CN104918942A - 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途 - Google Patents

嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104918942A
CN104918942A CN201480004139.1A CN201480004139A CN104918942A CN 104918942 A CN104918942 A CN 104918942A CN 201480004139 A CN201480004139 A CN 201480004139A CN 104918942 A CN104918942 A CN 104918942A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
oxygen base
phenyl
compound
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480004139.1A
Other languages
English (en)
Inventor
A·沃尔克斯托弗
O·索拉尔
N·汉德勒
H·布施曼
S·丘萨克
M·史密斯
S-S·索
R·C·海利
A·希杜里
Z·张
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Savira Pharmaceuticals GmbH
F Hoffmann La Roche AG
Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL
Original Assignee
Savira Pharmaceuticals GmbH
F Hoffmann La Roche AG
Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50070507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104918942(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Savira Pharmaceuticals GmbH, F Hoffmann La Roche AG, Europaisches Laboratorium fuer Molekularbiologie EMBL filed Critical Savira Pharmaceuticals GmbH
Publication of CN104918942A publication Critical patent/CN104918942A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，

Description

嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途
发明领域
本发明涉及通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物(codrug)、共晶(cocrystal)、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，
其可用于治疗、改善或预防病毒疾病。此外，本发明还公开了特定的组合治疗。
发明背景
最近一些年，流感病毒感染对全球的公共健康所造成的严重威胁已经凸显在以下方面：首先，高致病性鸟甲型流感病毒H5N1病毒株向人类的持续性低传播(在被感染的人中死亡率为63％，http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)，第二，在2009年出乎预料地出现了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已经迅速扩散到全世界(http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)。尽管该新病毒株具有高度接触传染性、但目前通常仅产生轻度疾患，然而这种病毒将来的演变是不可预期的。在一种严重得多的、但是高度合理的情形中，H5N1和相关的高致病性鸟流感病毒可能获得了使其在人之间更容易传播的突变或者新的A/H1N1可能变得毒力更强且仅单点突变将足以产生对奥塞米韦的抗性(Neumann等,Nature,2009(18；459(7249)931-939))；如许多季节性H1N1病毒株最近已经显示的那样(Dharan等,The Journal of the AmericanMedical Association,2009年3月11日；301(10),1034-1041；Moscona等,The New England Journal of Medicine,2009(3月5日；360(10)pp953-956))。在这种情况下，生产和使用疫苗的延迟(在A/H1N1的较有利的情况下为～6个月，对于H5N1而言仍然是没有解决的问题)在人类生活和社会瓦解方面可能已经是灾难性的代价。
广泛公认的是，为了跨越可获得新疫苗并治疗严重情况以及克服病毒抗药性问题之前的这段时间，需要更宽泛的抗流感药选择。因此，在获得神经氨酸酶抑制剂后大制药公司已经大半放弃了开发新的抗流感药，但开发新的抗流感药已经再次变得具有高度优先性。
开发抗病毒药的一个良好起点是重要病毒蛋白质的结构信息。因此，例如流感病毒表面抗原神经氨酸酶的晶体结构测定(Von Itzstein,M.等,(1993),Nature,363,pp.418-423)直接导致了开发具有抗病毒活性的神经氨酸酶抑制剂，其阻止病毒从细胞中被释放，但是不阻止病毒产生本身。随后这些神经氨酸酶抑制剂以及它们的衍生物已经被开发成抗流感药扎那米韦(Glaxo)和奥塞米韦(Roche)，它们目前被许多国家作为对抗可能的大流行病的一线防御措施进行储备。然而，这些药物仅缩短临床疾病的持续时间。或者，其它种类的被批准的抗流感化合物(例如金刚烷胺和金刚乙胺)靶向于病毒M2离子通道蛋白，其位于病毒膜中，干扰细胞内病毒颗粒的脱壳。然而，由于其副作用和迅速发生抗药性病毒突变体，它们已经不被广泛使用(Magden,J.等,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。另外，已经证明另一些非特异性病毒药物例如利巴韦林对治疗流感和其它病毒感染有效(Eriksson,B.等,(1977),Antimicrob.Agents Chemother.,11,pp.946-951)。然而，可能是由于其严重的副作用，利巴韦林仅在少数几个国家获得批准(Furuta等,ANTIMICROBIAL AGENTS ANDCHEMOTHERAPY,2005,p.981–986)。显然，需要新的抗病毒化合物，优选对抗不同靶标的新的抗病毒化合物。
流感病毒以及托高土病毒(Thogotovirus)和传染性鲑鱼贫血病毒属病毒(isavirus)属于正粘病毒科家族，正粘病毒科家族以及本雅病毒科(Bunyaviridae)家族(包括汉滩病毒属、内罗毕羊病病毒属、正本雅病毒属(Orthobunyavirus)和白蛉热病毒属)尤其是负链RNA病毒。它们的基因组被分段并以核糖核蛋白颗粒的形式出现，所述核糖核蛋白颗粒包括RNA依赖性RNA聚合酶，其进行(i)单链负义病毒RNA(vRNA)向病毒mRNA中的初始拷贝(即，转录)和(ii)vRNA复制。该酶是由亚单位PA、PB1和PB2构成的三聚体复合物，对病毒的生命周期而言至关重要，因为它负责病毒RNA的复制和转录。在以前的工作中，已经鉴定所述聚合酶的两个关键结构域的原子结构—PB2亚单位中的mRNA帽结合结构域(Guilligay等,Nature Structural&Molecular Biology 2008；5月；15(5):500-506)和位于PA亚单位中的内切核酸酶活性部位(Dias等,Nature 2009,458,914-918)，并且已经表征了它们的分子结构。这两个部位对于流感病毒和某些该种类的其它病毒家族用于产生病毒mRNA的独特的“抢帽(cap-snatching)”模式、从而启动mRNA转录而言很重要。5'帽是已经被加入信使RNA的5'末端的修饰的鸟嘌呤核苷酸。所述5'帽(也称为RNA帽或RNA m7G帽)通过5'-5'-三磷酸键与第一个转录的核苷酸连接的末端7-甲基鸟苷残基组成。病毒聚合酶与细胞mRNA分子的5’RNA帽结合并将RNA帽连同10-15个核苷酸的一段序列一起断裂。然后加帽的RNA片段用作合成病毒mRNA的引物(Plotch,S.J.等,(1981),Cell,23,pp.847-858；Kukkonen,S.K.等(2005),Arch.Virol.,150,pp.533-556；Leahy,M.B.等,(2005),J.Virol.,71,pp.8347-8351；Noah,D.L.等,(2005),Adv.Virus Res.,65,pp.121-145)。
聚合酶复合物似乎是适宜的抗病毒药靶标，因为它对于病毒mRNA的合成和病毒复制而言非常重要，并且含有可能与宿主细胞蛋白中发现的功能活性部位显著不同的多种功能活性部位(Magden,J.等,(2005),Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,pp.612-621)。因此，例如，已经尝试了用类似于PB1内的PA-结合结构域的25-氨基酸肽来干扰聚合物亚单位的装配(Ghanem,A.等,(2007),J.Virol.,81,pp.7801-7804)。此外，还已经靶向于所述聚合酶的内切核酸酶活性，并且作为流感病毒中这一活性的选择性抑制剂已经鉴定了一系列4-取代的2,4-二氧代丁酸化合物(Tomassini,J.等,(1994),Antimicrob.Agents Chemother.,38,pp.2827-2837)。另外，已经证明在Delitschia confertaspora(一个真菌种类)的提取物中鉴定的flutimide(一种取代的2,6-二酮基哌嗪)抑制流感病毒的内切核酸酶(Tomassini,J.等,(1996),Antimicrob.Agents Chemother.,40,pp.1189-1193)。而且，已经尝试了用核苷类似物例如2’-脱氧-2’-氟鸟苷干扰病毒转录(Tisdale,M.等,(1995),Antimicrob.Agents Chemother.,39,pp.2454-2458)。
WO 2005/087766公开了某些吡啶并吡嗪-和嘧啶并吡嗪-二酮化合物，声称其是HIV整合酶的抑制剂和HIV复制的抑制剂。所述化合物被描述为可用于预防和治疗HIV感染以及用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。
WO 2012/039414描述了被描述为具有抗病毒作用、特别是对流感病毒具有生长抑制活性的化合物。
EP-A-2 444 400也公开了据说具有抗病毒活性、尤其是抑制流感病毒活性的化合物。
本发明的一个目的是鉴定有效对抗病毒疾病且具有改善的药理学性质的另外的化合物。
发明概述
因此，在第一个实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物。
应当理解的是，在本申请文件中，除非另有说明，否则术语“通式(I)的化合物”涵盖药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含通式(I)的化合物，并且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
通式(I)的化合物可用于治疗、改善或预防病毒疾病。
已经令人惊奇地发现，与EP-A-2 444 400中所公开的化合物相比，左侧环上具有庞大基团的本发明的化合物具有改善的性质。具体而言，与蛋白质的相互作用可以被优化，从而产生更好的结合性质。此外，庞大基团的位移应避免由手性中心导致的以及通过从sp3位移至sp2由平面化(planarization)导致的问题。此外，用于其它疏水性相互作用的重要运载体(vector)可以被稳定化和改善。
发明详述
在下面详细描述本发明之前，应当理解的是，本发明不限于本文所述的具体的方法、方案和试剂，因为它们可以变化。还应当理解的是，本文所用的术语是仅为了描述具体实施方案，不旨在限制本发明的范围，其将仅由所附的权利要求书来限定。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。
优选地，本文所用的术语如“A multilingual glossary ofbiotechnological terms:(IUPAC Recommendations)”,Leuenberger,H.G.W,Nagel,B.和H.编辑(1995),Helvetica Chimica Acta,CH-4010巴塞尔,瑞士中所述的那样进行定义。
除非上下文另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求书中，词语“包含”及其变体例如“包括”和“含有”均应理解为表示包括所给出的整数或步骤或者整数组或步骤组，但是不排除任何其它整数或步骤或者整数组或步骤组。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。如此定义的每个方面可以与任意另外的一个或多个方面组合，有清楚的相反说明时除外。特别地，所给出的任意优选的或有利的特征可以与任意另外的一个或多个优选的或有利的特征组合。
在本说明书的正文中引用了多个文献。无论是上文引用的，还是下文引用的，将本文所引用的每篇文献(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商说明书、使用说明等)通过引用整体合并入本文中。本文中的任何内容均不应理解为承认这类公开内容构成本发明的现有技术。
定义
术语“烷基”指饱和的直链或支链碳链。
术语“环烷基”表示环形式的“烷基”。术语“环烷基”还包括其二环、三环和多环形式。除非另有规定，否则环烷基可具有3–12个碳原子。
“Hal”或“卤素”表示F、Cl、Br和I。
“3至7元碳环或杂环”指3-、4-、5-、6-或7-元环，其中环中的一个或多个碳原子已经被1或2个(对于3元环而言)、1、2或3个(对于4元环而言)、1、2、3或4个(对于5元环而言)或1、2、3、4或5个(对于6元环而言)以及1、2、3、4、5或6个(对于7元环而言)相同或不同的杂原子代替，其中所述杂原子选自O、N和S。
术语“芳基”优选指含有6个碳原子的芳族单环、含有10个碳原子的芳族二环环系或含有14个碳原子的芳族三环环系。实例有苯基、萘基或蒽基，优选苯基。
术语“杂芳基”优选指5或6元芳族环，其中环中的一个或多个碳原子已经被1、2、3或4个(对于5元环而言)或者1、2、3、4或5个(对于6元环而言)相同或不同的杂原子代替，其中所述杂原子选自O、N和S。杂芳基的实例包括吡咯、吡咯烷、氧杂环戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、唑烷、唑、噻唑、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪和二氧戊环。
术语“含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基”指具有5–20个碳原子并且任选具有1–4个选自O、N和S的任意基团，只要该基团含有至少一个环即可。该术语还包括其二环、三环和多环形式。如果存在多于一个的环，则它们可以是彼此分开的或稠合的。所述的一个或多个环可以是碳环或杂环，并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的。碳原子和杂原子可以均存在于所述的一个或多个环中，或者碳原子和/或杂原子中的一些可以存在于环外，例如，存在于连接基团(例如–(CH2)p-，其中p＝1–6)中。这些基团的实例包括–(任选被取代的C3–7环烷基)、–(任选被取代的芳基)，其中所述的芳基可以是例如苯基、-(任选被取代的联苯基)、金刚烷基、-(C3-7环烷基)-芳基，以及具有连接基团的相应化合物。
如果一个化合物或基团被称为是“任选被取代的”，则它在每种情况下可以包括一个或多个所给出的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物的盐。适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，所述的药学上可接受的酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在化合物带有酸性基团的情况下，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)；碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如，铵盐、季铵盐和使用抗衡阴离子如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子)。药学上可接受的盐的举例说明性实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙盐(calcium edetate)、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖庚酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、十一烷酸盐、戊酸盐等(参见例如S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.,66,pp.1-19(1977))。
当本发明的化合物是结晶形式时，该结构可以含有溶剂分子。所述溶剂典型地是药学上可接受的溶剂，尤其包括水(水合物)或有机溶剂。可能的溶剂合物的实例包括乙醇合物和异丙醇合物。
术语“共用药物”指通过共价化学键键合的两种或更多种治疗化合物。详细的定义可见于例如N.Das等,European Journal of PharmaceuticalSciences,41,2010,571–588。
术语“共晶”指一种多组分晶体，其中所有组分当是其纯形式时在环境条件下均是固体。这些组分以化学计量比或非化学计量比的靶标分子或离子(即，本发明的化合物)和一种或多种中性分子共晶形成物的形式共存。详细讨论可见于例如Ning Shan等,Drug Discovery Today,13(9/10),2008,440-446和D.J.Good等,Cryst.Growth Des.,9(5),2009,2252–2264中。
本发明的化合物也可以是前药(即其在体内代谢成活性代谢物的化合物)的形式。适合的前药是例如酯。适合基团的具体实例尤其在US2007/0072831的第[0082]–[0118]段在标题前药和保护基下给出。前药的优选实例包括其中R10被P(O)(O)OR19、C(O)OR19、C(O)R19或C-R19代替的化合物；
其中R19选自C5-10芳基、C1-6烷基-C5-10芳基、C1-6烷基、C1-6烷基(-O-C1-6烷基)n(n＝1–30)、C1-6烷基-C(O)OR和C5-10芳基-C(O)OR。
基团R是H或C1-6烷基。
通式(I)的化合物
本发明提供了通式(I)的化合物。
在所附的权利要求中，规定了某些但书条件。应当理解的是，包括在任何但书条件中的任意化合物(无论是单个的、还是与其它化合物组合的)可以从具有不同类别的一项或多项独立权利要求中被排除，即使在该类别的独立权利要求中没有被放弃寻求保护也是如此。还应当理解的是，放弃寻求保护包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、外消旋物、对映体和非对映体形式的化合物。
本发明提供了通式(I)的化合物，其中适用以下定义。
X10是NR15、N(R15)C(O)、C(O)NR15、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；N(R15)SO2、SO2N(R15)、S、SO或SO2；优选地，X10是N(R15)或N(R15)SO2；更优选地，X10是N(R15)SO2。
R10是-H、-C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基。在一个优选的实施方案中，R10是-H或-(任选被取代的C1-6烷基)；更优选地是-H。
R11是-H、-C1-6烷基或被一个或多个卤素原子取代的-C1-6烷基；优选地，R11是-H。
R12是-H、-C1-6烷基或被一个或多个卤素原子取代的-C1-6烷基；优选地，R12是-H。
在一个实施方案中，R11与R12可以连接在一起形成3至7元碳环或杂环。R13是-R16或-X10-R16。在一个实施方案中，R13是-R16。在一个供替代选择的实施方案中，R13是-X10-R16。
R14是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)、-(任选被取代的C3-7环烷基)、-(任选被取代的芳基)、-C1-4烷基-(任选被取代的C3-7环烷基)或-C1-4烷基-(任选被取代的芳基)；优选地，R14是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)或-(任选被取代的芳基)。
R15是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)、-(任选被取代的C3-7环烷基)、-(任选被取代的芳基)、-C1-4烷基-(任选被取代的C3-7环烷基)或-C1-4烷基-(任选被取代的芳基)。在一个优选的实施方案中，R15是-H或-(任选被取代的C1-6烷基)。
R16是-(含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基)。优选地，所述的至少一个环是芳族的例如芳基或杂芳基环。更优选地，R16是含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个杂原子的并且含有至少两个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的。甚至更优选地，所述的至少两个环中的至少一个是芳族的例如芳基或杂芳基环。R16的优选的实例可选自：
X不存在、是CH2、NH、C(O)NH、S或O。此外，
Y是CH2。
在一个供替代选择的实施方案中，X和Y可以连接在一起形成环状的碳环或杂环3–8元环，其可以是饱和的或不饱和的。X-Y的具体实例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-O-和-NH-。
Z是O或S。
R独立地选自-H、-C1-6烷基、-CF3、-卤素、-CN、-OH和-O-C1-6烷基。
R17是-H、-C1-6烷基或-(CH2CH2O)rH；优选地，R17是-H或-C1-6烷基。
R18是-H或-C1-6烷基。
R独立地选自-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-Hal、-CF3、-CN、-COOR17、-OR17、-(CH2)qNR17R18、-C(O)-NR17R18和-NR17-C(O)-C1-6烷基。优选地，R是-Hal、-CF3或-CN；更优选地是-Hal或-CF3。
R*独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-7环烷基。
q是0–4。
r是1–3。
烷基、芳基、烃基和/或环烷基的任选的取代基选自由一个或多个取代基R组成的组，所述组包括-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-Hal、-CF3、-CN、-COOR17、-OR17、-(CH2)qNR17R18、-C(O)-NR17R18和-NR17-C(O)-C1-6烷基。优选地，芳基、烃基和/或环烷基的任选的取代基是-卤素(优选F)、-OCH3或-CN。优选地，烷基的任选的取代基选自卤素、-CN、-NR18R18(其中每个R18是彼此独立地选择的)、-OH和-O-C1-6烷基。优选地，烷基的取代基是-卤素，更优选是F。
本发明的发明人已经令人惊讶地发现，具有庞大基团R13的本发明的化合物与具有较小的基团R13的相应化合物相比具有改善的药理学性质。不希望受理论的束缚，认为病毒聚合酶蛋白质具有用于结合的口袋并且本发明的化合物的庞大基团R13在更大程度上填充该口袋。还认为较大的基团R13比较小的基团例如甲基能提供疏水性更强的与所述口袋的相互作用。
本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用于患者，所述药物组合物可任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
本发明的化合物可以通过各种公知的途径施用，包括口服、直肠、胃内(intragastrical)、颅内和肠胃外施用，例如静脉内、肌内、鼻内、真皮内、皮下，以及类似的施用途径。特别优选的是口服、鼻内和肠胃外施用。根据施用途径的不同，需要不同的药物制剂，这些施用途径中的一些可能需要给药物制剂涂敷保护性包衣以防止本发明的化合物在例如消化道内降解。
因此，优选地，本发明的化合物被配制成糖浆、输液或注射液、喷雾剂、片剂、胶囊、囊片(capslet)、锭剂、脂质体、栓剂、膏药、绷带(band-aid)、延迟释放胶囊(retard capsule)、散剂或缓慢释放制剂。优选地，稀释剂是水、缓冲剂、缓冲盐溶液或盐溶液，载体优选选自可可脂和vitebesole。
用于施用本发明的化合物的特别优选的药物形式是适合注射使用的形式，包括无菌的水性溶液或分散体和用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中，最终的溶液或分散体形式必须是无菌的并且是流体。典型地，这类溶液或分散体将包含溶剂或分散介质，其含有例如水-缓冲水溶液例如生物相容性的缓冲剂、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其适合的混合物，表面活性剂或植物油。本发明的化合物也可以被配制成脂质体，特别是用于肠胃外施用的脂质体。脂质体提供在循环中半衰期增加的优点(如果与游离药物相比)以及所包裹的药物的延长的更均匀的释放。
输液和注射液的灭菌可以通过任意数量的本领域公认的技术来实现，包括但不限于加入防腐剂如抗细菌剂或抗真菌剂，例如尼泊金酯(parabene)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞(thimersal)。此外，还可以在输液和注射液中掺入等张剂，例如糖或盐，特别是氯化钠。
含有一种或多种本发明的化合物的无菌注射液的生产通过以下方法完成：将所需量的各化合物掺入酌情具有上面列出的各种成分的适宜溶剂中，然后灭菌。为了获得无菌粉末，将上述溶液按照需要真空干燥或冷冻干燥。本发明的优选的稀释剂是水、生理学上可接受的缓冲剂、生理学上可接受的缓冲盐溶液或盐溶液。优选的载体是可可脂和vitebesole。可以与本发明的化合物的各种药物形式一起使用的赋形剂可选自下面的非限制性列表：
a)粘合剂，例如乳糖、甘露醇、结晶山梨醇、磷酸氢盐、磷酸钙盐(calciumphosphates)、糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；
b)润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠，
c)崩解剂，例如淀粉、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素钠、琼脂、膨润土、海藻酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
在一个实施方案中，制剂用于口服施用，并且制剂包含下列成分中的一种或多种或全部：预胶化淀粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K 30、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰醇富马酸钠、明胶、二氧化钛、山梨醇、柠檬酸一钠、黄原胶、二氧化钛、矫味剂、苯甲酸钠和糖精钠。
如果在一个优选的实施方案中本发明的化合物被鼻内施用，其可以以干粉末吸入器或来自使用适合的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EATM)、二氧化碳、或其它适合的气体的加压容器、泵、喷雾器或雾化器中的喷雾剂的形式被施用。所述的加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以含有本发明的化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射剂作为溶剂的溶液或混悬液，其还可以含有润滑剂，例如三油酸山梨坦。
其它适合的赋形剂可见于美国药学协会(American PharmaceuticalAssociation)出版的药物赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，通过引用将其合并入本文。
应当理解的是，根据可用本发明的化合物之一治疗的障碍的严重性和具体类型，以及根据待治疗的各个患者例如患者的总体健康状态等，需要不同剂量的各化合物来产生治疗或预防效果。适宜剂量的确定由主治医师酌情确定。认为在本发明的治疗或预防应用中本发明的化合物的剂量应当在约0.1mg至约1g活性成分(即，本发明的化合物)/千克体重范围内。然而，在一个优选的本发明的应用中，将本发明的化合物以1.0-500mg/kg体重、优选1-200mg/kg体重的量施用于需要其的个体。用本发明的化合物治疗的持续时间将根据所治疗的疾病的严重性以及每个单个患者的情况和特质反应而变化。在一个优选的预防或治疗应用的实施方案中，每天给成年人口服施用10mg–200mg化合物，这取决于疾病的严重性和/或暴露于疾病载体的程度。
如本领域中已知的那样，给定化合物的药学有效量还取决于施用途径。一般而言，如果施用是通过胃肠道(例如用栓剂)、直肠或通过胃内探针进行，则所需的量较高，如果施用途径是肠胃外例如静脉内，则所需的量较低。典型地，如果使用直肠或胃内施用，则本发明的化合物将以50mg–1g/kg体重、优选10mg–500mg/kg体重被施用，如果使用肠胃外施用，则本发明的化合物将以1–100mg/kg体重被施用。对于鼻内施用，使用1–100mg/kg体重。
如果已知一个人具有发生可用本发明的化合物治疗的疾病的风险，则可以预防性施用生物学活性血清或本发明的药物组合物。在这些情况下，本发明的各化合物优选以天为基础以上述优选的和特别优选的剂量被施用。优选地，每天一次0.1mg–1g/kg体重，优选10–200mg/kg体重。该施用可以持续至发生各病毒性障碍的风险已经减小。然而，在大部分情况下，在已经诊断出疾病/障碍后施用本发明的化合物。在这些情况中，优选的是每天施用首剂量的本发明的化合物一次、两次、三次或四次。
本发明的化合物特别可用于治疗、改善或预防病毒疾病。对病毒疾病的类型没有特别限制。可能的病毒疾病的实例包括但不限于由以下病毒引起的病毒疾病：痘病毒科、疱疹病毒科、腺病毒科、乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)、多瘤病毒科(Polyomaviridae)、微小病毒科、嗜肝脱氧核糖核酸病毒科、呼肠孤病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、肝炎病毒科(Hepeviridae)、嵌杯样病毒科、星状病毒科(Astroviridae)、披膜病毒科、黄热病病毒科、δ病毒属(Deltavirus)、博尔纳病毒科(Bornaviridae)和朊病毒。优选由疱疹病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒科引起的病毒疾病，更优选由正粘病毒科引起的病毒疾病。
在下面的表中给出了各种病毒的实例。
优选地，本发明的化合物用于治疗流感。本发明涵盖属于正粘病毒科家族的所有病毒属，特别是甲型、乙型和丙型流感病毒、传染性鲑鱼贫血病和托高土病毒。在本发明内，术语“流感”包括由任意流感病毒例如甲型、乙型和丙型流感病毒(包括它们的各种病毒株和分离物(isolate))导致的流感，还涵盖通常被称为鸟流感(bird flu)和猪流感的甲型流感病毒株。对待治疗的个体没有特别限制，其可以是任意脊椎动物，例如鸟和哺乳动物(包括人)。
不希望受理论束缚，认为本发明的化合物能抑制内切核酸酶活性、特别是流感病毒的内切核酸酶活性。更具体地，认为它们直接干扰具有内切核酸酶活性且对于流感病毒复制而言所必需的流感病毒PA蛋白的N-末端部分。流感病毒复制在细胞内发生在细胞核内。因此，被设计用于抑制PA内切核酸酶活性的化合物需要跨过细胞膜和核膜二者，该性质主要取决于设计的所述化合物的物理化学性质。本发明不仅证明了要求保护的化合物在体外具有内切核酸酶抑制活性，而且还证明了其在基于细胞的测定法中具有体内抗病毒活性。
式(I)的化合物的体外内切核酸酶抑制活性的一种可能测定法是本文所公开的基于FRET(荧光共振能量转移)的内切核酸酶活性测定法。优选地，在该FRET测定法中所述化合物在25μM下表现出至少约50％的％降低。在该语境中，％降低是被测量为与未处理的样品相比化合物处理后被流感病毒内切核酸酶亚单位(PA-Nter)裂解的双标记的RNA底物的荧光增加的初始反应速度(v0)的％降低。优选地，在该测定法中所述化合物表现出小于约40μM、更优选小于约20μM的IC50。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物抑制生物学或生物化学功能的有效性的量度，是由从最大100μM–至少2nM范围内的给定浓度系列的初始反应速度(v0)计算得到的。
通式(I)的化合物可以与一种或多种其它药剂组合使用。对所述的其它药剂的类型没有特别限制，取决于待治疗的障碍。优选地，所述的其它药剂是可用于治疗、改善或预防病毒疾病的另外的药剂，更优选是可用于治疗、改善或预防由流感病毒感染导致的流感和与该病毒感染相关的病症例如病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎的另外的药剂以及治疗诸如受寒、发热、咽喉痛(sore throat)、肌肉疼痛、严重头痛、咳嗽、虚弱和疲劳等症状的药剂。此外，通式(I)的化合物可以与抗炎药组合使用。
下面的药剂组合被认为是特别适合的：
(i)内切核酸酶和帽结合抑制剂(特别是靶向于流感的)的组合。对所述的内切核酸酶抑制剂没有特别限制，可以是任意内切核酸酶抑制剂，特别是任意病毒内切核酸酶抑制剂。优选的内切核酸酶抑制剂是序号为61/550,045(2011年10月21日提交)、61/650,713(2012年5月23日提交)、61/650,725(2012年5月23日提交)和61/679,968(2012年8月6日提交)的美国申请中所定义的那些。通过引用将这些申请的全部公开内容合并入本文。特定地，将这些美国申请的关于化合物通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
另外的优选的内切核酸酶抑制剂是代理律师案卷编号为U2798 US的共同待审的申请中所定义的通式(II)的化合物以及代理律师案卷编号为U2799 US的共同待审的申请中所定义的通式(V)的化合物，通过引用将其全部公开内容合并入本文。特定地，将关于这些化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。这些化合物可以任选地是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。
对所述的帽结合抑制剂也没有特别限制，可以是任意帽结合抑制剂，特别是任意病毒帽结合抑制剂。优选的帽结合抑制剂是美国申请61/550,057(2011年10月21日提交)中所定义的通式(II)的那些和/或WO2011/000566中所公开的化合物，通过引用将其全部公开内容合并入本文。特定地，将关于US 61/550,057或WO2011/000566的化合物的通式、各取代基的优选实施方案以及所述化合物的医学效用和优点的所有描述通过引用合并入本文。
在大流行的和季节性出现的病毒株二者中均出现了对两类获得许可的流感抗病毒药(M2离子通道抑制剂(金刚烷类)和神经氨酸酶抑制剂(例如奥塞米韦))的广泛抗药性，使得这些药物在治疗方式中仅具有最低限度的效用。对于M2离子通道抑制剂而言，病毒抗药性的频率自从2003年以来一直在增加，对于季节性流感A/H3N2而言，金刚烷类现在被认为是无效的。实际上，所有2009H1N1和季节性H3N2病毒株均对金刚烷类(金刚乙胺和金刚烷胺)具有抗药性，对于奥塞米韦(最广泛被开具处方的神经氨酸酶抑制剂(NAI))，WHO报告了在2007/2008流感季节开始的显著出现的流感A/H1N1抗药性；并且在南半球持续了2008年的第二和第三季度。在2008年的第四季度公开了甚至更严重的数字(北半球)，其中所有测试的分离物的95％显示对奥塞米韦不敏感。考虑到现在大多数国家的政府已经作为它们的流感大流行准备计划的一部分储备奥塞米韦的事实，显然对新的有效药物的需求大大增加。为了解决对更有效的疗法的需求，已经用具有不同作用机制的抗病毒药的二联或甚至三联组合进行了初步研究。对金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂的组合在体外和体内进行了分析，发现它们高度协同作用。然而，已知的是，非常迅速地出现了对这两类抗病毒药均有抗药性的病毒，这一问题无法通过组合使用这些已有的抗病毒药来解决。
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录活性的新药。针对病毒聚合酶的帽结合和内切核酸酶活性部位的选择性抑制剂通过停止病毒增殖周期而大幅度地减弱病毒感染。这两个靶标位于聚合酶复合物的不同亚单位内，因此代表独特的药物靶标。由于两个功能都是所谓的“抢帽”机制(其是病毒转录所必需的)所需要的这一事实，预期同时抑制两种功能会高度协同地起作用。这种高度有效的药物组合将导致更低的物质浓度，并且因此导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。
在所有甲型流感病毒株(例如鸟和人)、甚至乙型流感病毒中这两个活性部位都是高度保守的，因此这种高度的序列保守性为这些靶标不可能引发迅速抗药病毒产生的认知提供了依据。另外，与宿主蛋白质的紧密相互作用使得这些病毒蛋白质更不容易突变。因此，无论是何种病毒株，各自和组合使用的内切核酸酶和帽结合抑制剂是对抗季节性和大流行流感这二者的理想药物候选物。
内切核酸酶抑制剂和帽结合抑制剂的组合或靶向于内切核酸酶活性部位和帽结合结构域二者的双重特异性聚合酶抑制剂将有效对抗对金刚烷类和神经氨酸酶抑制剂有抗药性的病毒株，而且合并了对产生抗药性的低敏感性的优点与对抗宽范围的病毒株的活性。
(ii)不同抗病毒靶标的抑制剂(特别是靶向于流感的)的组合集中于作为双或多组合疗法的具有(优选流感病毒)聚合酶抑制剂的组合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶转录和复制活性的新药。针对病毒聚合酶的选择性抑制剂通过停止病毒增殖周期而大幅度地减弱了病毒感染。预计特别针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同抗病毒靶标的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物(例如，帽结合和内切核酸酶抑制剂)与选自第二组聚合酶抑制剂的至少一种化合物组合。
能用于该类型的组合疗法的所述的第一组聚合酶抑制剂包括但不限于通式(I)的化合物。
能用于该类型的组合疗法的所述的第二组聚合酶抑制剂包括但不限于2011年10月21日提交的序列号为61/550,045的美国申请中所定义的通式(I)的化合物、2011年10月21日提交的序列号为61/550,057的美国申请中所定义的通式(II)的化合物、WO 2011/000566、WO 2010/110231、WO 2010/110409、WO 2006/030807或US 5,475,109中所公开的化合物以及flutimide及其类似物、法匹拉韦(favipiravir)及其类似物、表棓儿茶素棓酸酯(epigallocatechin gallate)及其类似物、以及核苷类似物例如利巴韦林。
(iii)聚合酶抑制剂与神经氨酸酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外抗病毒靶标、尤其是(例如病毒)神经氨酸酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种神经氨酸酶抑制剂组合。
对所述的神经氨酸酶抑制剂(特别是流感神经氨酸酶抑制剂)没有特别限制。实例包括扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦(peramivir)、KDNDANA、FANA和环戊烷衍生物。
(iv)聚合酶抑制剂与M2通道抑制剂的组合流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外和细胞质抗病毒靶标、尤其是病毒M2离子通道的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种M2通道抑制剂组合。
对M2通道抑制剂(特别是流感M2通道抑制剂)没有特别限制。实例包括金刚烷胺和金刚乙胺。
(v)聚合酶抑制剂与α葡糖苷酶抑制剂的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的宿主细胞靶标、尤其是α葡糖苷酶的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于与病毒复制相互作用的细胞靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种α葡糖苷酶抑制剂组合。
对α葡糖苷酶抑制剂没有特别限制。实例包括Chang等,AntiviralResearch 2011,89,26-34中所述的化合物。
(vi)聚合酶抑制剂与其它流感靶标的配体的组合
流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。预计特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与不同的细胞外、细胞质或细胞核抗病毒靶标的抑制剂的组合高度协同地起作用。这基于以下事实：这些不同类型的抗病毒药表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
典型地，将选自上述的第一组聚合酶抑制剂的至少一种化合物与至少一种另外的流感靶标的配体组合。
对另外的流感靶标的配体没有特别限制。实例包括作用于唾液酸酶融合蛋白的化合物(例如，Fludase(DAS181)、siRNA和硫代磷酸寡核苷酸)、信号转导抑制剂(例如，ErbB酪氨酸激酶、Abl激酶家族、MAP激酶、PKCa-介导的ERK信号发放的活化)以及干扰素(诱导物)。
(vii)(优选流感)聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药(adjuvant)的化合物(抗生素、抗炎药如COX抑制剂(例如，COX-1/COX-2抑制剂、选择性COX-2抑制剂)、脂氧化酶抑制剂、EP配体(特别是EP4配体)、缓激肽配体和/或大麻素配体(例如，CB2激动剂)的组合。流感病毒聚合酶抑制剂是靶向于聚合酶的转录和复制活性的新药。特异性地针对病毒细胞内靶标的聚合酶抑制剂与用作最小化疾病症状的辅药的化合物的组合解决了病毒感染的起因性和症状性病理结果。预计该组合协同地其作用，因为这些不同类型的药物表现出完全不同的作用机制，其需要有利地、协同地作用于所述组合的抗病毒功效的不同的药动学性质。
这种高度有效的药物组合会导致更低的物质浓度，并且从而导致改善的剂量-响应关系和更佳的副作用特性。此外，以上针对聚合酶抑制剂所述的优点普遍存在于不同抗病毒靶标的抑制剂与聚合酶抑制剂的组合中。
在不脱离本发明的范围的情况下本发明的各种调整和变型对于本领域技术人员而言是显而易见的。尽管已经使用具体的优选实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解的是要求保护的发明不应当被不合理地局限于这些具体的实施方案。实际上，对于相关领域的技术人员而言显而易见的所述的实施本发明的方式的各种调整也被本发明所涵盖。
下面的实施例仅用于对本发明进行举例说明，绝不应当理解为是对所附的权利要求所给出的本发明范围的限制。
实施例
FRET内切核酸酶活性测定法
如Dias等,Nature 2009；4月16日；458(7240),914-918中所述的那样制备并纯化了具有流感内切核酸酶活性的甲型流感病毒(IAV)PA-Nter片段(氨基酸1–209)。将该蛋白质溶解在含有20mM Tris pH 8.0、100mMNaCl和10mMβ-巯基乙醇的缓冲液中，将等份试样贮存在–20℃。
将20个碱基的用5′-FAM荧光团和3′-BHQ1猝灭剂双重标记的RNAoligo作为通过PA-Nter的内切核酸酶活性被裂解的底物。RNA底物的裂解从猝灭剂中释放出荧光团，从而导致荧光信号增加。
将所有测定组分稀释在含有20mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、1mM MnCl2、10mM MgCl2和10mMβ-巯基乙醇的测定缓冲液中。PA-Nter的终浓度是0.5μM和1.6μM RNA底物。将测试化合物溶解在DMSO中，一般在两个浓度或者浓度系列下测试，从而使得最终的板孔DMSO浓度是0.5％。在其中化合物在该浓度下不溶解的那些情况中，将它们在最高可溶的浓度下进行测试。
在一式八份的白色384孔微量滴定板(PerkinElmer)的孔中提供5μl每种化合物稀释液。加入PA-Nter稀释液后，将板密封并在室温下孵育30min，然后加入1.6μM用测定缓冲液稀释的RNA底物。随后，在微量滴定板读数器(Synergy HT,Biotek)中在485nm的激发波长和535nm的发射波长下测量裂解的RNA的增加的荧光信号。动力学读数间隔是35秒，敏感度是35。使用20min期间的荧光信号数据计算底物裂解的初始速度(v0)。最终读数是与未处理的样品相比化合物处理的样品的v0的％降低。半数最大抑制浓度(IC50)是化合物抑制生物学或生物化学功能的有效性的量度，并且由最大100μM–至少2nM范围内的给定浓度系列下的初始反应速度(v0)计算得到。
流程图1
(2)的制备：
草酸叔丁基酯甲基酯
向搅拌着的甲基草酰氯(1)(5g,40.98mmol)在乙醚(80mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(5.1mL,63.93mmol)与叔丁醇(6.07mL,63.9mmol)的混合物，将反应混合物在室温下搅拌1.5h。反应完成后，用水(60mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)和水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥分离的有机部分，在减压下浓缩，得到草酸叔丁基酯甲基酯(2)(4g,60.94％)，为无色油状物。
(3)的制备：
苄基氧基-乙酸甲基酯
在0℃下向搅拌着的苄基氧基-乙酸(5g,30.12mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加SOCl2(2.66mL,35.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，最后在室温下搅拌2.5h。反应完成后，蒸发溶剂，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥分离的有机部分，在减压下浓缩，得到苄基氧基-乙酸甲基酯(3)，为粗品无色油状物(4.98g)。(4)的制备：
(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯
在0℃下通过添加正丁基锂(17mL,1.9M在己烷中的溶液,33.33mmol)、在四氢呋喃(15mL)中的二异丙基胺(4.66mL,33.33mmol)生成二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)，搅拌10min。在另外的烧瓶中，将苄基氧基-乙酸甲基酯(3)(4g,22.22mmol)和草酸叔丁基酯甲基酯(2)(5.33g,33.33mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物冷却至-78℃，然后在-78℃下添加二异丙基氨基锂。在-78℃下将混合物搅拌1h。1h后，将反应混合物升温至室温，在室温下再搅拌1h。反应完成后，用1N HCl猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥分离的有机部分，在减压下浓缩，使其通过使用25％乙酸乙酯的己烷溶液的常规硅胶柱，得到(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(2.4g,35％)，为酮烯醇互变异构体和酮水合物，为浓稠的淡黄色油状物。将这些物质立即用于下一步骤。5-01的合成：
实验：
(15)的制备：
(2'-氯-联苯-2-基)-乙腈
在室温下向搅拌着的(2-溴苯基)-乙腈(13)(5g,25.51mmol)在甲苯和乙醇混合物(1:1,150mL)中的溶液中添加2-氯苯基硼酸(14)(6g,38.2mmol)和Na2CO3(8.1g,76.53mmol)。用氮气吹扫30min。然后添加三苯膦(2.6g,10.2mmol)，随后添加Pd(OAc)2(0.287g,1.27mmol)，再进一步脱气10min。将反应混合物加热至回流达10h。反应完成后，在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其使用硅胶柱、用2％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到(2'-氯-联苯-2-基)-乙腈(15)(4.9g,84.36％)，为黄色液体。
(16)的制备：
2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-羟基-乙脒
向搅拌着的(2'-氯-联苯-2-基)-乙腈(15)(2g,8.78mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加羟胺水溶液(50％)(1.16g,17.8)。将混合物加热至60℃达16h。反应完成后，蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-羟基-乙脒(16)(2.1g,91.7％)，为灰白色固体，将其直接用于下一步骤。
(17)的制备：
2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-乙酰基-乙脒
向10mL乙酸酐中添加2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-羟基-乙脒(16)(2g,7.692mmol)。将混合物在室温下搅拌6h。反应完成后，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物，蒸发，干燥，使用CombiFlash柱、用25％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-乙酰基-乙脒(17)(2g,85.88％)，为灰白色固体。
LC-MS：302.8(M+H)。
(5-01)的制备：
2-联苯-2-基-乙脒乙酸盐
向2-(2'-氯-联苯-2-基)-N-乙酰基-乙脒(17)(2g,6.623mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加200mg 10％Pd-C。在室温下通过气囊压力将混合物氢化18h。反应完成后，将混合物过滤并蒸发，得到2-联苯-2-基-乙脒乙酸盐(5-01)(1.4g,78.4％)，为白色固体。
LC-MS：211(M+H)。
5-02的合成：
实验：
(5-02)的制备：
2-(2'-氯-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(1.4g,26.43mmol)在干燥甲苯(40mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，13.2mL,26.43mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将(2'-氯-联苯-2-基)-乙腈(15)(2g,8.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至反应混合物中，然后将其在80℃下搅拌14h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭，将反应混合物在室温下搅拌半小时，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶，在减压下浓缩合并的滤液，得到2-(2'-氯-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐，为粗产物(5-02)(2g,80.97％)，为白色固体。
LC-MS：245(M+H)。
