3.0mL)を添加し、同じ温度で1時間撹拌した(シリカTLC、DCM中5%メタノール/SiO2/UV、Rf=0.5)。THFを真空内で除去し、得られた固体を焼結漏斗により濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)(140mg、59%)を得た。
LC−MS:498.4(M+H)
(348)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(70mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)(140mg、0.28mmol)及びDIAD(0.28mL、1.41mmol)の混合物の溶液にPPh3(443mg、1.69mmol)を室温で添加し、同じ温度で15分間撹拌した。黄色は消えた(シリカTLC、酢酸エチル100%;Rf=0.2)。DCMを真空内で除去して9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)(650mg、粗製物)を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
LC−MS:480.0(M+H)
DCM(70mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)(140mg、0.28mmol)及びDIAD(0.28mL、1.41mmol)の混合物の溶液にPPh3(443mg、1.69mmol)を室温で添加し、同じ温度で15分間撹拌した。黄色は消えた(シリカTLC、酢酸エチル100%;Rf=0.2)。DCMを真空内で除去して9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)(650mg、粗製物)を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
LC−MS:480.0(M+H)
(349)の合成
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(50mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)(650mg、粗製物)の溶液を窒素で脱気した後、Pd−C(10%)(100mg)を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下で室温にて25分間撹拌した(反応をLCMSによりモニターした)。その反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得た。粗製物の塊をDCM(5mL)に溶解し、ヘキサン(20mL)を絶えず撹拌しながら滴加して沈殿した固体を得た。その固体をデカンテーションにより分離し、ジエチルエーテルでよく洗浄した後、n−ペンタンで洗浄し、真空内で乾燥してオフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)(48mg、44%、二段階収率)を得た。
LC−MS:390.3(M+H)
エタノール(50mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)(650mg、粗製物)の溶液を窒素で脱気した後、Pd−C(10%)(100mg)を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下で室温にて25分間撹拌した(反応をLCMSによりモニターした)。その反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得た。粗製物の塊をDCM(5mL)に溶解し、ヘキサン(20mL)を絶えず撹拌しながら滴加して沈殿した固体を得た。その固体をデカンテーションにより分離し、ジエチルエーテルでよく洗浄した後、n−ペンタンで洗浄し、真空内で乾燥してオフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)(48mg、44%、二段階収率)を得た。
LC−MS:390.3(M+H)
実施例353
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(350)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
DMF(7.5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(300mg、0.66mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.33mL、1.98mmol)、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)(187mg、0.99mmol)及びHATU(301mg、0.79mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル/SiO2/UV、Rf=0.6)。反応物の塊を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブラインで洗浄(50mLで3回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶離溶媒として使用するコンビ−フラッシュにより精製して、淡黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)(310mg、75%)を得た。
LC−MS:625.8(M+H)
DMF(7.5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(300mg、0.66mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.33mL、1.98mmol)、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)(187mg、0.99mmol)及びHATU(301mg、0.79mmol)を添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、ヘキサン中50%酢酸エチル/SiO2/UV、Rf=0.6)。反応物の塊を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブラインで洗浄(50mLで3回)し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶離溶媒として使用するコンビ−フラッシュにより精製して、淡黄色の粘着性の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)(310mg、75%)を得た。
LC−MS:625.8(M+H)
(351)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
THF(30.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)(280mg、0.45mmol)の撹拌した溶液に1(N)HCl(6.0mL)を室温で添加し、同じ温度で1時間撹拌した(シリカTLC、DCM中5%メタノール、Rf=0.5)。THFを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出(25mLで2回)した。有機層をNaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥して真空内で濃縮し、粗生成物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)(145mg、63%)を得た。
LC−MS:512.0(M+H)
THF(30.0mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)(280mg、0.45mmol)の撹拌した溶液に1(N)HCl(6.0mL)を室温で添加し、同じ温度で1時間撹拌した(シリカTLC、DCM中5%メタノール、Rf=0.5)。THFを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出(25mLで2回)した。有機層をNaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥して真空内で濃縮し、粗生成物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)(145mg、63%)を得た。
LC−MS:512.0(M+H)
(352)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(20mL)の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)(85mg、0.17mmol)の溶液にPPh3(174mg、0.67mmol)を添加し、0℃まで冷却した後、DIAD(0.2mL、0.1mmol)を添加し、同じ温度で15分間撹拌した(シリカTLC、酢酸エチル中5%メタノール;Rf=0.3)。DCMを真空内で除去し、粗製物の塊をヘキサン中50%酢酸エチルの混合物から100%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)(85mg、半純粋)を得た。
LC−MS:494.0(M+H)
DCM(20mL)の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)(85mg、0.17mmol)の溶液にPPh3(174mg、0.67mmol)を添加し、0℃まで冷却した後、DIAD(0.2mL、0.1mmol)を添加し、同じ温度で15分間撹拌した(シリカTLC、酢酸エチル中5%メタノール;Rf=0.3)。DCMを真空内で除去し、粗製物の塊をヘキサン中50%酢酸エチルの混合物から100%酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)(85mg、半純粋)を得た。
LC−MS:494.0(M+H)
(353)の合成:(16251)
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)(85mg、0.17mmol)から調製した。収率は35mg、50%(白色固体)であった。
LC−MS:404.2(M+H)
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)(85mg、0.17mmol)から調製した。収率は35mg、50%(白色固体)であった。
LC−MS:404.2(M+H)
実施例357
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(354)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(177mg、0.83mmol)から調製した。収率は279mg、78%(白色の粘着性塊)であった。
LC−MS:652.2(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(8d)(177mg、0.83mmol)から調製した。収率は279mg、78%(白色の粘着性塊)であった。
LC−MS:652.2(M+H)
(355)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(354)(270mg、0.41mmol)から調製した。収率は150mg、67%(白色固体)であった。
LC−MS:538.0(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(354)(270mg、0.41mmol)から調製した。収率は150mg、67%(白色固体)であった。
LC−MS:538.0(M+H)
(356)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(355)(120mg、0.22mmol)及びDIAD(0.22mL、1.12mmol)の溶液にPPh3(351mg、1.34mmol)を室温で添加し、同じ温度で15分間撹拌した。黄色が消えた(シリカTLC、酢酸エチル中5%メタノール、Rf=0.2)。DCMをin vacuoで除去し、粗製物の塊をDCM中1%→5%メタノールの勾配溶離液混合物を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)(106mg、92%)を得た。
LC−MS:519.9(M+H)
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(355)(120mg、0.22mmol)及びDIAD(0.22mL、1.12mmol)の溶液にPPh3(351mg、1.34mmol)を室温で添加し、同じ温度で15分間撹拌した。黄色が消えた(シリカTLC、酢酸エチル中5%メタノール、Rf=0.2)。DCMをin vacuoで除去し、粗製物の塊をDCM中1%→5%メタノールの勾配溶離液混合物を使用するシリカゲル(順相、100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)(106mg、92%)を得た。
LC−MS:519.9(M+H)
(357)の合成:(16271)
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)(100mg、0.18mmol)から調製した。収率は40mg、52%(白色固体)であった。
LC−MS:429.8(M+H)
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)(100mg、0.18mmol)から調製した。収率は40mg、52%(白色固体)であった。
LC−MS:429.8(M+H)
実施例361
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(358)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(225mg、0.50mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(170mg、0.74mmol)から調製した。収率は307mg、93%(白色固体)であった。
LC−MS:666.0(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(225mg、0.50mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)(170mg、0.74mmol)から調製した。収率は307mg、93%(白色固体)であった。
LC−MS:666.0(M+H)
(359)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(358)(350mg、0.53mmol)から調製した。収率は225mg、78%(白色固体)であった。
LC−MS:552.2(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(358)(350mg、0.53mmol)から調製した。収率は225mg、78%(白色固体)であった。
LC−MS:552.2(M+H)
(360)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(359)(150mg、0.27mmol)から調製した。収率は94mg、半純粋(白色の粘着性固体)であった。
LC−MS:534.0(M+H)
この化合物は、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(359)(150mg、0.27mmol)から調製した。収率は94mg、半純粋(白色の粘着性固体)であった。
LC−MS:534.0(M+H)
(361)の合成:(16250)
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(360)(100mg、0.19mmol)から調製した。収率は42mg、51%(白色固体)であった。
LC−MS:444.0(M+H)
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(360)(100mg、0.19mmol)から調製した。収率は42mg、51%(白色固体)であった。
LC−MS:444.0(M+H)
実施例365
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(362)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(325mg、0.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(248mg、1.07mmol)から調製した。収率は340mg、71%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:668.4(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(325mg、0.72mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(8g)(248mg、1.07mmol)から調製した。収率は340mg、71%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:668.4(M+H)
(363)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(362)(290mg、0.43mmol)の溶液にTBAF(THF中1M、1.3mL、13mmol)を0℃で添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、酢酸エチル:ヘキサン=1:1/SiO2/UV、Rf=0.3)。THFを真空内で除去し、粗製物の塊を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離液混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(363)(175mg、73%)を得た。
LC−MS:554.0(M+H)
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(362)(290mg、0.43mmol)の溶液にTBAF(THF中1M、1.3mL、13mmol)を0℃で添加し、室温で1.5時間撹拌した(シリカTLC、酢酸エチル:ヘキサン=1:1/SiO2/UV、Rf=0.3)。THFを真空内で除去し、粗製物の塊を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離液混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(363)(175mg、73%)を得た。
LC−MS:554.0(M+H)
(364)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(363)(140mg、0.25mmol)から調製した。収率は131mg、97%(白色固体)であった。
LC−MS:536.0(M+H)
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(363)(140mg、0.25mmol)から調製した。収率は131mg、97%(白色固体)であった。
LC−MS:536.0(M+H)
(365)の合成:(16272)
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(60mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(364)(125mg、0.23mmol)の溶液を窒素で脱気した後、Pd−C(10%)(40mg)を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で25分間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得て、これをDCM中3%メタノールの展開溶媒を使用する分取TLCプレートにより精製して、オフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(365)(32mg、31%)を得た。
LC−MS:446.2(M+H)
エタノール(60mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(364)(125mg、0.23mmol)の溶液を窒素で脱気した後、Pd−C(10%)(40mg)を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で25分間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をin vacuoで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得て、これをDCM中3%メタノールの展開溶媒を使用する分取TLCプレートにより精製して、オフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−オキセタン−3−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(365)(32mg、31%)を得た。
LC−MS:446.2(M+H)
実施例369
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(366)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(300mg、0.66mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(257mg、0.99mmol)から調製した。収率は320mg、70%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:696.2(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、’5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(300mg、0.66mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(8j)(257mg、0.99mmol)から調製した。収率は320mg、70%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:696.2(M+H)
(367)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(366)(300mg、0.43mmol)から調製した。収率は140mg、56%(白色固体)であった。
LC−MS:582.2(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(366)(300mg、0.43mmol)から調製した。収率は140mg、56%(白色固体)であった。
LC−MS:582.2(M+H)
(368)の合成:
9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(367)(110mg、0.2mmol)から調製した。精製は勾配溶離液としてDCM中の1%→5%のメタノールを用いてシリカゲル(標準、100メッシュ〜200メッシュ)にて行った。収率は96mg、90%(白色固体)であった。
LC−MS:534.0(M+H)
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(356)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド(367)(110mg、0.2mmol)から調製した。精製は勾配溶離液としてDCM中の1%→5%のメタノールを用いてシリカゲル(標準、100メッシュ〜200メッシュ)にて行った。収率は96mg、90%(白色固体)であった。
LC−MS:534.0(M+H)
(369)の合成:(16261)
9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(368)(85mg、0.15mmol)から調製した。収率は55mg、77%(白色固体)であった。
LC−MS:473.8(M+H)
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(368)(85mg、0.15mmol)から調製した。収率は55mg、77%(白色固体)であった。
LC−MS:473.8(M+H)
実施例373
2−ベンジル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
2−ベンジル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム47に概説する。
(370)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)及びベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミン(8l)(219mg、0.83mmol)から調製した。収率は358mg、93%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:702.4(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)(250mg、0.55mmol)及びベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミン(8l)(219mg、0.83mmol)から調製した。収率は358mg、93%(無色の粘着性塊)であった。
LC−MS:702.4(M+H)
(371)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(370)(380mg、0.54mmol)から調製した。収率は190mg、60%(白色固体)であった。
LC−MS:588.0(M+H)
この化合物は、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(370)(380mg、0.54mmol)から調製した。収率は190mg、60%(白色固体)であった。
