KR20150103285A

KR20150103285A - 피리미돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도

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Publication number: KR20150103285A
Application number: KR1020157021361A
Authority: KR
Inventors: 안드레아 볼케르슈토르퍼; 올리버 슈졸라; 노르베르트 한들러; 헬무트 부쉬만; 스테판 쿠삭; 마크 스미쓰; 숭사우 소; 로널드 찰스 홀리; 아키유타라오 시두리; 주밍 장
Original assignee: 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하; 에프. 호프만-라 로슈 아게; 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리
Priority date: 2013-01-08
Filing date: 2014-01-07
Publication date: 2015-09-09
Also published as: EP2943495B1; CA2894642A1; US9045486B2; TW201443053A; AU2014204889A1; CN104918942A; AR094378A1; BR112015012693A2; WO2014108406A1; PE20151722A1; CR20150337A; MA38323B1; PH12015501517A1; CL2015001916A1; MX2015008293A; EA201591291A1; EP2943495A1; IL239656A0; US20140194431A1; HK1212686A1

Abstract

본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅰ),

을 가지는 화합물에 관한 것으로, 이것은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 본 발명은 구체적인 병용 요법을 개시한다.

Description

피리미돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도{PYRIMIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT, AMELIORATION OR PREVENTION OF A VIRAL DISEASE}

본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 프로드럭(prodrug), 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅰ),

를 가지는 화합물에 관한 것으로, 이것은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 본 발명은 구체적인 병용 요법을 개시한다.

최근 수년 동안, 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 제기되는, 세계적 공중 위생에 대한 심각한 위협은, 첫째로, 고병원성 조류 인플루엔자 A 바이러스 H5N1 균주(strain)의 인간에 대한 지속적인 수준의 전염(감염 인간에서 63%의 사망률, http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)과, 둘째로, 전세계에 걸쳐 급속도로 확산된 2009년의 새로운 범유행성 인플루엔자 바이러스 균주 A/H1N1의 예상치 못한 출현 (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)에 의해 강조되었다. 새로운 바이러스 균주는 매우 전염성이지만 현재 상대적으로 경증 질병만을 일반적으로 야기하는 반면, 이 바이러스의 미래의 진화는 예측 불가능하다. 훨씬 더 심각하지만 매우 그럴듯한 시나리오에서, 다수의 계절성 H1N1 균주가 최근에 그랬듯이[Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041; Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5; 360(10) pp 953-956)], H5N1 및 관련된 고병원성 조류 인플루엔자 바이러스는 인간들 사이에서 보다 용이하게 전염될 수 있도록 하는 돌연변이를 획득할 수 있었고, 또는 신종 A/H1N1은 더욱 병독성일 수 있었으며, 단지 단일 지점 돌연변이로 오셀타미비르(oseltamivir) 내성을 부여하기에 충분할 수 있다[Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)]. 이 경우에서, 백신의 생산 및 배포에서의 지연 (비교적 유리한 A/H1N1의 경우에는 약 6개월, H5N1에 대한 문제는 아직 해결되지 않음)은 인간의 삶 및 사회의 파괴라는 점에서 재앙적인 비용이 들 수 있었다.

신규한 백신이 이용가능하게 되기 전에 기간을 이어주고, 중증 사례를 치료하기 위해서 뿐만 아니라, 바이러스 내성의 문제에 대응하기 위해서, 항-인플루엔자 약물의 광범위한 선택 범위가 요구된다는 것이 널리 인정된다. 따라서, 뉴라미니다아제 억제제가 이용가능하게 되자마자 주요 제약 회사가 거의 포기하였던 신규한 항-인플루엔자 약물의 개발은 다시 최우선 순위가 되고 있다.

항바이러스 약제의 개발을 위한 탁월한 출발점은 필수 바이러스 단백질의 구조 데이터이다. 따라서, 예를 들면, 인플루엔자 바이러스 표면 항원 뉴라미니다아제의 결정 구조 확인 [Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423]은 바이러스 생성이 아니라 세포로부터 바이러스의 방출을 방지하는 항-바이러스 활성에 의해 뉴라미니다아제 억제제의 개발을 직접적으로 이끌었다. 이들과 이들 유도체는 이후 항-인플루엔자 약물인 자나미비르 (Glaxo) 및 오셀타미비르 (Roche)로 개발되었으며, 이들은 현재 발생 가능한 전염병에 대한 제1선의 방어로서 많은 국가에 비축되어 있다. 그러나, 이들 약제는 단순히 임상 질환의 기간만을 감소시킨다. 대안적으로, 허가된 항-인플루엔자 약물 (예를 들어, 아만타딘 및 리만타딘)과 다른 종류인 아다만탄(adamantanes)은, 세포 내부에서 바이러스의 입자의 탈각(uncoating)을 방해하는 바이러스 막에 위치한 바이러스 M2 이온 채널 단백질을 표적으로 한다. 그러나, 이들은 부작용 및 내성 바이러스 돌연변이의 급속한 발달로 인해 광범위하게 사용되지 않았다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 또한, 리바비린과 같은 더욱 비특이적인 바이러스 약물은 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염의 치료에 대해 작용하는 것으로 나타났다 [Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951]. 그러나, 리바비린은 아마도 심각한 부작용 때문에 소수의 국가에서만 승인받았다 [Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986]. 분명히, 바람직하게는 다양한 표적들을 겨냥하는 신규한 항바이러스 화합물이 필요하다.

토고토바이러스(Thogotovirus) 및 이사바이러스(isavirus) 뿐만 아니라 인플루엔자 바이러스는 음성 가닥 RNA 바이러스인, 한타바이러스(Hantavirus), 나이로바이러스(Nairovirus), 오르토부니아바이러스(Orthobunyavirus) 및 플레보바이러스(Phlebovirus)를 포함한 부니아바이러스과(Bunyaviridae) 계열 뿐만 아니라 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae) 계열에도 속한다. 이들 게놈은 분절로 되고, (i) 바이러스 mRNA (즉, 전사)로의 단일 가닥의 네거티브-센스(negative-sense) 바이러스 RNA (vRNA)의 초기 카피 및 (ii) vRNA 복제를 수행하는 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 포함하는 리보핵단백질 입자에 관여한다. 이러한 효소, 즉 서브유닛 PA, PB1 및 PB2로 구성된 삼량체 복합체는 바이러스 RNA의 복제 및 전사를 담당하기 때문에 바이러스의 생활 주기에 대해 가장 중요하다. 이전 논문에서, 폴리머라아제의 2가지 주요 도메인, 즉 PB2 서브유닛에서의 mRNA 캡-결합 도메인 [Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May; 15(5): 500-506] 및 PA 서브유닛에서의 엔도뉴클레아제-활성 부위 [Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918]의 원자 구조가 확인되고 그것들의 분자 구조가 특정되었다. 이들 2가지 부위는 바이러스 mRNA를 생성하는 인플루엔자 바이러스 및 이들 속(genus)의 특정 다른 바이러스 과에 의해 사용되는 mRNA 전사를 개시하기 위해 사용되는 독특한 "캡-탈취" 방식(cap-snatching mode)에 대해 중요하다. 5' 캡은 메신저 RNA의 5' 말단에 첨가된 변형 구아닌 뉴클레오타이드이다. 5' 캡 (또한 RNA 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 명명됨)은 최초 전사된 뉴클레오타이드에 대한 5'-5'-트리포스페이트 결합을 통해 연결된 말단 7-메틸구아노신 잔기로 이루어진다. 바이러스 폴리머라아제는 세포의 mRNA 분자의 5' RNA 캡에 결합하고 10개 내지 15개의 뉴클레오타이드의 스트레치(stretch)와 함께 RNA 캡을 절단한다. 이어서, 캡 RNA 단편은 바이러스 mRNA의 합성을 위한 프라이머로서 역할을 한다 [Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858; Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556; Leahy, M. B. et al., (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351; Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145].

폴리머라아제 복합체는 적절한 항바이러스 약물 표적인 것으로 보이는데, 이것은 바이러스 mRNA의 합성 및 바이러스 복제에 대해 필수적이고, 숙주 세포 단백질에서 발견되는 것들과는 상당히 상이할 가능성이 있는 몇 개의 기능성 활성 부위를 함유하기 때문이다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 따라서, 예를 들면, PB1 내의 PA-결합 도메인과 유사한 25개의 아미노산 펩티드에 의해 폴리머라아제 서브유닛의 어셈블리를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804]. 더욱이, 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성이 표적으로 되었고, 4-치환된 2,4-디옥소부탄산 화합물 시리즈는 인플루엔자 바이러스에서 이러한 활성의 선택적 억제제로서 확인되었다 [Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837]. 추가로, 진균종인 델리치아 콘페르타스포라(Delitschia confertaspora)의 추출물에서 확인된 플루티마이드, 치환된 2,6-디케토피페라진은 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제를 억제하는 것으로 나타났다 [Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193]. 더욱이, 2'-데옥시-2'-플루오로구아노신과 같은 뉴클레오사이드 유사체에 의한 바이러스 전사를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458].

WO 2005/087766 는 특정 피리도피라진- 및 피리미도피라진-디온 화합물을 개시하였는데 이것은 HIV 인테그라아제 억제제 또는 HIV 복제 억제제인 것으로 언급되어진다. 그 화합물들은 HIV 에 의한 감염의 예방 및 치료에서 그리고 AIDS의 예방, 개시의 지연, 및 치료에서의 유용함을 개시하였다.

WO 2012/039414 는 항바이러스 효과를 갖는것으로, 특히 인플루엔자 바이러스에 대한 성장 억제 활성을 갖는 것으로 기재된 화합물을 개시하고 있다.

EP-A-2 444 400 는 또한 이른바 항바이러스 활성, 특히 인플루엔자 바이러스에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 개시하고 있다.

본 발명의 목적은 바이러스 질환에 유효하고 개선된 약리학적 특성을 가지는 추가의 화합물을 확인하는 것이다.

따라서, 제1 실시형태에서, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 제공한다.

본 명세서 전반에서의 용어 "일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물"이란, 달리 언급되지 않는다면, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 추가 실시형태는 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물과, 임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다.

놀랍게도, 레프트 핸드(left hand) 고리상의 벌키(bulky)한 기(group)를 가지는 본 발명의 화합물이 EP-A-2 444 400에 개시된 화합물과 비교하여 개선된 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 특히, 단백질과의 상호작용은 더 우수한 결합 특성을 갖도록 최적화 될 수 있다. 게다가, 벌키한 기의 이동(shifting) 은 키랄 중심에 기인하는, 그리고 sp3 로부터 sp2로의 이동을 통한 평탄화(planarization)에 기인하는 문제를 방지할 수 있다. 또한, 추가의 소수성 상호작용에 대한 주요 벡터는 안정될 수 있고 개선될 수 있다.

본 발명을 하기에 상세히 설명하기 전에, 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있기 때문에, 본 발명은 이들에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어는 오로지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것으로 이해되어야 하고, 오직 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아닌 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

바람직하게, 본 명세서에 사용되는 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 설명되어 있는 바와 같이 정의된다.

본 명세서 및 이후의 특허청구범위 전반에서, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, "포함한다"라는 단어, 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형 단어는 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다음 구절에서, 본 발명의 다양한 측면을 좀더 상세히 정의한다. 이렇게 정의한 각각의 측면은, 명확하게 달리 지시되지 않는다면, 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징과 조합될 수 있다.

몇 가지 문헌들이 본 명세서의 문맥을 통해 인용된다. 본 명세서에 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업체의 사양, 지침서 등)은 위에서든 아래에서든 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다. 본 명세서에서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의한 개시 내용을 선행하는 자격을 가지지 않는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않는다.

정의

용어 "알킬"이란, 포화된 선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미한다.

용어 "사이클로알킬"이란, "알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"이란, 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 사이클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다.

"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다.

"3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리"는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리에서 고리 내의 탄소 원자들이 치환되지 않거나, 또는 고리 내의 1개 이상의 탄소 원자들이 동일 또는 상이한 헤테로 원자 1개 또는 2개로 치환(3원 고리의 경우), 1개, 2개 또는 3개로 치환(4원 고리의 경우), 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환(5원 고리의 경우) 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 치환(6원 고리의 경우) 및 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개로 치환(7원 고리의 경우)된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 의미하고, 이 때 상기 헤테로 원자는 O, N 및 S로부터 선택된다.

용어 "아릴"이란, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 고리, 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 바이사이클릭 고리 시스템 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 그 예는 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이며, 바람직하게는 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"이란, 바람직하게는 5원 또는 6원 방향족 고리에서 고리 내의 1개 이상의 탄소 원자들이 동일하거나 상이한 헤테로 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환(5원 고리의 경우), 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 치환(6원 고리의 경우)된 5원 또는 6원 방향족 고리를 의미하고, 이 때 상기 헤테로 원자는 O, N 및 S로부터 선택된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤, 피롤리딘, 옥솔란, 푸란, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피리딘, 모르폴린, 피페라진 및 디옥솔란을 포함한다.

용어 "5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기"란, 기가 1개 이상의 고리를 함유하는 한, 5개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의의 기를 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들은 서로 분리되거나 아넬레이트될(annelated) 수 있다. 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있으며, 포화 또는 불포화되거나 방향족일 수 있다. 탄소 원자와 헤테로 원자는 모두 1개 이상의 고리에 존재하거나, 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자의 일부는 고리의 외부에, 예를 들면, 연결기 (예를 들면, -(CH₂)_p-, 여기서, p = 1 내지 6)에 존재할 수 있다. 이들 기의 예는 -(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) (여기서, 상기 아릴기는, 예를 들면, 페닐, -(임의로 치환된 바이페닐) 또는 아다만틸이다), -(C₃ _-7 사이클로알킬)-아릴 뿐만 아니라 연결기를 가지는 상응하는 화합물일 수 있다.

화합물 또는 모이어티(moiety)가 "임의로 치환되는" 것을 의미하는 경우, 이것은 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 명시된 치환기를 포함할 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 상기 화합물이 산성 잔기를 가지는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염); 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염 (예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대 음이온을 이용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 실례는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다 (예를 들면, 문헌 [S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)] 참조).

본 발명의 화합물이 결정의 형태로 제공되는 경우, 그 구조는 용매 분자를 함유할 수 있다. 상기 용매는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 용매이며, 그 중에서도 물 (수화물) 또는 유기 용매를 포함한다. 가능한 용매 화합물의 예는 에탄올레이트 및 이소-프로판올레이트를 포함한다.

용어 "코드럭"이란, 공유 화학 결합을 통해 결합된 2종 이상의 치료 화합물을 의미한다. 상세한 정의는, 예를 들면, 문헌 [N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588]에서 발견할 수 있다.

용어 "공결정"이란, 모든 성분이 순수한 형태일 때 대기 조건 하에 고체인 다중 성분 결정을 의미한다. 이들 성분은 화학량론 또는 비화학량론 비율의 표적 분자 또는 이온 (즉, 본 발명의 화합물)과 1종 이상의 중성 분자의 공결정 형성제로서 공존한다. 상세한 논의는, 예를 들면, 문헌 [Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446 and D. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264]에서 발견할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 프로드럭, 즉 생체 내에서 활성 대사 산물로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르이다. 적합한 그룹의 특정 예는 그 중에서도 US 2007/0072831의 단락 [0082] 내지 [0118]에서 프로드럭 및 보호기라는 주제 하에 제공된다. 프로드럭의 바람직한 예는 R¹⁰이

P(O)(O)OR¹⁹; C(O)OR¹⁹; C(O)R¹⁹; 또는 C-R¹⁹;

로 치환된 화합물을 포함한다:

여기서 R¹⁹는C₅ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬-C₅ _- ₁₀아릴, C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6알킬(-O-C₁ _- ₆알킬)_n (n = 1 내지 30을 가짐), C_1-6알킬-C(O)OR, 및 C_5-10아릴-C(O)OR로부터 선택된다.

상기 R기는 H 또는 C_1-6 알킬이다.

일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물

본 발명은 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 제공한다.

첨부된 특허청구범위에는 특정 단서(provisos)가 기재된다. 그 단서들에 포함된 임의의 화합물들은, 그 카테고리의 독립항에서 현재 제외되지 않을지라도 상이한 카테고리를 갖는 하나 이상의 독립항으로부터, 개별적으로 또는 다른 화합물과 조합으로, 제외될 수 있는 것으로 이해된다. 상기 제외된 것(disclaimer)은 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 및 부분입체 이성질체의 형태인 화합물들을 포함(covers)하는 것으로 또한 이해된다.

본 발명은 다음의 정의가 적용되는 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 제공한다.

X ¹⁰ 는 NR¹⁵, N(R¹⁵)C(O), C(O)NR¹⁵, O, C(O), C(O)O, OC(O); N(R¹⁵)SO₂, SO₂N(R¹⁵), S, SO, 또는 SO₂ 이다; 바람직하게는 X¹⁰ 는 N(R¹⁵) 또는 N(R¹⁵)SO₂ 이다; 보다 바람직하게는 X¹⁰ 는 N(R¹⁵)SO₂이다.

R ¹⁰ 는 -H, -C₁ _-6 알킬기 또는 -C(O)-C₁ _-6 알킬기 이다. 바람직한 일 실시형태에서는 R¹⁰ 은 -H, 또는 -(임의로 치환된 C_1-6 알킬); 더욱 바람직하게는 -H이다.

R ¹¹ 은 -H, -C₁ _-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C₁ _-6 알킬기이다; 바람직하게는 R¹¹ 은 -H이다.

R ¹² 은 -H, -C₁ _-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C₁ _-6 알킬기이다; 바람직하게는 R¹² 은 -H이다.

일 실시형태에서 R¹¹ 및 R¹² 는 함께 결합하여 3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.

R ¹³ 은 -R¹⁶, 또는 -X¹⁰-R¹⁶이다. 일 실시형태에서 R¹³ 는 -R¹⁶이다. 일 실시형태에서, R¹³ 은 -X¹⁰-R¹⁶이다.

R ¹⁴ 는 -H, -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬), -(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), 또는 -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다; 바람직하게는 R¹⁴ 는 -H, -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬) 또는 -(임의로 치환된 아릴)이다.

R ¹⁵ 는 -H, -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬), -(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), 또는 -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다; 바람직한 일 실시형태에서는, R¹⁵는 -H 또는 -(임의로 치환된 C_1-6 알킬)이다.

R ¹⁶ 은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기)이다. 바람직하게는, 1개 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. 더욱 바람직하게는 R¹⁶은5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 2개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기이고, 여기서, 상기 탄화수소기는 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게, 1개 이상 2개 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. 바람직한 실시예에서 R¹⁶은

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

X는 부재(absent), CH₂, NH, C(O)NH, S 또는 O이다. 더욱이,

Y는 CH₂이다.

대체 가능한 실시형태에서, X와 Y는 함께 결합되어, 포화 또는 불포화될 수 있는 카보- 또는 헤테로사이클릭의 3원 내지 8원 고리를 환상(annulated)으로 형성할 수 있다. X-Y의 특정 실시예에서는 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, 및 -NH-를 포함한다.

Z는 O 또는 S이다.

R은 -H, -C₁ _-6 알킬, -CF₃, -할로겐, -CN, -OH, 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

R ¹⁷ 은 -H, -C₁ _-6 알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_rH이다; 바람직하게는 R¹⁷은 -H, 또는 -C_1-6 알킬이다.

R ¹⁸ 는 -H, 또는 -C₁ _-6 알킬이다.

R은 -C₁ _-6 알킬, -C(O)-C₁ _-6 알킬, -Hal(할로겐), -CF₃, -CN, -COOR¹⁷, -OR¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸, -C(O)-NR¹⁷R¹⁸, 및 -NR¹⁷-C(O)-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R은 -할로겐, -CF₃, 또는 -CN이다; 더욱 바람직하게는 -할로겐, 또는 -CF₃이다.

R ^* 은 -H, -C₁ _-6 알킬, 및 -C₃ _-7 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

q는 0 내지 4이다.

r은 1 내지 3이다.

상기 알킬기, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기의 임의의 치환기는 1개 이상의 치환기 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 -C_1-6 알킬, -C(O)-C_1-6 알킬, -Hal, -CF₃, -CN, -COOR¹⁷, -OR¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸, -C(O)-NR¹⁷R¹⁸, 및 -NR¹⁷-C(O)-C_1-6 알킬을 함유한다. 바람직하게는, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기의 임의의 치환기는 -할로겐(바람직하게는 F), -OCH₃ 또는 -CN이다. 바람직하게는, 상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR¹⁸R¹⁸ (여기서 각각의 R¹⁸은 서로 독립적으로 선택된다), -OH, 및 -O-C₁ _-6 알킬기이다. 상기 알킬기의 바람직한 치환기는 -할로겐, 더욱 바람직하게는 F이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 벌키(bulky)한 모이어티(moiety) R¹³을 가지는 본 발명의 화합물이 더 작은 모이어티 R¹³을 가지는 상응하는 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 이론에 구애됨을 원하지 않고, 바이러스 폴리머라아제 단백질은 결합을 위한 포켓(pocket)을 가지며 본 발명의 화합물의 벌키한 모이어티 R¹³은 이 포켓의 영역을 더 많이 채우는 것으로 가정된다. 더 큰 모이어티 R¹³은메틸과 같은 더 작은 모이어티보다 상기 포켓에 더 많은 소수성 상호작용을 제공할 수 있는 것으로 추가로 가정된다.

본 발명의 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 임의로 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 직장, 위내, 두개내 및 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 비강내, 피내, 피하 및 유사한 투여 경로를 포함한 잘 공지된 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구, 비강내 및 비경구 투여가 특히 바람직하다. 투여 경로에 따라, 상이한 약제학적 제형이 요구되며, 그들 중 일부는, 예를 들면, 소화 기관에서 본 발명의 화합물의 분해를 방지하기 위한 보호 코팅을 약물 제형에 적용하는 것이 필요할 수 있다.

따라서, 바람직하게, 본 발명의 화합물은 시럽, 주입 또는 주사 용액, 스프레이, 정제, 캡슐, 캡슬렛(capslet), 로젠지, 리포솜, 좌약, 고제(plaster), 반창고, 지연 캡슐, 분말 또는 서방 제형으로 제형화된다. 바람직하게, 희석제는 물, 완충액, 완충된 염 용액 또는 염 용액이고, 담체는 바람직하게는 코코아 버터 및 비테베솔(vitebesole)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물의 투여를 위한 특히 바람직한 약제학적 형태는 주사 용도에 적합한 형태이고, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 최종 용액 또는 분산액 형태는 멸균되고 유체이어야 한다. 전형적으로, 이러한 용액 또는 분산액은, 예를 들면, 물-완충된 수용액, 예를 들면, 생체적합 완충액, 에탄올, 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적절한 혼합물, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 분산액 매질 또는 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 특히 비경구 투여를 위해 리포솜으로 제형화될 수도 있다. 리포솜은 유리 약물과 비교할 때 순환에서의 증가된 반감기 및 밀봉된 약물의 보다 훨씬 연장된 방출의 이점을 제공한다.

주입 또는 주사 용액의 멸균은 항세균제 또는 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티머살(thimersal)과 같은 보존제의 첨가를 포함한 당업계 공지된 다수의 기술에 의해 달성될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 당류 또는 염류, 특히 염화 나트륨과 같은 등장화제는 주입 또는 주사 용액에 혼입될 수 있다.

본 발명의 화합물을 1개 또는 수개 함유하는 멸균 주사 용액의 제조는 적절한 용매 중에서 필요한 양의 각각의 화합물을, 필요에 따라 상기에 열거된 각종 성분과 함께 혼합한 후 멸균함으로써 달성된다. 멸균 분말을 수득하기 위해, 상기 용액을 필요에 따라 진공 건조 또는 동결 건조한다. 본 발명의 바람직한 희석제는 물, 생리학적으로 허용가능한 완충액, 생리학적으로 허용가능한 완충 염 용액 또는 염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 또는 비테베솔이다. 본 발명의 화합물의 각종 약제학적 형태로 사용될 수 있는 부형제는 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다:

a) 락토오스, 만니톨, 결정성 소르비톨, 2염기성 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 당류, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제;

b) 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세라이드 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제,

c) 전분, 크로스카멜로오스, 나트륨 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕해제.

하나의 실시형태에서, 제형은 경구 투여를 위한 것이고, 상기 제형은 다음 성분을 1종 이상 또는 모두 포함한다: 호화 전분, 탈크, 포비돈 K 30, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 젤라틴, 이산화티탄, 소르비톨, 모노나트륨 시트레이트, 잔탄 검, 이산화티탄, 착향료, 나트륨 벤조에이트 및 사카린 나트륨.

본 발명의 화합물이 바람직한 실시형태에서 비강내로 투여된다면, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A^TM) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA^TM), 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저로부터 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 스프레이의 형태로 투여될 수 있다. 상기 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저는, 예를 들면, 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 사용하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이것은 윤활제, 예를 들면, 소르비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있다.

다른 적합한 부형제는 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)에 의해 출판된 [Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 발견할 수 있으며, 이것은 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다.

장애의 중증도 및 본 발명의 화합물 중 하나로 치료 가능한 특정 유형 뿐만 아니라, 치료할 개개의 환자, 예를 들면, 환자의 일반적 건강 상태 등에 따라, 치료 효과 또는 예방 효과를 유도하기 위해 각각의 화합물의 상이한 복용량이 요구되는 것으로 이해된다. 적절한 복용량의 결정은 주치의의 재량권 내에 있다. 본 발명의 치료 용도 또는 예방 용도에 있어서의 본 발명 화합물의 투약량은 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물)으로 체중 1kg당 약 0.1㎎ 내지 약 1g 범위이어야 하는 것으로 고려된다. 그러나, 본 발명의 바람직한 용도에서, 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 1.0㎎ 내지 500㎎ 범위, 바람직하게는 체중 1kg당 1㎎ 내지 200㎎ 범위의 양으로 이를 필요로 하는 피험자에게 투여된다. 본 발명의 화합물에 의한 치료 기간은 치료할 질병의 중증도 및 병태와 각각의 개별 환자의 특이 반응에 따라 달라질 것이다. 예방 용도 또는 치료 용도의 하나의 바람직한 실시형태에서, 질병의 중증도 및/또는 질병 보균자에 대한 노출 정도에 따라 1일당 10㎎ 내지 200㎎의 화합물이 성인에게 경구 투여된다.

당업계에 공지된 바와 같이, 소정의 조성물의 약제학적 유효량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예를 들면, 좌약으로, 직장으로 또는 위내 프로브에 의해 위장관을 통해 투여하는 경우, 필요한 양은 더욱 많아질 것이고, 투여 경로가 비경구, 예를 들면, 정맥내인 경우, 필요한 양은 더욱 적어질 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 직장 또는 위내 투여를 이용하는 경우에는 체중 1kg당 50㎎ 내지 1g의 범위, 바람직하게는 체중 1kg당 10㎎ 내지 500㎎의 범위로 투여될 것이고, 비경구 투여를 이용하는 경우에는 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎의 범위로 투여될 것이다. 비강내 투여의 경우, 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎이 예상된다.

사람이 본 발명의 화합물로 치료 가능한 질병으로 발전할 위험이 있는 것으로 알려진 경우, 본 발명에 따른 생물학적 활성 혈청 또는 약제학적 조성물의 예방적 투여가 가능할 수 있다. 이들 경우에서, 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하게는 상기에서 개략적으로 설명한 바람직한 복용량 및 특히 바람직한 복용량으로 매일 투여된다. 바람직하게, 1일 1회 체중 1kg당 0.1㎎ 내지 1g, 바람직하게는 체중 1kg당 10mg 내지 200㎎이다. 이러한 투여는 각각의 바이러스 장애로 발전할 위험이 감소할 때까지 지속될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에서, 본 발명의 화합물은 일단 질병/장애가 진단되면 투여될 것이다. 이들 경우에서, 본 발명 화합물의 첫 번째 복용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.

본 발명의 화합물은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 특히 유용하다. 바이러스 질환의 유형은 특별히 한정되지 않는다. 가능한 바이러스 질환의 예는 폭스바이러스과(Poxviridae), 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 아데노바이러스과(Adenoviridae), 파필로마바이러스과(Papillomaviridae), 폴리오마바이러스과(Polyomaviridae), 파보바이러스과(Parvoviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과(Arenaviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 헤페바이러스과(Hepeviridae), 칼리시바이러스과(Caliciviridae), 아스트로바이러스과(Astroviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 델타바이러스(Deltavirus), 보르나바이러스과(Bornaviridae), 및 프리온(prions)에 의해 유발되는 바이러스 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 바이러스 질환은 헤르페스바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과에 의해 유발되고, 더욱 바람직하게는, 바이러스 질환은 오르토믹소바이러스과에 의해 유발된다.

각종 바이러스의 예를 하기 표에 나타낸다.

바람직하게, 본 발명의 화합물은 인플루엔자의 치료에 사용된다. 본 발명은 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae), 구체적으로 인플루엔자 바이러스 유형 A, B, 및 C, 이사바이러스, 및 토고토바이러스에 속하는 모든 바이러스 속(genera)들을 포괄한다. 본 발명 내에서, 용어 "인플루엔자"란, 그것들의 다양한 균주 및 분리균(isolates)을 포함하는 인플루엔자 바이러스 유형 A, B, 및 C와 같은 임의의 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 인플루엔자를 포함하며, 조류 인플루엔자 및 돼지 인플루엔자로 일반적으로 언급되는 인플루엔자 A 바이러스 균주들을 또한 포괄한다. 치료할 피험자는 특별히 제한되지 않으며, 조류 및 포유류 (인간 포함)와 같은 임의의 척추동물일 수 있다.

이론에 구애됨 없이, 본 발명의 화합물은 특히 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제 활성을 억제할 수 있는 것으로 가정한다. 보다 구체적으로, 이들은 엔도뉴클레아제 활성을 가지고 인플루엔자 바이러스의 복제에 있어서 필수적인, 인플루엔자 바이러스 PA 단백질의 N-말단 부분을 직접 방해하는 것으로 가정한다. 인플루엔자 바이러스 복제는 세포 내부의 핵 안에서 발생한다. 따라서, PA 엔도뉴클레아제 활성을 억제하도록 설계된 화합물은 세포막 및 핵막 양쪽 모두를 횡단 해야만하고, 특성은 상기 화합물들의 디자인된(designed-in) 물리-화학적 특성에 의해 강하게 결정된다. 본 발명은 청구된 화합물이 시험관내 엔도뉴클레아제 억제 활성 및 세포 기반 분석에서 시험관내 항바이러스 활성도 가진다는 것을 보여준다.

일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물의 시험관 내 엔도뉴클레아제 억제 활성의 가능한 측정법은 본 명세서에 개시된 FRET(fluorescence-resonance energy transfer)-기반 엔도뉴클레아제 활성 분석법이다. 바람직하게, 상기 화합물은 FRET 분석법으로 25μM에서 약 50% 이상의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, %　감소는, 미처리 샘플과 비교하여 화합물 처리 시의 인플루엔자 바이러스 엔도뉴클레아제 서브유닛(PA-Nter)에 의해 절단된 이중-표지된 RNA 기질의 형광 증가로 측정된 초기 반응 속도 (v0)의 % 감소이다. 바람직하게, 상기 화합물은 이 분석법에서 약 40μM 미만, 보다 바람직하게는 약 20μM 미만의 IC₅₀을 나타낸다. 반 최대 억제 농도 (IC₅₀)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서의 화합물의 유효성의 척도이며, 최대 100μM 내지 최소 2nM 범위의 소정 농도 시리즈에서의 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.

일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 1종 이상의 다른 약제와 병용하여 사용할 수 있다. 다른 약제의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 치료할 장애에 좌우될 것이다. 바람직하게, 다른 약제는 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제, 더욱 바람직하게 추가의 약제는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 야기되는 인플루엔자와 바이러스 폐렴(viral pneumonia) 또는 2차 박테리아성 폐렴(secondary bacterial pneumonia)과 같은 이러한 바이러스 감염과 관련된 상태를 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하고, 오한, 열, 인후염(sore throat), 근육통, 심한 두통(severe headache), 기침, 나약함(weakness) 및 피로와 같은 증상을 치료하기 위한 약제이다. 더욱이, 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 항염증제와 병용하여 사용될 수 있다.

하기의 약제의 병용물이 특히 적합한 것으로 예상한다:

(i) 엔도뉴클레아제 억제제와 캡-결합 억제제의 병용물 (특히 인플루엔자를 표적으로 함). 상기 엔도뉴클레아제 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 엔도뉴클레아제 억제제, 특히 임의의 바이러스 엔도뉴클레아제 억제제일 수 있다. 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 2011년 10월 21일자로 출원된 61/550,045, 2012년 5월 23일자로 출원된 61/650,713, 2012년 5월 23일자로 출원된 61/650,725 및 2012년 8월 6일자로 출원된 61/679,968의 일련 번호를 갖는 미국 출원들에서 정의된 바와 같다. 이 출원들의 모든 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 특히, 이들 미국 출원들에 기재된 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명 및 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.

추가로 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 대리인 번호 U2798　US를 가지는 공동계류 중인 출원에서 정의된 바와 같은 일반식 (II) 을 가지는 것들이며, 그리고 대리인 번호 U2799　US를 가지는 공동계류 중인 출원에서 정의된 바와 같은 일반식 (V)를 가지는 것들이고, 상기 출원들은 함께 동일자로 출원되었고, 출원의 모든 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다. 특히, 이들 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 이 화합물들은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.

상기 캡-결합 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 캡-결합 억제제, 특히 임의의 바이러스 캡-결합 억제제일 수 있다. 바람직한 캡-결합 억제제는 US 61/550,057 (2011년 10월 21일자로 출원됨)에 정의된 바와 같은 일반식 (II)를 가지는 것들 및/또는 WO 2011/000566에 개시된 화합물이며, 이들 문헌의 모든 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 특히, US 61/550,057 또는 WO 2011/000566에 기재된 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.

허가된 2가지 부류의 인플루엔자 항바이러스제 (M2 이온 채널 억제제 (아다만탄)와 뉴라미니다아제 억제제 (오셀타미비르))에 대한 광범위한 내성은 범유행성 인플루엔자와 계절성 인플루엔자 균주 둘 다에서 발생하므로, 치료 양상에 있어서 이들 약물이 한계 효용을 가지도록 한다. M2 이온 채널 억제제의 경우, 바이러스 내성의 빈도는 2003년 이후에 증가하고 있으며, 계절성 인플루엔자 A/H3N2의 경우, 아다만탄은 현재 효과가 없는 것으로 간주되어 있다. 사실상, 모든 2009 H1N1 및 계절성 H3N2 균주는 아다만탄 (리만타딘 및 아만타딘)에 대한 내성이 있으며, 가장 널리 처방되는 뉴라미니다아제 억제제 (NAI)인 오셀타미비르에 대한 내성이 있고, WHO는 인플루엔자 계절 2007/2008년; 및 남반구에서의 2008년 2/4 분기와 3/4 분기 동안에 시작하는 인플루엔자 A/H1N1 내성의 현저한 출현에 대하여 보고하였다. 모든 테스트된 분리물 중의 95%가 오셀타미비르-민감성을 나타내지 않은 2008년 4/4 분기 (북반구) 동안에 훨씬 더욱 심각한 수치가 발표되었다. 지금 대부분 국가의 정부가 인플루엔자 범유행성 대비 계획의 일환으로 NAIs를 비축해 왔다는 사실을 고려하면, 신규하고 유효한 약물에 대한 수요가 현저하게 증가하고 있음은 명백하다. 보다 유효한 치료에 대한 필요성을 해결하기 위해, 상이한 작용 기작을 가지는 항바이러스 약물의 이중 또는 심지어 삼중 병용물을 사용하는 예비 연구가 수행되었다. 병용물 중의 아다만탄 및 뉴라미니다아제 억제제를 시험관내 및 생체내에서 분석하여 크게 상승적으로 작용하는 것을 밝혀냈다. 그러나, 2가지 유형의 항바이러스제의 경우, 내성 바이러스는 오히려 신속히 나타나고, 이러한 문제는 이들 확립된 항바이러스 약물을 병용함으로써 다루어지지 않는 것으로 알려져 있다.

인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 이들 2가지 표적은 폴리머라아제 복합물의 별개의 서브유닛 내에 위치하며, 이에 따라 독특한 약물 표적을 나타낸다. 2가지 기능이 바이러스 전사에 필수적인 소위 "캡-탈취" 기작을 필요로 한다는 사실 때문에, 2가지 기능의 동시 억제는 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계와 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다.

이들 활성 부위 둘 다는 모든 인플루엔자 A 균주 (예를 들면, 조류 및 인간)및 심지어 인플루엔자 B 바이러스에서 높게 보존되고, 이에 따라 이러한 높은 정도의 서열 보존은 이들 표적이 신속한 내성 바이러스의 발생을 유발시킬 가능성이 없다는 인식을 뒷받침한다. 추가적으로, 숙주 단백질과의 밀접한 관계는 이러한 바이러스 단백질이 변이를 적게 하는 경향이 되게 한다. 따라서, 엔도뉴클레아제 및 캡-결합 억제제의 단독 및 병용물은 바이러스 균주에 관계없이 계절성 인플루엔자와 유행성 인플루엔자 둘 다에 대항하는 이상적인 약물 후보이다.

엔도뉴클레아제 활성 부위와 캡-결합 도메인 둘 다를 표적으로 하는 이중 특이적 폴리머라아제 억제제 또는 캡-결합 억제제와 엔도뉴클레아제 억제제의 병용물은, 아다만탄 및 뉴라미니다아제 억제제에 대해 내성인 바이러스 균주에 대하여 유효할 것이고, 더욱이 광범위한 바이러스 균주에 대한 활성과 함께 내성 발생에 대한 낮은 민감성의 이점을 겸비할 것이다.

(ii) 이중 또는 다중 병용 요법으로서, 병용물에 중점을 둔 상이한 항바이러스 표적 (특히, 인플루엔자 바이러스를 표적으로 함)의 억제제와 (바람직하게는 인플루엔자 바이러스) 폴리머라아제 억제제의 병용물. 인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 상이한 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.

이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.

전형적으로, 제1 군의 폴리머라아제 억제제(예를 들어, 캡-결합 억제제와 엔도뉴클레아제 억제제)로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 제2 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 병용된다.

이러한 유형의 병용 요법에 사용될 수 있는 제1 군의 폴리머라아제 억제제는 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

이러한 유형의 병용 요법에 사용될 수 있는 제2 군의 폴리머라아제 억제제는 2011년 10월 21일자로 출원된 61/550,045의 일련 번호를 갖는 미국 출원에서 정의된 일반식 (I)을 가지는 화합물, 2011년 10월 21일자로 출원된 미국 출원 61/550,057 에서 정의된 일반식 (II)를 가지는 화합물, WO 2011/000566, WO　2010/110231, WO　2010/110409, WO　2006/030807 또는 US 5,475,109에 개시된 화합물 뿐만 아니라 플루티미드 및 유사체, 파비피라비르 및 유사체, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 유사체, 뿐만 아니라, 리바비린과 같은 뉴클레오사이드 유사체도 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

(iii) 폴리머라아제 억제제와 뉴라미니다아제 억제제의 병용물

인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 항바이러스 표적, 특히 (예를 들면, 바이러스) 뉴라미니다아제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.