(6-01)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-联苯-2-基-乙脒乙酸盐(5-01)(2.5g,9.2mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(4.2g,13.88mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.5g,27.77mmol)，然后将反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后，将其用1N HCl猝灭，蒸发，添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸钠干燥分离的有机部分并在减压下浓缩，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用30％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-01)(2.5g,57.63％)，为白色固体。
LC-MS：469.2(M+H)。
(6-02)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-01)所述的操作由2-(2'-氯-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐(5-02)(5g,17.82mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(9.4g,30.73mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-02)(5g,55.8％)，为棕色固体。
LC-MS：503.4(M+H)。
(7-01)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-01)(5g,10.68mmol)在四氢呋喃和水的混合物(2:1,90mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.2g,53.4mml)。将混合物回流18h。反应完成后，通过蒸发尽可能地减小体积，添加水，用乙酸乙酯洗涤混合物以除去非酸性杂质。用1N HCl酸化分离的水性部分以使pH达到约5-6。用二氯甲烷萃取酸化的水性部分，得到5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)(3g,68％)，为白色固体。
LC-MS：413.2(M+H)。
(7-02)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-02)(5g,9.94mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-02)(3g,67.53％)，为白色固体。
LC-MS：447(M+H)。
8的合成：
实验：
(8-a)的制备：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺
在室温下向搅拌着的2-甲基氨基-乙醇(18-a)(10g,133.13mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(30.8ml,186.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(20.06g,133.13mmol)。将混合物搅拌16h。反应完成后，添加水，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤分离的有机部分，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)(18g,71.39％)，为黄色液体。
(8-b)的制备：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺
按照针对[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)所述的操作由2-异丙基氨基-乙醇(18-b)(25g,242.31mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(25.5g,242.31mmol)合成了[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8-b)(20mg,37.4％)，为黄色液体。
(9-01)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)(3g,7.28mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)(1.51g,8.01mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中添加POCl3(2ml,21.84mol)。将混合物在0℃下搅拌2h。反应完成后，在0℃下向反应混合物中添加冰冷的水(30mL)。用乙酸乙酯萃取混合物(4×200mL)。用饱和NaHCO3水溶液洗涤分离的有机部分，干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、使用40％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)(2.1g,49.4％)，为黄色粘性物料(mass)。
LC-MS：584.2(M+H)。
(9-02)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-02)(3g,6.72mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)(1.39g,7.399mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-02)(2g,48.09％)，为黄色液体。
LC-MS：618.2(M+H)。
(9-03)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)(3g,7.28mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基胺(8-b)(1.73g,8.01mmol)合成了5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(9-03)(1.7g,38.16％)，为深色液体。
LC-MS：611.9(M+H)。
(9-04)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-02)(3g,6.72mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基胺(8-b)(1.6g,7.399mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(9-04)(2.74g,63.03％)，为深色液体。
LC-MS：646.3(M+H)。
(10-01)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)(2.1g,3.602mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加1N HCl(5.4ml,5.4mmol)。将混合物在室温下搅拌60min。反应完成后，用1N氢氧化钠水溶液中和混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)(900mg,53.33％)，为松软的淡黄色固体。
LC-MS：470(M+H)。
(10-02)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-02)(2g,3.23mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-02)(1g,61.34％)，为黄色液体。
LC-MS：504.1(M+H)。
(10-03)的制备：
5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(9-03)(1.7g,38.16mmol)合成了5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(10-03)(650mg,47％)，为黄色液体。
LC-MS：498.2(M+H)。
(10-04)的制备：
5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(9-04)(2.7g,4.18mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(10-04)(1.2g,53.97％)，为黄色液体。
LC-MS：532.2(M+H)。
(11-01)的制备：
9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)(400mg,0.853mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三苯膦(336.46mg,1.27mmol)。将混合物搅拌10min。然后在室温下添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙基酯)(258.4mg,1.27mmol)，将所得混合物再搅拌2h。反应完成后，在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用2％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)(200mg,51.94％)，为白色固体。
LC-MS：452.2(M+H)。
(11-02)的制备：
9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-02)(400mg,0.795mmol)合成了9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-02)(201mg,52.5％)，为白色固体。
LC-MS：486.2(M+H)。
(11-03)的制备：
9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(10-03)(650mg,1.3mmol)合成了9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-03)(110mg,17.54％)，为白色固体。
LC-MS：480.2(M+H)。
(11-04)的制备：
9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-8-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H,8H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1-酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(10-04)(500mg,0.94mmol)合成了9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-8-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H,8H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1-酮(11-04)(350mg,72.4％)，为白色固体。
LC-MS：514(M+H)。
(12-01)的制备：
6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)(350mg,0.776mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中添加浓HCl(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过蒸发减小反应混合物的体积，用饱和NaHCO3水溶液碱化所得混合物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取混合物，用硫酸钠干燥分离的有机部分并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(乙酸铵-甲醇)纯化，得到6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)(68mg,24.25％)，为灰白色固体。
LC-MS：362.2(M+H)。
(12-02)的制备：
6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-02)(400mg,0.887mmol)合成了6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-02)(215mg,58.54％)，为灰白色固体。
LC-MS：396(M+H)。
(12-03)的制备：
6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-03)(110mg,0.229mmol)合成了6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-03)(17mg,19％)，为灰白色固体。
LC-MS：390.2(M+H)。
(12-04)的制备：
6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-8-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H,8H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1-酮(11-04)(350mg,0.682mmol)合成了6-(2'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-04)(107mg,37.07％)，为灰白色固体。
LC-MS：423.9(M+H)。
32-01、32-02和32-03的合成：
实验：
(21-01)的制备：
1-苯基-环戊烷甲腈
向氢化钠(60％,18.8g,470.08mmol)在二甲基亚砜(125mL)中的混悬液中逐滴添加苯基乙腈(19-01)(25g,213.6mmol)和1,4-二溴-丁烷(20)(25.5mL,213.67mmol)溶于二甲基亚砜:乙醚(300mL,1:1)中的混合物。将混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将其用1N HCl猝灭。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥分离的有机部分并浓缩，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用3％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到1-苯基-环戊烷甲腈(21-01)(34g,92.92％)，为黄色液体。
(21-02)的制备：
1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲腈
按照针对1-苯基-环戊烷甲腈(21-01)所述的操作由(4-氯-苯基)-乙腈(19-02)(25g,165.56mmol)和1,4-二溴-丁烷(20)(19.7mL,165.56mmol)合成了1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲腈(21-02)(32.01g,94％)，为黄色液体。
(22-01)的制备：
1-苯基-环戊烷甲醛
在-78℃下向搅拌着的1-苯基-环戊烷甲腈(21-01)(23mg,134.50mmol)在二氯甲烷(270mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(25％在甲苯中的溶液,190.9mL,336.25mmol)。将混合物搅拌2h。反应完成后，用酒石酸钾钠猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌16h，用二氯甲烷萃取，用水和盐水洗涤，干燥分离的有机部分并蒸发，得到1-苯基-环戊烷甲醛(22-01)(23g)，为白色固体，为粗产物。将该粗产物直接用于下一步骤。
(22-02)的制备：
1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛
按照针对1-苯基-环戊烷甲醛(22-01)所述的操作由(4-氯-苯基)-乙腈(21-02)(66g,321.95mmol)合成了1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛(22-02)(66g,98.23％)，为白色固体，为粗产物。
GCMS：208(M)。
(23-01)的制备：
(1-苯基-环戊基)-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-苯基-环戊烷甲醛22-01(23g,132.18mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中添加NaBH4(10.04g,264.36mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，将其用氯化铵水溶液猝灭。尽可能地浓缩混合物，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥分离的有机部分并在减压下浓缩，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用5％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到(1-苯基-环戊基)-甲醇(23-01)(4.5g,19.35％)，为黄色液体。(23-02)的制备：
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇
按照针对(1-苯基-环戊基)-甲醇(23-01)所述的操作由1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛(22-02)(66g,317.3mmol)合成了[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇(23-02)(25g,37.52％)，为无色液体。
(24-01)的制备：
甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯
在冷却条件下向搅拌着的(1-苯基-环戊基)-甲醇(23-01)(9.1mg,51.70mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(14.4mL,104.96mmol)，然后添加甲烷磺酰氯(5.09ml,62.045mmol)，将其在室温下搅拌16h。反应完成后，将混合物用二氯甲烷稀释，用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥分离的有机部分并在减压下蒸发，得到甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯(24-01)(13g)，为粗产物。
(24-02)的制备：
甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯(24-01)所述的操作由[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇(23-02)(25g,119.04mmol)合成了甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯(24-02)(32g,93.08％)，为粗产物，为黄色液体。
GC-MS：185(M)。
(25-01)的制备：
(1-苯基-环戊基)-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯(24-01)(6g,23.59mmol)在二甲基亚砜(18mL)中的溶液中添加碘化钾(392mg,2.59mmol)和氰化钠(1.734g,35.384mmol)。将混合物在140℃下搅拌16h。反应完成后，添加水，用celite过滤混合物。用乙酸乙酯萃取滤液，干燥并蒸发，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用15％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到(1-苯基-环戊基)-乙腈(25-01)(2.25g,51.4％)，为黄色液体。
GCMS：185(M)。
(25-02)的制备：
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈
按照针对1-苯基-环戊基)-乙腈(25-01)所述的操作由甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯(24-02)(32g,111.11mmol)合成了[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈(25-02)(12g,49.16％)，为无色液体。
GCMS：219(M)。
(26-01)的制备：
2-(1-苯基-环戊基)-乙脒HCl盐
按照针对2-(2'-氯-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐(5-02)所述的操作由(1-苯基-环戊基)-乙腈(25-01)(4.2g,22.703mmol)合成了2-(1-苯基-环戊基)-乙脒HCl盐(26-01)(4.2g,77.7％)，为白色树胶状固体，为粗产物。
LC-MS：203(M+H)。
(26-02)的制备：
2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙脒HCl盐
按照针对2-(2'-氯-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐(5-02)所述的操作由[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈(25-02)(6g,27.39mmol)合成了2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙脒HCl盐(26-02)(6g,80.21％)，为白色树胶状固体，为粗产物。
LC-MS：236.8(M+H)。
(27-01)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-01)所述的操作由2-(1-苯基-环戊基)-乙脒HCl盐(26-01)(4.5g,18.86mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(10.2g,33.41mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(27-01)(4.5g,51.8％)，为黄色固体。
LC-MS：461(M+H)。
(27-02)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(6-01)所述的操作由[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈(26-02)(12g,44.03mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(23.49g,76.27mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(27-02)(12g,55％)，为黄色固体。
LC-MS：495.2(M+H)。
(28-01)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(27-01)(4.5g,9.77mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(28-01)(2.7g,68.33％)，为黄色固体。
LC-MS：405.2(M+H)。
(28-02)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(7-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(27-02)(12g,34.24mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(28-02)(7.3g,68.6％)，为白色固体。
LC-MS：439.2(M+H)。
(29-01)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(28-01)(2.7g,6.683mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)(1.38g,7.35mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(29-01)(1.05g,27.29％)，为黄色树胶状液体。
LC-MS：576.2(M+H)。
(29-02)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(28-02)(3g,6.84mmol)和为树胶状固体的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8-a)(1.4g,7.53mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(29-02)(2g,47.85％)。
LC-MS：610.4(M+H)。
(29-03)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(9-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(28-02)(4.3g,9.817mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8-b)(2.34g,10.79mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(29-03)(3.5g,55.85％)，为无色树胶状固体。
LC-MS：638.2(M+H)。
(30-01)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(29-01)(1.0g,1.739mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(30-01)(600mg,74.75％)，为黄色固体。
LC-MS：462.2(M+H)。
(30-02)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(29-02)(2g,3.28mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(30-02)(1.1g,67.53％)，为灰白色固体。
LC-MS：496.2(M+H)。
(30-03)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(10-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(29-03)(3.5g,5.4mmol)合成了5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(30-03)(2g,69.57％)，为灰白色固体。
LC-MS：524.4(M+H)。
(31-01)的制备：
9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(30-01)(550mg,1.193mmol)合成了9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(31-01)(300mg,56.69％)，为白色固体。
LC-MS：444.2(M+H)。
(31-02)的制备：
9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(30-02)(1g,2.016mmol)合成了9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(31-02)(500mg,51.88％)，为灰白色固体。
LC-MS：478.2(M+H)。
(31-03)的制备：
9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-联苯-2-基甲基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(11-01)所述的操作由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(30-03)(2g,3.824mmol)合成了9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮31-03(900mg,46.51％)，为白色固体。
LC-MS：506.2(M+H)。
(32-01)的制备：
9-羟基-2-甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(31-01)(300mg,0.67mmol)合成了9-羟基-2-甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(32-01)(164mg,69％)，为灰白色固体。
LC-MS：354(M+H)。
(32-02)的制备：
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(31-02)(500mg,1.151mmol)合成了6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(32-02)(296mg,66.3％)，为灰白色固体。
LC-MS：388.2(M+H)。
(32-03)的制备：
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-联苯-2-基甲基-9-羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(12-01)所述的操作由9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(31-03)(900mg,1.779mmol)合成了6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(32-03)(465mg,62.8％)，为灰白色固体。
LC-MS：416(M+H)。
32-04的合成：
实验：
(32-04)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(32-03)(350mg,0.842mmol)的溶液中添加35mg 10％Pd-C。在室温下通过气囊压力氢化9h。反应完成后，用celite床过滤混合物，用甲醇洗涤，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤。将滤液浓缩成糊状物料，用乙醚洗涤，然后用戊烷洗涤，得到9-羟基-2-异丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(32-04)(175mg,54.5％)，为黄色固体。
LC-MS：382(M+H)。
(38)的制备：
6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(38)
该制备中所用的合成操作如流程图7中所述。
流程图7
(33)的制备：
步骤1：2-(1-苯基乙基氨基)乙醇
在氮气下在室温下将苯乙酮(2.00g,16.6mmol,当量：1.00)、2-氨基乙醇(3.05g,49.9mmol,当量：3.00)和异丙醇钛(IV)(6.15g,6.41ml,21.6mmol,当量：1.3)在无水甲醇(25ml)中的混合物搅拌48h。然后在0℃下添加硼氢化钠(630mg,16.6mmol,当量：1.00)，将所得混合物再搅拌2h。然后通过添加水(1ml)猝灭反应。在室温下持续搅拌20min.，然后用1N HCl酸化反应混合物。用Celite填料过滤后，用乙酸乙酯洗涤，用硫酸镁干燥任何洗涤液，浓缩混合物，得到2-(1-苯基乙基氨基)乙醇(油状物，2.71g,16.4mmol,98.5％产率)。
(34)的制备：
步骤2：2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-N-(1-苯基乙基)乙胺
在室温下在氮气氛下向搅拌着的2-(1-苯基乙基氨基)乙醇(33)(2.71g,16.4mmol,当量:1.00)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(2.97g,4.01ml,23.0mmol,当量:1.4)，然后添加叔丁基二甲基氯硅烷(2.72g,18.0mmol,当量:1.1)。将所得溶液搅拌16h，然后将其倾倒至水(200ml)中。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩并进行色谱处理(硅胶，0-10％乙酸乙酯-己烷梯度)，得到2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-N-(1-苯基乙基)乙胺(34)(油状物，3.75g,13.4mmol,81.8％产率)。
(35)的制备：
步骤3：5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯 基)环戊基)-甲基)-6-羟基-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺
在-10℃(乙二醇-干冰浴)下向5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(28-02)(170mg,387μmol,当量:1.00)和2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-N-(1-苯基乙基)乙胺(34)(108mg,387μmol,当量:1.00)在吡啶(2.00ml)中的溶液中添加POCl3(178mg,108μl,1.16mmol,当量:3.00)，然后在0℃下将反应混合物搅拌2h。用冰冷的水(0.5ml)猝灭反应混合物，浓缩并进行色谱处理(硅胶，5％-30％乙酸乙酯-己烷梯度)，得到5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(35)(220mg,314μmol,81.1％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝701。
(36)的制备：
步骤4：5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(35)(220mg,314μmol,当量:1.00)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加HCl(1N)(471μl,471μmol,当量:1.5)。将反应混合物搅拌6h，用1N NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，(MgSO4)干燥，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(36)(白色泡沫，161.2mg,275μmol,87.6％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝587
(37)的制备：
步骤5：9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢 -1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(1-苯基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(36)(158mg,270μmol,当量:1.00)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加三苯膦(106mg,404μmol,当量:1.5)。将反应混合物搅拌10min。然后添加DIAD(81.8mg,78.6μl,404μmol,当量:1.5)。将反应混合物搅拌18h，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(37)(无色油状物，120mg,211μmol,78.4％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝569。
(38)的制备：
步骤6：6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H- 吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
向搅拌着的9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(37)(76mg,134μmol,当量:1.00)在甲醇(5ml)中的溶液中添加HCl(浓)(195mg,163μl,5.35mmol,当量:40)，在70℃下加热48h。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到会白色固体。将该固体与乙醚一起研磨，过滤并干燥，得到6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1-苯基乙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(38)(灰白色粉末,51mg,107μmol,79.8％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝478
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.47(d，J＝6.22Hz，4H)1.59(br.s.，3H)1.78(br.s.，4H)1.98(s，1H)2.26(br.s.，3H)2.67(br.s.，1H)2.85(br.s.，2H)2.99(d，J＝11.87Hz，1H)3.19(br.s.，1H)3.59(br.s.，1H)5.70(d，J＝6.40Hz，1H)7.08-7.54(m，9H)12.19(br.s.，1H).
(45)的制备：
6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(45)
该制备中所用的合成操作如流程图8中所述。
流程图8
(39)的制备：
步骤1：2-甲基-2-(三氟甲基) 唑烷
将2-氨基乙醇(10.15g,10.0ml,166mmol,当量:1.00)在二氯甲烷(250ml)中的溶液冷却至-30℃并搅拌，同时添加1,1,1-三氟丙烷-2-酮(20.1g,16.1ml,179mmol,当量:1.08)，然后添加分子筛(粉末<5微米，活化；20.0g,166mmol,当量:1.00)。将混合物在-30℃下搅拌3h，然后升温至室温，搅拌过夜。将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩，得到2-甲基-2-(三氟甲基)唑烷(39)(油状物,15.60g,101mmol,60.5％产率)。
(40)的制备：
步骤2：2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)乙醇
在0℃下向2-甲基-2-(三氟甲基)唑烷(39)(5.58g,36.0mmol,当量:1.00)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加氢化锂铝(2M的在四氢呋喃中的溶液)(18.0ml,36.0mmol,当量:1.00)，将反应混合物在室温下搅拌1h，用1ml冷水缓慢猝灭，搅拌20min。然后添加1ml 1N NaOH水溶液，将反应混合物搅拌10min。添加3ml水，将反应混合物搅拌1h。形成粒状盐。过滤出白色固体，用乙醚(100ml)洗涤。浓缩混合物，得到粗产物2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)乙醇(40)(油状物,5.50g,35.0mmol,97.3％产率)，将其原样用于下一步骤。
(41)的制备：
步骤3：N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺
在室温下在氮气氛下向搅拌着的2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)乙醇(40)(5.50g,35.0mmol,当量:1.00)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(6.33g,8.56ml,49.0mmol,当量:1.4)，然后添加叔丁基二甲基氯硅烷(5.8g,38.5mmol,当量:1.1)。将所得溶液搅拌16h，然后将其倾倒至水(100ml)中，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-10％乙酸乙酯-己烷)，得到N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺(41)(油状物,3.52g,13.0mmol,37.1％产率)。(42)的制备：
步骤4：5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯 基)环戊基)-甲基)-6-羟基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
在-10℃(乙二醇-干冰浴)下向5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(28-02)(150mg,342μmol,当量:1.00)和N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺(41)(102mg,376μmol,当量:1.1)在吡啶(1.5ml)中的溶液中添加POCl3(157mg,95.6μl,1.03mmol,当量:3.00)，然后将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下将冰冷的水缓慢添加至反应混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度5％-50％乙酸乙酯-己烷)，得到5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(42)(油状物,138mg,199μmol,58.3％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝693。
(43)的制备：
步骤5：5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙 基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(42)(138mg,199μmol,当量:1.00)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加HCl(1N)(299μl,299μmol,当量:1.5)，将反应混合物搅拌4h，用1NNaoH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(43)(白色泡沫，102mg,176μmol,88.5％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝579
(44)的制备：
步骤6：9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2- 基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)嘧啶-4-甲酰胺(43)(102mg,176μmol,当量:1.00)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三苯膦(69.4mg,265μmol,当量:1.5)，将反应混合物搅拌10min。然后添加DIAD(53.5mg,51.5μl,265μmol,当量:1.5)，将反应混合物在室温下搅拌18h，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(44)(白色泡沫，90.8mg,162μmol,91.9％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝561
(45)的制备：
步骤7：6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3,4- 二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
向搅拌着的9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(44)(90.8mg,162μmol,当量:1.00)在甲醇(5ml)中的溶液中添加HCl(浓)(240mg,0.2ml,6.58mmol,当量:40.6)，在70℃下加热18h。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，与乙醚一起研磨，过滤，干燥，得到6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(45)(粉色粉末,40.1mg,85.3μmol,52.6％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝470。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.36(d，J＝7.03Hz，3H)1.62(br.s.，2H)1.74-1.97(m，4H)2.19-2.39(m，2H)2.83-3.03(m，3H)3.19-3.29(m，1H)3.65-3.77(m，1H)5.24(dt，J＝15.25，7.56Hz，1H)7.13-7.42(m，4H)11.53(br.s.，1H).
(50)的制备：
6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(50)
该制备中所用的合成操作如流程图9中所述。
流程图9
流程图9
(46)的制备：
步骤1：N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)苯胺
在室温下在氮气氛下向搅拌着的2-(苯基氨基)乙醇(10g,72.9mmol,当量:1.00)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(13.2g,17.8ml,102mmol,当量:1.4)，然后添加叔丁基二甲基氯硅烷(11.0g,72.9mmol,当量:1.00)。将所得溶液搅拌16h，然后将其倾倒至水(200ml)中，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-10％乙酸乙酯-己烷)，得到N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)苯胺(46)(8.45g,33.6mmol,46.1％产率)。
(47)的制备：
步骤2：5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯 基)环戊基)-甲基)-6-羟基-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺
在-10℃(乙二醇-干冰浴)下向5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(28-02)(200mg,456μmol,当量:1.00)和N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)苯胺(46)(126mg,501μmol,当量:1.1)在吡啶(2.00ml)中的溶液中添加POCl3(210mg,127μl,1.37mmol,当量:3.00)，然后将反应混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下将冰冷的水缓慢添加至反应混合物中，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度5％-30％乙酸乙酯-己烷)，得到5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺(47)(无色油状物,287mg,427μmol,93.7％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝673。
(48)的制备：
步骤3：5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙 基)-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺(47)(287mg,427μmol,当量:1.00)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中添加HCl(1N)(640μl,640μmol,当量:1.5)，将反应混合物搅拌6h，用1N NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺(48)(白色泡沫，179mg,321μmol,75.1％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝559。
(49)的制备：
步骤4：9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-苯基嘧啶-4-甲酰胺(48)(100.1mg,179μmol,当量:1.00)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加三苯膦(70.6mg,269μmol,当量:1.5)，搅拌10min。然后添加DIAD(54.4mg,52.3μl,269μmol,当量:1.5)，将反应混合物搅拌18h，浓缩并进行色谱处理(硅胶，梯度0-5％甲醇-二氯甲烷)，得到9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(49)(白色泡沫，88.5mg,164μmol,91.4％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝541
(50)的制备：
步骤5：6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
向搅拌着的9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(49)(88.5mg,164μmol,当量:1.00)在甲醇(5ml)中的溶液中添加HCl(浓)(240mg,0.2ml,6.58mmol,当量:40.2)。将反应混合物在70℃下加热18h，用饱和NaHCO3水溶液中和，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，与乙醚一起研磨，过滤并干燥，得到6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-苯基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(50)(粉色粉末,48.2mg,107μmol,65.4％产率)。
LC/MS：(M+H)+＝450
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.63(br.s.，2H)1.75-1.99(m，4H)2.21-2.39(m，2H)2.98(s，2H)3.56(br.s.，2H)3.78(br.s.,2H)7.20-7.57(m，9H)12.95-13.74(m，1H).