LC−MS:588.0(M+H)
(372)の合成:
2−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(368)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(371)(155mg、0.26mmol)から調製した。収率は122mg、混合物(白色の粘着性固体)であった。
LC−MS:570(M+H)
この化合物は、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(368)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸ベンジル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(371)(155mg、0.26mmol)から調製した。収率は122mg、混合物(白色の粘着性固体)であった。
LC−MS:570(M+H)
(373)の合成:(16279)
2−ベンジル−9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、2−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(372)(110mg、0.19mmol)から調製した。収率は35mg、47%(淡褐色固体)であった。
LC−MS:479.9(M+H)
この化合物は、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、2−ベンジル−9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(372)(110mg、0.19mmol)から調製した。収率は35mg、47%(淡褐色固体)であった。
LC−MS:479.9(M+H)
実施例374〜390についての概略的手法
合成手法をスキーム48に概説する。
合成手法をスキーム48に概説する。
(375)の調製:
2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(120mL)中のNH4Cl(9.241g、169.565mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(2M)(45.23mL、90.435mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(30mL)中の(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(374)(13g、56.522mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、80℃で14時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、クロロホルム(200mL)中のシリカゲル(20g)の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、濾過し、シリカゲルをメタノール(100mL)で洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(375)(14.0g、87.68%)を得た。
LCMS:248.8(M+H)
無水トルエン(120mL)中のNH4Cl(9.241g、169.565mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(2M)(45.23mL、90.435mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(30mL)中の(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトニトリル(374)(13g、56.522mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、80℃で14時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、クロロホルム(200mL)中のシリカゲル(20g)の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、濾過し、シリカゲルをメタノール(100mL)で洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(375)(14.0g、87.68%)を得た。
LCMS:248.8(M+H)
(376)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(100mL)中2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(375)(7g、24.823mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(11.47g、37.23mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(16.1mL)(メタノール中25%)を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応混合物を(1N)HCl(5mL)でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出(250mLで2回)した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を順相シリカ(100メッシュ〜200メッシュ)カラムにより精製して、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(376)(6.02g、47.95%)を得た。
LCMS:507.2(M+H)。
メタノール(100mL)中2−(2−ブロモ−4−クロロ−フェニル)−アセトアミジンヒドロクロリド(375)(7g、24.823mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(11.47g、37.23mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(16.1mL)(メタノール中25%)を0℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応混合物を(1N)HCl(5mL)でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、残渣を水(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出(250mLで2回)した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を順相シリカ(100メッシュ〜200メッシュ)カラムにより精製して、白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(376)(6.02g、47.95%)を得た。
LCMS:507.2(M+H)。
(377)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸
THF−水(15:7、220mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(376)(14g、27.723mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(11.644g、277.228)を添加し、16時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc、Rf=0.1)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水(50mL)で希釈し、(1N)HClで中和(pH7)し、濾過して得られた固体を乾燥して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(377)(11.8g、94.65%)を得た。
LCMS:451.2(M+H)
THF−水(15:7、220mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(376)(14g、27.723mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(11.644g、277.228)を添加し、16時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc、Rf=0.1)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水(50mL)で希釈し、(1N)HClで中和(pH7)し、濾過して得られた固体を乾燥して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(377)(11.8g、94.65%)を得た。
LCMS:451.2(M+H)
(378)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(377)(4.0g、8.9mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(5.8g、26.73mmol)の撹拌した溶液をTHF(150mL)に取った。その反応混合物に−15℃で非常にゆっくりとピリジン(2.159mL、26.726mmol)を添加した後、POCl3(2.454mL、26.726mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。その反応物に2滴のDMFを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応の完了後、氷冷水(150mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(250mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗残渣をカラム精製(順相シリカ100メッシュ〜200メッシュ)して無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(378)(2.9g、50.15%)を得た。
LCMS:648.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(377)(4.0g、8.9mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)(5.8g、26.73mmol)の撹拌した溶液をTHF(150mL)に取った。その反応混合物に−15℃で非常にゆっくりとピリジン(2.159mL、26.726mmol)を添加した後、POCl3(2.454mL、26.726mmol)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。その反応物に2滴のDMFを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応の完了後、氷冷水(150mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(250mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗残渣をカラム精製(順相シリカ100メッシュ〜200メッシュ)して無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(378)(2.9g、50.15%)を得た。
LCMS:648.2(M+H)。
(379)の調製:
5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
THF(50mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(378)(5.7g、8.80mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl(15mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水(30mL)で希釈し、NaHCO3を添加してpHを約8とし、水性混合物をEtOAcで抽出(150mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣を順相シリカゲル(100〜200)上でカラムにより精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(379)(4.02g、85.45%)を得た。
LCMS:533.8(M+H)。
THF(50mL)中の5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(378)(5.7g、8.80mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl(15mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水(30mL)で希釈し、NaHCO3を添加してpHを約8とし、水性混合物をEtOAcで抽出(150mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣を順相シリカゲル(100〜200)上でカラムにより精製して白色の固体として5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(379)(4.02g、85.45%)を得た。
LCMS:533.8(M+H)。
(380)の調製:(16291)
9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(120mL)中、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(379)(1.0g、1.873mmol)、TPP(1.717g、6.554mmol)の撹拌した溶液に0℃で10時間に亘ってDIAD(1.114、5.618mmol)を添加した(0.19M希釈:速度3ml/時間)後、反応をシリカTLCによりモニターした。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中3%MeOH、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、50mLの水を添加し、DCMで抽出(100mLで2回)した後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物をカラム精製(アミン結合シリカを使用する)して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(0.406g、41.95%)を得た。
LCMS:517.8(M+H)。
DCM(120mL)中、5−ベンジルオキシ−2−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(379)(1.0g、1.873mmol)、TPP(1.717g、6.554mmol)の撹拌した溶液に0℃で10時間に亘ってDIAD(1.114、5.618mmol)を添加した(0.19M希釈:速度3ml/時間)後、反応をシリカTLCによりモニターした。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中3%MeOH、Rf=0.4)を行った。反応の完了後、50mLの水を添加し、DCMで抽出(100mLで2回)した後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物をカラム精製(アミン結合シリカを使用する)して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(0.406g、41.95%)を得た。
LCMS:517.8(M+H)。
実施例382
6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
(381)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(80mg、0.155mmol)の撹拌した溶液に4−クロロフェニルボロン酸(24.248mg、0.155mmol)、及びK2CO3(1N)[(64.279mg、0.465mmol)0.7mLの水に溶解]を室温で添加し、反応物をアルゴンで30分間脱気した。その反応物にPd(PPh3)4(17.916mg、0.016mmol)を添加した後、S−Phos(12.729mg、0.031mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応物の塊を80℃で20分間加熱した(反応をLCMSによりモニターした)。反応の完了後、濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈した後、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)し、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物をカラム(固定相としてアミン結合シリカゲルを使用する)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(381)(42mg、49.39%)を得た。
LCMS:548.0(M+H)。
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(80mg、0.155mmol)の撹拌した溶液に4−クロロフェニルボロン酸(24.248mg、0.155mmol)、及びK2CO3(1N)[(64.279mg、0.465mmol)0.7mLの水に溶解]を室温で添加し、反応物をアルゴンで30分間脱気した。その反応物にPd(PPh3)4(17.916mg、0.016mmol)を添加した後、S−Phos(12.729mg、0.031mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応物の塊を80℃で20分間加熱した(反応をLCMSによりモニターした)。反応の完了後、濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈した後、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)し、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物をカラム(固定相としてアミン結合シリカゲルを使用する)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(381)(42mg、49.39%)を得た。
LCMS:548.0(M+H)。
(382)の調製:(16243)
6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5,4’−ジクロロビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(10a)(35mg、0.064mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.013mmol)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した(反応をLC/MSによりモニターした)。上記反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を氷冷水(5mL)でクエンチした後、NaHCO3(pHを8に調整)を添加し、その後、酢酸エチルで抽出(15mLで2回)した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(P046−03−EB−01)(18.1mg、61.72%)を得た。
LCMS:457.8(M+H)。
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5,4’−ジクロロビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(10a)(35mg、0.064mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.013mmol)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した(反応をLC/MSによりモニターした)。上記反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を氷冷水(5mL)でクエンチした後、NaHCO3(pHを8に調整)を添加し、その後、酢酸エチルで抽出(15mLで2回)した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5,4’−ジクロロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(P046−03−EB−01)(18.1mg、61.72%)を得た。
LCMS:457.8(M+H)。
実施例384
6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
(383)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液に室温で3−フルオロフェニルボロン酸(27.132mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)1.06mLの水に溶解]を添加した。反応混合物を30分間パージすることによりアルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)を添加した後、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応物の塊を80℃で30分間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応物を濾過し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(383)(65mg、63.04%)を得た。
LCMS:532.0(M+H)。
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液に室温で3−フルオロフェニルボロン酸(27.132mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)1.06mLの水に溶解]を添加した。反応混合物を30分間パージすることによりアルゴンで脱気し、Pd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)を添加した後、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加し、更にもう10分間脱気した。反応物の塊を80℃で30分間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応物を濾過し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(383)(65mg、63.04%)を得た。
LCMS:532.0(M+H)。
(384)の調製:(16262)
6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(383)(60mg、0.113mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.023mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。その反応から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(384)(20.0mg、40.06%)を得た。
LCMS:441.8(M+H)。
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(383)(60mg、0.113mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.023mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。その反応から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(384)(20.0mg、40.06%)を得た。
LCMS:441.8(M+H)。
実施例386
6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
6−(5−クロロ−3’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
(385)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(70mg、0.136mmol)の撹拌した溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(18.99mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1N)(56.244mg、0.407mmol)を添加した。それを0.82mLの水]に室温で溶解し、アルゴンで30分間パージした。その反応物に、アルゴン下でPd(PPh3)4(15.676mg、0.014mmol)を添加した後、S−Phos(11.138mg、0.027mmol)を添加した。反応混合物を更にもう10分間脱気し、80℃で30分間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(385)(32mg、44.34%)を得た。
LCMS:532.2(M+H)。