전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 뉴라미니다아제 억제제와 병용된다.

상기 뉴라미니다아제 억제제 (특히, 인플루엔자 뉴라미니다아제 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, KDN DANA, FANA 및 사이클로펜탄 유도체를 포함한다.

(iv) 폴리머라아제 억제제와 M2 채널 억제제의 병용물

인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 및 세포질 항바이러스 표적, 특히 바이러스 M2 이온 채널의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 상이한 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.

전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 M2 채널 억제제와 병용된다.

상기 M2 채널 억제제 (특히, 인플루엔자 M2 채널 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다.

(v) 폴리머라아제 억제제와 알파 글루코시다아제 억제제의 병용물

인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 숙주 세포 표적, 특히 알파 글루코시다아제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 상이한 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.

이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 바이러스 복제와 상호 작용하는 세포 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.

전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 알파 글루코시다아제 억제제와 병용된다.

상기 알파 글루코시다아제 억제제는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 문헌 [Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34]에 설명된 화합물을 포함한다.

(vi) 폴리머라아제 억제제와 다른 인플루엔자 표적의 리간드의 병용물

인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 상이한 세포외, 세포질 또는 핵의 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 상이한 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.

이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 다른 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.

전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 다른 인플루엔자 표적의 리간드와 병용된다.

다른 인플루엔자 표적의 리간드는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 시알리다아제 융합 단백질 (예를 들면, 플루다아제 (DAS181), siRNA 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드), 신호 전달 억제제 (예를 들면, ErbB 티로신 키나아제, Abl 키나아제 계열, MAP 키나아제, ERK 신호 전달의 PKCa-매개된 활성화) 뿐만 아니라 인터페론 (유도 인자)을 포함한다.

(vii) (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키기 위한 보조제로 사용되는 화합물 (항생제, 항염증제, 예를 들면, COX 억제제 (예를 들면, COX-1/COX-2 억제제, 선택적 COX-2 억제제), 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드 (특히, EP4 리간드), 브래디키닌 리간드 및/또는 카나비노이드 리간드 (예를 들면, CB2 작용제)의 병용물. 인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키기 위한 보조제로 사용되는 화합물의 병용물은, 바이러스 감염의 원인성 및 증상 병리학 결과를 다룬다. 이러한 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상되는데, 이는 이들 상이한 유형의 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 상이한 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타내기 때문이다.

이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적과 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.

본 발명의 각종 변형 및 변화는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 실시형태와 관련하여 설명하지만, 청구된 본 발명은 이러한 구체적인 실시형태들로 부당하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 실시하기 위해 설명된 방식의 각종 변형은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

하기 실시예는 단지 본 발명의 예시이며, 어떠한 방식으로든 첨부된 특허청구범위에 의해 명시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법

문헌 [Dias et al., Nature 2009; Apr 16; 458(7240), 914-918]에 기재된 바와 같이, 인플루엔자 엔도뉴클레아제 활성을 가지는 인플루엔자 A 바이러스(IAV) PA-Nter 단편 (아미노산 1-209)을 생성하고 정제하였다. 단백질을 20mM 트리스 pH 8.0, 100mM NaCl 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 완충액 중에 용해시키고, 분취량을 -20℃에서 보관하였다.

20개 염기의 5'-FAM 형광체 및 3'-BHQ1 소광제로 이중-표지된 RNA 올리고를 PA-Nter의 엔도뉴클레아제 활성에 의해 절단되는 기질로서 사용하였다. RNA 기질의 절단은 소광제로부터 형광체를 자유롭게 하여 형광 신호를 증가시킨다.

모든 분석 성분들을 20mM 트리스-HCl pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM MnCl₂, 10mM MgCl₂ 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 분석 완충액 중에 희석하였다. PA-Nter의 최종 농도는 0.5μM 및 1.6μM RNA 기질이었다. 테스트 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 일반적으로 2가지 농도로 또는 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도가 0.5%로 되는 농도 시리즈로 테스트하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해될 수 없었던 것들의 경우, 이들을 최고 가용성 농도에서 테스트하였다.

5μl의 각 화합물의 희석액을 백색의 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (PerkinElmer)에 8회 반복으로 제공하였다. PA-Nter 희석액 첨가 후, 분석 완충액에 희석된 1.6μM RNA 기질을 첨가하기 전에, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 후속적으로, 절단된 RNA의 형광 신호 증가를 485nm의 여기 및 535nm의 방출 파장에서 마이크로플레이트 판독기 (Synergy HT, Biotek)로 측정하였다. 운동(kinetic) 판독 간격은 감도 35에서 35초이었다. 20분의 시간에 걸친 형광 신호 데이터를 사용하여 기질 절단의 초기 속도 (v0)를 산출하였다. 최종 판독은 미처리 샘플과 비교하여 화합물-처리 샘플의 v0의 % 감소이었다. 반 최대 억제 농도 (IC₅₀)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서 화합물의 유효성에 대한 척도로서, 최대 100μM 내지 최소 2nM 범위의 소정 농도 시리즈에서의 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.

(2)의 제조:

옥살산 tert-부틸 에스테르 메틸에스테르

에테르(80mL) 중의 메틸 염화 옥살릴 (1)(5g,40.98 mmol)의 교반 용액에 피리딘(5.1mL,63.93mmol) 및 t-부탄올(6.07mL,63.9mmol)의 혼합물을 적가하였고 그 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 반응 혼합물을 물 (60mL)로 세척하였고, 탄산나트륨, 수용액 (100mL) 과 물로 포화시켰다. 분리된 유기 파트를 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에서 농축하여 옥살산 tert-부틸 에스테르 메틸에스테르 ( 2)를 무색 오일로 얻었다(4g, 60.94%).

( 3)의 제조:

벤질옥시-아세트산 메틸 에스테르

메탄올 (100mL)중의 벤질옥시-아세트산 (5g, 30.12mmol)의 교반 용액에 SOCl₂ (2.66mL, 35.8mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안, 최종적으로 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 증발시켰고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 포화 수용성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 파트를 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에서 농축하여 벤질옥시-아세트산 메틸 에스테르 (3)를 조 (crude) 무색 오일로 얻었다 (4.98g).

( 4)의 제조:

(E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르

테트라하이드로퓨란 (15mL)중에 0℃에서 n-부틸 리튬 (17mL, 헥산 중의 1.9M, 33.33 mmol), 디-이소프로필 아민 (4.66mL, 33.33mmol)의 첨가로 리튬 디이소프로필아마이드를 생성하였고, 10분 동안 교반하였다. 분리된 플라스크에서, 테트라하이드로퓨란 (50mL) 중의 벤질옥시-아세트산 메틸 에스테르 (3) (4g, 22.22 mmol)와 옥살산 tert-부틸 에스테르 메틸에스테르 (2) (5.33g, 33.33 mmol) 의 혼합물을 -78℃로 냉각시켰고 그 후 리튬 디이소프로필아마이드를 -78℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 그 반응 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 하였고 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 반응물을 1N HCl로 퀀치(quenched)하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 파트를 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에서 농축하고 헥산 중의 25%의 에틸 아세테이트를 사용한 정상 실리카 컬럼을 통과하여 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4)(2.4g, 35%)를 케토 에놀 호변이성질체(keto enol tautomers)로 그리고 케톤 수화물을 걸쭉하고 옅은 황색의 오일로 얻었다. 이들은 다음 단계에서 바로 사용되었다.

5-01의 합성:

실험:

(15)의 제조:

(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세토니트릴

톨루엔 및 에탄올 (1:1, 150mL)의 혼합물 중에 (2-브로모-페닐)-아세토니트릴 (13) (5g, 25.51mmol)의 교반 용액에 2-클로로 페닐 보로닉산 (14) (6g, 38.2mmol) 및 Na₂CO₃(8.1g, 76.53mmol)을 실온에서 첨가하였다. 퍼징(Purging)은 질소로 30분 동안 수행되었다. 그 후 트리페닐 포스핀 (2.6 g, 10.2 mmol) 이어서 Pd(OAc)₂ (0.287g, 1.27mmol)를 첨가하였고 추가로 탈기(degassing)를 추가로 10분 동안 수행하였다. 그 반응 혼합물을 10시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 감압하에 농축시켰고 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 2% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 (2'-클로로-비페닐-2-일)-아세토니트릴 (15)을 황색 액체로 얻었다(4.9g, 84.36%).

(16)의 제조:

2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-히드록시-아세트아미딘

에탄올 (20 mL)중에 (2'-클로로-비페닐-2-일)-아세토니트릴 (15) (2g, 8.78mmol)의 교반 용액에 수용성 히드록실 아민(50%) (1.16g, 17.8)을 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 그 반응 혼합물을 증발시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였고 농축시켜 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-히드록시-아세트아미딘 (16)을 황백색 고체로 얻었고(2.1g, 91.7%), 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.

(17)의 제조:

2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-아세틸-아세트아미딘

10 mL의 아세트산 무수물에 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-히드록시-아세트아미딘 (16) (2g, 7.692mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 증발시켰고 건조하였고 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용한 콤비플래쉬(CombiFlash) 컬럼을 이용하여 정제하여 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-아세틸-아세트아미딘 (17) 을 황백색 고체로 얻었다(2g, 85.88%).

LCMS: 302.8 (M+H)

(5-01)의 제조:

2-비페닐-2-일-아세트아미딘 아세테이트 염

메탄올 (10mL)중의 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-N-아세틸-아세트아미딘 (17) (2g, 6.623mmol) 용액에 200mg의 10% Pd-C를 첨가하였다. 그 혼합물을 18시간 동안 실온에서 기구 압력(balloon pressure)으로 수소화하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 여과하였고 증발시켜 2-비페닐-2-일-아세트아미딘 아세트산 염 (5-01) (1.4g, 78.4%)을 백색 고체로 제공하였다.

LCMS: 211 (M+H).

5- 02 의 합성:

실험:

(5-02)의 제조:

2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염.

건조 톨루엔 (40mL)중에 NH₄Cl (1.4g, 26.43mmol) 교반된 현탁액에 트리-메틸 알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 13.2mL, 26.43mmol)을 5 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 그 후 실온으로 따뜻해지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10mL) 중의 (2'-클로로-비페닐-2-일)-아세토니트릴 (15) (2g, 8.8mmol) 용액을 그 반응 혼합물에 첨가하였고, 그 후 14시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였고 그 반응 혼합물을 실온에서 반시간 동안 교반하였고 그 후 소결 깔대기(sintered funnel)를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였고 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염을 조 생성물(5-02)로 백색 고체로 얻었다 (2g, 80.97%).

LCMS: 245 (M+H).

(6-01)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (60mL)중의 2-비페닐-2-일-아세트아미딘 아세테이트 염 (5-01)(2.5g,9.2mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(4) (4.2g, 13.88mmol)의 교반 용액에 메톡사이드 나트륨 (1.5g, 27.77mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고, 그 후 그 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 1N HCl로 퀀치하였고, 증발시켰고 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 분리된 유기 파트를 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(6-01) 를 백색 고체로 얻었다(2.5g, 57.63%).

LCMS: 469.2 (M+H).

(6-02)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸에스테르(6-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염(5-02)(5g, 17.82 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(4)(9.4g, 30.73mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6-02)를 갈색 고체로 합성하였다(5g,55.8%).

LCMS: 503.4(M+H).

(7-01)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물 중의 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6-01)(5g,10.68mmol)의 교반 용액에 수산화 리튬, 일수화물(2.2g, 53.4mml)을 첨가하였다. 그 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후에, 그 부피를 증발에 의해 되도록 많이 감소시켰고, 물을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하여 비-산성 불순물을 제거하였다 분리된 수성 파트를 1(N) HCl으로 산성화시켜 pH가 5 내지 6이 되게 하였다. 산성화된 수성 파트를 디클로로메탄으로 추출하여 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(7-01)을 백색 고체로 얻었다(3g,68%).

LCMS: 413.2(M+H).

(7- 02)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(7-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6-02)(5g,9.94mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(7-02)을 백색 고체로 합성하였다(3g, 67.53%).

LCMS: 447 (M+H).

8의 합성:

실험:

(8-a)의 제조:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민

디클로로메탄(200mL) 중의 2-메틸아미노-에탄올 (18-a)(10g,133.13mmol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (30.8 ml, 186.39mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (20.06g, 133.13mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 그 반응물에 물을 첨가하였고 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기 파트를 물로 세척하였고 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축시켜 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민 (8-a)을 황색 액체로 얻었다(18g,71.39%).

(8-b)의 제조:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(8-a)에 대해 기재된 절차에 따라 2-이소프로필아미노-에탄올(18-b)(25g,242.31mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란(25.5g,242.31mmol) 으로부터 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8-b)(20gm,37.4%)을 황색 액체로 합성하였다.

(9- 01)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

피리딘(40mL) 중의 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-01)(3g,7.28mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(8-a)(1.51g,8.01mmol)의 교반 용액에 POCl₃(2ml,21.84mol)를 -10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물에 0℃에서 얼음물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(4x200mL). 분리된 유기 파트를 포화 NaHCO₃의 수용액으로 세척하였고 건조하고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(9-01)를 황색 끈적이는 덩어리로 얻었다 (2.1g,49.4%).

LCMS: 584.2 (M+H).

(9- 02)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-02)(3g,6.72mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(8-a)(1.39g,7.399mmol)으로부터, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-02) (2g, 48.09%)를 황색 액체로 합성하였다.

LCMS: 618.2 (M+H).

(9- 03)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-01)(3g,7.28mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필 아민(8-b)(1.73g,8.01mmol)으로부터 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (9-03)(1.7g, 38.16%) 를 짙은 액체로 합성하였다.

LCMS: 611.9 (M+H).

(9-04)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-02)(3g,6.72mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필아민(8- b)(1.6g,7.399mmol)으로부터 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (9-04)를 짙은 액체로 합성하였다(2.74g, 63.03%).

LCMS: 646.3 (M+H).

(10- 01)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-01)(2.1g,3.602mmol)의 교반 용액에 1N HCl(5.4ml,5.4mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 1N의 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-메틸-아미드(10-01)를 늘어지는(floppy) 옅은 황색 고체로 얻었다(900mg,53.33%).

LCMS: 470 (M+H).

(10- 02)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10- 01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-02)(2g, 3.23mmol) 로부터 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10- 02)를 황색 액체로 얻었다(1g, 61.34%).

LCMS: 504.1(M+H).

(10- 03)의 제조:

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10- 01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (9-03)(1.7g, 38.16mmol)로부터 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (10-03) 를 황색 액체로 합성하였다(650mg, 47%).

LCMS: 498.2(M+H).

(10- 04)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10- 01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (9-04)(2.7g, 4.18mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(10-04)를 황색 액체로 합성하였다(1.2g, 53.97%).

LCMS: 532.2(M+H).

(11- 01)의 제조:

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄(10mL) 중의 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10-01)(400mg,0.853mmol) 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (336.46mg, 1.27mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 후 DIAD (디이소프로필아조디카복실레이트) (258.4mg, 1.27mmol)를 실온에서 첨가하였고 얻어진 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 감압하에서 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(11-01)을 백색 고체로 제공하였다(200mg,51.94%).

LCMS: 452.2 (M+H).

(11- 02)의 제조:

9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11- 01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10-02) (400mg, 0.795mmol)로부터 9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11- 02)을 백색 고체로 얻었다(201mg, 52.5%).

LCMS:486.2 (M+H).

(11- 03)의 제조:

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(10-03)(650mg, 1.3mmol)로부터 9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-03)을 백색 고체로 합성하였다(110mg,17.54%).

LCMS: 480.2 (M+H).

(11- 04)의 제조:

9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-8-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H,8H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1-온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11- 01)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-2-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (10-04)(500mg, 0.94mmol)로부터 9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-8-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H,8H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1-온(11-04)을 백색 고체로 합성하였다(350mg, 72.4%).

LCMS: 514 (M+H).

(12- 01)의 제조:

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올(6mL) 중의 9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(11-01) (350mg,0.776mmol)의 교반 용액에 농축된 HCl(3mL)을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물의 부피를 증발에 의해 감소시켰고 얻어진 혼합물을 포화된 수용성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 추출하였고 분리된 유기 파트를 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 제조용 HPLC(암모늄 아세테이트-메탄올)로 정제하여 6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12-01)을 황백색 고체로 제공하였다(68mg,24.25%).

LCMS: 362.2 (M+H).

(12- 02)의 제조:

6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-02) (400mg, 0.887mmol) 으로부터 6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c] 피리미딘-1,8-디온 (12- 02)을 황백색 고체로 합성하였다 (215mg,58.54%).

LCMS: 396 (M+H).

(12- 03)의 제조:

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-03)(110mg, 0.229mmol)으로부터 6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12- 03)을 황백색 고체로 합성하였다(17mg,19%).

LCMS:390.2 (M+H).

(12- 04)의 제조:

6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-벤질옥시-6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-8-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H,8H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1-온 (11-04) (350mg, 0.682mmol)로부터 6-(2'-클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12- 04)을 황백색 고체로 합성하였다 (107mg,37.07%).

LCMS: 423.9 (M+H).

32-01, 32-02 및 32-03의 합성:

실험:

(21-01)의 제조:

1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴

디메틸 술폭시드 (125 mL)중의 수소화 나트륨 (60%, 18.8 g, 470.08mmol) 현탁액에 페닐 아세토니트릴 (19-01) (25 g, 213.6mmol)의 혼합물 적가하였고 디메틸 술폭시드 : 에테르 (300mL, 1:1)중의 1,4-디브로모-부탄 (20) (25.5 mL, 213.67mmol)를 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 완료후에 그것을 1 N HCl로 퀀치하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 분리된 유기 부분을 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데 이것은 헥산 중의 3% 에틸 아세테이트를 이용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴 (21-01) 을 황색 액체로 제공하였다(34g, 92.92%).

(21-02)의 제조:

1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴

1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴(21-01)에 대해 기재된 절차에 따라 (4-클로로-페닐)-아세토니트릴 (19-02) (25 g, 165.56mmol) 및 1,4-디브로모-부탄 (20) (19.7mL, 165.56mmol) 으로부터 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(21-02) 을 황색 액체로 합성하였다(32.01g, 94%).

(22-01)의 제조:

1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드

디클로로메탄 (270 mL)중의 1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴(21-01) (23 gm, 134.50 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중의 25%, 190.9mL, 336.25mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 그것을 타르타르산 나트륨 칼륨으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였고 디클로로메탄으로 추출하였고 물과 염수로 세척하였고 분리된 유기 부분은 건조하고 증발하여 1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드 (22-01) 를 백색 고체의 조 생성물로 얻었다(23g). 이것은 다음 단계에서 바로 사용되었다.

(22-02)의 제조:

1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드

1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드 (22-01)에 대해 기재된 절차에 따라 (4-클로로-페닐)-아세토니트릴 (21-02) (66g, 321.95mmol)로부터 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (22-02) (66g, 98.23%)를 백색 고체의 조 생성물로 합성하였다.

GCMS:208(M).

(23-01)의 제조:

(1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올

메탄올 (300 mL)중의 1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드 22-01 (23g, 132.18mmol) 교반용액에 NaBH₄ (10.04g, 264.36mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 그것을 수용성 염화 암모늄 용액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 가능한 많이 농축하였고 그 후 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였고 분리된 유기 부분은 황산나트륨으로 건조하였고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었고 이것은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 이용한 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 (1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올 (23-01) 을 황색 액체로 제공하였다(4.5g, 19.35%).

(23-02)의 제조:

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올

(1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올 (23-01)에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (22-02) (66g, 317.3mmol)로부터 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (23-02) (25g, 37.52%)을 무색 액체로 합성하였다.

(24-01)의 제조:

메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르

디클로로메탄 (100mL) 중의 1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올 (23-01) (9.1gm, 51.70mmol) 교반 용액에 트리에틸 아민 (14.4mL, 104.96mmol)과 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (5.09ml, 62.045 m mol)를 냉각 조건에서 첨가하였고 이것은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기 부분을 황산나트륨으로 건조하였고 감압 하에 증발하여 메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르 (24-01) 를 조 생성물로 얻었다(13g).

(24-02)의 제조:

메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르

메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르 (24-01)에 대해 기재된 절차에 따라 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (23-02) (25g, 119.04mmol)로부터 메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (24-02) (32g, 93.08%)를 황색 액체의 조 생성물로 합성하였다.

GC-MS: 185(M).

(25-01)의 제조:

(1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴

디메틸 술폭시드 (18mL)중의 메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르 (24-01) (6g, 23.59mmol) 교반 용액에 요오드화 칼륨 (392mg, 2.59mmol)과 시안화 나트륨 (1.734g, 35.384mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물은 140 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 물을 첨가하였고 이 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 이 여과액은 에틸 아세테이트로 추출하였고 건조하고 증발하여 조 생성물을 얻었고 이것은 헥산중의 15% 에틸 아세테이트를 이용한 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 (1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (25-01) (2.25g, 51.4%)을 황색 액체로 제공하였다.

GCMS:185(M).

(25-02)의 제조:

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴

1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (25-01) 에 대해 기재된 절차에 따라 메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (24-02) (32g, 111.11mmol) 로부터 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (25-02) (12g, 49.16%)을 무색 액체로 합성하였다.

GCMS:219(M).

(26-01)의 제조:

2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 HCl 염

2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (5-02) 에 대해 기재된 절차에 따라 (1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (25-01) (4.2g, 22.703mmol)로부터 2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 HCl 염 (26-01) (4.2g, 77.7%)을 백색 끈적이는 고체로 조 생성물을 합성하였다.

LCMS: 203(M+H).

(26-02)의 제조:

2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 HCl 염

2-(2'-클로로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (5-02)에 대해 기재된 절차에 따라 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (25-02) (6g, 27.39mmol)로부터 2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 HCl 염 (26-02) (6g, 80.21%)를 백색 끈적이는 고체로 조 생성물을 합성하였다.

LCMS: 236.8(M+H).

(27-01)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6-01)에 대해 기재된 절차에 따라 2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 HCl 염 (26-01) (4.5g, 18.86mmol)과 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (10.2g, 33.41mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (27-01) (4.5g, 51.8%)를 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 461(M+H).

(27-02)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6-01)에 대해 기재된 절차에 따라 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (26-02) (12g, 44.03mmol)과 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (23.49g, 76.27mmol)로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (27-02) (12g, 55%)를 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 495.2(M+H).

(28-01)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (27-01) (4.5g, 9.77mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (28-01) (2.7g, 68.33%)을 황색 고체로 합성하였다.

LCMS:405.2(M+H).

(28-02)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (27-02) (12g, 34.24mmol)로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (28-02) (7.3g, 68.6%)을 백색 고체로 합성하였다.

LCMS:439.2(M+H).

(29-01)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (28-01) (2.7g, 6.683mmol)과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민 (8-a) (1.38g, 7.35mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (29-01) (1.05g, 27.29%)를 황색 끈적이는 액체로 합성하였다.

LCMS : 576.2 (M+H).

(29-02)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (28-02) (3g, 6.84mmol)과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민 (8-a) (1.4g, 7.53mmol)로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (29-02) (2g, 47.85%)를 끈적이는 고체로 합성하였다.

LCMS : 610.4 (M+H).

(29-03)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (28-02) (4.3g, 9.817mmol)과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8-b) (2.34g, 10.79mmol)으로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (29-03) (3.5g, 55.85%)를 무색의 끈적이는 고체로 합성하였다.

LCMS : 638.2 (M+H).

(30-01)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (29-01) (1.0g, 1.739mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (30-01) (600mg, 74.75%)를 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 462.2(M+H).

(30-02)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (29-02) (2g, 3.28 mmol)로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (30-02) (1.1g, 67.53%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 496.2(M+H).

(30-03)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (29-03) (3.5g, 5.4mmol)로부터 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (30-03) (2g, 69.57%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 524.4(M+H).

(31-01)의 제조:

9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (30-01) (550mg, 1.193mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (31-01) (300mg, 56.69%)을 백색 고체로 합성하였다.

LCMS : 444.2(M+H).

(31-02)의 제조:

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (30-02) (1g, 2.016mmol)로부터 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (31-02) (500mg, 51.88%)을 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS : 478.2 (M+H).

(31-03)의 제조:

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-비페닐-2-일메틸-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (30-03) (2g, 3.824mmol)로부터 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 31-03 (900mg, 46.51%)을 백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 506.2 (M+H).

(32-01)의 제조:

9-히드록시-2-메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (31-01) (300mg, 0.67 mmol)으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (32-01) (164mg, 69%)을 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 354 (M+H).

(32-02)의 제조:

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12-01)에 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (31-02) (500mg, 1.151mmol)로부터 6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온 (32-02) (296mg, 66.3%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 388.2 (M+H).

(32-03)의 제조:

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c] 피리미딘-1,8-디온

6-비페닐-2-일메틸-9-히드록시-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (12-01)에 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (31-03) (900mg, 1.779mmol)으로부터 6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온 (32-03) (465mg, 62.8%)을 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 416 (M+H).

32-04의 합성:

실험:

(32-04)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (32-03) (350mg, 0.842mmol) 교반 용액에 35mg 10% Pd-C을 첨가하였다. 수소화는 실온에서 9시간 동안 기구압력으로 수행하였다. 반응 완료 후 이 혼합물은 셀라이트 베드로 여과하였고 이것은 메탄올과 이어서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 세척하였다. 이 여과액은 페이스티(pasty) 덩어리로 농축하였고 이것은 에테르와 이어서 펜탄으로 세척하여 9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (32-04)을 황색 고체로 얻었다(175mg, 54.5%).

LCMS: 382(M+H).

( 38)의 제조:

6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (38)

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 7에 나타내었다.

(33)의 제조:

단계 1: 2-(1-페닐에틸아미노)에탄올

절대 메탄올 (25 ml)중의, 아세토페논 (2.00g, 16.6 mmol, Eq: 1.00), 2-아미노에탄올 (3.05 g, 49.9 mmol, Eq: 3.00)과 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭사이드 (6.15 g, 6.41 ml, 21.6 mmol, Eq: 1.3)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이후 나트륨 보로하이드라이드 (630 mg, 16.6 mmol, Eq: 1.00)을 0 ℃에서 첨가하였고 얻어진 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물은 그 후 물 (1 ml)를 더해 퀀치하였다. 교반은 실온에서 20분동안 지속하였고 그 후 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 황산마그네슘으로 임의로 건조한 후, 이 혼합물을 농축하여 2-(1-페닐에틸아미노)에탄올을 얻었다(오일, 2.71 g, 16.4 mmol, 98.5 % 수율).

(34)의 제조:

단계 2: 2 -( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-N-(1- 페닐에틸 ) 에탄아민

디클로로메탄 (60 ml)중의 2-(1-페닐에틸아미노)에탄올 (33) (2.71 g, 16.4 mmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.97 g, 4.01 ml, 23.0 mmol, Eq: 1.4)과 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.72 g, 18.0 mmol, Eq: 1.1)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 얻어진 용액은 16시간 동안 교반하였고 그 후 이것을 물(200 ml)에 부었다. 이 유기층을 분리하였고 염수로 세척하였고 MgSO₄로 건조하였고 농축하였고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산)하여 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-(1-페닐에틸)에탄아민 (34)을 얻었다(오일, 3.75 g, 13.4 mmol, 81.8 % 수율).

(35)의 제조:

단계 3: 5 -( 벤질옥시 )-N-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-2-((1-(4- 클로로페닐 )사이클로펜틸)-메틸)-6-히드록시-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드

피리딘 (2.00 ml)중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산 (28-02) (170 mg, 387 μmol, Eq: 1.00)과 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-(1-페닐에틸)에탄아민 (34) (108 mg, 387 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 POCl₃ (178 mg, 108 μl, 1.16 mmol, Eq: 3.00)을 -10 ℃ 에서 첨가하였고(에틸렌 글리콜-건조-아이스 배스), 그 후 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 이 반응 혼합물은 얼음물(0.5 ml)로 퀀치하였고 농축하였고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 5 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드(35)를 얻었다(220 mg, 314 μmol, 81.1 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=701.

(36)의 제조:

단계 4: 5 -( 벤질옥시 )-2-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드

테트라하이드로퓨란 (5 ml)중의 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드 (35) (220 mg, 314 μmol, Eq: 1.00)의 교반 용액에 HCl (1N) (471 μl, 471 μmol, Eq: 1.5)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 6시간 동안 교반하였고 1N NaOH 수용액으로 중화하였고 에틸 아세테이트로 추출하였고 (MgSO₄)로 건조하였고 농축하였고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드(36)를 얻었다(백색 포말, 161.2 mg, 275 μmol, 87.6 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=587

(37)의 제조:

단계 5: 9 -( 벤질옥시 )-6-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-(1- 페닐에틸 )-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

디클로로메탄 (15 ml)중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-카르복사미드 (36) (158 mg, 270 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (106 mg, 404 μmol, Eq: 1.5)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 후 DIAD (81.8 mg, 78.6 μl, 404 μmol, Eq: 1.5)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 18시간 동안 교반하였고 농축하였고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (37)을 얻었다(무색 오일, 120 mg, 211 μmol, 78.4 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=569.

(38)의 제조:

단계 6: 6 -((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-2-(1- 페닐에틸 )-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

메탄올 (5 ml)중의 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (37) (76 mg, 134 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 HCl (농축:conc) (195 mg, 163 μl, 5.35 mmol, Eq: 40)를 첨가하였고 48시간 동안 70 ℃ 에서 가열하였다. 이 반응 혼합물은 포화 수용성 NaHCO₃ 용액으로 중화하였고 디클로로메탄으로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 황백색 고체를 얻었다. 이 고체는 디에틸 에테르로 트리튜레이션(triturated) 하였고, 여과하였고, 건조하여 6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-(1-페닐에틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (38)을 얻었다(황백색 분말, 51 mg, 107 μmol, 79.8 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=478

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.47 (d, J=6.22 Hz, 4 H) 1.59 (br. s., 3 H) 1.78 (br. s., 4 H) 1.98 (s, 1 H) 2.26 (br. s., 3 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.85 (br. s., 2 H) 2.99 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.59 (br. s., 1 H) 5.70 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 7.08 - 7.54 (m, 9 H) 12.19 (br. s., 1 H).

( 45)의 제조:

6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (45)

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 8에 나타내었다.

( 39)의 제조:

단계 1: 2 - 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 옥사졸리딘

디클로로메탄 (250 ml)중의 2-아미노에탄올 (10.15 g, 10.0 ml, 166 mmol, Eq: 1.00) 용액을 -30 ℃로 냉각하였고 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (20.1 g, 16.1 ml, 179 mmol, Eq: 1.08)과 이어서 분자 체 (molecular sieves) (4Å, 분말 < 5 마이크론, 유효; 20.0 g, 166 mmol, Eq: 1.00)을 첨가하는 동안 교반하였다. 이 혼합물은 -30 ℃ 에서 3시간 동안 교반하였고 그 후 실온으로 따뜻해지도록 하였고 하룻밤 동안 교반하도록 남겨두었다. 이 혼합물은 여과하였고 디클로로메탄으로 세척하였고 농축하여 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘 (39)을 얻었다(오일,15.60 g, 101 mmol, 60.5 % 수율).

(40)의 제조:

단계 2: 2 -(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일아미노 )에탄올

0 ℃ 의 테트라하이드로퓨란 (30 ml)중의 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘 (39) (5.58 g, 36.0 mmol, Eq: 1.00) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라하이드로퓨란 중의 2M 용액) (18.0 ml, 36.0 mmol, Eq: 1.00)를 첨가하였고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고 1 ml의 차가운 물에 천천히 퀀치하였고 20분간 교반하였다. 그 후 1 ml의 1N NaOH 수용액을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 3 ml의 물을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 과립(Granular) 염을 형성하였다. 이 백색 고체를 여과하여 제거하였고 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 이 혼합물을 농축하여 조 생성물 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)에탄올 (40)을 얻었고(오일, 5.50 g, 35.0 mmol, 97.3 % 수율), 이것은 다음 단계에서와 같이 이용하였다.

(41)의 제조:

단계 3: N-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 아민

디클로로메탄 (100 ml) 중의 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)에탄올 (40) (5.50 g, 35.0 mmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (6.33 g, 8.56 ml, 49.0 mmol, Eq: 1.4)과 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.8 g, 38.5 mmol, Eq: 1.1)을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이 얻어진 용액을 16시간 동안 교반하였고 그 후 이것을 물(100 ml) 에 붓고, 유기층을 분리하였고, 염수로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산)하여 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (41)을 얻었다(오일, 3.52 g, 13.0 mmol, 37.1 % 수율).

(42)의 제조:

단계 4: 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)-메틸)-6-히드록시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드

피리딘 (1.5 ml)중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산 (28-02) (150 mg, 342 μmol, Eq: 1.00) 및 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 (41) (102 mg, 376 μmol, Eq: 1.1) 용액에 POCl₃ (157 mg, 95.6 μl, 1.03 mmol, Eq: 3.00)를 -10 ℃ (에틸렌 글리콜-건조-아이스 배스)에서 첨가하였고 그 후 이 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 얼음물을 이 반응 혼합물에 0 ℃에서 천천히 첨가하였고 이것은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 5 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드 (42)를 얻었다(오일, 138 mg, 199 μmol, 58.3 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=693.

(43)의 제조:

단계 5: 5 -( 벤질옥시 )-2-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드

테트라하이드로퓨란 (5 ml)중의 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드 (42) (138 mg, 199 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 HCl (1N) (299 μl, 299 μmol, Eq: 1.5)을 실온에서 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였고, 수용성 1N NaoH 용액으로 중화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드 (43)를 얻었다(백색 포말, 102 mg, 176 μmol, 88.5 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=579

(44)의 제조:

단계 6: 9 -( 벤질옥시 )-6-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

디클로로메탄 (5 ml)중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)피리미딘-4-카르복사미드 (43) (102 mg, 176 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (69.4 mg, 265 μmol, Eq: 1.5)을 실온에서 첨가하였고 이 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 후 DIAD (53.5 mg, 51.5 μl, 265 μmol, Eq: 1.5)를 첨가하였고 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (44)을 얻었다(백색 포말, 90.8 mg, 162 μmol, 91.9 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=561

(45)의 제조:

단계 7: 6 -((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-2-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

메탄올 (5 ml) 중의 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (44) (90.8 mg, 162 μmol, Eq: 1.00)의 교반 용액에 (농축) HCl (240 mg, 0.2 ml, 6.58 mmol, Eq: 40.6)을 첨가하였고 18시간 동안 70 ℃ 에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수용성 NaHCO₃ 용액으로 중화하였고, 디클로로메탄으로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였고, 여과하였고, 건조하여 6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (45) 을 얻었다(분홍색 분말, 40.1 mg, 85.3 μmol, 52.6 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺ = 470.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) ppm 1.36 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.97 (m, 4 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 2.83 - 3.03 (m, 3 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 5.24 (dt, J=15.25, 7.56 Hz, 1 H) 7.13 - 7.42 (m, 4 H) 11.53 (br. s., 1 H).

( 50)의 제조:

6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-페닐-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (50)

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 9에 나타내었다.

스킴 9

(46)의 제조:

단계 1 N-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)아닐린

디클로로메탄 (200 ml)중의 2-(페닐아미노)에탄올 (10 g, 72.9 mmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (13.2 g, 17.8 ml, 102 mmol, Eq: 1.4)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (11.0 g, 72.9 mmol, Eq: 1.00)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였고 그 후 이것을 물(200 ml)에 부었고, 유기층을 분리하였고, 염수로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산)하여 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아닐린 (46) (8.45 g, 33.6 mmol, 46.1 % 수율)을 얻었다.

(47)의 제조:

단계 2: 5 -( 벤질옥시 )-N-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-2-((1-(4- 클로로페닐 )사이클로펜틸)-메틸)-6-히드록시-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드

피리딘 (2.00 ml)중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산 (28-02) (200 mg, 456 μmol, Eq: 1.00)과 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)아닐린 (46) (126 mg, 501 μmol, Eq: 1.1) 용액에 POCl₃ (210 mg, 127 μl, 1.37 mmol, Eq: 3.00)을 -10 ℃에서 첨가하였고(에틸렌 글리콜-건조-아이스 배스) 그 후 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 얼음물을 0 ℃에서 천천히 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 5 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)하여 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드 (47) 를 얻었다(무색 오일, 287 mg, 427 μmol, 93.7 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺ = 673.

(48)의 제조:

단계 3: 5 -( 벤질옥시 )-2-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드

테트라하이드로퓨란 (10 ml)중의 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드 (47) (287 mg, 427 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 HCl (1N) (640 μl, 640 μmol, Eq: 1.5) 를 실온에서 첨가하였고 이 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였고 1N NaOH 수용성 용액으로 중화하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드 (48)를 얻었다(백색 포말, 179 mg, 321 μmol, 75.1 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=559.

(49)의 제조:

단계 4: 9 -( 벤질옥시 )-6-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-페닐-3,4- 디히드로 -1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

실온의 디클로로메탄 (5 ml) 중의 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-페닐피리미딘-4-카르복사미드 (48) (100.1 mg, 179 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (70.6 mg, 269 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였고 10분 동안 교반하였다. 그 후 DIAD (54.4 mg, 52.3 μl, 269 μmol, Eq: 1.5)를 첨가하였고 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였고, 농축하였고, 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 0 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-페닐-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (49)을 얻었다(백색 포말, 88.5 mg, 164 μmol, 91.4 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=541

( 50)의 제조:

단계 5: 6 -((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-2-페닐-3,4- 디히드로 -1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

메탄올 (5 ml) 중의 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-페닐-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (49) (88.5 mg, 164 μmol, Eq: 1.00)의 교반 용액에 (농축) HCl (240 mg, 0.2 ml, 6.58 mmol, Eq: 40.2)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 18시간 동안 가열하였고, 포화 수용성 NaHCO₃ 용액으로 중화하였고, 디클로로메탄으로 추출하였고, 건조하였고 (MgSO₄), 농축하였고, 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였고 여과하였고 건조하여 6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-페닐-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (50)을 얻었다 (분홍색 분말, 48.2 mg, 107 μmol, 65.4 % 수율).

LC/MS: (M+H)⁺=450

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) ppm 1.63 (br. s., 2 H) 1.75 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.78 (br. s., 2 H) 7.20 - 7.57 (m, 9 H) 12.95 - 13.74 (m, 1 H).

(60)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-(2- 메틸 -2-페닐-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 10에 나타내었다.

(51)의 제조:

단계 1: 2 - 메틸 -2-페닐-프로판-1-올

테트라하이드로퓨란 (193 ml) 중의 메틸 2-메틸-2-페닐프로파노에이트 (10.8 g, 60.6 mmol, Eq: 1.00)을 0 ℃에서 냉각하였고, 리튬 알루미늄 하이드라이드를 주사기로 5분간 첨가하였다 (30.3 ml, 60.6 mmol, Eq: 1.00). 이 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였고, 2.3 ml의 물을 2분간 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 2.3 ml의 1N NaOH를 첨가하였고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였고 (젤이 형성됨), 7 ml의 물을 첨가하였고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이 셀라이트는 에테르로 세척하였고 용매는 진공하에 제거하여 메틸-2-페닐-프로판-1-올 (51)을 투명한 오일로 제공하였다(9.0 g, 99%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.23 (s, 6 H) 3.43 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.66 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.06 - 7.51 (m, 5 H).