(60)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-(2-甲基-2-苯基-丙基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图10中所述：
流程图10
步骤1：2-甲基-2-苯基-丙烷-1-醇
将在四氢呋喃(193ml)中的2-甲基-2-苯基丙酸甲基酯(10.8g,60.6mmol,当量:1.00)冷却至0℃，通过注射器历经5分钟添加氢化锂铝(30.3ml,60.6mmol,当量:1.00)。将混合物在0℃下搅拌3小时，历经2分钟添加2.3ml水。将混合物搅拌10分钟，添加2.3ml 1N NaOH，将混合物搅拌5分钟(形成凝胶)，添加7ml水，将混合物搅拌15分钟，通过celite填料过滤。用乙醚洗涤celite，在真空下除去溶剂，得到甲基-2-苯基-丙烷-1-醇(51)(9.0g,99％)，为澄清的油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(s，6H)3.43(d，J＝5.27Hz，2H)4.66(t，J＝5.27Hz，1H)7.06-7.51(m，5H).
(52)的制备：
步骤2：甲烷磺酸2-甲基-2-苯基丙基酯
在0℃下将2-甲基-2-苯基丙烷-1-醇(51)(8.5g,56.6mmol,当量:1.00)在二氯甲烷(90.4ml)中搅拌，历经3分钟添加三乙胺(6.87g,9.46ml,67.9mmol,当量:1.2)并且然后添加甲烷磺酰氯(7.13g,4.82ml,62.2mmol,当量:1.1)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，从冰浴中取出，升温至室温，搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到甲烷磺酸2-甲基-2-苯基丙基酯(52)，为澄清的油状物(12.0g,93％)。
(53)的制备：
步骤3：3-甲基-3-苯基丁腈
将甲烷磺酸2-甲基-2-苯基丙基酯(52)(12g,52.6mmol)在二甲基亚砜(106ml)中搅拌，添加氰化钠(10.3g,210mmol,当量:4)，将反应混合物加热至110℃达20小时。冷却反应混合物，用水稀释，用乙醚萃取3次，用乙醚、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂。进行色谱处理(在40g硅胶柱上，历经20min从2％至15％)，得到3-甲基-3-苯基丁腈(53)，为澄清的油状物(4.8g,57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.41(s，6H)2.92(s，2H)7.11-7.53(m，5H).
(54)的制备：
步骤4：3-甲基-3-苯基丁脒(butanimidamide)
将氯化铵(2.52g,47.1mmol,当量:3)在甲苯(56.8ml)中的混悬液冷却至0℃，通过注射器添加三甲基铝(23.6ml,47.1mmol,当量:3)。将反应混合物搅拌5分钟，升温至室温，在室温下搅拌2.0小时。然后添加两个5ml等分试样的溶于甲苯中的3-甲基-3-苯基丁腈(53)(2.5g,15.7mmol,当量:1.00)。将反应混合物加热至80℃达24小时，然后冷却。添加约10g在二氯甲烷中的硅胶。将反应混合物搅拌45分钟，通过烧结玻璃漏斗过滤，用最少量的甲醇洗涤至固体填料：在旋转蒸发器上除去溶剂，得到325mg白色固体，其不是产物。将来自过滤器的固体置于1:1二氯甲烷/甲苯＝50ml中。然后添加50克硅胶，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过烧结玻璃漏斗过滤混合物，得到乳白色(milky)溶液，用甲醇(总共约80ml)将过滤器洗涤4次。在旋转蒸发器上从滤液中除去溶剂，在高真空下干燥残余物，得到3-甲基-3-苯基丁脒盐酸盐(54)，为白色固体(3.0g,90％)。
C11H16N2(m/e)的LC/MS计算值为176.26，实测值为177.1[M+H,ES+]。
(55)的制备：
步骤5：5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
将1-甲基2-(苄基氧基)-3-羟基富马酸4-叔丁基酯(4)(652mg,2.12mmol,当量:1.5)和3-甲基-3-苯基丁脒盐酸盐(54)(300mg,1.41mmol,当量:1.00)在甲醇(7.2ml)中搅拌。将反应混合物冷却至0℃，添加甲醇钠(229mg,4.23mmol,当量:3)(粉末状，Aldrich)。在室温下搅拌反应混合物。反应混合物为混悬液。将其搅拌过夜。添加5ml 1N HCl水溶液，用水稀释混合物，通过烧结玻璃漏斗过滤。用水洗涤固体。将固体置于高真空下干燥，得到5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(55)，为黄色固体(260mg,21％)，其是5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(55)与3-甲基-3-苯基丁脒的1:1混合物。将该产物不经进一步纯化即使用。
(56)的制备：
步骤6：5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸
将5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(55)(260mg,598μmol,当量:1.00)在四氢呋喃/水中搅拌。添加氢氧化锂一水合物(126mg,2.99mmol,当量:5)。将反应混合物在85℃下加热7小时，冷却，在室温下搅拌16小时。添加1N HCl直至形成沉淀物(约10ml)。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取3次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂，得到5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸(56)，为白色固体(155mg,68％)。
C22H22N2O4(m/e)的LC/MS计算值为378.43，实测值为379.3[M+H,ES+]。
(57)的制备：
步骤7：5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙 基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酰胺
将N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)丙烷-2-胺(8b)(98.0mg,451μmol,当量:1.1，如之前所述的那样制备)添加至5-(苄基氧基)-6-羟基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酸(56)(155mg,410μmol,当量:1.00)中，然后添加吡啶(2.5ml)，在搅拌下将反应混合物冷却至-10℃。逐滴添加POCl3(188mg,115μl,1.23mmol,当量:3)，然后将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，升温至0℃，搅拌1小时。在0℃下添加10滴水，将反应混合物搅拌5min，在旋转蒸发器上除去溶剂至几乎干燥。将混合物置于12g硅胶柱上，历经20min用5％至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(57)(62mg,26％)。
C33H47N3O4Si(m/e)的LC/MS计算值＝577.85，实测值＝578.5[M+H,ES+]。
(58)的制备：
步骤8：5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(2-甲基-2-苯基丙 基)-嘧啶-4-甲酰胺
将5-(苄基氧基)-N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(57)(62mg,107μmol,当量:1.00)在四氢呋喃(2ml)中搅拌，添加HCl(水溶液)(161μl,161μmol,当量:1.5)。将反应混合物在室温下搅拌3.0小时，添加160μl 1N NaOH，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥。在己烷/乙醚中进行研磨，得到5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(58)(32mg,64％)。
C27H33N3O4(m/e)的LC/MS计算值＝463.58，实测值为464.4[M+H,ES+]、486.4[M+Na,ES+]。
(59)的制备：
步骤9：9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
在室温下向搅拌着的5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)嘧啶-4-甲酰胺(58)(35mg,75.5μmol,当量:1.00)在二氯甲烷(5.00ml)中的溶液中添加三苯膦(29.7mg,113μmol,当量:1.5)，将反应混合物搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(22.9mg,22.0μl,113μmol,当量:1.5)，将反应混合物在室温下搅拌18h。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物并进行色谱处理(硅胶，梯度2％-5％甲醇-二氯甲烷)，得到9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(59)(18mg,53.5％产率)。
la的LC/MS计算值＝C27H31N3O3(m/e)445.57，实测值446.4[M+H,ES+]。
(60)的制备：
步骤10：9-羟基-2-异丙基-6-(2-甲基-2-苯基-丙基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-(2-甲基-2-苯基丙基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(59)(15mg,33.7μmol,当量:1.00)在甲醇(5.00ml)中的溶液中添加HCl(浓)(49.1mg,40.9μl,1.35mmol,当量:40)；将混合物在70℃下加热48h。将反应混合物在室温下冷却并搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂，添加饱和NaHCO3水溶液，将其用二氯甲烷萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥。将其过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物与乙醚一起研磨3次。干燥所得白色固体，得到标题化合物(60)(6.1mg,51％)。
la的LC/MS计算值＝C20H25N3O3(m/e)355.44，实测值356.3[M+H,ES+]。
实施例66
6-(2,6-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮 (66)
该制备中所用的合成操作如流程图11中所述。
(61)的制备：
步骤1：5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
将2-(2,6-二氯苯基)乙脒盐酸盐(0.2g,835μmol,当量:1.00)和2-(苄基氧基)-3-羟基富马酸1-甲基酯4-叔丁基酯(4)(386mg,1.25mmol,当量:1.5)溶于甲醇(6.00ml)中，冷却至0℃。在该温度下，添加甲醇钠(142mg,2.5mmol,当量:3)。在该温度下再保持15分钟后，将所得混悬液升温至室温过夜。
用2ml甲醇稀释混合物，冷却至0℃。添加1M HCl，形成沉淀物。搅拌约30分钟后，通过过滤收集固体，用少量甲醇/水9/1洗涤，干燥，得到5-(苄基氧基)-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(61)(0.245g,531μmol,63.6％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.25(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.47(m，6H)，5.14(s，2H)，4.25(s，2H)，1.35(s，9H).
(62)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸
在回流下将5-(苄基氧基)-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(61)(0.24g,520μmol,当量:1.00)和LiOH(62.3mg,2.6mmol,当量:5)在四氢呋喃(2ml)/水(1.00ml)中搅拌过夜。除去大部分溶剂。将残余物用水吸收，用乙酸乙酯萃取一次。用浓HCl酸化水层。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥，得到5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(62)(0.202g,498μmol,95.8％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.49(br.s.，1H)，13.24(br.s.，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.46(m，6H)，5.13(5，2H)，4.25(s，2H).
(63)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁 基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
将5-(苄基氧基)-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(62)(0.2g,494μmol,当量:1.00)和N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)丙烷-2-胺(118mg,543μmol,当量:1.1)溶解在吡啶(3ml)中，在冰/NaCl浴中冷却。逐滴添加POCl3(227mg,138μl,1.48mmol,当量:3)。完成添加后，在0℃下将反应混合物持续搅拌约40分钟。用冰猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。用NaHCO3洗涤有机层，合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过SiO2闪式色谱法(24g SiO2，己烷/乙酸乙酯0-50％乙酸乙酯)纯化剩余的油状物。合并含有产物的级分并浓缩。用己烷处理剩余的油状物，再次浓缩，得到5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(63)(0.17g,281μmol,57.0％产率)，为白色固体。
LC/MS(M+H)＝604。
(64)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙 基)-异丙基-酰胺
将5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(63)(0.17g,281μmol,当量:1.00)溶解在四氢呋喃(1ml)中。添加HCl(211μl,422μmol,当量:1.5)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。除去大部分溶剂。将残余物在乙酸乙酯与1M NaOH之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层，用盐水洗涤有机层，合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余的油状物与乙醚/己烷一起研磨并浓缩几次，得到5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(64)(0.113g,230μmol,82.0％产率)，为白色固体。
LC/MS(M+H)＝490。
(65)的制备：
步骤5：9-苄基氧基-6-(2,6-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
将5-苄基氧基-2-(2,6-二氯苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(64)(0.11g,224μmol,当量:1.00)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，添加Ph3P(88.3mg,336μmol,当量:1.5)。在室温下将澄清的无色溶液搅拌约10min，然后添加DIAD(偶氮二甲酸酯二异丙基酯)(71.6mg,68.9μl,336μmol,当量:1.5)。在室温下持续搅拌1h。除去溶剂，通过SiO2闪式色谱法(12g SiO2，二氯甲烷/甲醇0-3％甲醇)纯化剩余的油状物。重复SiO2闪式色谱法(12g SiO2，己烷/乙酸乙酯7％-50％乙酸乙酯，然后二氯甲烷/甲醇0-3％甲醇)，得到9-苄基氧基-6-(2,6-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(65)(0.045g,95.3μmol,42.5％产率)，为白色固体。
LC/MS(M+H)＝472。
(66)的制备：
步骤6：6-(2,6-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
将9-苄基氧基-6-(2,6-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(65)(0.04g,84.7μmol,当量:1.00)混悬在甲醇(0.5ml)中，添加浓HCl(600mg,0.5ml,16.5mmol,当量:194)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去大部分有机溶剂。缓慢添加NaHCO3水溶液。在减压下除去水。将残余物用乙醇吸收，在室温下搅拌过夜。过滤混悬液，将滤液浓缩至干。通过反相闪式色谱法(13g C18，水/乙腈0-100％乙腈)纯化剩余的固体。合并含有产物的级分并冷冻干燥，得到6-(2,6-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(66)(0.01g,30.6％产率)，为白色固体。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.28-7.34(m,1H),7.15-7.21(m,1H),4.34-4.41(m,4H),3.64-3.70(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。C17H18Cl2N3O3[(M+H)+]的LC/MS计算值为382，实测值为382。
实施例72
6-(3',4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图12中所述。
(67)的制备：
步骤1：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
将2-(2-溴苯基)乙脒盐酸盐(2g,8.01mmol,当量:1.00)和2-(苄基氧基)-3-羟基富马酸1-甲基酯4-叔丁基酯(4)(3.44g,11.2mmol,当量:1.39)溶解在甲醇(40.0ml)中，冷却至0℃。在该温度下添加甲醇钠(1.37g,24.0mmol,当量:3)。在该温度下再保持15分钟后，将所得混悬液升温至室温过夜。添加少量甲醇(～5ml)，将黄色混悬液冷却至0℃。添加1M HCl(～50ml)，形成沉淀物。将混悬液搅拌～20分钟。通过过滤收集固体，用水和少量甲醇/水9/1洗涤并干燥，得到5-(苄基氧基)-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(2.69g,5.71mmol,71.2％产率)(67)，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.18(br.s.，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.33-7.46(m，6H)，7.21-7.30(m，2H)，5.16(s，2H)，4.04(s，2H)，1.39(s，9H).
(68)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸
在回流下将5-(苄基氧基)-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(67)(2.69g,5.71mmol,当量:1.00)和LiOH(683mg,28.5mmol,当量:5)在四氢呋喃(18ml)/水(9.00ml)中搅拌6h，在室温下保持过夜，再升温至回流达3h。然后除去大部分溶剂。用水稀释剩余的油状物，用乙酸乙酯萃取。在冰浴中冷却水层，用浓HCl酸化。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5-(苄基氧基)-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(68)(2.14g,5.15mmol,90.3％产率)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.48(br.s.，1H)，13.16(br.s.，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.29-7.47(m，7H)，7.21-7.28(m，1H)，5.14(s，2H)，4.05(s，2H).
(69)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基- 二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
将5-(苄基氧基)-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(68)(1g,2.41mmol,当量:1.00)溶解在吡啶(20ml)中，添加N-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)丙烷-2-胺(8b)(576mg,2.65mmol,当量:1.1)。形成沉淀物，获得浓稠的浆液。添加另外5ml吡啶以易于搅拌。在冰/NaCl浴中冷却混悬液。逐滴添加POCl3(1.11g,673μl,7.22mmol,当量:3)，同时将内部温度保持在低于0℃。完成添加后，将混合物在0℃下搅拌45分钟。用冰猝灭反应，除去大部分有机溶剂。用乙酸乙酯将剩余的水层萃取3次。用盐水洗涤有机层，合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余的油状物用少量二氯甲烷吸收，用Celite过滤，然后通过SiO2闪式色谱法(80g SiO2，己烷/乙酸乙酯0-50％乙酸乙酯)纯化，得到5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(69)(0.758g,1.23mmol,51.2％产率)，为淡棕色油状物。
LC/MS(M+H)＝614/616。
(70)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)- 异丙基-酰胺
将5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(69)(0.75g,1.22mmol,当量:1.00)溶解在四氢呋喃(10ml)中。添加HCl(915μl,1.83mmol,当量:1.5)，在室温下搅拌所得混合物。30分钟后除去大部分溶剂。将残余物在乙酸乙酯与1MNaOH之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层，用盐水洗涤有机层，合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在乙酸乙酯/乙醚中研磨剩余的棕色油状物。通过过滤收集固体，用少量乙酸乙酯洗涤，干燥，得到5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(70)(0.21g,420μmol,34.4％产率)，为灰白色固体。母液也显示棕色固体的洁净产物(0.43g,68％产率)。
LC/MS(M+H)＝500/502。
(71)的制备：
步骤5：9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
在室温下将5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-氧代-3,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(70)(0.21g,420μmol,当量:1.00)和Ph3P(143mg,546μmol,当量:1.3)在二氯甲烷(5ml)中搅拌～15min。然后添加DIAD(116mg,112μl,546μmol,当量:1.3)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂。通过SiO2闪式色谱法(己烷/乙酸乙酯5％-50％，然后二氯甲烷/甲醇0-4％甲醇)纯化剩余的物质。分离得到300mg 9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(71)(～40％纯度，约60％产率)，将其以原样使用。
LC/MS(M+H)＝482/484。
(72)的制备：
步骤6：6-(3',4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在微波中在115℃下将9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(71)(0.1g,207μmol,当量:1.00，～40％纯度)、3,4-二氯苯基硼酸(47.5mg,249μmol,当量:1.2)、Na2CO3(65.9mg,622μmol,当量:3)和四(三苯膦)钯(0)(24.0mg,20.7μmol,当量:0.1)在甲醇(0.9ml)/二氯甲烷(300μl)中搅拌30分钟。将反应混合物在室温下静置过夜。吸出上清液，浓缩，通过SiO2闪式色谱法(4g SiO2，二氯甲烷/甲醇0-5％甲醇)纯化，得到6-(3',4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(72)(0.016g,31.4μmol,15.2％产率，90％纯度)，为淡黄色固体。
LC/MS(M+H)＝458。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.22-7.26(m,1H),4.79-4.85(m,1H),4.13(s,2H),3.87-3.93(m,2H),3.49-3.54(m,2H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H)。
实施例73
6-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
标题化合物是如实施例2中所述制备的，在步骤6中使用4-氯苯基硼酸，得到6-(4'-氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(73)(0.005g,10.6μmol,6.4％产率)，为淡黄色固体。
LC/MS(M+H)＝424。
实施例74
6-(2',3'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
标题化合物是如实施例2所述制备的，在步骤6中使用2,3-二氯苯基硼酸，得到6-(2',3'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(74)(0.017g,33.4μmol,16.1％产率)，为淡黄色固体。
LC/MS(M+H)＝458。
1H NMR(甲醇-d4)δ:7.58(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.31(m,3H),4.78-4.86(m,1H),3.90-4.12(m,3H),3.81-3.89(m,1H),3.51(t,J＝5.6Hz,2H),1.21(dd,J＝6.8,1.5Hz,6H)。
实施例81
9-羟基-2-异丙基-6-萘-1-基甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图13中所述。
流程图13
(75)的制备：
步骤1：2-萘-1-基-乙脒盐酸盐
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(1.6g,30mmol)在无水甲苯(50mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，15mL,30mmol)。然后将混合物升温至室温，搅拌2h。将2-(萘-1-基)乙腈(1.67g,10mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，将反应混合物在80℃下搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭反应混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液，得到粗产物，为灰白色固体(2g,91％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝185.3。
(76)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-萘-1-基-乙脒盐酸盐(75)(0.9g,4.1mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(1.3g,4.1mmol)在无水甲醇(60mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.8g,8.2mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(76)，为白色固体(1g,55％)。
MS(M+H)＝443.2。
(77)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸
向5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(76)(0.8g,1.8mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(15mL)中的溶液中添加LiOH(0.2g,9mmol)。将反应混合物在80℃下加热18h。TLC分析显示反应完成，将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯洗涤。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 3-4，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(77)，为白色固体(0.69g,99％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝387.2。
(78)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基- 二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(77)(0.6g,1.6mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(0.5g,2.3mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.43mL,4.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中并通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(78)，为灰白色固体(0.45g,50％)。
MS(M+H)＝586.3。
(79)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙 基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(78)(0.45g,0.77mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,1mL,1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(79)，为白色固体(0.36g,99％)。
MS(M+H)＝472.2。
(80)的制备：
步骤6：9-苄基氧基-2-异丙基-6-萘-1-基甲基-2,3,4,7-四氢-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-2-萘-1-基甲基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(79)(0.36g,0.76mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三苯膦(0.2g,0.76mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.15mL,0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，通过色谱法(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，得到产物(80)，为白色固体(0.23g,66％)。
MS(M+H)＝454.2。
(81)的制备：
步骤7：9-羟基-2-异丙基-6-萘-1-基甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8- 二酮
向9-苄基氧基-2-异丙基-6-萘-1-基甲基-2,3,4,7-四氢-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(80)(0.23g,0.51mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，3mL)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后浓缩。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液，用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取两次。浓缩合并的有机萃取物。通过色谱法(10％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(81)，为白色固体(0.1g,54％)。
MS(M+H)＝364.2.
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.06-8.30(m，1H)，7.94-8.04(m，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝6.5Hz，1H)，4.80-4.96(m，1H)，4.54-4.72(m，2H)，4.00-4.27(m，2H)，3.63(br.s.，1H)，3.52(br.s.，1H)，1.06-1.29(m，6H)
实施例89
6-(1-联苯-2-基-乙基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8- 二酮
该制备中所用的合成操作如流程图14中所述。
(82)的制备：
步骤1：2-联苯-2-基-丙腈
向2-(2-溴苯基)-丙腈(2.1g,10mmol)和苯基硼酸(1.8g,15mmol)在无水甲醇(10mL)和甲苯(20mL)中的混悬液中添加Cs2CO3(9.8g,30mmol)。用氮气将混合物脱气，然后添加四(三苯膦)钯(0.58g,0.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌24h。将混合物冷却至室温，通过短的硅胶填料过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。浓缩滤液。通过色谱法(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(82)，为无色油状物(1.8g,87％)。
(83)的制备：
步骤2：2-联苯-2-基-丙脒(propionamidine)盐酸盐
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(1.4g,26mmol)在无水甲苯(40mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，13mL,26mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将2-联苯-2-基-丙腈(82)(1.8g,8.7mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，将反应混合物在80℃下搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液，得到粗产物(83)，为灰白色固体(2.3g,100％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
(84)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁 基酯
在0℃下向搅拌着的2-联苯-2-基-丙脒盐酸盐(83)(2.3g,8.7mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(2.7g,8.7mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液中添加甲醇钠(5.6g,26mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(84)，为白色固体(2.4g,57％)。
MS(M+H)＝483.6。
(85)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸
向5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(84)(2.4g,4.9mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(30mL)中的溶液中添加LiOH(0.6g,30mmol)。将反应混合物在80℃下加热24h。TLC分析显示反应完成。将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯萃取。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(85)，为白色泡沫(1.5g,71％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
(86)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔 丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(85)(1.5g,3.5mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(1.2g,5.3mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.49g,5.3mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中，通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(86)，为白色泡沫(1.5g,68％)。
MS(M+H)＝626.3。
(87)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟 基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(86)(1.5g,2.4mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,2.4mL,2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(87)，为白色固体(0.9g,73％)。
MS(M+H)＝512.2。
(88)的制备：
步骤7：9-苄基氧基-6-(1-联苯-2-基-乙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(1-联苯-2-基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(87)(0.9g,1.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三苯膦(0.47g,1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.35mL,1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。浓缩混合物，通过色谱法(50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(88)，为白色泡沫(0.22g,25％)。
MS(M+H)＝494.2。
(89)的制备：
步骤8：6-(1-联苯-2-基-乙基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
向9-苄基氧基-6-(1-联苯-2-基-乙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(88)(0.22g,0.45mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，6mL)。将反应混合物在40℃下搅拌48h，然后浓缩至干。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液，用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取两次。浓缩合并的有机萃取物。通过色谱法(10％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(89)，为白色固体(45mg,25％)。
MS(M+H)＝404.2.
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.10-7.69(m，9H)，4.52-4.68(m，1H)，4.06-4.26(m，3H)，2.94-3.22(m，4H)，1.36-1.56(m，2H)，0.98-1.25(m，6H)
实施例100
9-羟基-2-异丙基-6-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图15中所述
流程图15
90的制备：
步骤1：(4-溴-噻吩-3-基)-甲醇
在0℃下向4-溴噻吩-3-甲酸(3.6g,17mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中添加BH3·四氢呋喃(243mL,0.24mol)的四氢呋喃溶液(Aldrich,1M)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌2h。浓缩混合物，将残余物在乙酸乙酯与稀HCl水溶液之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(10％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(90)，为无色油状物(2.6g,78％)。
(91)的制备：
步骤2：3-溴-4-氯甲基-噻吩
在0℃下向(4-溴噻吩-3-基)甲醇(90)(2.6g,14mmol)和三乙胺(5.6mL,40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(1.6mL,20mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后升温至室温达2h，然后用HCl水溶液猝灭。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯和氯仿萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(91)，为无色油状物(1g,35％)。
(92)的制备：
步骤3：(4-溴-噻吩-3-基)-乙腈
在室温下向3-溴-4-氯甲基-噻吩(91)(1g,4.7mmol)在无水二甲基亚砜中的溶液中添加氰化钠。将反应混合物在80℃下加热3h，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(92)，为淡黄色油状物(0.7g,73％)。
(93)的制备：
步骤4：(4-苯基-噻吩-3-基)-乙腈
向(4-溴-噻吩-3-基)-乙腈(92)(0.7g,3.5mmol)和苯基硼酸(0.6g,5.2mmol)在无水甲醇(10mL)和甲苯(20mL)中的混悬液中添加Cs2CO3(3.4g,10mmol)。用氮气将混合物脱气，然后添加四(三苯膦)钯(0.4g,0.3mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌18h。将混合物冷却至室温，通过短的硅胶填料过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。浓缩滤液。通过色谱法(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(93)，为棕色油状物(0.7g,100％)。
(94)的制备：
步骤5：2-(4-苯基-噻吩-3-基)-乙脒盐酸盐
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(0.55g,10mmol)在无水甲苯(20mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，5.2mL,10mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将(4-苯基-噻吩-3-基)-乙腈(93)(0.7g,3.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在80℃下搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液，得到粗产物(94)，为灰白色固体(0.9g,100％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝217.1。
(95)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸 叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(4-苯基-噻吩-3-基)-乙脒盐酸盐(94)(0.9g,3.5mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(1.6g,5.2mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.3g,11mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(95)，为白色固体(0.9g,53％)。
MS(M+H)＝475.1。
(96)的制备：
步骤7：5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸
向5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(95)(0.9g,1.9mmol)在四氢呋喃(40mL)和水(20mL)中的溶液中添加LiOH(0.2g,9.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热24h。TLC分析显示反应完成，将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯萃取。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 6-7，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(96)，为白的泡沫(0.3g,38％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝419.1。
(97)的制备：
步骤9：5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸 [2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(96)(0.3g,0.7mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(0.2g,1.1mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.2g,2.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中，通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(97)，为白色固体(0.22g,50％)。
MS(M+H)＝618.4。
(98)的制备：
步骤10：5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸 (2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(97)(0.22g,0.35mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,1mL,1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(98)，为白色固体(0.12g,67％)。
MS(M+H)＝504.2。
(99)的制备：
步骤11：9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪 并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-6-氧代-2-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(98)(0.12g,0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三苯膦(0.06g,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.046mL,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，通过色谱法(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，得到产物(99)，为白色泡沫(0.08g,69％)。
MS(M+H)＝486.3。
(100)的制备：
步骤12：9-羟基-2-异丙基-6-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-苯基-噻吩-3-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(99)(0.08g,0.17mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，5mL)。将反应混合物在40℃下搅拌48h，然后浓缩至干。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液。用10％甲醇的二氯甲烷溶液将混合物萃取两次。浓缩合并的有机萃取物。通过色谱法(10％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(100)，为白色固体(35mg,54％)。
MS(M+H)＝396.2.
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.34(s，1H)，7.25-7.69(m，7H)，5.04(s，2H)，4.52-4.68(m，1H)，3.92-4.08(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，0.98-1.11(m，6H)
实施例108
6-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图16中所述。
流程图16
(101)的制备：
步骤1：(2',3'-二氟-联苯-2-基)-乙腈
向(2-碘-苯基)-乙腈(Aldrich,2.4g,10mmol)和2,3-二氟苯基硼酸(Aldrich,2.4g,15mmol)在无水甲醇(10mL)和甲苯(20mL)中的混悬液中添加Cs2CO3(9.8g,30mmol)。用氮气将混合物脱气，然后添加四(三苯膦)钯(1.2g,1mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌18h。将混合物冷却至室温，通过短的硅胶填料过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。浓缩滤液。通过色谱法(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(101)，为无色油状物(1.4g,62％)。
(102)的制备：
步骤2：2-(2',3'-二氟-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(0.62g,11.5mmol)在无水甲苯(50mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，13mL,26mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将(2',3'-二氟-联苯-2-基)-乙腈(101)(0.88g,3.9mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在80℃下搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液，得到粗产物(102)，为灰白色固体(0.94g,100％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝247.2。
(103)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4- 甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(2',3'-二氟-联苯-2-基)-乙脒盐酸盐(102)(0.94g,3.3mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(1.0g,3.3mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液中添加甲醇钠(2.2g,10mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(103)，为白色固体(1.2g,72％)。
MS(M+H)＝505.2。
(104)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4- 甲酸
向5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(103)(1.2g,2.4mmol)在四氢呋喃(40mL)和水(20mL)中的溶液中添加LiOH(0.29g,12mmol)。在80℃下将反应混合物加热24h。TLC分析显示反应完成，将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯萃取。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(104)，为白色固体(0.85g,71％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
(105)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4- 甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(104)(0.85g,1.9mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(0.62g,2.8mmol)在吡啶(25mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.27g,2.8mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中，通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(105)，为白色泡沫(0.7g,57％)。
MS(M+H)＝648.3。
(106)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4- 甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(105)(0.7g,1.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,2mL,6.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(106)，为白色固体(0.57g,99％)。
MS(M+H)＝534.2。
(107)的制备：
步骤7：9-苄基氧基-6-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(106)(0.57g,1.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三苯膦(0.28g,1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.21mL,1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。浓缩混合物，通过色谱法(50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(107)，为白色泡沫(0.34g,62％)。
MS(M+H)＝516.2。
(108)的制备：
步骤8：6-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向9-苄基氧基-6-(2',3'-二氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(107)(0.3g,0.58mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，5mL)。在50℃下将反应混合物搅拌24h，然后浓缩至干。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液，用10％甲醇的二氯甲烷溶液将混合物萃取两次。浓缩合并的有机萃取物。通过色谱法(10％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(108)，为白色固体(150mg,62％)。
MS(M+H)＝426.2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.16-12.41(m，1H)，7.10-7.55(m，7H)，4.67(quin，J＝6.8Hz，1H)，3.94(br.s.，2H)，3.77-3.90(m，2H)，3.48(t，J＝5.3Hz，2H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H)
实施例118和119：
手性9-羟基-2-异丙基-6-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮和手性9-羟基-2-异丙基-6-((1S,2R)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢 -2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图17中所述。
流程图17
(109)的制备：
步骤1：2-三氟甲烷磺酰基氧基-环戊-1-烯甲酸甲基酯
按照Joel R.Calvin等Org.Lett.2012，第14卷，第4期，1038-1041中所述的操作：
在-25℃下向2-氧代环戊烷甲酸甲酯(Aldrich,7.5g,53mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(Aldrich,14mL,79mmol)，然后缓慢添加三氟甲烷磺酸酐(9.8mL,58mmol)。在-25℃下将反应混合物搅拌1h，然后升温至室温并搅拌1h。将混合物倾倒至NaHCO3水溶液中。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(109)，为无色油状物(14g,97％)。
(110)的制备：
步骤2：2-苯基-环戊-1-烯甲酸甲基酯
向2-三氟甲烷磺酰基氧基-环戊-1-烯甲酸甲基酯(109)(14g,51mmol)和苯基硼酸(9.3g,77mmol)在无水甲醇(40mL)和甲苯(80mL)中的混悬液中添加Cs2CO3(33g,102mmol)。用氮气将混合物脱气，然后添加四(三苯膦)钯(2.1g,1.8mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌18h。将混合物冷却至室温，通过短的硅胶填料过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。浓缩滤液。通过色谱法(10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(110)，为无色油状物(8.8g,85％)。
MS(M+H)＝203.2。
(111)的制备：
步骤3：外消旋(1R,2S)-2-苯基-环戊烷甲酸甲基酯
在氮气下向2-苯基-环戊-1-烯甲酸甲基酯(110)(8.8g,43.5mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中添加Pd-C(Aldrich,10％,4.4g)。在氢气氛(55psi)下在Parr中将混合物剧烈振荡4h。通过celite短填料过滤混合物。浓缩滤液，得到粗产物(111)，为无色油状物(8.4g,95％)。
(112)的制备：
步骤4：外消旋(1R,2S)-2-苯基-环戊烷甲脒盐酸盐
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(6.6g,122mmol)在无水甲苯(100mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，61mL,122mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将外消旋(1R,2S)-2-苯基-环戊烷甲酸甲基酯(111)(5g,24.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在80℃下将混合物搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液，得到粗产物(112)，为灰白色固体(5.4g,98％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝189.3。
(113)的制备：
步骤5：外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶 -4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的外消旋(1R,2S)-2-苯基-环戊烷甲脒盐酸盐(112)(3.2g,14mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(4.4g,14mmol)在无水甲醇(100mL)中的溶液中添加甲醇钠(9.2g,43mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(113)，为白色固体(2.5g,39％)。
MS(M+H)＝447.2。
(114)的制备：
步骤6：外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶 -4-甲酸
向外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(113)(2.5g,5.6mmol)在四氢呋喃(45mL)和水(15mL)以及甲醇(15mL)中的溶液中添加LiOH(1.8g,75mmol)。在80℃下将反应混合物加热4h。TLC分析显示反应完成，将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯萃取。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 2-3，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(114)，为白色固体(1.75g,80％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝391.2。
(115)的制备：
步骤7：外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶 -4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(114)(1.75g,4.5mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(1.95g,9.0mmol)在吡啶(40mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.84mL,9.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中，通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(115)，为白色固体(1.84g,70％)。
MS(M+H)＝590.3。
(116)的制备：
步骤8：外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶 -4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(115)(1.84g,3.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,3.1mL,3.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(50％-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(116)，为白色泡沫(1.2g,81％)。
MS(M+H)＝476.2。
(117)的制备：
步骤9：外消旋9-苄基氧基-2-异丙基-6-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢 -2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在0℃下向搅拌着的外消旋5-苄基氧基-6-氧代-2-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(116)(1.2g,2.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三苯膦(0.66g,2.5mmol)。在0℃下将混合物搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.49mL,2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，通过色谱法(50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(117)，为白色固体(0.3g,26％)。
MS(M+H)＝458.2。
(118)和(119)的制备：
步骤10：手性9-羟基-2-异丙基-6-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢-2H-吡嗪 并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮&手性9-羟基-2-异丙基-6-((1S,2R)-2-苯基-环戊 基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向外消旋9-苄基氧基-2-异丙基-6-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(117)(0.3g,0.66mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，5mL)。将反应混合物在室温下搅拌48h，然后浓缩至干。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液，用10％甲醇的二氯甲烷溶液将混合物萃取两次。浓缩合并的有机萃取物。将残余物首先通过反相色谱法(C18柱，50％MeCN的水溶液)纯化，然后通过手性SFC分离成两种对映体。
手性9-羟基-2-异丙基-6-((1R,2S)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(118)：
为白色固体(37mg,15％)。
MS(M+H)＝368.2
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.40(br.s.，1H)，7.27(d，J＝4.3Hz，4H)，6.95-7.24(m，1H)，4.65(s，1H)，3.89-4.16(m，2H)，3.41-3.66(m，3H)，3.19-3.36(m，1H)，2.06-2.30(m，2H)，1.72-1.95(m，4H)，0.86-1.27(m，6H)
手性9-羟基-2-异丙基-6-((1S,2R)-2-苯基-环戊基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(119)：
为白色固体(41mg,17％)。
MS(M+H)＝368.2.