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(70mg、0.136mmol)の撹拌した溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(18.99mg、0.14mmol)、及びK2CO3(1N)(56.244mg、0.407mmol)を添加した。それを0.82mLの水]に室温で溶解し、アルゴンで30分間パージした。その反応物に、アルゴン下でPd(PPh3)4(15.676mg、0.014mmol)を添加した後、S−Phos(11.138mg、0.027mmol)を添加した。反応混合物を更にもう10分間脱気し、80℃で30分間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(385)(32mg、44.34%)を得た。
LCMS:532.2(M+H)。
(386)の調製:(16242)
6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(385)(30mg、0.056mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.011mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応物より、揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオール(386)(11.2mg、44.86mmol)を得た。
LCMS:441.8(M+H)。
酢酸(1mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(385)(30mg、0.056mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.011mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応物より、揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(5−クロロ−4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオール(386)(11.2mg、44.86mmol)を得た。
LCMS:441.8(M+H)。
実施例388
6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
(387)の調製:
6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
密閉チューブにおいて、ジオキサン(4mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液にピリジン4−ボロン酸(23.822mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)を添加した。それを0.82mLの水に室温で溶解し]、アルゴンで30分間パージした。上記反応物にアルゴン下でPd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)を添加した後、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加した。反応混合物を更にもう10分間脱気し、80℃で4時間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(387)(51mg、51.1%)を得た。
LCMS:515.0(M+H)。
密閉チューブにおいて、ジオキサン(4mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液にピリジン4−ボロン酸(23.822mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)を添加した。それを0.82mLの水に室温で溶解し]、アルゴンで30分間パージした。上記反応物にアルゴン下でPd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)を添加した後、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加した。反応混合物を更にもう10分間脱気し、80℃で4時間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(387)(51mg、51.1%)を得た。
LCMS:515.0(M+H)。
(388)の調製:(16274)
6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(2mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(387)(50mg、0.097mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.019mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応物から、揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(388)(14.3mg、31.45%)を得た。
LCMS:424.8(M+H)。
酢酸(2mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(387)(50mg、0.097mmol)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.019mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。反応物から、揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(4−クロロ−2−ピリジン−4−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(388)(14.3mg、31.45%)を得た。
LCMS:424.8(M+H)。
実施例390
6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム48に概説する。
(389)の調製:
9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液にピリジン3−ボロン酸(23.822mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)1.25mLの水に溶解]を室温で添加し、アルゴンを30分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加し、更にもう10分間脱気を行った。反応物の塊を80℃で4時間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(389)(50mg、50.1%)を得た。
LCMS:515.0(M+H)。
密閉したチューブにおいて、ジオキサン(3mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(2−ブロモ−4−クロロベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(380)(100mg、0.194mmol)の撹拌した溶液にピリジン3−ボロン酸(23.822mg、0.194mmol)、及びK2CO3(1N)[(80.349mg、0.581mmol)1.25mLの水に溶解]を室温で添加し、アルゴンを30分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(22.395mg、0.019mmol)、S−Phos(15.911mg、0.039mmol)を添加し、更にもう10分間脱気を行った。反応物の塊を80℃で4時間加熱した(LCMSによりモニターした)。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム(アミン結合シリカゲルを使用する)により精製してオフホワイト色の固体として9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(389)(50mg、50.1%)を得た。
LCMS:515.0(M+H)。
(390)の調製:(16273)
6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(2mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(389)(45mg、0.088mmol)の撹拌溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.018mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。その混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(390)(12.0mg、32.26%)を得た。
LCMS:424.8(M+H)。
酢酸(2mL)中の9−ベンジルオキシ−6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(389)(45mg、0.088mmol)の撹拌溶液に濃H2SO4(0.001mL、0.018mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。その混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水(5mL)でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液を添加してpHを最大8まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出(15mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取HPLCにより精製してオフホワイト色の固体として6−(4−クロロ−2−ピリジン−3−イル−ベンジル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(390)(12.0mg、32.26%)を得た。
LCMS:424.8(M+H)。
実施例391〜428についての概略的手法
合成手法をスキーム49に概説する。
合成手法をスキーム49に概説する。
(392)の合成:
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセトニトリル
THF(60mL)中の水素化ナトリウム(60%)(3.7g、93.12mmol)の懸濁液にTHF(40mL)に溶解した1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(391=(5g、42.33mmol)及びブロモアセトニトリル(10g、84.65mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で6時間撹拌した(TLC、ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.5)。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応をクエンチし、THFを除去し、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュ(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡褐色の固体としてピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセトニトリル(3)(4g、60%)を得た。
LC−MS:158.2(M+H)。
THF(60mL)中の水素化ナトリウム(60%)(3.7g、93.12mmol)の懸濁液にTHF(40mL)に溶解した1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(391=(5g、42.33mmol)及びブロモアセトニトリル(10g、84.65mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で6時間撹拌した(TLC、ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.5)。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応をクエンチし、THFを除去し、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュ(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離)により精製して淡褐色の固体としてピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセトニトリル(3)(4g、60%)を得た。
LC−MS:158.2(M+H)。
(393)の合成:
1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(90mL)中の水素化ナトリウム(60%)(8.6g、215.79mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(180mL、1:1)に溶解したピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセトニトリル(392)(15.4g、98.09mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(31.7g、147.13mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で24時間撹拌した。(TLC、ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.6)。反応の完了後、1N HCl(100mL)で反応をクエンチし、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mLで2回)洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製し、淡黄色の結晶性の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(393)(18g、87%)を得た。
LC−MS:212.0(M+H)
DMSO(90mL)中の水素化ナトリウム(60%)(8.6g、215.79mmol)の懸濁液にDMSO:エーテル(180mL、1:1)に溶解したピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−アセトニトリル(392)(15.4g、98.09mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(31.7g、147.13mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で24時間撹拌した。(TLC、ヘキサン中40%酢酸エチル、Rf=0.6)。反応の完了後、1N HCl(100mL)で反応をクエンチし、水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(100mLで3回)し、分離した有機部分を水(100mLで3回)及びブライン(100mLで2回)洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製し、淡黄色の結晶性の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(393)(18g、87%)を得た。
LC−MS:212.0(M+H)
(394)の合成:
1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボン酸
水(90mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(393)(6.2g、29.35mmol)の撹拌した懸濁液にLiOH.H2O(14g、334.56mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流した(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.3)。それを0℃まで冷却し、水性部分をHCl(6N)でpH約3に酸性化し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボン酸(394)(5.8g、86%)を得た。
LC−MS:231.0(M+H)
水(90mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニトリル(393)(6.2g、29.35mmol)の撹拌した懸濁液にLiOH.H2O(14g、334.56mmol)を添加した。反応混合物を24時間還流した(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.3)。それを0℃まで冷却し、水性部分をHCl(6N)でpH約3に酸性化し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボン酸(394)(5.8g、86%)を得た。
LC−MS:231.0(M+H)
(395)の合成:
1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド
DCM(80mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボン酸(394)(1.2g、5.21mmol)の撹拌した溶液にオキサリルクロリド(1mL、11.47mmol)を0℃で滴加した後、DMF(0.1mL)を滴加した。室温で1時間撹拌した。完了後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮して黄色の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド(395)(1.3g、100%、粗製物)を得て、分析せずに直接次の工程に使用した。
DCM(80mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボン酸(394)(1.2g、5.21mmol)の撹拌した溶液にオキサリルクロリド(1mL、11.47mmol)を0℃で滴加した後、DMF(0.1mL)を滴加した。室温で1時間撹拌した。完了後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮して黄色の固体として1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド(395)(1.3g、100%、粗製物)を得て、分析せずに直接次の工程に使用した。
(396)の合成:
2−ジアゾ−1−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−エタノン
THF(80mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド(395)(1.2g、8.83mmol)の溶液に、−5℃でエーテル(80mL)中のジアゾメタン(標準的な条件に従って新たに合成した;NMUの形成によるメチルウレアから開始し、その後KOH処理した)の溶液を滴加し、非常にゆっくりと撹拌を維持した。反応混合物を0℃で1時間置いた。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.6)。揮発性物質を除去して粗製物を得て、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の固体として2−ジアゾ−1−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−エタノン(396)(1.1g、90%)を得た。
LC−MS:254.8(M+H)。
THF(80mL)中の1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド(395)(1.2g、8.83mmol)の溶液に、−5℃でエーテル(80mL)中のジアゾメタン(標準的な条件に従って新たに合成した;NMUの形成によるメチルウレアから開始し、その後KOH処理した)の溶液を滴加し、非常にゆっくりと撹拌を維持した。反応混合物を0℃で1時間置いた。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.6)。揮発性物質を除去して粗製物を得て、粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製して黄色の粘着性の固体として2−ジアゾ−1−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−エタノン(396)(1.1g、90%)を得た。
LC−MS:254.8(M+H)。
(397)の合成:
(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−酢酸
ジオキサン:水(10:1)(27.5mL)中の2−ジアゾ−1−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−エタノン(396)(0.95g、3.82mmol)の撹拌した溶液に酢酸銀(319mg、1.91mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.2)、セライト床上で濾過し、酢酸エチルで洗浄(20mLで3回)し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)により精製して褐色の固体として(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−酢酸(397)(0.5g、54%)を得た。
LC−MS:245.2(M+H)
ジオキサン:水(10:1)(27.5mL)中の2−ジアゾ−1−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−エタノン(396)(0.95g、3.82mmol)の撹拌した溶液に酢酸銀(319mg、1.91mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.2)、セライト床上で濾過し、酢酸エチルで洗浄(20mLで3回)し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離)により精製して褐色の固体として(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−酢酸(397)(0.5g、54%)を得た。
LC−MS:245.2(M+H)
(398)の合成:
2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミド
DMF(60mL)中の(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−酢酸(397)(2.7g、11.05mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(5.8mL、33.16mmol)を添加した後、(NH4)2CO3(5.2g、33.16mmol)及びHATU(6.3g、16.58mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した(TLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.5)、水(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(200mLで2回)し、有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(100mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%→40%酢酸エチルで溶出)により精製し、黄色の固体として2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)アセトアミド(398)(1.7g、63%)を得た。
LC−MS:244.1(M+H)
DMF(60mL)中の(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−酢酸(397)(2.7g、11.05mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(5.8mL、33.16mmol)を添加した後、(NH4)2CO3(5.2g、33.16mmol)及びHATU(6.3g、16.58mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した(TLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.5)、水(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(200mLで2回)し、有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(100mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%→40%酢酸エチルで溶出)により精製し、黄色の固体として2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)アセトアミド(398)(1.7g、63%)を得た。
LC−MS:244.1(M+H)
(399)の合成:
(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル
DMF(25mL)中の2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミド(398)(1.6g、6.58mmol)の撹拌した溶液に室温で塩化シアヌル(728mg、3.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.8)、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)し、水(50mLで2回)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製し、淡黄色の粘稠な油として(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(399)(861mg、58%)を得た。
