CN106977495A - Dna‑pk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作DNA‑PK的抑制剂的如下化学式的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在多种疾病、病症或障碍如癌症的治疗中使用所述组合物的方法。

Description

DNA-PK抑制剂
本申请是申请日为2013年4月23日、申请号为201380033173.7(PCT/US2013/037811)、发明名称为“DNA-PK抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法。
背景技术
电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤，其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复，这些DSB可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了IR以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和阿霉素)也会引起DSB。这些DNA损害通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号，这些信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个期该途径均发挥作用，并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异二聚体和DNA依赖蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKc)组成，这二者一起构成活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而，虽然DNA-PKc属于与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(HR)途径发挥作用来修复DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和G2期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被募集到单链DNA断裂的位点。
NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB；进行DNA加工以移除端点处的不可连接末端或其他损伤形式；以及最后连接DNA末端。识别DSB通过这样来进行：Ku异二聚体结合至不完全的(ragged)DNA末端，然后募集两分子的DNA-PKc至DSB的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持这样的假说：DNA-PKc使加工酶Artemis以及其自身磷酸化以使DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。DNA-PKc的自磷酸化作用据信可诱导构象改变，该构象改变使中心的DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA-PKc，并帮助DNA末端的最终重新连接。
一段时间以来已经知道，DNA-PK+/-小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA-PKc的一些非选择性小分子抑制剂可使广泛的一组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计抑制DNA-PK将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于这样的事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低。最重要的是，DNA-PK抑制剂与精确递送聚焦IR方面的最新进展(包括图像引导的RT(IGRT)和强度调节RT(IMRT))相组合将会改善治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。
DNA-PK活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为在任何给定的时刻实体瘤中的大部分细胞是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明NHEJ途径的抑制与杀死传统上抗放射性的癌症干细胞(CSC)的能力之间存在强的联系。已在一些肿瘤细胞中显示，休眠CSC中的DSB主要通过NHEJ途径激活DNA修复；据信CSC通常处于细胞周期的静止期。这可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为目前的策略不能够有效地靶向CSC。DNA-PK抑制剂可具有增加这些潜在的转移性祖细胞对IR效应的敏感性以及选择DSB诱导性化学治疗剂的能力。
鉴于DNA-PK涉及DNA修复过程，特异性的DNA-PK抑制性药物的应用将会充当可增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。因此，将期望开发可用作DNA-PK的抑制剂的化合物。
发明内容
已经发现的是，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为DNA-PK的抑制剂。因此，本发明的特征在于具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、Q、环A和环B中的每一者是如本文所定义的。
本发明还提供包含式I化合物以及药学上可接受的载体、辅剂或媒介物的药物组合物。这些化合物和药物组合物可用于治疗或减轻癌症的严重性。
由本发明提供的化合物和组合物也可用于研究生物学和病理学现象中的DNA-PK；研究由这种激酶介导的胞内信号转导途径；以及对新激酶抑制剂的对比评价。
具体实施方式
定义和一般术语
如本文所用，除非另外指明，否则应当适用如下定义。就本发明而言，化学元素是根据Periodic Table of the Elements,CAS version(《元素周期表》，CAS版)和Handbookof Chemistry and Physics,75th Ed.1994(《化学和物理手册》，第75版，1994年)确定。另外，有机化学的一般原理描述于如下文献中：“Organic Chemistry(《有机化学》)”，ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito(索萨里托大学科学书籍出版社):1999；“March’s Advanced Organic Chemistry(《马奇高等有机化学》)”，第5版，Smith,M.B.和March,J.编辑，John Wiley&Sons,New York(纽约约翰·威利父子出版公司):2001，据此将上述文献的全部内容以引用方式并入。
如本文所述，本发明化合物可任选被诸如上文一般性说明的取代基或如以本发明的具体类别、亚类和物质所示例的取代基之类的一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选”，均是指给定结构中的一个或多个氢基被指定的取代基所替代。除非另外指明，否则任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置有取代基。当给定结构中不止一个位置可被不止一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置取代基可相同或不同。
如本文所用，当术语“任选取代的”处于一列表之前时，所述术语是指该列表中所有后续可取代的基团。例如，如果X是卤素；任选取代的C1-3烷基或苯基，则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，如果术语“任选取代的”在一个列表之后，则除非另外指明，否则所述术语也指前面列表中的全部可取代基团。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X任选被JX取代，则C1-3烷基和苯基二者均可任选被JX取代。如对本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3之类的基团将不包括在内，因为它们不是可取代的基团。同样对技术人员显而易见的是，含有NH基团的杂芳基或杂环基环可任选通过用所述取代基替代氢原子而被取代。如果取代基基团或结构未确定或未定义为“任选取代的”，则该取代基基团或结构是未经取代的。
本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基组合。本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受为了一种或多种本文公开的目的而允许其产生、检测以及优选是其回收、纯化和使用的条件时，不会实质上被改变。在一些实施例中，稳定化合物或化学上可行的化合物是在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下，在40℃或更低温度下保持至少一周时不会实质上被改变的化合物。
本文所用的术语“烷基”或“烷基基团”意指直链(即非支链)或支链的、取代或未取代的完全饱和的烃链。除非另外指明，否则烷基含有1-8个碳原子。在一些实施例中，烷基含有1-6个碳原子，并且在其他实施例中，烷基含有1-4个碳原子(表示为“C1-4烷基”)。在其它实施例中，烷基表征为“C0-4烷基”，其代表共价键或C1-4烷基链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文所用的术语“亚烷基”代表饱和的二价直链或支链烃基并且例子有亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。本文所用的术语“烷叉基”代表二价直链烷基连接基。本文所用的术语“烯基”代表含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基。本文所用的术语“炔基”代表含有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基。
术语“环烷基”(或“碳环”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，该烃是完全饱和的并且具有连接至分子其余部分的单个连接点，并且其中所述双环环系中的任何单独的环具有3-7个成员。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环的”是指其中环系中的至少一个环含有一个或多个相同或不同的杂原子的单环、双环或三环环系，并且是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但是其不是芳族的，并且具有连接至分子的其余部分的单个连接点。在一些实施例中，“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系中的每个环含有3至8个环成员。
杂环的例子包括但不限于如下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；以及如下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮或磷中的一者或多者，包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本文所用的术语“不饱和的”意指部分(moiety)具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接至主碳链的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用的或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环环系，其中所述环系具有连接至分子的其余部分的单个连接点，该环系中的至少一个环是芳族的并且其中该环系中的每个环含有4至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。芳基环的例子包括苯基、萘基和蒽。
单独使用的或作为较大部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的一部分使用的术语“杂芳基”是指总共具有五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中所述环系具有连接至分子的其余部分的单个连接点，该环系中的至少一个环是芳族的，该环系中的至少一个环含有独立选自氮、氧、硫或磷的一个或多个杂原子，并且其中该环系中的每个环含有4至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
杂芳基环的另外的例子包括如下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，以及如下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
如本文所述，从取代基画向多环环系内的一个环的中心的键(如下面所示)代表该取代基在该多环环系内的环任一者中的任何可取代位置处取代。例如，结构a代表结构b中所示位置任一者中的可能的取代。
这也适用于稠合至任选的环系(其将由虚线表示)的多环环系。例如，在结构c中，X是环A和环B二者的任选的取代基。
然而，如果多环环系中的两个环各具有从各环的中心画出的不同取代基，则除非另外指明，否则每个取代基仅代表其所连接的环上的取代基。例如，在结构d中，Y仅是环A的任选的取代基，X仅是环B的任选的取代基。
本文所用的术语“保护基团”代表旨在在合成程序过程中保护官能团(例如醇、胺、羧基、羰基等)免于不期望的反应的那些基团。通常使用的保护基团在如下文献中公开：Greene和Wuts,Protective Groups In Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，第3版(纽约约翰·威利父子出版公司，1999)，将该文献以引用的方式并入本文。氮保护基团的例子包括：酰基、芳酰基或氨甲酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基以及手性助剂如受保护的或不受保护的D,L或D,L-氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基团如苯甲氧羰基、对氯苯甲氧羰基、对甲氧基苯甲氧羰基、对硝基苯甲氧羰基、2-硝基苯甲氧羰基、对溴苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、苯硫基羰基等，芳烷基如苄基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苯甲氧羰基(Cbz)。