(52)의 제조:

단계 2: 2 - 메틸 -2- 페닐프로필 메탄술폰산염

0 ℃의 디클로로메탄 (90.4 ml)중의 2-메틸-2-페닐프로판-1-올 (51) (8.5 g, 56.6 mmol, Eq: 1.00)을 교반하였고 트리에틸아민 (6.87 g, 9.46 ml, 67.9 mmol, Eq: 1.2)과 그 후 메탄술포닐 클로라이드 (7.13 g, 4.82 ml, 62.2 mmol, Eq: 1.1)를 3분 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였고, 아이스 배스로부터 제거하였고 실온으로 따뜻해지게 두었고 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매는 회전 증발기로 제거하여 2-메틸-2-페닐프로필 메탄술폰산염 (52)을 투명한 오일로 제공하였다(12.0 g, 93%).

(53)의 제조:

단계 3: 3 - 메틸 -3- 페닐부탄니트릴

디메틸 술폭사이드 (106 ml)중의 2-메틸-2-페닐프로필 메탄술폰산염 (52) (12 g, 52.6 mmol)을 교반하였고 시안화나트륨 (10.3 g, 210 mmol, Eq: 4)을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하였고, 물로 희석하였고, 에테르로 3번 추출하였고, 에테르, 물 및 염수로 세척하였고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매는 회전 증발기로 제거하였다. 크로마토그래피를 수행하여 (40g의 실리카 겔 컬럼 상 2% 내지 15%, 20분 동안) 3-메틸-3-페닐부탄니트릴 (53)을 투명 오일로 제공하였다(4.8 g, 57%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ ppm 1.41 (s, 6 H) 2.92 (s, 2 H) 7.11 - 7.53 (m, 5 H).

(54)의 제조:

단계 4: 3 - 메틸 -3- 페닐부탄이미다미드

톨루엔 (56.8 ml) 중의 염화암모늄 (2.52 g, 47.1 mmol, Eq: 3) 현탁액을 0 ℃로 냉각하였고 트리메틸알루미늄 (23.6 ml, 47.1 mmol, Eq: 3)을 주사기를 통해 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고 실온으로 따뜻해지게 두었고 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 그 후 톨루엔에 용해된 3-메틸-3-페닐부탄니트릴 (53) (2.5 g, 15.7 mmol, Eq: 1.00)을 두개의 5 ml 분취량(aliquots)으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80 ℃ 까지 24시간 동안 가열하였고 그 후 냉각하였다. 디클로로메탄 중의 약 10g의 실리카 겔을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였고 소결 유리 깔대기로 여과하였고 최소량의 메탄올과 함께 고체 패드로 세척하였다: 용매는 회전 증발기로 제거하여 325 mg의 백색 고체를 제공하였는데, 이것은 생성물이 아니었다. 여과된 고체는 1:1 디클로로메탄/톨루엔 = 50 ml에 두었다. 그 후 50그램의 실리카 겔을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 소결 유리 깔대기를 통해 여과하여 유백색(milky) 용액을 제공하였고 여과기를 메탄올 (총 약 80 ml)로 네번 세척하였다. 용매는 여과액으로부터 회전 증발기로 제거하였고 잔류물을 고진공하에 건조하여 3-메틸-3-페닐부탄이미다미드 하이드로클로라이드 (54)를 백색 고체로 제공하였다(3.0 g, 90%).

LC/MS로 C₁₁H₁₆N₂(m/e)에 대해 계산된 값(calcd.)은 176.26이고, 측정된 값(obsd.)은 177.1[M+H,ES⁺]이다.

(55)의 제조:

단계 5: tert -부틸 5-( 벤질옥시 )-6-히드록시-2-(2- 메틸 -2- 페닐프로필 )피리미딘-4-카복실레이트

4-tert-부틸 1-메틸 2-(벤질옥시)-3-히드록시푸마레이트 (4) (652 mg, 2.12 mmol, Eq: 1.5,)와 3-메틸-3-페닐부탄이미다미드 하이드로클로라이드 (54) (300 mg, 1.41 mmol, Eq: 1.00)를 메탄올 (7.2 ml)중에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각하였고 나트륨 메톡사이드 (229 mg, 4.23 mmol, Eq: 3) (미분, Aldrich)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물이 현탁액이다. 이것은 하룻밤 동안 교반하였다. 5 ml 1 N 수용성 HCl를 첨가하였고 이 혼합물을 물로 희석하였고, 소결 유리 깔대기로 여과하였다. 이 고체를 물로 세척하였다. 이 고체를 고진공하에 두어 건조하여 tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복실레이트를 황색 고체로 (260 mg, 21%) tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복실레이트 ( 55)와 3-메틸-3-페닐부탄이미다미드의 1:1 혼합물로 얻었다. 이 생성물을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

(56)의 제조:

단계 6: 5 -( 벤질옥시 )-6-히드록시-2-(2- 메틸 -2- 페닐프로필 )피리미딘-4- 카복실산

tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복실레이트 (55) (260 mg, 598 mol, Eq: 1.00)을 테트라하이드로퓨란/물 중에 교반하였다. 수산화 리튬 1수화물 (126 mg, 2.99 mmol, Eq: 5) 을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85 ℃에서 7시간 동안 가열하였고 냉각하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 N HCl를 침전물이 형성(약 10 ml) 될 때까지 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 세번 추출하였고 염수로 세척하였고 황산마그네슘으로 건조하였다. 이 용매를 회전 증발기로 제거하여 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복실산 (56)을 백색 고체로 얻었다(155 mg, 68%).

LC/MS로 C₂₂H₂₂N₂O₄(m/e)에 대해 계산된 값은 378.43이고, 측정된 값은 379.3[M+H,ES⁺]이다

(57)의 제조:

단계 7: 5 -( 벤질옥시 )-N-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복사미드

N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)프로판-2-아민 (8b) (98.0 mg, 451 μmol, Eq: 1.1, 이전에 기재한 것과 같이 제조됨)을 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복실산 (56) (155 mg, 410 μmol, Eq: 1.00)에 첨가하였고, 그 후 피리딘 (2.5 ml) 을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 교반으로 -10 ℃ 까지 냉각하였다. POCl₃ (188 mg, 115 μl, 1.23 mmol, Eq: 3)을 적가하였고 그 후 이 반응 혼합물을 -10℃ 에서 1시간 동안 교반하였고, 0 ℃ 까지 따뜻해지게 두었고 한시간 동안 교반하였다. 10 방울의 물을 0　℃에서 첨가하였고 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고 이 용매를 회전 증발기로 거의 건조형태까지 제거하였다. 이 혼합물을 12g 실리카 겔 컬럼에 두었고 5% 내지 50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용출하여 5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복사미드 (57) (62 mg, 26%)를 얻었다.

LC/MS로 C₃₃H₄₇N₃O₄Si(m/e)에 대해 계산된 값은 577.85이고, 측정된 값은 578.5[M+H,ES⁺]이다.

(58)의 제조:

단계 8: 5 -( 벤질옥시 )-6-히드록시-N-(2- 히드록시에틸 )-N-이소프로필-2-(2- 메틸 -2-페닐프로필)-피리미딘-4-카복사미드

5-(벤질옥시)-N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복사미드 (57) (62 mg, 107 μmol, Eq: 1.00) 를 테트라하이드로퓨란 (2 ml)에 교반하였고 HCl (수용액) (161 μl, 161 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였고 160 μl 1N NaOH을 첨가하였고 이 반응 혼합물을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 이 결합된 유기층을 염수로 세척하였고 황산마그네슘으로 건조하였다. 헥산/에테르로 트리튜레이션을 수행하여 5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복사미드 (58) 를 제공하였다(32 mg, 64%).

LC/MS로 C₂₇H₃₃N₃O₄(m/e)에 대해 계산된 값은 463.58이고, 측정된 값은 464.4 [M+H, ES⁺], 486.4[M+Na,ES⁺]이다.

(59)의 제조:

단계 9: 9 -( 벤질옥시 )-2-이소프로필-6-(2- 메틸 -2- 페닐프로필 )-3,4- 디히드로 -1H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8(2H)-디온

디클로로메탄 (5.00 ml)중의 5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-(2-메틸-2-페닐프로필)피리미딘-4-카복사미드 (58) (35 mg, 75.5 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (29.7 mg, 113 μmol, Eq: 1.5) 을 실온에서 첨가하였고 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (22.9 mg, 22.0 μl, 113 μmol, Eq: 1.5)를 첨가하였고 이 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 회전 증발기에 농축하였고 크로마토그래피(실리카 겔, 구배, 2 내지 5% 메탄올-디클로로메탄)하여 9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-(2-메틸-2-페닐프로필)-3,4-디하이드로-1H-피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (59) 을 얻었다(18 mg, 53.5 % 수율).

LC/MS로 la =C₂₇H₃₁N₃O₃(m/e)에 대해 계산된 값은 445.57이고, 측정된 값은 446.4[M+H,ES⁺]이다.

(60)의 제조:

단계 10: 9 -히드록시-2-이소프로필-6-(2- 메틸 -2-페닐-프로필)-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

메탄올 (5.00 ml)중의 9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-(2-메틸-2-페닐프로필)-3,4-디하이드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (59) (15 mg, 33.7 μmol, Eq: 1.00) 교반 용액에 (농축) HCl (49.1 mg, 40.9 μl, 1.35 mmol, Eq: 40)을 첨가하였고; 이 혼합물을 70 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하였고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 용매를 회전 증발기로 제거하였고, 포화 수용성 NaHCO₃ 용액을 첨가하였고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였고, 이 유기층을 결합하였고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 이것을 여과하였고, 이 용매를 회전 증발기로 제거하였고, 잔류물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 이 얻어진 백색 고체를 건조하여 표제의 화합물(60)을 얻었다(6.1 mg, 51%).

LC/MS로 la = C₂₀H₂₅N₃O₃(m/e)에 대해 계산된 값은 355.44이고, 측정된 값은 356.3[M+H,ES⁺]이다.

실시예 66

6-(2,6- 디클로로벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H- 피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (66)

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 11에 나타내었다.

(61)의 제조:

단계 1: 5-벤질옥시-2-(2,6- 디클로로벤질 )-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

2-(2,6-디클로로페닐)아세티미다미드 하이드로클로라이드 (0.2 g, 835 μmol, Eq: 1.00)와 4-tert-부틸 1-메틸 2-(벤질옥시)-3-히드록시푸마레이트 (4) (386 mg, 1.25 mmol, Eq: 1.5)를 메탄올 (6.00 ml)에 용해시켰고 0 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서 나트륨 메톡사이드 (142 mg, 2.5 mmol, Eq: 3) 를 첨가하였다. 추가로 15분 후 이 온도에서 얻어진 현탁액을 하룻밤 동안 실온으로 따뜻해지도록 두었다.

이 혼합물을 2ml의 메탄올로 희석하였고 0 ℃까지 냉각하였다. 1M HCl 을 첨가하였고 첨전물이 형성하였다. 약 30분 동안 교반한 후 이 고체를 여과로 수집하였고 약간의 메탄올/물 9/1 로 세척하였고 건조하여 5-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (61)를 백색 고체로 제공하였다(0.245 g, 531 μmol, 63.6 % 수율).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 13.25 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.35 (s, 9H).

(62)의 제조:

단계 2: 5 - 벤질옥시 -2-(2,6- 디클로로벤질 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산

5-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (61) (0.24 g, 520 μmol, Eq: 1.00) 와 LiOH (62.3 mg, 2.6 mmol, Eq: 5)을 테트라하이드로퓨란 (2 ml)/물 (1.00 ml)에 하룻밤 동안 환류에서 교반하였다. 이 용매는 대부분 제거되었다. 이 잔류물을 물에 두었고 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 이 수용성 층을 농축 HCl으로 산성화하였다. 이 침전물을 여과로 수집하였고 물로 세척하였고 건조하여 5-벤질옥시-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (62) (0.202 g, 498 μmol, 95.8 % 수율)을 백색 고체로 제공하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 13.49 (br. s., 1H), 13.24 (br. s., 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).

(63)의 제조:

단계 3: 5- 벤질옥시 -2-(2,6- 디클로로벤질 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실 산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (62) (0.2 g, 494 μmol, Eq: 1.00)과 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)프로판-2-아민 (118 mg, 543 μmol, Eq: 1.1)을 피리딘 (3 ml)에 용해시켰고 아이스/NaCl 배스에서 냉각하였다. POCl₃ (227 mg, 138 μl, 1.48 mmol, Eq: 3)을 적가하였다. 이 첨가가 완료된 후 이 반응 혼합물의 교반을 0 ℃에서 약 40분 동안 지속하였다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 퀸치하였고 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 이 유기층을 NaHCO₃으로 세척하였고, 결합하였고, Na₂SO₄으로 건조하였고, 여과하였고, 농축하였다. 이 남은 오일을 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피 (24g SiO₂, 헥산/에틸 아세테이트 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 분획을 포함한 생성물들을 결합하고 농축하였다. 이 남은 오일을 헥산으로 처리하였고 다시 한번 농축하여 5-벤질옥시-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (63) 를 백색 고체로 제공하였다(0.17 g, 281 μmol, 57.0 % 수율).

LC/MS (M+H) = 604.

(64)의 제조:

단계 4: 5-벤질옥시-2-(2,6- 디클로로벤질 )-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (63) (0.17 g, 281 μmol, Eq: 1.00) 를 테트라하이드로퓨란 (1 ml)에 용해시켰다. HCl (211 μl, 422 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용매는 대부분 제거되었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M NaOH 사이로 분리하였다. 이 수용성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였고, 이 유기층을 염수로 세척하였고, 결합하였고, Na₂SO₄로 건조하였고, 농축하였다. 이 남은 오일을 트리튜레이션하고 에테르/헥산으로 수회 농축하여 5-벤질옥시-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (64) 를 백색 고체로 제공하였다(0.113 g, 230 μmol, 82.0 % 수율).

LC/MS (M+H) = 490.

(65)의 제조:

단계 5: 9 - 벤질옥시 -6-(2,6- 디클로로벤질 )-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

5-벤질옥시-2-(2,6-디클로로벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (64) (0.11 g, 224 μmol, Eq: 1.00)를 디클로로메탄 (1.5 ml)에 용해시켰고 Ph₃P (88.3 mg, 336 μmol, Eq: 1.5)를 첨가하였다. 이 투명한 무색의 용액을 실온에서 약 10분 동안 교반하였고 그 후 DIAD (디이소프로필아조디카복실레이트) (71.6 mg, 68.9 μl, 336 μmol, Eq: 1.5)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 지속하였다. 이 용매는 제거되었고 이 남은 오일을 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피 (12g SiO₂, 디클로로메탄/메탄올 0-3% 메탄올)로 정제하였다. SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피(12g SiO₂, 헥산/에틸 아세테이트 7-50% 에틸 아세테이트, 그 후 디클로로메탄/메탄올 0-3% 메탄올)를 반복하여 9-벤질옥시-6-(2,6-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (65) 을 백색 고체로 제공하였다(0.045 g, 95.3 μmol, 42.5 % 수율).

LC/MS (M+H) = 472.

(66)의 제조:

단계 6: 6 -(2,6- 디클로로벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

9-벤질옥시-6-(2,6-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (65) (0.04 g, 84.7 μmol, Eq: 1.00) 을 메탄올 (0.5 ml)에 현탁하였고 농축 HCl (600 mg, 0.5 ml, 16.5 mmol, Eq: 194)을 첨가하였다. 이 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 유기 용매는 대부분 제거되었다. 수용성 NaHCO₃ 을 천천히 첨가하였다. 물은 감압하에 제거되었다. 이 잔류물을 에탄올에 넣었고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하였고 이 여과액을 건조형태로 농축하였다. 이 남은 고체를 역상 플래쉬 크로마토그래피(13g C18, 물/아세토니트릴 0-100% 아세토니트릴)로 정제하였다. 분획을 포함한 생성물을 결합하고 동결 건조(lyophilized) 하여 6-(2,6-디클로로벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (66) 을 백색 고체로 제공하였다(0.01 g, 30.6 % 수율).

¹H NMR (메탄올-d₄)δ: 7.28-7.34 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS로 C17H18Cl2N3O3 [(M+H)+] 에 대해 계산된 값은 382이고, 측정된 값은 382이다

실시예 72

6-(3',4'- 디클로로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 12에 나타내었다.

(67)의 제조:

단계 1: 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

2-(2-브로모페닐)아세티미다미드 하이드로클로라이드 (2 g, 8.01 mmol, Eq: 1.00)와 4-tert-부틸 1-메틸 2-(벤질옥시)-3-히드록시푸마레이트 (4) (3.44 g, 11.2 mmol, Eq: 1.39)을 메탄올 (40.0 ml)에 용해시켰고 0 ℃ 까지 냉각하였다. 이 온도에서 나트륨 메톡사이드 (1.37 g, 24.0 mmol, Eq: 3)를 첨가하였다. 추가로 15분 지난 후 이 온도에서 얻어진 현탁액을 실온으로 따뜻해지도록 하룻밤 동안 두었다. 약간의 메탄올 (~5ml) 을 첨가하였고 이 황색 현탁액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 1M HCl (~50ml)을 첨가하였고 침전물이 형성되었다. 이 현탁액을 ~20 분 동안 교반하였다. 이 고체를 여과로 수집하였고 물과 약간의 메탄올/물 9/1로 세척하였고 건조하여 5-(벤질옥시)-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(67)를 황백색 고체로 제공하였다(2.69 g, 5.71 mmol, 71.2 % 수율).

¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 13.18 (br. s., 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.21-7.30 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

(68)의 제조:

단계 2: 5 - 벤질옥시 -2-(2- 브로모벤질 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산

5-(벤질옥시)-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (67) (2.69 g, 5.71 mmol, Eq: 1.00)와 LiOH (683 mg, 28.5 mmol, Eq: 5)을 테트라하이드로퓨란 (18 ml)/물 (9.00 ml)에 환류하에 6시간 동안, 실온에서 하룻밤 동안 다시 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 이 용매는 대부분 제거되었다. 남은 오일을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 수용성 층을 아이스 배스에 냉각하였고 농축 HCl로 산성화하였다. 침전물이 형성되었고 여과로 수집하였고 물로 세척하였고 건조하여 5-(벤질옥시)-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (68)을 백색 고체로 제공하였다(2.14 g, 5.15 mmol, 90.3 % 수율).

¹H NMR (DMSO-d₆)δ: 13.48 (br. s., 1H), 13.16 (br. s., 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 7H), 7.21-7.28 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.05 (s, 2H).

(69)의 제조:

단계 3: 5 - 벤질옥시 -2-(2- 브로모벤질 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-(벤질옥시)-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 (68) (1 g, 2.41 mmol, Eq: 1.00)을 피리딘 (20 ml)에 용해시켰고 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)프로판-2-아민 (8b) (576 mg, 2.65 mmol, Eq: 1.1)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고 짙은 슬러리를 얻었다. 교반이 용이하도록 추가의 5ml의 피리딘을 첨가하였다. 이 현탁액을 아이스/NaCl 배스에 냉각하였다. POCl₃ (1.11 g, 673 μl, 7.22 mmol, Eq: 3) 를 내부 온도를 0 ℃ 이하로 유지하며 적가하였다. 첨가 후에 완료된 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응물을 얼음으로 퀀치하였고 유기 용매는 대부분 제거되었다. 남은 수용성 층을 에틸 아세테이트로 세번 추출하였다. 이 유기층을 염수로 세척하였고 결합하였고 Na₂SO₄로 건조하였고 여과하였고 농축하였다. 남은 오일을 소량의 디클로로메탄에 넣었고 셀라이트를 통해 여과하였고 그 후 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피 (80g SiO₂, 헥산/에틸 아세테이트 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디하이드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (69)를 옅은 갈색 오일로 제공하였다(0.758 g, 1.23 mmol, 51.2 % 수율).

LC/MS (M+H) = 614/616.

(70)의 제조:

단계 4: 5 - 벤질옥시 -2-(2- 브로모벤질 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (10 ml)중에 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (69) (0.75 g, 1.22 mmol, Eq: 1.00)를 용해시켰다. HCl (915 μl, 1.83 mmol, Eq: 1.5)을 첨가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후 용매가 거의 제거되었다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M NaOH 사이에서 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였고 유기층을 염수로 세척하였고 합하여 Na₂SO₄로 건조하였고, 여과하여 농축시켰다. 남은 갈색 오일을 에틸 아세테이트/에테르 중에서 트리튜레이션(triturated) 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였고 약간의 에틸 아세테이트로 세척하였고 건조하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(70) (0.21 g, 420 mol, 34.4 % 수율)를 황백색 고체로 제공하였다. 모액(mother liquor)은 또한 갈색 고체의 깨끗한(clean) 생성물을 나타내었다(0.43g, 68 % 수율).

LC/MS (M+H) = 500/502.

( 71)의 제조:

단계 5: 9 - 벤질옥시 -6-(2- 브로모벤질 )-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

디클로로메탄 (5 ml)중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-옥소-3,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (70) (0.21 g, 420 μmol, Eq: 1.00) 및 Ph₃P (143 mg, 546 μmol, Eq: 1.3)를 실온에서 ~15분 동안 교반하였다. 그 후 DIAD (116 mg, 112 μl, 546 μmol, Eq: 1.3)를 첨가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 남은 물질을 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 5-50%, 그 후 디클로로메탄/메탄올 0-4% 메탄올)로 정제하였다 .300mg의 9-벤질옥시-6-(2-브로모벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(71)(~40% 순물질, ~60% 수율)이 옅은 황색 고체로 분리되었고 수득물로 사용되었다.

LC/MS (M+H) = 482/484.

(72)의 제조:

단계 6: 6 -(3',4'- 디클로로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올(0.9ml)/디클로로메탄(300μl) 중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (71) (0.1 g, 207 μmol, Eq: 1.00, ~40 % 순물질), 3,4-디클로로페닐보로닉산 (47.5 mg, 249 μmol, Eq: 1.2), Na₂CO₃(65.9mg,622μmol,Eq:3) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.0mg,20.7μmol,Eq:0.1)을 마이크로웨이브에서 115℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 두었다. 상층액을 피펫으로 제거하였고(pipetted off), 농축하고 SiO₂ 플래쉬 크로마토그래피(4g SiO₂,디클로로메탄/메탄올 0-5% 메탄올)로 정제하여 6-(3',4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(72) (0.016 g, 31.4 μmol, 15.2 % 수율, 90 % 순물질)을 옅은 황색 고체로 제공하였다.

LC/MS (M+H) = 458.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 4.79 - 4.85 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87 - 3.93 (m, 2H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

실시예 73

6-(4'- 클로로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

표제의 화합물은 단계 6에서 4-클로로페닐보로닉산 을 이용하여 실시예 2로 제조되었고 6-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 ( 73)을 옅은 황색 고체로 제공하였다(0.005 g, 10.6 μmol, 6.4 % 수율).

LC/MS (M+H) = 424.

실시예 74

6-(2',3'- 디클로로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피 라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물은 단계 6에서 2,3-디클로로페닐보로닉산 을 이용하여 실시예 2로 제조되었고 6-(2',3'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 ( 74)을 옅은 황색 고체로 제공하였다(0.017 g, 33.4 μmol, 16.1 % 수율).

LC/MS (M+H) = 458.

¹H NMR (메탄올-d₄) δ: 7.58 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 4.78 - 4.86 (m, 1H), 3.90 - 4.12 (m, 3H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 6H).

실시예 81

9-히드록시-2-이소프로필-6-나프탈렌-1- 일메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 13에 나타내었다.

( 75)의 제조:

단계 1: 2 -나프탈렌-1-일- 아세트아미딘 히드로클로라이드

무수 톨루엔 (50 mL)중의 NH₄Cl (1.6 g, 30 mmol)의 교반 현탁액에 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 15 mL, 30 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 실온으로 따뜻해지게 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 2-(나프탈렌-1-일)아세토니트릴 (1.67 g, 10 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였다. 소결 깔대기를 통해 여과하기 전에 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황백색 고체로 얻었는데(2 g, 91%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 185.3.

( 76)의 제조:

단계 2: 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1- 일메틸 -6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (60 mL) 중의 2-나프탈렌-1-일-아세트아미딘 히드로클로라이드 (75) (0.9 g, 4.1 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (1.3 g, 4.1 mmol) 교반 용액에 메톡사이드 나트륨 (1.8 g, 8.2 mmol)의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻해지게 하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH 를 6-7로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄ 로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(76) 을 백색 고체로 얻었다(1g, 55%).

MS (M+H) = 443.2.

( 77)의 제조:

단계 3: 5 - 벤질옥시 -2-나프탈렌-1- 일메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산

테트라하이드로퓨란 (30 mL) 및 물 (15 mL)중의 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1-일메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (76) (0.8 g, 1.8 mmol)의 용액에 LiOH (0.2 g, 9 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었고, 그 혼합물을 부피가 작아지도록 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 pH 3-4까지 산성화시켰고 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하여 조 생성물(77)을 백색 고체로 얻었는데(0.69 g, 99%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 387.2.

( 78)의 제조:

단계 4: 5 - 벤질옥시 -2-나프탈렌-1- 일메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실 산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘 (40 mL)중의 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1-일메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (77) (0.6 g, 1.6 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (0.5 g, 2.3 mmol) 의 교반 용액에 POCl₃ (0.43 mL, 4.7 mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 내로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트) 로 바로 정제하여 생성물 ( 78)을 황백색 고체로 얻었다(0.45 g, 50%).

MS (M+H) = 586.3.

( 79)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1- 일메틸 -6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2- 히드록시에틸 )-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중의 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1-일메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (78) (0.45 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 pH7까지 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조하였고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 (헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(79)을 백색 고체로 얻었다(0.36g, 99%).

MS (M+H) = 472.2.

( 80)의 제조:

단계 6: 9 - 벤질옥시 -2-이소프로필-6-나프탈렌-1- 일메틸 -2,3,4,7- 테트라히드로 - 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

디클로로메탄 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-나프탈렌-1-일메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (79) (0.36 g, 0.76 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.2 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (0.15 mL, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물 (80)을 백색 고체로 얻었다(0.23g,66%).

MS (M+H) = 454.2.

( 81)의 제조:

단계 7: 9 -히드록시-2-이소프로필-6-나프탈렌-1- 일메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

메탄올 (10 mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-나프탈렌-1-일메틸-2,3,4,7-테트라히드로-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (80) (0.23 g, 0.51 mmol) 용액에 농축된 HCl (aq 37%, 3 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물에 수용성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 추출을 2번 수행하였다. 결합된 유기 추출물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10-20% 메탄올)로 정제하여 표제의 화합물(81) 을 백색 고체로 얻었다 (0.1 g, 54%).

MS (M+H) = 364.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 8.06 - 8.30 (m, 1H), 7.94 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.96 (m, 1H), 4.54 - 4.72 (m, 2H), 4.00 - 4.27 (m, 2H), 3.63 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 1.06 - 1.29 (m, 6H)

실시예 89

6-(1-비페닐-2- 일 -에틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H- 피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 14에 나타내었다.

( 82)의 제조:

단계 1 2-비페닐-2-일- 프로피오니트릴

무수 메탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL)중의 2-(2-브로모-페닐)-프로피오니트릴 (2.1 g, 10 mmol) 및 페닐보로닉산 (1.8 g, 15 mmol)의 현탁액에 Cs₂CO₃(9.8g,30mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 질소로 탈기(degassed) 하였고 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.58 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 가열하였고 24 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(82) 을 무색 오일로 얻었다(1.8 g, 87%).

( 83)의 제조:

단계 2: 2 -비페닐-2-일- 프로피온아미딘 히드로클로라이드

무수 톨루엔(40mL) 중의 NH₄Cl(1.4g,26mmol) 교반 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 13mL, 26mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 실온까지 따뜻해지게 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 2-비페닐-2-일-프로피오니트릴 (82) (1.8 g, 8.7 mmol)에 상기 반응 혼합물을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔의 현탁액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축하여 조 생성물(83)을 황백색 고체로 얻었고(2.3 g, 100%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

( 84)의 제조

단계 3: 5 - 벤질옥시 -2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복 실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (40 mL) 중의 2-비페닐-2-일-프로피온아미딘 히드로클로라이드 (83) (2.3 g, 8.7 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (2.7 g, 8.7 mmol) 교반 용액에 0 ℃에서 메톡사이드 나트륨 (5.6 g, 26 mmol) 의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온까지 천천히 따뜻해지게 하였고 18시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH 를 6-7로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄ 로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(84)을 백색 고체로 얻었다(2.4g,57%).

MS (M+H) = 483.6.

( 85)의 제조:

단계 4: 5 - 벤질옥시 -2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4- 카복실산

테트라하이드로퓨란 (60 mL) 및 물(30 mL)중의 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (84) (2.4 g, 4.9 mmol)용액에 LiOH (0.6 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었고, 그 혼합물을 부피가 작아지도록 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 pH 3까지 산성화시켰고 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하여 조 생성물(85)을 백색 포말(foam)로 얻었는데 (1.5g,71%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

( 86)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2- 일 -에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘(40mL) 중의 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (85) (1.5 g, 3.5 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b)(1.2g,5.3mmol) 교반 용액에 POCl₃(0.49g,5.3mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 패드 내로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60 % 에틸 아세테이트)로 바로 정제하여 생성물(86)을 백색 포말로 얻었다(1.5g,68%).

MS (M+H) = 626.3.

( 87)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2- 일 -에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (86) (1.5 g, 2.4 mmol) 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 2.4 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로pH7까지 중화하였고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하였고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 추출하였고 MgSO₄ 로 건조하였고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(87)을 백색 고체로 얻었다(0.9g,73%).

MS (M+H) = 512.2.

(88)의 제조:

단계 7: 9 - 벤질옥시 -6-(1-비페닐-2-일-에틸)-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

디클로로메탄 (30 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(1-비페닐-2-일-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (87) (0.9 g, 1.8 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.47 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (0.35 mL, 1.8 mmol) 를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(88) 을 백색 포말로 얻었다(0.22g,25%).

MS (M+H) = 494.2

( 89)의 제조:

단계 8: 6 -(1-비페닐-2-일-에틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

메탄올 (10 mL) 중의 9-벤질옥시-6-(1-비페닐-2-일-에틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (88) (0.22 g, 0.45 mmol)의 용액에 HCl (aq 37%, 6 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 40 ℃에서 48시간 동안 교반하였고 그 후 농축하여 건조 상태가 되었다. 잔류물에 수용성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였고, 디클로로메탄 중의 10%의 메탄올로 추출을 2번 수행하였다. 결합된 유기 추출물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10-20% 메탄올)로 정제하여 표제의 화합물(89)을 백색 고체로 얻었다(45mg, 25%).

MS (M+H) = 404.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.10 - 7.69 (m, 9H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 4.26 (m, 3H), 2.94 - 3.22 (m, 4H), 1.36 - 1.56 (m, 2H), 0.98 - 1.25 (m, 6H)

실시예 100

9-히드록시-2-이소프로필-6-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 15에 나타내었다.

90의 제조:

단계 1: (4- 브로모 -티오펜-3-일)-메탄올

무수 테트라하이드로퓨란 중의 4-브로모티오펜-3-카복실산 (3.6 g, 17 mmol) 용액에 BH₃·테트라하이드로퓨란 (243 mL, 0.24 mol)의 테트라하이드로퓨란 용액(Aldrich, 1 M)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 수용성 희석 HCl 용액 사이에서 분리시켰다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 NaHCO₃ 용액과 염수로 세척하였고, 그 후 MgSO₄,로 건조하였고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(90)을 무색 오일로 얻었다(2.6 g, 78%).

( 91)의 제조:

단계 2: 3 - 브로모 -4- 클로로메틸 -티오펜

디클로로메탄(20 mL) 중의 (4-브로모티오펜-3-일)메탄올 (90)(2.6g,14mmol) 및 트리에틸아민(5.6mL,40mmol)용액에 메탄술포닉 클로라이드(1.6 mL, 20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안, 그 후 실온까지 따뜻해지도록 2시간 동안 교반하였고, 그 후 수용성 HCl 용액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 분리하였고 수용성층을 에틸 아세테이트와 클로로포름으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조하였고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (91)을 무색 오일로 얻었다(1 g, 35%).

( 92)의 제조:

단계 3: (4- 브로모 -티오펜-3-일)- 아세토니트릴

무수 디메틸 술폭시드 중의 3-브로모-4-클로로메틸-티오펜 (91) (1 g, 4.7 mmol) 용액에 실온에서 시안화 나트륨을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분리하였다. 유기층을 분리하였고 수용성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (92)을 옅은 황색 오일로 얻었다(0.7 g, 73%).

( 93)의 제조:

단계 4: (4-페닐-티오펜-3-일)- 아세토니트릴

무수 메탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 (4-브로모-티오펜-3-일)-아세토니트릴 (92)(0.7 g, 3.5 mmol) 및 페닐보로닉산 (0.6 g, 5.2 mmol) 현탁액에 Cs₂CO₃(3.4g,10 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 질소로 탈기(degassed) 하였고 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.4 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 가열하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 조 생성물(93)을 갈색 오일로 얻었다(0.7 g, 100%).

( 94)의 제조:

단계 5: 2 -(4-페닐-티오펜-3-일)- 아세트아미딘 히드로클로라이드

무수 톨루엔(20mL) 중의 NH₄Cl(0.55g,10mmol) 교반 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 5.2mL, 10mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 그 후 실온으로 따뜻해지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10mL) 중의 (4-페닐-티오펜-3-일)-아세토니트릴 (93) (0.7 g, 3.5 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고, 그 후 18시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였고 그 후 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물(94)을 황백색 고체로 얻었고(0.9g,100%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 217.1.

( 95)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (40 mL) 중의 2-(4-페닐-티오펜-3-일)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (94) (0.9 g, 3.5 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (1.6 g, 5.2 mmol)의 교반 용액에 메톡사이드 나트륨 (2.3 g, 11 mmol)의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻해지게 하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH 를 6-7로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(95) 을 백색 고체로 얻었다(0.9g,53%)

MS (M+H) = 475.1.

( 96)의 제조:

단계 7: 5 - 벤질옥시 -6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란 (40 mL) 및 물 (20 mL)중의 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3-일메틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (95) (0.9 g, 1.9 mmol)의 용액에 LiOH (0.2 g, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었고, 그 혼합물을 부피가 작아지도록 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 pH 6-7까지 산성화시켰고 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하여 조 생성물(96)을 백색 포말로 얻었는데 (0.3 g, 38%) 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 419.1.

( 97)의 제조:

단계 9: 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘(30mL) 중의 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3-일메틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (96) (0.3 g, 0.7 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b)(0.2g,1.1mmol) 교반 용액에 POCl₃(0.2g,2.2mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 겔 패드로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트)로 바로 정제하여 생성물(97)을 백색 고체로 얻었다(0.22g,50%).

MS (M+H) = 618.4.

( 98)의 제조:

단계 10: 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3-일메틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (97) (0.22 g, 0.35 mmol)의 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 pH 7까지 중화시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄ 로 건조하였고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(98)을 백색 고체로 얻었다(0.12g,67%).

MS (M+H) = 504.2.

( 99)의 제조:

단계 11: 9 - 벤질옥시 -2-이소프로필-6-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-6-옥소-2-(4-페닐-티오펜-3-일메틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (98) (0.12 g, 0.24 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.06 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (0.046 mL, 0.24 mmol) 를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물 ( 99)을 백색 포말로 얻었다(0.08g,69%).

MS (M+H) = 486.3.

( 100)의 제조:

단계 12: 9 -히드록시-2-이소프로필-6-(4-페닐-티오펜-3- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (5 mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-페닐-티오펜-3-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (99) (0.08 g, 0.17 mmol) 용액에 농축된 HCl (aq 37%, 5 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 40 ℃에서 48시간 동안 교반하였고 그 후 농축하여 건조 상태가 되었다. 잔류물에 수용성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였고, 디클로로메탄 중의 10%의 메탄올로 추출을 2번 수행하였다. 결합된 유기 추출물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10-20% 메탄올)로 정제하여 표제의 화합물(100)을 백색 고체로 얻었다 (35mg, 54%)

MS (M+H) = 396.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.34 (s, 1H), 7.25 - 7.69 (m, 7H), 5.04 (s, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 2H), 3.64 - 3.73 (m, 2H), 0.98 - 1.11 (m, 6H)

실시예 108

6-(2',3'- 디플루오로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 16에 나타내었다.

( 101)의 제조:

단계 1: (2',3'- 디플루오로 -비페닐-2-일)- 아세토니트릴

무수 메탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 (2-요오도-페닐)-아세토니트릴 (Aldrich, 2.4 g, 10 mmol) 및 2,3-디플루오로페닐보로닉산 (Aldrich, 2.4 g, 15 mmol)의 현탁액에 Cs₂CO₃(9.8g,30mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 질소로 탈기 하였고 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.2 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 가열하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(101) 을 무색 오일로 얻었다(1.4 g, 62%).

( 102)의 제조:

단계 2: 2 -(2',3'- 디플루오로 -비페닐-2-일)- 아세트아미딘 히드로클로라이드

무수 톨루엔(50mL) 중의 NH₄Cl(0.62g,11.5mmol) 교반 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 13mL, 26mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 그 후 실온까지 따뜻해지게 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 (2',3'-디플루오로-비페닐-2-일)-아세토니트릴 (101) (0.88 g, 3.9 mmol) 용액에 상기 반응 혼합물을 첨가하였고, 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였고 그 후 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물(102)로 황백색 고체를 얻었는데 (0.94 g, 100%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 247.2.

( 103)의 제조:

단계 3: 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2- 일메틸 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (40 mL) 중의 2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (102) (0.94 g, 3.3 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (1.0 g, 3.3 mmol) 교반 용액에 메톡사이드 나트륨 (2.2 g, 10 mmol)의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻해지게 하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH 를 6-7로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄ 로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(103) 을 백색 고체로 얻었다(1.2g,72%).

MS (M+H) = 505.2.

( 104)의 제조:

단계 4: 5 - 벤질옥시 -2-(2',3'- 디플루오로 -비페닐-2- 일메틸 )-6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란 (40 mL) 및 물 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (103) (1.2 g, 2.4 mmol)용액에 LiOH (0.29 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었고, 그 혼합물을 부피가 작아지도록 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 pH 3까지 산성화시켰고 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하여 조 생성물(104)을 백색 고체로 얻었는데 (0.85 g, 71%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

( 105)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2- 일메틸 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘(25 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (104) (0.85 g, 1.9 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b)(0.62g,2.8mmol)의 교반 용액에 POCl₃(0.27 g, 2.8 mmol)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 내로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트) 로 바로 정제하여 생성물 (105) 을 백색 포말로 얻었다(0.7 g, 57%).

MS (M+H) = 648.3.

( 106)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2- 일메틸 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (105) (0.7 g, 1.1 mmol)의 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 2 mL, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 pH 7까지 중화시킨 후, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄ 로 건조하였고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 (헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (106) 을 백색 고체로 얻었다(0.57 g, 99%).

MS (M+H) = 534.2.

( 107)의 제조:

단계 7: 9 - 벤질옥시 -6-(2',3'- 디플루오로 -비페닐-2- 일메틸 )-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일메틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (106) (0.57 g, 1.8 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.28 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (0.21 mL, 1.1 mmol) 를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(107) 을 백색 포말로 얻었다(0.34 g, 62%).