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.39(s，1H)，7.27(d，J＝4.3Hz，4H)，7.08-7.22(m，1H)，4.51-4.79(m，1H)，3.89-4.15(m，2H)，3.41-3.66(m，3H)，3.19-3.36(m，1H)，1.95-2.33(m，2H)，1.63-1.90(m，4H)，0.91-1.36(m，6H)
实施例127
9-羟基-6-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图17中所述。
流程图17
(120)的制备：
步骤1：3-吲哚-1-基-3-甲基-丁酸乙基酯
向3,3-二甲基丙烯酸乙酯(Aldrich,1g,7.8mmol)和吲哚(0.3g,2.6mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.9g,7.7mmol)。将反应混合物在50℃下加热24h，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(120)，为白色固体(0.4g,64％)。
MS(M+H)＝246.2。
(121)的制备：
步骤2：3-吲哚-1-基-3-甲基-丁脒
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(0.44g,8.2mmol)在无水甲苯(40mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，4.1mL,8.2mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将3-吲哚-1-基-3-甲基-丁酸乙基酯(120)(0.4g,1.6mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在80℃下搅拌18h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭混合物。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶。在减压下浓缩合并的滤液。通过色谱法(10％-100％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到产物(121)，为棕色固体(0.4g,100％)。
MS(M+H)＝216.3。
(122)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲 酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的3-吲哚-1-基-3-甲基-丁脒盐酸盐(121)(0.4g,1.6mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(0.5g,1.6mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液中添加甲醇钠(1g,4.8mmol)的甲醇溶液(Aldrich,25％)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18h。用HCl水溶液(1N)猝灭反应。将混合物的pH调节至6-7，然后蒸发混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到产物(122)，为白色固体(0.18g,24％)。(123)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲 酸
向5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(122)(0.18g,0.38mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)以及甲醇(10mL)中的溶液中添加LiOH(46mg,1.9mmol)。将反应混合物在80℃下加热4h。TLC分析显示反应完成。将混合物浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯萃取。用HCl水溶液(1N)将水性部分酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(123)，为灰白色固体(0.14g,88％)，将其不经进一步纯化即直接使用。
MS(M+H)＝418。
(124)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲 酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(123)(0.14g,0.34mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(0.15g,0.67mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(0.06g,0.67mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物装载至硅胶填料中，通过色谱法(40％-60％乙酸乙酯的己烷溶液)直接纯化，得到产物(124)，为白色固体(0.16g,77％)。
MS(M+H)＝617.3。
(125)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲 酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(124)(0.16g,0.26mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加HCl水溶液(1N,1mL,1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过色谱法(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，得到产物(125)，为白色固体(98mg,75％)。
MS(M+H)＝503.2。
(126)的制备：
步骤7：9-苄基氧基-6-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(125)(98mg,0.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三苯膦(51g,0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)(0.038mL,0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物，通过色谱法(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化残余物，得到产物(126)，为白色固体(43mg,46％)。
MS(M+H)＝485.2。
(127)的制备：
步骤8：9-羟基-6-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向9-苄基氧基-6-(2-吲哚-1-基-2-甲基-丙基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(126)(43mg,0.09mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(37％水溶液，5mL)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后浓缩至干。通过反相色谱法(20％-50％MeCN-TFA在水-TFA中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物(127)，其为三氟乙酸盐形式，：灰白色固体(22mg,63％)。
MS(M+H)＝395.2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.43(s，1H)，6.74-7.86(m，5H)，6.45(d，J＝3.3Hz，1H)，4.62-4.74(m，1H)，3.35(s，2H)，2.81-2.89(m，2H)，2.48-2.52(m，2H)，1.11-1.28(m，6H)，0.95-1.06(m，6H)
实施例135
6-(2,3-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图18中所述。
135的合成途径：
(129)的制备：
步骤1：2-(2,3-二氯苯基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(4.29g,80.21mmol)在干燥甲苯(120mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，41mL,80.21mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将(2,3-二氯苯基)-乙腈(128)(5g,26.73mmol)在甲苯(25mL)中的溶液添加至混合物中，在80℃下搅拌14h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液将其猝灭，将反应混合物在室温下搅拌半小时，通过烧结漏斗过滤。用甲醇洗涤硅胶，在减压下浓缩合并的滤液，得到2-(2,3-二氯苯基)-乙脒盐酸盐(129)(5g,78％)，为灰白色固体。
LC-MS：203(M+H)。
(130)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(2,3-二氯苯基)-乙脒盐酸盐(129)(10g,41.84mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(19.33g,62.76mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中添加甲醇钠(6.7g,125.52mmol)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后，用1N HCl猝灭反应混合物，蒸发甲醇，添加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸钠干燥分离的有机部分并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、用30％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(130)(10g,57.8％)，为棕色固体。
LC-MS：461(M+H)。
(131)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(130)(10g,21.69mmol)在THF-水的混合物(2:1,90mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(4.55g,108.42mmol)。将混合物回流18h。反应完成后，通过蒸发尽可能地减小体积，添加水，用乙酸乙酯洗涤残余物以除去非酸性杂质。用2(N)HCl酸化分离的水性部分以使pH达到约5-6。用二氯甲烷萃取酸化的水性部分，用硫酸钠干燥分离的有机部分，在减压下浓缩，得到5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(131)(7.5g,85.32％)，为白色固体。
LC-MS：405.4(M+H)。
(132)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(131)(5.5g,13.58mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.36mL,54.32mmol)和T3P(17.3mL,27.16mmol)，然后添加[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(5.89g,27.16mmol)。将混合物在65℃下加热4h。反应完成后，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥分离的有机部分，浓缩，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(132)(2.7g,32.8％)，为淡黄色固体。
LC-MS：604.2(M+H)。
(133)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(132)(3g,4.967mmol)在四氢呋喃(45mL)中的溶液中添加1N HCl(7.5ml,7.5mmol)，将混合物在室温下搅拌60min。反应完成后，用1N氢氧化钠水溶液中和混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、用60％乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-2-联苯-2-基甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(133)(1.7g,69.8％)，为白色固体。
LC-MS：490.2(M+H)。
(134)的制备：
步骤6：9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(133)(200mg,0.408mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三苯膦(161mg,0.612mmol)，将混合物搅拌10min。然后在室温下添加DEAD(106mg,0.612mmol)，将混合物再搅拌2h。反应完成后，在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、用2％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(134)(70mg,36.3％)，为白色固体。
LC-MS：472(M+H)。
(135)的制备：
步骤7：6-(2,3-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(134)(70mg,0.095mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加浓HCl(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，蒸发混合物，用饱和NaHCO3水溶液碱化残余物。用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取混合物，分离有机部分。用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用乙醚洗涤，然后用戊烯洗涤，得到6-(2,3-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(135)(35mg,61.7％)，为棕色固体。
LC-MS：381.8(M+H)。
实例144
9-羟基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图19中所述。
144的合成途径：
(137)的制备：
步骤1：2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐.
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(3.58g,66.37mmol)在干燥甲苯(100mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，33.18mL,66.37mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌2h。将(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙腈(136)(5g,22.12mmol)在甲苯(25mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，然后将混合物在80℃下搅拌14h。反应完成后，用硅胶在氯仿中的混悬液将其猝灭，将反应混合物在室温下搅拌半小时，通过烧结漏斗过滤，用甲醇洗涤硅胶，在减压下浓缩合并的滤液，得到2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-乙脒盐酸盐，为粗产物(137)(4g,74.37％)，为白色固体。
LC-MS：244(M+H)。
(138)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-(2-溴-5-甲氧基苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(138)所述的操作由2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐(137)(5g,17.92mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(8.28g,26.88mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-溴-5-甲氧基苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(138)(6.5g,72.3％)，为黄色固体。
LC-MS：503.4(M+H)。
(139)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴-5-甲氧基苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(138)(3g,5.988mmol)在正丁醇:水(3:1,12mL)中的溶液中添加苯基硼酸(1.096g,8.982mmol)、X-Phos(427mg,0.898mmol)、K3PO4(4.44g,20.958mmol)和Pd(dba)2(275mg,0.479mmol)。将反应混合物回流10h。反应完成后，蒸发混合物，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱、用2％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(139)(1.7g,56.94％)，为灰白色固体。
LC-MS：499.2(M+H)。
(140)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(140)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(139)(1.2g,2.41mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(140)(700mg,65.6％)，为白色固体。
LC-MS：441.4(M+H)。
(141)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(141)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(140)(700mg,1.584mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(687mg,3.167mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(141)(520mg,51.15％)，为黄色粘性液体。
LC-MS：642.2(M+H)。
(142)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基-甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-联苯-2-基-甲基-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(142)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(141)(520mg,0.861mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基-联苯-2-基-甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(142)(280mg,65.42％)。
LC-MS：526.6(M+H)。
(143)的制备：
步骤7：9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(143)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(142)(115mg,0.218mmol)合成了9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(143)(33mg,29.68％)，为白色固体。
LC-MS：510(M+H)。
(144)的制备：
步骤8：9-羟基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-(2,3-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(144)所述的操作由9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(143)(82mg,0.161mmol)合成了9-羟基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(144)(18mg,29.69％)，为白色固体。
LC-MS：420.2(M+H)。
实例145
9-羟基-6-(4-羟基-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图20中所述。
(145)的合成途径：
流程图20
(145)的制备：
9-羟基-6-(4-羟基-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在冰温度下在氮气下向搅拌着的9-羟基-2-异丙基-6-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(145)(230mg,0.548mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加BBr3(1M在二氯甲烷中的溶液，1.64mL,1.64mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。反应完成时，在减压下蒸发混合物，用二氯甲烷(100mL)和水稀释残余物。用饱和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤分离的有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到9-羟基-6-(4-羟基-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(145)(32mg,14.39％)，为灰白色固体。
LC-MS：406.4(M+H)。
实例154
9-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8- 二酮
该制备中所用的合成操作如流程图21中所述。
(154)的合成途径：
(147)的制备
步骤1：2-(2-溴-苯基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙脒盐酸盐(147)所述的操作由(2-溴苯基)-乙腈(146)(5g,25.50mmol)合成了2-(2-溴-苯基)-乙脒盐酸盐(147)(20g,78.58％)，为白色固体。
LC-MS：215(M+H)。
(148)的制备：
步骤2：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(130)所述的操作由2-(2-溴苯基)-乙脒盐酸盐(147)(17.76g,71.32mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(32.95g,106.98mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(148)(28g，粗品)，为棕色固体。将产物不经进一步纯化即用于进一步合成。
(149)的制备：
步骤3：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(131)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(148)(30g,63.69mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(149)(16.5g,68％)，为棕色固体。
LC-MS：415.2(M+H)。
(150)的制备：
步骤4：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(132)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(149)(500mg,1.20mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(523.6mg,2.40mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(150)(382mg,51.6％)，为灰白色固体。
LC-MS：616.2(M+H)。
(151)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(133)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(150)(2.2g,3.57mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(151)(1.3g,72.5％)，为灰白色固体。
LC-MS：500.2(M+H)。
(152)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶-4-基-苄基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(139)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(151)(450mg,0.89mmol)和吡啶-4-硼酸(165.78mg,1.34mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶-4-基-苄基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(152)(251mg,56.02％)，为灰白色固体。
LC-MS：499(M+H)。
(153)的制备：
步骤7：9-苄基氧基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(134)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶-4-基-苄基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(152)(150mg,0.90mmol)合成了9-苄基氧基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(153)(83mg,57.73％)，为灰白色固体。
LC-MS：481.2(M+H)。
(154)的制备：
步骤8：9-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-(2,3-二氯苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(135)所述的操作由9-苄基氧基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(153)(250mg,0.52mmol)合成了9-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶-4-基-苄基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(154)(30mg,14.77％)，为淡黄色固体。
LC-MS：391.2(M+H)。
实例157
6-(2-环己基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二 酮
该制备中所用的合成操作如流程图22中所述。
(155)的制备
5-苄基氧基-2-(2-环己-1-烯基-苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-甲氧基-联苯-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(139)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(151)(500mg,0.999mmol)和环己烷硼酸(188.84mg,1.49mmol)合成了5-苄基氧基-2-(2-环己-1-烯基-苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(155)(210mg,41.9％)，为无色粘性液体。
LC-MS：502.2(M+H)。
(156)的制备
9-苄基氧基-6-(2-环己-1-烯基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-(2,3-二氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(134)所述的操作由5-苄基氧基-2-(2-环己-1-烯基-苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(155)(100mg,0.199mmol)合成了9-苄基氧基-6-(2-环己-1-烯基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(156)(42.5mg,44.15％)，为灰白色固体。
LC-MS：484.2(M+H)。
(157)的制备
6-(2-环己基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-环己-1-烯基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(156)(170mg,0.352mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％)(170mg)，在室温下在气囊压力下氢化2h。反应完成后，通过celite填料过滤混合物，用甲醇(30mL)洗涤，在减压下蒸发，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到6-(2-环己基-苄基)-9羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(157)(115mg,82.72％)，为灰白色固体。
LC-MS：396(M+H)。
实例168
9-羟基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图23中所述。
(159)的制备：
步骤1：(3-苯基-吡啶-2-基)-乙腈
向搅拌着的(3-溴-吡啶-2-基)-乙腈(158)(1g,5.07mmol)和苯基硼酸(928mg g,7.16mmol)在甲苯(25mL)与乙醇(25mL)的溶剂混合物中的溶液中添加K2CO3(2.1g,15.23mmol)。用氩气将混合物脱气，添加X-Phos(484mg,1.01mmol)和Pd(三苯膦)4(586mg g,0.51mmol)，将混合物再次脱气。将反应混合物回流(110℃)4h。进行二氧化硅薄层色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.45)。通过celite床过滤掉催化剂，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤，浓缩混合物，通过CombiFlash柱(用15％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化粗产物，得到(3-苯基-吡啶-2-基)-乙腈(159)(930mg,94.34％)，为淡黄色固体。
LC-MS：195.2(M+H)。
(160)的制备：
步骤2：N-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒
向搅拌着的(3-苯基-吡啶-2-基)-乙腈(159)(4.9g,25.26mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中添加50％NH2OH水溶液(3.4mL,50.51mmol)，将混合物在60℃下加热16h。进行二氧化硅薄层色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.2)。蒸发乙醇，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，干燥并浓缩，得到N-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒(160)(5.3g,92.33％，粗品)，为黄色固体。
LC-MS：228.0(M+H)。
(161)的制备：
步骤3：乙酸2-(3-苯基吡啶-2-基)乙脒基酯
在室温下将Ac2O(30mL)添加至N-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒(160)(5.3g,23.35mmol)中。形成紫色溶液，几小时后形成深棕色溶液，将其在室温下搅拌6h。进行二氧化硅薄层色谱法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.6)。添加冷水，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，干燥有机部分并浓缩，通过CombiFlash柱(用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到乙酸2-(3-苯基吡啶-2-基)乙脒基酯(161)(2.7g,42.94％纯度，2g混合物)，为黄色固体。
LC-MS：269.8(M+H)。
(162)的制备：
步骤4：2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒乙酸盐
向搅拌着的脱气的(161)(2.7g,10.04mmol)在乙醇(135mL)中的溶液中添加10％Pd-C(270mg)，在H2(氢气起泡器)下将混合物在室温下搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯，Rf＝0.1)。通过celite过滤反应混合物，用10％甲醇的二氯甲烷溶液(5×100mL)洗涤，干燥并浓缩。用10％乙酸乙酯的己烷溶液(3×30mL)洗涤黄色固体，得到纯的具有乙酸的2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒(162)(1.7g,62.5％)，为灰白色固体。
LC-MS：212.0(M+H)。
(163)的制备：
步骤5：5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(3-苯基-吡啶-2-基)-乙脒(162)(300mg,1.10mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯(4)(511mg,1.66mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.3mL,3.32mmol)，然后将反应混合物升温至室温，搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.3)。反应完成后，将其用水猝灭，蒸发甲醇，添加水(30mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物，干燥分离的有机部分并浓缩，得到粗产物，将其通过CombiFlash柱(用90％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(163)(250mg,48.1％)，为黄色粘性产物。
LC-MS：470.2(M+H)。
(164)的制备：
步骤6：5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(131)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(163)(600mg,1.28mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(164)(370mg,69.96％)，为灰白色固体。进行二氧化硅薄层色谱法(5％甲醇的二氯甲烷溶液，Rf＝0.1)。
LC-MS：414.4(M+H)。
(165)的制备：
步骤7：5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(164)(370mg,0.89mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(292mg,1.34mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.69mmol)，将混合物冷却至0℃，添加T3P(50wt％在乙酸乙酯中的溶液)(1.8g,2.69mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(5％甲醇的二氯甲烷溶液，Rf＝0.3)。添加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥并浓缩，通过CombiFlash柱(用2％-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(165)(200mg,36.46％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：613.2(M+H)。
(166)的制备：
步骤8：5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-(2,3-二氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(132)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(165)(200mg,0.33mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(166)(140mg,85.93％)，为淡黄色粘性固体。进行二氧化硅薄层色谱法(5％甲醇的二氯甲烷溶液，Rf＝0.4)。
LC-MS：499.0(M+H)。
(167)的制备：
步骤9：9-苄基氧基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(166)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加三苯膦(66mg,0.25mL)和DTAD(58mg,0.25mmol)。形成黄色澄清溶液，将其超声处理20min。在室温下将其搅拌24h。进行二氧化硅薄层色谱法(5％甲醇的二氯甲烷溶液，Rf＝0.2)。在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其通过制备型薄层色谱板(流动相为5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到纯的9-苄基氧基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(167)(17mg,35.23％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：481.3(M+H)。
(168)的制备：
步骤10：9-羟基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-羟基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(168)所述的操作由9-苄基氧基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(167)(36mg,0.07mmol)合成了9-羟基-2-异丙基-6-(3-苯基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(168)(12mg,40.98％)，为淡黄色固体。
LC-MS：391.0(M+H)。
实例169(中间体)
9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二 酮
该制备中所用的合成操作如流程图24中所述。
(169)的制备：
9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(151)(400mg,0.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三苯膦(310.55mg,1.18mmol)。将混合物搅拌10min。然后在室温下添加DEAD(0.186mL,1.18mmol)，将混合物再搅拌2h。反应完成后，在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其使用常规硅胶柱、用2％甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到9-苄基氧基-6-(2-溴苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(112mg,29％)，为白色固体。
LC-MS：482.0(M+H)。
实例171
6-[[2-(3,4-二氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图25中所述。
(170)的制备
步骤1：9-苄基氧基-6-[[2-(3,4-二氟苯基)苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg,0.311mmol)和3,4-二氟苯基硼酸(56.5mg,0.358mmol)混悬于甲苯/乙醇(10ml/1ml)的混合物中，在室温下在氩气下用四(三苯膦)钯(0)(14.4mg,12.4μmol)和2M碳酸钠溶液(342μl,684μmol)处理，然后在90℃下将反应混合物加热7h。用水猝灭反应，用乙酸乙酯将混合物萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过色谱法用25g硅胶、用甲醇/二氯甲烷(梯度：0至10％甲醇)纯化残余物。合并所有含有产物的级分并浓缩，得到9-苄基氧基-6-[[2-(3,4-二氟苯基)苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(160mg)，为白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝516.20993。
(171)的制备
步骤2：6-[[2-(3,4-二氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下在大气压力下用10％Pd/C(20.6mg)将在甲醇(20ml)中的9-苄基氧基-6-[[2-(3,4-二氟苯基)苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(170)(160mg)氢化2h。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到所需产物，为淡黄色泡沫(112mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝426.16318。
实例172
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图26中所述。
(172)的制备
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例170类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(120mg)和4-甲氧基苯基硼酸(45.4mg)制备了标题化合物(172)。产物可以直接由偶联反应(步骤1)获得。白色固体(20mg)。
LC/MS：(M+H)+＝420。
实例173
6-[[2-(3-氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图27中所述。
(173)的制备
6-[[2-(3-氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例170类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和3-氟苯基硼酸(50mg)制备了标题化合物(173)。产物可以直接由偶合反应(步骤1)获得。白色固体(20mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝408.17294。
实例175
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-异丙基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图28中所述。
(174)的制备
步骤1：9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-(4-异丙基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-异丙基苯基硼酸(58.7mg)获得了标题化合物(174)，为白色泡沫状(150mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝522.27619。
(175)的制备
步骤2：9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-异丙基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与(171)类似的方式由9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-(4-异丙基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(174)(80mg)获得了所需的标题化合物，为灰白色固体(57.2mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝432.22910。
实施例177
6-[[2-(4-氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图29中所述。
(176)的制备
步骤1：9-苄基氧基-6-[[2-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-氟苯基硼酸(50mg)获得了标题化合物(176)，为灰白色固体(120mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝498.2196。
(177)的制备
步骤2：6-[[2-(4-氟苯基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-6-[[2-(4-氟苯基)苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(120mg)(176)获得了标题化合物(177)，为无定形灰白色固体，34.2mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝408.17303。
实施例179
4-[2-[(9-羟基-2-异丙基-1,8-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基)甲基]苯 基]-苄腈
该制备中所用的合成操作如流程图30中所述。
(178)的制备
步骤1：4-[2-[(9-苄基氧基-2-异丙基-1,8-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基)甲基]苯基]苄腈
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-氰基苯基硼酸(52.5mg)获得了标题化合物(178)，为灰白色固体(45mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝505.2244。
(179)的制备
步骤2：4-[2-[(9-羟基-2-异丙基-1,8-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基)甲基]苯基]苄腈
以与实施例(171)类似的方式由4-[2-[(9-苄基氧基-2-异丙基-1,8-二氧代-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基)甲基]苯基](40mg)(178)获得了标题化合物(179)，为无定形白色固体，11.4mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝415.17719。
实施例181
6-[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图31中所述。
(180)的制备
步骤1：9-苄基氧基-6-[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和3-氟-4-三氟甲基-苯基硼酸(74.3mg)获得了标题化合物(180)，为无定形淡黄色固体(142mg)。
LC/HR-MS：(M+H)+＝566.2049。
(181)的制备
步骤2：6-[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-6-[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(180)获得了标题化合物(181)，为无定形白色固体，18mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝476.15986。
实施例183
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图32中所述。
(182)的制备
步骤1：9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-三氟甲基-苯基硼酸(68mg)获得了标题化合物(182)，为灰白色固体(151mg)，将其直接用于随后的反应步骤中。
(183)的制备
步骤2：9-羟基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(140mg)(182)获得了标题化合物(183)，为灰白色固体，22.8mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝458.16956。
实施例185
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图33中所述。
(184)的制备
步骤1：9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-三氟甲氧基-苯基硼酸(73.6mg)获得了标题化合物(184)，为白色固体(150mg)。将粗产物直接用于下一反应步骤中。
(185)的制备
步骤2：9-羟基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(150mg)(184)获得了标题化合物(185)，为灰白色固体，9mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝474.16440。
实施例187
6-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢 吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图34中所述。
(186)的制备
步骤1：6-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲基]-9-苄基氧基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基硼酸(59.3mg)获得了标题化合物(186)。将粗物质(130mg)直接用于下一反应步骤中。
(187)的制备
步骤2：6-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(130mg)(186)了获得标题化合物(187)，为灰白色固体，7mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝434.17153。
实施例189
9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-甲基硫基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图35中所述。
(188)的制备
步骤1：9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-(4-甲基硫基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(170)类似的方式由9-苄基氧基-6-[(2-溴苯基)甲基]-2-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(169)(150mg)和4-(甲基硫基)苯基硼酸(115mg)获得了标题化合物(188)，为淡黄色固体(152mg)。将该物质直接用于随后反应步骤中。
(189)的制备
步骤2：9-羟基-2-异丙基-6-[[2-(4-甲基硫基苯基)苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与实施例(171)类似的方式由9-苄基氧基-2-异丙基-6-[[2-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]甲基]-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(100mg)(188)获得了标题化合物(189)，为灰白色固体，68.4mg。
LC/HR-MS：(M+H)+＝436.1708。
实施例196
9-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图36中所述。
(191)的制备
步骤1：5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
以与实施例(163)类似的方式由吡啶-2-甲脒HCl(190)和2-(苄基氧基)-3-羟基富马酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)获得了标题化合物(191)，为灰白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝338.114。
(192)的制备
步骤2：5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酸
以与(164)类似的方式由5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(191)获得了标题化合物(192)，为白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝338.114。
(193)的制备
步骤3：5-苄基氧基-N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-6-羟基-N-异丙基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺
以与(165)类似的方式由5-苄基氧基-6-羟基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酸(192)和N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]丙烷-2-胺(8b)获得了标题化合物(193)，为白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝523.27392。
(194)的制备
步骤4：5-苄基氧基-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺
以与(166)类似的方式通过用1M HCl的四氢呋喃溶液处理由5-苄基氧基-N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-6-羟基-N-异丙基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(193)获得了标题化合物，为淡黄色树胶状物。
LC/HR-MS：(M+H)+＝409.1880。
(195)的制备
步骤5：9-苄基氧基-8-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶基)-4,9a-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1-酮
以与(167)类似的方式由5-苄基氧基-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-(2-吡啶基)嘧啶-4-甲酰胺(194)制备了标题化合物，为淡黄色树胶状物。
LC/HR-MS：(M+H)+＝391.1769。
(196)的制备
步骤6：9-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
以与(168)类似的方式由9-苄基氧基-8-羟基-2-异丙基-6-(2-吡啶基)-4,9a-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1-酮(195)制备了标题化合物，为灰白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝301.13013。
实施例209
6-[1-(2,5-二氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图37中所述。
(198)的制备：
步骤1：1-(2,5-二氯-苯基)-环戊烷甲腈
在0℃下向NaH(60％w/w的在石蜡油中的混悬液)(14.19g,354.76mmol)在二甲基亚砜(300mL)中的混悬液中逐滴添加溶于二甲基亚砜-乙醚(1:1,600mL)中的(2,5-二氯-苯基)-乙腈(197)(30g,161.256mmol)和1,4-二溴丁烷(19.34mL,161.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。进行二氧化硅薄层色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.8)。反应完成后，添加水(500mL)和10％HCl溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机部分，蒸发，得到粗残余物，将其用硅胶(常规，100-200目)柱色谱法纯化，使用2％-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度，得到纯的(198)(26.5g,68.44％)，为白色固体。
GCMS：239(M)。
(199)的制备：
步骤2：1-(2,5-二氯-苯基)-环戊烷甲醛
在-70℃下历经1h向搅拌着的1-(2,5-二氯-苯基)-环戊烷甲腈(198)(32g,133.891mmol)在DCM(350mL)中的溶液中添加DIBAL(25％在甲苯中的溶液，191.0mL,mmol)，在相同温度下将反应混合物搅拌2h(二氧化硅TLC，10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.7)。用饱和酒石酸钾钠溶液非常缓慢地猝灭反应混合物，在室温下搅拌16h。用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗残余物，将其用常规硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用2％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到1-(2,5-二氯-苯基)-环戊烷甲醛(199)(25g,76.8％)，为无色液体。
GCMS：242(M)
(200)的制备：
步骤3：[1-(2,5-二氯-苯基)-环戊基]-甲醇
在冰浴中冷却1-(2,5-二氯苯基)-环戊烷甲醛(199)(25g,103.305mmol)在甲醇(300mL)中的溶液，逐份添加NaBH4(7.816g,206.612mmol)，将混合物在室温下搅拌3h。进行二氧化硅薄层色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.5)。反应完成后，将其用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭，在减压下从反应混合物中除去甲醇，用水稀释残余物，用二氯甲烷萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。用常规硅胶(100-200目)柱色谱法纯化浓缩物，使用2％至10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-甲醇(200)(23g,90.82％)，为无色液体。
GCMS：244(M)。
(201)的制备：
步骤4：甲烷磺酸1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基酯
向搅拌着的[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-甲醇(200)(23g,95.04mmol)在干燥二氯甲烷(250mL)中的溶液中缓慢添加干燥三乙胺(26.42mL,190.083mmol)，然后添加甲磺酰氯(8.785mL,114.05mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.5)。反应完成后，用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用常规硅胶(100-200目)柱色谱法纯化得到的粗产物，用2％至10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到醇的甲烷磺酸1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基酯(201)(24g,78.12％)，为白色固体。
GCMS：322(M)。
(202)的制备：
步骤5：[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基酯(201)(24g,74.53mmol)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液中添加KI(1.237g,7.453mmol)和NaCN(5.478g,111.801mmol)。将混合物加热至140℃并搅拌5h。进行二氧化硅TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.6)。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将获得的粗产物用常规硅胶(100-200目)柱色谱法纯化，使用2％至10％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到纯的[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙腈(202)(10.5g,55.43％)，为白色固体。
GCMS：253(M)。
(203)的制备：
步骤6：2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐
在0℃下向NH4Cl(1.939g,35.573mmol)在甲苯(30mL)中的混悬液中逐滴添加AlMe3溶液(2M在甲苯中的溶液；9.48mL,18.972mmol)，将混合物在室温下搅拌2h，然后添加[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙腈(202)在甲苯(20mL)中的溶液。然后将其加热至80℃达16h。进行二氧化硅薄层色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.1)。将冷却的反应混合物倾倒至常规硅胶(100-200目；8g)在CHCl3(60mL)中的浆液中，然后剧烈搅拌30min。过滤混合物，用MeOH冲洗滤饼。蒸发合并的滤液，将粗残余物用10％甲醇的二氯甲烷溶液(100mL)吸收。将混合物搅拌30min。通过过滤除去混悬的固体，蒸发滤液。在乙醚中研磨粗产物，通过过滤收集固体，在真空下干燥，得到2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐(203)(2.0g,62.2％)，为白色固体。
LC-MS：271(M+H)。
(204)的制备：