除非另外描绘或者说明，否则本文列举的结构意在包括该结构的所有同分异构(如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明范围之内。已画有立体化学中心(通常通过使用阴影键或加粗键定义)的化合物在立体化学上是纯的，但绝对立体化学仍未限定。这种化合物可具有R或S构型。在已确定绝对构型的那些情形中，在绘图中手性中心标记有(R)或(S)。
除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。另外，除非另外说明，否则本文描绘的结构也旨在包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构，不同的是用氘或氚替换氢或用富含13C-或14C的碳替换碳的化合物在本发明范围之内。这种化合物可例如用作分析工具、生物测定法中的探针或用作具有改善的治疗特性的DNA-PK抑制剂。
本发明的化合物的描述
在一个方面，本发明的特征在于具有如下化学式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Q是N或CH；
R1是氢、CH3、CH2CH3，或者R1和其所键合的碳形成C＝CH2基团；
环A是选自如下的环系：
RA1是氢、卤素、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-4烷基-ORA1a、C0-4烷基-SRA1a、C0-4烷基-C(O)N(RA1a)2、C0-4烷基-CN、C0-4烷基-S(O)-C1-4烷基、C0-4烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-4烷基-C(O)ORA1b、C0-4烷基-C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)S(O)2RA1a、C0-4烷基-N(RA1a)2、C0-4烷基-N(RA1b)(3-6元环烷基)、C0-4烷基-N(RA1b)(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1a)2、N(RA1b)C2-4烷基-ORA1a、N(RA1b)C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、N(RA1b)C1-4烷基-(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)OC1-4烷基、C0-4烷基-(苯基)、C0-4烷基-(3-10元杂环基)、C0-4烷基-C(O)-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-C(O)-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-N(RA1a)(4-6元杂环基)或C0-4烷基-N(RA1b)(5-6元杂芳基)，其中所述RA1杂环基中的每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢吡喃、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氢噻吩二氧化物基、1,1-二氧代硫杂环丁基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基或异吲哚啉酮基的环系，其中所述RA1杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的环系，并且其中所述RA1烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个S(O)2C1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团、一个-CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃、哌啶基或吗啉基的C4-6杂环环系取代；
每个RA1a独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃、吡咯烷基或哌啶基的C4-6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5-6杂芳基，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环，其中所述RA1a烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个-CN基团取代；
每个RA1b独立地是氢、C1-2烷基或C3-4环烷基；
RA2是氢、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-2烷基-(4-6元)杂环基、C2-4烷基-ORA2a、C0-2烷基-C(O)N(RA2a)2、C0-2烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-2烷基-C(O)OC1-4烷基、C0-2烷基-C(O)-(4-6元)杂环基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1-二氧代硫杂环丁基，并且所述RA2基团除氢以外的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0-2烷基-N(RA2b)2基团、一个SC1-4烷基、一个S(O)2C1-4烷基、一个C(O)RA2b基团、一个C(O)ORA2b基团、一个C(O)N(RA2b)2基团或一个-CN基团取代；
每个RA2a独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5-6杂芳基，或者两个RA2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环；
每个RA2b独立地是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
RA3是氢或C1-2烷基；
每个RA4独立地是氘、卤素、CN、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中每个RA4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团、或一个OC1-2烷基取代，或者两个RA4与居间的饱和碳原子一起形成螺环丙基或环丁基环；
n为0-3；
环B是选自如下的环系：
RB1是氢、C1-4烷基、(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)C1-2烷基、(CH2)0-1-(4-6元)杂环基环，其中所述杂环基环选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃、二氧杂环己基、二氧杂环戊基或吡咯烷酮基、苯基、苄基或(CH2)1-2(5-6元)杂芳基环，其中所述杂芳基环选自吡啶基、咪唑基或吡唑基，并且其中所述RB1烷基、环烷基、苯基、苄基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多3个F原子、最多两个C1-2烷基、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；
RB2是氢、C1-4烷基、OC1-4烷基；
每个RB3独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NH(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)NHCH2氧杂环丁基、C(O)NHCH2四氢呋喃基、C(O)NHCH2四氢吡喃基、C(O)NH苯基、C(O)NH苄基、C(O)NHOH、C(O)NHOC1-4烷基、C(O)NHO(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)NHO(CH2)0-1氧杂环丁基、C(O)NHO(CH2)0-1四氢呋喃基、C(O)NHO(CH2)0-1四氢吡喃基、C(O)NHO苯基、C(O)NHO苄基、NH2、NHC(O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、S(O)C1-4烷基或者选自呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡咯基、吡唑基和二唑基的5元杂芳基环系，其中每个RB3基团除氢或卤素外任选被Cl、最多三个F原子、最多两个非偕OH基团、最多两个OC1-2烷基、一个NH2、一个NHC1-2烷基、一个NHC(O)C1-2烷基或一个N(C1-2烷基)2取代；
每个RB4独立地是氢、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、CN、吗啉基环或咪唑基环，其中每个RB4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；
RB5是氢、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基或C(O)N(C1-4烷基)2，其中所述RB5烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代，并且
RB6是F或C1-2烷基，或者两个RB6和居间的碳原子形成螺环丙基环或螺环丁基环。
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在式I-A-1至I-A-3、I-A-6至I-A-7或I-A-9至I-A-10的任何化合物的另外的实施例中，RA1是C1-4烷基、OC1-4烷基或N(RA1a)2，其中每个RA1a独立地是氢或C1-4烷基，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环，其中所述RA1烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个-CN基团取代，其中每个RA1b独立地是氢、C1-2烷基或C3-4环烷基。
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在一个实施例中，该化合物具有如下化学式中的一者：
在另一个实施例中，本发明化合物的B环连接至该分子的其余部分，其中是并且R1是CH3；
不同的是当环B是时，其中是并且R1是CH3。
在另一个实施例中，对于本发明的化合物，Q是CH。
在另一个实施例中，本发明化合物的环A包含杂环基环或杂芳基环。
在另一个实施例中，环A选自
在又一个实施例中，环A选自
其中RA2是氢、C1-4烷基、C0-2烷基-C3-6环烷基、C0-2烷基-(4-6元)杂环基、C2-4烷基-ORA2a、C0-2烷基-C(O)N(RA2a)2、C0-2烷基-S(O)2-C1-4烷基或C0-2烷基-C(O)OC1-4烷基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-2-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基，并且所述RA2基团中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0-2烷基-N(RA2b)2基团、一个C(O)RA2b基团、一个C(O)ORA2b基团、一个C(O)N(RA2b)2基团或一个-CN基团取代；每个RA2a独立地是H、C1-4烷基，或者两个RA2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环；每个RA2b独立地是H或C1-4烷基；并且n是0。
在又一个另外的实施例中，环A选自
其中
RA2是氢、C1-4烷基、C0-2烷基-C3-6环烷基、C0-2烷基-(4-6元)杂环基、C2-4烷基-ORA2a、C0-2烷基-C(O)N(RA2a)2、C0-2烷基-S(O)2-C1-4烷基或C0-2烷基-C(O)OC1-4烷基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-2-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基，并且所述RA2基团中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0-2烷基-N(RA2b)2基团、一个C(O)RA2b基团、一个C(O)ORA2b基团、一个C(O)N(RA2b)2基团或一个-CN基团取代；每个RA2a独立地是H、C1-4烷基，或者两个RA2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环；每个RA2b独立地是H或C1-4烷基；并且n是0。
在又一个另外的实施例中，环A选自
其中
RA1是C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-4烷基-ORA1a、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-4烷基-N(RA1a)2、N(RA1a)C2-4烷基-N(RA1a)2，其中所述RA1烷基或环烷基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子或最多两个C0-2烷基-ORA1b基团取代；每个RA1a独立地是氢、C1-4烷基、C(O)RA1b基团，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环，其中RA1a的所述烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、最多两个ORA1b基团或一个-CN基团取代；每个RA1b独立地是氢或C1-2烷基；每个RA4独立地是卤素、2H、C1-4烷基、N(R1a)2或OC1-4烷基，其中每个RA4烷基任选被最多3个F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代，并且其中n是0-3。