MS (M+H) = 516.2.

( 108)의 제조:

단계 8: 6 -(2',3'- 디플루오로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (10 mL) 중의 9-벤질옥시-6-(2',3'-디플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (107) (0.3 g, 0.58 mmol) 용액에 농축된 HCl (aq 37%, 5 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후 건조 형태로 농축시켰다. 잔류물에 수용성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 추출을 2번 수행하였다. 결합된 유기 추출물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10-20% 메탄올)로 정제하여 표제의 화합물 (108) 을 백색 고체로 얻었다 (150 mg, 62%).

MS (M+H) = 426.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.16 - 12.41 (m, 1H), 7.10 - 7.55 (m, 7H), 4.67 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.77 - 3.90 (m, 2H), 3.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)

실시예 118 및 119:

키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-(( 1R,2S )-2-페닐-사이클로 펜틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온 & 키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-(( 1S,2R )-2-페닐-사이클로펜틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 17에 나타내었다.

( 109)의 제조:

단계 1: 2 - 트리플루오로메탄술포닐옥시 - 사이클로펜트 -1- 엔카복실산 메틸 에스테르

하기 절차는 [Joel R. Calvin et al Org. Lett. 2012, Vol 14, No. 4, 1038-1041]에 기재되었다.

무수 디클로로메탄 (100 mL) 중의 메틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 (Aldrich, 7.5 g, 53 mmol) 용액에 -25 ℃ 에서 디이소프로필에틸아민 (Aldrich, 14 mL, 79 mmol)를 첨가하였고, 이어서 트리플루오로메탄술포닉 무수물 (9.8 mL, 58 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 따뜻해지게 하였고 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 수용성 NaHCO₃ 용액을 부었다. 유기 층이 분리되었고, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (109)을 무색 오일로 얻었다(14 g, 97%).

( 110)의 제조:

단계 2: 2 -페닐- 사이클로펜트 -1- 엔카복실산 메틸 에스테르

무수 메탄올 (40 mL) 및 톨루엔 (80 mL)중의 2-트리플루오로메탄술포닐옥시-사이클로펜트-1-엔카복실산 메틸 에스테르 (109) (14 g, 51 mmol) 및 페닐보로닉산 (9.3 g, 77 mmol)의 현탁액에 Cs₂CO₃(33g,102mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 질소로 탈기 하였고 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.1 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(110) 을 무색 오일로 얻었다 (8.8 g, 85%).

MS (M+H) = 203.2.

( 111)의 제조:

단계 3: 라세믹 ( 1R,2S )-2-페닐- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르

메탄올 (100 mL) 중의 2-페닐-사이클로펜트-1-엔카복실산 메틸 에스테르 (110) (8.8 g, 43.5 mmol) 용액에 질소 하에서 Pd-C (Aldrich, 10%, 4.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 Parr 중의 수소 분위기 하에(55 psi) 4 시간 동안 격렬하게 흔들었다. 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 그 여과액을 농축시켜 조 생성물 (111) 을 무색 오일로 얻었다(8.4g,95%).

( 112)의 제조:

단계 4: 라세믹 ( 1R,2S )-2-페닐- 사이클로펜탄카복사미딘 히드로클로라이드

무수 톨루엔(100mL) 중의 NH₄Cl(6.6g,122mmol)의 교반 현탁액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 61mL, 122mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 라세믹(1R,2S)-2-페닐-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스테르 (111) (5 g, 24.5 mmol)용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 그 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였고 그 후 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물 (112)을 황백색 고체로 얻었고(5.4g,98%), 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.

MS (M+H) = 189.3.

( 113)의 제조:

단계 5: 라세믹 5- 벤질옥시 -6-옥소-2-(( 1R,2S )-2-페닐-사이클로 펜틸 )-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (100 mL)중의 라세믹 (1R,2S)-2-페닐-사이클로펜탄카복사미딘 히드로클로라이드 (112) (3.2 g, 14 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (4.4 g, 14 mmol)의 교반 용액에 0 ℃ 에서 메톡사이드 나트륨 (9.2 g, 43 mmol)의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%) 을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻해지도록 하였고 18시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH를 6-7으로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(113) 을 백색 고체로 얻었다 (2.5 g, 39%).

MS (M+H) = 447.2.

( 114)의 제조:

단계 6: 라세믹 5- 벤질옥시 -6-옥소-2-(( 1R,2S )-2-페닐- 사이클로펜틸 )-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란 (45 mL) 및 물 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중의 라세믹 5-벤질옥시-6-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (113) (2.5 g, 5.6 mmol) 용액에 LiOH (1.8 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었고, 그 혼합물을 작은 부피로 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1N)으로 pH 2-3 로 산성화하였고, 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄ 로 건조하였고, 농축하여 조 생성물(114) 을 백색 고체로 얻었는데(1.75 g, 80%), 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 391.2.

( 115)의 제조:

단계 7: 라세믹 5-벤질옥시-6-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘(40mL) 중의 라세믹 5-벤질옥시-6-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (114)(1.75 g, 4.5 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b)(1.95g,9.0mmol)의 교반 용액에 POCl₃(0.84mL,9.0mmol)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 젤 페드 내로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 생성물(115)을 백색 고체로 얻었다(1.84g,70%).

MS (M+H) = 590.3.

( 116)의 제조:

단계 8: 라세믹 5- 벤질옥시 -6-옥소-2-(( 1R,2S )-2-페닐- 사이클로펜틸 )-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 라세믹 5-벤질옥시-6-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산_[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(115)(1.84 g, 3.1 mmol)의 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 3.1 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃ 용액으로 pH 7 까지 중화하였고 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리 하였고 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조하였고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 50-80% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 생성물(116)을 백색 포말로 얻었다(1.2g,81%).

MS (M+H) = 476.2.

( 117)의 제조:

단계 9: 라세믹 9- 벤질옥시 -2-이소프로필-6-(( 1R,2S )-2-페닐- 사이클로펜틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 (50 mL)중의 라세믹 5-벤질옥시-6-옥소-2-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (116) (1.2 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (0.66 g, 2.5 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(0.49mL,2.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(117)을 백색 고체로 얻었다(0.3g,26%).

MS (M+H) = 458.2.

(118) 및 ( 119)의 제조:

단계 10: 키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-(( 1R,2S )-2-페닐-사이클로 펜틸 )-3,4- 디히 드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 및 키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-((1S,2R)-2-페닐-사이클로펜틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (10 mL)중의 라세믹 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (117) (0.3 g, 0.66 mmol)의 용액에 농축 HCl (aq 37%, 5 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였고, 그 후 건조 형태로 농축시켰다. 잔류물에 수용성 포화 NaHCO₃용액을 첨가하였고, 그 혼합물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 2회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 농축시켰다. 잔류물을 첫번째로 역상 크로마토그래피(C 18 컬럼, 물 중의 50% MeCN)로 정제하였고, 그 후 키랄 SFC로 두 개의 거울상이성질체를 분리하였다.

키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-((1R,2S)-2-페닐-사이클로펜틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (118):

백색 고체(37 mg, 15%).

MS (M+H) = 368.2

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.40 (br. s., 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 6.95 - 7.24 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.89 - 4.16 (m, 2H), 3.41 - 3.66 (m, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 1H), 2.06 - 2.30 (m, 2H), 1.72 - 1.95 (m, 4H), 0.86 - 1.27 (m, 6H)

키랄 9-히드록시-2-이소프로필-6-((1S,2R)-2-페닐-사이클로펜틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (119):

백색 고체(41 mg, 17%).

MS (M+H) = 368.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.08 - 7.22 (m, 1H), 4.51 - 4.79 (m, 1H), 3.89 - 4.15 (m, 2H), 3.41 - 3.66 (m, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 1H), 1.95 - 2.33 (m, 2H), 1.63 - 1.90 (m, 4H), 0.91 - 1.36 (m, 6H)

실시예 127

9-히드록시-6-(2-인돌-1-일-2- 메틸 -프로필)-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 17에 나타내었다

( 120)의 제조:

단계 1: 3 -인돌-1-일-3- 메틸 -부티르산 에틸 에스테르

무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 에틸 3,3-디메틸아크릴레이트 (Aldrich, 1 g, 7.8 mmol) 및 인돌 (0.3 g, 2.6 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (0.9 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 50 ℃에서 24시간 동안 가열하였고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기 층을 분리하였고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하였고, MgSO₄ 로 건조하였고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(120)을 백색 고체로 얻었다.(0.4g,64%).

MS (M+H) = 246.2.

( 121)의 제조:

단계 2: 3 -인돌-1-일-3- 메틸 - 부티라미딘

무수 톨루엔(40mL) 중의 NH₄Cl(0.44g,8.2mmol) 교반 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 4.1mL, 8.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온까지 따뜻해지게 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 3-인돌-1-일-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (120) (0.4 g, 1.6 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였고 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였다. 그 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였고, 그 후 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔은 메탄올로 세척하였다. 결합된 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10-100% 메탄올) 로 정제하여 생성물 ( 121)을 갈색 고체로 얻었다(0.4g,100%).

MS (M+H) = 216.3

( 122)의 제조:

단계 3: 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1- 일 -2-메틸- 프로필 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

무수 메탄올 (40 mL) 중의 3-인돌-1-일-3-메틸-부티라미딘 히드로클로라이드 (121) (0.4 g, 1.6 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (0.5 g, 1.6 mmol) 교반 용액에 메톡사이드 나트륨 (1 g, 4.8 mmol) 의 메탄올릭 용액 (Aldrich, 25%)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻해지게 하였고 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 수용성 HCl 용액 (1 N)으로 퀀치하였다. 혼합물의 pH 를 6-7로 조정하였고, 그 후 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(122) 을 백색 고체로 얻었다(0.18g, 24%).

( 123)의 제조:

단계 4: 5 - 벤질옥시 -2-(2-인돌-1-일-2- 메틸 -프로필)-6-옥소-1,6- 디히드로 -피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란 (30 mL) 및 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1-일-2-메틸-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (122) (0.18 g, 0.38 mmol)의 용액에 LiOH (46 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완료됨을 나타내었다. 그 혼합물을 부피가 작아지도록 농축시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 수용성 HCl 용액(1 N)으로 pH 3까지 산성화시켰고 그 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO₄로 건조하였고 농축하여 조 생성물 (123)을 황백색 고체로 얻었는데 (0.14 g, 88%) 이것은 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

MS (M+H) = 418.

( 124)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1- 일 -2-메틸- 프로필 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘 (20 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1-일-2-메틸-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (123) (0.14 g, 0.34 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (0.15 g, 0.67 mmol)의 교반 용액에 POCl₃ (0.06g,0.67mmol)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 내로 로드하였고 크로마토그래피(헥산 중의 40-60% 에틸 아세테이트) 로 바로 정제하여 생성물 ( 124)을 백색 고체로 얻었다(0.16g,77%).

MS (M+H) = 617.3.

( 125)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1- 일 -2-메틸- 프로필 )-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1-일-2-메틸-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (124) (0.16 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 수용성 HCl (1 N, 1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 수용성 포화 NaHCO₃용액으로 pH 7까지 중화시켰고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO₄ 로 건조하였고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물 (125) 을 백색 고체로 얻었다(98mg, 75%).

MS (M+H) = 503.2.

( 126)의 제조:

단계 7: 9 - 벤질옥시 -6-(2-인돌-1-일-2- 메틸 -프로필)-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 중의 (20 mL) 5-벤질옥시-2-(2-인돌-1-일-2-메틸-프로필)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (125) (98 mg, 0.2 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (51 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) (0.038 mL, 0.2 mmol) 을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물(126)을 백색 고체로 얻었다(43mg,46%).

MS (M+H) = 485.2.

( 127)의 제조:

단계 8: 9 -히드록시-6-(2-인돌-1-일-2- 메틸 -프로필)-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (10 mL) 중의 9-벤질옥시-6-(2-인돌-1-일-2-메틸-프로필)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (126) (43 mg, 0.09 mmol) 용액에 농축된 HCl (aq 37%, 5 mL)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였고, 그 후 건조 형태로 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물-TFA 중의 20-50% MeCN-TFA)로 정제하여 표제의 화합물 (127)을 트리플루오로아세트산 염: 황백색 고체로 얻었다(22mg, 63%).

MS (M+H) = 395.2.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 12.43(s, 1H), 6.74 - 7.86 (m, 5H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.74 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.81 - 2.89 (m, 2H), 2.48 - 2.52 (m, 2H), 1.11 - 1.28 (m, 6H), 0.95 - 1.06 (m, 6H)

실시예 135

6-(2,3- 디클로로벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 18에 나타내었다.

135에 대한 합성 루트 :

( 129)의 제조:

단계 1: 2-(2,3-디클로로페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드

건조 톨루엔 (120mL)중의 NH₄Cl (4.29g, 80.21mmol) 교반 현탁액에 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 41mL, 80.21mmol)을 5 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 그 후 실온으로 따뜻해지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (25mL) 중의 (2,3-디클로로페닐)-아세토니트릴(128)(5g,26.73mmol) 용액을 혼합물에 첨가하였고, 14시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 클로로포름 중의 실리카 겔 현탁액으로 퀀치하였고 그 반응 혼합물을 실온에서 반시간 동안 교반하였고 그 후 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 메탄올로 세척하였고 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 2-(2,3-디클로로페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염(129)을 황백색 고체로 얻었다(5g,78%).

LCMS: 203 (M+H).

( 130)의 제조:

단계 2: 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (300mL) 중의 2-(2,3-디클로로페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염 (129)(10g,41.84mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(4)(19.33g,62.76mmol) 교반 용액에 나트륨 메톡사이드 (6.7g, 125.52mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 그 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 1N HCl로 퀀치하였고, 메탄올을 증발시켰고 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 분리된 유기 파트를 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(130)를 갈색 고체로 얻었다(10g, 57.8%).

LCMS: 461 (M+H).

( 131)의 제조:

단계 3: 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

THF-물 (2:1, 90mL)의 혼합물 중의 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (130)(10g, 21.69 mmol) 교반 용액에 수산화리튬, 일수화물 (4.55g, 108.42mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후에, 그 부피를 증발에 의해 되도록 많이 감소시켰고, 물을 첨가하였고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 비-산성 불순물을 제거하였다. 분리된 수성 파트를 2(N) HCl으로 산성화시켜 pH가 약 5 내지 6이 되게 하였다. 산성화된 수성 파트를 디클로로메탄으로 추출하였고, 분리된 유기 파트를 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(131) 을 백색 고체로 얻었다(7.5g,85.32%).

LCMS: 405.4(M+H).

( 132)의 제조:

단계 4: 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (70mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (131)(5.5g,13.58mmol) 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.36 mL, 54.32 mmol) 및 T₃P(17.3mL,27.16mmol), 이어서 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)(5.89g,27.16mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에 물을 첨가 하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 파트를 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 헥산 중의 10 내지 20% 에틸 아세테이트를 이용한 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(132)를 옅은 황색 고체로 얻었다(2.7g, 32.8%) .

LCMS: 604.2 (M+H).

( 133)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란(45mL) 중의 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (132)(3g,4.967mmol) 교반 용액에 1(N) HCl (7.5ml, 7.5mmol)을 실온에서 첨가하였고 그 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었는데 이것은 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 이용하여 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 5-벤질옥시-2-비페닐-2-일메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (133) 를 백색 고체로 얻었다(1.7g,69.8%).

LCMS: 490.2 (M+H).

( 134)의 제조:

단계 6: 9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄(5mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (133)(200mg,0.408mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀(161mg,0.612mmol)을 실온에서 첨가하였고 그 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 후 DEAD (106mg, 0.612mmol) 를 실온에서 첨가하였고 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것은 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 이용한 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(134)을 백색 고체로 얻었다(70mg,36.3%).

LCMS: 472 (M+H).

( 135)의 제조:

단계 7: 6-(2,3-디클로로벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올(3mL) 중의 9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (134)(70mg,0.095mmol) 교반 용액에 농축된 HCl (3mL)을 첨가하였고 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 증발시켰고 잔류물을 포화 수용성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화하였다. 그 혼합물을 디클로로메탄 중의 10%의 메탄올로 추출하였고 유기 파트가 분리되었다. 건조는 황산 나트륨으로 수행하였고 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 에테르 이어서 펜텐으로 세척하여 6-(2,3-디클로로벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(135) 을 갈색을 띤 고체로 얻었다 (35mg, 61.7%).

LCMS: 381.8 (M+H).

실시예 144

9-히드록시-2-이소프로필-6-(4- 메톡시 -비페닐-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 19에 나타내었다.

144에 대한 합성 루트:

( 137)의 제조:

단계 1: 2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염.

건조 톨루엔 (100mL)중의 NH₄Cl (3.58g, 66.37mmol) 교반 현탁액에 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 33.18mL, 66.37mmol)을 5 ℃에서 첨가하였고 그 후 이 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (25mL)중의 (2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세토니트릴 (136) (5g, 22.12mmol) 용액을 상기의 반응 혼합물에 첨가하였고 그 후 이 혼합물을 14시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완료 후 이것을 클로로포름 중의 실리카 겔의 현탁액으로 퀀치하였고 이 반응 혼합물을 반시간 동안 실온에서 교반하였고 소결 깔대기를 통해 여과하였고 이 실리카 겔을 메탄올로 세척하였고 결합된 여과물을 감압하에 농축하여 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염을 조 생성물(137)로 백색 고체로 얻었다(4g, 74.37%).

LCMS: 244 (M+H).

(138)의 제조:

단계 2: 5-벤질옥시-2-(2-브로모-5-메톡시벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( 138)에 대해 기재된 절차에 따라 2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (137) (5g, 17.92mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (8.28g, 26.88mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-브로모-5-메톡시벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (138)(6.5g, 72.3%)를 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 503.4(M+H).

(139)의 제조:

단계 3: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

n-부탄올 : 물 (3:1, 12mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모-5-메톡시벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (138) (3g, 5.988mmol) 교반 용액에 페닐 보론산 (1.096g, 8.982mmol), X-Phos (427mg, 0.898mmol), K₃PO₄ (4.44g, 20.958mmol) 및 Pd(dba)₂(275mg, 0.479mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10시간 동안 환류하였다. 이 반응 완료 후 이 혼합물을 증발하여 조 생성물을 얻었고 이것은 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 이용한 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (139) 를 황백색 고체로 제공하였다(1.7g, 56.94%).

LCMS: 499.2(M+H).

( 140)의 제조:

단계 4: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (140)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (139) (1.2g, 2.41mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (140) (700mg, 65.6%)를 백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 441.4(M+H).

(141)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (141)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (140) (700mg, 1.584mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (687mg, 3.167mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (141) (520mg, 51.15%)를 황색 끈적이는 액체로 합성하였다.

LCMS: 642.2(M+H).

(142)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일-메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-비페닐-2-일-메틸-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (142)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (141) (520mg, 0.861mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시-비페닐-2-일-메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (142) (280mg, 65.42%)를 합성하였다.

LCMS: 526.6(M+H).

(143)의 제조:

단계 7: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(143)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (142) (115mg, 0.218 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (143) (33mg, 29.68%)를 백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 510(M+H).

(144)의 제조:

단계 8: 9-히드록시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-(2,3-디클로로벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (144)에 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (143) (82mg, 0.161mmol)로부터 9-히드록시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (144) (18mg, 29.69%)를 백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 420.2(M+H).

실시예 145

9-히드록시-6-(4-히드록시-비페닐-2- 일메틸 )-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 20에 나타내었다.

(145)에 대한 합성 루트:

(145)의 제조:

9-히드록시-6-(4-히드록시-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 (10mL) 중의 9-히드록시-2-이소프로필-6-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (145) (230mg, 0.548mmol) 교반 용액에 BBr₃ (디클로로메탄 중의 1M, 1.64mL, 1.64mmol)을 질소하에 어는 온도(ice temperature)에서 첨가하였고 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하도록 두었다. 반응 완료 후 이 혼합물을 감압하에 증발하였고 잔류물을 디클로로메탄 (100mL)과 물로 희석하였다. 이 분리된 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액 (50mL), 물 (50mL), 염수 (50mL)로 세척하였고 황산나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 9-히드록시-6-(4-히드록시-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (145)을 황백색 고체로 얻었다(32mg, 14.39%).

LCMS: 406.4(M+H).

실시예 154

9-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일- 벤질 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 21에 나타내었다.

( 154)에 대한 합성 루트:

(147)의 제조

단계 1: 2-(2-브로모-페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염

2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염에 조 생성물 (147)로 기재된 절차에 따라 (2-브로모-페닐)-아세토니트릴 (146) (5g, 25.50mmol)로부터 2-(2-브로모-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (147) (20g, 78.58%)를 백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 215(M+H).

(148)의 제조:

단계 2: 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (130)에 기재된 절차에 따라 2-(2-브로모페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 염 (147) (17.76g, 71.32mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (32.95g, 106.98mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (148) (28g, 조)를 갈색 고체로 합성하였다. 이 생성물은 추가 합성을 위한 정제 없이 사용되었다.

(149)의 제조:

단계 3: 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (131)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (148) (30g, 63.69mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (149) (16.5g, 68%)를 갈색 고체로 합성하였다.

LCMS: 415.2(M+H).

(150)의 제조:

단계 4: 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (132)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (149) (500mg, 1.20mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (523.6mg, 2.40mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (150) (382mg, 51.6%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 616.2(M+H).

(151)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (133)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (150) (2.2g, 3.57mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (151) (1.3g, 72.5% )를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 500.2(M+H).

(152)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딘-4-일-벤질)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (139)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (151) (450mg, 0.89mmol) 및 피리딘-4-보론산 (165.78mg, 1.34mmol) 으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딘-4-일-벤질)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (152) (251mg, 56.02%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 499(M+H).

(153)의 제조

단계 7: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (134)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딘-4-일-벤질)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (152) (150mg, 0.90mmol)로부터 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-벤질)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (153) (83mg, 57.73% )를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 481.2(M+H).

(154)의 제조:

단계 8: 9-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-벤질)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-(2,3-디클로로벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (135)에 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-벤질)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (153) (250mg, 0.52mmol)로부터 9-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딘-4-일-벤질)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (154) (30mg, 14.77%)를 옅은 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 391.2(M+H).

실시예 157

6-(2- 사이클로헥실 - 벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 22에 나타내었다.

(155)의 제조

5-벤질옥시-2-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-메톡시-비페닐-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (139)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (151) (500mg, 0.999mmol) 및 사이클로헥센 보론산 (188.84mg, 1.49mmol)로부터 5-벤질옥시-2-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (155) (210mg, 41.9%)를 무색의 끈적이는 액체로 합성하였다.

LCMS: 502.2(M+H).

(156)의 제조

9-벤질옥시-6-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-(2,3-디클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (134)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-2-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (155) (100mg, 0.199mmol)로부터 9-벤질옥시-6-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (156) (42.5mg, 44.15%)를 황백색 고체로 합성하였다.

LCMS: 484.2(M+H).

(157)의 제조

6-(2-사이클로헥실-벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (20mL) 중의 9-벤질옥시-6-(2-사이클로헥스-1-에닐-벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (156) (170mg, 0.352mmol ) 교반 용액에 Pd/C(10%) (170mg)을 첨가하였고 기구 압력하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응 완료 후 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 메탄올 (30mL)로 세척하였고 감압하에 증발하여 조 생성물을 얻었고 이것을 제조용 HPLC로 정제하여 6-(2-사이클로헥실-벤질)-9히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (157) 를 황백색 고체로 얻었다(115mg, 82.72% ).

LCMS: 396(M+H).

실시예 168

9-히드록시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 23에 나타내었다.

(159)의 제조:

단계 1: (3-페닐-피리딘-2-일)-아세토니트릴

톨루엔 (25 mL) 과 에탄올 (25 mL)의 용매 혼합물 중의 (3-브로모-피리딘-2-일)-아세토니트릴 (158) (1 g, 5.07 mmol) 과 페닐 보론산 (928 mg g, 7.16 mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃ (2.1 g, 15.23 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤으로 탈기하였고 X-Phos (484 mg, 1.01 mmol) 과 Pd(PPh₃)₄(586 mg g, 0.51 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 다시 탈기하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류(110 ℃)하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.45). 촉매는 셀라이트 배드를 통해 여과하여 제거하였고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 세척을 수행하였고 이 혼합물은 농축하였고 이 조 생성물은 콤비플래쉬 컬럼 (헥산중의 15% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 (3-페닐-피리딘-2-일)-아세토니트릴 (159) 를 옅은 황색 고체로 얻었다(930 mg, 94.34%).

LCMS:195.2 (M+H).

(160)의 제조:

단계 2: N-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘

에탄올 (250 mL)중의 (3-페닐-피리딘-2-일)-아세토니트릴 (159) (4.9 g, 25.26 mmol) 교반 용액에 50% 수용성 NH₂OH (3.4 mL, 50.51 mmol)를 첨가하였고 이 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, R_f=0.2). 에탄올은 증발하였고 물(50 mL) 를 첨가하였고 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였고 건조하였고 농축하여 N-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘 (160) 를 황색 고체로 얻었다(5.3 g, 92.33%, 조).

LCMS: 228.0 (M+H).

( 161)의 제조:

단계 3: 2-(3-페닐피리딘-2-일)에탄이미다미도 아세테이트

Ac₂O (30 mL)를 N-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘 (160) (5.3 g, 23.35 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 보라색의 용액이 형성되었고 수 시간 후 짙은 갈색 용액이 형성되었고 이것을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피가 수행되었다(100% 에틸 아세테이트, R_f=0.6). 차가운 물을 첨가하였고 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였고 유기 부분을 건조하고 농축하였고 조 생성물을 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 2-(3-페닐피리딘-2-일)에탄이미다미도 아세테이트 (161) 를 황색 고체로 얻었다(2.7 g, 42.94% 순물질 및 2 g 혼합물).

LCMS: 269.8 (M+H).

(162)의 제조:

단계 4: 아세트산을 이용한 2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘

에탄올 (135 mL)중의 (161) (2.7 g, 10.04 mmol) 교반 탈기 용액에 10% Pd-C (270 mg)으 첨가하였고 이 혼합물을 H₂ (수소 버블러)하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(에틸 아세테이트, R_f=0.1). 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 디클로로메탄 (5 x 100 mL)중의 10% 메탄올로 세척하였고 건조하고 농축하였다. 이 황색 고체를 헥산 (3 x 30 mL)중의 10% 에틸 아세테이트로 세척하여 순수한 아세트산을 이용한 2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘 (162) 을 황백색 고체로 얻었다(1.7 g, 62.5%).

LCMS: 212.0(M+H).

(163)의 제조:

단계 5: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (5 mL)중의 2-(3-페닐-피리딘-2-일)-아세트아미딘 (162) (300 mg, 1.10 mmol) 과 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 (4) (511 mg, 1.66 mmol) 교반 용액에 나트륨 메톡사이드 (1.3 mL, 3.32 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였고 그 후 이 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 두었고 16시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f=0.3). 반응 완료 후 이것은 물로 퀀치하였고 메탄올은 증발하였고 물(30 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)으로 추출하였고 분리된 유기 부분을 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고 이것은 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 90% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (163) 를 황색의 끈적이는 생성물을 얻었다(250 mg, 48.1%).

LCMS: 470.2 (M+H).

(164)의 제조:

단계 6: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (131)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (163) (600 mg, 1.28 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (164) (370 mg, 69.96%)을 황백색 고체로 합성하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올, R_f=0.1).

LCMS: 414.4 (M+H).

(165)의 제조:

단계 7: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (164) (370 mg, 0.89 mmol)과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (292 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.69 mmol)을 첨가하였고 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하였고 T₃P (에틸 아세테이트 중의 50 wt%) (1.8 g, 2.69 mmol)를 첨가하였고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(디클로로메탄 중의 5% 메탄올, R_f=0.3). 물(100 mL)을 첨가하였고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 건조하고 농축하였고 콤비플래쉬 컬럼 (DCM 중의 2-5% MeOH에서 용출됨)로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (165) 을 황색의 끈적이는 생성물로 얻었다(200 mg, 36.46%).

LCMS:613.2 (M+H).

(166)의 제조:

단계 8: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2,3-디클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 ( 132)에 기재된 절차에 따라 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (165) (200 mg, 0.33 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (166) (140 mg, 85.93 %)를 합성하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(디클로로메탄 중의 5% 메탄올, Rf=0.4).

LCMS:499.0 (M+H).

(167)의 제조:

단계 9: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

테트라하이드로퓨란 (20 mL)중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (166) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (66 mg, 0.25 mL) 및 DTAD (58 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 황색의 투명한 용액이 형성되었고 이것을 20분 동안 초음파 처리하였다. 이것을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(디클로로메탄 중의 5% 메탄올, Rf=0.2). 이 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고 이것을 제조용 박층 크로마토그래피 플레이트 (이동상 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)으로 정제하여 순수한 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (167) 를 황색의 끈적이는 고체로 얻었다(17 mg, 35.23%).

LCMS: 481.3 (M+H).

(168)의 제조:

단계 10: 9-히드록시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-히드록시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (168)에 기재된 절차에 따라 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (167) (36 mg, 0.07 mmol)로부터 9-히드록시-2-이소프로필-6-(3-페닐-피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (168) (12 mg, 40.98 %)를 옅은 황색 고체로 합성하였다.

LCMS: 391.0 (M+H).

실시예 169 (중간체)

9- 벤질옥시 -6-(2- 브로모벤질 )-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 24에 나타내었다.

(169)의 제조:

9-벤질옥시-6-(2-브로모벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

디클로로메탄 (10mL)중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (151) (400mg, 0.8mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀 (310.55mg, 1.18mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 후 DEAD (0.186mL, 1.18mmol)를 실온에서 첨가하였고 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 이 혼합물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었고 이것을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 이용한 정상 실리카 컬럼을 이용하여 정제하여 9-벤질옥시-6-(2-브로모벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) 를 백색 고체로 제공하였다(112mg, 29%).

LCMS: 482.0 (M+H).

실시예 171

6-[[2-(3,4- 디플루오로페닐 )페닐] 메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 25에 나타내었다.

(170)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-6-[[2-(3,4-디플루오로페닐)페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노-[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

톨루엔/에탄올 (10ml/1ml) 혼합물에 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg, 0.311 mmol) 과 3,4-디플루오르페닐보론산 (56.5 mg, 0.358 mmol)을 현탁하였고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.4 mg, 12.4 μmol) 과 2M 나트륨 카보네이트 용액 (342 μl, 684 μmol)으로 아르곤 하에 실온에서 처리하였고 그 후 이 반응 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 물로 퀀치하였고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 이 유기층을 결합하였고 염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조하였고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (구배: 0 내지 10% 메탄올)로 25 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함한 모든 분획은 결합하였고 농축하여 9-벤질옥시-6-[[2-(3,4-디플루오로페닐)페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 을 백색 고체로 제공하였다(160 mg).

LC/HR-MS: (M+H)⁺=516.20993.

(171)의 제조

단계 2: 6-[[2-(3,4-디플루오로페닐)페닐]메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노-[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (20 ml)중의 9-벤질옥시-6-[[2-(3,4-디플루오로페닐)페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (170) (160 mg)을 10% Pd/C (20.6 mg)로 실온과 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매는 여과하여 제거하였고 여과물은 진공 내로 농축하여 원하는 생성물을 옅은 황색 포말로 제공하였다(112 mg).

LC/HR-MS: (M+H)⁺=426.16318.

실시예 172

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4- 메톡시페닐 )페닐] 메틸 ]-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 26에 나타내었다.

( 172)의 제조

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4-메톡시페닐)페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(172)은 실시예 170 와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (120 mg) 과 4-메톡시페닐보론산 (45.4 mg)으로부터 제조하였다. 이 생성물은 커플링 반응 (단계 1)으로부터 직접 얻을 수 있다. 백색 고체 (20 mg).

LC/MS: (M+H)⁺=420.

실시예 173

6-[[2-(3- 플루오로페닐 )페닐] 메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 27에 나타내었다.

( 173)의 제조

6-[[2-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(173)은 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg)과 3-플루오로페닐보론산 (50 mg)로부터 실시예 170 와 유사하게 제조하였다. 이 생성물은 커플링 반응 (단계 1)으로부터 직접 얻을 수 있다. 백색 고체 (20 mg).

LC/HR-MS: (M+H)⁺=408.17294.

실시예 175

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4- 이소프로필페닐 )페닐] 메틸 ]-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 28에 나타내었다.

( 174)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-(4-이소프로필페닐)페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노-[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(174)은 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg)과 4-이소프로필페닐보론산 ( 58.7 mg)로부터 실시예 (170)과 유사하게 백색 포말(150 mg)로 얻었다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=522.27619.

( 175)의 제조

단계 2: 9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4-이소프로필페닐)페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노-[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

원하는 표제의 화합물은 (171)과 유사하게 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-(4-이소프로필페닐)페닐]메틸]-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (174) (80 mg) 로부터 황백색 고체(57.2 mg)로 얻었다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=432.22910.

실시예 177

6-[[2-(4- 플루오로페닐 )페닐] 메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 29에 나타내었다.

(176)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-6-[[2-(4-플루오로페닐)페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물 (176)은 실시예 (170) 과 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg) 과 4-플루오로페닐보론산 (50 mg) 으로부터 황백색 고체(120 mg)로 얻었다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=498.2196.

(177)의 제조

단계 2: 6-[[2-(4-플루오로페닐)페닐]메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(177)은 실시예 (171)과 유사하게 9-벤질옥시-6-[[2-(4-플루오로페닐)페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (120 mg) (176)로부터 무정형의 황백색 고체로 얻었다, 34.2 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=408.17303.

실시예 179

4-[2-[(9-히드록시-2-이소프로필-1,8- 디옥소 -3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -6-일)메틸]페닐]-벤조니트릴

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 30에 나타내었다.

(178)의 제조

단계 1: 4-[2-[(9-벤질옥시-2-이소프로필-1,8-디옥소-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-6-일)메틸]페닐]벤조니트릴

표제의 화합물(178) 실시예(170)과 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg)과 4-시아노페닐보론산 (52.5 mg)로부터 황백색 고체(45 mg)로 얻었다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=505.2244.

(179)의 제조

단계 2: 4-[2-[(9-히드록시-2-이소프로필-1,8-디옥소-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-6-일)메틸]페닐]벤조니트릴

표제의 화합물(179)은 실시예(171)와 유사하게 4-[2-[(9-벤질옥시-2-이소프로필-1,8-디옥소-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-6-일)메틸]페닐] (40 mg) (178)로부터 무정형의 백색 고체로 얻었다, 11.4 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=415.17719.

실시예 181

6-[[2-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐]페닐] 메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 31에 나타내었다.

( 180)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-6-[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(180)은 실시예(170)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg) 과 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐보론산 (74.3 mg)로부터 무정형의 옅은 황색 고체(142 mg)로 얻었다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=566.2049.

(181)의 제조

단계 2: 6-[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(181)은 실시예(171)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (180)로부터 무정형의 백색 고체로 얻었다, 18 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=476.15986.

실시예 183

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]페닐] 메틸 ]-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 32에 나타내었다.

( 182)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(182)은 실시예(170)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg) 과 4-트리플루오로메틸-페닐보론산 (68 mg)로부터 황백색 고체(151 mg)로 얻었고 이것은 다음의 반응 단계에 바로 이용되었다.

(183)의 제조

단계 2: 9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(183)은 실시예(171)와 유사하게 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]페닐]메틸]-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (140 mg) (182)로부터 황백색 고체로 얻었다, 22.8 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=458.16956.

실시예 185

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]페닐] 메틸 ]-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 33에 나타내었다.

( 184)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(184)은 실시예(170)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg) 과 4-트리플루오로메톡시-페닐보론산 (73.6 mg)로부터 백색 고체(150 mg)로 얻었다. 이 조 생성물은 다음의 반응 단계에 바로 이용되었다.

(185)의 제조

단계 2: 9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(185)은 실시예(171)와 유사하게 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]메틸]-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (150 mg) (184)로부터 황백색 고체로 얻었다, 9 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=474.16440.

실시예 187

6-[[2-(1,3- 벤조디옥소l -5-일)페닐] 메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 34에 나타내었다.

( 186)의 제조

단계 1: 6-[[2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)페닐]메틸]-9-벤질옥시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(186)은 실시예(170)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg) 및 1,3-벤조디옥소l-5-일보론산 (59.3 mg)로부터 얻었다. 이 조 생성물(130 mg)은 다음의 반응 단계에 바로 이용되었다.

(187)의 제조

단계 2: 6-[[2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)페닐]메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(187)은 실시예(171)와 유사하게 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]메틸]-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (130 mg) (186) 로부터 황백색 고체로 얻었다, 7 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=434.17153.

실시예 189

9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4- 메틸설파닐페닐 )페닐] 메틸 ]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 35에 나타내었다.

( 188)의 제조

단계 1: 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-(4-메틸설파닐페닐)페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(188)은 실시예(170)와 유사하게 9-벤질옥시-6-[(2-브로모페닐)메틸]-2-이소프로필-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (169) (150 mg)과 4-(메틸티오)페닐보론산 (115 mg)로부터 옅은 황색 고체로 얻었다. 이 물질은 다음의 반응 단계에 바로 이용되었다.

(189)의 제조

단계 2: 9-히드록시-2-이소프로필-6-[[2-(4-메틸설파닐페닐)페닐]메틸]-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물(189)은 실시예(171)와 유사하게 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]페닐]메틸]-3,4-디하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (100 mg) (188)로부터 황백색 고체로 얻었다, 68.4 mg.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=436.1708.

실시예 196

9-히드록시-2-이소프로필-6-(2- 피리딜 )-3,4- 디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 36에 나타내었다.

( 191)의 제조

단계 1: tert-부틸 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복실레이트

표제의 화합물 (191)은 피리딘-2-카복시미다미드 HCl (190) 과 4-tert-부틸 1-메틸 2-(벤질옥시)-3-히드록시푸마레이트 (4)로부터 실시예 (163) 과 동일하게 황백색 고체로 수득하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=338.114.

(192)의 제조

단계 2: 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복실산

표제의 화합물 (192)은 tert-부틸 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복실레이트 (191) 로부터 (164)와 동일하게 백색 고체로 수득하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=338.114.

(193)의 제조

단계 3: 5-벤질옥시-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-6-히드록시-N-이소프로필-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복사미드

표제의 화합물 (193)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복실산 (192) 및 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]프로판-2-아민(8b) 으로부터 (165)와 동일하게 백색 고체로 수득하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=523.27392.

(194)의 제조

단계 4: 5-벤질옥시-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복사미드

표제의 화합물은 5-벤질옥시-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-6-히드록시-N-이소프로필-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복사미드 (193)로부터 테트라하이드로퓨란 중의 1M HCl으로 처리하여 (166)과 동일하게 옅은 황색 검으로 수득하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=409.1880.

(195)의 제조

단계 5: 9-벤질옥시-8-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딜)-4,9a-디히드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1-온

표제의 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-(2-피리딜)피리미딘-4-카복사미드(194)로부터 ( 167)과 동일하게 옅은 황색 검으로 제조하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=391.1769.