步骤7：5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐(203)(2.0,7.407mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯(4)(3.422g,11.111mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中逐滴添加NaOMe(25％在甲醇中的溶液；4.8mL)，在室温下搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.6)。用HCl(1N；5mL)猝灭反应混合物，除去甲醇，用水稀释产物，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥合并的有机部分，浓缩产物，使用常规硅胶柱纯化粗产物，用10％至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(204)(2.1g,53.55％)，为黄色固体。
LC-MS：529.2(M+H)。
(205)的制备：
步骤8：5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(204)(2.0g,3.788mmol)在四氢呋喃-H2O(2:1)(30mL)中的溶液中添加Li(OH)·H2O(1.591g,37.88mmol)，然后在回流下将反应混合物搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.1)。反应完成后，除去挥发物，用水稀释反应混合物，用1N HCl将pH调节至pH～7，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用Na2SO4干燥有机部分，然后浓缩，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(205)(1.3g,72.5％)，为白色固体。
LC-MS：473.2(M+H)。
(206)的制备：
步骤9：5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(205)(500mg,1.05mmol)在吡啶(5.5mL)中的白色混悬液中添加[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(344mg,1.58mmol)，冷却至-10℃，在相同温度下添加POCl3(0.3mL,3.17mmol)。在0℃下将混合物搅拌2h。进行二氧化硅薄层色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.8)。反应完成后，在0℃下将冰冷的水(30mL)添加至反应混合物中，添加NaHCO3饱和溶液(pH～8)，用乙酸乙酯(4×50mL)萃取混合物，干燥有机部分并浓缩，通过CombiFlash柱(用30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(206)(250mg,35.18％)，为黄色粘性物料。
LC-MS：672.4(M+H)。
(207)的制备：
步骤10：5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(206)(250mg,0.37mmol)在四氢呋喃(3.3mL)中的溶液中添加1N HCl(1.9mL,1.86mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。进行二氧化硅薄层色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.2)。反应完成后，用NaHCO3饱和溶液碱化混合物(pH～8)，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过CombiFlash柱(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(207)(200mg,96.26％)，为白色泡沫样固体。
LC-MS：558.0(M+H)。
(208)的制备：
步骤11：9-苄基氧基-6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(207)(125mg,0.22mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加三苯膦(117mg,0.45mmol)和DIAD(0.09mL,0.45mmol)，形成黄色澄清溶液，5min后其变成淡黄色浑浊溶液。在室温下将溶液搅拌2h。进行二氧化硅薄层色谱法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.3)。在减压下浓缩混合物，得到粗产物，将其通过CombiFlash柱(用2％-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到9-苄基氧基-6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(208)(40mg,33.07％)，为白色粘性固体。
LC-MS：540.2(M+H)。
(209)的制备：
步骤12：6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(208)(500mg,0.93mmol)在甲醇(5.5mL)中的溶液中添加浓HCl(4mL)，将混合物搅拌20h。进行二氧化硅薄层色谱法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.3)。除去甲醇，添加水，用固体NaHCO3碱化混合物(pH～8)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥有机部分并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(209)(32mg,11.34％)，为淡棕色固体。
LC-MS：450.0(M+H)。
实施例222
9-羟基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图38中所述。
(211)的制备：
步骤1：1-萘-2-基-环戊烷甲腈
按照针对1-(2,5-二氯苯基)-环戊烷甲腈(198)所述的操作由萘-2-基-乙腈(210)(25.0g,149.7mmol)和1,4-二溴丁烷(17.8mL,149.7mmol)合成了1-萘-2-基-环戊烷甲腈(211)(25.0g,75.46％)，为白色固体。
(212)的制备：
步骤2：1-萘-2-基-环戊烷甲醛
按照针对1-(2,5-二氯苯基)-环戊烷甲醛(199)所述的操作由1-萘-2-基-环戊烷甲腈(211)(25.0g,113.12mmol)合成了1-萘-2-基-环戊烷甲醛(212)(21.0g,82.77％)，为无色液体。
(213)的制备：
步骤3：(1-萘-2-基-环戊基)-甲醇
按照针对1-(2,5-二氯苯基)-环戊烷-甲醇(200)所述的操作由1-萘-2-基-环戊烷甲醛(212)(22.0g,98.21mmol)合成了(1-萘-2-基-环戊基)-甲醇(213)(22.0g，粗品)，为无色液体。
(214)的制备：
步骤4：甲烷磺酸1-萘-2-基-环戊基甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基酯(201)所述的操作由(1-萘-2-基-环戊基)-甲醇(213)(22.0g,97.34mmol)合成了甲烷磺酸1-萘-2-基-环戊基甲基酯(214)(16.0g,54.0％)，为白色固体。
(215)的制备：
步骤5：(1-萘-2-基-环戊基)-乙腈
按照针对[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙腈(202)所述的操作由甲烷磺酸1-萘-2-基-环戊基甲基酯214)(16.0g,52.63mmol)合成了(1-萘-2-基-环戊基)-乙腈(215)(9.0g,72.67％)，为棕色固体。
(216)的制备：
步骤6：2-(1-萘-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐的HCl盐(203)所述的操作由(1-萘-2-基-环戊基)-乙腈(215)(5.0g,21.27mmol)合成了2-(1-萘-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(216)(5.0g，粗品)，为白色固体。
LC-MS：252.8(M+H)。
(217)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(204)所述的操作由2-(1-萘-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(216)(5.0g,17.33mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(217)(4.0g,45.2％)，为白色固体。
(218)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(205)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(217)(300.0mg,0.588mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(218)(300.0mg，粗品)，为白色固体。
LC-MS：455.2(M+H)。
(219)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(206)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(218)(850.0mg,1.87mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(610.5mg,2.80mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(219)(300.0mg,24.5％)，为无色液体。
LC-MS：654.4(M+H)。
(220)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(207)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(219)(300.0mg,0.459mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(220)(80.0mg，粗品)，为无色液体。
LC-MS：540.2(M+H)。
(221)的制备：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(208)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(220)(225.0mg,0.417mmol)合成了9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(221)(90.0mg,41.33％)，为白色固体。
LC-MS：522.0(M+H)。
(222)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(209)所述的操作由9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(221)(140.0mg,0.269mmol)合成了9-羟基-2-异丙基-6-(1-萘-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(222)(50.0mg,43.12％)，为淡粉色固体。
LC-MS：432.0(M+H)。
实施例235
4-[1-(9-羟基-2-异丙基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基甲基)-环戊基]-苄腈
该制备中所用的合成操作如流程图39中所述。
流程图39
(224)的制备：
1-(4-溴苯基)-环戊烷甲腈
在0℃下向NaH(2.55g,63.75mmol,60％)在二甲基亚砜(50mL)中的混悬液中逐滴添加4-溴苯基-乙腈(223)(5g,25.51mmol)与1,4-二溴丁烷(3.04mL,25.51mmol)溶于二甲基亚砜:乙醚(1:1)(50mL)中的混合物，在该温度下将反应混合物搅拌2h。反应完成后，将水(20mL)和10％HCl溶液(50mL)添加至混合物中，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取混合物。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，通过100-200硅胶柱色谱法纯化，使用己烷作为洗脱剂，得到1-(4-溴苯基)-环戊烷甲腈(224)(5.7g,89％)，为白色结晶性固体。
GC-MS：250(M+)
(225)的制备：
1-(4-溴-苯基)-环戊烷甲醛
在-70℃下向搅拌着的1-(4-溴-苯基)-环戊烷甲腈(224)(5.7g,22.78mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H(33mL,56.96mmol,25％在甲苯中的溶液)。在该温度下将反应混合物搅拌2h。反应完成后，通过缓慢添加酒石酸钾钠四水合物水溶液(20mL)将其猝灭。将反应混合物在室温下搅拌16h。用DCM将混合物萃取3次，用Na2SO4干燥有机部分并浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用己烷作为洗脱剂纯化粗产物，得到1-(4-溴-苯基)-环戊烷甲醛(225)(4.7g,81％)，为白色固体。
GC-MS：253(M+)。
(226)的制备：
[1-(4-溴苯-基)-环戊基]-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-(4-溴苯基)-环戊烷甲醛(225)(51.0g,201.47mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(15.31g,402.94mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，浓缩溶剂，用水稀释，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取粗产物。用Na2SO4干燥有机部分并蒸发，得到[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-甲醇(226)(50.8g,98％)，为白色固体，其纯度足以用于下一步骤。
(227)的制备：
甲烷磺酸1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基酯
在0℃下向搅拌着的[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-甲醇(226)(47.0g,184.19mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加Et3N(51.3mL,368.39mmol)，然后逐滴添加甲磺酰氯(17.1mL,221.03mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。通过添加水猝灭反应，用DCM萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到甲烷磺酸1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基酯(227)(52.8g,86％)，为白色固体。
GC-MS：334(M+)。
(228)的制备：
[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-(4-溴苯基)-环戊基甲基酯(227)(20g,60.01mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中添加KI(0.99g,6.00mmol)和NaCN(4.41g,90.02mmol)。然后在140℃下将反应混合物搅拌5h。反应完成后，将其用水稀释，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，用水和盐水洗涤有机层。然后将其用Na2SO4干燥，浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙腈(228)(13.9g,87％)，为无色浓稠的液体。
GC-MS：264(M+)。
(229)的制备：
2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙脒的HCl盐
在0℃下向NH4Cl(1.21g,43.65mmol)在甲苯(30mL)中的混悬液中逐滴添加三甲基铝溶液(1.64g,43.65mmol,2M在甲苯中的溶液)，在室温下搅拌2h，然后添加[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙腈(228)(2.0g,7.57mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。将所得溶液加热至80℃达16h。将冷却的反应混合物倾倒至硅胶(10g)在CHCl3(20mL)中的浆液中，然后剧烈搅拌30min。过滤掉硅胶，继而用甲醇冲洗滤饼。蒸发溶剂，将粗产物溶解在10％MeOH的二氯甲烷溶液(200mL)中，搅拌30min。通过过滤除去固体混悬液，蒸发滤液。在乙醚中研磨粗产物，通过过滤收集固体，在真空下干燥，得到2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙脒的HCl盐(229)(1.78g,74％)，为白色固体。
LC-MS：281.0(M+H)。
(230)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-溴苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基]-乙脒的HCl盐(229)(6.5g,20.47mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(9.47g,30.71mmol)在MeOH(100mL)中的混合物ZH添加甲醇钠(3.32g,23.73mmol,25％在MeOH中的溶液)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后，减少溶剂，将粗产物溶解在二氯甲烷(150mL)中。用1N HCl洗涤有机部分，分离，用Na2SO4干燥。蒸发后，通过100-200硅胶柱色谱法、使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(230)(7.9g,71％)，为黄色固体。
LC-MS：541.4(M+H)。
(231)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(230)(7.9g,14.64mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(6.15g,146.44mmol)的水溶液(100mL)。将所得混合物回流16h。反应完成后，在旋转蒸发器上除去有机溶剂，添加水(30mL)。在0℃下用浓HCl酸化水溶液(pH 5)，得到白色固体，将其滤出。在乙醚中研磨该固体残余物并过滤。干燥后，获得5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(231)(6.3g,89％)，为白色固体。
LC-MS：485.2(M+H)。
(232)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在-10℃下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(231)(2.0g,4.14mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(2.7g,12.41mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中添加POCl3(1.16ml,12.41ml)。在该温度下将反应混合物搅拌5h。反应完成后，用水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取混合物。用水洗涤有机部分，分离，用Na2SO4干燥。蒸发后，通过100-200硅胶柱色谱法、使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(232)(0.9g,32％)，为棕色固体。
LC-MS：684.6(M+H)。
(233)的制备：
5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(232)(1.0g,1.46mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加HCl(37％水溶液，1.70mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5h。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，用水洗涤，分离，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过100-200硅胶柱色谱法、使用60％乙酸乙酯的己烷溶液、然后使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(233)(0.7g,84％)，为白色固体。
LC-MS：568.2(M+H)。
(234)的制备：
9-苄基氧基-6-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-2-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(233)(0.7g,1.23mmol)和三苯膦(0.807g,3.08mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙基酯(0.58mL,3.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成后，蒸发溶剂，通过100-200硅胶柱色谱法、使用2％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到9-苄基氧基-6-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(234)(0.40g,59％)，为白色固体。
LC-MS：550.2(M+H)。
(235)的制备：
4-[1-(9-羟基-2-异丙基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基甲基)-环戊基]-苄腈
用氩气将在密封的试管中搅拌着的9-苄基氧基-6-[1-(4-溴-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(234)(100mg,0.182mmol)在NMP(1mL)中的溶液吹扫10min。向该混悬液中添加Zn(1.188mg,0.018mmol)、dppf(3.021mg,0.0050mmol)、Zn(CN)2(17.067mg,0.145mmol)和Pd2(dba)3(3.327mg,0.0040mmol)，在120℃下加热16h。反应完成后，将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤，分离，用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗品，将其通过常规硅胶柱、使用含有10％氨的10％甲醇的DCM溶液纯化，得到4-[1-(9-羟基-2-异丙基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-6-基甲基)-环戊基]-苄腈(235)(41mg,55.53％)，为灰白色固体。
LC-MS：407(M+H)。
实施例248
9-羟基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图40中所述。
248的合成途径：
(237)的制备：
1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈
在0℃下向NaH(8.18g,135.13mmol,60％)在DMSO(100mL)中的混悬液中添加逐滴(4-三氟甲基-苯基)-乙腈(236)(25g,135.13mmol)和1,4-二溴丁烷(16mL,135.13mmol)溶于DMSO:乙醚(1:1)(300mL)中的混合物，将反应混合物在该温度下搅拌2h。反应完成后，将水(100mL)和10％HCl溶液(50mL)添加至混合物中，用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，通过100-200硅胶柱色谱法、使用己烷作为洗脱剂纯化，得到1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)(21g,65％)，为无色液体。
GC-MS：239(M/H)。
(238)的制备：
1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛
在-70℃下向搅拌着的1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)(21g,87.86mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL(130mL,219.66mmol,25％在甲苯中的溶液)。将反应混合物在该温度下搅拌2h。反应完成后，将其通过缓慢添加酒石酸钾钠四水合物水溶液(130mL)猝灭。将反应混合物在室温下搅拌16h。用二氯甲烷萃取混合物；用Na2SO4干燥有机部分并浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用己烷作为洗脱剂纯化粗产物，得到1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)(17g,80％)，为无色液体。(239)的制备：
[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)(17.0g,70.24mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(5.33g,140.5mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，浓缩溶剂，用水稀释粗产物，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用Na2SO4干燥有机部分并蒸发，得到[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-甲醇(239)(15g,90％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
(240)的制备：
甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯
在0℃下向搅拌着的在二氯甲烷(200mL)中的1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-甲醇(239)(15g,61.47mmol)中添加Et3N(17.1mL,123mmol)，然后逐滴添加甲磺酰氯(5.7mL,73.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。完成后，通过添加水猝灭反应。用二氯甲烷洗涤反应混合物。用水洗涤有机部分，分离，用Na2SO4干燥，最后浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)(14g,70.6％)，为白色固体。
(241)的制备：
[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)(7g,21.73mmol)在DMSO(200mL)中的溶液中添加KI(0.361g,2.17mmol)和NaCN(1.6g,32.6mmol)。然后将反应混合物在140℃下搅拌6h。反应完成后，将其用水稀释，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，用水和盐水洗涤有机层。然后将其用Na2SO4干燥并浓缩。通过100-200硅胶柱色谱法、使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂纯化粗产物，得到[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)(3.3g,60％)，为无色浓稠的液体。
(242)的制备：
2-(1-对甲苯基-环戊基)-乙脒(盐酸盐)
在0℃下向搅拌着的NH4Cl(1.3g,23.69mmol)在干燥甲苯(30mL)中的混悬液中逐滴添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液)，在0℃下搅拌15min，在室温下搅拌2h。在室温下逐滴添加[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)(2g,7.89mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，在80℃下加热16h，将反应混合物冷却至0℃，将反应混合物倾倒至硅胶(4g)在CHCl3(4mL)中的浆液中，在0℃下剧烈搅拌30min，通过celite过滤出固体，用甲醇(5×100mL)洗涤。浓缩滤液，将粗产物用10％MeOH的DCM溶液(200mL)吸收，搅拌30min。通过过滤丢弃固体并浓缩滤液。将粗产物混悬于乙醚中，通过过滤收集固体，干燥，得到2-(1-对甲苯基-环戊基)-乙脒(盐酸盐)(242)(1.4g,65.59％)，为淡黄色固体。
LC-MS：271.0(M+H)。
(243)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(1-对甲苯基-环戊基)-乙脒(HCl盐)(242)(600mg,1.96mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯(4)(907mg,2.94mmol)在甲醇(10.6mL)中的溶液中添加甲醇钠(25wt％在MeOH中的溶液)(1.3mL,5.88mmol)，然后将反应混合物升温至室温，搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.4)。反应完成后，用水将其猝灭，蒸发甲醇，添加水(30mL)。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物且分离。干燥有机部分并浓缩，得到粗产物，将其通过CombiFlash柱(用90％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)(300mg,28.95％)，为灰白色固体。
LC-MS：539.2(M+H)。
(244)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)(250mg,0.53mmol)在THF-水的混合物(2:1,10mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(477mg,11.36mmol)，回流20h。剩余极少量的起始的酯。进行二氧化硅薄层色谱法(50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.1)。蒸发挥发物，添加水(10mL)，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水性部分。丢弃乙酸乙酯部分，用1N HCl将水性部分酸化至pH约5-6。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取酸化的水性部分，干燥并浓缩，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸(244)(250mg,93.13％)，为灰白色固体。
LC-MS：473.2(M+H)。
(245)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(206)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸(244)(250mg,0.53mmol)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)(187mg,52.55％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：672.2(M+H)。
(246)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(207)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)(187mg,0.28mmol)和1N HCl(0.05mL,1.39mmol)合成了5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)(110mg,70.79％)，为白色粘性固体。
LC-MS：558.2(M+H)。
(247)的制备：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(2,5-二氯苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(208)所述的操作由5-苄基氧基-6-羟基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)(90mg,0.16mmol)合成了9-苄基氧基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)(40mg,45.93％)，为白色粘性固体。进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯，Rf＝0.3)。
LC-MS：540.2(M+H)。
(248)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的脱气的9-苄基氧基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)在EtOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd-C(5mg)，在H2气囊压力下将反应混合物搅拌2h。进行二氧化硅薄层色谱法(5％MeOH的DCM溶液，Rf＝0.4)。通过celite小床过滤掉Pd-C，用乙醇(5×20mL)洗涤。蒸发乙醇，通过制备型TLC板(流动相为5％MeOH的DCM溶液液)纯化粗产物，得到9-羟基-2-异丙基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(248)(8mg,23.98％)，为灰白色固体。
LC-MS：450.0(M+H)。
实施例260
9-羟基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图41中所述。
260的合成途径
(249)的制备：
1-苯基-环己烷甲腈
在0℃下向NaH(42.7g,1067.0mmol,60％)在DMSO(600.0mL)中的混悬液中逐滴添加苯基乙腈(50.0g,426.8mmol)和1,5-二溴戊烷(58.1mL,426.8mmol)溶于DMSO:乙醚(1:1)(200.0mL)中的混合物，将反应混合物在该温度下搅拌2h。反应完成后，将水和10％HCl溶液添加至混合物中，用乙酸乙酯萃取。然后用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物。然后将其通过常规硅胶柱色谱法(使用己烷)纯化，得到1-苯基-环己烷甲腈(249)(52.0g,65.76％)，为无色油状物。
GC-MS：185.0(m/z)。
(250)的制备：
1-苯基-环己烷甲醛
在-70℃下向搅拌着的1-苯基-环己烷甲腈(249)(20.0g,107.9mmol)在二氯甲烷(200.0mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H(153.5mL,269.87mmol,25％在甲苯中的溶液)并搅拌2h。反应完成后，将其通过缓慢添加酒石酸钾钠四水合物水溶液猝灭，将反应混合物在室温下搅拌16h。然后，将其用DCM萃取，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗品。将其通过常规硅胶柱色谱法(使用己烷)纯化，得到1-苯基-环己烷甲醛(250)(16.48g,81.09％)，为无色油状物。
GC-MS：188.0(m/z)。
(251)的制备：
(1-苯基-环己基)-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-苯基-环己烷甲醛(250)(16.4g,87.1mmol)在甲醇(200.0mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(6.62g,174.2mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取粗产物。然后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到(1-苯基-环己基)-甲醇(251)(15.2g,91.7％)，为白色固体，其纯度足以用于下一步骤。
GC-MS：190.0(m/z)。
(252)的制备：
甲烷磺酸1-苯基-环己基甲基酯
在0℃下向搅拌着的(1-苯基-环己基)-甲醇(251)(43.0g,225.97mmol)在二氯甲烷(250.0mL)中的溶液中添加Et3N(63.0mL,451.9mmol)，然后逐滴添加甲磺酰氯(21.0mL,271.16mmol)，在室温下搅拌1h。反应完成后，将其通过添加水猝灭，用二氯甲烷萃取。然后用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物。将其通过常规硅胶柱色谱法(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到甲烷磺酸1-苯基-环己基甲基酯(252)(49.3g,81.0％)，为白色固体。
GC-MS：268.0(m/z)。
(253)的制备：
(1-苯基-环己基)-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-苯基-环己基甲基酯(252)(20.0g,74.52mmol)在DMSO(100.0mL)中的溶液中添加KI(1.24g,7.45mmol)和NaCN(5.48g,111.78mmol)，在140℃下搅拌16h。反应完成后，将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤有机层。然后将其用Na2SO4干燥并浓缩。通过常规硅胶柱色谱法(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到(1-苯基-环己基)-乙腈(253)(2.4g,16.1％)，为无色液体。
(254)的制备：
2-(1-苯基-环己基)-乙脒的HCl盐
在0℃下向NH4Cl(2.34g,43.65mmol)在甲苯(20.0mL)中的混悬液中逐滴添加三甲基铝溶液(3.15g,43.65mmol,2M在甲苯中的溶液)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h，然后添加(1-苯基-环己基)-乙腈(253)(2.9g,14.55mmol)在甲苯(10.0mL)中的溶液。将所得溶液加热至80℃达16h。将冷却的反应混合物倾倒至硅胶(10.0g)在CHCl3(20.0mL)中的浆液中，然后剧烈搅拌30min。过滤掉硅胶，继而用甲醇冲洗滤饼。蒸发溶剂，将粗产物用10％MeOH的二氯甲烷溶液(200.0mL)吸收，搅拌30min。通过过滤除去固体混悬液，蒸发滤液。在乙醚中研磨粗产物，通过过滤收集固体，在真空下干燥，得到2-(1-苯基-环己基)-乙脒的HCl盐(254)(2.5g,68.0％)，为白色固体。
LC-MS：217.2(M+H)。
(255)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向2-(1-苯基-环己基)-乙脒的HCl盐(254)(2.0g,7.91mmol)和(E)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(9)(3.66g,11.86mmol)在MeOH(50.0mL)中的混合物中添加甲醇钠(1.28g,23.73mmol,25％在MeOH中的溶液)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌16h。反应完成后，减少溶剂，将粗产物溶解在二氯甲烷中，用DCM萃取。用1N HCl以及用水和盐水洗涤有机层。然后将其用Na2SO4干燥并浓缩。通过常规硅胶柱色谱法(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(255)(3.2g,85.0％)，为微黄色浓稠液体，在室温下储存后其变成固体。
LC-MS：475.2(M+H)。
(256)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(255)(2.5g,5.27mmol)在THF(60.0mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.21g,52.67mmol)的水溶液(30.0mL)，回流16h。反应完成后，在旋转蒸发器上除去有机溶剂，添加水(10.0mL)。在0℃下用浓HCl酸化水溶液(pH＝5.0)，得到白色固体，将其滤出。在乙醚中研磨固体残余物并过滤。干燥后，获得5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(256)(1.6g,72.58％)，为白色固体。
LC-MS：417.4(M-H)。
(257)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(256)(0.5g,1.19mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(0.78g,3.58mmol)在干燥THF(20.0mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(0.76g,2.39mmol,50％在乙酸乙酯中的溶液)和二异丙基乙基胺(0.8mL,4.78mmol)，在65℃下加热4h。反应完成后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过常规硅胶柱色谱法(使用30％乙酸乙酯的溶液)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(257)(0.25g,34.0％)，为无色液体。
LC-MS：618.2(M+H)。
(258)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(257)(0.7g,1.13mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加HCl(0.062g,1.70mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤合并的有机层，分离，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过常规硅胶柱色谱法(使用60％乙酸乙酯的己烷溶液，然后使用5％MeOH的EtOAc溶液)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(258)(0.43g,75.0％)，为白色固体。
LC-MS：504.2(M+H)。
(259)的制备：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(258)(0.43g,0.85mmol)和三苯膦(0.45g,1.71mmol)在干燥二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙基酯(0.34mL,2.13mmol)，搅拌2h。反应完成后，蒸发溶剂，通过常规硅胶柱色谱法(使用2％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗产物，得到9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(259)(0.18g,43.0％)，为白色固体。
LC-MS：486.2(M+H)。
(260)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(259)(0.18g,0.37mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中添加浓HCl(5.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，减少溶剂，用10％MeOH的DCM溶液萃取粗产物。用饱和NaHCO3溶液洗涤有机部分，分离，用Na2SO4干燥。蒸发后，通过常规硅胶柱色谱法(使用3％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化粗产物，得到9-羟基-2-异丙基-6-(1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(260)(70.0mg,48.0％)，为白色固体。
LC-MS：396.2(M+H)。
实施例275
6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图42中所述。
275的合成途径
(262)的合成：
氰基-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯
向搅拌着的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(261)(5.0g,32.01mmol)和氰基-乙酸乙酯(3.99g,35.31mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加乙酸(0.3mL,5.09mmol)和乙酸铵(123mg,1.60mmol)。将迪安-斯达克榻分水器和回流冷凝器附接至反应烧瓶，将混合物加热至回流并搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)猝灭。用EtOAc萃取(2×200ml)水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。用20％乙酸乙酯的己烷溶液将粗品黄色油状物重结晶，得到醇的氰基-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯(262)(3.2g,39.78％)，为淡黄色固体。
LC-MS：330.2(M+H)
(263)的合成：
氰基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯
在-78℃下向搅拌着的CuI(5.67g,29.88mmol)在THF(70mL)中的混悬液中添加苯基锂(1.8M二丁醚)(33.2mL,59.76mmol)，将所得混合物在-30℃下搅拌2h。在-78℃下向所得反应混合物中添加预冷却的氰基-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-亚基)-乙酸乙酯(262)在THF(30mL)中的溶液，将所得混合物在-30℃下搅拌1h。通过二氧化硅TLC(对甲氧基苯甲醛(P-anisoldehyde)活性)监测反应。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯稀释反应混合物，分离有机层。用Na2SO4干燥有机部分，在减压下浓缩，用硅胶(常规，100-200目)柱色谱法纯化所得粗产物，使用梯度洗脱剂2％至10％乙酸乙酯的己烷溶液，得到氰基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(263)(3.8g,57.91％)，为无色树胶状液体。
LC-MS：330.2(M+H)。
(264+265)的合成：
(4-氧代-1-苯基-环己基)-乙腈+(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈
向氰基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯(263)(500mg,1.52mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加NaI(910mg,6.07mmol)，放入密封试管中。然后在150℃下将反应混合物加热3h[二氧化硅TLC；乙酸乙酯:己烷＝1:4，Rf＝0.3(对甲氧基苯甲醛活性)]指示形成所需产物以及缩酮去保护产物。向反应混合物中添加乙酸乙酯(50ml)，用盐水(3×25ml)洗涤。干燥有机层，真空浓缩，得到粗混合物，显示形成(4-氧代-1-苯基-环己基)-乙腈(265)和(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈(264)(400mg，粗混合物)，为棕色粘性液体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
(264)的合成：
(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈
向搅拌着的(4-氧代-1-苯基-环己基)-乙腈(265)和(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈(264)(350mg，粗混合物)在苯(50mL)中的溶液中添加催化量的PTSA(31.2mg,0.164mmol)和乙二醇(0.28mL,4.92mmol)，在室温下搅拌16h[二氧化硅TLC；乙酸乙酯-己烷＝1:4；Rf＝0.4(对甲氧基苯甲醛活性)]。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物，用盐水(2×50mL)洗涤。干燥有机部分，真空浓缩，得到粗品物料，将其用硅胶(常规，100-200目)柱色谱法纯化，使用梯度洗脱剂5％至10％乙酸乙酯的己烷溶液，得到纯的(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙腈(264)(0.25g,60.38％，两步产率)，为黄色液体。
LC-MS：258.2(M+H)
(266)的合成：
N-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒
向搅拌着的8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(264)(1.5g,5.83mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中添加NH2OH(50％水溶液，1.1mL,17.49mmol)，在60℃下加热16h。进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1，Rf＝0.15)。真空浓缩反应物料，得到粗品物料，将其与乙醚一起研磨，得到纯的N-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒(266)(850mg,50.22％)，为灰白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS：291.2(M+H)。
(267)的合成：
(Z)-乙酸(1-氨基-2-{8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}亚乙基)氨基酯
在室温下将N-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒(266)(600mg,2.01mmol)与乙酸酐(2mL)的混合物搅拌16h(TLC，乙酸乙酯:己烷＝7:3/UV/SiO2，Rf＝0.4)。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯和己烷的混合物纯化，得到纯的乙酸(Z)-(1-氨基-2-{8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}亚乙基)氨基酯(267)(585mg,85.17％)，为白色粘性固体。
LC-MS：333.3(M+H)
(268)的合成：
2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒；具有乙酸的化合物
在氮气氛下向搅拌着的(Z)-乙酸(1-氨基-2-{8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}亚乙基)氨基酯(267)(1.4g,4.21mmol)在甲醇中的溶液中添加Pd-C(10％)，将混合物于气囊压力的氢气氛下在室温下保持2h(通过LC-MS监测反应)。过滤反应物料，真空浓缩滤液，得到粘性物料，将其与乙醚一起研磨，得到纯的2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒；具有乙酸的化合物(268)(1.25g,88.79％)，为白色固体。
LC-MS：275.3(M+H)
(269)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
将2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-乙脒；具有乙酸的化合物(268)(500mg,1.5mmol)和2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(553mg,1.8mmol)在甲醇(15mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加NaOMe(25％在甲醇中的溶液)(1mL,4.5mmol)，在室温下搅拌16h。进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯:己烷＝7:3，Rf＝0.6)。用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，用盐水(2×20mL)洗涤，干燥，真空浓缩，得到粗混合物，将其通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用梯度洗脱剂(30％-50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(269)(590mg,74.09％)，为棕色粘性物料。
LC-MS：533.4(M+H)
(270)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸
将5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(269)(850mg,1.60mmol)、LiOH.H2O(670mg,15.96mmol)在THF-水(5:1,48mL)中的混合物回流20h，进行二氧化硅薄层色谱法(MeOH:DCM＝1:9，Rf＝0.1)。从反应混合物中真空除去THF，用水(25mL)稀释残余物；在冰水中冷却，用1N HCl水溶液中和(pH～7)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机部分，干燥，真空浓缩，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(270)(700mg,92.05％)，为黄色固体。
LC-MS：477.4(M+H)
(271)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸(270)(600mg,1.26mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(411mg,1.89mmol)、DIPEA(0.63mL,3.78mmol)和HATU(574mg,1.51mmol)，在室温下搅拌17h(TLC，乙酸乙酯:己烷＝1:1/UV/SiO2，Rf＝0.6)。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用盐水(3×50mL)洗涤，干燥，真空浓缩，得到粗品物料，将其通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用梯度极性洗脱剂(1-2％MeOH的DCM溶液)纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(271)(620mg,72.85％)，为棕色粘性固体。
LC-MS：676.3(M+H)
(272)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向5-苄基氧基-6-羟基-2-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(271)(500mg,0.74mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加2.1N HCl水溶液(6.0mL)，在室温下搅拌7h，进行二氧化硅薄层色谱法(仅EtOAc；Rf＝0.25)。真空浓缩反应物料，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂甲醇和DCM的混合物纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(272)(255mg,66.6％)，为白色固体。
LC-MS：518.3(M+H)
(273)的合成：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-6-羟基-2-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(272)(200mg,0.39mmol)在DCM(25.0mL)中的溶液中添加PPh3(152mg,0.58mmol)和DIAD(0.12mL,0.58mmol)，搅拌30min(二氧化硅TLC，5％MeOH的EtOA溶液，Rf＝0.5)。在减压下浓缩反应混合物。通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用梯度极性流动相(50％EtOAc的己烷溶液至5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到纯的9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(273)(140mg,72.53％)，为白色固体。
LC-MS：500.2(M+H)
(274)的合成：
9-苄基氧基-6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在0℃下将9-苄基氧基-2-异丙基-6-(4-氧代-1-苯基-环己基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(273)(120mg,0.24mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加至二甲基氨基三氟化硫(0.18mL,1.80mmol)在DCM(12mL)中的溶液中，在室温下搅拌3h，进行二氧化硅薄层色谱法(5％MeOH的EtOAc溶液，Rf＝0.2)。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(1mL)和水(30mL)猝灭。用DCM(40mL×2)萃取，干燥，真空浓缩，得到粗品物料，将其通过制备型TLC(二氧化硅)、使用3％甲醇的DCM溶液作为溶剂纯化，得到9-苄基氧基-6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(274)(80mg，混合物)，为棕色粘性固体。LCMS显示是混合物。用该混合物进行下一步骤。
LC-MS：522.0(M+H)
(275)的合成：
6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
用氩气将9-苄基氧基-6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(274)在乙醇中的溶液脱气，然后在氩气氛下添加Pd-C(10％)，将反应在室温下在氢气氛下搅拌1.5h。通过celite床过滤反应团块并在减压下浓缩滤液，得到粗混合物，将其通过制备型HPLC纯化，得到纯的6-(4,4-二氟-1-苯基-环己基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(275)[20mg,19.3％(2步)]，为棕色粘性固体。
LC-MS：330.2(M+H)
用于实施例287-315的通用操作
合成操作如流程图43中所述。
用于287、291、295、299、303、307、311和315的通用合成途径
(276)的合成：
1-苯基-环戊烷甲腈
在0℃下向氢化钠(60％)(7.5g,187.79mmol)在DMSO(100mL)中的混悬液中逐滴添加苯基乙腈(10g,85.36mmol)和1,4-二溴丁烷(18.43g,187.79mmol)溶于DMSO:乙醚(120mL,1:1)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌3h。反应完成后，将其用1N HCl(10mL)猝灭，添加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将分离的有机部分用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥有机部分并浓缩，得到粗品，将其用CombiFlash柱(用3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到1-苯基-环戊烷甲腈(276)(11.5g,78.68％)，为无色液体。
(277)的合成：
1-苯基-环戊烷甲醛
在-78℃下向搅拌着的1-苯基-环戊烷甲腈(276)(12.5g,73.00mmol)在DCM(125mL)中的溶液中添加DIBAL(25％在甲苯中的溶液)(104mL,182.50mmol)，在相同温度下搅拌2h。反应完成后，将其用酒石酸钾钠饱和溶液(75mL)猝灭，在室温下搅拌16h。分离DCM部分，用DCM(1×100mL)再萃取水层。干燥并浓缩，通过Combi-Flash柱(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗品，得到1-苯基-环戊烷甲醛(277)(11.4g,89.63％)，为无色液体。
GC-MS：174(m/z)。
(278)的合成：
(1-苯基-环戊基)-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-苯基-环戊烷甲醛(277)(11.5g,71.82mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中逐份添加NaBH4，在室温下搅拌2h。反应完成后，将其用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。除去MeOH，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，干燥分离的有机部分并浓缩。通过Combi-Flash柱(用5％-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗品，得到(1-苯基-环戊基)-甲醇](278)(10g,79.0％)，为白色固体。
GC-MS：176(m/z)。
(279)的合成：
甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯
在0℃下向搅拌着的(1-苯基-环戊基)-甲醇(278)(10g,56.73mmol)在DCM(110mL)中的溶液中添加三乙胺(16mL,113.47mmol)，然后添加甲磺酰氯(5.3mL,68.08mmol)。将其在室温下搅拌16h。反应完成后，将其用DCM(50mL)稀释，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥分离的有机部分并浓缩。通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯(279)(12g,83.16％)，为黄色半固体。
(280)的合成：
(1-苯基-环戊基)-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-苯基-环戊基甲基酯(279)(12g,47.24mmol)在DMSO(36mL)中的溶液中添加KI(784mg,4.72mmol)和NaCN(3.5g,70.87mmol)，在140℃下搅拌4h，在室温下搅拌16h。反应完成后，添加水(100mL)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用饱和硫酸亚铁溶液(100mL)、水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩，通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗品，得到(1-苯基-环戊基)-乙腈(280)(7g,79.98％)，为淡黄色液体。
GC-MS：185(m/z)。
(281)的合成：