在又一个另外的实施例中，环A选自
其中
每个RA4独立地是卤素、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中每个RA4烷基任选被最多3个F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代，并且其中n是0-2。
在另一个实施例中，本发明化合物的环B包含杂环基环或杂芳基环。
在一个实施例中，环B选自
其中
RB3是C(O)NHC1-4烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；并且
每个RB4独立地是氢、2H、F、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中每个RB4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代。
在另一个实施例中，环A是
其中
RA1是F、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC0-4烷基-C3-5环烷基、NH2、NHC1-4烷基、NHC0-4烷基-C3-5环烷基或C0-4烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；
每个RA4独立地是F、2H、OC1-4烷基或NH2；并且n是0-2。
在另一个实施例中，环B是
其中
RB3和RB4中的每一者独立地是氢、卤素或C1-4烷基，其中所述RB3或RB4烷基中的每一者任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；
RB5是氢、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基或C(O)N(C1-4烷基)2，其中所述RB5烷基任选被最多3个F原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；并且
RB6是F或C1-2烷基，或者两个RB6和居间的碳原子形成螺环丙基环或螺环丁基环。
在另一个方面，本发明的特征在于具有以下化学式的化合物：
其中
X是N、CRA5；
RA1是F、C1-4烷基、C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC1-4烷基-C3-5环烷基、NH2、NHC1-4烷基、NHC1-4烷基-C3-5环烷基或C0-4烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃或吗啉基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；
每个RA4独立地是H或2H；
RA5是氢、F、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中所述烷基中的每一者任选被最多三个F原子或最多三个2H原子取代；
RB3是C(O)NHC1-4烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；并且
每个RB4独立地是氢、氘、F或C1-4烷基。
在另一个方面，本发明的特征在于具有以下化学式的化合物：
其中
X是N、CRA5；
RA1是F、C1-4烷基、C3-5环烷基、OC1-4烷基、OC1-4烷基-C3-5环烷基、NH2、NHC1-4烷基、NHC0-4烷基-C3-5环烷基或C0-4烷基-杂环基，其中所述杂环环系选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃或吗啉基，并且所述烷基、环烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；
每个RA4独立地是H或2H；
RA5是氢、F、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中所述烷基中的每一者任选被最多三个F原子或最多三个2H原子取代；
RB3是C(O)NHC1-4烷基，其中所述烷基任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个非偕OH基团或最多两个OC1-2烷基取代；并且
每个RB4独立地是氢、氘、F或C1-4烷基。
在另一个方面，本发明的特征在于选自表1或表2中所列化合物的化合物。
本发明化合物的组合物、制剂和施用
在另一个实施例中，本发明提供了包含任何本文所述化学式的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个实施例中，本发明提供了包含表1或表2的化合物的药物组合物。在另一个实施例中，该组合物另外包含额外的治疗剂。
根据另一个实施例，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体、辅剂或媒介物的组合物。在一个实施例中，本发明组合物中的化合物的量是使得能有效以可测定的程度抑制生物样品中或患者中的DNA-PK的量。在另一个实施例中，本发明组合物中的化合物的量是使得能有效以可测定的程度抑制DNA-PK的量。在一个实施例中，本发明的组合物经配制以供施用给需要这种组合物的患者。在另一个实施例中，本发明的组合物经配制以供经口施用给患者。
本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，最优选人。
还将理解，某些本发明的化合物可以游离形式存在以供治疗，或者在恰当时，作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这类酯的盐或在施用给有需要的患者时能够直接或间接提供本文另外描述的化合物的任何其他加合物或衍生物，或者其代谢物或残余物。如本文所用，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是DNA-PK的抑制剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指处于合理的医学判断范围内的适合用于与人和低等动物的组织接触而无不当的毒性、刺激性、变应性应答等的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(《药物科学杂志》)，66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子为与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其他方法例如离子交换而形成氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自合适碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想到本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。可通过这种季铵化获得水或油溶性或分散性的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、C1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅剂或媒介物，如本文所用，所述载体、辅剂或媒介物包括任何和全部溶剂、稀释剂或其他液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要对所需的具体剂型是合适的。在如下文献中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知技术：Remington:The Science and Practice ofPharmacy(《雷明顿：药剂学科学与实践》)，第21版，2005，D.B.Troy、Lippincott Williams和Wilkins编辑，费城(Philadelphia)，以及Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology(《制药百科全书》)，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，MarcelDekker出版公司，纽约(New York)，将这些文献每一者的内容以引用方式并入本文。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的一种或多种任何其他组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。
可以充当药学上可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇或聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
也可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或经由植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶内、硬膜外、脊柱内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。
为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样可用于制备注射剂的是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，如吐温、司盘和在制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂)来经口施用本发明的药学上可接受的组合物。就供口服的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明的药学上可接受的组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施加易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道疾病)时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。
对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施加而言，可将药学上可接受的组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药学上可接受的组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可将药学上可接受的组合物配制为例如等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的微粉化混悬剂，或优选配制为在等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的溶液剂，使用或不使用诸如苯扎氯铵之类的防腐剂。或者，对于眼科使用，可将药学上可接受的组合物配制于软膏如凡士林中。本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制成供口服施用。
供口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌注射用水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌注射用介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，将化合物溶解或悬浮于油媒介物来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
供口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
优选将本发明化合物配制成单位剂型以易于施用和保持剂量均匀。本文所用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括如下各项在内的多种因素：所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。
可与载体材料合并以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、具体的施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者每天每公斤体重施用0.01mg-100mg之间的剂量的抑制剂。
根据要治疗的具体增殖性病症或癌症，通常施用来治疗或预防该病症的另外的治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常施用来治疗或预防具体增殖性病症或癌症的另外的治疗剂被认为“适合于正治疗的疾病或病症”。下文提供了另外的治疗剂的例子。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，在本发明所公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
本发明的化合物和组合物的用途
在一个实施例中，本发明提供了增加细胞对诱导DNA损伤的药剂的敏感性的方法，该方法包括使该细胞与一种或多种式I或其子式(如式I-A-1、I-A-2、…至I-A-51、I-B-1、I-B-2、…至I-B-42)的DNA-PK抑制剂或式II或式III的DNA-PK抑制剂接触的步骤。
本发明还提供增强用于治疗癌症的治疗方案的方法，该方法包括给对其有需要的个体施用治疗有效量的式I、式II、式III或其子式的DNA-PK抑制剂的步骤。在一个实施例中，治疗癌症的治疗方案包括放射疗法。本发明的化合物可用于其中放射疗法被指明用于提高这种治疗的治疗有益效果的情况中。另外，在癌症治疗中放射疗法常常被指明为外科手术的辅助治疗。在辅助治疗的背景中，放射疗法的目标是在原发性肿瘤已被控制时减少复发的风险以及增加无疾病存活率。例如，辅助性的放射疗法被指明用于癌症，包括但不限于如下文所述的乳腺癌、结肠直肠癌、胃-食道癌、纤维肉瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状上皮细胞癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。