(196)의 제조

단계 6: 9-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딜)-3,4-디히드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

표제의 화합물은 9-벤질옥시-8-히드록시-2-이소프로필-6-(2-피리딜)-4,9a-디히드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1-온(195)로부터 ( 168)과 동일하게 황백색 고체로 제조하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=301.13013.

실시예 209

6-[1-(2,5- 디클로로 -페닐)- 사이클로펜틸메틸 ]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 37에 나타내었다.

( 198)의 제조:

단계 1: 1-(2,5-디클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴

디메틸 술폭시드 (300 mL) 중의 NaH (파라핀 오일 중의 60% w/w 현탁액) (14.19 g, 354.76 mmol) 현탁액에 (2,5-디클로로-페닐)-아세토니트릴 (197)(30g, 161.256mmol)과 1,4-디브로모부탄(19.34mL, 161.26mmol)을 디메틸 술폭시드-에테르(1:1, 600mL) 에 용해시켜 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.8). 반응 완료 후에, 물 (500mL) 과 10% HCl 용액 (200mL)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 파트를 건조하였고 증발시켜 조 잔류물을 얻었는데 이것은 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트의 용리액 구배를 이용한 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (198)을 백색 고체로 얻었다(26.5g, 68.44%).

GCMS: 239 (M).

(199)의 제조:

단계 2: 1-(2,5-디클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드

DCM (350mL) 중의 1-(2,5-디클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(198) (32g, 133.891mmol) 교반 용액에 DIBAL (톨루엔 중의 25%, 191.0mL, mmol) 1 시간 동안 -70℃ 에서 첨가하였고 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.7). 반응 혼합물을 포화 칼륨 나트륨 타르타르산 용액으로 매우 천천히 퀀치하였고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그것을 DCM로 추출하였고, 염수로 세척하였고 건조 및 농축하여 조 잔류물을 얻었는데 이것은 헥산 중의 2-20% 에틸 아세테이트 용리액 구배를 사용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,5-디클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (199) 를 무색 액체로 얻었다(25g, 76.8%).

GCMS: 242(M)

( 200)의 제조:

단계 3: [1-(2,5-디클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올

메탄올 (300mL) 중의 1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (199) (25g, 103.305mmol)용액을 아이스 배스에서 냉각하였고 NaBH₄ (7.816g, 206.612mmol) 를 소량 첨가하였고 그 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5). 반응 완료 후에, 그것을 포화 NH₄Cl 용액 (100mL)으로 퀀치하였고, 메탄올을 반응 혼합물로 부터 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 물로 희석하였고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였고, 결합된 유기층을 염수로 세척하였고 건조하고 농축하였다. 농축물은 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트 용리액 구배를 사용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (200) (23g, 90.82%) 를 무색 액체로 얻었다.

GCMS: 244 (M).

(201)의 제조:

단계 4: 메탄술폰산 1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르

건조 디클로로메탄 (250mL) 중의 [1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (200) (23g, 95.04mmol) 교반 용액에 건조 트리에틸아민 (26.42mL, 190.083mmol) 을 천천히 첨가하였고 그 후 메실 클로라이드 (8.785mL, 114.05mmol) 을 첨가하였고 그 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5). 반응 완료 후에, 혼합물을 물로 희석하였고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하였고, Na₂SO₄ 로 건조하였고 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트 용리액 구배를 사용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 메탄술폰산 1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (201)을 백색 고체로 얻었다(24g, 78.12%) .

GCMS: 322(M).

( 202)의 제조:

단계 5: [1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴

디메틸 술폭시드 (200mL) 중의 메탄술폰산 1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (201) (24g, 74.53mmol) 교반 용액에 KI (1.237g, 7.453mmol) 과 NaCN (5.478g, 111.801mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 140℃까지 가열하였고 5시간 동안 교반하였다. 실리카 TLC 수행하였다 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.6). 그 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였고 염수로 세척하였고 건조, 여과하였다. 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트 용리액 구배를 사용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 [1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (202)을 백색 고체로 얻었다(10.5g, 55.43%).

GCMS: 253(M).

(203)의 제조:

단계 6: 2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드

톨루엔 (30mL) 중의 NH₄Cl (1.939g, 35.573mmol) 현탁액에 AlMe₃ (톨루엔 중의 2 M; 9.48mL, 18.972mmol) 용액을 0℃에서 적가하였고 그 혼합물을 톨루엔 (20mL) 중의 [1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (202) 용액을 첨가하기 전에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그것을 80℃ 까지 16시간 동안 가열하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.1). 냉각된 반응 혼합물을 CHCl₃ (60 mL) 중의 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬; 8 g)의 슬러리로 부었고 이어서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하여 제거하였고 케이크를 MeOH로 헹구었다. 결합된 여과액을 증발시켰고 조 잔류물을 디클로로메탄 중의 (100 mL) 10% 메탄올에 넣었다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁된 고체를 여과에 의해 제거하였고 여과액을 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 트리튜레이션하였고 그 고체를 여과에 의해 수집하였고 진공하에서 건조하여 2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드 (203) 을 백색 고체로 제공하였다(2.0g, 62.2%).

LCMS: 271 (M+H).

(204)의 제조:

단계 7: 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (50mL) 중의 2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드 (2=3) (2.0, 7.407mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 (4) (3.422g, 11.111mmol)의 교반 용액에 NaOMe (메탄올 중의 25%; 4.8mL) 을 0℃에서 적가하였고 실온에서 16시간 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.6). 그 반응 혼합물을 HCl (1N; 5mL)로 퀀치하였고 , 메탄올을 제거하였고, 생성물을 물로 희석하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 파트를 건조하였고 혼합물을 농축시켰고 조 생성물을 헥산 중의 10 내지 40% 에틸 아세테이트 용리액 구배를 사용하여 정상 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (204)를 황색 고체로 얻었다(2.1g, 53.55%).

LCMS: 529.2 (M+H).

(205)의 제조:

단계 8: 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

테트라하이드로퓨란-H₂O (2:1) (30mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (204) (2.0g, 3.788mmol) 교반 용액에 Li(OH)·H₂O (1.591g, 37.88mmol) 을 첨가하였고, 그 후 반응 혼합물을 환류 하에서 16시간동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, Rf = 0.1). 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 제거하였고 반응 혼합물을 물로 희석하였고, pH 를 1N HCl로 pH ~7 까지 조정하였고, 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 파트를 Na₂SO₄ 로 건조하였고 그 후 농축시켜 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (205)을 백색 고체로 얻었다(1.3g, 72.5%).

LCMS: 473.2(M+H)

(206)의 제조:

단계 9: 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘 (5.5 mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (205) (500 mg, 1.05 mmol)의 교반 백색 현탁액에 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (344 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였고, -10℃까지 냉각하였고, POCl₃ (0.3 mL, 3.17 mmol) 을 동일한 온도에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f=0.8). 반응 완료 후에, 얼음 냉각-수(30 mL)를 0℃에서 그 반응 혼합물에 첨가하였고, NaHCO₃ 의포화 용액 (pH~8)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였고 유기 파트를 건조 및 농축하였고, 조 생성물을 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 30%-50% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (206)을 황색 끈적이는 덩어리로 얻었다(250 mg, 35.18%).

LC-MS: 672.4 (M+H).

( 207)의 제조:

단계 10: 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

테트라하이드로퓨란 (3.3 mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (206) (250 mg, 0.37 mmol) 교반 용액에 1(N) HCl (1.9 mL, 1.86 mmol)을 실온에서 첨가하였고 그 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f=0.2). 반응 완료 후에, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 염기성화(pH ~8) 하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고, 황산나트륨으로 건조하였고 농축하여 조 생성물을 얻었는데 이것은 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (207)을 백색 포말-같은 고체로 얻었다(200 mg, 96.26%).

LC-MS: 558.0 (M+H).

(208)의 제조:

단계 11: 9-벤질옥시-6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (207) (125 mg, 0.22 mmol) 교반 용액에 트리페닐 포스핀 (117 mg, 0.45 mmol) 및 DIAD (0.09 mL, 0.45 mmol)을 실온에서 첨가하였고, 황색 맑은 용액이 형성되었고, 5 분 후에 그것은 옅은 황색 뿌연(hazy) 용액으로 변하였다. 그 용액을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (100% 에틸 아세테이트, R_f=0.3). 그 혼합물을 감압하에서 농축하였고 조 생성물을 얻었는데, 이것은 콤비플래쉬 컬럼 (디클로로메탄 중의 2-5% 메탄올로 용출됨)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 ( 208)을 백색 끈적이는 고체로 얻었다(40 mg, 33.07%).

LC-MS: 540.2 (M+H).

( 209)의 제조:

단계 12: 6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

메탄올 (5.5 mL) 중의 9-벤질옥시-6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (208) (500 mg, 0.93 mmol) 교반 용액에 농축된 HCl (4 mL)를 첨가하였고 그 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트, R_f=0.3)를 수행하였다. 메탄올을 제거하였고, 물을 첨가하였다, 혼합물을 고체 NaHCO₃ 로염기성화 하였고(pH~8) 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였고 유기 파트를 건조하고 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC 정제로 정제하여 6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온 (209)을 옅은 갈색 고체로 얻었다(32 mg, 11.34%).

LC-MS: 450.0 (M+H).

실시예 222

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 38에 나타내었다.

( 211)의 제조:

단계:1 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카보니트릴

1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (198) 에 대해 기재된 절차에 따라, 나프탈렌-2-일-아세토니트릴 (210) (25.0 g, 149.7 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (17.8 mL, 149.7 mmol)로부터 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카보니트릴 (211) (25.0 g, 75.46 %)을 백색 고체로 합성하였다.

(212)의 제조:

단계 2: 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카르발데히드

1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 ( 199)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카보니트릴 (211) (25.0 g, 113.12 mmol)로부터 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카르발데히드 (212) (21.0 g, 82.77 %)을 무색 액체로 합성하였다.

( 213)의 제조:

단계 3: (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-메탄올

1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜탄-메탄올 ( 200)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜탄카르발데히드 (212) (22.0 g, 98.21 mmol)로부터 (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-메탄올 (213) (22.0 g, 조)을 무색 액체로 합성하였다.

( 214)의 제조:

단계 4: 메탄술폰산 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르

메탄술폰산 1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 ( 201)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-메탄올 (213) (22.0 g, 97.34 mmol)로부터 메탄술폰산 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르 (214) (16.0 g, 54.0 %) 를 백색 고체로 합성하였다.

( 215)의 제조:

단계 5: (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴

[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 ( 202)에 대해 기재된 절차에 따라, 메탄술폰산 1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르 214) (16.0 g, 52.63 mmol)로부터 (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (215) (9.0 g, 72.67 %)을 갈색 고체로 합성하였다.

( 216)의 제조:

단계 6: 2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드의 HCl-염(203)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (215) (5.0 g, 21.27 mmol)로부터 2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (216) (5.0 g, 조)를 백색 고체로 합성하였다.

LC-MS: 252.8 (M+H).

( 217)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 ( 204)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (216) (5.0 g, 17.33 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (217) (4.0 g, 45.2 %)를 백색 고체로 합성하였다.

( 218)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 ( 205)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (217) (300.0 mg, 0.588 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (218) (300.0 mg, 조)을 백색 고체로 합성하였다.

LC-MS: 455.2 (M+H).

( 219)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 ( 206)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (218) (850.0 mg, 1.87 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (610.5 mg, 2.80 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (219) (300.0 mg, 24.5%) 를 무색 액체로 합성하였다.

LC-MS: 654.4 (M+H).

( 220)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)이소프로필아미드

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 ( 207)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (219) (300.0 mg, 0.459 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (220) (80.0 mg, 조) 를 무색 액체로 합성하였다.

LC-MS: 540.2 (M+H).

( 221)의 제조:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 ( 208)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (220) (225.0 mg, 0.417 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (221) (90.0 mg, 41.33 %)을 백색 고체로 합성하였다.

LC-MS: 522.0 (M+H).

( 222)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온 (209)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (221) (140.0 mg, 0.269 mmol)로부터 9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-나프탈렌-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (222) (50.0 mg, 43.12 %)을 옅은 분홍색 고체로 합성하였다.

LC-MS: 432.0 (M+H).

실시예 235

4-[1-(9-히드록시-2-이소프로필-1,8-디옥소-1,3,4,8-테트라히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-6-일메틸)-사이클로펜틸]-벤조니트릴

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 39에 나타내었다.

( 224)의 제조:

1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (50 mL) 중의 NaH (2.55 g, 63.75 mmol, 60%) 의 현탁액에 4-브로모페닐-아세토니트릴 (223) (5 g, 25.51 mmol)을 적가하였고 1,4-디브로모부탄 (3.04 mL, 25.51 mmol)을 DMSO:에테르 (1:1) (50 mL)로 0 ℃에서 용해시켰고 그 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물 (20 mL)과 10% HCl 용액 (50 mL) 을 혼합물에 첨가하였고 에틸 아세테이트 (2x200 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하였고 농축하여 용리제로 핵산을 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (224)을 백색 결정형 고체로 얻었다(5.7 g, 89%).

GC-MS: 250 (M+)

( 225)의 제조:

1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드

디클로로메탄 중의 (50 mL) 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (224) (5.7 g, 22.78 mmol) 교반 용액에 DIBAL-H (33 mL, 56.96 mmol, 톨루엔 중의 25%)을 -70 ℃에서 서서히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것은 수용성 칼륨 나트륨 타르타르산 4수화물 용액 (20 mL)을 서서히 첨가하여 퀀치하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 3번 추출하였고, 유기 파트를 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축하였다. 조 생성물을 용리제로 핵산을 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (225)를 백색 고체로 얻었다(4.7 g, 81%).

GC-MS: 253 (M+).

(226)의 제조:

[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올

메탄올 (400 mL) 중의 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (225) (51.0 g, 201.47 mmol)의 교반 용액에 NaBH₄ (15.31 g, 402.94 mmol)를 0 ℃에서 소량(portion wise) 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 용매를 농축하였고 물로 희석하였고 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2x300 mL)로 추출하였다. 유기 파트를 Na₂SO₄로 건조하였고 증발하여 [1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (226) (50.8 g, 98%)을 백색 고체로 얻었는데, 이것은 다음 단계에서 사용하도록 충분히 순물질이다.

(227)의 제조:

메탄술폰산 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르

디클로로메탄 중의 (300 mL) [1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (226) (47.0 g, 184.19 mmol) 교반액에 Et₃N (51.3 mL, 368.39 mmol)를 첨가하였고 이어서 메실 클로라이드 (17.1 mL, 221.03 mmol)를 0 ℃에서 적가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가로 퀀치하였고, DCM로 추출하였고 물로 세척하였고 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메탄술폰산 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (227)를 백색 고체로 얻었다(52.8 g, 86%).

GC-MS: 334 (M+).

(228)의 제조:

[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴

DMSO (100 mL) 중의 메탄술폰산 1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (227) (20 g, 60.01 mmol) 교반 용액에 KI (0.99 g, 6.00 mmol) 및 NaCN (4.41 g, 90.02 mmol)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 140 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2x250 mL)로 추출하였고 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 그 후 그것을 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축하였다. 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (228)을 무색 걸쭉한 액체로 얻었다(13.9 g, 87%).

GC-MS: 264 (M+).

(229)의 제조:

2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘의 HCl-염

톨루엔 (30 mL) 중의 NH₄Cl (1.21 g, 43.65 mmol) 현탁액에 트리메틸 알루미늄 (1.64 g, 43.65 mmol, 톨루엔 중의 2 M) 용액을 0 ℃에서 적가하였고 톨루엔 (10 mL) 중의 [1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (228) (2.0 g, 7.57 mmol) 용액을 첨가하기 전에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 80℃ 로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 CHCl₃ (20 mL)중의 실리카 겔 (10 g)의 슬러리를 부었고, 이어서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 실리카 겔은 여과하여 제거하였고 케이크는 MeOH로 차례로 헹구었다. 용매를 증발시켰고 조 생성물을 디클로로메탄(200mL) 중의 10% MeOH를 넣었고 30분 동안 교반하였다. 고체 현탁액을 여과를 통해 제거하였고 여과액을 증발하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션 하였고 그 고체를 여과를 통해 수집하였고 진공 하에 건조하여 2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘의 HCl-염 (229)을 백색 고체로 제공하였다(1.78 g, 74%).

LC-MS: 281.0 (M+H).

(230)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

MeOH (100 mL) 중의 2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 HCl-염 (229) (6.5 g, 20.47 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (9.47 g, 30.71 mmol)의 혼합물에 메톡사이드 나트륨 (3.32 g, 23.73 mmol, MeOH 중의 25%) 을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 그 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감소시켜 조 생성물을 디클로로메탄 중에 (150 mL) 용해시켰다. 유기 파트를 1N HCl로 세척하였고 분리하였고 Na₂SO₄를 건조하였다.조 생성물을 증발 시킨 후헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (230) 를 황색 고체로 얻었다(7.9 g, 71%).

LC-MS: 541.4 (M+H).

(231)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

THF(200mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (230)(7.9g,14.64mmol) 교반 용액에 LiOH.H₂O (6.15g,146.44 mmol)의 수용성 용액(100mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후에 유기 용매를 회전 증발기로 제거하였고 물(30 mL) 을 첨가하였다. 수용성 용액을 농축 HCl로 0 ℃ 에서 산성화(pH 5) 하였고 얻어진 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 그 고체 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 트리튜레이션 하였고 여과하였다. 건조 후에, 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(231)을 백색 고체로 얻었다(6.3g,89%).

LC-MS: 485.2 (M+H).

(232)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

피리딘(25ml) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(231)(2.0g,4.14mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)(2.7g,12.41mmol)의 교반 용액에 POCl₃(1.16ml,12.41ml)를 -10℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 퀀치하였고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 파트를 물로 세척하였고 분리하였고 Na₂SO₄ 로 건조하였다. 증발 후에 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 30% EtOAc 를 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(232)를 갈색 고체로 얻었다(0.9g,32%).

LC-MS: 684.6 (M+H).

(233)의 제조:

5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

THF(10mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (232)(1.0g,1.46mmol) 교반 용액에 HCl (37 % Aq, 1.70 mmol) 을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하였고 물로 세척하였고 분리하였고 Na₂SO₄로 건조하였다. 용매의 증발 후에 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트 이어서 DCM 중의 5% MeOH 를 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(233)를 백색 고체로 얻었다(0.7g,84%).

LC-MS: 568.2 (M+H).

(234)의 제조:

9-벤질옥시-6-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

건조 디클로로메탄(10mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(233)(0.7g,1.23mmol) 및 트리페닐포스핀(0.807g,3.08mmol)의 혼합물에 디에틸아지도카복실레이트 (0.58 mL,3.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증발하였고 조 생성물을 용리제로 디클로로메탄 중의 2% MeOH 를 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-6-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(234)을 백색 고체로 얻었다(0.40g, 59%).

LC-MS: 550.2 (M+H).

(235)의 제조:

NMP(1mL) 중의 9-벤질옥시-6-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(234)(100mg,0.182mmol) 교반 용액을 밀봉관(sealed tube)에서 아르곤으로 10 분 동안 제거하였다. 이 현탁액에 Zn (1.188 mg, 0.018 mmol), dppf (3.021mg, 0.0050mmol), Zn(CN)₂(17.067 mg, 0.145 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (3.327mg, 0.0040mmol)을 첨가하였고 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고 물 이어서 염수로 세척하였고 분리하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 증발시켜 10%의 암모니아를 함유하는 DCM 중의 10% 메탄올을 사용하여 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 4-[1-(9-히드록시-2-이소프로필-1,8-디옥소-1,3,4,8-테트라히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-6-일메틸)-사이클로펜틸]-벤조니트릴(235)을 황백색 고체로 얻었다(41mg, 55.53%).

LC-MS: 407 (M+H).

실시예 248

9-히드록시-2-이소프로필-6-[1-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)- 사이클로펜틸메틸 ]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 40에 나타내었다.

248에 대한 합성 루트:

( 237)의 제조:

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (100 mL) 중의 NaH (8.18 g, 135.13 mmol, 60%) 현탁액에 (4-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (236)(25g, 135.13 mmol)와 DMSO:에테르 (1:1)(300mL)에 용해된 1,4-디브로모부탄(16mL,135.13mmol) 혼합물을 0℃에서 적가하였고 그 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 물(100mL) 및 10% HCl 용액(50mL)을 혼합물에 첨가하였고 에틸 아세테이트(2x400ml)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축시켰고 용리제로 헥산을 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(237)을 무색액체로 얻었다(21g,65%).

GC-MS: 239 (M/H).

(238)의 제조:

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드

디클로로메탄(300mL) 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (237)(21g,87.86mmol)의 교반 용액에 DIBAL(130mL,219.66mmol, 톨루엔 중의 25%)를 -70℃에서 서서히 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 그것을 수용성 칼륨 나트륨 타르타르산 4수화물 용액 (130 mL)을 첨가하여 천천히 퀀치하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고; 유기 파트를 Na₂SO₄로 건조하였고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로 헥산을 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드(238)을 무색액체로 얻었다(17g, 80%).

(239)의 제조:

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올

메탄올 (200mL) 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (238)(17.0g,70.24mmol)의 교반 용액에 NaBH₄(5.33g,140.5mmol)를 0 ℃에서 소량 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 용매를 농축하였고 물로 희석하였고 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2x300 mL)로 추출하였다. 유기 파트를 Na₂SO₄로 건조하였고 증발하여 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (239) (15g, 90%)을 백색 고체로 얻었는데, 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.

(240)의 제조:

메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르

디클로로메탄(200 mL) 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (239)(15g,61.47mmol) 교반액에 Et₃N(17.1mL,123mmol)를 첨가하였고 이어서 메실 클로라이드(5.7mL,73.77mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물의 첨가로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 파트를 물로 세척하였고 분리하였고 Na₂SO₄ 로 건조하였고 최종적으로 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (240) 를 백색 고체로 얻었다(14 g, 70.6%).

(241)의 제조:

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴

DMSO(200mL) 중의 메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르(240)(7g,21.73mmol) 교반 용액에 KI(0.361g,2.17mmol) 및 NaCN(1.6g,32.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트(2x300mL)로 추출하였고 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 그 후 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 용리제로 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하는 100-200 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)을 무색의 걸쭉한 액체로 얻었다(3.3g,60%).

(242)의 제조:

2-(1-p-톨릴-사이클로펜틸)-아세트아미딘 (히드로클로라이드 염)

건조 톨루엔(30mL) 중의 NH₄Cl(1.3g,23.69mmol) 교반 현탁액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M 용액)을 0℃에서 적가하였고, 0℃에서 15분간 교반하였고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10mL) 중의 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)(2g,7.89mmol) 용액을 실온에서 적가하였고 80℃에서 16시간 동안 가열하였고, 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 반응 혼합물은 CHCl₃ (4 mL) 중의 실리카 겔(4 g)의 슬러리 내로 부었고, 30 분 동안 0℃에서 격렬하게 교반하였고, 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였고 메탄올(5x100mL)로 세척하였고 여과액을 농축시켰고 조 생성물을 DCM (200 mL) 중의 10% MeOH 를 넣었고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 버렸고 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 에테르로 현탁시켰고 고체를 여과에 의해 수집하였고, 건조하여 2-(1-p-톨릴-사이클로펜틸)-아세트아미딘 (히드로클로라이드 염) ( 242)를 옅은 황색 고체로 얻었다(1.4 g, 65.59 %).

LC-MS: 271.0 (M+H).

(243)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (10.6mL) 중의 2-(1-p-톨릴-사이클로펜틸)-아세트아미딘 (HCl 염) (242)(600mg,1.96mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익 산 4-tert-부틸에스테르(4)(907mg,2.94mmol)의 교반 용액에 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중의 25 wt%) (1.3 mL, 5.88 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하였고, 그 후 그 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 16시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.4). 반응 완료 후에, 그것을 물로 퀀치하였고 메탄올을 증발시켰고 물(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x30 mL)로 추출하였고 분리된 유기 파트를 건조하였고 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 90% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (243)를 황백색 고체로 얻었다(300mg, 28.95%).

LC-MS: 539.2 (M+H).

(244)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산

THF-물 (2:1,10mL)의 혼합물 중에 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (243) (250mg, 0.53mmol)의 교반 용액에 리튬-수산화물, 일수화물(477mg, 11.36mmol)을 첨가하였고, 20 시간 동안 환류시켰다. 매우 적은 출발물질 에스테르가 남겨졌다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f=0.1). 휘발성 물질을 증발시켰고 물 (10 mL)을 첨가하였고, 수용성 파트를 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였고, 에틸 아세테이트 파트를 제거하였고, 수용성 부분을 pH가 약 5-6가 되도록 1(N) HCl로 산성화 시켰다. 산성화된 수용성 파트를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고 건조하였고 농축하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 (244)을 황백색 고체로 얻었다(250mg, 93.13%).

LC-MS: 473.2 (M+H).

(245)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (206) 에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 (244)(250 mg, 0.53 mmol) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(245)(187mg,52.55%)를 황색 끈적이는 고체로 합성하였다.

LCMS: 672.2 (M+H).

(246)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (207)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(245)(187mg,0.28mmol) 및 1(N)HCl(0.05mL,1.39mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(246)(110mg,70.79%)를 백색 끈적이는 고체로 합성하였다

LCMS: 558.2 (M+H).

(247)의 제조:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-[1-(2,5-디클로로페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (208)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (246)(90 mg, 0.16 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(247)(40mg,45.93%)을 백색 끈적이는 고체로 합성하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트, R_f=0.3).

LCMS:540.2 (M+H).

(248)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

EtOH (10 mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (247)의 교반 탈기 용액에 10% Pd-C (5 mg)를 첨가하였고 2 시간 동안 H₂ 기구 압력 하에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(5% MeOH I DCM, R_f=0.4). Pd-C를 작은 셀라이트의 베드를 통해 여과하여 제거하였고, 에탄올(5x20mL)로 세척하였고, 에탄올을 증발시켰고, 조 생성물을 제조용-TLC 플레이트(DCM 중의 5% MeOH 이동상)로 정제하여 9-히드록시-2-이소프로필-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(248)을 황백색 고체로 얻었다(8 mg, 23.98%).

LCMS: 450.0 (M+H).

실시예 260

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-페닐- 사이클로헥실메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 41에 나타내었다.

260에 대한 합성 루트

(249)의 제조:

1-페닐-사이클로헥산카보니트릴

DMSO (600.0 mL) 중의 NaH (42.7 g, 1067.0 mmol, 60 %) 현탁액에 페닐아세토니트릴 (50.0 g, 426.8 mmol)의 혼합물을 적가하였고 1,5-디브로모펜탄 (58.1 mL, 426.8 mmol)을 DMSO:에테르 (1:1) (200.0 mL) 중에 0℃에서 용해시켰고 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 이 혼합물에 물과 10 % HCl 용액을 첨가하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 그 후 이것을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 사용)로 정제하여 1-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (249)를 무색 오일로 얻었다(52.0g, 65.76%).

GC-MS: 185.0 (m/z).

(250)의 제조:

1-페닐-사이클로헥산카르발데히드

디클로로메탄(200.0mL) 중의 1-페닐-사이클로헥산카보니트릴 (249)(20.0g,107.9mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (153.5 mL, 269.87 mmol, 톨루엔 중의 25 %)을 -70℃에서 서서히 첨가하였고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 수용성 칼륨 나트륨 타르타르산 4수화물 용액의 첨가로 서서히 퀀치하였고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 그것을 DCM으로 추출하였고, 유기층을 물, 염수로 세척하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 그 후 이것을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 사용)로 정제하여 1-페닐-사이클로헥산카르발데히드(250)를 무색 오일로 얻었다(16.48g, 81.09%).

GC-MS: 188.0 (m/z).

(251)의 제조:

(1-페닐-사이클로헥실)-메탄올

메탄올(200.0mL) 중의 1-페닐-사이클로헥산카르발데히드 (250)(16.4g,87.1mmol)의 교반 용액에 NaBH₄ (6.62 g, 174.2 mmol) 을 0℃에서 소량 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 농축하였고 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후 유기층을 물, 염수로 세척하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 (1-페닐-사이클로헥실)-메탄올(251)(15.2g,91.7%)을 백색 고체로 얻었고 이것은 다음 단계에서 사용되도록 충분히 순물질이다.

GC-MS: 190.0 (m/z).

(252)의 제조:

메탄술폰산 1-페닐-사이클로헥실메틸 에스테르

디클로로메탄(250.0mL) 중의 (1-페닐-사이클로헥실)-메탄올 (251)(43.0g,225.97mmol)의 교반 용액에 Et₃N (63.0 mL, 451.9 mmol)를 첨가하였고 이어서 메실 클로라이드 (21.0 mL, 271.16 mmol) 를 0℃에서 적가하였고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물의 첨가로 퀀치하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후 유기층을 물, 염수로 세척하였고 황산 나트륨으로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 메탄술폰산 1-페닐-사이클로헥실메틸 에스테르(252)를 백색 고체로 얻었다(49.3g,81.0%).

GC-MS: 268.0 (m/z).

(253)의 제조:

(1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴

DMSO (100.0 mL) 중의 메탄술폰산 1-페닐-사이클로헥실메틸 에스테르 (252)(20.0g,74.52mmol)의 교반 용액에 KI (1.24 g, 7.45 mmol) 및 NaCN (5.48 g, 111.78 mmol) 를 첨가하였고 140℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였고 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 그 후 그것을 Na₂SO₄ 로 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 사용) 로 정제하여 (1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴(253)을 무색액체로 얻었다(2.4g,16.1%).

(254)의 제조:

2-(1-페닐-사이클로헥실)-아세트아미딘의 HCl-염

톨루엔(20.0mL) 중의 NH₄Cl(2.34g,43.65mmol) 현탁액에 트리메틸 알루미늄(3.15g, 43.65mmol, 톨루엔 중의 2M)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻해지도록 하였고 톨루엔 (10 mL) 중의 (1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴 (253) (2.9 g, 14.55 mmol) 용액을 첨가하기 전에 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 80℃ 로 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물에 CHCl₃ (20 mL)중의 실리카 겔 (10 g)의 슬러리를 부었고, 이어서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 실리카 겔은 여과하여 제거하였고 케이크는 MeOH로 차례로 헹구었다. 용매를 증발시켰고 조 생성물을 디클로로메탄(200.0mL) 중의 10% MeOH를 넣었고 30분 동안 교반하였다. 고체 현탁액을 여과를 통해 제거하였고 여과액을 증발하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 트리튜레이션 하였고 그 고체를 여과를 통해 수집하였고 진공 하에 건조하여 2-(1-페닐-사이클로헥실)-아세트아미딘 HCl-염(254) 을 백색 고체로 제공하였다(2.5 g, 68.0 %).

LC-MS: 217.2 (M+H).

(255)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

MeOH(50.0mL) 중의 2-(1-페닐-사이클로헥실)-아세트아미딘 HCl-염 (254) (2.0 g, 7.91 mmol) 및 (E)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (9) (3.66 g, 11.86 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드 (1.28 g, 23.73 mmol, MeOH 중의 25 %) 를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 그 반응 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하였고 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감소시켰고 조 생성물을 디클로로메탄으로 용해시켰고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 및 물과 염수로 세척하였다. 그 후 Na₂SO₄ 로 건조시켰고 농축하였다. 조 생성물은 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (255) 를 황색을 띠는 걸쭉한 액체로 얻었는데(3.2 g, 85.0 %), 이것은 실온으로 유지시킨 후 고체가 되었다.

LC-MS: 475.2 (M+H).

(256)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산

THF(60.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (255)(2.5g, 5.27mmol) 교반 용액에 LiOH.H₂O(2.21g, 52.67mmol)의 수용성 용액 (30.0mL)을 첨가하였고 16시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후에, 유기 용매를 회전 증발기로 제거하였고 물(10.0mL) 을 첨가하였다. 수용성 용액을 농축 HCl (pH = 5.0)로 0 ℃ 에서 산성화하였고 얻어진 백색 고체를 여과하여 제거하였다. 그 고체 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 트리튜레이션 하였고 여과하였다. 건조 후에, 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산(256)을 백색 고체로 얻었다 (1.6g, 72.58%).

LC-MS: 417.4 (M-H).

(257)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

건조 THF(20.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 (256)(0.5g,1.19mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)(0.78g,3.58mmol)의 교반 용액에 프로필포스포닉 무수물 (0.76 g, 2.39 mmol, 에틸 아세테이트 중의 50%) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.8 mL, 4.78 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 65 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 분리하였고 Na₂SO₄로 건조하였고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었는데 이것은 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트를 사용함) 로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(257)를 무색 액체로 얻었다(0.25g,34.0%).

LC-MS: 618.2 (M+H).

(258)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

THF(10.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (257)(0.7g,1.13mmol) 교반 용액에 HCl (0.062 g, 1.70 mmol) 을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하였고 분리하였고 Na₂SO₄ 로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 60 % 에틸 아세테이트 이어서 EtOAc 중의 5 % MeOH를 사용함)로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(258) 를 백색 고체로 얻었다(0.43g,75.0%).

LC-MS: 504.2 (M+H).

( 259)의 제조:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

건조 디클로로메탄(10.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (258)(0.43g,0.85mmol) 및 트리페닐포스핀(0.45g,1.71mmol)의 혼합물에 디에틸 아지도카복실레이트 (0.34 mL, 2.13 mmol)를 실온에서 첨가하였고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 증발시켰고 조 생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2% MeOH를 사용함)로 정제하여 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(259)을 백색 고체로 얻었다(0.18g,43.0%).

LC-MS: 486.2 (M+H).

( 260)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

MeOH (5.0 mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (259)(0.18g, 0.37mmol) 교반 용액에 농축-HCl (5.0 mL)를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감소시켰고 조 생성물을 DCM 중의 10 % MeOH로 추출하였다. 유기 파트를 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였고, 분리하였고 Na₂SO₄ 로 건조하였다. 증발 후에 조생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3% MeOH를 사용함) 로 정제하여 9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(260)을 백색 고체로 얻었다(70.0mg,48.0%).

LC-MS: 396.2 (M+H).

실시예 275

6-(4,4- 디플루오로 -1-페닐- 사이클로헥실메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 42에 나타내었다.

275에 대한 합성 루트

( 262)의 합성:

시아노-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르

톨루엔(50mL) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (261) (5.0 g, 32.01 mmol) 및 시아노-아세트산 에틸 에스테르 (3.99g, 35.31 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (0.3 mL, 5.09 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (123mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap) 및 환류 냉각기를 반응 플라스크로 부착하였고 혼합물을 가열하여 환류시켰고 16 시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 포화 수용성 NaHCO3 (100ml)으로 퀀치하였다. 수성층을 EtOAc (2x200ml)로 추출하였고 결합된 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하였고, 여과하였고 감압하에 농축시켰다. 조 황색 오일을 헥산 중의 20%의 에틸 아세테이트로 재-결정화하여 순수한 시아노-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산 에틸에스테르(262)를 옅은 황색 고체로 얻었다(3.2g,39.78%).

LCMS; 330.2 (M+H)

( 263)의 합성:

시아노-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산 에틸 에스테르

THF (70mL) 중의 CuI (5.67g, 29.88mmol) 교반 용액에 페닐 리튬 (1.8M 디부틸 에테르)(33.2mL, 59.76mmol)을 -78℃에서 첨가하였고 얻어진 혼합물을 -30℃에서 2 시간 동안 교반하도록 하였다. -78℃에서 얻어진 반응 혼합물에 THF (30mL) 중의 시아노-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르 (262)의 용액을 예냉하였고(pre cooled) 얻어진 혼합물을 -30℃ 에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다. 반응은 실리카 TLC (P-아니스알데히드 활성)로 관찰되었다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀치하였고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 회석하였고 유기층을 분리하였다. 유기 파트를 Na₂SO₄ 로 건조하였고 감압 하에 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 2% 내지 10% 에틸 아세테이트의 용리액 구배를 사용하는 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 시아노-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산 에틸 에스테르(263)를 무색 끈적이는 액체로 얻었다(3.8g,57.91%).

LCMS: 330.2 (M+H).

(264+265)의 합성:

(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴 + (8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세토니트릴

DMSO(5mL) 중의 시아노-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트산 에틸 에스테르 (263)(500mg,1.52mmol) 용액에 NaI (910 mg, 6.07 mmol) 를 첨가하였고 밀봉관에 넣었다. 그 후 이 반응 혼합물을 150℃ 에서 3 시간 동안 가열하였고 [실리카 TLC; 에틸 아세테이트: 헥산 =1:4, Rf = 0.3 (p-아니스알데히드 활성)]는 원하는 생성물이 케탈 디-프로텍티드 생성물과 함께 형성됨을 나타내었다. 반응 덩어리에 에틸 아세테이트 (50ml) 를 첨가하였고 염수 (3x25 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조하였고 진공 내로 농축시켜 조 혼합물을 얻었는데 (4-옥소-1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴 (265) 및 (8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세토니트릴 (264) (400 mg, 조 혼합물)이 갈색 끈적이는 액체로 형성됨 나타내었고, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

(264)의 합성:

(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세토니트릴

벤젠 (50 mL) 중의 (4-옥소-1-페닐-사이클로헥실)-아세토니트릴 (265) 과 (8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세토니트릴(264)(350mg, 조 혼합물) 교반 용액에 PTSA (31.2mg, 0.164mmol) 및 에탄디올 (0.28mL, 4.92mmol) 의 촉매량을 첨가하였고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 [실리카 TLC; 에틸 아세테이트-헥산=1:4; Rf = 0.4 (p-아니스알데히드 활성)]. 그 반응물을 에틸 아세테이트 (50ml) 로 희석하였고 염수 (2x50mL) 염수로 세척하였다. 유기 파트를 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 헥산 중의 5% 내지 10% 에틸 아세테이트의 용리액 구배를 사용하는 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세토니트릴(264)을 황색 액체로 얻었다(0.25g, 60.38%, 2 단계 수율).

LCMS; 258.2 (M+H)

(266)의 합성:

N-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘

에탄올(30mL) 중의 8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-카보니트릴 (264)(1.5g,5.83mmol)의 교반 용액에 NH₂OH(50% 수용성 용액,1.1mL,17.49mmol)를 첨가하였고 60℃에서 16 시간 동안 가열하였고 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트 : 헥산=1:1, Rf = 0.15). 반응 덩어리를 진공 내로 농축시켜 조 덩어리를 얻었고 이것은 디에틸 에테르로 트리튜레이션하여 순수한 N-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘(266)을 황백색 고체로 얻었는데(850 mg, 50.22%), 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

LCMS: 291.2 (M+H).

(267)의 합성:

(Z)-(1-아미노-2-{8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}에틸리덴)아미노 아세테이트

N-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘 (266) (600mg,2.01mmol)과 아세트 무수물(2mL) 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (TLC, 에틸 아세테이트 :헥산=7:3/UV/SiO₂, Rf = 0.4). 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하였고, 물 (2x25mL), 염수 (25mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물의 용리액 구배를 이용한 콤비플래쉬에 의해 정제하여 순수한 (Z)-(1-아미노-2-{8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}에틸리덴)아미노아세테이트(267)를 백색 끈적이는 고체로 얻었다(585mg, 85.17%).