2-(1-苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(2g,37.29mmol)在干燥甲苯(50mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液)(18.6mL,37.29mmol)，然后升温至室温并搅拌2h。将(1-苯基-环戊基)-乙腈(280)(2.3g,12.4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加至反应混合物中并在80℃下搅拌14h。反应完成后，将其在0℃下用硅胶(8g)在氯仿(8mL)中的混悬液猝灭，将反应混合物在室温下搅拌30min，通过celite短床过滤，用甲醇洗涤并浓缩合并的滤液。将残余物与10％MeOH的DCM溶液(200mL)一起搅拌，通过过滤丢弃白色固体，浓缩滤液，得到2-(1-苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(281)2.5g,99.4％(粗品产率)，为黄色树胶状油状物。
LC-MS：203.2(M+H)
(282)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(1-苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(281)(500mg,2.09mmol)和(E)-3-苄基氧基-2-羟基-4-氧代-戊-2-烯酸叔丁基酯(4)(970mg,3.15mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(25％在MeOH中的溶液)(1.4mL,6.29mmol)，然后将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌16h。反应完成后，将其用1N HCl(5mL)猝灭，蒸发甲醇，添加水(20mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。干燥分离的有机部分并浓缩，得到粗品，将其通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(282)(230mg,23.82％)，为白色固体。
LC-MS：461.1(M+H)。
(283)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(282)(1.6g,3.48mmol)在THF:水(2:1)的混合物(90mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.9g,69.57mmol)，回流18h。反应完成后，蒸发挥发物，添加水(30mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤以除去非酸性杂质。用1N HCl酸化分离的水性部分以使pH达到约5-6。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取酸化的水性部分，干燥并浓缩，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(780mg,55.44％)，为白色固体。
LC-MS：405.2(M+H)。
8(c-k)的合成：
(8c)的合成：
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺
在0℃下向搅拌着的2-氨基-乙醇(55g,900.46mmol)在DCM(1000mL)中的溶液中添加DIPEA(220mL,1260.64mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(135.7g,900.46mmol)，在室温下搅拌16h。反应完成后，添加水(500mL)，用DCM萃取。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤分离的有机部分，干燥并浓缩，得到2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺(8c)(157g,99.44％)，为淡黄色油状物。
实施例287
2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43和45中所述。
(8d)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺
在0℃下向搅拌着的环丙基胺(500mg,8.76mmol)在DCE(10mL)中的溶液中添加叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醛(553mg,3.16mmol)和乙酸(0.02mL,0.29mmol)，在相同温度下搅拌30min，在0℃下逐份添加NaCNBH3(360mg,5.74mmol)，在室温下搅拌24h。用水猝灭，用DCM(3×30mL)萃取，浓缩有机部分，干燥，通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗品，得到[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(8d)(400mg,21.2％)，为淡黄色溶液。
(284)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(300mg,0.74mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(8d)(329mg,1.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.4mL,2.22mmol)和HATU(423mg,1.11mmol)，在室温下搅拌1h，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗品，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(284)(430mg,96.32％)，为黄色固体。
LC-MS：602.2(M+H)。
(285)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(284)(430mg,0.69mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加1N HCl(3.5mL,3.48mmol)，搅拌30min。反应完成后，添加固体NaHCO3，碱化至pH～8。添加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。干燥有机部分并浓缩，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)(300mg,88.4％)，为淡黄色粘性物料。
LC-MS：488.0(M+H)。
(286)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)(300mg,0.62mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加三苯膦(242mg,0.92mmol)和DIAD(0.2mL,1.23mmol)，在室温下搅拌10min。将其在减压下浓缩，得到粗品，将其通过Combi-Flash柱(在乙酸乙酯中洗脱TPP-氧化物，用2％MeOH的DCM溶液洗脱产物)纯化。将其通过制备型TLC板再次纯化以除去痕量TPP-氧化物(流动相：乙酸乙酯)，得到9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)(180mg,62.3％)，为白色粘性固体。
LC-MS：470.0(M+H)。
(287)的合成：
2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)(180mg,0.38mmol)在乙醇(20mL)中的溶液脱气，添加Pd-C(10％)(15mg)并氢化1h。过滤掉催化剂，用乙醇(3×20mL)和DCM(2×15mL)洗涤，浓缩合并的溶剂，用正戊烷洗涤固体，得到纯的2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)(140mg,96.25％)，为白色固体。
LC-MS：380.0(M+H)。
实施例291
2-环戊基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8e)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺
在0℃下向搅拌着的环丙基胺(1g,13.15mmol)在DCE(20mL)中的溶液中添加2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)乙醛(2.3mg,2.30mmol)和乙酸(0.08mL,0.29mmol)，在室温下搅拌24h，在0℃下逐份添加NaBH4(995mg,26.29mmol)，在室温下搅拌2h，用水猝灭，用DCM(3×30mL)萃取，干燥有机部分并浓缩，通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基胺(8e)(1.2g,37.48％)，为黄色油状物。
(288)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(100mg,0.25mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺(8e)(72mg,0.29mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.1mL,0.74mmol)和HATU(141mg,0.37mmol)，在室温下搅拌20h，添加水(25mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-酰胺(288)(97mg,62.28％)，为淡黄色粘性固体。
LC-MS：630.4(M+H)。
(289)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环戊基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-酰胺(288)(250mg,0.39mmol)制备了该化合物。灰白色粘性固体(180mg,87.83％)。
LC-MS：516.4(M+H)。
(290)的合成：
9-苄基氧基-2-环戊基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环戊基-(2-羟基乙基)-酰胺(289)(175mg,0.34mmol)制备了该化合物。灰白色粘性固体(80mg,47.31％)。
LC-MS：498.4(M+H)。
(291)的合成：
2-环戊基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-环戊基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(290)(80mg,0.16mmol)制备了该化合物。白色固体(16mg,24.42％)。
LC-MS：408.2(M+H)。
实施例295
2-环丁基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8f)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-胺
按照与[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺(8e)相同的方法由环丁基胺(1g,14.27mmol)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)乙醛(2.6mg,14.26mmol)制备了该化合物，为黄色树胶状物料(400mg,12.22％)。(292)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(300mg,0.74mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-胺(8e)(204mg,0.89mmol)在DMF(5mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.4mL,2.22mmol)和HATU(423mg,1.11mmol)，在室温下搅拌1h，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-酰胺(292)(420mg,91.94％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：616.4(M+H)。
(293)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺(292)(420mg,0.68mmol)制备了该化合物。白色粘性固体(340mg，99.39％)。
LC-MS：502.2(M+H)。
(294)的合成：
9-苄基氧基-2-环丁基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺(293)(100mg,0.19mmol)制备了该化合物。白色固体(35mg,36.3％)。
LC-MS：484.2(M+H)。
(295)的合成：
2-环丁基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丁基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(294)(140mg,0.29mmol)制备了该化合物。白色固体(48mg,42.14％)。
LC-MS：394.2(M+H)。
实施例299
9-羟基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8g)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-胺
向搅拌着的氧杂环丁烷-3-酮(1g,13.87mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(2.7mg,15.27mmol)，在室温下搅拌30min，冷却反应混合物，逐份添加Na(CN)BH3，在室温下搅拌2h，用水猝灭，用DCM(3×30mL)萃取，浓缩有机部分，干燥，通过Combi-Flash柱(用20％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-胺(8g)(1.5g,46.71％)，为淡黄色油状物。
(296)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(158mg,0.39mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-胺(8g)(104mg,0.47mmol)在DMF(3mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.2mL,1.17mmol)和HATU(222mg,0.59mmol)，在室温下搅拌1h，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(296)(240mg,99.43％)，为黄色树胶状物料。
LC-MS：618.2(M+H)。
(297)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(296)(240mg,0.39mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加1M TBAF的THF溶液(1.2mL,1.16mmol)，在室温下搅拌60min。反应完成后，将其浓缩，通过Combi-Flash柱(用5％MeOH的DCM溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(297)，为灰白色粘性固体(150mg,76.68％)。
LC-MS：504.2(M+H)。
(298)的合成：
9-苄基氧基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(297)(150mg,0.28mmol)制备了该化合物。灰白色固体(110mg,80.65％)。
LC-MS：486.2(M+H)。
(299)的合成：
9-羟基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(298)(100mg,0.21mmol)制备了该化合物。白色固体(8mg,9.82％)。LC-MS：396.2(M+H)。
实施例303
2-(2,2-二甲基-丙基)-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8h)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2,2-二甲基-丙基)-胺
按照与[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺(8e)相同的方法由2,2-二甲基-丙醛(1g,11.61mmol)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(8c)(2.0g,11.6mmol)制备了该化合物，为无色油状物(1.1g,38.6％)。
(300)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2,2-二甲基-丙基)-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(230mg,0.57mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2,2-二甲基-丙基)-胺(8h)(167mg,0.68mmol)在DMF(2.2mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.3mL,1.70mmol)和HATU(324mg,0.85mmol)，在室温下搅拌20h，添加水(75mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2,2-二甲基-丙基)-酰胺(300)(310mg,86.27％)，为灰白色粘性固体。
LC-MS：632.6(M+H)。
(301)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2,2-二甲基-丙基)-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(2,2-二甲基-丙基)-酰胺(300)(350mg,0.55mmol)制备了该化合物。淡黄色粘性固体(270mg,94.03％)。
LC-MS：518.2(M+H)。
(302)的合成：
9-苄基氧基-2-(2,2-二甲基-丙基)-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2,2-二甲基-丙基)-(2-羟基乙基)-酰胺(301)(140mg,0.27mmol)制备了该化合物。灰白色粘性固体(120mg,88.8％)。
LC-MS：500.4(M+H)。
(303)的合成：
2-(2,2-二甲基-丙基)-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-(2,2-二甲基-丙基)-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(302)(120mg,0.24mmol)制备了该化合物。白色固体(30mg,30.5％)。
LC-MS：410.2(M+H)。
实施例307
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8i)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺
按照与[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺(8e)相同的方法由环丙烷甲醛(300mg,4.23mmol)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(8c)(975mg,5.56mmol)制备了该化合物。无色液体(280mg,28.51％)。(304)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(250mg,0.62mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺(8i)(170mg,0.74mmol)在DMF(3mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.3mL,1.85mmol)和HATU(352mg,0.93mmol)，在室温下搅拌20h，添加水(75mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(304)(380mg,99.82％)，为淡黄色粘性固体。
LC-MS：616.2(M+H)。
(305)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(304)(380mg,0.62mmol)制备了该化合物。淡黄色粘性固体(300mg,96.93％)。
LC-MS：502.2(M+H)。
(306)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(305)(150mg,0.29mmol)制备了该化合物。无色粘性固体(65mg，44.95％)。
LC-MS：484.4(M+H)。
(307)的合成：
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(306)(130mg,0.32mmol)制备了该化合物。白色固体(20mg,16％)。LC-MS：394.2(M+H)。
实施例311
9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8j)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺
向搅拌着的冷却的四氢-吡喃-4-酮(2g,19.98mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(8c)(2.5mg,13.98mmol)，在室温下搅拌1h，冷却反应混合物，逐份添加Na(CN)BH3(2.5g,39.96mmol)，在室温下搅拌20h，用水猝灭，除去MeOH，用DCM(3×30mL)萃取，浓缩有机部分，干燥，通过Combi-Flash柱(用20％-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(8j)(2.5g,48.23mmol)，为淡黄色油状物。
(308)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(400mg,0.99mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(8j)(513mg,1.98mmol)在DMF(6mL)中的溶液混合物中添加DIPEA(0.5mL,2.97mmol)和HATU(564mg,1.48mmol)，在室温下搅拌1h，添加水(75mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(308)(540mg,84.53％)，为无色粘性固体。
LC-MS：646.2(M+H)。
(309)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(308)(540mg,0.83mmol)制备了该化合物。白色固体(400mg,89.99％)。
LC-MS：532.2(M+H)。
(310)的合成：
9-苄基氧基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(309)(440mg,0.90mmol)制备了该化合物。白色固体(260mg,56.1％)。
LC-MS：514.0(M+H)。
(311)的合成：
9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(310)(240mg,0.47mmol)制备了该化合物。白色固体(180mg,90.96％)。
LC-MS：424.0(M+H)。
实施例315
2-(4-氟-苄基)-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图43中所述。
(8k)的合成：
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(4-氟-苄基)-胺
按照与[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环戊基-胺(8e)相同的方法由4-氟苯甲醛(1g,8.06mmol)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(8c)(1.8g,10.48mmol)制备了该化合物。淡黄色液体(800mg,35.03％)。
LC-MS：283.8
(312)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(4-氟-苄基)-酰胺
在0℃下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(283)(250mg,0.62mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(4-氟-苄基)-胺(8k)(210mg,0.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液混合物中添加T3P(50wt％在乙酸乙酯中的溶液)(1.3g,1.85mmol)，在室温下搅拌20h后，添加水(20mL)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(3×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(4-氟-苄基)-酰胺(312)(96mg,23.18％)，为无色粘性固体。
LC-MS：668.0(M-H)。
(313)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(4-氟-苄基)-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(285)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(4-氟-苄基)-酰胺(312)(146mg,0.22mmol)制备了该化合物。无色粘性固体(116mg，95.66％)。
LC-MS：556.4(M+H)。
(314)的合成：
9-苄基氧基-2-(4-氟-苄基)-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(286)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-苯基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(4-氟-苄基)-(2-羟基乙基)-酰胺(313)(91mg,0.16mmol)制备了该化合物。无色粘性固体(46mg，52.2％)。
LC-MS：538.2(M+H)。
(315)的合成：
2-(4-氟-苄基)-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与2-环丙基-9-羟基-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(287)相同的方法由9-苄基氧基-2-(4-氟-苄基)-6-(1-苯基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(314)(45mg,0.08mmol)制备了该化合物。将其通过制备型TLC板(流动相为5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到15h，为白色固体(8mg,21.33％)。
LC-MS：448.2(M+H)。
用于实施例317-315的通用操作
合成操作如流程图46中所述。
317、291、295、299、303、307、311和315的通用合成途径
(317)的合成：
1-(4-氯苯基)-环戊烷甲腈
在0℃下向氢化钠(在矿物油中的60％混悬液)(14.5g,362.96mmol)在DMSO(250mL)中的混悬液中逐滴添加(4-氯苯基)乙腈(316)(25g,164.98mmol)和1,4-二溴丁烷(35.6g,164.98mmol)溶于DMSO:乙醚(1:1；300mL)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌3h。反应完成后，将其用HCl(1N；25mL)、水(200mL)猝灭，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤分离的有机部分，干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过二氧化硅CombiFlash柱(使用3％-5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到1-(4-氯苯基)-环戊烷甲腈(317)(33.9g,100％)，为淡黄色油状物。
(318)的合成：
1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛
在-78℃下向搅拌着的1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲腈(317)(20g,97.24mmol)在DCM(270mL)中的溶液中添加DIBAL-H(25％在甲苯中的溶液)(138mL,243.09mmol)，在相同温度下搅拌2h。反应完成后，将其用酒石酸钾钠饱和溶液(75mL)猝灭，在室温下搅拌16h，分离DCM部分，用DCM(1×100mL)再萃取水性部分，干燥合并的有机部分并浓缩。通过二氧化硅CombiFlash柱(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化所得粗产物，得到1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛(318)(20.2g,100％)，为淡黄色油状物。(319)的合成：
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-(4-氯-苯基)-环戊烷甲醛(318)(19g,91.06mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(6.9g,182.13mmol)，在室温下搅拌2h。反应完成后，将其用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，除去MeOH，用水(100mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物，干燥合并的有机部分并浓缩。通过二氧化硅CombiFlash柱(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到[1-(4-氯苯基)-环戊基]-甲醇(319)(13.3g,69％)，为无色油状物。
GC-MS：210(M+)。
(320)的合成：
甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯
在0℃下向搅拌着的1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇(319)(12g,56.95mmol)在DCM(110mL)中的溶液中添加三乙胺(16mL,113.90mmol)，然后添加甲磺酰氯(5.3mL,68.34mmol)，将其在室温下搅拌4h，用DCM(50mL)稀释，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、最后用盐水(50mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过CombiFlash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯(320)(14g,85％)，为淡黄色结晶性固体。
(321)的合成：
[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基酯(320)(14g,48.48mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加KI(805mg,4.85mmol)和NaCN(3.6g,72.72mmol)，在130℃下搅拌4h。反应完成后，添加冷水(200mL)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用饱和硫酸亚铁溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机部分，干燥并浓缩，通过CombiFlash柱(使用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化粗产物，得到[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈(321)(8.2g,77％)，为淡黄色液体。
(322)的合成：
2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(5.9g,111.97mmol)在甲苯(200mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液)(56mL,111.96mmol)，在室温下温热并搅拌2h。在室温下将[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙腈(321)(8.2g,37.32mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加至反应混合物中，在80℃下加热14h。反应完成后，将其在0℃下用硅胶(32g)在氯仿(32mL)中的混悬液猝灭，将猝灭的混合物在室温下搅拌30min，通过celite填料过滤。用甲醇(5×50mL)洗涤残余物，浓缩合并的滤液。将残余物在10％MeOH的DCM溶液(150mL)中搅拌，通过过滤丢弃所得白色固体，浓缩滤液，得到2-(1-苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(322)(7g,79％，粗品)，为黄色树胶状油状物。
(323)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
向搅拌着的2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐(322)(3.1g,11.34mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加(E,Z)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(4.19g,13.61mmol)，冷却至0℃。然后向该反应混合物中添加NaOMe(25％在甲醇中的溶液)(7.4mL,34.03mmol)，在室温下搅拌16h(TLC；乙酸乙酯:己烷＝1:1，Rf＝0.5)。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过用梯度极性流动相(己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱的CombiFlash纯化，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(323)(5.1g,91％)，为淡棕色固体。
LC-MS：495.2(M+H)
(324)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(323)(4.82g,9.74mmol)在THF(90mL)和水(45mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(4.086g,97.37mmol)，加热至回流达20h(通过LCMS监测反应)。真空除去THF，用水(100mL)稀释反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用1N HCl将水层酸化至pH～3。通过过滤分离白色固体，真空干燥，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)(3.47g,81％)。
LC-MS：439.0(M+H)
实施例328
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图46中所述。
(325)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺
将5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)(150.0mg,0.34mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(8d)(110.4mg,0.51mmol)用DMF(3ml)吸收，在室温下添加HATU(123.3mg,0.41mmol)和DIPEA(132.5mg,1.03mmol)并搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(40％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.4)。向反应中添加水(10ml)并搅拌5min，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水性混合物。用水(3×10ml)洗涤合并的萃取物，干燥并在减压下浓缩。通过常规硅胶柱色谱法(100-200目)、使用30％EtOAc的己烷溶液作为流动相纯化所得粗产物，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(325)(120mg,55％)，为黄色粘性固体。
(326)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(325)(100mg,0.16mmol)在THF中的溶液中添加1N HCl(5ml)，搅拌30min，进行二氧化硅薄层色谱法(60％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.4)。反应完成后，将固体NaHCO3添加至反应混合物中，碱化至pH～8，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。干燥合并的萃取物并浓缩，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(326)，为棕色粘性物料。将其不经纯化即用于下一步骤中。
LC-MS：522.0(M+H)。
(327)的合成：
9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下将5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(326)(90mg,0.17mmol)和三苯膦(90.5mg,0.35mmol)用DCM(3ml)吸收，缓慢添加DIAD(52.34mg,0.26mmol)并搅拌1h。向反应混合物中添加DCM(15ml)，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥有机部分，在减压下浓缩。通过常规硅胶柱、使用30％EtOAc的己烷溶液纯化所得残余物，得到9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(327)(130mg,56％；2步)，为黄色粘性固体。
LC-MS：504.0(M+H)
(328)的合成：
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(327)(30mg,0.06mmol)用AcOH(1mL)吸收，在0℃下向反应中缓慢添加H2SO4(0.2mL)，将其在室温下搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，干燥合并的萃取物，在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(328)(14mg,57％)。
LC-MS：414.0(M+H)
实施例332
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图46中所述。
(329)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)(350mg,0.79mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺(8i)(274mg,1.19mmol)、DIPEA(0.4mL,2.39mmol)和HATU(364mg,0.96mmol)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1/UV/SiO2，Rf＝0.5)。用乙酸乙酯(60mL)稀释反应物料，用盐水(3×30mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(329)的粗品物料(600mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
LC-MS：650.4(M+H)
(330)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(329)(580mg，粗品)在THF(30mL)中的溶液中添加1N HCl水溶液(6mL)，搅拌1h(TLC；100％乙酸乙酯/UV/SiO2，Rf＝0.2)。在真空中除去THF，将粗品物料溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用NaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤；干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(330)(390mg,94％，两步)，为灰白色粘性固体。
LC-MS：536.0(M+H)
(331)的合成：
9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(330)(390mg,0.73mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加PPh3(286mg,1.09mmol)和DIAD(0.22mL,1.09mmol)，搅拌30分钟(TLC；5％甲醇的乙酸乙酯溶液/UV/SiO2，Rf＝0.05)。在真空中除去DCM，通过硅胶(常规，100-200目)柱色谱法、使用1％至5％甲醇的DCM溶液梯度洗脱剂纯化粗品物料，得到纯的9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(331)(280mg,74％)，为白色粘性固体。
LC-MS：518.0(M+H)
(332)的合成：
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在0℃下向9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(331)(200mg,0.38mmol)在乙酸(6.0mL)中的溶液中添加H2SO4(0.05mL)，在室温下搅拌2h(TLC；5％甲醇的DCM溶液/UV/SiO2，Rf＝0.3)。用NaHCO3溶液猝灭H2SO4，用水稀释，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机部分；干燥并真空浓缩，得到为棕色树胶状物料，将其溶解在DCM(1mL)中。将5mL己烷添加至溶液中，使出现的固体沉降。通过滗析除去液体相，将固体与乙醚和正戊烷一起研磨，得到纯的6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-环丙基甲基-9-羟基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(332)(86mg,52％)，为淡棕色固体。
LC-MS：427.8(M+H)
实施例336
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪 并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图46中所述。
(333)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
将5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)(150mg,0.34mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(8j)用DMF(3ml)吸收，在室温下添加HATU(195.2mg,0.51mmol)和DIPEA(110.4mg,0.86mmol)，搅拌16h(通过LC/MS监测)。向反应中添加水(10ml)，搅拌5min，用EtOAc(2×15ml)萃取水性混合物。用水(3×10ml)洗涤合并的萃取物，干燥，在减压下浓缩。通过常规硅胶柱色谱法(100-200目)、使用30％EtOAc的己烷溶液作为流动相纯化所得粗产物，得到纯的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(333)(130mg,56％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：680.2(M+H)。
(334)的合成：
5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(333)在THF(3ml)中的溶液中添加1N HCl(1ml)，在室温下搅拌30min，进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯:己烷＝3:2，Rf＝0.4)。反应完成后，添加固体NaHCO3；碱化至pH～8，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，干燥合并的萃取物并浓缩，得到5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(334)，将其不经纯化即用于进行下一步骤。
(335)的合成：
9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下将5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(334)(90mg,0.16mmol)和三苯膦用DCM(3ml)吸收，缓慢添加DIAD，搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1，Rf＝0.6)。将DCM(15ml)添加至反应混合物中，将其用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥有机部分，在减压下浓缩。通过常规硅胶(100-20目)柱色谱法、使用30％EtOAc的己烷溶液纯化所得残余物，得到9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(335)(50mg,60％；2步产率)。
LC-MS：548.0(M+H)
(336)的制备：
6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(16252)
向搅拌着的9-苄基氧基-6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(335)在乙酸(1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.02mmol)，在室温下搅拌4h(通过LCMS监测)。反应完成后，从反应混合物除去挥发物，将其用冰冷的水(5mL)猝灭，添加饱和NaHCO3水溶液(将pH调节至8)，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取猝灭的混合物。干燥合并的萃取物并浓缩；用10％DCM的乙醚溶液洗涤所得残余物，得到6-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(336)(19mg,41％)，为灰白色固体。
LC-MS：457.8(M+H)。
用于实施例337-373的通用操作
合成操作如流程图47中所述。
349、353、357、361、365、369、373的通用合成途径
(338)的合成：
1-萘-1-基-环戊烷甲腈
在0℃下向氢化钠(60％在矿物油中，5.24g,131.6mmol)在DMSO(50mL)中的混悬液中逐滴添加萘-1-基-乙腈(337)(10.0g,59.8mmol)和1,4-二溴-丁烷(12.91g,59.8mmol)溶于DMSO-乙醚(1:1；120mL)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌4h(二氧化硅TLC，10％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.65)。在0℃下用HCl[1N；20mL]猝灭反应物料。添加乙酸乙酯(400mL)，用水(500mL)和盐水(2×200ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗物质，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的1-萘-1-基-环戊烷甲腈(338)(8.4g,63％)，为白色固体。
(339)的合成：
1-萘-1-基-环戊烷甲醛
在-78℃下向1-萘-1-基-环戊烷甲腈(338)(10.5g,47.4mmol)在DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(25％在甲苯中的溶液，67.5mL,118.6mmol)，在相同温度下搅拌2h(二氧化硅TLC，5％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.6)。用饱和酒石酸钾钠水溶液(35mL)猝灭反应物料，在室温下搅拌17h。过滤反应混合物，用DCM洗涤残余物。分离有机相，用DCM(100mL)反萃取水性部分。干燥合并的有机部分，过滤并真空浓缩，得到粗物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的1-萘-1-基-环戊烷甲醛(339)(10.4g,98％)，为无色粘性液体。(340)的合成：
(1-萘-1-基-环戊基)-甲醇
将1-萘-1-基-环戊烷甲醛(339)(10.g,44.6mmol)在甲醇(150mL)中的溶液冷却至0℃，逐份(8份)添加NaBH4(3.373g,89.2mmol)。完成添加后，将反应混合物在室温下搅拌1h(二氧化硅TLC，10％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.3)。用NH4Cl水溶液猝灭反应物料，在真空中尽可能地浓缩；用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤有机部分，干燥并真空浓缩，得到粗物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的(1-萘-1-基-环戊基)-甲醇(340)(8.75g,87％)，为白色固体。
(341)的合成：
甲烷磺酸1-萘-1-基-环戊基甲基酯
向(1-萘-1-基-环戊基)-甲醇(340)(9.0g,39.8mmol)在DCM(180mL)中的溶液中添加TEA(11.0mL,79.5mL)，冷却至0℃。向该反应混合物中添加甲磺酰氯，在室温下搅拌18h(二氧化硅TLC，10％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.2)。用DCM(100mL)稀释反应物料，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗物料，将其通过Combi-Flash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的甲烷磺酸1-萘-1-基-环戊基甲基酯(341)(4.25g,35％)，为白色固体。
(342)的合成：
(1-萘-1-基-环戊基)-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-萘-1-基-环戊基甲基酯(341)(2.1g,6.90mmol)在DMSO(10.0mL)中的溶液中添加KI(115mg,0.69mmol)和NaCN(507mg,10.35mmol)，在140℃下搅拌2h(二氧化硅TLC，10％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.5)。将反应物料冷却至室温，用FeSO4溶液(15mL)猝灭，用水(100mL)稀释。通过过滤分离固体，用乙酸乙酯充分洗涤。在分液漏斗中分离双相层。用盐水(2×50mL)洗涤有机部分，干燥并真空浓缩，得到粗物料，将其通过Combi-Flash、使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为梯度洗脱剂纯化，得到纯的(1-萘-1-基-环戊基)-乙腈(342)(710mg,44％)，为黄色树胶状液体。
(343)的合成：
2-(1-萘-1-基-环戊基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(2.659g,49.72mmol)在干燥甲苯(80mL)中的混悬液中缓慢添加三甲基铝(2M在甲苯中的溶液，25.0mL,49.72mmol)，然后升温至室温并搅拌2h。将(1-萘-1-基-环戊基)-乙腈(342)(3.9g,16.57mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加至上述反应物料中，在85℃下搅拌18h(通过LC-MS监测反应)。将反应混合物冷却至0℃，用硅胶在氯仿中的混悬液猝灭，然后在室温下搅拌0.5h。通过烧结漏斗过滤，用甲醇充分洗涤残余物，在减压下浓缩合并的滤液，得到粗品物料；将10％MeOH的DCM溶液添加至残余物中，再次滤出不溶物质并真空浓缩滤液，得到半纯的2-(1-萘-1-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(343)(4.5g)，为棕色粘性物料。不经纯化即用于进行下一步骤。
LC-MS：252.6(M+H)
(344)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
向搅拌着的2-(1-萘-1-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(343)(4.5g，粗品)在甲醇(30mL)中的溶液中添加(E,Z)-2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(5.759g,18.7mmol)，在冰浴中冷却至0℃。然后向该反应混合物中添加NaOMe(25％在甲醇中的溶液，10.1mL,46.74mmol)，在室温下搅拌18h(二氧化硅TLC，50％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf＝0.5)。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过用乙酸乙酯与己烷的梯度混合物洗脱的CombiFlash纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(344)(4.1g,48％，2步)，为棕色粘性物料。
LC-MS：511.0(M+H)
(345)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(344)(3.9g,7.64mmol)在THF(60mL)和水(12mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(3.2g,76.4mmol)，加热至回流达20h(通过LCMS监测反应)，在真空下从反应混合物除去THF，用水(50mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤水层，然后用1N HCl酸化至pH～3。通过过滤分离白色固体，真空干燥，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(2.65g,76％)，为白色固体。
LC-MS：455.0(M+H)
实施例349
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(346)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(250mg,0.55mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.27mL,1.65mmol)、2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙胺(8c)(145mg,0.83mmol)和HATU(251mg,0.66mmol)，在室温下搅拌1.5h(二氧化硅TLC，50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.5)。用乙酸乙酯(60ml)稀释反应物料，用盐水(3×30mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(346)(315mg,94％)，为白色固体。
LC-MS：612.2(M+H)
(347)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(346)(290mg,0.48mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加1N HCl(3.0mL)，在相同温度下搅拌1h(二氧化硅TLC，5％甲醇的DCM溶液/SiO2/UV，Rf＝0.5)。在真空中除去THF，通过烧结漏斗过滤所得固体，用水和乙醚洗涤并真空干燥，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-酰胺(347)(140mg,59％)，为白色固体。
LC-MS：498.4(M+H)
(348)的合成：
9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-酰胺(347)(140mg,0.28mmol)和DIAD(0.28mL,1.41mmol)在DCM(70mL)中的溶液混合物中添加PPh3(443mg,1.69mmol)，在相同温度下搅拌15min。黄色消失(二氧化硅TLC，100％乙酸乙酯；Rf＝0.2)。在真空中除去DCM，得到9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(348)(650mg，粗品)，将其不经纯化即直接用于下一步骤中。
LC-MS：480.0(M+H)
(349)的合成：
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(348)(650mg，粗品)在乙醇(50mL)中的溶液用氮气脱气，然后添加Pd-C(10％)(100mg)，再次用氮气脱气。然后将反应混合物在室温下于气囊压力的氢气氛下搅拌25min(通过LCMS监测反应)。通过celite床过滤反应物料，真空浓缩滤液，得到粗品粘性物料。将粗品物料溶解在DCM(5mL)中，在恒定搅拌下逐滴添加己烷(20mL)，得到沉淀出的固体。通过滗析分离固体，用乙醚、然后用正戊烷充分洗涤，真空干燥，得到纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)(48mg,44％，两步产率)，为灰白色固体。
LC-MS：390.3(M+H)
实施例353
9-羟基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(350)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(300mg,0.66mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.33mL,1.98mmol)、[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8a)(187mg,0.99mmol)和HATU(301mg,0.79mmol)，在室温下搅拌1.5h(二氧化硅TLC，50％乙酸乙酯的己烷溶液/SiO2/UV，Rf＝0.6)。用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物料，用盐水(3×50mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过Combi-Flash、使用乙酸乙酯与己烷的混合物作为洗脱溶剂纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)(310mg,75％)，为淡黄色粘性固体。
LC-MS：625.8(M+H)
(351)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)(280mg,0.45mmol)在THF(30.0mL)中的溶液中添加1N HCl(6.0mL)，在相同温度下搅拌1h(二氧化硅TLC，5％甲醇的DCM溶液，Rf＝0.5)。在真空下除去THF；用水稀释残余物，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用NaHCO3溶液(10mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层；干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)(145mg,63％)，为白色固体。
LC-MS：512.0(M+H)
(352)的合成：
9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)(85mg,0.17mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加PPh3(174mg,0.67mmol)，冷却至0℃，然后添加DIAD(0.2mL,0.1mmol)，在相同温度下搅拌15min(二氧化硅TLC，5％甲醇的乙酸乙酯溶液；Rf＝0.3)。真空除去DCM，通过硅胶(常规，100-200目)柱色谱法、使用梯度洗脱剂50％乙酸乙酯的己烷溶液混合物至100％乙酸乙酯纯化粗品物料，得到9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(352)(85mg，半纯)，为白色粘性固体。
LC-MS：494.0(M+H)
(353)的合成：(16251)
9-羟基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(352)(85mg,0.17mmol)制备了该化合物。产量为35mg，50％(白色固体)。
LC-MS：404.2(M+H)
实施例357
2-环丙基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(354)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(250mg,0.55mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(8d)(177mg,0.83mmol)制备了该化合物。产量为279mg，78％(白色粘性物料)。
LC-MS：652.2(M+H)
(355)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(354)(270mg,0.41mmol)制备了该化合物。产量为150mg，67％(白色固体)
LC-MS：538.0(M+H)
(356)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(355)(120mg,0.22mmol)和DIAD(0.22mL,1.12mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加PPh3(351mg,1.34mmol)，在相同温度下搅拌15min。黄色消失(二氧化硅TLC，5％甲醇的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.2)。真空除去DCM，通过硅胶(常规，100-200目)柱色谱法、使用梯度洗脱剂1％至5％甲醇的DCM溶液混合物纯化粗品物料，得到纯的9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(356)(106mg,92％)，为白色固体。
LC-MS：519.9(M+H)
(357)的合成：(16271)
2-环丙基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(356)(100mg,0.18mmol)制备了该化合物。产量为40mg，52％(白色固体)
LC-MS：429.8(M+H)
实施例361