本发明还可通过将另一抗癌化学治疗剂与本发明的化合物包括在治疗癌症的治疗方案中，使用或不使用放射疗法来实践。本发明的DNA-PK抑制剂化合物与这种其他药剂的组合可增强化学疗法方案。例如，本发明的抑制剂化合物可与依托泊苷或博来霉素(已知会引起DNA链断裂的药剂)一起施用。
本发明还涉及利用式I、式II、式III或其子式的化合物增加肿瘤细胞的放射敏感性。优选的化合物是针对本发明药物组合物所述的那些。如本文所用，可增加细胞的放射敏感性的化合物定义为以治疗有效量施用给动物来增加细胞对电磁辐射的敏感性和/或促进对可用电磁辐射(如X-射线)治疗的疾病的治疗的分子，优选低分子量分子。可用电磁辐射治疗的疾病包括肿瘤性疾病、良性和恶性肿瘤以及癌性细胞。
本发明还提供治疗动物中的癌症的方法，该方法包括给该动物施用治疗有效量的DNA-PK抑制剂例如本发明的化合物。本发明还涉及抑制生物系统中的癌细胞生长(包括细胞增殖、浸润和转移的过程)的方法。方法包括将本发明化合物用作癌细胞生长的抑制剂。优选地，采用该方法来抑制或减少活动物如哺乳动物中的癌细胞生长、浸润、转移或肿瘤发病率。本发明的方法还可容易适用于测定法系统，如测定癌细胞生长及其性质以及鉴定影响癌细胞生长的化合物。
肿瘤或赘生物包括其中细胞的倍增是不受控制和进行性的组织细胞生长。一些这种生长是良性的，但其他被称为“恶性的”并且可导致生物体死亡。恶性赘生物或“癌症”与良性生长的区别在于，除了展现出侵袭性的细胞增殖外，它们还可侵润周围的组织并转移。此外，恶性赘生物表征为它们显示出更大程度丧失分化(更高的“去分化”)及其相对于彼此和它们周围组织的组织化。这种性质也称为“间变”。
可通过本发明治疗的赘生物还包括实体瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸润(侵润)周围组织并产生转移的源自上皮细胞的那些恶性赘生物。腺癌是源自腺组织或源自形成可识别的腺结构的组织的癌。另一广泛类别的癌症包括肉瘤，其为细胞包埋在纤维状或均质物质如胚性结缔组织中的肿瘤。本发明还使得能治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤和通常不作为肿瘤块存在而是分布在血管或淋巴网状系统中的其他癌症。
DNA-PK活性可与例如成人和小儿肿瘤学中的各种癌症形式以及如下癌症/肿瘤的生长相关：实体瘤/恶性肿瘤、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌转移物(包括淋巴转移物)、鳞状上皮细胞癌(尤其是头颈鳞状上皮细胞癌、食管鳞状上皮细胞癌)、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病)、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小细胞癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肾上腺皮质的癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌症、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌)、与结肠直肠瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌症(包括膀胱癌，包括原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱的浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、雌性生殖道的恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮细胞肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡实体癌)、雄性生殖道的恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移肿瘤细胞浸润)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角质细胞的进行性肿瘤、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、间皮瘤、维尔姆斯肿瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。本发明涵盖增强对这些及其他形式癌症的治疗的方法。
本发明提供了抑制生物样品中的DNA-PK活性的方法，该方法包括使生物样品与本发明的化合物或组合物接触。本文所用的术语“生物样品”意指活生物体外的样品并且包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或它们的提取物。对生物样品中的激酶活性，尤其是DNA-PK活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。例子包括但不限于在生物测定法中抑制DNA-PK。在一个实施例中，抑制生物样品中的DNA-PK活性的方法局限于非治疗方法。
本发明化合物的制备
本文所用的所有缩写、符号和惯例均与当代科学文献中使用那些一致。参见例如Janet S.Dodd编辑，The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors(《ACS格式指南：作者和编辑手册》)，第2版，华盛顿特区(Washington,D.C.)：American ChemicalSociety(美国化学学会)，1997。如下定义描述了本文所用的术语和缩写：
BPin 硼酸频哪醇酯
盐水 水中的饱和NaCl溶液
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EtDuPhos (2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基]苯基]-2,5-二乙基磷杂
环戊烷
ESMS 电喷雾质谱
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LAH 氢化锂铝
LC-MS 液相色谱-质谱联用法
LDA 二异丙基乙基氨基锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基吡咯烷
Pd(dppf)Cl2 1,1'双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯
Ph 苯基
RT或rt 室温
SFC 超临界流体色谱法
SPhos 2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
TBAI 四丁基碘化铵
TBME 叔丁基甲基醚
tBu 叔丁基
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TMEDA 四甲基乙二胺
VPhos [3-(2-二环己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸钠
一般合成程序
通常，本发明的化合物可通过本文描述的方法或通过本领域技术人员已知的其他方法制备。
实例1。式I化合物的一般制备
式I化合物可如下面方案1-方法A中所概述制备。因此，如方案1的步骤1-i中所示，在高温下使4,6-二氯嘧啶与式A的胺在存在叔胺碱时反应，以产生式B化合物。如方案1的步骤1-ii中所示，式B化合物与合适的式C硼酸或硼酸酯在存在适当钯催化剂时反应产生式I化合物。从芳基或杂芳基卤化物制备硼酸酯或硼酸的程序在Boronic Acids(《硼酸》)，ISBN:3-527-30991-8,Wiley-VCH,2005(Dennis G.Hall编辑)中描述。在一个例子中，该卤素为溴并且通过使芳基或杂芳基溴化物与4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应来制备该硼酸酯。在后续的偶联反应中，可使这样形成的硼酸酯或硼酸与卤代嘧啶在存在钯催化剂如1,1'双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯π二氯甲烷[Pd(dppf)Cl2]时反应。
或者，如方案1-方法B中所示，可颠倒式A化合物和式C化合物与4,6-二氯嘧啶偶联的顺序以产生本发明的式I化合物。
式I化合物还可以通过采用铃木硼酸酯型偶联在芳族或杂芳族B环部分的碳原子与N-烯丙基嘧啶-4-胺的不饱和2-碳之间形成碳-碳键来制备。在一个例子中，如方案1-方法C中所示，使式D化合物与式E的烯丙基胺硼酸酯反应以产生式F化合物。后续的该硼酸酯与式G的芳族或杂芳族B环卤化物的反应得到式H化合物，可将该化合物的双键还原而形成式I化合物。
或者，如方案1-方法D中所示，通过使式K的乙烯基卤化物与式L的B环硼酸酯反应，形成式I化合物中芳族或杂芳族B环与该分子的其余部分之间的碳-碳键。跟前面一样，可将所得的式H化合物的双键还原而形成式I化合物。
如先前提及的，可通过使芳基或杂芳基卤化物或乙烯基卤化物与4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在存在钯催化剂如1,1'双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯π二氯甲烷[Pd(dppf)Cl2]时反应来制备硼酸酯或硼酸中间体。例如，为了制备式O的环A硼酸酯中间体，可遵循实例2中所概述的程序。
实例2。式O的环A中间体的一般制备
如方案2的步骤2-i中所示，在室温下向式M化合物(1当量)和K2CO3(3当量)在DMF(0.3M)中的溶液添加烷基溴化物(2当量)。然后将该反应混合物在80℃下搅拌5小时。将该反应物冷却至室温并滤过硅藻土垫。用EtOAc洗涤所得的滤饼。向滤液添加H2O并将两相分离。用EtOAc萃取水相并用盐水洗涤有机相。将合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。通过中压硅胶色谱(己烷中的0→100％EtOAc)纯化残余物而提供中间体N。
如方案2的步骤2-ii中所示，将式N的5-溴-吡唑并[3,4-b]吡啶(1当量)、双-频哪醇硼烷(1.15当量)、KOAc(3当量)在2-甲基-THF(0.3M)中的溶液用N2气流脱气20分钟。然后，将Pd(dppf)Cl2(0.05当量)添加至该反应混合物。在油浴中将所得的溶液在密封管中于120℃下加热3小时。将该溶液冷却至室温并滤过垫。蒸发滤液，产生所得的式O化合物。在许多情形中，可随后使用这些化合物而无需任何另外的纯化。
可遵循实例2的程序来制备如下化合物。
2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙醇：ESMS(M+H)＝289.43；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝0.7Hz,1H),8.48(d,J＝0.4Hz,1H),7.97(s,1H),4.63(t,J＝4.6Hz,2H),4.45(s,1H),4.05(t,J＝4.6Hz,2H)和1.30(s,12H)
1-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：ESMS(M+H)＝303.16；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.2Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(s,1H),4.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.25(s,3H)和1.30(s,12H)
1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：ESMS(M+H)＝301.14；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(s,1H),4.35(d,J＝7.1Hz,2H),1.35(s,12H)和0.49-0.39(m,5H)
1-(硫杂环丁烷-1,1-二氧化物)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：ESMS(M+H)＝350.37
N-乙基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酰胺：ESMS(M+H)＝331.66
1-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮：ESMS(M+H)＝358.12
1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：ESMS(M+H)＝302.16；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝10.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.06(s,1H),6.19(p,J＝7.2Hz,1H),5.25(t,J＝6.5Hz,2H),5.08–5.03(m,2H),1.30(s,12H)
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：ESMS(硼酸，M+H)＝178.23；1H NMR(400MHz,CDCl3)δd 8.93(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.87(s,1H),4.18(s,3H)和1.29(s,12H)
2-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙酸乙酯：ESMS(M+H)＝360.29；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s,1H),4.16–4.05(m,2H),1.95(s,6H),1.30(s,12H),1.13–1.05(m,3H)