LC−MS:225.9(M+H)
DMF(25mL)中の2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミド(398)(1.6g、6.58mmol)の撹拌した溶液に室温で塩化シアヌル(728mg、3.95mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.8)、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出(50mLで2回)し、水(50mLで2回)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中10%→20%酢酸エチルで溶離)により精製し、淡黄色の粘稠な油として(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(399)(861mg、58%)を得た。
LC−MS:225.9(M+H)
(400)の合成:
N−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン
エタノール(50mL)中の(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(399)(1.4g、6.21mmol)の撹拌した溶液に50%NH2OH水溶液(4mL、62.15mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.1)。エタノールを蒸発させ、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として粗N−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン(400)(1.8g、112%)を得た。
LC−MS:258.9(M+H)
エタノール(50mL)中の(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(399)(1.4g、6.21mmol)の撹拌した溶液に50%NH2OH水溶液(4mL、62.15mmol)を添加し、60℃で16時間加熱した。(TLC、ヘキサン中30%酢酸エチル、Rf=0.1)。エタノールを蒸発させ、水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(50mLで3回)、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として粗N−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン(400)(1.8g、112%)を得た。
LC−MS:258.9(M+H)
(401)の合成:
2−(1−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}シクロペンチル)エタンイミドアミドアセテート
無水酢酸(11.2mL、118.61mmol)をN−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン(400)(1.8g、6.98mmol)に添加し、室温で3時間撹拌し、(TLC、酢酸エチル、Rf=0.5)、水(50mL)を添加し、固体のNaHCO3により塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製し、オフホワイト色の固体として2−(1−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}シクロペンチル)エタンイミドアミドアセテート(401)(1.7g、81%)を得た。
LC−MS:300.8(M+H)
無水酢酸(11.2mL、118.61mmol)をN−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン(400)(1.8g、6.98mmol)に添加し、室温で3時間撹拌し、(TLC、酢酸エチル、Rf=0.5)、水(50mL)を添加し、固体のNaHCO3により塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中20%→30%酢酸エチルで溶離)により精製し、オフホワイト色の固体として2−(1−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}シクロペンチル)エタンイミドアミドアセテート(401)(1.7g、81%)を得た。
LC−MS:300.8(M+H)
(402)の合成:
2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物
エタノール(20mL)中の2−(1−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}シクロペンチル)エタンイミドアミドアセテート(401)(500mg、1.67mmol)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(50mg)を添加し、室温でH2(水素−ブラッダー(hydrogen-bludder))の下、30分間撹拌した。(TLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.1)。反応混合物をセライト床により濾過し、DCM中10%MeOHで洗浄(50mLで5回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(402)(437mg、87%)を得た。
LC−MS:243.0(M+H)
エタノール(20mL)中の2−(1−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}シクロペンチル)エタンイミドアミドアセテート(401)(500mg、1.67mmol)の撹拌し、脱気した溶液に10%Pd−C(50mg)を添加し、室温でH2(水素−ブラッダー(hydrogen-bludder))の下、30分間撹拌した。(TLC、ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf=0.1)。反応混合物をセライト床により濾過し、DCM中10%MeOHで洗浄(50mLで5回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(402)(437mg、87%)を得た。
LC−MS:243.0(M+H)
(403)の合成
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(80mL)中の2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(402)(800mg、2.65mmol)及び(E)−3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ペンタ−2−エン酸tert−ブチルエステル(4)(978mg、3.18mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25%)(1.7mL、7.94mmol)を添加した後、反応混合物を室温で徐々に温め、16時間撹拌した。(TLC、酢酸エチル、Rf=0.3)。反応の完了後、メタノールを蒸発させて粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中60%→70%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(403)(1g、75%)を得た。
LC−MS:501.2(M+H)。
メタノール(80mL)中の2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチル)−アセトアミジン;酢酸を含む化合物(402)(800mg、2.65mmol)及び(E)−3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ペンタ−2−エン酸tert−ブチルエステル(4)(978mg、3.18mmol)の撹拌した溶液に0℃でナトリウムメトキシド溶液(MeOH中25%)(1.7mL、7.94mmol)を添加した後、反応混合物を室温で徐々に温め、16時間撹拌した。(TLC、酢酸エチル、Rf=0.3)。反応の完了後、メタノールを蒸発させて粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中60%→70%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(403)(1g、75%)を得た。
LC−MS:501.2(M+H)。
(404)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF:水(2:1)(30mL)の混合物中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(403)(900mg、1.8mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(756g、18.0mmol)を添加し、24時間還流した。(TLC、酢酸エチル、Rf=0.1)。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水性部分を酢酸エチルで洗浄(30mLで3回)し、水溶液をHCl(6N)でpH約3に酸性化し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(500mg、62%)を得た。
LC−MS:445.0(M+H)。
THF:水(2:1)(30mL)の混合物中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(403)(900mg、1.8mmol)の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物(756g、18.0mmol)を添加し、24時間還流した。(TLC、酢酸エチル、Rf=0.1)。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水性部分を酢酸エチルで洗浄(30mLで3回)し、水溶液をHCl(6N)でpH約3に酸性化し、酢酸エチルで抽出(50mLで3回)し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(500mg、62%)を得た。
LC−MS:445.0(M+H)。
実施例408
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(405)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(250mg、0.56mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.69mmol)を添加した後、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)(320mg、1.69mmol)及びHATU(320mg、0.84mmol)を添加し、1時間撹拌した(TLC、酢酸エチル、Rf=0.5)。水(30mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)し、有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%→40%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)(300mg、87%)を得た。
LC−MS:616.4(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(250mg、0.56mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.3mL、1.69mmol)を添加した後、[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)(320mg、1.69mmol)及びHATU(320mg、0.84mmol)を添加し、1時間撹拌した(TLC、酢酸エチル、Rf=0.5)。水(30mL)を添加し、酢酸エチルで抽出(20mLで2回)し、有機部分を水(100mLで2回)、ブライン(50mLで2回)で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム(ヘキサン中30%→40%酢酸エチルで溶離)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)(300mg、87%)を得た。
LC−MS:616.4(M+H)。
(406)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)(300mg、0.49mmol)の撹拌した溶液に1(N)HCl(2.4mL)を添加し、室温で1時間撹拌し、完了後、THFを除去し、反応混合物を固体のNaHCO3で塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を分取TLC(酢酸エチルの移動相)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)(210mg、86%)を得た。
LC−MS:502.1(M+H)。
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)(300mg、0.49mmol)の撹拌した溶液に1(N)HCl(2.4mL)を添加し、室温で1時間撹拌し、完了後、THFを除去し、反応混合物を固体のNaHCO3で塩基性化(pH約8)し、酢酸エチルで抽出(20mLで3回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を分取TLC(酢酸エチルの移動相)により精製して淡黄色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)(210mg、86%)を得た。
LC−MS:502.1(M+H)。
(407)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)(210mg、0.42mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(550mg、2.09mmol)を添加した後、DIAD(0.2mL、1.26mmol)を添加し、10分間撹拌した。(TLC、酢酸エチル中5%MeOH;Rf=0.2)。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取TLCプレート(酢酸エチル中5%MeOHの移動相)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)(60mg、30%)を得た。
LC−MS:484.1(M+H)。
DCM(30mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)(210mg、0.42mmol)の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン(550mg、2.09mmol)を添加した後、DIAD(0.2mL、1.26mmol)を添加し、10分間撹拌した。(TLC、酢酸エチル中5%MeOH;Rf=0.2)。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取TLCプレート(酢酸エチル中5%MeOHの移動相)により精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)(60mg、30%)を得た。
LC−MS:484.1(M+H)。
(408)の合成:(16281)
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)(60mg、0.12mmol)の溶液を脱気し、Pd−C(10%)(6mg)を添加し、40分間水素化した(水素ブラッダー)。(TLC、DCM中5%MeOH、Rf=0.2)。触媒を濾過して除き、エタノール中10%DCMで洗浄(20mLで3回)し、合わせた溶媒を濃縮し、粘着性の固体をペンタンで洗浄してオフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)(38mg、78%)を得た。
LC−MS:394.2(M+H)。
エタノール(10mL)中の9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)(60mg、0.12mmol)の溶液を脱気し、Pd−C(10%)(6mg)を添加し、40分間水素化した(水素ブラッダー)。(TLC、DCM中5%MeOH、Rf=0.2)。触媒を濾過して除き、エタノール中10%DCMで洗浄(20mLで3回)し、合わせた溶媒を濃縮し、粘着性の固体をペンタンで洗浄してオフホワイト色の固体として純粋な9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)(38mg、78%)を得た。
LC−MS:394.2(M+H)。
実施例412
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(409)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(409)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(250mg、0.56mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(367mg、1.69mmol)(8b)から調製し、オフホワイト色の粘着性の固体(220mg、61%)を得た。
LC−MS:644.5(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(409)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(250mg、0.56mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(367mg、1.69mmol)(8b)から調製し、オフホワイト色の粘着性の固体(220mg、61%)を得た。
LC−MS:644.5(M+H)。
(410)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(410)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(409)(220mg、0.34mmol)からオフホワイト色の粘着性固体(110mg、61%)として調製した。
LC−MS:530.2(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(410)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(409)(220mg、0.34mmol)からオフホワイト色の粘着性固体(110mg、61%)として調製した。
LC−MS:530.2(M+H)。
(411)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(411)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(410)(110mg、0.21mmol)からオフホワイト色の固体(40mg、38%)として調製した。
LC−MS:512.1(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(411)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(410)(110mg、0.21mmol)からオフホワイト色の固体(40mg、38%)として調製した。
LC−MS:512.1(M+H)。
(412)の合成:(16282)
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(412)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(411)(40mg、0.08mmol)からオフホワイト色の固体(30mg、91%)として調製した。
LC−MS:422.1(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(412)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(411)(40mg、0.08mmol)からオフホワイト色の固体(30mg、91%)として調製した。
LC−MS:422.1(M+H)。
実施例416
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(413)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(413)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(200mg、0.45mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(134mg、0.58mmol)(8i)から調製して、オフホワイト色の粘着性固体(180mg、61%)を得た。
LC−MS:656.0(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(413)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(200mg、0.45mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(134mg、0.58mmol)(8i)から調製して、オフホワイト色の粘着性固体(180mg、61%)を得た。
LC−MS:656.0(M+H)。
(414)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(414)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(413)(170mg、0.26mmol)から白色の粘着性固体(140mg、粗製物)として調製した。
LC−MS:542.0(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(414)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(406)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(413)(170mg、0.26mmol)から白色の粘着性固体(140mg、粗製物)として調製した。
LC−MS:542.0(M+H)。
(415)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(415)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(414)(130mg、0.24mmol)から白色固体(56mg、46%)として調製した。
LC−MS:524.4(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(415)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(414)(130mg、0.24mmol)から白色固体(56mg、46%)として調製した。
LC−MS:524.4(M+H)。
(416)の合成:(16289)
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(416)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(415)(50mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(36mg、85%)として調製した。
LC−MS:434.3(M+H)。
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(416)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(415)(50mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(36mg、85%)として調製した。
LC−MS:434.3(M+H)。
実施例420
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(417)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(417)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(150mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(94mg、0.44mmol)(8d)から調製して、白色の粘着性固体(96mg、44%)を得た。
LC−MS:642.1(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(417)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(150mg、0.34mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(94mg、0.44mmol)(8d)から調製して、白色の粘着性固体(96mg、44%)を得た。
LC−MS:642.1(M+H)。
(418)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(417)(96mg、.15mmol)の撹拌した溶液に室温でTHF(0.7mL、0.75mmol)中のTBAF 1(M)を添加し、1時間撹拌し、THFを反応混合物から除去し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mLで2回)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)(60mg、粗製物)を得た。
LC−MS:528.2(M+H)。