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(358)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由'5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(225mg,0.50mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺(8i)(170mg,0.74mmol)制备了该化合物。产量为307mg，93％(白色固体)。
LC-MS：666.0(M+H)
(359)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(358)(350mg,0.53mmol)制备了该化合物。产量为225mg，78％(白色固体)
LC-MS：552.2(M+H)
(360)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(352)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(359)(150mg,0.27mmol)制备了该化合物。产量为94mg，半纯(白色粘性固体)
LC-MS：534.0(M+H)
(361)的合成：(16250)
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(360)(100mg,0.19mmol)制备了该化合物。产量为42mg，51％(白色固体)
LC-MS：444.0(M+H)
实施例365
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-氧杂环丁烷-3-基-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(362)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由'5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(325mg,0.72mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-胺(8g)(248mg,1.07mmol)制备了该化合物。产量为340mg，71％(无色粘性物料)。
LC-MS：668.4(M+H)
(363)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
在0℃下向5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(362)(290mg,0.43mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中的溶液，1.3mL,13mmol)，在室温下搅拌1.5h(二氧化硅TLC，乙酸乙酯:己烷＝1:1/SiO2/UV，Rf＝0.3)。真空除去THF，用乙酸乙酯(50mL)稀释粗品物料；用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗品物料，将其通过CombiFlash、使用梯度洗脱剂乙酸乙酯与己烷的混合物纯化，得到纯的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(363)(175mg,73％)，为白色固体。
LC-MS：554.0(M+H)
(364)的合成：
9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-氧杂环丁烷-3-基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(356)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(363)(140mg,0.25mmol)制备了该化合物。产量为131mg，97％(白色固体)
LC-MS：536.0(M+H)
(365)的合成：(16272)
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-氧杂环丁烷-3-基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-氧杂环丁烷-3-基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(364)(125mg,0.23mmol)在乙醇(60mL)中的溶液用氮气脱气，然后添加Pd-C(10％)(40mg)，再次用氮气脱气。然后将反应混合物在室温下于气囊压力的氢气氛下搅拌25min。通过celite床过滤反应物料，真空浓缩滤液，得到粘性粗品物料，将其通过制备型TLC板纯化，使用3％甲醇的DCM溶液展开，得到纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-氧杂环丁烷-3-基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(365)(32mg,31％)，为灰白色固体。
LC-MS：446.2(M+H)
实施例369
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(366)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由'5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(300mg,0.66mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺(8j)(257mg,0.99mmol)制备了该化合物。产量为320mg，70％(无色粘性物料)。
LC-MS：696.2(M+H)
(367)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(366)(300mg,0.43mmol)制备了该化合物。产量为140mg，56％(白色固体)
LC-MS：582.2(M+H)
(368)的合成：
9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(356)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(367)(110mg,0.2mmol)制备了该化合物。使用1％至5％甲醇的DCM溶液作为梯度洗脱剂在硅胶(常规，100-200目)上纯化。产量为96mg，90％(白色固体)
LC-MS：534.0(M+H)
(369)的合成：(16261)
9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(368)(85mg,0.15mmol)制备了该化合物。产量为55mg，77％(白色固体)
LC-MS：473.8(M+H)
实施例373
2-苄基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图47中所述。
(370)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸苄基-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)(250mg,0.55mmol)和苄基-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-胺(8l)(219mg,0.83mmol)制备了该化合物。产量为358mg，93％(无色粘性物料)。
LC-MS：702.4(M+H)
(371)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸苄基-(2-羟基乙基)-酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸苄基-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(370)(380mg,0.54mmol)制备了该化合物。产量为190mg，60％(白色固体)
LC-MS：588.0(M+H)
(372)的合成：
2-苄基-9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(368)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸苄基-(2-羟基乙基)-酰胺(371)(155mg,0.26mmol)制备了该化合物。产量为122mg，混合物(白色粘性固体)
LC-MS：570(M+H)
(373)的合成：(16279)
2-苄基-9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由2-苄基-9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(372)(110mg,0.19mmol)制备了该化合物。产量为35mg，47％(淡棕色固体)
LC-MS：479.9(M+H)
用于实施例374至实施例390的通过操作
合成操作如流程图48中所述。
382、384、386、388、390的通用合成途径
(375)的制备：
2-(2-溴-4-氯-苯基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(9.241g,169.565mmol)在干燥甲苯(120mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M)(45.23mL,90.435mmol)，升温至室温并搅拌2h。将(2-溴-4-氯-苯基)-乙腈(374)(13g,56.522mmol)在甲苯(30mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在80℃下搅拌14h，进行二氧化硅薄层色谱法(10％MeOH的DCM溶液；Rf＝0.2)。反应完成后，将其用硅胶(20g)在氯仿(200mL)中的混悬液猝灭，将反应混合物在室温下搅拌半小时并过滤，用MeOH(100mL)洗涤硅胶，在减压下浓缩合并的滤液，得到2-(2-溴-4-氯-苯基)-乙脒盐酸盐(375)(14.0g,87.68％)，为白色固体。
LC-MS：248.8(M+H)
(376)的制备：
5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(2-溴-4-氯-苯基)-乙脒盐酸盐(375)(7g,24.823mmol)和2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(11.47g,37.23mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中逐滴添加NaOMe(16.1mL)(25％在甲醇中的溶液)。将反应混合物升温至室温并搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。用1N HCl(5mL)猝灭反应混合物，在减压下除去甲醇，用水(200mL)稀释残余物，用EtOAc(2×250mL)萃取。干燥合并的有机部分并浓缩。通过常规二氧化硅(100-200目)柱纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(376)(6.02g,47.95％)，为白色固体。
LC-MS：507.2(M+H)。
(377)的制备：
5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(376)(14g,27.723mmol)在THF-水(15:7,220mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(11.644g,277.228mmol)，回流16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.1)。反应完成后，除去挥发物，用水(50mL)稀释，用1N HCl中和(pH 7)，过滤，干燥所得固体，得到5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(377)(11.8g,94.65％)，为白色固体。
LC-MS：451.2(M+H)
(378)的制备：
5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(377)(4.0g,8.9mmol)的溶液中添加在THF(150mL)中的[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)(5.8g,26.73mmol)。向反应混合物中添加吡啶(2.159mL,26.726mmol)，然后在-15℃下非常缓慢地添加POCl3(2.454mL,26.726mmol)，在相同温度下搅拌2h。将2滴DMF添加至反应中，在室温下将反应混合物搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。反应完成后，将其用冰冷的水(150mL)猝灭，用EtOAc(2×250mL)萃取。干燥合并的有机部分，浓缩，在柱(常规二氧化硅，100-200目)上纯化所得粗残余物，得到5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(378)(2.9g,50.15％)，为无色树胶状固体。
LC-MS：648.2(M+H)。
(379)的制备：
5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(378)(5.7g,8.80mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加1N HCl(15mL)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(70％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.2)。反应完成后，除去挥发物，用水(30mL)稀释残余物，加入NaHCO3调节至pH～8，用EtOAc(2×150mL)萃取水性混合物，干燥合并的萃取物并浓缩，通过常规硅胶(100-200)柱纯化所得残余物，得到5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(379)(4.02g,85.45％)，为白色固体。
LC-MS：533.8(M+H)。
(380)的制备：(16291)
9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在0℃下历经10h(稀释0.19M；速率3ml/h)向搅拌着的5-苄基氧基-2-(2-溴-4-氯苄基)-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(379)(1.0g,1.873mmol)、TPP(1.717g,6.554mmol)在DCM(120mL)中的溶液中添加DIAD(1.114,5.618mmol)，然后通过二氧化硅TLC监测反应，进行二氧化硅薄层色谱法(3％MeOH的DCM溶液；Rf＝0.4)。反应完成后，添加50mL水，用DCM(2×100mL)萃取，然后用Na2SO4干燥有机部分，然后浓缩，柱纯化所得粗产物(使用胺键合的二氧化硅)，得到9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(0.406g,41.95％)，为白色固体。
LC-MS：517.8(M+H)。
实施例382
6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图48中所述。
(381)的制备：
9-苄基氧基-6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在密封的试管中，在室温下向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(80mg,0.155mmol)在二烷(3mL)中的溶液中添加4-氯-苯基硼酸(24.248mg,0.155mmol)和K2CO3(1N)[(64.279mg,0.465mmol)，溶于0.7mL水中]，将反应用氩气脱气30min。向反应中添加Pd(PPh3)4(17.916mg,0.016mmol)，然后添加S-Phos(12.729mg,0.031mmol)，进一步脱气另外10min。将反应混合物在80℃下加热20min(通过LCMS监测反应)。反应完成后，过滤，用水(5mL)稀释滤液，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用Na2SO4干燥有机部分，然后浓缩，通过柱(使用胺键合的硅胶作为固定相)纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(381)(42mg,49.39％)，为白色固体。
LC-MS：548.0(M+H)。
(382)的制备：(16243)
6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(10a)(35mg,0.064mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.013mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4h(通过LC/MS监测反应)。从反应混合物除去挥发物，用冰冷的水(5mL)猝灭残余物，然后加入NaHCO3(将pH调节至8)，然后用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，然后干燥有机部分并浓缩，通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到6-(5,4'-二氯-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(P046-03-EB-01)(18.1mg,61.72％)，为灰白色固体。
LC-MS：457.8(M+H)。
实施例384
6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图48中所述。
(383)的制备：
9-苄基氧基-6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在密封的试管中，在室温下向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(100mg,0.194mmol)在二烷(3mL)中的溶液中添加3-氟苯基硼酸(27.132mg,0.194mmol)和K2CO3(1N)[(80.349mg,0.581mmol)，溶于1.06mL水中]。通过用氩气吹扫将反应混合物脱气30min，添加Pd(PPh3)4(22.395mg,0.019mmol)，然后加入S-Phos(15.911mg,0.039mmol)，进一步脱气另外10min。将反应物料在80℃下加热30min(通过LCMS监测)。将反应过滤，用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的萃取物并浓缩，通过柱(使用胺键合的硅胶)纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(383)(65mg,63.04％)，为灰白色固体。
LC-MS：532.0(M+H)。
(384)的制备：(16262)
6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(383)(60mg,0.113mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.023mmol)，在室温下搅拌4h(通过LCMS监测)。从反应中除去挥发物，用冰冷的水(5mL)猝灭，添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至8。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取猝灭的物料，干燥合并的有机部分，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(384)(20.0mg,40.06％)，为灰白色固体。
LC-MS：441.8(M+H)。
实施例386
6-(5-氯-3'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c] 嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图48中所述。
(385)的制备：
9-苄基氧基-6-(5-氯-4'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在密封的试管中，在室温下向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(70mg,0.136mmol)在二烷(3mL)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(18.99mg,0.14mmol)和K2CO3(1N)[(56.244mg,0.407mmol)，将其溶解在0.82mL水中]，用氩气吹扫30min。在氩气下向反应中添加Pd(PPh3)4(15.676mg,0.014mmol)，然后添加S-Phos(11.138mg,0.027mmol)。将反应混合物进一步脱气另外10min，然后在80℃下加热30min(通过LCMS监测)。通过celite填料过滤反应混合物，用水(5mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的萃取物并浓缩，通过柱(使用胺键合的硅胶)纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-6-(5-氯-4'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(385)(32mg,44.34％)，为灰白色固体。
LC-MS：532.2(M+H)。
(386)的制备：(16242)
6-(5-氯-4'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(5-氯-4'-氟-联苯-2-基甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(385)(30mg,0.056mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.011mmol)，在室温下搅拌4h(通过LCMS监测)。从反应中除去挥发物，用冰冷的水(5mL)猝灭，添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至8。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取猝灭的物料，干燥合并的有机部分，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到6-(5-氯-4'-氟-联苯-2-基甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二醇(386)(11.2mg,44.86mmol)，为灰白色固体。
LC-MS：441.8(M+H)。
实施例388
6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图48中所述。
(387)的制备：
6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在密封的试管中，在室温下向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(100mg,0.194mmol)在二烷(4mL)中的溶液中添加吡啶4-硼酸(23.822mg,0.194mmol)和K2CO3(1N)[(80.349mg,0.581mmol)，将其溶解在0.82mL水中]，用氩气吹扫30min。在氩气下向反应中添加Pd(PPh3)4(22.395mg,0.019mmol),然后添加S-Phos(15.911mg,0.039mmol)。将反应混合物进一步脱气另外10min，在80℃下加热4h(通过LCMS监测)。通过celite填料过滤反应混合物，用水(5mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的萃取物，浓缩，通过柱(使用胺键合的硅胶)纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(387)(51mg,51.1％)，为灰白色固体。
LC-MS：515.0(M+H)。
(388)的制备：(16274)
6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(387)(50mg,0.097mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.019mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4h(通过LCMS监测)。从反应中除去挥发物，用冰冷的水(5mL)猝灭，添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至8。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取猝灭的物料，干燥合并的有机部分，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到6-(4-氯-2-吡啶-4-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(388)(14.3mg,31.45％)，为灰白色固体。
LC-MS：424.8(M+H)。
实施例390
6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图48中所述。
(389)的制备
9-苄基氧基-6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在密封的试管中，在室温下向搅拌着的9-苄基氧基-6-(2-溴-4-氯苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(380)(100mg,0.194mmol)在二烷(3mL)中的溶液添加吡啶3-硼酸(23.822mg,0.194mmol)和K2CO3(1N)[(80.349mg,0.581mmol),溶于1.25mL水中]，用氩气吹扫30min。然后添加Pd(PPh3)4(22.395mg,0.019mmol)、S-Phos(15.911mg,0.039mmol)，进一步脱气另外10min。将反应物料在80℃下加热4h(通过LCMS监测)。通过celite填料过滤反应混合物，用水(5mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的萃取物，浓缩，通过柱(使用胺键合的硅胶)纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(389)(50mg,50.1％)，为灰白色固体。
LC-MS：515.0(M+H)。
(390)的制备：(16273)
6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(389)(45mg,0.088mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL,0.018mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4h(通过LCMS监测)。从反应中除去挥发物，用冰冷的水(5mL)猝灭，添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至8。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取猝灭的物料，干燥合并的有机部分，浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到6-(4-氯-2-吡啶-3-基-苄基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(390)(12.0mg,32.26％)，为灰白色固体。
LC-MS：424.8(M+H)。
用于实施例391-428的通用操作
合成操作如流程图49中所述。
408、412、416、420、424、428的通用合成途径
(392)的合成：
吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙腈
在0℃下向氢化钠(60％)(3.7g,93.12mmol)在THF(60mL)中的混悬液中逐滴添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(391＝(5g,42.33mmol)和溴乙腈(10g,84.65mmol)溶于THF(40mL)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌6h(TLC，40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.5)。反应完成后，将其用饱和氯化铵溶液(100mL)猝灭，除去THF，添加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤分离的有机部分，干燥并浓缩，得到粗品物料，将其通过Combi-Flash(用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙腈(3)(4g,60％)，为淡棕色固体。
LC-MS：158.2(M+H)。
(393)的合成：
1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲腈
在0℃下向氢化钠(60％)(8.6g,215.79mmol)在DMSO(90mL)中的混悬液中逐滴添加吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙腈(392)(15.4g,98.09mmol)和1,4-二溴-丁烷(31.7g,147.13mmol)溶于DMSO:乙醚(180mL,1:1)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌24h(TLC，40％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.6)。反应完成后，将其用1N HCl(100mL)猝灭，添加水(100mL)，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水(3×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤分离的有机部分，干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲腈(393)(18g,87％)，为淡黄色结晶性固体。
LC-MS：212.0(M+H)
(394)的合成：
1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酸
向搅拌着的1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲腈(393)(6.2g,29.35mmol)在水(90mL)中的混悬液中添加LiOH.H2O(14g,334.56mmol)。将反应混合物回流24h(TLC，30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.3)。将其冷却至0℃，用HCl(6N)将水性部分酸化至pH～3，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥并浓缩，得到1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酸(394)(5.8g,86％)，为灰白色固体。
LC-MS：231.0(M+H)
(395)的合成：
1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酰氯
在0℃下向搅拌着的1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酸(394)(1.2g,5.21mmol)在DCM(80mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(1mL,11.47mmol)，然后添加DMF(0.1mL)。在室温下搅拌1h。完成后，在氩气氛下浓缩反应混合物，得到1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酰氯(395)(1.3g,100％，粗品)，为黄色固体，将其不经分析即直接用于下一步骤。
(396)的合成：
2-重氮基-1-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酮
在-5℃下向1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊烷甲酰氯(395)(1.2g,8.83mmol)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加重氮甲烷[其是按照标准条件从甲脲开始通过形成NMU、然后进行KOH处理新鲜合成的]在乙醚(80mL)中的溶液，保持非常慢的搅拌。将反应混合物在0℃下静置1h(TLC，30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.6)。除去挥发物，得到粗产物，将其通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到2-重氮基-1-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酮(396)(1.1g,90％)，为黄色粘性固体。
LC-MS：254.8(M+H)。
(397)的合成：
(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酸
向搅拌着的2-重氮基-1-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酮(396)(0.95g,3.82mmol)在二烷:水(10:1)(27.5mL)中的溶液中添加乙酸银(319mg,1.91mmol)，在室温下搅拌2h(TLC，30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.2)，通过celite床过滤，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤并浓缩。通过Combi-Flash柱(用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酸(397)(0.5g,54％)，为棕色固体。
LC-MS：245.2(M+H)
(398)的合成：
2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酰胺
向搅拌着的(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酸(397)(2.7g,11.05mmol)在DMF(60mL)中的溶液中添加DIPEA(5.8mL,33.16mmol)，然后添加(NH4)2CO3(5.2g,33.16mmol)和HATU(6.3g,16.58mmol)，在室温下搅拌1h(TLC，50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.5)，添加水(200mL)，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用水(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱色谱法(用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)乙酰胺(398)(1.7g,63％)，为黄色固体。
LC-MS：244.1(M+H)
(399)的合成：
(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙腈
在室温下向搅拌着的2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙酰胺(398)(1.6g,6.58mmol)在DMF(25mL)中的溶液中添加三聚氯氰(cyanuricchloride)(728mg,3.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min(TLC，30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.8)。添加冷水，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。通过Combi-Flash柱(用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙腈(399)(861mg,58％)，为淡黄色浓稠的油状物。
LC-MS：225.9(M+H)
(400)的合成：
N-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒
向搅拌着的(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙腈(399)(1.4g,6.21mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中添加50％NH2OH水溶液(4mL,62.15mmol)，在60℃下加热16h(TLC，30％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.1)。蒸发乙醇，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥并浓缩，得到粗品N-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒(400)(1.8g,112％)，为灰白色粘性液体。
LC-MS：258.9(M+H)
(401)的合成：
乙酸2-(1-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}环戊基)乙脒基酯
将乙酸酐(11.2mL,118.61mmol)添加至N-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒(400)(1.8g,6.98mmol)中，在室温下搅拌3h(TLC，乙酸乙酯，Rf＝0.5)，添加水(50mL)，用固体NaHCO3碱化(pH～8)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用20％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到乙酸2-(1-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}环戊基)乙脒基酯(401)(1.7g,81％)，为灰白色固体。
LC-MS：300.8(M+H)
(402)的合成：
2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒；具有乙酸的化合物
向搅拌着的脱气的乙酸2-(1-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}环戊基)乙脒基酯(401)(500mg,1.67mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd-C(50mg)，在H2(氢气囊)下在室温下搅拌30min(TLC，50％乙酸乙酯的己烷溶液，Rf＝0.1)，通过celite床过滤反应混合物，用10％MeOH的DCM溶液(5×50mL)洗涤，干燥并浓缩，得到2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒；具有乙酸的化合物(402)(437mg,87％)，为灰白色固体。
LC-MS：243.0(M+H)
(403)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基)-乙脒；具有乙酸的化合物(402)(800mg,2.65mmol)和(E)-3-苄基氧基-2-羟基-4-氧代-戊-2-烯酸叔丁基酯(4)(978mg,3.18mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(25％在MeOH中的溶液)(1.7mL,7.94mmol)，然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16h(TLC，乙酸乙酯，Rf＝0.3)。反应完成后，蒸发甲醇，得到粗产物，将其通过Combi-Flash柱(用60％-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(403)(1g,75％)，为淡黄色固体。
LC-MS：501.2(M+H)。
(404)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(403)(900mg.1.8mmol)在THF:水(2:1)的混合物(30mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(756g,18.0mmol)，回流24h(TLC，乙酸乙酯，Rf＝0.1)。反应完成后，蒸发挥发物，用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤水性部分，用HCl(6N)将水层酸化至pH～3，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，干燥并浓缩，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(500mg,62％)，为灰白色粘性固体。
LC-MS：445.0(M+H)。
实施例408
9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪 并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(405)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(250mg,0.56mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.3mL,1.69mmol)，然后添加[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8a)(320mg,1.69mmol)和HATU(320mg,0.84mmol)，搅拌1h(TLC，乙酸乙酯，Rf＝0.5)。添加水(30mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，用水(2×100mL)和盐水(2×50mL)洗涤有机部分，干燥并浓缩。通过Combi-Flash柱(用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)(300mg,87％)，为淡黄色粘性固体。
LC-MS：616.4(M+H)。
(406)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)(300mg,0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加1N HCl(2.4mL)，在室温下搅拌1h，除去THF，用固体NaHCO3碱化反应混合物(pH～8)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥有机部分并浓缩，通过制备型TLC(流动相为乙酸乙酯)纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(406)(210mg,86％)，淡黄色粘性固体。
LC-MS：502.1(M+H)。
(407)的合成：
9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(406)(210mg,0.42mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加三苯膦(550mg,2.09mmol)，然后添加DIAD(0.2mL,1.26mmol)，搅拌10min(TLC，5％MeOH的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.2)。将其在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC板(流动相为5％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化，得到9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)(60mg,30％)，为白色固体。
LC-MS：484.1(M+H)。
(408)的合成：(16281)
9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
将9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)(60mg,0.12mmol)在乙醇(10mL)中的溶液脱气，添加Pd-C(10％)(6mg)，氢化40min(氢气囊)(TLC，5％MeOH的DCM溶液，Rf＝0.2)。过滤掉催化剂，用10％DCM的乙醇溶液(3×20mL)洗涤，浓缩合并的溶剂，用戊烷洗涤粘性固体，得到纯的9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)(38mg,78％)，为灰白色固体。
LC-MS：394.2(M+H)。
实施例412
9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(409)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(409)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(250mg,0.56mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(367mg,1.69mmol)(8b)制备的，得到灰白色粘性固体(220mg,61％)。
LC-MS：644.5(M+H)。
(410)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(410)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(406)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(409)(220mg,0.34mmol)制备的，为灰白色粘性固体(110mg,61％)。
LC-MS：530.2(M+H)。
(411)的合成：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(411)是按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(410)(110mg,0.21mmol)制备的，为灰白色固体(40mg,38％)。
LC-MS：512.1(M+H)。
(412)的合成：(16282)
9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(412)是按照与9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)相同的方法由9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(411)(40mg,0.08mmol)制备的，为灰白色固体(30mg,91％)。
LC-MS：422.1(M+H)。
实施例416
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢 -2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(413)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(413)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(200mg,0.45mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺(134mg,0.58mmol)(8i)制备的，得到灰白色粘性固体(180mg,61％)。
LC-MS：656.0(M+H)。
(414)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(414)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(406)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(413)(170mg,0.26mmol)制备的，为白色粘性固体(140mg，粗品)。
LC-MS：542.0(M+H)。
(415)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(415)是按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(414)(130mg,0.24mmol)制备的，为白色固体(56mg,46％)。
LC-MS：524.4(M+H)。
(416)的合成：(16289)
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(416)是按照与9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(415)(50mg,0.09mmol)制备的，为灰白色固体(36mg,85％)。
LC-MS：434.3(M+H)。
实施例420
2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(417)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(417)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(150mg,0.34mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(94mg,0.44mmol)(8d)制备的，得到白色粘性固体(96mg,44％)。
LC-MS：642.1(M+H)。
(418)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺
在室温下向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(417)(96mg,0.15mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加在THF中的1MTBAF(0.7mL,0.75mmol)，搅拌1h，从反应混合物除去THF，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(418)(60mg，粗品)，为灰白色固体。
LC-MS：528.2(M+H)。
(419)的合成：
9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(419)是按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(418)(60mg,0.11mmol)制备的，为白色粘性固体(45mg,80％)。
LC-MS：510.5(M+H)。
(420)的合成：(16303)
2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(420)是按照与9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(419)(45mg,0.09mmol)制备的，为灰白色固体(35mg,94％)。
LC-MS：420.0(M+H)。
实施例424
9-羟基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二 氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(421)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(421)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(404)(125mg,0.28mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-胺(98mg,0.42mmol)(8g)制备的，得到白色粘性固体(180mg,97％，混合物)。
LC-MS：658.1(M+H)。
(422)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(422)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(418)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(421)(180mg,0.27mmol)制备的，为淡棕色粘性固体(220mg，粗品)。
LC-MS：544.0(M+H)。
(423)的合成：
9-苄基氧基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-苄基氧基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(423)是按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-氧杂环丁烷-3-基-酰胺(422)(200mg,0.40mmol)制备的，为白色粘性固体(13mg,6％)。
LC-MS：526.3(M+H)
(424)的合成：(16297)
9-羟基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-羟基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(424)是按照与9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)相同的方法由9-苄基氧基-2-氧杂环丁烷-3-基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(423)(13mg,0.03mmol)制备的，为灰白色固体(8mg,74％)。
LC-MS：436.1(M+H)。
实施例428
2-环丁基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图49中所述。
(425)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-酰胺(425)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(405)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(8f)(140mg,0.32mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-胺(108mg,0.47mmol)制备的，得到白色粘性固体(200mg,97％，不纯)。
LC-MS：656.1(M+H)。
(426)的合成：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺(426)是按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(418)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丁基-酰胺(425)(200mg,0.30mmol)制备的，为白色固体(100mg,59％)。
LC-MS：542.4(M+H)。
(427)的合成：
9-苄基氧基-2-环丁基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
9-苄基氧基-2-环丁基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(427)是按照与9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(407)由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丁基-(2-羟基乙基)-酰胺(426)(90mg,0.17mmol)制备的，为灰白色固体(65mg,75％)。
LC-MS：524.4(M+H)。
(428)的合成：(16300)
2-环丁基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
2-环丁基-9-羟基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(428)是按照与9-羟基-2-甲基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(408)相同的方法由9-苄基氧基-2-环丁基-6-(1-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(427)(55mg,0.10mmol)制备的，为灰白色固体(37mg,81％)。LC-MS：434.2(M+H)。
用于实施例429-453的通用操作
合成操作如流程图50中所述。
441、445、449、453的通过合成途径
(430)的制备：
1-吡啶-2-基-环戊烷甲腈
在0℃下向氢化钠(60％)(0.745g,18.644mmol)在DMSO(10mL)中的混悬液中逐滴添加吡啶-2-基-乙腈(429)(1g,8.475mmol)和1,4-二溴-丁烷(1.831g,8.475mmol)溶于DMSO-乙醚(10mL,1:1)中的混合物，在相同温度下搅拌30min，然后在室温下搅拌4h。反应完成(通过二氧化硅TLC监测，Rf＝0.4，在10％EtOAc/己烷中)后，将其用HCl(1N,10mL)猝灭。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取，用水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的萃取物，干燥，真空浓缩，得到粗品物料，将其通过combi-flash纯化，得到1-吡啶-2-基-环戊烷甲腈(430)(1.2g,82％)，为无色液体。
LC-MS：173.0(M+H)
(431)的制备：
1-吡啶-2-基-环戊烷甲酸
在室温下在密封的试管中添加1-吡啶-2-基-环戊烷甲腈(3)(10g,58.14mmol)和HCl(12N；70mL)，将反应混合物在90℃下搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(20％EtOAc/己烷；Rf＝0.1)。浓缩反应混合物；与甲苯共沸，将残余物与乙醚一起研磨，得到1-吡啶-2-基-环戊烷甲酸(431)(10.5g,94％)，为白色固体。
LC-MS：191.8(M+H)。
(432)的制备：
(1-吡啶-2-基-环戊基)-甲醇
在0℃下向搅拌着的1-吡啶-2-基-环戊烷甲酸(431)(5g,26.178mmol)在THF中的溶液中添加BH3.THF(1M)(52.36mL)，搅拌1h，然后在室温下将该反应混合物搅拌5h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。在0℃下用饱和NH4Cl(30mL)猝灭反应，用水(50mL)稀释反应混合物，用10％MeOH的DCM溶液(2×200mL)萃取，干燥合并的有机部分并浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到(1-吡啶-2-基-环戊基)-甲醇(432)(1.8g,39％)，为无色液体。
LC-MS：177.8(M+H)。
(433)的制备：
甲烷磺酸1-吡啶-2-基-环戊基甲基酯
在0℃下向搅拌着的(1-吡啶-2-基-环戊基)-甲醇(432)(1.8g,10.169mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(2.827mL,20.339mmol)和甲磺酰氯(0.94mL,12.203mmol)，将其在室温下搅拌2h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.6)。用水(30mL)猝灭反应，用DCM(2×70mL)萃取,干燥有机部分并浓缩,通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用25％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到甲烷磺酸1-吡啶-2-基-环戊基甲基酯(433)(2.05g,79％)，为白色固体。
LC-MS：255.6(M+H)。
(434)的制备：
(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙腈
向搅拌着的甲烷磺酸1-吡啶-2-基-环戊基甲基酯(433)(2g,7.843mmol)在DMSO(15mL)中的溶液中添加KI(0.13g,0.784mmol)、NaCN(0.769g,15.686mmol)，将反应在140℃下加热5h。用冰冷的水(50mL)猝灭反应混合物，用EtOAc(2×70mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥并浓缩。通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化所得粗产物，得到(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙腈(434)(1.2g,82％)，为无色液体。
LC-MS：186.8(M+H)。
(435)的制备：
2-(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐
在5℃下向搅拌着的NH4Cl(1.05g,19.355mmol)在干燥甲苯(15mL)中的混悬液中添加三甲基铝(2M)(5.2mL,10.323mmol)，然后升温至室温，搅拌2h。将(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙腈(434)(1.2g,6.45mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加至上述反应混合物中，在100℃下搅拌14h。反应完成后，将其用硅胶(5g)在氯仿(30mL)中的混悬液猝灭，将反应混合物在室温下搅拌半小时。通过烧结漏斗将其过滤，用甲醇(30mL)洗涤残余物(硅胶)，浓缩合并的滤液，将所得粗品物料与10％MeOH的DCM溶液(100mL)一起搅拌，过滤产生的混悬液；在减压下浓缩滤液，得到2-(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(435)(1.05g,80％)，为白色固体。
LC-MS：203.9(M+H)。
(436)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
在0℃下向搅拌着的2-(1-吡啶-2-基-环戊基)-乙脒盐酸盐(435)(1g,3.55mmol)和2-苄基氧基-3-羟基-丁-2-烯二酸4-叔丁基酯1-甲基酯(4)(1.638g,5.319mmol)在甲醇(15mL)中的溶液逐滴添加NaOMe(25％在甲醇中的溶液)(2.3mL,10.638mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。然后用HCl水溶液(1N；5mL)猝灭反应混合物，在减压下除去甲醇。用水(20mL)稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取。干燥合并的有机部分，浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂纯化所得物质，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(436)(1.2g,73％)，为黄色粘性液体。
LC-MS：461.9(M+H)。
(437)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(436)(1.2g,2.60mmol)在THF-水(2:1；24mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1.09g,26.03mmol)，回流16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液，Rf＝0.1)。从反应混合物除去挥发物，用水(20mL)稀释残余物，用1N HCl水溶液将pH调节至7。过滤所得沉淀物并干燥。将所得固体与乙醚一起研磨，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(437)(920mg,87％)，为白色固体。
LC-MS：406.1(M+H)。
实施例441
9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图50中所述。