2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酸甲酯：ESMS(M+H)＝317.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(d,J＝1.1Hz,1H),8.56(t,J＝3.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),5.36(s,2H),3.76(s,3H),1.38(s,12H)
1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：ESMS(M+H)＝301.4；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72–8.52(m,1H),8.41–8.28(m,1H),7.71(d,J＝3.4Hz,1H),6.64(dd,J＝24.9,3.5Hz,1H),6.18(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),5.30–5.02(m,4H),1.28(s,12H)
2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙醇：ESMS(M+H)＝289.32
1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：ESMS(M+H)＝299.38
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：ESMS(M+H)＝260.14；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.63(d,J＝1.0Hz,1H),8.28(d,J＝1.0Hz,1H),7.08(d,J＝3.4Hz,1H),6.38(d,J＝3.4Hz,1H),3.83(s,3H)和1.30(s,12H)
2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙醇：ESMS(M+H)＝289.33
1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑：ESMS(M+H)＝298.02
2-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙醇：ESMS(M+H)＝302.22；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.04(m,1H),7.70(dd,J＝18.8,8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝20.1,8.5Hz,1H),4.36(dt,J＝9.4,5.1Hz,2H),4.22–3.96(m,2H),2.58–2.47(m,3H),1.20(t,J＝2.0Hz,12H)
2-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙醇：ESMS(M+H)＝302.22；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.93(m,1H),7.71(t,J＝9.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),4.50–4.34(m,2H),4.16–3.98(m,2H),2.80–2.67(m,3H),1.20(s,12H)
1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑：ESMS(M+H)＝301.34
3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑：ESMS(M+H)＝315.57；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),5.74(p,J＝7.1Hz,1H),5.31(t,J＝6.5Hz,2H),5.12(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(d,J＝5.1Hz,3H),1.40(s,12H)
4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑：ESMS(M+H)＝315.57；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝21.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.20(m,1H),5.76–5.63(m,1H),5.24(dd,J＝12.3,5.7Hz,2H),5.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.76(s,3H),1.30(s,12H)
6-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑：
ESMS(M+H)＝315.57；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.19(s,1H),5.76–5.59(m,1H),5.29–5.18(m,2H),5.12–4.99(m,2H),2.61(s,3H),1.29(s,12H)
实例3。N-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪- 1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物68)的制备
如方案3的步骤3-i中所示，在0℃下向2-溴苯酚(15g,86.7mmol)在DMF 180mL)中的溶液添加3-溴-2-甲基-丙-1-烯(12.8g,9.61mL,95.37mmol)，然后添加K2CO3(23.96g,173.4mmol)和TBAI(384mg,1.04mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌24小时并用H2O(90mL)淬灭。用EtOAc萃取水相并将有机相用Na2SO4干燥。减压移除挥发性物质得到1-溴-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(化合物2001，19.12g，97％收率，无色液体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),6.81-6.73(m,2H),5.09(s,1H),4.93(t,J＝1.1Hz,1H),4.42(s,2H)和1.78(s,3H)ppm。在后续反应中将该物质原样使用。
如方案3的步骤3-ii中所示，用N2气流将化合物2001(13.8g,60.7mmol)、NaOAc(12.46g,151.9mmol)、四乙基氯化铵水合物(13.4g,72.9mmol)和甲酸钠(4.95g,72.9mmol)在DMF(140mL)中的溶液脱气30分钟。添加Pd(OAc)2(682.1mg,3.04mmol)并将该混合物加热至90℃4小时。将反应混合物冷却至室温并用Et2O(50mL)稀释。将所得的溶液滤过硅藻土并用H2O和盐水洗涤滤液。将有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的0至20％EtOAc)纯化而得到3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(化合物2002，3.86g，43％收率)的无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(t,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.15(d,J＝0.7Hz,2H)和1.27(s,6H)ppm。
如方案3的步骤3-ii中所示，在-78℃下向TMEDA(3.93g,5.11mL,33.8mmol)在Et2O(60mL)中的溶液添加仲丁基锂(22.3mL,1.4M,31.2mmol)。在-78℃下10分钟后，在15分钟内滴加Et2O(60mL)中的3,3-二甲基-2H-苯并呋喃(化合物2002，3.86g，26.0mmol)。10分钟后，在0℃下搅拌该混合物30分钟。然后，将该溶液冷却至-78℃并滴加DMF(4.76g,5.04mL,65.1mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在2小时内使其升温至0℃。将反应物用1N HCl(20mL)淬灭并用己烷/Et2O(1:1,50mL)稀释。将有机物用Na2SO4干燥并减压移除挥发性物质而得到3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲醛(化合物2003，4.1g，89％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),7.53(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.25(dd,J＝1.3,7.2Hz,1H),6.90(t,J＝7.5Hz,1H),4.34(s,2H)和1.30(s,6H)ppm；ESMS(M+H)＝177.25。
如方案3的步骤3-iv中所示，在室温下向3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-7-甲醛(0.5g,2.837mmol)在AcOH(11.1mL)中的溶液添加硝基甲烷(519.5mg,461.0μL,8.511mmol)和乙酸铵(546.7mg,7.092mmol)。然后将反应混合物在110℃下加热2小时。然后将该反应混合物冷却并减压移除挥发性物质。将残余物溶解于DCM中，用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的0至75％EtOAc)纯化而得到(E)-3,3-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物2004，160mg，34％收率)的黄色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(q,J＝13.4Hz,2H),7.14(t,J＝7.1Hz,2H),6.88(t,J＝7.5Hz,1H),4.34(s,2H)和1.30(s,6H)ppm；ESMS(M+H)＝220.02。
如方案3的步骤3-v中所示，在室温下向LiAlH4的溶液(4.01mL,1M/THF,4.01mmol)添加THF(14.0mL)中的(E)-3,3-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃(160mg,0.72mmol)。将该黄色溶液在室温下搅拌15小时。将反应物用水(15mL)十分缓慢地淬灭并用Et2O和EtOAc萃取。将有机物用Na2SO4干燥并减压浓缩而得到2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙胺(化合物2005，139mg，99％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝6.2,6.9Hz,2H),6.79-6.71(m,1H),4.15(s,2H),2.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H)和1.26(s,6H)ppm；ESMS(M+H)＝192.07。
如方案3的步骤3-vi中所示，将4,6-二氯嘧啶(111.6mg,0.726mmol)、2-(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-7-基)乙胺(139mg,0.726mmol)、Na2CO3(231.1mg,2.180mmol)在i-PrOH(5.56mL)中的溶液密封在微波型管中并在油浴中于90℃下加热18小时。将反应混合物滤过硅藻土垫，减压移除挥发性物质，并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的0至100％EtOAc)纯化残余物而得到6-氯-N-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(化合物2006)的无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.25(s,1H),4.20(d,J＝5.9Hz,2H),4.05(d,J＝7.1Hz,H),3.47(s,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),1.50(s,2H)和1.27(s,6H)ppm；ESMS(M+H)＝304.06。
如方案3的步骤3-vii中所示，用N2气流将-氯-N-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)嘧啶-4-胺(60mg,0.197mmol)、1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(71.86mg,0.237mmol)、Na2CO3(296.2μL,2M,0.592mmol)和[3-(2-二环己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸钠(VPhos,8.1mg,0.0158mmol)在i-PrOH(1.6mL)中的溶液脱气30分钟。添加Pd(OAc)2(0.88mg,0.0039mmol)并将该溶液加热至90℃2小时。减压浓缩该溶液并在硅胶上通过中压色谱(己烷中0至100％的(10％MeOH/EtOAc))纯化而得到N-(2-(3,3-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物68，32.4mg，36％)的白色固体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.49(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),6.77(t,J＝7.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.30(s,1H),4.20(s,2H),3.60(s,6H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,4H),2.28(s,3H)和1.27(s,6H)ppm；ESMS(M+H)＝445.09。