LCMS; 333.3 (M+H)

(268)의 합성:

2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘; 아세트산을 사용하는 화합물

메탄올 중의 (Z)-(1-아미노-2-{8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일}에틸리덴)아미노 아세테이트 (267)(1.4g,4.21mmol) 교반 용액에 Pd-C (10%) 를 질소 분위기 하에서 첨가하였고 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 기구 압력의 수소 분위기 하에서 유지하였다(반응은 LCMS로 관찰됨). 반응 덩어리를 여과하였고 여과액을 진공 내로 농축하여 끈적이는 덩어리를 얻었는데 이것은 디에틸 에테르로 트리튜레이션 하여 순수한 2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘;아세트산을 사용하는 화합물(268)을 백색 고체로 얻었다(1.25g,88.79%).

LCMS: 275.3 (M+H)

(269)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올(15mL) 중의 2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아세트아미딘; 아세트산을 사용하는 화합물 (268)(500mg,1.5mmol) 및 2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익 산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(4)(553mg,1.8mmol)의 혼합물을 0℃ 로 냉각하였고 이어서 NaOMe (메탄올 중의 25%) (1mL, 4.5mmol) 를 첨가하였고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트 :헥산 = 7:3, Rf = 0.6). 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml) 로 희석하였고 염수 (2x20mL)로 세척하였고 건조하여 진공 내로 농축하여 조 혼합물을 얻었는데 이것은 용리액 구배(헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트) 를 이용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(269)를 갈색 끈적이는 덩어리로 얻었다 (590mg,74.09%).

LCMS: 533.4 (M+H)

(270)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산

THF-물 (5:1, 48mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (269)(850mg, 1.60mmol), LiOH.H₂O(670mg, 15.96mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류하였고 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (MeOH : DCM = 1:9, Rf = 0.1). 반응 혼합물로부터 THF를 진공 내로 제거하였고 잔류물을 물 (25 mL)로 희석하였고; 얼음물에서 냉각하였고, 1(N) 수용성 HCl으로 중화(pH~7) 하였고 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 파트를 염수(25 mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(270)을 황색 고체로 얻었다(700mg,92.05%).

LCMS; 477.4 (M+H)

(271)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

DMF(12mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 (270)(600mg,1.26mmol) 교반 용액에 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)(411mg,1.89mmol),DIPEA(0.63mL,3.78mmol) 및 HATU(574mg,1.51mmol)을 첨가하였고 실온에서 17 시간 동안 교반하였다(TLC, 에틸 아세테이트 :헥산 = 1:1/UV/SiO₂, Rf = 0.6). 반응 덩어리를 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였고 염수 (3x50mL)로 세척하였고, 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 극성 용리액 구배(DCM 중의 1-2% MeOH) 를 사용하여 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피 에서 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(271)를 갈색 끈적이는 고체로 얻었다(620 mg, 72.85%) .

LCMS; 676.3 (M+H)

(272)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

THF(30.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(8-페닐-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (271)(500mg,0.74mmol)의 용액에 2.1(N) 수용성 HCl(6.0mL)을 첨가하였고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (EtOAc 단독; Rf = 0.25). 반응 덩어리를 진공 내로 농축하였고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고 수용성 NaHCO₃ 용액 (20mL), 염수 (30mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 메탄올과 DCM의 혼합물의 용리액 구배를 이용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(272)를 백색 끈적이는 고체로 얻었다(255mg,66.6%).

LCMS; 518.3 (M+H)

(273)의 합성:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(25.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (272)(200mg, 0.39mmol) 용액에 PPh₃ (152 mg, 0.58 mmol) 및 DIAD (0.12 mL, 0.58 mmol)를 실온에서 첨가하였고 30분 동안 교반하였다(실리카 TLC, EtOA 중의 5% MeOH, Rf = 0.5). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 극성 이동상 구배(헥산 중의 50% EtOAc 내지 DCM 중의 5% MeOH)를 이용한 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(273)을 백색 고체로 얻었다(140mg, 72.53%).

LCMS; 500.2 (M+H)

(274)의 합성:

9-벤질옥시-6-(4,4-디플루오로-1-페닐-사이클로헥실메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(8mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(4-옥소-1-페닐-사이클로헥실메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (273)(120mg,0.24mmol) 용액에 DCM (12 mL) 중의 디메틸아미노황 트리플루오라이드 (0.18 mL, 1.80 mmol) 용액을 0℃ 에서 첨가하였고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (EtOAc 중의 5% MeOH, Rf = 0.2). 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고 포화 수용성 NaHCO₃ 용액 (1mL) 및 물(30mL)로 퀀치하였다. DCM (40 mL x 2)로 추출하였고, 건조하여 진공 내로 농축하였고 조 덩어리를 얻었는데 이것은 DCM 중의 3% 메탄올을 전개 용매로 이용한 제조용 TLC (실리카)로 정제하여 9-벤질옥시-6-(4,4-디플루오로-1-페닐-사이클로헥실메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(274)(80mg, 혼합물)을 갈색 끈적이는 고체로 얻었다. LCMS는 혼합물을 나타내었다. 이 혼합물로 다음 단계가 계속되었다.

LCMS; 522.0 (M+H)

(275)의 합성:

6-(4,4-디플루오로-1-페닐-사이클로헥실메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올 중의 9-벤질옥시-6-(4,4-디플루오로-1-페닐-사이클로헥실메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (274) 용액을 아르곤으로 탈기 하였고 이어서 아르곤 분위기 하에서 Pd-C (10%) 를 첨가하였고 그 반응물을 실온에서 수소(H2) 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하였고 여과액을 감압 하에 농축하여 조 혼합물을 얻었는데, 이것은 제조용 HPLC 로 정제하여 순수한 6-(4,4-디플루오로-1-페닐-사이클로헥실메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(275)을 갈색 끈적이는 고체로 얻었다[20mg, 19.3%(2단계)].

LCMS; 330.2 (M+H)

실시예 287 내지 315에 대한 일반적 절차

본 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

287, 291, 295, 299, 303, 307, 311 및 315에 대한 일반적 합성 루트

(276)의 합성:

1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (100 mL) 중의 수소화 나트륨 (60%) (7.5 g, 187.79 mmol)의 현탁액에 페닐 아세토니트릴 (10 g, 85.36 mmol) 혼합물을 적가하였고 DMSO: 에테르 (120 mL, 1:1) 중에 1,4-디브로모부탄 (18.43 g, 187.79 mmol)을 0 ℃에서 용해시켰고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 1 N HCl (10 mL)로 퀀치하였고, 물 (100 mL) 을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였고, 분리된 유기 파트를 물 (3 x 100 mL) 과 염수 (100 mL)로 세척하였고, 유기 파트를 건조하였고 농축하여 조 생성물을 얻었는데 이것은 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 3% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴 ( 276)을 무색 액체로 제공하였다(11.5g,78.68%).

(277)의 합성:

1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드

DCM(125mL) 중의 1-페닐-사이클로펜탄카보니트릴 (276)(12.5g,73.00mmol) 교반 용액에 DIBAL (톨루엔 중의 25%)(104mL, 182.50 mmol)을 -78℃에서 첨가하였고 2 시간 동안 이 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 타르타르산 나트륨 칼륨 포화 용액(75 mL)으로 퀀치하였고, 16시간 동안 실온에서 교반하였고 DCM 파트를 분리하였고, 수성층을 DCM (1x100 mL)으로 재-추출하였고, 건조하였고, 농축하여 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드(277)를 무색 액체로 얻었다(11.4g,89.63%).

GC-MS: 174 (m/z).

(278)의 합성:

(1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올]

메탄올(150mL) 중의 1-페닐-사이클로펜탄카르발데히드 (277)(11.5g, 71.82mmol) 교반 용액에 NaBH₄ 를 0℃에서 소량 첨가하였고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 염화 암모늄의 포화 수용액 (20 mL)으로 퀀치하였고, MeOH 를 제거하였고, 물 (100 mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL) 로 추출하였고 분리된 유기 파트를 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 (1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올](278) 을 백색 고체로 얻었다(10g,79.0%).

GC-MS: 176 (m/z).

(279)의 합성:

메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르

DCM(110mL) 중의 (1-페닐-사이클로펜틸)-메탄올] (278)(10g, 56.73mmol) 교반 용액에 트리에틸아민(16mL, 113.47mmol) 이어서 메실 클로라이드(5.3mL, 68.08mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 그것을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 그것을 DCM (50 mL)으로 희석하였고 물 (100 mL)로 세척하였고, 탄산수소나트륨 수용액(50 mL) 및 염수(50 mL) 로 포화시켰다. 분리된 유기 파트를 건조하였고 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르 (279)를 황색 반고체로 얻었다(12g, 83.16%).

(280)의 합성 :

(1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴

DMSO(36mL) 중의 메탄술폰산 1-페닐-사이클로펜틸메틸 에스테르 (279)(12g, 47.24mmol)의 교반 용액에 KI(784mg, 4.72mmol) 및 NaCN(3.5g, 70.87mmol)를 첨가하였고 140℃에서 4 시간 동안 교반하였고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였고, 반응 완료 후에, 물(100mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 포화 황산제일철 용액(100 mL), 물 (3 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조하였고 농축하였고 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 (1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴(280)을 옅은 황색 액체로 얻었다(7g, 79.98%).

GC-MS: 185 (m/z).

(281)의 합성:

2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

건조 톨루엔(50mL) 중의 NH₄Cl(2g,37.29mmol) 교반 용액에 트리-메틸 알루미늄(톨루엔 중의 2M)(18.6mL,37.29mmol)을 5℃에서 첨가한 후 실온까지 따뜻해지도록 하였고 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10mL) 중의 (1-페닐-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (280)(2.3g,12.4mmol) 용액에 반응 덩어리를 첨가하였고 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 클로로포름(8mL) 중의 실리카 겔 (8 g) 현탁액으로 0℃에서 퀀치하였고 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였고 짧은 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 메탄올로 세척하였고 결합된 여과액을 농축하였다. 잔류물을 DCM (200 mL) 중의 10% MeOH 로 교반하였고, 백색 고체를 여과에 의해 제거하였고 여과액을 농축하여 2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염(281)을 황색 끈적이는 오일로 얻었다. 2.5g, 99.4% (조 수율).

LC-MS: 203.2 (M+H)

(282)의 합성:

메탄올(10mL) 중의 2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 염 (281)(500mg, 2.09mmol) 및 (E)-3-벤질옥시-2-히드록시-4-옥소-펜트-2-에노익 산 tert-부틸 에스테르(4)(970mg, 3.15mmol) 교반 용액에 나트륨 메톡사이드 용액 (MeOH 중의 25%) (1.4 mL, 6.29 mmol)을 0℃에서 첨가한 후 그 반응 혼합물을 실온까지 서서히 따뜻해지도록 하였고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 1N HCl (5 mL)로 퀀치하였고, 메탄올로 증발하였고 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였고 분리된 유기 파트를 건조하였고 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (282)를 백색 고체로 얻었다(230mg,23.82%).

LC-MS: 461.1 (M+H).

(283)의 합성:

THF:물(2:1)(90mL) 혼합물 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (282)(1.6g.3.48mmol) 교반 용액에 리튬-수산화물 일수화물(2.9g,69.57mmol)을 첨가하였고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 증발시켰고, 물(30mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(2x20mL)로 세척하여 비 산성 불순물을 제거하였다. 분리된 수성 파트를 1(N) HCl 로 pH가 약 5 내지 6이 되도록 산성화시켰다. 산성화된 수성 파트를 에틸 아세테이트(4x50mL)로 추출하였고, 건조하였고 농축하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(283)을 백색 고체로 얻었다 (780mg,55.44%).

LC-MS: 405.2 (M+H).

8 (c-k)의 합성:

(8c)의 합성:

2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민

DCM (1000 mL) 중의 2-아미노-에탄올 (55 g, 900.46 mmol) 교반 용액에 DIPEA (220 mL, 1260.64 mmol) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (135.7 g, 900.46 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에 물(500mL)을 첨가하였고 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기 파트를 물(2x100mL),염수(100mL)로 세척하였고, 건조하였고 농축하여 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민(8c)를 옅은 황색 오일로 얻었다(157g, 99.44%).

실시예 287

2- 사이클로프로필 -9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43 및 45에 나타내었다.

(8d)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민

DCE (10 mL)중의 사이클로프로필아민 (500 mg, 8.76 mmol) 교반 용액에 tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-아세트알데히드 (553 mg, 3.16 mmol), 및 아세트산 (0.02 mL, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고, 30 분 동안 같은 온도로 교반 하였고, NaCNBH₃(360mg,5.74mmol)을 0℃에서 소량 첨가하였고, 24시간 동안 실온에서 교반하였고 물로 퀀치하였고 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였고, 유기 파트를 농축하였고, 건조하였고 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민(8d)을 옅은 황색 액체로 얻었다(400 mg, 21.2%).

(284)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(300mg, 0.74mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민(8d)(329mg, 1.48mmol)의 교반 용액 혼합물에 DIPEA(0.4mL, 2.22mmol) 및 HATU(423mg, 1.11mmol)를 첨가하였고 실온에서 1 시간 동안 교반하였고 물 (50mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL), 염수(2x30mL)로 세척하였고 건조하였고 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (284)를 황색 고체로 얻었다(430mg, 96.32%).

LC-MS: 602.2 (M+H).

(285)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드

THF(20mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (284)(430mg,0.69mmol) 교반 용액에 1(N)HCl(3.5mL.3.48mmol)를 실온에서 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 고체 NaHCO₃ 를 첨가하였고, pH~8 까지 염기성화하였고, 물(10mL)을 첨가하였고 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조 하였고 농축시켜 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)를 옅은황색 끈적이는 덩어리로 얻었다(300 mg, 88.4%).

LC-MS: 488.0 (M+H).

(286)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(30mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)(300mg,0.62mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀(242mg,0.92mmol) 및 DIAD(0.2mL,1.23mmol)을 실온에서 첨가하였고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 그것을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었는데, 이것은 콤비-플래쉬 컬럼 (TPP-옥시드는 에틸 아세테이트에서 용출되고 생성물은 DCM 중의 2% MeOH에서 용출됨)으로 정제하였다. 그것을 다시 제조용-TLC 플레이트로 정제하여 TPP-옥시드 (이동상 에틸 아세테이트) 의 극미량을 제거하였고 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)을 백색 끈적이는 고체로 얻었다(180mg,62.3%).

LC-MS: 470.0 (M+H).

(287)의 합성:

2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(20mL) 중의 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)(180mg,0.38mmol)의 용액을 탈기하였고, Pd-C (10%) (15 mg) 를 첨가하였고 1 시간 동안 수소화 하였다. 촉매를 제거하였고, 에탄올(3x20mL) 및 DCM(2x15mL)로 세척하였고, 결합된 용매를 농축하였고 고체를 n-펜탄으로 세척하여 순수한 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(287)을 백색고체로 얻었다(140 mg, 96.25%).

LC-MS: 380.0 (M+H).

실시예 291

2- 사이클로펜틸 -9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8e)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민

DCE (20 mL) 중의 사이클로프로필아민 (1 g, 13.15 mmol) 교반 용액에 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)아세트알데히드 (2.3 mg, 2.30 mmol), 및 아세트산 (0.08 mL, 0.29 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였고, 24 시간 동안 실온에서 교반하였고, NaBH₄ (995mg, 26.29 mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였고 물로 퀀치하였고 DCM (3 x 30 mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고 농축하여, 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸아민 (8e)을 황색 오일로 얻었다(1.2g,37.48%).

(288)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아미드

DMF(2.5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(100mg,0.25mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민(8e)(72mg,0.29mmol)의 교반 용액 혼합물에 DIPEA (0.1 mL, 0.74 mmol) 및 HATU (141 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 물(25mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고 결합된 유기 파트를 물(3x50mL), 염수(2x30mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아미드(288)를 옅은 황색 끈적이는 고체로 얻었다(97 mg, 62.28 %).

LC-MS: 630.4 (M+H).

(289)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로펜틸-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아미드 (288)(250mg,0.39mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 ( 285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 황백색 끈적이는 고체 (180 mg, 87.83%).

LC-MS: 516.4 (M+H).

(290)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로펜틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로펜틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (289)(175 mg, 0.34 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 황백색 끈적이는 고체 (80 mg, 47.31%).

LC-MS: 498.4 (M+H).

(291)의 합성:

2-사이클로펜틸-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-사이클로펜틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (290) (80 mg, 0.16 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체(16 mg, 24.42%).

LC-MS: 408.2 (M+H).

실시예 295

2- 사이클로부틸 -9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8f)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아민

본 화합물은 사이클로부틸아민 (1 g, 14.27 mmol) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)아세트알데히드 (2.6 mg, 14.26 mmol)로부터 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민 (8e)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 황색 끈적이는 덩어리 (400mg, 12.22%).

(292)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(300mg,0.74mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아민(8e)(204mg,0.89mmol) 교반 용액 혼합물에 DIPEA (0.4 mL, 2.22 mmol) 및 HATU (423 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 물(50mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL),염수(2x30mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아미드(292) 를 황색 끈적이는 고체로 얻었다(420 mg, 91.94%).

LC-MS: 616.4 (M+H).

(293)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (292)(420mg,0.68mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 끈적이는 고체 (340 mg, 99.39%).

LC-MS: 502.2 (M+H).

(294)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로부틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (293) (100 mg, 0.19 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체 (35 mg, 36.3%).

LC-MS: 484.2 (M+H).

(295)의 합성:

2-사이클로부틸-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-사이클로부틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (294) (140 mg, 0.29 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체 (48 mg, 42.14%). LC-MS: 394.2 (M+H).

실시예 299

9-히드록시-2- 옥세탄 -3-일-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8g)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아민

MeOH (40 mL) 중의 옥세탄-3-온 (1 g, 13.87 mmol) 교반 용액에 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (2.7 mg, 15.27 mmol)을 첨가하였고, 30 분 동안 실온에서 교반하였고, 그 반응 혼합물을 냉각하였고, Na(CN)BH₃ 를소량 첨가하였고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, 물로 퀀치하였고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였고 유기 파트를 농축하였고 건조하였고 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아민 (8g)을 옅은 황색 오일로 얻었다(1.5g,46.71%).

(296)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드

DMF(3mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(158mg,0.39mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아민(8g)(104mg,0.47mmol) 교반 용액 혼합물에 DIPEA(0.2mL,1.17mmol) 및 HATU(222mg,0.59mmol)를 첨가하였고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 물(50mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL),염수(2x30mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드 (296)를 황색 끈적이는 덩어리로 얻었다(240mg,99.43%).

LC-MS: 618.2 (M+H).

(297)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드

THF (20 mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드 (296) (240 mg, 0.39 mmol) 교반 용액에 THF 중의 1(M) TBAF (1.2 mL, 1.16 mmol) 를 실온에서 첨가하였고 60분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 농축시켰고 콤비-플래쉬 컬럼 (DCM 중의 5% MeOH 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드 (297)를 황백색 끈적이는 고체로 얻었다(150 mg, 76.68%).

LC-MS: 504.2 (M+H).

(298)의 합성:

9-벤질옥시-2-옥세탄-3-일-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드 (297) (150 mg, 0.28 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체 (110 mg, 80.65%).

LC-MS: 486.2 (M+H).

(299)의 합성:

9-히드록시-2-옥세탄-3-일-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-옥세탄-3-일-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (298) (100 mg, 0.21 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체 (8 mg, 9.82%). LC-MS: 396.2 (M+H).

실시예 303

2-(2,2-디메틸-프로필)-9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8h)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(2,2-디메틸-프로필)-아민

본 화합물은 2,2-디메틸-프로피온알데히드 (1 g, 11.61 mmol) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c)(2.0g,11.6mmol)으로부터 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민 (8e)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 무색 오일 (1.1 g, 38.6%).

(300)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(2,2-디메틸-프로필)-아미드

DMF(2.2mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(230mg,0.57mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(2,2-디메틸-프로필)-아민(8h)(167mg,0.68mmol)의 교반 용액 혼합물에 DIPEA(0.3mL,1.70mmol) 및 HATU(324mg,0.85mmol)을 첨가하였고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 물(75mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고 결합된 유기 파트를 물(3x50mL),염수(2x30mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(2,2-디메틸-프로필)-아미드 (300)를 황백색 끈적이는 고체로 얻었다(310mg,86.27%).

LC-MS: 632.6 (M+H).

(301)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2,2-디메틸-프로필)-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(2,2-디메틸-프로필)-아미드 (300) (350 mg, 0.55 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 옅은 황색 끈적이는 고체 (270 mg, 94.03%).

LC-MS: 518.2 (M+H).

(302)의 합성:

9-벤질옥시-2-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2,2-디메틸-프로필)-(2-히드록시에틸)-아미드 (301) (140 mg, 0.27 mmol) 로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 황백색 끈적이는 고체 (120 mg, 88.8%).

LC-MS: 500.4 (M+H).

(303)의 합성:

2-(2,2-디메틸-프로필)-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-(2,2-디메틸-프로필)-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (302) (120 mg, 0.24 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체 (30 mg, 30.5%).

LC-MS: 410.2 (M+H).

실시예 307

2- 사이클로프로필메틸 -9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8i)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민

본 화합물은 사이클로프로판카르발데히드 (300 mg, 4.23 mmol) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c)(975mg,5.56mmol)으로부터 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민 (8e)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 무색 액체 (280 mg, 28.51%).

(304)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드

DMF(3mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(250mg,0.62mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민(8i)(170mg,0.74mmol)의 교반 용액 혼합물에 DIPEA(0.3mL,1.85mmol) 및 HATU(352mg,0.93mmol)을 첨가하였고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 물(75mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL), 염수(2x30mL)로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (304)를 옅은 황색 끈적이는 고체로 얻었다(380mg, 99.82%).

LC-MS: 616.2 (M+H).

(305)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (304) (380 mg, 0.62 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 옅은 황색 끈적이는 고체 (300 mg, 96.93%).

LC-MS: 502.2 (M+H).

(306)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (305) (150 mg, 0.29 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 무색 끈적이는 고체 (65 mg, 44.95%).

LC-MS: 484.4 (M+H).

(307)의 합성:

2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (306) (130 mg, 0.32 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체(20 mg, 16%). LC-MS: 394.2 (M+H).

실시예 311

9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-2-( 테트라히드로 -피란-4-일)-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8j)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민

MeOH (30 mL) 중의 테트라히드로-피란-4-온 (2 g, 19.98 mmol) 교반 냉각 용액에 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c)(2.5mg,13.98mmol)을 첨가하였고 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 혼합물을 냉각하였고, Na(CN)BH₃ (2.5 g, 39.96 mmol) 를 소량 첨가하였고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였고, 물로 퀀치하였고, MeOH을 제거하였고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였고, 유기 파트를 농축하였고, 건조하였고, 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민(8j)를 옅은 황색 오일로 얻었다(2.5g, 48.23mmol).

(308)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

DMF(6mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(400mg,0.99mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민(8j)(513mg,1.98mmol) 교반 용액 혼합물에 DIPEA(0.5mL,2.97mmol) 및 HATU(564mg,1.48mmol)을 첨가하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 물 (75 mL) 을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL),염수(2x30mL)로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (308)를 무색 끈적이는 고체로 얻었다(540mg,84.53%).

LC-MS: 646.2 (M+H).

(309)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (308) (540 mg, 0.83 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체(400 mg, 89.99%).

LC-MS: 532.2 (M+H).

(310)의 합성:

9-벤질옥시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (309) (440 mg, 0.90 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2c]피리미딘-1,8-디온 (286) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체 (260 mg, 56.1%).

LC-MS: 514.0 (M+H).

(311)의 합성:

9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (310) (240 mg, 0.47 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.백색 고체(180mg, 90.96%).

LC-MS: 424.0 (M+H).

실시예 315

2-(4- 플루오로 - 벤질 )-9-히드록시-6-(1-페닐- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 43에 나타내었다.

(8k)의 합성:

[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-플루오로-벤질)-아민

본 화합물은 4-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 8.06 mmol) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c)(1.8g,10.48mmol)으로부터 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로펜틸-아민 (8e)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 옅은 황색 액체(800 mg, 35.03%).

LC-MS: 283.8

(312)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-플루오로-벤질)-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (283)(250mg,0.62mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-플루오로-벤질)-아민(8k)(210mg,0.74mmol)의 교반 용액 혼합물에 T₃P (에틸 아세테이트 중의 50 wt%)(1.3g,1.85mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 실온에서 20 시간 동안 교반 하였고, 물(20mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 물(3x50mL),염수(2x30mL)로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-플루오로-벤질)-아미드(312)를 무색 끈적이는 고체로 얻었다(96mg,23.18%).

LC-MS: 668.0 (M-H).

(313)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-플루오로-벤질)-아미드 (312)(146mg,0.22mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (285)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 무색 끈적이는 고체 (116 mg, 95.66%).

LC-MS: 556.4 (M+H).

(314)의 합성:

9-벤질옥시-2-(4-플루오로-벤질)-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(2-히드록시에틸)-아미드 (313) (91 mg, 0.16 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (286) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 무색 끈적이는 고체 (46 mg, 52.2%)

LC-MS: 538.2 (M+H).

(315)의 합성:

2-(4-플루오로-벤질)-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-(4-플루오로-벤질)-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (314)(45 mg, 0.08 mmol)으로부터 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-페닐-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (287)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 그것은 제조용-TLC 플레이트(DCM 중의 이동상 5% MeOH)로 정제하여 15h 백색 고체를 얻었다(8 mg, 21.33%).

LC-MS: 448.2 (M+H).

실시예 317 내지 315에 대한 일반적 절차

본 합성 절차는 스킴 46에 나타내었다.

317, 291, 295, 299, 303, 307, 311 및 315 에 대한 일반적 합성 루트

( 317)의 합성:

1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (250 mL) 중의 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 현탁액) (14.5g, 362.96 mmol) 현탁액에 (4-클로로페닐)아세토니트릴 (316)(25g,164.98mmol)의 혼합물을 적가하였고, DMSO: 에테르 (1:1; 300mL) 중에 1,4-디브로모부탄(35.6g,164.98mmol)을 0℃에서 용해시켰고 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였고, 그 후 그것을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 HCl (1N; 25 mL), 물 (200 mL)로 퀀치하였고, 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였고, 분리된 유기 파트를 물 (3x100mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었는데 이것은 실리카 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 3-5% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용함)으로 정제하여 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (317)을 옅은 황색오일로 얻었다 (33.9g,100%).

(318)의 합성:

1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드

DCM(270mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (317)(20g,97.24mmol) 교반 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 25%)(138mL,243.09mmol)를 -78℃에서 첨가하였고, 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 타르타르산 나트륨 칼륨의 포화 용액(75mL)으로 퀀치하였고 16 시간 동안 실온에서 교반하였고, DCM 파트를 분리하였고 수성 파트를 DCM (1x100 mL)으로 재-추출하였고 결합된 유기 파트를 건조 및 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용함) 으로 정제하여 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (318)를 옅은 황색 오일로 얻었다(20.2g,100%).

(319)의 합성:

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올

메탄올(250mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드 (318)(19g,91.06mmol) 교반 용액에 NaBH₄(6.9g,182.13mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 염화암모늄 포화 수용액 (20mL)으로 퀀치하였고, MeOH를 제거하였고, 잔류물을 물 (100mL)로 희석하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였고; 결합된 유기 파트를 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용함) 으로 정제하여 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (319) 을 무색 오일로 얻었다(13.3g,69%).

GC-MS: 210 (M+).

(320)의 합성:

메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르

DCM(110mL) 중의 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-메탄올 (319)(12g,56.95mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(16mL, 113.90mmol) 이어서 메실 클로라이드(5.3mL, 68.34mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 그것을 실온에서 4 시간 동안 교반하였고 DCM (50 mL)으로 희석하였고, 물 (100 mL)로 세척하였고, 수용성 탄산수소나트륨 용액 (50 mL) 및 최종적으로 염수(50mL)로 포화시켰다. 유기 파트를 건조하였고, 농축하였고 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (320)를 옅은 황색 결정형 고체로 얻었다(14g, 85%).

(321)의 합성:

[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴

DMSO (50 mL) 중의 메탄술폰산 1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르 (320)(14 g, 48.48 mmol) 교반 용액에 KI (805 mg, 4.85 mmol) 및 NaCN (3.6 g, 72.72 mmol)를 첨가하였고, 130℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 차가운 물(200 mL) 을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 포화 황산제일철 용액 (2 x 100 mL), 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하였고, 콤비플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트를 용리액으로 사용함) 으로 정제하여 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴 (321)을 옅은 황색 액체로 얻었다(8.2g,77%).

(322)의 합성:

2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘, 히드로클로라이드

톨루엔(200mL) 중의 NH₄Cl(5.9g,111.97mmol) 교반 현탁액에 트리-메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M)(56mL,111.96mmol)을 5℃에서 첨가하였고 실온에서 따뜻해지도록 두었고 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(20mL) 중의 [1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(321)(8.2g,37.32mmol) 용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였고 80℃ 에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후에, 그것을 0℃에서 클로로포름 (32mL) 중의 실리카 겔 (32g) 현탁액으로 퀀치하였고, 퀀치된 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반하였고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔류물을 메탄올(5x50mL)로 세척하였고 결합된 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 mL)중의 10% MeOH 중에서 교반하였고, 얻어진 백색 현탁 고체를 여과에 의해 제거하였고 여과액을 농축하여 2-(1-페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘, 히드로클로라이드 ( 322)를 황색 끈적이는 오일로 얻었다(7g,79%,조).

(323)의 합성:

메탄올(25mL) 중의 2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘; 히드로클로라이드 (322)(3.1g,11.34mmol) 교반 용액에 (E,Z)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익 산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르(4)(4.19g,13.61mmol)를 첨가하였고 0℃까지 냉각하였다. 그 후 이 반응 혼합물에 NaOMe (메탄올 중의 25%) (7.4mL, 34.03mmol) 를 첨가하였고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다(TLC; 에틸 아세테이트: 헥산 = 1:1, Rf = 0.5). 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였고, 물(60mL), 염수(60mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 콤비플래쉬로 용출된 구배 극성 이동상 (헥산에서 헥산 중의 50% EtOAc으로) 으로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(323)를 옅은 갈색 고체로 얻었다(5.1g, 91%).

LC-MS: 495.2(M+H)

(324)의 합성:

THF(90mL) 및 물(45mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (323)(4.82g,9.74mmol) 용액에 LiOH.H₂O (4.086g, 97.37mmol)를 첨가하였고, 가열하여 20시간 동안 환류하였다(반응은 LCMS로 관찰됨). THF를 진공 내로 제거하였고 반응물을 물(100mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 수용성 층을 1(N) HCl로 pH~3까지 산성화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 분리하였고 진공 내에서 건조하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(324)을 얻었다(3.47g,81%).

LC-MS: 439.0(M+H)

실시예 328

6-[1-(4- 클로로 - 페닐 )- 사이클로펜틸메틸 ]-2- 사이클로프로필 -9-히드록시-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 46에 나타내었다.

( 325)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드

DMF(3ml) 중에 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (324)(150.0mg, 0.34mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민(8d)(110.4mg, 0.51mmol)을 넣었고, HATU(123.3mg, 0.41mmol) 및 DIPEA(132.5mg, 1.03mmol)을 첨가하였고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 40% EtOAc; Rf = 0.4). 반응물에 물(10ml)을 첨가하였고 5 분 동안 교반하였고 수용성 혼합물을 EtOAc(2x15ml)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (3X10ml)로 세척하였고, 건조하였고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 이동상으로 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬)로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드(325)를 황색 끈적이는 고체로 얻었다(120mg, 55%).

(326)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필 -(2-히드록시에틸)-아미드

THF 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (325)(100mg,0.16mmol) 교반 용액에 1(N)HCl(5ml)을 실온에서 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 60% EtOAc; Rf = 0.4). 반응 완료 후에, 고체 NaHCO₃ 를 반응 혼합물에 첨가하였고, pH~8까지 염기성화 하였고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고 결합된 추출물을 건조 및 농축하여 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드(326)를 갈색 끈적이는 덩어리로 얻었는데, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.

LC-MS: 522.0(M+H).

(327)의 합성:

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(3ml) 중에 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (326)(90mg,0.17mmol) 및 트리페닐포스핀(90.5mg, 0.35mmol)를 실온에서 넣었고, DIAD (52.34mg, 0.26mmol) 를 천천히 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM (15ml) 을 첨가하였고 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 파트를 건조하였고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 컬럼으로 정제하여 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(327)을 황색 끈적이는 고체로 얻었다(130mg, 56%; 2단계).

LC-MS: 504.0(M+H)

(328)의 합성:

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필-9-히드록시-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (327)(30mg,0.06mmol)을 AcOH(1mL)에 넣었고, 반응물에 H₂SO₄ (0.2 mL) 을 0℃에서 서서히 첨가하였고 그것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수용성 포화 NaHCO₃ 로 퀀치하였고, EtOAc (2x15ml)로 추출하였고 결합된 추출물을 건조하였고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필-9-히드록시-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(328)을 황백색 고체로 얻었다(14mg, 57%).

LC-MS: 414.0(M+H)

실시예 332

6-[1-(4- 클로로 -페닐)- 사이클로펜틸메틸 ]-2- 사이클로프로필메틸 -9-히드록시-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 46에 나타내었다.

(329)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드

DMF(7.5mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (324)(350mg,0.79mmol) 교반 용액에 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민(8i) (274mg, 1.19mmol) DIPEA(0.4mL),2.39mmol) 및 HATU(364mg,0.96mmol)를 첨가하였고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트: 헥산=1:1/UV/SiO₂, Rf =0.5). 반응물 덩어리를 에틸 아세테이트(60mL)로 희석하였고 염수(3x30mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 덩어리를 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드(329)(600mg)로 얻었는데 이것은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용되었다.

LC-MS: 650.4(M+H)

(330)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드

THF(30mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (329)(580mg,조)의 교반 용액에 1(N) 수용성 HCl(6mL)를 실온에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다(TLC; 100%에틸 아세테이트/UV/SiO₂, Rf=0.2). THF를 진공 내로 제거하였고 조 덩어리를 에틸 아세테이트(50mL)로 용해시켰고 NaHCO₃ 용액 (10mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였고; 건조하였고 진공 내에서 농축시켜 조 덩어리를 얻었는데 이것은 구배 용리액으로 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하는 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드(330)를 황백색 끈적이는 고체로 얻었다(390mg, 94% 2 단계).

LC-MS: 536.0(M+H)

(331)의 합성:

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(30mL) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (330)(390mg,0.73mmol)의 용액에 PPh₃(286mg,1.09mmol) 및 DIAD(0.22mL,1.09mmol)를 실온에서 첨가하였고 30 분 동안 교반하였다(TLC;에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올/UV/SiO₂,Rf=0.05). DCM을 진공 내로 제거하였고 조 덩어리를 구배 용리액으로 DCM 중의 1% 내지 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(331)을 백색 끈적이는 고체로 얻었다(280mg,74%).

LC-MS: 518.0(M+H)

(332)의 합성:

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산(6.0mL)중의 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필메틸-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (331)(200mg, 0.38mmol) 용액에 H₂SO₄(0.05mL)를 0℃에서 첨가하였고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다(TLC; DCM/UV/SiO₂ 중의5% 메탄올, Rf=0.3). H₂SO₄를 NaHCO₃ 용액으로 퀀치하였고, 물로 희석하였고 에틸 아세테이트(2x50mL)로 추출하였다. 유기 파트를 물 (40mL) 및 염수 (40mL)로 세척하였고; 건조하였고 진공 내로 농축하여 갈색을 띠는 끈적이는 덩어리를 얻었는데 이것은 DCM (1mL)으로 용해시켰다. 5mL 의 헥산을 그 용액에 첨가하였고 나타난 고체를 가라앉도록(settle down) 하였다. 액체 상을 디캔테이션으로 제거하였고 고체를 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 트리튜레이션 하였고 순수한 6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(332)을 옅은 갈색 고체로 얻었다(86mg, 52%).

LC-MS: 427.8(M+H)

실시예 336

6-[1-(4- 클로로 -페닐)-사이클로펜틸 메틸 ]-9-히드록시-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 46에 나타내었다.

(333)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

DMF(3ml)중에 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (324)(150mg,0.34mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민(8j)을 넣었고, HATU (195.2mg, 0.51mmol) 및 DIPEA (110.4mg, 0.86mmol)를 실온에서 첨가하였고 16 시간 동안 교반하였다(LC/MS 로 관찰됨). 반응물에 물을 첨가하였고 (10ml) 5분 동안 교반하였다. 수용성 혼합물을 EtOAc (2x15ml)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물 (3X10ml)로 세척하였고, 건조하였고 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 30% EtOAc을 이동상으로 사용하는 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬)로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드(333)를 황색 끈적이는 고체로 얻었다(130mg, 56%).

LC-MS: 680.2(M+H).

(334)의 합성:

5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

THF(3ml) 중의 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (333) 교반 용액에 1(N)HCl(1ml)를 실온에서 첨가하였고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트 : 헥산=3:2, Rf = 0.4). 반응 완료 후에, 고체 NaHCO₃ 를 첨가하였고; pH~8 까지 염기성화 하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였고, 결합된 추출물을 건조시켰고 농축하여 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드(334) 를 얻었는데 정제 없이 다음 단계가 진행되었다.

( 335)의 합성:

9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(3ml)중에 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (334)(90mg,0.16mmol) 및 트리페닐포스핀을 실온에서 넣었고, DIAD를 천천히 첨가하였고 1 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:1, Rf = 0.6). 반응 혼합물에 DCM (15ml) 을 첨가하였고 그것을 물(10ml)과 염수(10ml)로 세척하였다. 유기 파트를 건조하였고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-20 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(335)을 얻었다 (50mg, 60%; 2단계 수율).

LC-MS: 548.0 (M+H)

(336)의 제조:

6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (16252)

아세트산 (1mL) 중의 9-벤질옥시-6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 ( 335)의 교반 용액에 농축 H₂SO₄ (0.001mL, 0.02mmol) 을 첨가하였고 4 시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰됨). 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 반응 혼합물로부터 제거하였고, 그것을 얼음 냉각수(5mL)로 퀀치하였고, 포화 수용성 NaHCO₃ (pH를 8로 조정함)을 첨가하였다. 퀀치된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고 결합된 추출물을 건조하였고, 농축하였다; 얻어진 잔류물을 에테르 중의 10% DCM 로 세척하여 6-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(336)을 황백색 고체로 얻었다(19mg, 41%).

LCMS: 457.8 (M+H).

실시예 337 내지 373에 대한 일반적 절차

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 47에 나타내었다.

349, 353, 357, 361, 365, 369, 373 에 대한 일반적 합성 루트

( 338)의 합성:

1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (50mL) 중의 수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60%, 5.24g, 131.6mmol) 현탁액에 나프탈렌-1-일-아세토니트릴 (337)(10.0g,59.8mmol)을 적가하였고 DMSO-에테르 (1:1;120mL) 중에 1,4-디브로모-부탄(12.91g,59.8mmol)을 0℃에서 용해시켰고 30 분 동안 같은 온도로 교반하였고 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트, Rf = 0.65). 그 반응물 덩어리를 HCl[1(N);20mL]로 0℃에서 퀀치하였고 에틸 아세테이트 (400mL) 를 첨가하였고 물 (500mL), 염수 (2 x 200ml) 로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 조 덩어리를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물; 용리액 구배를 사용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카보니트릴(338)을 백색 고체로 얻었다(8.4g,63%).