THF(3mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(417)(96mg、.15mmol)の撹拌した溶液に室温でTHF(0.7mL、0.75mmol)中のTBAF 1(M)を添加し、1時間撹拌し、THFを反応混合物から除去し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(30mLで2回)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)(60mg、粗製物)を得た。
LC−MS:528.2(M+H)。
(419)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(419)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)(60mg、0.11mmol)から白色の粘着性固体(45mg、80%)として調製した。
LC−MS:510.5(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(419)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)(60mg、0.11mmol)から白色の粘着性固体(45mg、80%)として調製した。
LC−MS:510.5(M+H)。
(420)の合成:(16303)
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(420)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(419)(45mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(35mg、94%)として調製した。
LC−MS:420.0(M+H)。
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(420)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(419)(45mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(35mg、94%)として調製した。
LC−MS:420.0(M+H)。
実施例424
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(421)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(421)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(125mg、0.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(98mg、0.42mmol)(8g)から調製して、白色の粘着性固体(180mg、97%、混合物)を得た。
LC−MS:658.1(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(421)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(404)(125mg、0.28mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミン(98mg、0.42mmol)(8g)から調製して、白色の粘着性固体(180mg、97%、混合物)を得た。
LC−MS:658.1(M+H)。
(422)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(422)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(421)(180mg、0.27mmol)から淡褐色の粘着性固体(220mg、粗製物)として調製した。
LC−MS:544.0(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(422)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−オキセタン−3−イル−アミド(421)(180mg、0.27mmol)から淡褐色の粘着性固体(220mg、粗製物)として調製した。
LC−MS:544.0(M+H)。
(423)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(423)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(422)(200mg、0.40mmol)から白色の粘着性固体(13mg、6%)として調製した。
LC−MS:526.3(M+H)
9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(423)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−オキセタン−3−イル−アミド(422)(200mg、0.40mmol)から白色の粘着性固体(13mg、6%)として調製した。
LC−MS:526.3(M+H)
(424)の合成:(16297)
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(424)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(423)(13mg、0.03mmol)からオフホワイト色の固体(8mg、74%)として調製した。
LC−MS:436.1(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(424)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−オキセタン−3−イル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(423)(13mg、0.03mmol)からオフホワイト色の固体(8mg、74%)として調製した。
LC−MS:436.1(M+H)。
実施例428
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム49に概説する。
(425)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(425)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(8f)(140mg、0.32mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミン(108mg、0.47mmol)から調製して、白色の粘着性固体(200mg、97%、非純粋)を得た。
LC−MS:656.1(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(425)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(405)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(8f)(140mg、0.32mmol)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミン(108mg、0.47mmol)から調製して、白色の粘着性固体(200mg、97%、非純粋)を得た。
LC−MS:656.1(M+H)。
(426)の合成:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(426)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(425)(200mg、0.30mmol)から白色固体(100mg、59%)として調製した。
LC−MS:542.4(M+H)。
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(426)を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(418)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロブチル−アミド(425)(200mg、0.30mmol)から白色固体(100mg、59%)として調製した。
LC−MS:542.4(M+H)。
(427)の合成:
9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(427)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(426)(90mg、0.17mmol)からオフホワイト色の固体(65mg、75%)として調製した。
LC−MS:524.4(M+H)。
9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(427)を、9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(407)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロブチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(426)(90mg、0.17mmol)からオフホワイト色の固体(65mg、75%)として調製した。
LC−MS:524.4(M+H)。
(428)の合成:(16300)
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(428)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(427)(55mg、0.10mmol)からオフホワイト色の固体(37mg、81%)として調製した。LC−MS:434.2(M+H)。
2−シクロブチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(428)を、9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(408)と同じ方法に従って、9−ベンジルオキシ−2−シクロブチル−6−(1−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(427)(55mg、0.10mmol)からオフホワイト色の固体(37mg、81%)として調製した。LC−MS:434.2(M+H)。
実施例429〜453についての概略的手法
合成手法をスキーム50に概説する。
合成手法をスキーム50に概説する。
(430)の調製:
1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル
DMSO(10mL)中の水素化ナトリウム(60%)(0.745g、18.644mmol)の懸濁液にDMSO−エーテル(10mL、1:1)に溶解したピリジン−2−イル−アセトニトリル(429)(1g、8.475mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(1.831g、8.475mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応の完了後(シリカTLCによりモニターした、Rf=0.4、10%EtOAc/ヘキサン中)、HCl(1N;10mL)で反応をクエンチした。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出(50mLで2回)し、合わせた抽出物を水(20mL)、ブライン(20mLで2回)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュにより精製して無色の液体として1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(430)(1.2g、82%)を得た。
LCMS:173.0(M+H)
DMSO(10mL)中の水素化ナトリウム(60%)(0.745g、18.644mmol)の懸濁液にDMSO−エーテル(10mL、1:1)に溶解したピリジン−2−イル−アセトニトリル(429)(1g、8.475mmol)及び1,4−ジブロモ−ブタン(1.831g、8.475mmol)の混合物を0℃で滴加し、同じ温度で30分間撹拌した後、室温で4時間撹拌した。反応の完了後(シリカTLCによりモニターした、Rf=0.4、10%EtOAc/ヘキサン中)、HCl(1N;10mL)で反応をクエンチした。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出(50mLで2回)し、合わせた抽出物を水(20mL)、ブライン(20mLで2回)で洗浄し、乾燥し、in vacuoで濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュにより精製して無色の液体として1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(430)(1.2g、82%)を得た。
LCMS:173.0(M+H)
(431)の調製:
1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボン酸
密閉したチューブに1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(3)(10g、58.14mmol)及びHCl(12N;70mL)を室温で取り、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン;Rf=0.1)を行った。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸し、残渣をエーテルでトリチュレートして白色の固体として1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボン酸(431)(10.5g、94%)を得た。
LCMS:191.8(M+H)。
密閉したチューブに1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニトリル(3)(10g、58.14mmol)及びHCl(12N;70mL)を室温で取り、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン;Rf=0.1)を行った。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸し、残渣をエーテルでトリチュレートして白色の固体として1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボン酸(431)(10.5g、94%)を得た。
LCMS:191.8(M+H)。
(432)の調製:
(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール
THF中の1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボン酸(431)(5g、26.178mmol)の撹拌した溶液に0℃でBH3.THF(1M)(52.36mL)を添加して1時間撹拌した後、この反応混合物を室温で5時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応を飽和NH4Cl(30mL)で0℃にてクエンチし、反応物の塊を水(50mL)で希釈し、DCM中10%MeOHで抽出(200mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(432)(1.8g、39%)を得た。
LCMS:177.8(M+H)。
THF中の1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボン酸(431)(5g、26.178mmol)の撹拌した溶液に0℃でBH3.THF(1M)(52.36mL)を添加して1時間撹拌した後、この反応混合物を室温で5時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。反応を飽和NH4Cl(30mL)で0℃にてクエンチし、反応物の塊を水(50mL)で希釈し、DCM中10%MeOHで抽出(200mLで2回)し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(432)(1.8g、39%)を得た。
LCMS:177.8(M+H)。
(433)の調製:
メタンスルホン酸1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル
DCM(20mL)中の(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(432)(1.8g、10.169mmol)の撹拌した溶液に0℃でTEA(2.827mL、20.339mmol)及びメシルクロリド(0.94mL、12.203mmol)を添加し、それを室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.6)を行った。反応を水(30mL)でクエンチし、DCMで抽出(70mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中25%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(433)(2.05g、79%)を得た。
LCMS:255.6(M+H)。
DCM(20mL)中の(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−メタノール(432)(1.8g、10.169mmol)の撹拌した溶液に0℃でTEA(2.827mL、20.339mmol)及びメシルクロリド(0.94mL、12.203mmol)を添加し、それを室温で2時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.6)を行った。反応を水(30mL)でクエンチし、DCMで抽出(70mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中25%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(433)(2.05g、79%)を得た。
LCMS:255.6(M+H)。
(434)の調製:
(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル
DMSO(15mL)中のメタンスルホン酸1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(433)(2g、7.843mmol)の撹拌した溶液にKI(0.13g、0.784mmol)、NaCN(0.769g、15.686mmol)を添加し、反応物を140℃で5時間の加熱に供した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(70mLで2回)し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中15%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(434)(1.2g、82%)を得た。
LCMS:186.8(M+H)。
DMSO(15mL)中のメタンスルホン酸1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチルエステル(433)(2g、7.843mmol)の撹拌した溶液にKI(0.13g、0.784mmol)、NaCN(0.769g、15.686mmol)を添加し、反応物を140℃で5時間の加熱に供した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(70mLで2回)し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中15%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(434)(1.2g、82%)を得た。
LCMS:186.8(M+H)。
(435)の調製:
2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン(15mL)中のNH4Cl(1.05g、19.355mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(2M)(5.2mL、10.323mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(5mL)中の(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(434)(1.2g、6.45mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、100℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム(30mL)中のシリカゲル(5g)の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した。それを焼結漏斗により濾過し、残渣(シリカゲル)をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮し、得られた粗製物の塊をDCM(100mL)中10%MeOHと共に撹拌し、生成した懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(435)(1.05g、80%)を得た。
LCMS:203.9(M+H)。
無水トルエン(15mL)中のNH4Cl(1.05g、19.355mmol)の撹拌した懸濁液に5℃でトリメチルアルミニウム(2M)(5.2mL、10.323mmol)を添加した後、室温まで温め、2時間撹拌した。トルエン(5mL)中の(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトニトリル(434)(1.2g、6.45mmol)の溶液を上記反応物の塊に添加し、100℃で14時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム(30mL)中のシリカゲル(5g)の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した。それを焼結漏斗により濾過し、残渣(シリカゲル)をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮し、得られた粗製物の塊をDCM(100mL)中10%MeOHと共に撹拌し、生成した懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(435)(1.05g、80%)を得た。
LCMS:203.9(M+H)。
(436)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール(15mL)中の2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(435)(1g、3.55mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.638g、5.319mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(メタノール中25%)(2.3mL、10.638mmol)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物をHCl水溶液(1N;5mL)でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出(50mLで2回)した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られたものを、溶離液としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(436)(1.2g、73%)を得た。
LCMS:461.9(M+H)。
メタノール(15mL)中の2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(435)(1g、3.55mmol)及び2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル(4)(1.638g、5.319mmol)の撹拌した溶液にNaOMe(メタノール中25%)(2.3mL、10.638mmol)を0℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物をHCl水溶液(1N;5mL)でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出(50mLで2回)した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られたものを、溶離液としてヘキサン中30%EtOAcを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(436)(1.2g、73%)を得た。
LCMS:461.9(M+H)。
(437)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸
THF−水(2:1;24mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(436)(1.2g、2.60mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(1.09g、26.03mmol)を添加し、16時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc、Rf=0.1)を行った。反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、(1N)HCl水溶液でpHを7に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(920mg、87%)を得た。
LCMS:406.1(M+H)。