实例4。(S)-N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧 啶-4-胺(化合物32)的制备
如方案4的步骤4-i中所示，于-78℃在N2下向二异丙胺(6.70g,9.28mL,66.2mmol)在THF(60mL)中的溶液添加正丁基锂(33.1mL的2.0M环己烷溶液，66.2mmol)，并将该溶液搅拌40分钟。滴加2-(2-甲氧基苯基)乙酸(5.00g,30.1mmol)在THF(30mL)中的溶液，然后在一个小时内让该反应物升温至室温。然后将反应物冷却至-78℃并将碘甲烷(4.27g,1.87mL,30.1mmol)一次性添加至该反应物。将该反应物升温至室温18小时，添加15mL的水，收集有机物并减压移除挥发性物质。用1N HCl酸化残余物并用Et2O(3x)萃取该粗产物。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的25至50％EtOAc)纯化残余物而得到2-(2-甲氧基苯基)丙酸的白色固体(化合物2008，4.86g，85％收率)：1HNMR(CDCl3)δ7.31–7.21(m,2H),7.01–6.84(m,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.84(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)。
如方案4的步骤4-ii中所示，在0℃下向2-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.50g,7.91mmol)在THF(20mL)中的溶液添加氢化锂铝(31.6mL的0.5M溶液，15.8mmol)，将反应物升温至室温并搅拌3.5小时。在依次添加0.7mL水、0.7mL 1M NaOH、1.9mL水以及隔离水的MgSO4后，将反应混合物滤过硅藻土并减压浓缩而得到2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇的澄清、无色液体(化合物2009，1.41g，96％收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.27–7.20(m,2H),7.03–6.87(m,2H),3.85(s,3H),3.67(m,2H),3.54–3.42(m,1H),1.54(t,J＝6.1Hz,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。
如方案4的步骤4-iii中所示，将2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇(1.31g,7.08mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.09g,7.44mmol)和PPh3树脂(3.43g,10.6mmol)的混合物在室温下搅拌15分钟以让该树脂溶胀。添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.29g,2.24mL,10.6mmol)并将反应物搅拌18小时。将反应混合物滤过硅藻土，随后将其用EtOAc和DCM洗涤。减压浓缩滤液并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的10至20％EtOAc)纯化而得到2-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮的澄清、无色油状物(化合物2010，2.15g，定量收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.81(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.69(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.34–7.24(m,1H),7.19(ddd,J＝8.1,7.5,1.7Hz,1H),6.94(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),4.03–3.69(m,3H),3.66(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
如方案4的步骤4-iv中所示，向2-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(363mg,1.23mmol)在MeOH(4.0mL)中的搅拌溶液添加肼(39.4mg,38.6μL,1.23mmol)并将该反应物搅拌18小时。将已形成的沉淀过滤，用MeOH洗涤，并减压浓缩滤液而得到2-(甲氧基苯基)-1-丙胺的浅黄色油状物(化合物2011，144mg，71％收率)：1H NMR(CDCl3)δ7.27–7.13(m,2H),6.95(ddd,J＝18.2,12.3,4.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.39–3.18(m,1H),2.86(qd,J＝12.7,6.8Hz,2H),1.44(s,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
如方案4的步骤4-v中所示，将4,6-二氯嘧啶(817mg,5.49mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-1-丙胺(0.997g,6.03mmol)和DIEA(2.13g,2.87mL,16.5mmol)在异丙醇(5.0mL)中的混合物搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物并在硅胶上通过中压色谱(己烷中的25％EtOAc)纯化残余物而得到6-氯-N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)嘧啶-4-胺的无色固体(化合物2012，1.18g，77％收率)：1H NMR(CDCl3)δ8.31(s,1H),7.23(dd,J＝12.0,4.5Hz,2H),7.03–6.87(m,2H),6.41(s,1H),5.42(s,1H),3.89(s,3H),3.67–3.18(m,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。
如方案4的步骤4-vi中所示，将6-氯-N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)嘧啶-4-胺(75.0mg,0.270mmol)、1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(化合物2007，90.1mg，0.297mmol)、Pd(OAc)2(1.21mg,0.00540mmol)、[3-(2-二环己基膦基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酸钠(VPhos,11.1mg,0.0216mmol)和Na2CO3(405μL,2M,0.810mmol)在IPA(2mL)中的混合物用N2(重复2次)脱气并回滤，然后加热至90℃4小时。将反应混合物滤过硅藻土并减压浓缩。在硅胶上通过中压色谱(己烷中的90-100％EtOAc)纯化残余物而得到N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的澄清黄色油状物(化合物2013，48.0mg，42％收率)：1H NMR(CDCl3)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.15(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.01–6.89(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.09(bs,1H),3.87(s,3H),3.76–3.65(m,4H),3.65–3.46(m,3H),2.62–2.48(m,4H),2.38(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。
如方案4的步骤4-vii中所示，使用手性OJ柱并用CO2中的40％MeOH(0.2％DEA)洗脱，通过超临界流体色谱纯化N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(30.0mg,0.0710mmol)而得到(S)-N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺的灰白色残余物(化合物32，13.5mg)：1H NMR(CDCl3)δ8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.14(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.28–7.18(m,2H),7.04–6.86(m,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(s,1H),5.24(d,J＝47.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.75–3.64(m,4H),3.64–3.43(m,3H),2.65–2.47(m,4H),2.37(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例5。(S)-N-(2-(2-甲氧基苯基)丙基)-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)嘧 啶-4-胺(化合物2016)的制备
2-氨基乙基-B-环部分的非对称1-碳中心的手性可通过制备与化合物2016类似的中间体以及在本发明化合物的制备中使用这类中间体来确定。因此，化合物34的手性通过将化合物2009制备为大大偏向(S)-构型的对映体过量的外消旋体混合物来确定。参见Evans D.A.等人，J.Am.Chem.Soc.(《美国化学学会杂志》)，第104卷，1737-1739(1982)。因此，如方案5的步骤5-i中所示，在-15℃下向2-(2-甲氧基苯基)乙酸(5.00g,30.1mmol)和Et3N(6.70g,9.23mL,66.2mmol)在THF(150mL)中的溶液添加特戊酰氯(3.70g,3.78mL,30.7mmol)，并将所得的溶液搅拌15分钟。将氯化锂(1.53g,36.1mmol)和(4S)-4-苄基唑烷-2-酮(6.29g,35.5mmol)添加至该溶液并在18小时内将该反应物升温至室温。添加饱和氯化铵并用EtOAc(2x)萃取该反应物。将有机萃取物合并并用NaHCO3(饱和)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过中压硅胶色谱(己烷中的15至30％EtOAc)纯化残余物而得到(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-唑烷-2-酮(化合物2014，7.11g，72.6％收率)的白色固体：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42–7.15(m,7H),6.96(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),4.79–4.65(m,1H),4.44–4.09(m,4H),3.85(s,3H),3.33(dd,J＝13.3,2.9Hz,1H),2.84(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H)。
如方案5的步骤5-ii中所示，于-78℃在氮气氛下向六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS,5.06g,26.2mmol)在THF(100mL)中的溶液添加(4S)-4-苄基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]唑烷-2-酮(7.11g,21.9mmol)，将该反应物搅拌1.5小时。然后滴加碘甲烷(3.08g,1.35mL,21.7mmol)并在-78℃下继续搅拌4小时，然后在18小时内将该反应物升温至室温。将该反应物冷却至-20℃，用NH4Cl(饱和)淬灭。减压移除有机物并用DCM(3x)萃取水层。将有机萃取物合并并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过中压硅胶色谱(己烷中的5至25％EtOAc)纯化残余物而得到(4S)-4-苄基-3-[(2S)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基]唑烷-2-酮的白色固体，de值为9:1(S/R)。然后在IC柱上通过超临界流体色谱(SFC)(10％MeOH/CO2等度梯度)纯化该固体而得到(4S)-4-苄基-3-[(2S)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基]唑烷-2-酮(化合物2015，3.14g，41.8％收率)，通过分析型SFC得出其具有99.9％的对映体过量：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41–7.20(m,7H),6.96(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),6.93–6.84(m,1H),5.30(q,J＝7.1Hz,1H),4.68(qd,J＝6.7,3.5Hz,1H),4.22–4.11(m,2H),3.84(s,3H),3.35(dd,J＝13.3,3.2Hz,1H),2.82(dd,J＝13.3,9.7Hz,1H),1.64–1.46(m,3H)。