(339)의 합성:

1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카르발데히드

DCM(150mL) 중의 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카보니트릴 (338)(10.5g,47.4mmol) 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 25%, 67.5mL, 118.6mmol)를 -78℃에서 적가하였고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트; Rf = 0.6). 그 반응 덩어리를 칼륨 나트륨 타르타르산의 포화 수용액(35mL)으로 퀀치하였고 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 잔류물을 DCM으로 세척하였고; 유기 상을 분리하였고, 수성 파트를 DCM (100mL)으로 역추출하였다. 결합된 유기 파트를 건조하였고 여과하였고 진공 내에서 농축하여 조 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물; 용리액 구배를 사용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카르발데히드(339)를 무색 끈적이는 액체로 얻었다(10.4g,98%).

(340)의 합성:

(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-메탄올

메탄올(150mL) 중의 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜탄카르발데히드 (339)(10.g,44.6mmol) 용액을 0℃로 냉각하였고 NaBH₄(3.373g,89.2mmol)를 나누어(portions) 첨가하였다(8 분). 첨가 후에 완료된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하도록 하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트; Rf = 0.3). 그 반응물 덩어리를 수용성 NH₄Cl 용액으로 퀀치하였고 진공 내에서 가능한 많이 농축시켰다; 물(100mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트(2x100mL)로 추출하였다. 유기 파트를 염수(50mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 생성물 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물의 용리액 구배를 사용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 (1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-메탄올(340)을 백색 고체로 얻었다(8.75g, 87%).

(341)의 합성:

메탄술폰산 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸 에스테르

DCM(180mL) 중의 (1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-메탄올 (340)(9.0g,39.8mmol) 용액에 TEA (11.0mL, 79.5mL) 를 첨가하였고 0℃로 냉각하였다. 이 반응 혼합물에 메실 클로라이드를 첨가하였고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트; Rf = 0.2). 반응물 덩어리를 DCM (100mL)로 희석하였고, 물 (2 x 100mL), 염수 (100mL)로 세척하였고, 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 생성물 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물; 용리액 구배를 사용한 콤비-플래쉬로 정제하여 순수한 메탄술폰산 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸 에스테르(341)를 백색 고체로 얻었다(4.25g,35%).

(342)의 합성:

(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴

DMSO(10.0mL) 중의 메탄술폰산 1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸 에스테르 (341)(2.1g,6.90mmol) 교반 용액에 KI(115mg,0.69mmol) 및 NaCN(507mg,10.35mmol)를 첨가하였고 140℃에서 2시간 동안 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트; Rf = 0.5). 반응물 덩어리를 실온까지 냉각시켰고 FeSO₄ 용액 (15mL)으 로 퀀치하였고 물 (100 mL)로 희석하였다. 그 고체를 여과를 통해 분리하였고 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 2상층(biphasic layer)을 분리 깔대기로 분리하였다. 유기 파트를 염수 (2 x 50mL) 로 세척하였고, 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 생성물 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 용리액 구배로서 사용한 콤비-플래쉬로 정제하여 순수한 (1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴(342) 을 황색 끈적이는 액체로 얻었다(710mg,44%).

(343)의 합성:

2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘; 히드로클로라이드

건조 톨루엔(80mL) 중의 NH₄Cl(2.659g,49.72mmol)의 교반 현탁액에 트리-메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2M, 25.0mL, 49.72mmol)을 5℃에서 서서히 첨가하였고 그 후 실온까지 따뜻해지도록 하였고 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(5mL) 중의 (1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴(342)(3.9g,16.57mmol) 용액을 상기 반응물 덩어리에 첨가하였고 18 시간 동안 85℃에서 교반하였다 (반응은 LC-MS에 의해 관찰됨). 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였고 클로로포름 중의 실리카 겔의 현탁액으로 퀀치하였고 그 후 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 소결 깔대기를 통해 여과하였고, 잔류물을 메탄올로 잘 세척하였고 결합된 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물 덩어리를 얻었다; DCM 중의 10% 메탄올을 잔류물에 다시 첨가하였고 여과하여 불용성 물질을 제거하였고 여과액을 진공에서 농축하여 반 순수한(semi pure) 2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘;히드로클로라이드(343)를 갈색 끈적이는 덩어리로 얻었다(4.5g). 정제 없이; 다음 단계를 진행하였다.

LC-MS: 252.6 (M+H)

( 344)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올(30mL) 중의 2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘; 히드로클로라이드 (343)(4.5g, 조) 교반 용액에 (E,Z)-2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익 산 4-tert-부틸에스테르 1-메틸에스테르(4)(5.759g,18.7mmol)를 첨가하였고 아이스 배스에서 0℃까지 냉각하였다. 그 후 이 반응 혼합물에 NaOMe (메탄올 중의 25%, 10.1mL, 46.74mmol)를 첨가하였고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (실리카 TLC, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트; Rf = 0.5). 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하였고, 물 (50mL), 염수 (50mL)로 세척하였고 건조하였고 감압 하에 농축하여 조 생성물 덩어리를 얻었는데, 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 구배로하여 용리된 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸에스테르(344)를 갈색 끈적이는 덩어리로 얻었다(4.1g, 48%, 2 단계).

LC-MS: 511.0 (M+H)

( 345)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산

THF(60mL) 및 물(12mL) 중에 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (344)(3.9g,7.64mmol)의 용액에 LiOH.H₂O(3.2g,76.4mmol)를 첨가하였고 가열하여 20시간 동안 환류하였고(반응은 LCMS에 의해 관찰됨), THF를 반응 혼합물로부터 감압하에 제거하였고 잔류물을 물 (50mL)로 희석하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50mL) 로 세척하였고 그 후 1(N) HCl 으로 pH~3 까지 산성화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 분리하였고 진공 내에서 건조하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(345)을 백색 고체로 얻었다(2.65g,76%).

LC-MS: 455.0 (M+H)

실시예 349

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 47에 나타내었다.

( 346)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드

DMF (7.5mL)중의 '5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345)(250mg,0.55mmol) 교반 용액에 DIPEA (0.27mL, 1.65mmol), 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c) (145mg, 0.83mmol) 및 HATU (251mg, 0.66mmol)를 첨가하였고 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다(실리카 TLC, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, Rf = 0.5). 반응물 덩어리를 에틸 아세테이트 (60ml)로 희석하였고, 염수 (3 x 30mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 생성물 덩어리를 얻었는데 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 용리액 구배를 사용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드(346)를 백색 고체로 얻었다(315mg, 94%).

LC-MS: 612.2 (M+H)

( 347)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-아미드

THF(15.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드 (346)(290mg,0.48mmol) 교반 용액에 1(N) HCl (3.0mL) 를 실온에서 첨가하였고 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다 (실리카 TLC, DCM 중의 5% 메탄올/SiO₂/UV, Rf=0.5). THF를 진공에서 제거하였고 얻어진 고체를 소결 깔대기를 통해 여과하였고, 물, 에테르로 세척하였고 진공에서 건조하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-아미드(347)를 백색 고체로 얻었다(140mg,59%).

LC-MS: 498.4 (M+H)

( 348)의 합성:

9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(70mL) 중에 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-아미드 (347)(140mg,0.28mmol) 및 DIAD(0.28mL,1.41mmol) 용액에 PPh₃(443mg,1.69mmol)을 실온에서 첨가하였고 15 분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 황색이 사라졌다 (실리카 TLC, 에틸 아세테이트 100%; Rf = 0.2). DCM 을 진공에서 제거하였고 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(348)(650mg,조)을 얻었는데 이것은 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

LC-MS: 480.0 (M+H)

( 349)의 합성:

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(50mL) 중의 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (348)(650mg,조)의 용액을 질소로 탈기하였고 이어서 Pd-C (10%) (100mg) 를 첨가하였고 다시 질소로 탈기 하였다. 그 반응 혼합물을 그 후 기구 압력의 수소 분위기 하에서 25 분 동안 실온으로 교반하였다 (반응은 LCMS에 의해 관찰됨). 그 반응물 덩어리를 셀라이트 베드를 통해 여과하였고 여과액을 진공 내에서 농축하여 조 끈적이는 덩어리를 얻었다. 조 생성물 덩어리를 DCM (5mL)로 용해시켰고 헥산 (20mL)을 적가하였고 일정하게 교반하여 고체 침전물을 얻었다. 그 고체를 디캔테이션하여 분리하였고 디에틸 에테르 그 후에 n-펜탄로 잘 세척하였고 진공에서 건조하여 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(349)을 황백색 고체로 얻었다(48mg, 44%,2 단계 수율).

LC-MS: 390.3 (M+H)

실시예 353

9-히드록시-2- 메틸 -6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 47에 나타내었다.

( 350)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

DMF (7.5mL)중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (300mg, 0.66mmol)교반 용액에 DIPEA (0.33mL, 1.98mmol), [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민 (8a) (187mg, 0.99mmol)과 HATU (301mg, 0.79mmol)를 첨가하였고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(실리카 TLC, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트/SiO₂/UV, Rf=0.6). 반응 덩어리는 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하였고 염수(3 x 50mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내로 농축하여 조 덩어리를 얻었고 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 용리 용매로 이용한 콤비-플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)를 황색 끈적이는 고체로 얻었다(310mg, 75%).

LC-MS: 625.8 (M+H)

(351)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

THF (30.0mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350) (280mg, 0.45mmol)교반 용액에 1(N) HCl (6.0mL)를 실온에서 첨가하였고 1시간 동안 같은 온도에서 교반하였다(실리카 TLC, DCM 중의 5% 메탄올, Rf = 0.5). THF는 진공하에 제거하였고 잔류물은 물로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2 x 25mL)로 추출하였다. 유기층은 NaHCO₃ 용액 (10mL), 물 (20mL) 및 염수 (20mL)로 세척하였고; 건조하였고 진공에서 농축하여 조 덩어리를 얻었고 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물의 구배 용리액을 이용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351) (145mg, 63%)를 백색 고체로 얻었다.

LC-MS: 512.0 (M+H)

(352)의 합성:

9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM (20mL)중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351) (85mg, 0.17mmol)용액에 PPh₃ (174mg, 0.67mmol)를 첨가하였고 0℃ 로 냉각하였고 이어서 DIAD (0.2mL, 0.1mmol)를 첨가하였고 같은 온도에서 15분 동안 교반하였다(실리카 TLC, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올; Rf = 0.3). DCM은 진공에서 제거하였고 조 덩어리는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트까지의 혼합물의 구배 용리액을 사용한 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (352) (85mg, 반 순수)을 백색 끈적이는 고체로 얻었다.

LC-MS: 494.0 (M+H)

(353)의 합성: (16251)

9-히드록시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (352) (85mg, 0.17mmol)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 35mg, 50% (백색 고체)이다.

LC-MS: 404.2 (M+H)

실시예 357

2- 사이클로프로필 -9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 47에 나타내었다.

(354)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (250mg, 0.55mmol)와 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민 (8d) (177mg, 0.83mmol)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 279mg, 78% (백색 끈적이는 덩어리)이다.

LC-MS: 652.2 (M+H)

(355)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (354) (270mg, 0.41mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 150mg, 67% (백색 고체)이다.

LC-MS: 538.0 (M+H)

(356)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM (30mL)중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (355) (120mg, 0.22mmol) 와 DIAD (0.22mL, 1.12mmol) 용액에 PPh₃ (351mg, 1.34mmol)를 실온에서 첨가하였고 15분 동안 같은 온도에서 교반하였다. 황색이 사라졌다(실리카 TLC 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올_, Rf = 0.2). DCM은 진공 내로 제거하였고 조 덩어리는 DCM 중의 1% 내지 5%의 메탄올 혼합물의 구배 용리액을 이용한 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (356) 을 백색 고체로 얻었다(106mg, 92%).

LC-MS: 519.9 (M+H)

(357)의 합성: (16271)

2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (356) (100mg, 0.18mmol)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 40mg, 52% (백색 고체)이다.

LC-MS: 429.8 (M+H)

실시예 361

2- 사이클로프로필메틸 -9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

(358)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드

본 화합물은 '5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (225mg, 0.50mmol) 과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민 (8i) (170mg, 0.74mmol)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 307mg, 93% (백색 고체)이다.

LC-MS: 666.0 (M+H)

(359)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필 메틸-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (358) (350mg, 0.53mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 225mg, 78% (백색 고체)이다.

LC-MS: 552.2 (M+H)

(360)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (359) (150mg, 0.27mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (352) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 94mg, 반 순수 (백색 끈적이는 고체)이다.

LC-MS: 534.0 (M+H)

(361)의 합성: (16250)

2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (360) (100mg, 0.19mmol)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 42mg, 51% (백색 고체)이다.

LC-MS: 444.0 (M+H)

실시예 365

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-2- 옥세탄 -3-일-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

(362)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드

본 화합물은 '5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (325mg, 0.72mmol) 과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아민 (8g) (248mg, 1.07mmol)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 340mg, 71% (무색의 끈적이는 덩어리)이다.

LC-MS: 668.4 (M+H)

(363)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드

THF (10mL)중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드 (362) (290mg, 0.43mmol) 용액에 TBAF (THF 중의 1M, 1.3mL, 13mmol)를 0℃에서 첨가하였고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(실리카 TLC, 에틸 아세테이트: 헥산=1:1/SiO₂/UV, Rf=0.3). THF는 진공에서 제거하였고 조 덩어리는 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하였고; 물(25mL), 염수 (25mL)로 세척하였고 건조하였고 진공에서 농축하여 조 덩어리를 얻었고 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 용리액 혼합물을 이용한 콤비플래쉬로 정제하여 순수한 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드 (363)를 백색 고체로 얻었다(175mg, 73%).

LC-MS: 554.0 (M+H)

(364)의 합성:

9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-옥세탄-3-일-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드 (363) (140mg, 0.25mmol)로부터 순수한 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (356)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 131mg, 97% (백색 고체)이다.

LC-MS: 536.0 (M+H)

(365)의 합성: (16272)

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-옥세탄-3-일-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올 (60mL)중의 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-옥세탄-3-일-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (364) (125mg, 0.23mmol)용액을 질소로 탈기하였고 Pd-C (10%) (40mg)의 첨가가 이어졌고 다시 질소로 탈기하였다. 이 반응 혼합물은 그 후 기구압력의 수소 분위기하에 25분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 덩어리는 셀라이트 배드를 통해 여과하였고 이 여과물은 진공 내로 농축하여 조 끈적이는 덩어리를 얻었고 이것은 DCM 중의 3% 메탄올 전개 용액을 이용한 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-옥세탄-3-일-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (365) 을 황백색 고체로 얻었다(32mg, 31%).

LC-MS: 446.2 (M+H)

실시예 369

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-2-( 테트라히드로 -피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

(366)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

본 화합물은 '5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (300mg, 0.66mmol) 과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아민 (8j) (257mg, 0.99mmol)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 320mg, 70% (무색의 끈적이는 덩어리)이다.

LC-MS: 696.2 (M+H)

(367)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라히드로-피란-4-일)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드 (366) (300mg, 0.43mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 140mg, 56% (백색 고체)이다.

LC-MS: 582.2 (M+H)

(368)의 합성:

9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-(테트라하이드로-피란-4-일)-아미드 (367) (110mg, 0.2mmol)로부터 순수한 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (356)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 정제는 구배 용리액으로 DCM 중의 1% 내지 5%의 메탄올을 이용한 실리카 겔 (normal, 100-200 메쉬) 상에서 수행하였다. 수율은 96mg, 90% (백색 고체)이다.

LC-MS: 534.0 (M+H)

(369)의 합성: (16261)

9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(368)(85mg,0.15mmol)으로부터 순물질 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349) 과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 55mg, 77% 이다(백색 고체).

LC-MS: 473.8 (M+H)

실시예 373

2- 벤질 -9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

(370)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 벤질-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (345) (250mg, 0.55mmol) 및 벤질-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아민 (8l) (219mg, 0.83mmol)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 358mg, 93% (무색의 끈적이는 덩어리)이다.

LC-MS: 702.4 (M+H)

(371)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 벤질-(2-히드록시에틸)-아미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 벤질-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드 (370) (380mg, 0.54mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 190mg, 60% (백색 고체)이다.

LC-MS: 588.0 (M+H)

(372)의 합성:

2-벤질-9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 벤질-(2-히드록시에틸)-아미드 (371) (155mg, 0.26mmol)로부터 순수한 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (368)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 122mg, 혼합물 (백색 끈적이는 고체)이다.

LC-MS: 570 (M+H)

(373)의 합성: (16279)

2-벤질-9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 화합물은 2-벤질-9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (372) (110mg, 0.19mmol)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349)과 동일한 방법에 따라 제조되었다. 수율은 35mg, 47% (옅은 갈색 고체)이다.

LC-MS: 479.9 (M+H)

실시예 374 내지 390에 대한 일반적 절차

본 합성 절차는 스킴 48에 나타내었다.

382, 384, 386, 388, 390 에 대한 일반적 합성 루트

( 375)의 제조:

2-(2-브로모-4-클로로-페닐)-아세트아미딘 히드로클로라이드

건조 톨루엔 (120mL)중의 NH₄Cl (9.241g, 169.565mmol) 교반 현탁액에 트리-메틸 알루미늄 (2M) (45.23mL, 90.435mmol)을 5℃에서 첨가하였고 그 후 실온으로 따뜻해지게 하였고 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (30mL)중의 (2-브로모-4-클로로-페닐)-아세토니트릴 (374) (13g, 56.522mmol)용액을 상기 반응 덩어리에 첨가하였고 14시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(DCM 중의 10% MeOH; Rf = 0.2). 반응 완료 후 이것은 클로로포름 (200mL)중의 실리카 겔 (20g) 현탁액으로 퀀치하였고 반응 혼합물은 반시간 동안 실온에서 교반하였고 여과하였고 실리카 겔은 메탄올 (100mL)로 세척하였고 결합된 여과물은 감압하에 농축하여 2-(2-브로모-4-클로로-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (375) 를 백색 고체로 얻었다(14.0g, 87.68%).

LCMS: 248.8 (M+H)

(376)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올 (100mL)중의 2-(2-브로모-4-클로로-페닐)-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (375) (7g, 24.823mmol) 과 2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익산 4-tert-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (4) (11.47g, 37.23mmol) 교반 용액에 NaOMe (16.1mL) (메탄올 중의 25%)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 따뜻해지도록 두었고 16시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5). 반응 혼합물을 (1N) HCl (5mL)로 퀀치하였고 메탄올은 감압하에 제거하였고 잔류물은 물 (200mL)로 희석하였고 EtOAc (2X250mL)로 추출하였다. 결합된 유기 부분은 건조하였고 농축하였다. 얻어진 조 생성물은 정상 실리카 (100-200 메쉬) 컬럼으로 정제하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (376) 를 백색 고체로 얻었다(6.02g, 47.95%).

LCMS: 507.2(M+H).

(377)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산

THF-물 (15:7, 220mL) 중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (376) (14g, 27.723mmol) 교반 용액에 LiOH.H₂O (11.644g, 277.228)를 첨가하였고 16시간 동안 환류하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.1). 반응 완료 후 휘발성 물질은 제거하였고 물 (50mL)로 희석하였고 (1N) HCl로 (pH 7)로 중화하였고 여과하였고 얻어진 고체는 건조하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (377) 을 백색 고체로 얻었다(11.8g, 94.65%).

LCMS: 451.2(M+H)

(378)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (377) (4.0g, 8.9mmol) 과 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (8b) (5.8g, 26.73mmol) 교반 용액에 THF(150mL)를 넣었다. 이 반응 혼합물에 피리딘 (2.159mL, 26.726mmol)과 이어서 POCl₃ (2.454mL, 26.726mmol)를 -15℃에서 매우 천천히 첨가하였고 2시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 이 반응물에 2방울의 DMF를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 두었다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5). 반응 완료 후 이것은 얼음물(150mL)로 퀀치하였고 EtOAc (2X250mL)로 추출하였고 결합된 유기 부분은 건조하였고 농축하였고 얻어진 조 잔류물은 컬럼 정제 (normal 실리카 100-200 메쉬)하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (378) 를 무색의 끈적이는 액체로 얻었다(2.9g, 50.15%).

LCMS: 648.2(M+H).

(379)의 제조:

5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

THF (50mL)중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (378) (5.7g, 8.80mmol) 교반 용액에 (1N) HCl (15mL)를 첨가하였고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 70% EtOAc; Rf = 0.2). 반응 완료 후 휘발성 물질은 제거하였고 잔류물은 물 (30mL)로 희석하였고 pH~8를 만들기 위해 NaHCO₃를 첨가하였고 수용성 혼합물은 EtOAc (2X150mL)로 추출하였고 결합된 추출물은 건조하였고 농축하였고 얻어진 잔류물은 정상 실리카 겔 (100-200) 상에서 컬럼으로 정제하여 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (379) 를 백색 고체로 얻었다(4.02g, 85.45%).

LCMS: 533.8 (M+H).

(380)의 제조: (16291)

9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM (120mL)중의 5-벤질옥시-2-(2-브로모-4-클로로벤질)-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (379) (1.0g, 1.873mmol), TPP (1.717g, 6.554mmol) 교반 용액에 DIAD (1.114, 5.618mmol)를 10시간(0.19M 희석; 속도 3ml/h) 동안 0℃에서 첨가하였고 그 후 반응은 실리카 TLC로 관찰하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다(DCM 중의 3% MeOH; Rf = 0.4). 반응 완료 후 50mL 물을 첨가하였고 DCM (2X100mL)으로 추출하였고 그 후 유기 부분은 Na2SO4로 건조하였고 그 후 농축하였고 얻어진 조 생성물은 컬럼 정제(아민 결합된 실리카를 이용함)하여 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380)을 백색 고체로 얻었다(0.406g, 41.95%).

LCMS: 517.8(M+H).

실시예 382

6-(5,4'- 디클로로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조 방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 48에 나타내었다.

(381)의 제조:

9-벤질옥시-6-(5,4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

밀봉관 내에서 디옥산 (3mL)중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380) (80mg, 0.155mmol), 4-클로로페닐 보론산 (24.248mg, 0.155mmol) 및 K₂CO₃(1N) [(64.279mg, 0.465mmol) 0.7mL 물에 용해됨]을 실온에서 첨가하였고 반응물은 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 반응물에 Pd(PPh₃)₄ (17.916mg, 0.016mmol)에 첨가하였고 S-Phos (12.729mg, 0.031mmol)가 이어졌고 추가의 10분 동안 더 탈기하였다. 이 반응 덩어리는 80℃에서 20분 동안 가열하였다(반응은 LCMS로 관찰함). 반응 완료 후 여과하였고 여과물은 물 (5mL)로 희석하였고 그 후 에틸 아세테이트 (2X 20mL)로 추출하였고 유기 부분은 Na₂SO₄로 건조하였고 그 후 농축하였고 얻어진 조 생성물은 컬럼 (고정상으로 아민 결합한 실리카 겔을 이용함)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(5,4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (381) 을 백색 고체로 얻었다(42mg, 49.39%).

LCMS: 548.0(M+H).

(382)의 제조: (16243)

6-(5,4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산 (1mL)중의 9-벤질옥시-6-(5,4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (10a) (35mg, 0.064mmol) 교반 용액에 농축 H₂SO₄ (0.001mL, 0.013mmol)을 첨가했고 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다(반응은 LC/MS로 관찰함). 휘발성 물질은 반응 혼합물로부터 제거하였고 잔류물은 아이스 냉각수 (5mL)로 퀀치하였고 그 후 NaHCO₃ (pH를 8로 조절)를 첨가하였고 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고 그 후 유기 부분은 건조하였고 농축하였고 얻어진 조 생성물은 제조용 HPLC으로 정제하여 6-(5,4'-디클로로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (P046-03-EB-01) 을 황백색 고체로 얻었다(18.1mg, 61.72%).

LCMS: 457.8(M+H).

실시예 384

6-(5- 클로로 -3'- 플루오로 -비페닐-2- 일메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

( 383)의 제조:

9-벤질옥시-6-(5-클로로-3'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

밀봉관 내에 디옥산 (3mL)중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380) (100mg, 0.194mmol), 3-플루오로페닐 보론산 (27.132mg, 0.194mmol) 및 K₂CO₃(1N) [(80.349mg, 0.581mmol) 1.06mL 물로 용해됨]을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분 동안 씻어냄으로서 아르곤으로 탈기하였고 Pd(PPh₃)₄ (22.395mg, 0.019mmol) 이어서 S-Phos (15.911mg, 0.039mmol)를 첨가하였고 추가의 10분 동안 더 탈기하였다. 이 반응 덩어리는 30분 동안 80℃에서 가열하였다 (LCMS로 관찰함). 반응물은 여과하였고 물 (5mL)로 희석하였고 아세테이트(2X 20mL)로 추출하였다. 결합된 추출물은 건조하였고 농축하였고 얻어진 조 생성물은 컬럼 (아민 결합된 실리카 겔을 이용함)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(5-클로로-3'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (383) 을 황백색 고체로 얻었다(65mg, 63.04%).

LCMS: 532.0(M+H).

(384)의 제조: (16262)

6-(5-클로로-3'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산 (1mL)중의 9-벤질옥시-6-(5-클로로-3'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (383) (60mg, 0.113mmol) 교반 용액에 농축 H2SO4 (0.001mL, 0.023mmol)을 첨가하였고 4시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰). 반응물로부터 휘발성 물질은 제거하였고 얼음물 (5mL)로 퀀치하였고 수용성 포화 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 퀀치된 덩어리는 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고 결합된 유기 부분은 건조하였고 농축하였고 제조용 HPLC로 정제하여 6-(5-클로로-3'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (384) 을 황백색 고체로 얻었다(20.0mg, 40.06%).

LCMS: 441.8(M+H).

실시예 386

(385)의 제조:

9-벤질옥시-6-(5-클로로-4'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c] 피리미딘-1,8-디온

밀봉관 내에 디옥산 (3mL)중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380) (70mg, 0.136mmol), 4-플루오로페닐 보론산 (18.99mg, 0.14mmol) 및 K₂CO₃(1N) [(56.244mg, 0.407mmol)를 첨가하였다. 이것은 0.82mL 물로 실온에서 용해시켰다] 30분 동안 아르곤으로 씻어냈다. 이 반응물에 Pd(PPh₃)₄ (15.676mg, 0.014mmol)과 이어서 S-Phos (11.138mg, 0.027mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 추가의 10분 동안 더 탈기하였고 30분 동안 80℃에서 가열하였다(LCMS로 관찰함). 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 여과물은 물 (5mL)로 희석하였고 에틸 아세테이트 (2X 20mL)로 추출하였다. 결합된 추출물은 건조하였고 농축하였고 얻어진 조 생성물은 컬럼(아민 결합된 실리카 겔을 이용함)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(5-클로로-4'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디하이드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (385) 을 백색 고체로 얻었다(32mg, 44.34%).

LCMS: 532.2(M+H).

(386)의 제조 : (16242)

6-(5-클로로-4'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산 (1mL) 중의 9-벤질옥시-6-(5-클로로-4'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (385) (30mg, 0.056mmol) 교반 용액에 농축 H₂SO₄(0.001mL,0.011mmol)을 첨가하였고 4시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰됨). 반응물로부터 휘발성 물질을 제거하였고 얼음물 (5mL)로 퀀치하였고, 수용성 포화 NaHCO₃ 를 첨가하여pH 를 8까지 조정하였다. 퀀치된 덩어리를 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 건조하였고 제조용 HPLC로 정제하여 6-(5-클로로-4'-플루오로-비페닐-2-일메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디올(386) 을 황백색 고체로 얻었다(11.2mg, 44.86mmol).

LCMS: 441.8(M+H).

실시예 388

6-(4- 클로로 -2-피리딘-4-일- 벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 48에 나타내었다.

(387)의 제조:

6-(4-클로로-2-피리딘-4-일-벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

밀봉관에서, 디옥산 (4mL) 중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380) (100mg, 0.194mmol) 교반 용액에 피리딘 4-보론산 (23.822mg, 0.194mmol), 및K₂CO₃(1N)[(80.349mg,0.581mmol)을 첨가하였다. 그것을 0.82mL의 물에 실온에서 용해시켰다] 30 분동안 아르곤으로 씻어냈다. 반응물에 Pd(PPh₃)₄ (22.395mg, 0.019mmol) 이어서 S-Phos (15.911mg, 0.039mmol) 를 아르곤 하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 추가의 10분 동안 더 탈기하였고 80℃에서 4시간 동안 가열하였다(LCMS로 관찰함). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 여과액을 물(5mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트(2X20mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하였고, 농축하였고 얻어진 조 생성물을 컬럼(아민 결합된 실리카 겔을 사용함)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(4-클로로-2-피리딘-4-일-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(387)을 황백색 고체로 얻었다(51mg,51.1%).

LCMS: 515.0 (M+H).

(388)의 제조: (16274)

아세트산 (2mL) 중의 9-벤질옥시-6-(4-클로로-2-피리딘-4-일-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (387) (50mg, 0.097mmol) 교반 용액에 농축 H₂SO₄(0.001mL,0.019mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰됨). 반응물로부터, 휘발성 물질을 제거하였고 얼음물 (5mL)로 퀀치하였고, 수용성 포화 NaHCO₃ 를 첨가하여pH 를 8까지 조정하였다. 퀀치된 덩어리를 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 건조하였고 제조용 HPLC로 정제하여 6-(4-클로로-2-피리딘-4-일-벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(388)을 황백색 고체로 얻었다(14.3mg,31.45%).

LCMS: 424.8(M+H).

실시예 390

6-(4- 클로로 -2-피리딘-3-일- 벤질 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 48에 나타내었다.

(389) 의 제조

9-벤질옥시-6-(4-클로로-2-피리딘-3-일-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

밀봉관에서, 디옥산 (3mL)중의 9-벤질옥시-6-(2-브로모-4-클로로벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (380) (100mg, 0.194mmol) 교반 용액에 피리딘 3-보론산 (23.822mg, 0.194mmol), 및 K₂CO₃(1N)[(80.349mg,0.581mmol) 1.25mL 물 중에 용해함]을 실온에서 첨가하였고, 30 분동안 아르곤으로 씻어냈다. 그 후 Pd(PPh₃)₄ (22.395mg,0.019mmol), S-Phos(15.911mg,0.039mmol)를 첨가하였고 추가로 10분 동안 탈기하였다. 반응 덩어리를 80℃ 에서 4시간 동안 가열하였다(LCMS로 관찰됨). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고, 여과액을 물(5mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트(2X20mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조하였고, 농축하였고 얻어진 조 생성물을 컬럼(아민 결합된 실리카 겔을 사용함)으로 정제하여 9-벤질옥시-6-(4-클로로-2-피리딘-3-일-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(389)을 황백색 고체로 얻었다 (50mg,50.1%).

LCMS: 515.0(M+H).

(390)의 제조: (16273)

6-(4-클로로-2-피리딘-3-일-벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산 (2mL) 중의 9-벤질옥시-6-(4-클로로-2-피리딘-3-일-벤질)-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (389) (45mg, 0.088mmol)교반 용액에 농축 H₂SO₄(0.001mL, 0.018mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰됨). 반응물로부터, 휘발성 물질을 제거하였고 얼음물 (5mL)로 퀀치하였고, 수용성 포화 NaHCO₃를 첨가하여pH 를 8까지 조정하였다. 퀀치된 덩어리를 에틸 아세테이트 (2X15mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 건조하였고 농축하였고 제조용 HPLC로 정제하여 6-(4-클로로-2-피리딘-3-일-벤질)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(390)을 황백색 고체로 얻었다(12.0mg,32.26%).

LCMS: 424.8(M+H).

실시예 391 내지 428에 대한 일반적 절차

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

408, 412, 416, 420, 424, 428 에 대한 일반적 합성 루트

(392)의 합성:

피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아세토니트릴

THF (60 mL) 중에 수소화 나트륨 (60%) (3.7 g, 93.12 mmol) 현탁액에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (391=(5g,42.33mmol) 혼합물을 적가하였고 브로모아세토니트릴(10g,84.65mmol)을 THF(40mL)중에 0℃에서 용해시켰고 30분 동안 같은 온도에서 교반시켰고, 그 후 실온에서 6 시간동안 교반하였다(TLC, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, R_f = 0.5). 반응 완료 후에, 그것을 포화 염화 암모늄 용액(100mL)으로 퀀치하였고, THF를 제거하였고, 물 (100 mL) 을 첨가하였고 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였고, 분리된 유기 파트를 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조하고 농축시켜 조 생성물 덩어리를 얻었는데 이것은 콤비-플래쉬 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아세토니트릴 (3)을 옅은 갈색 고체로 얻었다(4g, 60%).

LC-MS: 158.2 (M+H).

(393)의 합성:

1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (90 mL)중의 수소화 나트륨 (60%) (8.6 g, 215.79 mmol) 현탁액에 피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-아세토니트릴 (392)(15.4g,98.09mmol)의 혼합물을 적가하였고 DMSO:에테르 (180mL,1:1) 중에 1,4-디브로모-부탄(31.7g,147.13mmol)을 0℃에서 용해시켰고 30 분 동안 동일한 온도에서 교반하였고, 그 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. (TLC, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트, R_f=0.6). 반응 완료 후, 그것을 1 N HCl (100 mL)로 퀀치하였고, 물 (100 mL)을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였고, 분리된 유기 파트를 물 (3 x 100 mL) 과 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였고, 유기 파트를 건조하였고 농축시켜 조 생성물을 얻었는데 이것은 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보니트릴(393)(18g,87%)을 옅은 황색 결정형 고체로 제공하였다.

LC-MS: 212.0 (M+H)

(394)의 합성:

1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카복실산

물(90mL) 중에 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보니트릴 (393)(6.2g,29.35mmol) 교반 용액에 LiOH.H₂O(14g,334.56mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다 (TLC, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.3). 그것을 0℃로 냉각하였고, 수성 파트를 HCl (6 N)로 pH ~3 까지 산성화하였고; 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였고, 건조 및 농축하여 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카복실산(394)을 황백색 고체로 얻었다 (5.8g,86%).

LC-MS: 231.0 (M+H)

(395)의 합성:

1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보닐 클로라이드

DCM(80mL) 중의 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카복실산 (394)(1.2g,5.21mmol) 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (1 mL, 11.47 mmol) 를 0℃에서 첨가하였고 이어서 DMF (0.1 mL)를 적가하였다. 교반은 실온에서 1시간 동안 하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 농축시켰고 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보닐클로라이드(395)(1.3g,100%,조)를 황색 고체로 얻었는데 이것은 분석 없이 다음 단계에서 바로 사용되었다.

(396)의 합성:

2-디아조-1-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-에탄온

THF (80mL) 중의 1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜탄카보닐 클로라이드 (395) (1.2 g, 8.83 mmol) 용액에 에테르 (80 mL) 중의 디아조메탄 용액 [표준 조건에 따라 새로 합성됨; 메틸우레아를 출발물질로 하여 NMU의 형성 이어서 KOH 처리함] 을 -5 ℃에서 적가하였고, 매우 천천히 교반을 유지하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 가만히 두도록 유지하였다 (TLC, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f = 0.6). 휘발성 물질을 제거하였고 조 생성물을 얻었는데 조 생성물은 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨) 으로 정제하여 2-디아조-1-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-에탄온 (396)을 황색 끈적이는 고체로 얻었다(1.1 g, 90%).

LC-MS: 254.8 (M+H).

(397)의 합성:

(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트산

디옥산 : 물 (10 : 1) (27.5 mL) 중의 2-디아조-1-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-에탄온 (396) (0.95g, 3.82 mmol) 교반 용액에 아세트산은 (319 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. (TLC, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.2). 셀라이트 베드로 여과하였고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였고, 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 (1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트산 (397) 을 갈색 고체로 얻었다(0.5g, 54%).

LC-MS: 245.2 (M+H)

( 398)의 합성:

2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미드

DMF (60 mL) 중의 (1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트산 (397) (2.7g, 11.05 mmol) 교반 용액에 DIPEA (5.8 mL, 33.16 mmol) 이어서 (NH₄)₂CO₃ (5.2 g, 33.16 mmol) 및 HATU (6.3 g, 16.58 mmol)를 첨가하였고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다 (TLC, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f = 0.5), 물 (200 mL) 을 첨가하였고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였고, 유기 파트를 물 (2 x 100 mL), 염수 (2 x 100 mL) 로 세척하였고, 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트로 용출됨) 으로 정제하여 2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)아세트아미드 (398)를 황색 고체로 얻었다(1.7g, 63%).

LC-MS: 244.1 (M+H)

(399)의 합성:

(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴

DMF(25mL) 중의 2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미드 (398)(1.6g,6.58mmol) 교반 용액에 염화시아누르(728 mg, 3.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다 (TLC, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.8). 차가운 물을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였고 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조생성물은 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 (1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (399)을 옅은 황색 걸쭉한 오일로 얻었다 (861mg, 58%).

LC-MS: 225.9 (M+H)

(400)의 합성:

N-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘

에탄올(50mL) 중의 (1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴 (399)(1.4g,6.21mmol) 교반 용액에 50% 수용성 NH₂OH (4 mL, 62.15 mmol)를 첨가하였고 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. (TLC, 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, R_f=0.1). 에탄올을 증발시켰고, 물 (50 mL) 을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였고, 건조 및 농축하여 조 N-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 (400)을 황백색 끈적이는 액체로 얻었다(1.8g, 112%).

LC-MS: 258.9 (M+H)

(401)의 합성:

2-(1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}사이클로펜틸)에탄이미다미도 아세테이트

아세트산 무수물 (11.2 mL, 118.61 mmol)을 N-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 (400)(1.8g,6.98mmol)에 첨가하였고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였고, (TLC, 에틸 아세테이트, R_f=0.5), 물 (50 mL)을 첨가하였고, 고체 NaHCO₃ 로 염기성화 하였고(pH~8), 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였고 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 2-(1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}사이클로펜틸)에탄이미다미도 아세테이트 (401)를 황백색 고체로 얻었다(1.7 g, 81%).

LC-MS: 300.8 (M+H)

(402)의 합성:

2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘; 아세트산을 사용하는 화합물

에탄올(20mL) 중의 2-(1-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}사이클로펜틸)에탄이미다미도 아세테이트 (401)(500mg,1.67mmol) 교반 탈기 용액에 10% Pd-C (50 mg)을 첨가하였고, 30분 동안 H₂ (수소-블러더) 하에 실온에서 교반하였다. (TLC, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트, R_f=0.1), 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, DCM (5 x 50 mL) 중의 10% MeOH로 세척하였고, 건조 및 농축시켜 2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘; 아세트산을 사용하는 화합물 (402)을 황백색 고체로 얻었다 (437mg, 87%).

LC-MS: 243.0 (M+H)

(403)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올(80mL) 중의 2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘; 아세트산을 사용하는 화합물 (402)(800mg, 2.65mmol) 및 (E)-3-벤질옥시-2-히드록시-4-옥소-펜트-2-에노익 산 tert-부틸 에스테르(4)(978mg,3.18mmol) 교반 용액에 나트륨 메톡사이드 용액 (MeOH 중의 25%) (1.7 mL, 7.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였고 그 후 반응 혼합물을 실온까지 서서히 따뜻해지도록 하였고, 16시간 동안 교반하였다 (TLC, 에틸 아세테이트, R_f=0.3). 반응 완료 후에, 메탄올을 증발시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 60-70% 에틸 아세테이트에서 용출됨)으로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (403)를 옅은 황색 고체로 얻었다(1g,75%).