THF−水(2:1;24mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(436)(1.2g、2.60mmol)の撹拌した溶液にLiOH.H2O(1.09g、26.03mmol)を添加し、16時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc、Rf=0.1)を行った。反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、(1N)HCl水溶液でpHを7に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、白色の固体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(920mg、87%)を得た。
LCMS:406.1(M+H)。
実施例441
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
(438)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(180mg、0.44mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.22mL、1.33mmol)、HATU(253.5mg、0.667mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(20mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、真空下で(under vacuo)濃縮し、得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(438)(160mg、60%)を得た。
LCMS:605.1(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(180mg、0.44mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.22mL、1.33mmol)、HATU(253.5mg、0.667mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(20mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、真空下で(under vacuo)濃縮し、得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(438)(160mg、60%)を得た。
LCMS:605.1(M+H)。
(439)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド
THF(4mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(438)(150mg、0.248mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(1mL)を添加した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応物から揮発性物質を除去し、その後、水(10mL)で希釈し、NaHCO3によりpH8に調整した後、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、その後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(439)(100mg、82%)を得た。
LCMS:491.2(M+H)。
THF(4mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(438)(150mg、0.248mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(1mL)を添加した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応物から揮発性物質を除去し、その後、水(10mL)で希釈し、NaHCO3によりpH8に調整した後、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、その後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(439)(100mg、82%)を得た。
LCMS:491.2(M+H)。
(440)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(439)(70mg、0.143mmol)の撹拌した溶液にTPP(131mg、0.5mmol)、DIAD(0.084mL、0.429mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc、Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(10mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)した後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中70%→80%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の液体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(440)(60.0mg、90.2%)を得た。
LCMS:473.1(M+H)。
DCM(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(439)(70mg、0.143mmol)の撹拌した溶液にTPP(131mg、0.5mmol)、DIAD(0.084mL、0.429mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc、Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(10mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)した後、有機部分をNa2SO4で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中70%→80%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の液体として9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(440)(60.0mg、90.2%)を得た。
LCMS:473.1(M+H)。
(441)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(440)(50mg、0.106mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%、10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてDCM中2%→5%MeOHを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(441)(26mg、64%)を得た。
LCMS:383.0(M+H)。
エタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(440)(50mg、0.106mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%、10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてDCM中2%→5%MeOHを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(441)(26mg、64%)を得た。
LCMS:383.0(M+H)。
実施例445
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
(422)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
DMF(7mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(200mg、0.494mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.245mL、1.481mmol)、HATU(281.7mg、0.741mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc、Rf=0.5)を行った。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(50mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(442)(220mg、77%)を得た。
LCMS:577.1(M+H)。
DMF(7mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(200mg、0.494mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.245mL、1.481mmol)、HATU(281.7mg、0.741mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミン(8a)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中70%EtOAc、Rf=0.5)を行った。反応混合物を氷冷水(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出(50mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(442)(220mg、77%)を得た。
LCMS:577.1(M+H)。
(443)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(442)(180mg、0.313mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(2mL)を添加した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、NaHCO3を用いてpHを約8に調整し、クエンチした塊をEtOAcで抽出(50mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(443)を得た。
LCMS:463.0(M+H)。
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(442)(180mg、0.313mmol)の撹拌した溶液に1N HCl(2mL)を添加した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、NaHCO3を用いてpHを約8に調整し、クエンチした塊をEtOAcで抽出(50mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(443)を得た。
LCMS:463.0(M+H)。
(444)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(443)(90mg、0.195mmol)の撹拌した溶液にTPP(178.64mg、0.682mmol)、DIAD(0.115mL、0.584mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAc中3%MeOH;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中60%→70%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(444)(71mg、82%)を得た。
LCMS:445.0(M+H)。
DCM(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(443)(90mg、0.195mmol)の撹拌した溶液にTPP(178.64mg、0.682mmol)、DIAD(0.115mL、0.584mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(EtOAc中3%MeOH;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中60%→70%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(444)(71mg、82%)を得た。
LCMS:445.0(M+H)。
(445)の調製:
9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(444)(60mg、0.135mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%;10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中70%EtOAcでトリチュレートし、白色の固体として9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(445)(31mg、65%)を得た。
LCMS:355.0(M+H)。
エタノール(5mL)中の9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(444)(60mg、0.135mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%;10mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中70%EtOAcでトリチュレートし、白色の固体として9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(445)(31mg、65%)を得た。
LCMS:355.0(M+H)。
実施例449
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
(446)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(150mg、0.37mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.184mL、1.111mmol)、HATU(211.24mg、0.556mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(25mL)で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(446)(198mg、87%)を得た。
LCMS:617.2(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(150mg、0.37mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.184mL、1.111mmol)、HATU(211.24mg、0.556mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミン(8i)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(25mL)で反応をクエンチした後、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(446)(198mg、87%)を得た。
LCMS:617.2(M+H)。
(447)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(446)(200mg、0.325mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl水溶液(2mL)を添加し、それを室温で1時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水(10mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、EtOAcで抽出(30mLで2回)した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(447)(123mg、75%)を得た。
LCMS:503.1(M+H)。
THF(10mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピルメチル−アミド(446)(200mg、0.325mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl水溶液(2mL)を添加し、それを室温で1時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水(10mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、EtOAcで抽出(30mLで2回)した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(447)(123mg、75%)を得た。
LCMS:503.1(M+H)。
(448)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(447)(80mg、0.159mmol)の撹拌した溶液にTPP(146.13mg、0.558mmol)、DIAD(0.094mL、0.478mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中60%→70%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(448)(45.0mg、58%)を得た。
LCMS:485.0(M+H)。
DCM(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(447)(80mg、0.159mmol)の撹拌した溶液にTPP(146.13mg、0.558mmol)、DIAD(0.094mL、0.478mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc;Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(30mLで2回)し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中60%→70%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(448)(45.0mg、58%)を得た。
LCMS:485.0(M+H)。
(449)の調製:
2−シクロプロピルメチル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
エタノール(3mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(448)(40mg、0.083mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%、10mg)を添加した後、反応混合物を、水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中70%EtOAcでトリチュレートし、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(449)(27mg、83%)を得た。
LCMS:395.0(M+H)。
エタノール(3mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピルメチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(448)(40mg、0.083mmol)の撹拌した溶液にPd−C(10重量%、10mg)を添加した後、反応混合物を、水素雰囲気において、バルーン圧で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(DCM中10%MeOH;Rf=0.3)を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中70%EtOAcでトリチュレートし、オフホワイト色の固体として9−ヒドロキシ−2−メチル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(449)(27mg、83%)を得た。
LCMS:395.0(M+H)。
実施例453
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム50に概説する。
(450)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(150mg、0.494mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.184mL、1.111mmol)、HATU(211.24mg、0.556mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(粗製物)(8d)(239mg)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(25mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥した後、濃縮し、粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(450)(120mg、54%)を得た。
LCMS:603.0(M+H)。
DMF(5mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(437)(150mg、0.494mmol)の撹拌した溶液にDIPEA(0.184mL、1.111mmol)、HATU(211.24mg、0.556mmol)、及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミン(粗製物)(8d)(239mg)を添加した後、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc;Rf=0.5)を行った。氷冷水(25mL)で反応をクエンチし、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、有機部分を乾燥した後、濃縮し、粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中30%→40%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘着性の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(450)(120mg、54%)を得た。
LCMS:603.0(M+H)。
(451)の調製:
5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド
THF(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(450)(120mg、0.199mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl水溶液(1.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(451)(80mg、82%)を得た。
LCMS:489.1(M+H)。
THF(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド(450)(120mg、0.199mmol)の撹拌した溶液に(1N)HCl水溶液(1.5mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、EtOAcで抽出(30mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中50%→60%酢酸エチルを使用する順相シリカゲル(100メッシュ〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(451)(80mg、82%)を得た。
LCMS:489.1(M+H)。
(452)の調製:
9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
DCM(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(451)(80mg、0.164mmol)の撹拌した溶液にTPP(150.33mg、0.574mmol)及びDIAD(0.097mL、0.492mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc、Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(25mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して黄色のゴム状の液体として粗9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(452)(270mg、粗製物)を得た。
LCMS:471.0(M+H)。
DCM(6mL)中の5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシエチル)−アミド(451)(80mg、0.164mmol)の撹拌した溶液にTPP(150.33mg、0.574mmol)及びDIAD(0.097mL、0.492mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー(100%EtOAc、Rf=0.2)を行った。反応の完了後、水(5mL)を添加し、DCMで抽出(25mLで2回)し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して黄色のゴム状の液体として粗9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(452)(270mg、粗製物)を得た。