如方案5的步骤5-iii中所示，向(4S)-4-苄基-3-[(2S)-2-(2-甲氧基苯基)-丙酰基]唑烷-2-酮(3.10g,9.13mmol)在THF(183mL)和MeOH(1.24mL)中的冰冷溶液添加LiBH4(9.13mL的2.0M溶液，18.3mmol)并将该反应物在0℃下搅拌2小时，然后在18小时内升温至室温。添加NaOH的溶液(18.6mL的2.0M溶液)并搅拌该反应物直至两层均澄清。使层分离并用Et2O(2x)萃取水层。将有机萃取物合并并用H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在硅胶上通过快速色谱(己烷中的0至20％EtOAc)纯化残余物而得到(2S)-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(化合物2016，1.49g，95.4％收率)的澄清无色液体：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30–7.19(m,2H),6.98(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.95–6.86(m,1H),3.85(s,3H),3.83–3.63(m,2H),3.56–3.38(m,1H),1.84(s,1H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H)；[α]D 25.7+4.18(c1.11,CHCl3)。该旋光度与如下文献所描述的化合物2016的旋光度相当：Denmark SE等人，J.Am.Chem.Soc.(《美国化学协会杂志》)，第132卷，第3612-3620页(2010)，以及MatsumotoT等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.(《日本化学学会会刊》)，第58卷，340-345(1985)。
将如方案4中所述制备并在合成结束时通过制备型SFC分离拆分的化合物34与使用手性中间体化合物1016制备的相同化合物相比较以便确定其绝对立体化学构型。
实例6。(S)-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)-6-(6-(甲基氨基) 吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物430)的制备
如方案6的步骤6-i中所示，将(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1017，1.455g，5.138mmol)、7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶(0.789g,5.138mmol)、NaHCO3(8.56mL,1.2M,10.276mmol)、DMF(14.3mL)和H2O(4.8mL)合并。将所得的混合物用氮气吹扫10分钟。添加Pd(dppf)Cl2(419.6mg,0.514mmol)，并在微波中将反应物加热至120℃30分钟。将该粗反应混合物滤过硅藻土并用乙酸乙酯洗涤过滤垫。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物而提供(2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1019，0.94g，67％收率)：LCMS＝275.26(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.02(d,J＝15.6Hz,1H),5.69(s,1H),4.79(s,1H),4.34(d,J＝5.6Hz,2H),1.42(s,9H)。
如方案6的步骤6-ii中所示，将(2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.940g,3.427mmol)、Pd/C(10％,364.7mg,3.427mmol)、EtOAc(34.3mL)和MeOH(34.3mL)的混合物在0.1MPa(1个大气压)的H2下搅拌16小时。将反应混合物滤过硅藻土并用1:1EtOAc/MeOH冲洗过滤垫。减压浓缩合并的滤液。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化粗残余物而提供(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1020，0.711g，75％收率)：LCMS＝279.47(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),4.54(s,1H),3.44–3.20(m,4H),3.13–3.00(m,1H),1.40(s,9H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。
如方案6的步骤6-iii中所示，将(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(710mg,2.551mmol)溶解于HCl(19.13mL的4M二氧杂环己烷溶液，76.53mmol)中并将该反应混合物搅拌10分钟。减压移除溶剂并将所得的2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙烷-1-胺×2HCl(LCMS＝179.22[M+H])原样用于后面的反应中。
如方案6的步骤6-iv中所示，向2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙烷-1-胺×2HCl和4,6-二氯嘧啶(456.0mg,3.061mmol)在i-PrOH(17.01mL)中的悬浮液添加Et3N(1.291g,1.778mL,12.76mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时，冷却至室温，并在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用EtOAc(2×50mL)进一步萃取水层并用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷，然后是等度EtOAc)纯化残余物而提供6-氯-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(600.3mg，两个步骤收率为81％)。手性SFC纯化(5mL/min的20％MeOH，使用AD-H(4.6mm×100mm)柱，10MPa(100巴)，35℃，220nm)得到(S)-6-氯-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(化合物2021，300mg，SFC保留时间为1.05分钟)：LCMS＝291.04(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.00(d,J＝4.5Hz,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.24(s,1H),4.71(t,J＝8.9Hz,2H),3.61–3.35(m,4H),3.23(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。对应的(R)-对映体具有1.25分钟的保留时间)。
如方案6的步骤6-v中所示，将(S)-6-氯-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)嘧啶-4-胺(29.2mg,0.1003mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(30.7mg,0.2006mmol)、Na2CO3(150.4μL的2M水溶液，0.3009mmol)和i-PrOH(2.0mL)合并并用氮气吹扫10分钟。添加SPhos(水溶性，10.28mg，0.0201mmol)和Pd(OAc)2(1.13mg,0.0050mmol)并将反应容器密封并在微波中加热至120℃30分钟。将该反应混合物滤过硅藻土并减压浓缩滤液。通过反相HPLC(0-30％CH3CN/H2O,0.1％TFA)纯化残余物。使用StratoShperesTM PL-HCO3MP-Resin小柱中和所获得的TFA盐而提供(S)-N-(2-(2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)丙基)-6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物430，23.8mg，65％收率)：LCMS＝364.12(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,2H),8.41(s,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(s,1H),7.01(s,1H),6.77(s,1H),4.61(t,J＝8.4Hz,2H),3.66–3.40(m,2H),3.26–3.12(m,3H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例7。(S)-N6-(2-(2,3-二氢-[1,4]二 英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-N2'-甲 基-[4,5'-联嘧啶]-2',6-二胺(化合物462)的制备
如方案7的步骤7-i中所示，将N-(2-溴烯丙基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(22.0g,65.4mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶(16.4g,62.3mmol)和碳酸钠(13.2g,125mmol)在DME/H2O(2:1,246mL)中搅拌并用氮气吹扫该混合物30分钟。在添加1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.53g,1.87mmol)后，用氮气吹扫该混合物另外5分钟。将该反应混合物在85℃下加热2小时，然后添加MTBE(400mL)和水(100mL)。将该有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用最小量的DCM稀释，并通过中压硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化而得到N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2022，19g，74％收率)：ESMS＝393.74(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,1H),6.75(d,1H),5.30(s,1H),5.25(s,1H),4.55(s,2H),4.40(m,2H),4.25(m,2H),1.45(s,18H)。
如方案7的步骤7-ii中所示，将N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.9g,48.2mmol)在EtOAc(200mL)中与10％钯/炭(550mg,5.14mmol)一起搅拌。将反应混合物用替换为氢气的气氛吹扫(3x)并在氢气气氛下搅拌5小时。该气氛替换为氮气并将该混合物过滤、减压浓缩至最小体积，通过中压硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化而得到N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2023，18.06g，95％收率)：ESMS＝395.75(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,1H),6.75(d,1H),4.45(s,2H),4.25(m,2H),3.65-3.80(m,3H),1.45(s,18H),1.25(3H)。
如方案7的步骤7-iii中所示，用EtOH稀释N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.0g,45.6mmol)并将等分试样通过超临界流体色谱纯化，该色谱使用IC制备柱(10mm×250mm)，用40％CO2/EtOH洗脱，在35℃和10.1MPa(100个大气压)下以12mL/min的流速进行。收集第一个洗脱峰(保留时间＝6.61min)。合并全部第一个峰级分并减压移除挥发性物质而提供(S)-N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2024，7.74g，43％收率，对映体过量＝97.9％)
如方案7的步骤7-iv中所示，将(S)-N-叔丁氧羰基-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(7.74g,39.8mmol)溶解于EtOH中，添加IPA中的HCl(60mL的4M溶液，240mmol)并将该反应混合物回流1小时。减压浓缩该反应混合物至最小体积，添加Et2O，并将所得的悬浮液搅拌16小时。通过过滤收集固体并在高真空下干燥而提供(S)-2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙烷-1-胺二盐酸盐的微黄色固体(化合物2025，10.55g，100％收率)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.10(d,1H),4.50(m,2H),4.40(m,2H),3.40(m,1H),3.00(m,2H),1.25(d,3H)。
如方案7的步骤7-v中所示，在50℃下将(S)-2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙烷-1-胺二盐酸盐(10.0g,49.5mmol)、4,6-二氯嘧啶(8.11g,54.5mmol)和TEA(15.03g,20.7mL,148.6mmol)在NMP(125mL)中搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却，添加300mL的EtOAc，用水洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，用最小量的DCM稀释，并通过中压硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化。减压浓缩含有产物的级分而得到油状物，将其溶解于热MTBE中。冷却该MTBE溶液而产生沉淀，通过过滤收集该沉淀并悬浮于4:1的己烷/MTBE中。再次通过过滤收集固体而提供6-氯-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺(化合物2026，10.78g，71％收率)：ESMS＝307.21(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.1Hz,1H),6.40(s,1H),4.44(m,2H),4.34-4.21(m,2H),3.50(m,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