(438)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(437)(180mg,0.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.22mL,1.33mmol)、HATU(253.5mg,0.667mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)，然后将该反应混合物在室温下搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。用冰冷的水(20mL)猝灭反应，用EtOA(2×30mL)萃取，干燥合并的萃取物，真空浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(438)(160mg,60％)，为黄色树胶状液体。
LC-MS：605.1(M+H)。
(439)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(438)(150mg,0.248mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加1N HCl(1mL)，然后将该反应混合物在室温下搅拌1h，反应完成后，从反应物除去挥发性物质，然后用水(10mL)稀释，用NaHCO3调节至pH8，然后用EtOAc(2×30mL)萃取，然后用Na2SO4干燥有机部分，然后浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用50％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(439)(100mg,82％)，为白色粘性液体。
LC-MS：491.2(M+H)。
(440)的制备：
9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(439)(70mg,0.143mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TPP(131mg,0.5mmol)、DIAD(0.084mL,0.429mmol)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.2)。反应完成后，添加水(10mL)，用DCM(2×30mL)萃取，然后用Na2SO4干燥有机部分，然后浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用70％-80％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(440)(60.0mg,90.2％)，为白色粘性液体。
LC-MS：473.1(M+H)。
(441)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(440)(50mg,0.106mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加Pd-C(10％w/w,10mg)，在气囊压力下在氢气氛中将反应混合物搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(10％MeOH的DCM溶液；Rf＝0.3)。反应完成后，通过celite床过滤反应混合物并浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用2％-5％MeOH的DCM溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到9-羟基-2-异丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(441)(26mg,64％)，为灰白色固体。
LC-MS：383.0(M+H)。
实施例445
9-羟基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图50中所述。
(442)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(437)(200mg,0.494mmol)在DMF(7mL)中的溶液中添加DIPEA(0.245mL,1.481mmol)、HATU(281.7mg,0.741mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-胺(8a)，在室温下将该反应混合物搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(70％EtOAc的己烷溶液，Rf＝0.5)。用冰冷的水(20mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，干燥有机部分并浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(442)(220mg,77％)，为黄色树胶状液体。
LC-MS：577.1(M+H)。
(443)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(442)(180mg,0.313mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加1N HCl(2mL)，然后在室温下将该反应混合物搅拌1h，反应完成后，从反应混合物除去挥发物，用水(10mL)稀释残余物，用NaHCO3将pH调节至～8。用EtOAc(2×50mL)萃取猝灭的物料，干燥合并的萃取物，浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用50％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(443)。
LC-MS：463.0(M+H)。
(444)的制备：
9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(443)(90mg,0.195mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TPP(178.64mg,0.682mmol)和DIAD(0.115mL,0.584mmol)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(3％MeOH的EtOAc溶液；Rf＝0.2)。反应完成后，添加水(5mL)，用DCM(2×30mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用60％-70％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(444)(71mg,82％)，为白色固体。
LC-MS：445.0(M+H)。
(445)的制备：
9-羟基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(444)(60mg,0.135mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加Pd-C(10％,w/w；10mg)，在气囊压力下在氢气氛中将反应混合物搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(10％MeOH的DCM溶液，Rf＝0.3)。反应完成后，通过celite床过滤反应混合物并浓缩。将所得粗产物与70％EtOAc的己烷溶液一起研磨，得到9-羟基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(445)(31mg,65％)，为白色固体。
LC-MS：355.0(M+H)。
实施例449
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图50中所述。
(446)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(437)(150mg,0.37mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.184mL,1.111mmol)、HATU(211.24mg,0.556mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-胺(8i)，然后在室温下将该反应混合物搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。用冰冷的水(25mL)猝灭反应，然后用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥有机部分并浓缩。通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(446)(198mg,87％)，为无色树胶状液体。
LC-MS：617.2(M+H)。
(447)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基甲基-酰胺(446)(200mg,0.325mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加(1N)HCl水溶液(2mL)，将其在室温下搅拌1h。反应完成后，除去挥发物，用水(10mL)稀释残余物，使用NaHCO3将pH调节至～8，将其用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥有机部分，浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用50％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(447)(123mg,75％)，为无色树胶状液体。
LC-MS：503.1(M+H)。
(448)的制备：
9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基甲基-(2-羟基乙基)-酰胺(447)(80mg,0.159mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TPP(146.13mg,0.558mmol)、DIAD(0.094mL,0.478mmol)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(100％EtOAc；Rf＝0.2)。反应完成后，添加水(5mL)，用DCM(2×30mL)萃取，干燥，浓缩，通过常规硅胶(100-200)柱色谱法、使用60％-70％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(448)(45.0mg,58％)，为白色固体。
LC-MS：485.0(M+H)。
(449)的制备：
2-环丙基甲基-9-羟基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-2-环丙基甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(448)(40mg,0.083mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加Pd-C(10％,w/w,10mg)，然后将反应混合物在气囊压力下在氢气氛中搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(10％MeOH的DCM溶液；Rf＝0.3)。反应完成后，通过celite床过滤反应混合物并浓缩，将所得粗产物与70％EtOAc的己烷溶液一起研磨，得到9-羟基-2-甲基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(449)(27mg,83％)，为灰白色固体。
LC-MS：395.0(M+H)。
实施例453
2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图50中所述。
(450)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(437)(150mg,0.494mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.184mL,1.111mmol)、HATU(211.24mg,0.556mmol)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-胺(粗品)(8d)(239mg)，然后将该反应混合物在室温下搅拌16h，进行二氧化硅薄层色谱法(50％EtOAc的己烷溶液；Rf＝0.5)。用冰冷的水(25mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，干燥有机部分，然后浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(450)(120mg,54％)，为黄色粘性液体。
LC-MS：603.0(M+H)。
(451)的制备：
5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺(450)(120mg,0.199mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加1N HCl水溶液(1.5mL)，在室温下搅拌1h。反应完成后，除去挥发物，用水(10mL)稀释残余物，通过使用NaHCO3将pH调节至pH～8，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，干燥合并的萃取物，浓缩，通过常规硅胶(100-200目)柱色谱法、使用50％-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度极性流动相纯化所得粗产物，得到5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(451)(80mg,82％)，为无色树胶状液体。
LC-MS：489.1(M+H)。
(452)的制备：
9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸环丙基-(2-羟基乙基)-酰胺(451)(80mg,0.164mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TPP(150.33mg,0.574mmol)和DIAD(0.097mL,0.492mmol)，在室温下搅拌1h，进行二氧化硅薄层色谱法(100％EtOAc，Rf＝0.2)。反应完成后，添加水(5mL)，用DCM(2×25mL)萃取，干燥合并的萃取物，浓缩，得到粗品9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(452)(270mg，粗品)，为黄色树胶状液体。
LC-MS：471.0(M+H)。
(453)的制备：
2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮
向搅拌着的9-苄基氧基-2-环丙基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(452)(250mg，粗品)在乙酸(4mL)中的溶液中添加浓H2SO4(0.001mL)，在室温下搅拌2h(通过LCMS监测)。从反应混合物中除去挥发物，用冰水(10mL)猝灭。使用NaHCO3将pH调节至～8，用10％MeOH的DCM溶液(2×40mL)萃取，干燥有机部分，浓缩，通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到2-环丙基-9-羟基-6-(1-吡啶-2-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(453)(17.3mg,30％，2步)，为灰白色固体。
LC-MS：380.9(M+H)。
用于实施例454-505的通用操作
合成操作如流程图51中所述。
466、479、492、505的通用合成途径
实施例466
6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡 嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图51中所述。
(455)的制备：
步骤1：1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈
1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈(455)是按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)所述的操作由2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙腈(454)和1,4-二溴丁烷合成的。
(456)的制备：
步骤2：1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)所述的操作由1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈(455)合成了1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛(456)，为无色液体。
(457)的制备：
步骤3：((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷-甲醇(239)所述的操作由1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛(456)合成了(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇(457)，无色液体。
(458)的制备：
步骤4：甲烷磺酸(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)所述的操作由((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇(457)合成了甲烷磺酸(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯(458)。
(459)的制备：
步骤5：2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈
按照针对[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)所述的操作由甲烷磺酸(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯(458)合成了2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈(459)，为棕色固体。
(460)的制备：
步骤6：2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐的HCl盐(242)所述的操作由2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈(459)合成了2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(460)，为白色固体。
(461)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)所述的操作由2-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(460)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(461)，为白色固体。
(462)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(244)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(461)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(462)，为白色固体。
(463)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(462)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(463)。
(464)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(463)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(464)。
(465)的制备：
9-(苄基氧基)-6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(464)合成了9-(苄基氧基)-6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(465)，为白色固体。
(466)的制备：
6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(248)所述的操作由9-(苄基氧基)-6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(465)合成了6-((1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(466)，为白色固体。
实施例479
9-羟基-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪 并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图51中所述。
(468)的制备：
步骤1：1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)所述的操作由2-(3-(三氟甲基)苯基)乙腈(467)和1,4-二溴丁烷合成了1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈(468)。
(469)的制备：
步骤2：1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)所述的操作由1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲腈(468)合成了1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛(469)。
(470)的制备：
步骤3：((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷-甲醇(239)所述的操作由1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊烷甲醛(469)合成了(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇(470)。
(471)的制备：
步骤4：甲烷磺酸1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)所述的操作由((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲醇(470)合成了甲烷磺酸(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯(471)。
(472)的制备：
步骤5：2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈
按照针对[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)所述的操作由甲烷磺酸(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基酯(470)合成了2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈(471)。
(473)的制备：
步骤6：2-(1-(3-(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐的HCl盐(242)所述的操作由2-(1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)乙腈(472)合成了2-(1-(3-(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(473)。
(474)的制备：
5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)所述的操作由2-(1-(3-(三氟甲基)苯基-环戊基)-乙脒盐酸盐(473)合成了5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(474)，为白色固体。
(475)的制备：
5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(244)所述的操作由5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(474)合成了5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸(475)，为白色固体。
(476)的制备：
5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)所述的操作由5-(苄基氧基)-6-羟基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酸(475)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)合成了5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(476)。
(477)的制备：
5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)所述的操作由5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(476)合成了5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(477)。
(478)的制备：
9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)所述的操作由5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(477)合成了9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(478)，为白色固体。
(479)的制备：
9-羟基-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(248)所述的操作由9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(478)合成了9-羟基-2-异丙基-6-((1-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(479)，为白色固体。
实施例492
6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并 [1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图51中所述。
(481)的制备：
步骤1：1-(3,4-二氯苯基)环戊烷甲腈
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)所述的操作由2-(3,4-二氯苯基)乙腈(480)和1,4-二溴丁烷合成了1-(3,4-二氯苯基)环戊烷甲腈(481)。(482)的制备：
步骤2：1-(3,4-二氯苯基)环戊烷甲醛
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)所述的操作由1-(3,4-二氯苯基)环戊烷甲腈(481)合成了1-(3,4-二氯苯基)环戊烷甲醛(482)。
(483)的制备：
步骤3：(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲醇
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷-甲醇(239)所述的操作由1-(3,4-二氯苯基)苯基)环戊烷甲醛(482)合成了(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲醇(483)。
(484)的制备：
步骤4：甲烷磺酸1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)所述的操作由(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲醇(483)合成了甲烷磺酸(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基酯(484)。
(485)的制备：
步骤5：2-(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)乙腈
按照针对[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)所述的操作由甲烷磺酸(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基酯(484)合成了2-(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)乙腈(485)。
(486)的制备：
步骤6：2-(1-(3,4-二氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐的HCl盐(242)所述的操作由2-(1-(3,4-二氯苯基)环戊基)乙腈(485)合成了2-(1-(3,4-二氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐(486)。
(487)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)所述的操作由2-(1-(3,4-二氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐(486)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(487)，为白色固体。
(488)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(244)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(487)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(488)，为白色固体。
(489)的制备：
5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(488)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)合成了5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(489)。
(490)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)所述的操作由5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(489)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(490)。
(491)的制备：
9-(苄基氧基)-6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(490)合成了9-(苄基氧基)-6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(491)，为白色固体。
(492)的制备：
6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(248)所述的操作由9-(苄基氧基)-6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(491)合成了6-((1-(3,4-二氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(492)，为白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝450.1358
实施例505
6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图51中所述。
(494)的制备：
步骤1：1-(3-氯苯基)环戊烷甲腈
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲腈(237)所述的操作由2-(3-氯苯基)乙腈(493)和1,4-二溴丁烷合成了1-(3-氯苯基)环戊烷甲腈(494)。
(495)的制备：
步骤2：1-(3-氯苯基)环戊烷甲醛
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷甲醛(238)所述的操作由1-(3-氯苯基)环戊烷甲腈(494)合成了1-(3-氯苯基)环戊烷甲醛(495)。
(496)的制备：
步骤3：(1-(3-氯苯基)环戊基)甲醇
按照针对1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊烷-甲醇(239)所述的操作由1-(3-氯苯基)苯基)环戊烷甲醛(495)合成了(1-(3-氯苯基)环戊基)甲醇(496)。
(497)的制备：
步骤4：甲烷磺酸1-(3-氯苯基)环戊基)甲基酯
按照针对甲烷磺酸1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基酯(240)所述的操作由(1-(3-氯苯基)环戊基)甲醇(496)合成了甲烷磺酸(1-(3-氯苯基)环戊基)甲基酯(497)。
(498)的制备：
步骤5：2-(1-(3-氯苯基)环戊基)乙腈
按照针对[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙腈(241)所述的操作由甲烷磺酸(1-(3-氯苯基)环戊基)甲基酯(497)合成了2-(1-(3-氯苯基)环戊基)乙腈(498)。
(499)的制备：
步骤6：2-(1-(3-氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐
按照针对2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基]-乙脒盐酸盐的HCl盐(242)所述的操作由2-(1-(3-氯苯基)环戊基)乙腈(498)合成了2-(1-(3-氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐(499)。
(500)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(243)所述的操作由2-(1-(3-氯苯基)-环戊基)-乙脒盐酸盐(499)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(500)，为白色固体。
(501)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(244)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸叔丁基酯(500)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(501)，为白色固体。
(502)的制备：
5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-酰胺(245)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酸(501)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)合成了5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(502)。
(503)的制备：
5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺
按照针对5-苄基氧基-2-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-异丙基-酰胺(246)所述的操作由5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(502)合成了5-(苄基氧基)-2-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(503)。
(504)的制备：
9-(苄基氧基)-6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对9-苄基氧基-6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(247)所述的操作由5-(苄基氧基)-2-((1-(3-)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基嘧啶-4-甲酰胺(503)合成了9-(苄基氧基)-6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(504)，为白色固体。
(505)的制备：
6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照针对6-[1-(4-三氟甲基-苯基)-环戊基甲基]-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(248)所述的操作由9-(苄基氧基)-6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(504)合成了6-((1-(3-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-2-异丙基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(505)，为白色固体。
LC/HR-MS：(M+H)+＝416.1740
实施例509
2-苄基-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图52中所述。
509的合成途径：
流程图52
N-苄基-5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)和苄基-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-胺(8l)制备了该化合物。
(507)的合成：
N-苄基-5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由N-苄基-5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺(506)制备了该化合物。
(508)的合成：
2-苄基-9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(348)相同的方法由N-苄基-5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(507)制备了该化合物。
(509)的合成：(16048)
2-苄基-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由2-苄基-9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(508)制备了该化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.62(d，J＝5.52Hz，2H)1.72-1.90(m，4H)2.23-2.37(m，4H)2.69(d，J＝1.76Hz，1H)2.89(s，2H)3.09(d，J＝5.27Hz，2H)3.31(s，8H)3.52(d，J＝6.02Hz，2H)4.63(s，2H)7.17-7.47(m，9H)
LC/HR-MS：(M+H)+＝464.1743
实施例513
9-羟基-2-异丙基-6-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧 啶-1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图53中所述。
513的合成途径：
流程图53
(510)的合成：
5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-甲基-酰胺(350)相同的方法由5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(345)和[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-异丙基-胺(8b)制备了该化合物。
(511)的合成：
5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-甲基-酰胺(351)相同的方法由5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-6-羟基-N-异丙基-2-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(510)制备了该化合物。
(512)的合成：
9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-2-甲基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(352)相同的方法由5-(苄基氧基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基-2-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)嘧啶-4-甲酰胺(511)制备了该化合物。
(513)的合成：
9-羟基-2-异丙基-6-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-(苄基氧基)-2-异丙基-6-((1-(萘-1-基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(512)制备了该化合物。
橙色泡沫：LC/MS：(M+H)+＝432
实施例517
6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶 -1,8(2H)-二酮
该制备中所用的合成操作如流程图53中所述。
517的合成途径：
流程图53
(514)的合成：
5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(346)相同的方法由5-苄基氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-环戊基甲基]-6-羟基-嘧啶-4-甲酸(324)和2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺(8c)制备了该化合物。
(515)的合成：
5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺
按照与5-苄基氧基-6-羟基-2-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-嘧啶-4-甲酸(2-羟基乙基)-酰胺(347)相同的方法由5-(苄基氧基)-N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺(514)制备了该化合物。
(516)的合成：
9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-苄基氧基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(348)相同的方法由5-(苄基氧基)-2-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-6-羟基-N-(2-羟基乙基)嘧啶-4-甲酰胺(515)制备了该化合物。
(517)的合成：(16246)
6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-9-羟基-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮
按照与纯的9-羟基-6-(1-萘-1-基-环戊基甲基)-3,4-二氢-2H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8-二酮(349)相同的方法由9-(苄基氧基)-6-((1-(4-氯苯基)环戊基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,8(2H)-二酮(517)制备了该化合物。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，
其中
X10是NR15、N(R15)C(O)、C(O)NR15、O、C(O)、C(O)O、OC(O)；N(R15)SO2、SO2N(R15)、S、SO或SO2；
R10是-H、-C1-6烷基或-C(O)-C1-6烷基；
R11是-H、-C1-6烷基或被一个或多个卤素原子取代的-C1-6烷基；
R12是-H、-C1-6烷基或被一个或多个卤素原子取代的-C1-6烷基；
或者其中R11与R12可以连接在一起形成3至7元碳环或杂环；
R13是-R16或-X10-R16；
R14是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)、-(任选被取代的C3-7环烷基)、-(任选被取代的芳基)、-C1-4烷基-(任选被取代的C3-7环烷基)或-C1-4烷基-(任选被取代的芳基)；
R15是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)、-(任选被取代的C3-7环烷基)、-(任选被取代的芳基)、-C1-4烷基-(任选被取代的C3-7环烷基)或-C1-4烷基-(任选被取代的芳基)；
R16是-(含有5–20个碳原子并且任选含有1–4个选自O、N和S的杂原子的并且含有至少一个环的烃基)；
R17是-H、-C1-6烷基或-(CH2CH2O)rH；
R18是-H或-C1-6烷基；
R独立地选自-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-Hal、-CF3、-CN、-COOR17、-OR17、-(CH2)qNR17R18、-C(O)-NR17R18和-NR17-C(O)-C1-6烷基；
R*独立地选自-H、-C1-6烷基和-C3-7环烷基；
q是0–4；且
r是1–3；
其中所述的烷基、芳基、烃基和/或环烷基可以任选被一个或多个取代基R取代；
条件是排除以下化合物：
2.权利要求1的化合物，其中R13是-R16。
3.权利要求1的化合物，其中R13是-X10-R16，X10是N(R15)SO2。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R11和R12是-H。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R10是-H或-(任选被取代的C1-6烷基)。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R14是-H、-(任选被取代的C1-6烷基)或-(任选被取代的芳基)。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R16选自
其中
X不存在、是CH2、NH、C(O)NH、S或O；
Y是CH2；
Z是O或S；且
R独立地选自-H、-C1-6烷基、-CF3、-Hal、-CN、-OH和-O-C1-6烷基。
8.药物组合物，其包含：
权利要求1至7中任意一项中所定义的通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，
并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体；
条件是排除以下化合物：
9.权利要求8的药物组合物，其还包含至少一种另外的药剂，所述药剂选自与通式(I)的化合物不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；其它流感靶标的配体；抗生素、抗炎剂、脂氧化酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体和大麻素配体。
10.权利要求1至7中任意一项中所定义的通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，
其中所述化合物用于治疗、改善或预防由疱疹病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科或黄热病病毒科引起的病毒疾病；且
其中权利要求1中排除的化合物不排除。
11.治疗、改善或预防由疱疹病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科或黄热病病毒科引起的病毒疾病的方法；所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权利要求1至7中任意一项中所定义的通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式；且
其中权利要求1中排除的化合物不排除。
12.权利要求1至7中任意一项中所定义的通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式，
其中所述化合物用于治疗、改善或预防流感，且
其中权利要求1中排除的化合物不排除。
13.治疗、改善或预防流感的方法；所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权利要求1至7中任意一项中所定义的通式(I)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、前药、共用药物、共晶、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或其混合物的形式；且
其中权利要求1中排除的化合物不排除。
14.权利要求10或11的化合物或方法，其中至少一种另外的药剂与通式(I)的化合物同时、相继或分别施用，所述药剂选自与通式(I)的化合物不同的聚合酶抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；M2通道抑制剂；α葡糖苷酶抑制剂；其它流感靶标的配体；抗生素、抗炎剂、脂氧化酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体和大麻素配体。
15.权利要求1至14中任意一项的化合物、药物组合物或方法，其中所述的通式(I)的化合物在本文所公开的FRET内切核酸酶活性测定法中表现出小于约40μM的IC50。
CN201480004139.1A 2013-01-08 2014-01-07 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途 Pending CN104918942A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361750017P 2013-01-08 2013-01-08
US61/750,017 2013-01-08
PCT/EP2014/050165 WO2014108406A1 (en) 2013-01-08 2014-01-07 Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104918942A true CN104918942A (zh) 2015-09-16

Family

ID=50070507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480004139.1A Pending CN104918942A (zh) 2013-01-08 2014-01-07 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9045486B2 (zh)
EP (1) EP2943495B1 (zh)
JP (1) JP2016518305A (zh)
KR (1) KR20150103285A (zh)
CN (1) CN104918942A (zh)
AR (1) AR094378A1 (zh)
AU (1) AU2014204889A1 (zh)
BR (1) BR112015012693A2 (zh)
CA (1) CA2894642A1 (zh)
CL (1) CL2015001916A1 (zh)
CR (1) CR20150337A (zh)
EA (1) EA201591291A1 (zh)
HK (2) HK1211286A1 (zh)
IL (1) IL239656A0 (zh)
MA (1) MA38323B1 (zh)
MX (1) MX2015008293A (zh)
PE (1) PE20151722A1 (zh)
PH (1) PH12015501517A1 (zh)
SG (1) SG11201503946UA (zh)
TW (1) TW201443053A (zh)
WO (1) WO2014108406A1 (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12015501492B1 (en) 2013-01-08 2015-09-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
KR102468319B1 (ko) 2013-09-12 2022-11-16 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 아자-피리돈 화합물 및 이의 용도
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10208045B2 (en) 2015-03-11 2019-02-19 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
MY189144A (en) 2015-04-28 2022-01-28 Shionogi & Co Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof
LT3428170T (lt) 2015-04-28 2021-02-10 Shionogi & Co., Ltd Policiklinis piridono darinys nuo gripo ir jo provaistas
US9988390B2 (en) 2015-10-30 2018-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
MA44080A (fr) 2015-12-15 2018-10-24 Shionogi & Co Médicament pour traiter la grippe caractérisé en ce qu'il comprend une combinaison d'un inhibiteur d'endonucléase coiffe-dépendante avec un médicament antigrippal
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017153919A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6961963B2 (ja) * 2016-04-01 2021-11-05 三菱ケミカル株式会社 フルフラールの製造方法
JP6957518B2 (ja) * 2016-05-20 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物
CN109311847B (zh) 2016-05-31 2021-07-06 卡尔维斯塔制药有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的吡唑衍生物
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
AR109315A1 (es) 2016-08-10 2018-11-21 Shionogi & Co Composiciones farmacéuticas que contienen derivados de piridona policíclica sustituida y profármaco de las mismas
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
US11234939B2 (en) 2017-11-29 2022-02-01 Kalvista Pharmaceuticals Limited Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
SG11202007718SA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h-pyrrolo[1 ',2':4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
JP2023519870A (ja) * 2020-03-25 2023-05-15 エスアールアイ インターナショナル インフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼの三環式阻害剤
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
WO2024061300A1 (en) * 2022-09-22 2024-03-28 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of trex1 and uses thereof
US20240199558A1 (en) 2022-10-19 2024-06-20 Astrazeneca Ab 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazines as modulators of cx3cr1

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
EP1725554A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
US20070072831A1 (en) 2005-05-16 2007-03-29 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitor compounds
AU2006272521A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
EP2412708A4 (en) 2009-03-26 2014-07-23 Shionogi & Co SUBSTITUTED 3-HYDROXY-4-PYRIDONE DERIVATIVE
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
EP2444400B1 (en) 2009-06-15 2018-03-28 Shionogi&Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
RU2608519C2 (ru) * 2010-09-24 2017-01-19 Шионоги энд Ко. Лтд. Пролекарственная форма замещенного полициклического производного карбамоилпиридона

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尤启东: "《药物化学》", 31 January 2004 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20151722A1 (es) 2015-11-19
EP2943495A1 (en) 2015-11-18
CL2015001916A1 (es) 2016-01-22
TW201443053A (zh) 2014-11-16
US9045486B2 (en) 2015-06-02
MA38323B1 (fr) 2018-05-31
JP2016518305A (ja) 2016-06-23
AR094378A1 (es) 2015-07-29
SG11201503946UA (en) 2015-09-29
CA2894642A1 (en) 2014-07-17
US20140194431A1 (en) 2014-07-10
MA38323A1 (fr) 2017-02-28
EP2943495B1 (en) 2016-12-28
EA201591291A1 (ru) 2015-12-30
IL239656A0 (en) 2015-08-31
HK1211286A1 (zh) 2016-05-20
HK1212686A1 (zh) 2016-06-17
CR20150337A (es) 2015-11-02
AU2014204889A1 (en) 2015-06-11
BR112015012693A2 (pt) 2017-07-11
KR20150103285A (ko) 2015-09-09
WO2014108406A1 (en) 2014-07-17
PH12015501517A1 (en) 2015-11-09
MX2015008293A (es) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104918942A (zh) 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途
CN103261167B (zh) 取代的6，6-稠合含氮杂环化合物及其用途
CN107200749B (zh) Dna-pk抑制剂
CN103570630B (zh) 氮杂环衍生物及其在药物中的应用
CN106170489B (zh) 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN105636953B (zh) 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
TWI458723B (zh) １，２－雙取代雜環化合物
CN110256421A (zh) Kras-g12c抑制剂
CN108929263A (zh) 芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
CN105473573B (zh) 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
CN101321756A (zh) 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物
CN102827073A (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN104619699A (zh) 二羟基嘧啶碳酸衍生物以及它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
CN101528702A (zh) 喹啉化合物和使用方法
CN101631778A (zh) 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
CN106977495A (zh) Dna‑pk抑制剂
CN101595102A (zh) 二芳基醚脲化合物
CN105777756A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
WO2016169504A1 (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN104109166B (zh) 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
CN104736533A (zh) Vegfr3抑制剂
WO2022063212A1 (zh) 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途
WO2023249563A1 (en) Compounds and method for pkmyt1 inhibition
CN111936470B (zh) 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1211286

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150916

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1211286

Country of ref document: HK