LCMS:471.0(M+H)。
(453)の調製:
2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン
酢酸(4mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(452)(250mg、粗製物)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL)を添加し、室温で2時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。揮発性物質を反応混合物から除去し、氷水(10mL)でクエンチし、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、DCM中10%MeOHで抽出(40mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体として2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(453)(17.3mg、30%2段階)を得た。
LCMS:380.9(M+H)。
酢酸(4mL)中の9−ベンジルオキシ−2−シクロプロピル−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(452)(250mg、粗製物)の撹拌した溶液に濃H2SO4(0.001mL)を添加し、室温で2時間撹拌した(LCMSによりモニターした)。揮発性物質を反応混合物から除去し、氷水(10mL)でクエンチし、NaHCO3を使用してpHを約8に調整し、DCM中10%MeOHで抽出(40mLで2回)し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、オフホワイト色の固体として2−シクロプロピル−9−ヒドロキシ−6−(1−ピリジン−2−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(453)(17.3mg、30%2段階)を得た。
LCMS:380.9(M+H)。
実施例454〜505についての概略的手法
合成手法をスキーム51に概説する。
合成手法をスキーム51に概説する。
実施例466
6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
(455)の調製:
工程:1 1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(455)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(454)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(455)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(454)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
(456)の調製:
工程2:1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(456)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(455)から無色の液体として合成した。
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(456)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(455)から無色の液体として合成した。
(457)の調製:
工程3:((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール
(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(457)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(456)から無色の液体として合成した。
(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(457)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(456)から無色の液体として合成した。
(458)の調製:
工程4:(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート
(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(458)を、メタルスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(457)メタンスルホン酸から合成した。
(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(458)を、メタルスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(457)メタンスルホン酸から合成した。
(459)の調製:
工程5:2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル
2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(459)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(458)から褐色固体として合成した。
2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(459)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(458)から褐色固体として合成した。
(460)の調製:
工程6:2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(460)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(459)から白色固体として合成した。
2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(460)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(459)から白色固体として合成した。
(461)の調製:
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(461)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(460)から白色固体として合成した。
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(461)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(460)から白色固体として合成した。
(462)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(462)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(461)から白色固体として合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(462)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(461)から白色固体として合成した。
(463)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(463)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(462)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(463)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(462)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
(464)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(464)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(463)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(464)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(463)から合成した。
(465)の調製:
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(465)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(464)から白色固体として合成した。
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(465)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(464)から白色固体として合成した。
(466)の調製:
6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(466)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(465)から白色固体として合成した。
6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(466)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(465)から白色固体として合成した。
実施例479
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
(468)の調製:
工程:1 1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(468)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(467)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(468)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(467)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
(469)の調製:
工程2:1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(469)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(468)から合成した。
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(469)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボニトリル(468)から合成した。
(470)の調製:
工程3:((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(470)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(469)から合成した。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(470)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(469)から合成した。
(471)の調製:
工程4:1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(471)を、メタルスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(470)メタンスルホン酸から合成した。
(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(471)を、メタルスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メタノール(470)メタンスルホン酸から合成した。
(472)の調製:
工程5:2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル
2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(471)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(470)から合成した。
2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(471)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(470)から合成した。
(473)の調製:
工程6:2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(473)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(472)から合成した。
2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(473)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(472)から合成した。
(474)の調製:
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(474)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(473)から白色固体として合成した。
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(474)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(473)から白色固体として合成した。
(475)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボン酸(475)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(474)から白色固体として合成した。
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボン酸(475)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキシレート(474)から白色固体として合成した。
(476)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(476)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボン酸(475)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(476)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボン酸(475)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
(477)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(477)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(476)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(477)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(476)から合成した。
(478)の調製:
9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(478)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(477)から白色固体として合成した。
9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(478)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(477)から白色固体として合成した。
(479)の調製:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(479)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(478)から白色固体として合成した。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(479)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(478)から白色固体として合成した。
実施例492
6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
(481)の調製:
工程:1 1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル
1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(481)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトニトリル(480)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(481)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3,4−ジクロロフェニル)アセトニトリル(480)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
(482)の調製:
工程2:1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド
1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(482)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(481)から合成した。
1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(482)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(481)から合成した。
(483)の調製:
工程3:(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メタノール
(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(483)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3,4−ジクロロフェニル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(482)から合成した。
(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(483)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3,4−ジクロロフェニル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(482)から合成した。
(484)の調製:
工程4:1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート
(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(484)を、メタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(483)から合成した。
(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(484)を、メタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(483)から合成した。
(485)の調製:
工程5:2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(485)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(484)から合成した。
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(485)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(484)から合成した。
(486)の調製:
工程6:2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(486)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(485)から合成した。
2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(486)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(485)から合成した。
(487)の調製:
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(487)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(486)から白色固体として合成した。
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(487)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(486)から白色固体として合成した。
(488)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(488)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(487)から白色固体として合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(488)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(487)から白色固体として合成した。
(489)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(489)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(488)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(489)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(488)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
(490)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(490)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(489)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(490)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(489)から合成した。
(491)の調製:
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(491)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(490)から白色固体として合成した。
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(491)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(490)から白色固体として合成した。
(492)の調製:
6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(492)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(491)から白色固体として合成した。
LC/HR−MS:(M+H)+=450.1358
6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(492)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3,4−ジクロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(491)から白色固体として合成した。
LC/HR−MS:(M+H)+=450.1358
実施例505
6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム51に概説する。
(494)の調製:
工程:1 1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル
1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(494)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3−クロロフェニル)アセトニトリル(493)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(494)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルボニトリル(237)について記載された手法に従って、2−(3−クロロフェニル)アセトニトリル(493)及び1,4−ジブロモブタンから合成した。
(495)の調製:
工程2:1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド
1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(495)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(494)から合成した。
1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(495)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタンカルバルデヒド(238)について記載された手法に従って、1−(3−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニトリル(494)から合成した。
(496)の調製:
工程3:(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メタノール
(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(496)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3−クロロフェニル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(495)から合成した。
(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(496)を、1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンタン−メタノール(239)について記載された手法に従って、1−(3−クロロフェニル)フェニル)シクロペンタンカルバルデヒド(495)から合成した。
(497)の調製:
工程4:1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート
(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(497)を、メタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(496)から合成した。
(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(497)を、メタンスルホン酸1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチルエステル(240)について記載された手法に従って、(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メタノール(496)から合成した。
(498)の調製:
工程5:2−(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル
2−(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(498)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(497)から合成した。
2−(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(498)を、[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトニトリル(241)について記載された手法に従って、(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(497)から合成した。
(499)の調製:
工程6:2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド
2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(499)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(498)から合成した。
2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(499)を、2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチル]−アセトアミジンヒドロクロリドのHCl塩(242)について記載された手法に従って、2−(1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)アセトニトリル(498)から合成した。
(500)の調製:
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(500)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(499)から白色固体として合成した。
tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(500)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(243)について記載された手法に従って、2−(1−(3−クロロフェニル)−シクロペンチル)−アセトアミジンヒドロクロリド(499)から白色固体として合成した。
(501)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(501)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(500)から白色固体として合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(501)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(244)について記載された手法に従って、tert−ブチル5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキシレート(500)から白色固体として合成した。
(502)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(502)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(501)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(502)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミド(245)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボン酸(501)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から合成した。
(503)の調製:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(503)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(502)から合成した。
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(503)を、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−イソプロピル−アミド(246)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(502)から合成した。
(504)の調製:
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(504)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(503)から白色固体として合成した。
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(504)を、9−ベンジルオキシ−6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(247)について記載された手法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(3−)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピルピリミジン−4−カルボキサミド(503)から白色固体として合成した。
(505)の調製:
6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(505)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(504)から白色固体として合成した。
LC/HR−MS:(M+H)+=416.1740
6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(505)を、6−[1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−シクロペンチルメチル]−9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(248)について記載された手法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(3−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−2−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(504)から白色固体として合成した。
LC/HR−MS:(M+H)+=416.1740
実施例509
2−ベンジル−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム52に概説する。
2−ベンジル−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム52に概説する。
(506)の合成:
N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)及びベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミン(8l)から調製した。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)及びベンジル−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミン(8l)から調製した。
(507)の合成:
N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド(506)から調製した。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド(506)から調製した。
(508)の合成:
2−ベンジル−9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)と同じ方法に従って、N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(507)から調製した。
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)と同じ方法に従って、N−ベンジル−5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(507)から調製した。
(509)の合成:(16048)
2−ベンジル−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、2−ベンジル−9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(508)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(d,J=5.52Hz,2H)1.72〜1.90(m,4H)2.23〜2.37(m,4H)2.69(d,J=1.76Hz,1H)2.89(s,2H)3.09(d,J=5.27Hz,2H)3.31(s,8H)3.52(d,J=6.02Hz,2H)4.63(s,2H)7.17〜7.47(m,9H)
LC/HR−MS:(M+H)+=464.1743
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、2−ベンジル−9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(508)から調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 1.62(d,J=5.52Hz,2H)1.72〜1.90(m,4H)2.23〜2.37(m,4H)2.69(d,J=1.76Hz,1H)2.89(s,2H)3.09(d,J=5.27Hz,2H)3.31(s,8H)3.52(d,J=6.02Hz,2H)4.63(s,2H)7.17〜7.47(m,9H)
LC/HR−MS:(M+H)+=464.1743
実施例513
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム53に概説する。
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム53に概説する。
(510)の合成:
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から調製した。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−メチル−アミド(350)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(345)及び[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−イソプロピル−アミン(8b)から調製した。
(511)の合成:
5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(510)から調製した。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド(351)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(510)から調製した。
(512)の合成:
9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(511)から調製した。
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(352)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−2−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(511)から調製した。
(513)の合成:
9−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(512)から調製した。
橙色の泡沫:LC/MS:(M+H)+=432
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−(ベンジルオキシ)−2−イソプロピル−6−((1−(ナフタレン−1−イル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(512)から調製した。
橙色の泡沫:LC/MS:(M+H)+=432
実施例517
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム53に概説する。
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム53に概説する。
(514)の合成:
5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)から調製した。
この化合物を、5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−アミド(346)と同じ方法に従って、5−ベンジルオキシ−2−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンチルメチル]−6−ヒドロキシ−ピリミジン−4−カルボン酸(324)及び2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミン(8c)から調製した。
(515)の合成:
5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド
この化合物を5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド(514)から調製した。
この化合物を5−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシ−2−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−ピリミジン−4−カルボン酸(2−ヒドロキシエチル)−アミド(347)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド(514)から調製した。
(516)の合成:
9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(515)から調製した。
この化合物を、純粋な9−ベンジルオキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(348)と同じ方法に従って、5−(ベンジルオキシ)−2−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド(515)から調製した。
(517)の合成:(16246)
6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−9−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(517)から調製した。
この化合物を、純粋な9−ヒドロキシ−6−(1−ナフタレン−1−イル−シクロペンチルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8−ジオン(349)と同じ方法に従って、9−(ベンジルオキシ)−6−((1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,8(2H)−ジオン(517)から調製した。
Claims (15)
- 一般式(I)を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物:
X10は、NR15、N(R15)C(O)、C(O)NR15、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、N(R15)SO2、SO2N(R15)、S、SO又はSO2であり、
R10は−H、−C1〜6アルキル基又は−C(O)−C1〜6アルキル基であり、
R11は、−H、−C1〜6アルキル基又は1つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−C1〜6アルキル基であり、
R12は、−H、−C1〜6アルキル基又は1つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−C1〜6アルキル基であるか、又は、
R11とR12とは共に3員〜7員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
R13は−R16、又は−X10−R16であり、
R14は、−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)、−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、−(任意に置換されたアリール)、−C1〜4アルキル−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、又は−C1〜4アルキル−(任意に置換されたアリール)であり、
R15は、−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)、−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、−(任意に置換されたアリール)、C1〜4アルキル−(任意に置換されたC3〜7シクロアルキル)、又はC1〜4アルキル−(任意に置換されたアリール)であり、
R16は、−(5〜20の炭素原子を含有し、任意に、O、N及びSから選択される1〜4のヘテロ原子を含有し、少なくとも1つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基)であり、
R17は、−H、−C1〜6アルキル又は(CH2CH2O)rHであり、
R18は−H、又は−C1〜6アルキルであり、
Rは、−C1〜6アルキル、−C(O)−C1〜6アルキル、−Hal、−CF3、−CN、−COOR17、−OR17、−(CH2)qNR17R18、−C(O)−NR17R18、及び−NR17−C(O)−C1〜6アルキルから独立して選択され、
R*は、−H、−C1〜6アルキル、及び−C3〜7シクロアルキルから独立して選択され、
qは0〜4であり、
rは1〜3であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び/又はシクロアルキル基は任意に1つ又は複数の置換基Rで置換されていてもよい。)
(但し、以下の化合物:
- R13が−R16である、請求項1に記載の化合物。
- R13が−X10−R16であり、X10がN(R15)SO2である、請求項1に記載の化合物。
- R11及びR12が−Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が−H、又は−(任意に置換されたC1〜6アルキル)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が−H、−(任意に置換されたC1〜6アルキル)又は−(任意に置換されたアリール)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、下記:
Xが不在、CH2、NH、C(O)NH、S又はOであり、
YがCH2であり、
ZがO又はSであり、
Rが、−H、−C1〜6アルキル、−CF3、−ハロゲン、−CN、−OH、及び−O−C1〜6アルキルから独立して選択される)から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に、1つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び/又は担体と、
を含み、
但し、以下の化合物:
- 一般式(I)を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、EPリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも1種の更なる薬剤を更に含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項1において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。 - ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、
それを必要とする患者に、請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含み、
請求項1において除かれる前記化合物が除かれない、方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
インフルエンザの治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項1において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。 - インフルエンザを治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)を有し、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物(但し、請求項1において除かれる前記化合物は除かれない)を投与することを含む、方法。
- 一般式(I)を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、M2チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、EPリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも1種の更なる薬剤を、一般式(I)を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項10に記載の化合物又は請求項11に記載の方法。
- 前記一般式(I)を有する化合物が、本明細書に開示のFRETエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約40μM未満のIC50を示す、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
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