LC-MS: 501.2 (M+H).

(404)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산

THF:물(2:1)(30mL)의 혼합물 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (403)(900mg.1.8mmol) 교반 용액에 리튬-수산화물 일수화물 (756 g, 18.0 mmol)을 첨가하였고, 24시간 동안 환류하였다. (TLC, 에틸 아세테이트, R_f=0.1). 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 증발시켰고 수성 파트를 에틸 아세테이트(3x30mL)로 세척하였고, 수용액을 HCl (6 N)으로 pH ~3 까지 산성화하였고; 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였고, 건조 및 농축하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (404)을 황백색 끈적이는 고체로 얻었다(500mg, 62%).

LC-MS: 445.0 (M+H).

실시예 408

9-히드록시-2- 메틸 -6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

(405)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(404)(250mg,0.56mmol) 교반 용액에 DIPEA(0.3mL,1.69mmol) 이어서 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(8a)(320mg,1.69mmol) 및 HATU(320mg,0.84mmol)을 첨가하였고, 1시간 동안 교반하였다(TLC, 에틸 아세테이트, R_f=0.5). 물 (30 mL) 을 첨가하였고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였고, 유기 파트를 물 (2 x 100 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 컬럼 (헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트에서 용출됨)로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405)를 옅은 황색 끈적이는 고체로 얻었다(300mg, 87%).

LC-MS: 616.4 (M+H).

(406)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

THF (10 mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405) (300 mg, 0.49 mmol) 교반 용액에 1(N) HCl (2.4 mL)을 첨가하였고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 완료 후에 THF를 제거하였고, 반응 혼합물을 고체 NaHCO₃ (pH~8)로 염기성화 하였고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조 및 농축시켜 조 생성물을 제조용 TLC (이동상 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(2-히드록시에틸)-메틸-아미드(406)를 옅은 황색 끈적이는 고체로 얻었다(210mg,86%).

LC-MS: 502.1 (M+H).

(407)의 합성:

9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(30mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (406)(210mg, 0.42mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀(550mg, 2.09mmol) 이어서 DIAD (0.2 mL, 1.26 mmol) 를 실온에서 첨가하였고, 10 분 동안 교반하였다. (TLC, 에틸 아세테이트 중의 5% MeOH, R_f=0.2). 그것을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었는데, 이것은 제조용-TLC 플레이트 (이동상 에틸 아세테이트 중의 5% MeOH) 로 정제하여 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)을 백색 고체로 얻었다 (60mg, 30%).

LC-MS: 484.1 (M+H).

(408)의 합성: (16281)

9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(10mL) 중의 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)(60mg, 0.12mmol) 용액을 탈기하였고, Pd-C (10%) (6 mg) 를 첨가하였고, 40 분 동안 수소화시켰다 (수소 블러더).(TLC, DCM 중의 5% MeOH, R_f=0.2). 촉매를 여과하여 제거하였고 에탄올 (3 x 20 mL) 중의 10% DCM 으로 세척하였고 결합된 용매를 농축하였고, 끈적이는 고체를 펜탄으로 세척하여 순수한 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (408)을 황백색 고체로 얻었다(38mg, 78%).

LC-MS: 394.2 (M+H).

실시예 412

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

(409)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (409)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (404) (250 mg, 0.56 mmol) 및 [2-(tert-튜틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (367 mg, 1.69 mmol) (8b) 으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405) 와 동일한 방법에 따라 황백색 끈적이는 고체로 제조되었다 (220 mg, 61%).

LC-MS: 644.5 (M+H).

(410)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (410)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (409) (220mg, 0.34 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (406)와 동일한 방법에 따라 황백색 끈적이는 고체로 제조되었다 (110mg, 61%).

LC-MS: 530.2 (M+H).

(411)의 합성:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(411)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (410)(110 mg, 0.21 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다(40 mg, 38%).

LC-MS: 512.1 (M+H).

(412)의 합성: (16282)

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(412)은 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (411) (40 mg, 0.08 mmol)으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (408)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다 (30 mg, 91%).

LC-MS: 422.1 (M+H).

실시예 416

2- 사이클로프로필메틸 -9-히드록시-6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

(413)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (413)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (404) (200 mg, 0.45 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민 (134 mg, 0.58 mmol)(8i)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(405)와 동일한 방법에 따라 황백색 끈적이는 고체로 제조되었다(180 mg, 61%).

LC-MS: 656.0 (M+H).

(414)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드(414)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (413) (170mg, 0.26mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (406)와 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다(140mg, 조).

LC-MS: 542.0 (M+H).

(415)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (415)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (414) (130 mg, 0.24 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)과 동일한 방법에 따라 백색 고체로 제조되었다(56 mg, 46%).

LC-MS: 524.4 (M+H).

(416)의 합성: (16289)

2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (416)은 9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸 메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (415)(50 mg, 0.09 mmol) 으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (408) 과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다(36 mg, 85%).

LC-MS: 434.3 (M+H).

실시예 420

2- 사이클로프로필 -9-히드록시-6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

(417)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (417)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (404) (150 mg, 0.34 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민 (94 mg, 0.44 mmol) (8d) 으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405)와 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다(96 mg, 44%).

LC-MS: 642.1 (M+H).

(418)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드

THF (3 mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드 (417) (96 mg, .15 mmol) 교반 용액에 THF (0.7 mL, 0.75 mmol) 중의 TBAF 1(M)를 실온에서 첨가하였고, 1 시간 동안 교반하였고, 그 반응 혼합물로부터 THF를 제거하였고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였고 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였고, 건조 및 농축하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (418)(60mg,조)를 황백색 끈적이는 고체로 얻었다.

LC-MS: 528.2(M+H).

(419)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(419)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (418) (60 mg, 0.11 mmol) 로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)과 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다(45 mg, 80%).

LC-MS: 510.5 (M+H).

(420)의 합성: (16303)

2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(420)은 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (419) (45 mg, 0.09 mmol)으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (408)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다(35mg, 94%).

LC-MS: 420.0 (M+H).

실시예 424

9-히드록시-2- 옥세탄 -3-일-6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

(421)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드 (421) 를 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (404) (125 mg, 0.28 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아민 (98 mg, 0.42 mmol) (8g) 으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405)와 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다(180 mg, 97%, 혼합물).

LC-MS: 658.1 (M+H).

( 422)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드(422)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-옥세탄-3-일-아미드(421)(180 mg, 0.27 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드(418)와 동일한 방법에 따라 옅은 갈색 끈적이는 고체로 제조되었다(220 mg, 조).

LC-MS: 544.0 (M+H).

( 423)의 합성:

9-벤질옥시-2-옥세탄-3-일-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-2-옥세탄-3-일-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(423)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-옥세탄-3-일-아미드 (422) (200 mg, 0.40 mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)과 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다 (13 mg, 6%).

LC-MS: 526.3 (M+H).

( 424)의 합성: (16297)

9-히드록시-2-옥세탄-3-일-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-히드록시-2-옥세탄-3-일-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(424)은 9-벤질옥시-2-옥세탄-3-일-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (423) (13 mg, 0.03 mmol)으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(408)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다 (8mg, 74%).

LC-MS: 436.1 (M+H).

실시예 428

2- 사이클로부틸 -9-히드록시-6-(1- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 49에 나타내었다.

( 425)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아미드 (425)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (8f) (140 mg, 0.32 mmol) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아민 (108 mg, 0.47 mmol) 로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (405)와 동일한 방법에 따라 백색 끈적이는 고체로 제조되었다 (200 mg, 97%, 불순물이 섞임).

LC-MS: 656.1 (M+H).

( 426)의 합성:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (426)는 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로부틸-아미드 (425) (200 mg, 0.30 mmol)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (418)와 동일한 방법에 따라 백색 고체로 제조되었다 (100 mg, 59%).

LC-MS: 542.4 (M+H).

( 427)의 합성:

9-벤질옥시-2-사이클로부틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

9-벤질옥시-2-사이클로부틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(427)은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로부틸-(2-히드록시에틸)-아미드(426) (90mg, 0.17mmol)로부터 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (407)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다 (65 mg, 75%).

LC-MS: 524.4 (M+H).

( 428)의 합성: (16300)

2-사이클로부틸-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

2-사이클로부틸-9-히드록시-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(428)은 9-벤질옥시-2-사이클로부틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노 [1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (427) (55 mg, 0.10 mmol)으로부터 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(408)과 동일한 방법에 따라 황백색 고체로 제조되었다 (37 mg, 81%). LC-MS: 434.2 (M+H).

실시예 429 내지 453 에 대한 일반적 절차

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 50에 나타내었다.

441, 445, 449, 453 에 대한 일반적 합성 루트

( 430)의 제조:

1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카보니트릴

DMSO (10mL) 중의 수소화 나트륨 (60%) (0.745g, 18.644mmol) 현탁액에 피리딘-2-일-아세토니트릴(429)(1g,8.475mmol)의 혼합물을 적가하였고 DMSO-에테르 (10mL,1:1)중에 1,4-디브로모-부탄(1.831g,8.475mmol)을 0℃에서 용해시켰고 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였고 그 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 (실리카 TLC로 관찰함, Rf = 0.4, 10% EtOAc/헥산) 그것을 HCl (1N; 10mL)로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 물 (20mL) 로 희석하였고 EtOAc (2x50mL)로 추출하였고, 결합된 추출물을 물 (20mL), 염수 (2x20mL)로 세척하였고 건조하였고 진공 내에서 농축하여 조 생성물 덩어리를 콤비-플래쉬로 정제하여 1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카보니트릴(430)을 무색 액체로 얻었다(1.2g, 82%).

LCMS: 173.0 (M+H)

( 431)의 제조:

1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카복실산

밀봉관에 1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카보니트릴 (3)(10g,58.14mmol) 및 HCl (12N;70mL)을 실온에서 넣었고, 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (20% EtOAc/헥산; Rf = 0.1). 반응 혼합물을 농축하였고; 톨루엔으로 아제오트로프하였고 잔류물을 에테르로 트리튜레이션하여 1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카복실산(431)을 백색 고체로 얻었다 (10.5g,94%).

LCMS: 191.8 (M+H).

( 432)의 제조:

(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-메탄올

THF 중의 1-피리딘-2-일-사이클로펜탄카복실산 (431)(5g, 26.178mmol) 교반 용액에 BH₃.THF(1M)(52.36mL)를 0℃에서 첨가하였고 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5). 반응물을 0℃에서 포화 NH₄Cl (30mL) 로 퀀치하였고, 반응물 덩어리를 물 (50mL)로 희석하였고, DCM 중의 10% MeOH (2X200mL)로 추출하였고, 결합된 유기 파트를 건조하였고 농축하여 얻어진 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-메탄올(432)을 무색 액체로 얻었다(1.8g,39%).

LCMS: 177.8 (M+H).

( 433)의 제조:

메탄술폰산 1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르

DCM(20mL) 중의 (1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-메탄올 (432)(1.8g,10.169mmol) 교반 용액에 TEA(2.827mL,20.339mmol), 및 메실 클로라이드 (0.94mL,12.203mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 그것을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.6). 반응물을 물 (30mL)로 퀀치하였고 DCM (2X70mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축시켰고 얻어진 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 25% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메탄술폰산 1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르(433)를 백색 고체로 얻었다 (2.05g, 79%).

LCMS: 255.6 (M+H).

( 434)의 제조:

(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴

DMSO(15mL) 중의 메탄술폰산 1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸 에스테르 (433)(2g, 7.843mmol) 교반 용액에 KI(0.13g, 0.784mmol), NaCN(0.769g, 15.686mmol)을 첨가하였고, 반응물을 140℃에서 5시간 동안 가열하도록 하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50mL)로 퀀치하였고, EtOAc (2x70mL)로 추출하였고, 결합된 추출물을 염수로 세척하였고 건조하였고 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 15% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴(434)을 무색 액체로 얻었다(1.2g, 82%).

LCMS: 186.8 (M+H).

( 435)의 제조:

2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

건조 톨루엔(15mL) 중의 NH₄Cl(1.05 g,19.355 mmol)의 교반 용액에 트리-메틸 알루미늄(2M)(5.2mL,10.323mmol)을 5℃에서 첨가하였고 그 후 실온까지 따뜻해지도록 하였고 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(5mL) 중의 (1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세토니트릴(434)(1.2g,6.45mmol) 용액을 상기 반응 덩어리에 첨가하였고 14 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 클로로포름(30mL) 중의 실리카 겔 (5g) 현탁액으로 퀀치하였고 반응 혼합물을 반시간 동안 실온에서 교반하였다. 그것을 소결 깔대기를 통해 여과하였고 잔류물(실리카 겔)을 메탄올(30mL)로 세척하였고, 결합된 여과액을 농축하였고 얻어진 조 생성물 덩어리를 DCM (100mL) 중의 10%MeOH 에서 교반하였다. 발생된 현탁액을 여과하였고; 여과액을 감압하에서 농축하여 2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘히드로클로라이드(435)를 백색고체로 얻었다(1.05g, 80%).

LCMS: 203.9 (M+H).

(436)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르

메탄올(15mL) 중의 2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (435)(1g,3.55mmol) 및 2-벤질옥시-3-히드록시-부트-2-에네디오익 산 4-tert-부틸에스테르 1-메틸에스테르(4)(1.638g,5.319mmol) 교반 용액에 NaOMe(메탄올 중의 25%)(2.3mL, 10.638mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 수용성 HCl (1N; 5mL)로 퀀치하였고, 메탄올을 감압 하에 제거하였고, 물(20mL)로 희석하였고 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 파트를 건조하고, 농축하였고 얻어진 것을 용리액으로 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(436)를 황색 끈적이는 액체로 얻었다(1.2g, 73%).

LCMS: 461.9 (M+H).

(437)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산

THF-물(2:1;24mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르 (436)(1.2g,2.60mmol) 교반 용액에 LiOH.H₂O(1.09g,26.03mmol)를 첨가하였고, 16 시간 동안 환류하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc, Rf = 0.1). 반응 혼합물로부터 휘발성 물질을 제거하였고, 잔류물을 물(20mL)로 세척하였고, pH를 (1N) 수용성 HCl로 7까지 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과 및 건조하였다. 얻어진 고체를 에테르로 트리튜레이션 하였고 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(437)을 백색 고체로 얻었다(920mg, 87%).

LCMS: 406.1 (M+H).

실시예 441

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 50에 나타내었다.

(438)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (437)(180mg,0.44mmol) 교반 용액에 DIPEA(0.22mL,1.33mmol), HATU(253.5mg,0.667mmol), 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)을 첨가하였고, 그 후 이 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5). 반응물을 얼음 냉각수(20mL)로 퀀치하였고 EtOAc (2x30mL)로 추출하였고 결합된 추출물을 건조하였고 진공하에 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (438)를 황색 끈적이는 액체로 얻었다(160mg, 60%).

LCMS: 605.1 (M+H).

(439)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드

THF(4mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (438)(150mg, 0.248mmol) 교반 용액에 1N HCl (1mL)을 첨가하였고, 그 후 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 그 반응물로부터 제거하였고, 그 후 물(10mL)로 희석하였고 NaHCO3로 pH8까지 조정하였고, 그 후 EtOAc (2 X 30mL)로 추출하였고, 그 후 유기 파트를 Na2SO4로 건조하였고, 그 후 농축시켰고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (439)를 백색 끈적이는 액체로 얻었다(100mg, 82%).

LCMS: 491.2 (M+H).

(440)의 제조:

9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(10mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (439)(70mg,0.143mmol) 교반 용액에 TPP(131mg, 0.5mmol), DIAD(0.084mL, 0.429mmol)를 첨가하였고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (100% EtOAc, Rf =0.2). 반응 완료 후에 물(10mL)을 첨가하였고, DCM (2X30mL)로 추출하였다. 그 후 유기 파트를 Na₂SO₄로 건조하였고, 그 후 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 70-80% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (440)(60.0mg,90.2%)을 백색 끈적이는 액체로 얻었다.

LCMS: 473.1 (M+H).

(441)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(5mL) 중의 9-벤질옥시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(440)(50mg, 0.106mmol) 교반 용액에 Pd-C(10% w/w,10mg)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 기구 압력에서 수소 분위기 하에서 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (DCM 중의 10% MeOH; Rf = 0.3). 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 농축된 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 DCM 중의 2-5% MeOH를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-히드록시-2-이소프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (441)을 황백색 고체로 얻었다(26mg, 64%).

LCMS: 383.0 (M+H).

실시예 445

9-히드록시-2- 메틸 -6-(1-피리딘-2-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 50에 나타내었다.

(442)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드

DMF(7mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (437)(200mg,0.494mmol) 교반 용액에 DIPEA(0.245mL,1.481mmol), HATU(281.7mg,0.741mmol), 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아민(8a)을 첨가하였고, 이 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 70% EtOAc, Rf = 0.5). 반응 혼합물을 얼음 냉각수(20mL)로 퀀치하였고, EtOAc (2X50mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (442)를 황색 끈적이는 액체로 얻었다(220mg,77%).

LCMS: 577.1 (M+H).

(443)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드

THF(10mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드 (442)(180mg,0.313mmol) 교반 용액에 1N HCl (2mL)를 첨가하였고, 그 후 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 반응 혼합물로부터 제거하였고 잔류물을 물(10mL)로 제거하였고 pH 를 NaHCO₃로 ~8까지 조정하였고, 퀀치된 덩어리를 EtOAc (2 X 50mL)로 추출하였고 결합된 추출물을 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (443)를 얻었다.

LCMS: 463.0 (M+H).

(444)의 제조:

9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(10mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드 (443)(90mg,0.195mmol) 교반 용액에 TPP(178.64mg,0.682mmol) 및 DIAD(0.115mL,0.584mmol) 를 첨가하였고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (EtOAc 중의 3% MeOH; Rf = 0.2). 반응 완료 후에 물(5mL)을 첨가하였고, DCM (2X30mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 60-70% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (444)을 백색 고체로 얻었다(71mg,82%).

LCMS: 445.0 (M+H).

(445)의 제조:

9-히드록시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(5mL) 중의 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (444)(60mg,0.135mmol) 교반 용액에 Pd-C(10%, w/w; 10mg)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 기구 압력에서 수소 분위기에서 교반하였고, 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (DCM 중의10% MeOH, Rf = 0.3). 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 농축된 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 70% EtOAc로 트리튜레이션하여 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(445)을 백색 고체로 얻었다(31mg,65%).

LCMS: 355.0 (M+H).

실시예 449

2- 사이클로프로필메틸 -9-히드록시-6-(1-피리딘-2-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 50에 나타내었다.

(446)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드

DMF(5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (437)(150mg, 0.37mmol) 교반 용액에 DIPEA(0.184mL, 1.111 mmol), HATU(211.24mg, 0.556mmol), 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아민(8i)을 첨가하였고, 그 후 그 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5), 반응물을 아이스 냉각수(25mL)로 퀀치하였고, EtOAc (2X 30mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (446)를 무색 끈적이는 액체로 얻었다(198mg, 87%).

LCMS: 617.2 (M+H).

(447)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드

THF(10mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필메틸-아미드 (446)(200mg, 0.325mmol) 교반 용액에 (1N) 수용성 HCl(2mL)를 첨가하였고, 그것을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 제거하였고, 물(10mL)로 희석하였고 pH 를 NaHCO₃를 이용하여 ~8로 조정하였고, 그것을 EtOAc (2 X 30mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드 (447)를 무색 끈적이는 액체로 얻었다(123mg, 75%).

LCMS: 503.1 (M+H).

(448)의 제조:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(5mL) 중에 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필메틸-(2-히드록시에틸)-아미드(447)(80mg, 0.159mmol) 교반 용액에 TPP(146.13mg, 0.558mmol), DIAD(0.094mL, 0.478mmol)를 첨가하였고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (100% EtOAc; Rf = 0.2). 반응 완료 후에 물(5mL)을 첨가하였고, DCM(2X30mL)으로 추출하였고, 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 60-70% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(448)을 백색 고체로 얻었다(45.0mg, 58%).

LCMS: 485.0 (M+H).

(449)의 제조:

2-사이클로프로필메틸-9-히드록시-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

에탄올(3mL) 중의 9-벤질옥시-2-사이클로프로필메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (448) (40mg, 0.083mmol) 교반 용액에 Pd-C(10%, w/w, 10mg)을 첨가하였고, 그 후 1 시간 동안 기구 압력에서 수소 분위기에서 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (DCM 중의 10% MeOH; Rf = 0.3). 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 농축시켰고, 얻어진 조 생성물을 헥산 중의 70% EtOAc로 트리튜레이션하여 9-히드록시-2-메틸-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(449)을 황백색 고체로 얻었다 (27mg,83%).

LCMS: 395.0 (M+H).

실시예 453

2- 사이클로프로필 -9-히드록시-6-(1-피리딘-2-일- 사이클로펜틸메틸 )-3,4- 디히드로 -2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 50에 나타내었다.

(450)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드

DMF (5mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (437)(150mg,0.494mmol) 교반 용액에 DIPEA (0.184mL, 1.111mmol), HATU(211.24mg, 0.556mmol), 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민(조)(8d)(239mg)을 첨가하였고, 그 후 이 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하도록 하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (헥산 중의 50% EtOAc; Rf = 0.5). 반응물을 아이스 냉각수 (25mL)로 퀀치하였고, EtOAc(2X30mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 그 후 농축시켰고, 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드(450)를 황색 끈적이는 액체로 얻었다(120mg, 54%).

LCMS: 603.0 (M+H).

(451)의 제조:

5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드

THF(6mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-사이클로프로필-아미드(450) (120mg, 0.199mmol) 교반 용액에 (1N) 수용성 HCl (1.5mL)를 첨가하였고, 1 시간 동안, 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 제거하였고 잔류물을 물(10mL)로 희석하였고 pH를 NaHCO₃로 ~8까지 조정하였고, EtOAc (2 X 30mL)을 추출하였고, 결합된 추출물을 건조하였고, 농축하였고, 얻어진 조 생성물을 용리액 극성 이동상으로서 헥산 중의 50-60% 에틸 아세테이트를 사용하는 정상 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드 (451)를 무색 끈적이는 액체로 얻었다 (80mg, 82%).

LCMS: 489.1 (M+H).

(452)의 제조:

9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

DCM(6mL) 중의 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산사이클로프로필-(2-히드록시에틸)-아미드(451) (80mg, 0.164mmol) 교반 용액에 TPP (150.33mg, 0.574mmol) 및, DIAD (0.097mL, 0.492mmol)를 첨가하였고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 박층 크로마토그래피를 수행하였다 (100% EtOAc, Rf = 0.2). 반응 완료 후에 물 (5mL)을 첨가하였고, DCM (2X25mL)로 추출하였고, 결합된 추출액을 건조하였고, 농축하여 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(452)을 황색 끈적이는 액체로 얻었다(270mg, 조).

LCMS: 471.0 (M+H).

(453)의 제조:

2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온

아세트산(4mL) 중의 9-벤질옥시-2-사이클로프로필-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(452)(250mg, 조) 교반 용액에 농축 H₂SO₄(0.001mL)을 첨가하였고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다(LCMS로 관찰됨). 휘발성 물질을 반응 혼합물로부터 제거하였고, 얼음물(10mL)로 퀀치하였고 pH 를 ~ 8로 NaHCO₃ 를 사용하여 조정하였고, DCM 중의 10% MeOH(2x40mL)로 추출하였고, 유기 파트를 건조하였고, 농축된 얻어진 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 2-사이클로프로필-9-히드록시-6-(1-피리딘-2-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(453)을 황백색 고체로 얻었다(17.3mg, 30% 2단계).

LCMS: 380.9 (M+H).

실시예 454 내지 505 에 대한 일반적 절차

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 51에 나타내었다.

466, 479, 492, 505 에 대한 일반적 합성 루트

실시예 466

6-((1-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1 H -피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2 H )-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 51에 나타내었다.

(455)의 제조:

단계:1 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(237)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴(454) 및 1,4-디브로모부탄으로부터 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴 (455)을 합성하였다.

(456)의 제조:

단계 2: 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드(238)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴(455)로부터 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(456)을 합성하였다.

(457)의 제조:

단계 3: ((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄-메탄올(239)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(456)로부터 (1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올 (457)을 합성하였다

(458)의 제조:

단계 4: (1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트

메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸에스테르(240)에 대해 기재된 절차에 따라, ((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올(457)로부터 (1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트 (458)를 합성하였다.

(459)의 제조:

단계 5: 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트(458)로부터 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴 (459)을 합성하였다.

( 460)의 제조:

단계 6: 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드의 HCl-염(242)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(459)로부터 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(460)를 백색 고체로 얻었다.

(461)의 제조:

tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸에스테르(243) 에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘히드로클로라이드(460) 로부터 tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트(461)를 백색 고체로 얻었다.

(462)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(244)에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트(461)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산(462)을 백색 고체로 합성하였다.

(463)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(245)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산(462) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)으로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(463)를 합성하였다.

(464)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(246)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(463)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드 (464)를 합성하였다.

(465)의 제조:

9-(벤질옥시)-6-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

9-벤질옥시-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(247)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(464)로부터 9-(벤질옥시)-6-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(465)을 백색 고체로 합성하였다.

(466)의 제조:

6-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(248)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-(벤질옥시)-6-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(465)으로부터 6-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(466)을 백색 고체로 합성하였다.

실시예 479

9-히드록시-2-이소프로필-6-((1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 51에 나타내었다.

(468)의 제조:

단계:1 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(237)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴(467) 및 1,4-디브로모부탄으로부터 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴(468)을 합성하였다.

(469)의 제조:

단계 2: 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드(238)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카보니트릴(468)로부터 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(469)를 합성하였다.

(470)의 제조:

단계 3: ((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄-메탄올(239)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(469)로부터 (1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올 (470)을 합성하였다.

(471)의 제조:

단계 4: 1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트

메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르(240)에 대해 기재된 절차에 따라, ((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메탄올(470) 로부터 (1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트(471)를 합성하였다.

(472)의 제조:

단계 5: 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트(470) 로부터 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(471)을 합성하였다.

(473)의 제조:

단계 6: 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드의 HCl-염(242)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(472)로부터 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(473)를 합성하였다.

(474)의 제조:

tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실레이트

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(243)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(473) 로부터 tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실레이트(474)를 백색 고체로 합성하였다.

(475)의 제조:

5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(244)에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실레이트(474)로부터 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실산(475)을 백색 고체로 합성하였다.

(476)의 제조:

5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(245)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-6-히드록시-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복실산(475) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)으로부터 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(476)를 합성하였다.

(477)의 제조:

5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(246)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(476)로부터 5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(477)를 합성하였다.

(478)의 제조:

9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

9-벤질옥시-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (247)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(477)로부터 9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(478)을 백색 고체로 합성하였다.

(479)의 제조:

9-히드록시-2-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(248)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(478)으로부터 9-히드록시-2-이소프로필-6-((1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(479)을 백색 고체로 합성하였다.

실시예 492

6-((1-(3,4- 디클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-2-이소프로필-3,4- 디히드로 -1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 51에 나타내었다.

(481)의 제조:

단계:1 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(237)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(3,4-디클로로페닐)아세토니트릴(480) 및 1,4-디브로모부탄으로부터 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴 (481)을 합성하였다.

(482)의 제조:

단계 2: 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜탄카르발데히드

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드(238)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴(481)으로부터 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜탄카르발데히드(482)를 합성하였다.

(483)의 제조:

단계 3: (1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄-메탄올(239)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3,4-디클로로페닐)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(482)로부터 (1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올 (483)을 합성하였다.

(484)의 제조:

단계 4: 1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트

메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르(240)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올(483)로부터 (1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트 (484)를 합성하였다.

(485)의 제조:

단계 5: 2-(1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트(484)로부터 2-(1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(485)을 합성하였다.

(486)의 제조:

단계 6: 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드의 HCl-염(242)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(485)로부터 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(486)를 합성하였다.

(487)의 제조:

tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(243)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(486)로부터 tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트 (487)를 백색 고체로 합성하였다.

(488)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(244)에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트(487)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산(488)을 백색 고체로 합성하였다.

(489)의 제조:

5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드 (245) 에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산(488) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)으로부터 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(489)를 합성하였다

(490)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드(246)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(489)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(490)를 합성하였다.

(491)의 제조:

9-(벤질옥시)-6-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

9-벤질옥시-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (247)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(490)로부터 9-(벤질옥시)-6-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(491)을 백색 고체로 합성하였다.

(492)의 제조:

6-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (248)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-(벤질옥시)-6-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(491)으로부터 6-((1-(3,4-디클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (492)을 백색 고체로 합성하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=450.1358

실시예 505

6-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 51에 나타내었다.

(494)의 제조:

단계:1 1-(3-클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴(237)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(3-클로로페닐)아세토니트릴(493) 및 1,4-디브로모부탄으로부터 1-(3-클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴(494)을 합성하였다.

(495)의 제조:

단계 2: 1-(3-클로로페닐)사이클로펜탄카르발데히드

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄카르발데히드(238)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-클로로페닐)사이클로펜탄카보니트릴(494)로부터 1-(3-클로로페닐)사이클로펜탄카르발데히드 (495)을 합성하였다.

(496)의 제조:

단계 3: (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올

1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜탄-메탄올(239)에 대해 기재된 절차에 따라, 1-(3-클로로페닐)페닐)사이클로펜탄카르발데히드(495)로부터 (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올 (496)을 합성하였다.

(497)의 제조:

단계 4: 1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트

메탄술폰산 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸 에스테르(240)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메탄올(496)로부터 (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸 메탄술포네이트(497)를 합성하였다.

(498)의 제조:

단계 5: 2-(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴

[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세토니트릴(241)에 대해 기재된 절차에 따라, (1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸메탄술포네이트(497)로부터 2-(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴 (498)을 합성하였다.

(499)의 제조:

단계 6: 2-(1-(3-클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드

2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸]-아세트아미딘 히드로클로라이드의 HCl-염(242)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)아세토니트릴(498)로부터 2-(1-(3-클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드 (499)를 합성하였다.

(500)의 제조:

tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르(243)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-(1-(3-클로로페닐)-사이클로펜틸)-아세트아미딘 히드로클로라이드(499)로부터 tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트 (500)를 백색 고체로 합성하였다.

(501)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(244)에 대해 기재된 절차에 따라, tert-부틸 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실레이트(500)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산 (501)을 백색 고체로 합성하였다.

(502)의 제조:

5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아미드(245)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복실산(501) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)으로부터 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(502)를 합성하였다.

(503)의 제조:

5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드

5-벤질옥시-2-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-이소프로필-아미드 (246)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(502)로부터 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(503)를 합성하였다.

(504)의 제조:

9-(벤질옥시)-6-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

9-벤질옥시-6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(247)에 대해 기재된 절차에 따라, 5-(벤질옥시)-2-((1-(3-)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필피리미딘-4-카복사미드(503)로부터 9-(벤질옥시)-6-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (504)을 백색 고체로 합성하였다.

(505)의 제조:

6-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-사이클로펜틸메틸]-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(248)에 대해 기재된 절차에 따라, 9-(벤질옥시)-6-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(504)으로부터 6-((1-(3-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-2-이소프로필-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온 (505)을 백색 고체로 합성하였다.

LC/HR-MS: (M+H)⁺=416.1740

실시예 509

2- 벤질 -6-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-3,4- 디히드로 -1H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 52에 나타내었다.

509에 대한 합성 루트:

(506)의 합성:

N-벤질-5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(324) 및 벤질-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아민(8l)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(507)의 합성:

N-벤질-5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 N-벤질-5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복사미드(506)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드(351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(508)의 합성:

2-벤질-9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 N-벤질-5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-4-카복사미드(507)로부터 순수한 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온(348)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(509)의 합성: (16048)

2-벤질-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 2-벤질-9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(508)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.62 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 1.72 - 1.90 (m, 4 H) 2.23 - 2.37 (m, 4 H) 2.69 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 2.89 (s, 2 H) 3.09 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 3.31 (s, 8 H) 3.52 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 7.17 - 7.47 (m, 9 H)

LC/HR-MS: (M+H)⁺ = 464.1743

실시예 513

9-히드록시-2-이소프로필-6-((1-(나프탈렌-1-일) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-3,4- 디히드로 -1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 53에 나타내었다.

513에 대한 합성 루트:

(510)의 합성:

5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산(345) 및 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-이소프로필-아민(8b)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-메틸-아미드(350)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(511)의 합성:

5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸) 피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-히드록시-N-이소프로필-2-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(510)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-메틸-아미드(351)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(512)의 합성:

9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 5-(벤질옥시)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필-2-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)피리미딘-4-카복사미드(511)로부터 순수한 9-벤질옥시-2-메틸-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (352)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(513)의 합성:

9-히드록시-2-이소프로필-6-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 9-(벤질옥시)-2-이소프로필-6-((1-(나프탈렌-1-일)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(512)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

오렌지색 포말: LC/ MS: (M+H)⁺=432

실시예 517

6-((1-(4- 클로로페닐 ) 사이클로펜틸 ) 메틸 )-9-히드록시-3,4- 디히드로 -1H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,8(2H)-디온

본 제조방법에서 사용된 합성 절차는 스킴 53에 나타내었다.

517에 대한 합성 루트:

(514)의 합성:

5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 5-벤질옥시-2-[1-(4-클로로-페닐)-사이클로펜틸메틸]-6-히드록시-피리미딘-4-카복실산(324) 및 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아민 (8c)으로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 [2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-아미드(346)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(515)의 합성:

5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-4-카복사미드

본 화합물은 5-(벤질옥시)-N-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시피리미딘-4-카복사미드(514)로부터 5-벤질옥시-6-히드록시-2-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-피리미딘-4-카복실산 (2-히드록시에틸)-아미드 (347)와 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(516)의 합성:

9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 5-(벤질옥시)-2-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-6-히드록시-N-(2-히드록시에틸)피리미딘-4-카복사미드(515)로부터 순수한 9-벤질옥시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (348)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

(517)의 합성: (16246)

6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-9-히드록시-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온

본 화합물은 9-(벤질옥시)-6-((1-(4-클로로페닐)사이클로펜틸)메틸)-3,4-디히드로-1H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8(2H)-디온(517)으로부터 순수한 9-히드록시-6-(1-나프탈렌-1-일-사이클로펜틸메틸)-3,4-디히드로-2H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,8-디온 (349)과 동일한 방법에 따라 제조되었다.

Claims

임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvate), 다형체, 프로드럭(prodrug), 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 호변 이성질체(tautomer), 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅰ):

을 가지는 화합물로서, 여기서
X ¹⁰ 은 NR¹⁵, N(R¹⁵)C(O), C(O)NR¹⁵, O, C(O), C(O)O, OC(O); N(R¹⁵)SO₂, SO₂N(R¹⁵), S, SO, 또는 SO₂이고;
R ¹⁰ 은 -H, -C₁ _-6 알킬기 또는 -C(O)-C₁ _-6 알킬기이고;
R ¹¹ 은 -H, -C₁ _-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 -C₁ _-6 알킬기이고;
R ¹² 는 -H, -C₁ _-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 -C₁ _-6 알킬기이거나;
또는 여기서 R ¹¹ 및 R ¹² 는 함께 결합하여 3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R ¹³ 은 -R¹⁶, 또는 -X¹⁰-R¹⁶이고;
R ¹⁴ 는 -H, -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬), -(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), 또는 -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
R ¹⁵ 는 -H, -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬), -(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 C₃ _-7 사이클로알킬), 또는 -C₁ _-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이고;
R ¹⁶ 은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1개 이상의 고리를 함유하는, 임의로 치환된 탄화수소기)이고;
R ¹⁷ 은 -H, -C₁ _-6 알킬, 또는 -(CH₂CH₂O)_rH이고;
R ¹⁸ 은 -H, 또는 -C₁ _-6 알킬이고;
R은 -C₁ _-6 알킬, -C(O)-C₁ _-6 알킬, -할로겐(Hal), -CF₃, -CN, -COOR¹⁷, -OR¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸, -C(O)-NR¹⁷R¹⁸, 및 -NR¹⁷-C(O)-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R ^* 는 -H, -C₁ _-6 알킬, 및 -C₃ _-7 사이클로알킬부터 독립적으로 선택되고;
q 는 0 내지 4이고;
r은 1 내지 3이고;
상기 알킬기, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기는 1개 이상의 치환기 R로 임의로 치환될 수 있고;
단, 하기 화합물:

가 제외되는 것인 화합물.
청구항 1에 있어서, R¹³ 은 -R¹⁶인, 화합물.
청구항 1에 있어서, R¹³ 은 -X¹⁰-R¹⁶ 이고 X¹⁰ 은 N(R¹⁵)SO₂인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹ 및 R¹²는 -H인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 -H, 또는 -(임의로 치환된 C₁ _-6 알킬)인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁴는 -H, -(임의로 치환된 C_1-6 알킬), 또는 -(임의로 치환된 아릴)인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁶은

로부터 선택되고,
X는 부재(absent), CH₂, NH, C(O)NH, S 또는 O이고;
Y는 CH₂이고;
Z는 O 또는 S이고;
R은 -H, -C₁ _-6 알킬, -CF₃, -할로겐, -CN, -OH, 및 -O-C₁ _-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물,
및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체;
를 포함하는 약제학적 조성물로서,
단, 하기 화합물:

이 제외되는 것인, 약제학적 조성물.
청구항 8에 있어서, 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물과 상이한 폴리머라아제 억제제; 뉴라미다제(neuramidase) 억제제; M2 채널 억제제; 알파 글루코시다아제 억제제; 다른 인플루엔자 표적의 리간드; 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 칸나비노이드 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 약제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물로서, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태이고,
상기 화합물은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 부니아바이러스과(Bunyaviridae), 아레나바이러스과(Arenaviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 또는 플라비바이러스과(Flaviviridae) 에 의해 유발되는 바이러스 질환(viral disease)의 치료, 개선 또는 예방에 사용되고;
청구항 1에서 제외된 상기 화합물들이 제외되지 않는 것인, 화합물.
헤르페스바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 또는 플라비바이러스과에 의해 유발되는 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고;
청구항 1에서 제외된 상기 화합물들이 제외되지 않는 것인, 방법.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물로서, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태이고,
상기 화합물은 인플루엔자의 치료, 개선 또는 예방에 사용되고;
청구항 1에서 제외된 상기 화합물들이 제외되지 않는 것인, 화합물.
인플루엔자를 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물을 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고;
청구항 1에서 제외된 상기 화합물들이 제외되지 않는 것인, 방법.
청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물과 상이한 폴리머라아제 억제제; 뉴라미다제 억제제; M2 채널 억제제; 알파 글루코시다아제 억제제; 다른 인플루엔자 표적의 리간드; 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 칸나비노이드 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 약제를 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물과 동시에 또는 순차적으로 또는 별개로 투여하는 것인, 화합물 또는 방법.
청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 본 명세서에 개시된 FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법으로 약 40μM 미만의 IC₅₀을 나타내는 것인, 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법.