将6-氯-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺的一部分用甲苯重结晶，并通过X射线晶体学分析所得的晶体，从而确认(S)-构型。X-射线粉末衍射(XRPD)显示了在8.75、10.30、14.15、17.50、18.30、18.80、20.75、20.95、23.10、23.95、24.60、26.20、26.90、29.20、29.95、30.45和31.95(2-θ)处的峰。
如方案7的步骤7-vi中所示，将6-氯-N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基]嘧啶-4-胺(410mg)溶解于IPA(0.75mL)中。添加N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(23mg)，然后添加2M Na2CO3(122μL)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7mg)。密封反应容器并在80℃下加热过夜。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩并通过反相HPLC,5-50％ACN/H2O/0.1％TFA纯化。收集含有纯产物的级分，溶解于MeOH中，通过碳酸盐小柱，并减压浓缩而提供(S)-N6-(2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-N2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-2',6-二胺(化合物462)：ESMS＝380.39(M+H)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.75(s,2H),8.47(s,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),4.46-4.34(m,2H),4.32-4.19(m,2H),3.59(ddd,J＝12.0,11.5,7.3Hz,3H),2.99(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例8。(S)-N-(2-(2,3-二氢-[1,4]二 英并[2,3-]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基 吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物443)的制备
如方案8的步骤8-i中所示，将N-(2-溴烯丙基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-胺(240mg，0.7792mmol，化合物2027；其通过在碱性条件下使4-氯-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶与2-溴丙-2-烯-1-胺反应而制备)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶(287.0mg,1.091mmol)和Na2CO3(1.169mL,2M,2.338mmol)在DMSO(5.945mL)中搅拌。添加Pd(dppf)Cl2(63.63mg,0.07792mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。该时间之后，使反应混合物在EtOAc与水之间分配，将有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压移除挥发性物质。将残余物溶解于DCM中并通过中压硅胶色谱(20-100％EtOAc/己烷，然后是0-10％MeOH/DCM)纯化而产生N-(2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2028)的黄色油状物：LCMS＝362.37(M+H)。在后续反应中将该物质原样使用。
如方案8的步骤8-ii中所示，将N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)烯丙基]-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶-4-胺(150mg,0.4151mmol)溶解于MeOH中并将反应混合物置于H2气氛下。在搅拌2小时后，将该混合物过滤，减压浓缩，并通过中压硅胶色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化而产生N-(2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物2029)：LCMS＝364.39(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.20(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),6.82(d,J＝5.1Hz,1H),6.71(s,1H),4.43(dd,J＝5.1,3.0Hz,2H),4.27(dd,J＝5.1,3.0Hz,2H),3.56(m,3H),2.62(s,3H),1.32(d,3H)。
如方案8的步骤8-ii中所示，将N-(2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺通过使用ICTM柱的超临界流体色谱(10mm×250mm，1/1CO2/EtOH，35℃，12mL/min，10.1MPa(100个大气压))纯化。将保留时间为11.08分钟的第一洗脱产物级分合并而产生(S)-N-(2-(2,3-二氢-[1,4]二英并[2,3-]吡啶-8-基)丙基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(化合物443)。
实例9。(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹 啉-4-甲酰胺(化合物578)的制备
如方案9的步骤9-i中所示，向1.68L DME中的4,6-二氯嘧啶(265.3g,1.781mol)添加CsF(241.5g,1.59mol)和700mL水。将该混合物用氮气吹扫30分钟，并添加Pd(PPh3)4(22.05g 19.08mmol)。将所得的浅黄色溶液用氮气吹扫另外40分钟，加热至回流，并在1.6小时内滴加氮气吹扫过的2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的溶液(140g，636.1mmol，420mL DME中)。将所得的暗红色溶液在氮气氛下回流16小时。该时间之后，将该混合物冷却至室温并添加300mL的水。然后将该混合物冷却至5℃并搅拌40分钟。通过过滤收集所得的沉淀(6-氯-2'-甲基-4,5'-联嘧啶，化合物2039)，用50mL水洗涤，然后用150mL EtOAc洗涤。滤液分成两层，用EtOAc(2×1L)萃取水层。将合并的有机物用Na2SO4干燥，减压浓缩，用300mL的DCM稀释，并通过中压硅胶色谱(0–100％EtOAc/DCM)纯化。将含有纯产物的级分减压浓缩，并用400mL的己烷处理浓缩物而产生化合物2039的固体。将该物质与先前收集的固体产物合并，并用400mL的1:1THF/DCM处理。将所得的悬浮液加热并转移至容纳有填塞物的过滤漏斗。用另外的1:1THF/DCM洗涤该填塞物以溶解任何剩余的固体物质，然后用4:1EtOAc/DCM(2×1L)洗涤。将合并的滤液减压浓缩而产生粉红色固体，将其用500mL己烷研磨，通过过滤收集，并减压干燥而提供6-氯-2'-甲基-4,5'-联嘧啶(化合物2039，88.8g，68％收率)：LC-MS＝207.01(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.30(s,2H),9.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.2Hz,1H),2.85(s,3H)。
如方案9的步骤9-ii中所示，将2-溴苯胺(520g,3.023mol)在烘箱中于50℃下熔融，然后添加至容纳有搅拌的乙酸(3.12L)的反应容器。然后在15分钟内添加甲磺酸(871.6g,588.5mL,9.069mol)。将该反应混合物加热至60℃，在5分钟内添加甲基乙烯基酮(377mL，1.5当量)并将反应混合物在90℃下搅拌1小时。该时间之后，添加另外50mL(0.2当量)的甲基乙烯基酮并将该反应混合物搅拌另外16小时。用冰-水浴冷却所得的深褐色溶液并逐份倾注进也用冰-水浴冷却的50％w/w NaOH水溶液(3.894L,73.76mol)和冰(1kg)的搅拌溶液中。在添加过程中根据需要添加额外的冰以将反应温度维持在低于25℃。添加完成后，在用冰/水浴冷却的同时将反应混合物(pH>10)搅拌30分钟。将所形成的沉淀通过过滤收集，用水(2L×3)洗涤，并溶解于DCM(4L)中。用水(2L)洗涤该有机物并用DCM(1L)对水相进行反萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，滤过硅胶垫(约2L)，用DCM然后用3％EtOAc/DCM洗脱直至所有的产物通过该填塞物。减压移除滤液的挥发性物质并用己烷(约500mL)研磨残余物。通过过滤收集所得的固体，用己烷(4×500mL)洗涤，并真空干燥以产生8-溴-4-甲基喹啉(化合物2030，363g，54％收率)的浅棕褐色固体：LC-MS＝222.17(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(d,J＝4.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝4.2Hz,1H),2.73(s,3H)。
如方案9的步骤9-iii中所示，将二氧化硒(764.7g,6.754mol)吸收于3.25L的二氧杂环己烷和500mL的水中。将该搅拌溶液加热至77℃并一次性添加8-溴-4-甲基喹啉(化合物2030，500g，2.251mol)。将该反应混合物回流搅拌30分钟，然后用水浴冷却至约45℃，在该温度下观察到沉淀。将该悬浮液滤过硅藻土，随后用热THF洗涤该硅藻土以使任何残留的固体溶解。将滤液减压浓缩至最小体积并添加2M NaOH(2.81L,5.63mol)以获得8至9的pH。将该反应混合物在该pH下搅拌30分钟。将所得沉淀通过过滤收集并风干过夜而产生8-溴喹啉-4-甲醛(化合物2031)的淡黄色固体：MS＝236.16(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),9.34(d,J＝4.2Hz,1H),9.05(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),8.18(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.88(d,J＝4.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H)。在后续反应中将该物质原样使用。
如方案9的步骤9-iv中所示，向8-溴喹啉-4-甲醛(531.4g,2.25mol)在THF(4.8L)中的搅拌悬浮液添加水(4.8L)和磷酸二氢钠(491.1g,4.05mol)。将该混合物冷却至5℃，并将反应温度保持在低于15℃，在约1小时内将亚氯酸钠(534.4g,4.727mol)作为固体逐份缓慢添加。添加完成后，将反应混合物在10℃下搅拌1小时，然后逐份添加1N Na2S2O3(1.18L)同时保持温度低于20℃。将该反应混合物在室温下搅拌，然后减压移除THF。将所得的含有沉淀物的水溶液用饱和NaHCO3(约1L)处理直至获得3至4的pH。将该混合物搅拌另外15分钟并通过过滤收集固体，用水(2×1L)洗涤，用叔丁基甲基醚(2×500mL)洗涤，并在60℃的对流烘箱中干燥48小时。在高真空下进行另外的干燥而提供8-溴喹啉-4-甲酸(化合物2032，530.7g，从化合物1030的收率为94％)的黄棕褐色固体：LC-MS＝252.34(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),9.16(d,J＝4.4Hz,1H),8.71(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,7.5Hz,1H)。
如方案9的步骤9-v中所示，向8-溴喹啉-4-甲酸(化合物2032，779.4g，3.092mol)在DCM(11.7L)中的悬浮液添加无水DMF(7.182mL,92.76mmol)。将该反应混合物冷却至10℃并在30分钟内滴加草酰氯(413mL,4.638mol)。在添加完成后将该反应混合物搅拌另外30分钟，转移至蒸发烧瓶，并减压移除挥发性物质。添加无水THF(2L)并再次减压移除挥发性物质以移除任何残留的草酰氯。在氮气气氛下将无水THF添加至该残余物并将所得的中间体8-溴喹啉-4-甲酰氯的悬浮液保存以供以后使用。独立地，用氮气彻底吹扫初始的反应烧瓶以移除任何残留的草酰氯并将该烧瓶装上干THF(1.16L)。在冷却至5℃后，添加甲胺水溶液(2.14L的40％w/w MeNH2/水，24.74mol)，然后添加另外的THF(1.16L)。在1小时内向该溶液逐份添加该中间体酰氯悬浮液，在添加期间将反应混合物温度保持在低于20℃。将用于保存该酰氯的蒸发容器用无水THF和含水MeNH2(500mL)冲洗并将其添加至反应混合物，让该反应混合物在16小时内恢复至室温。减压移除有机挥发性物质，并将剩余的主要含水的悬浮液用水(1.5L)稀释。通过过滤收集固体，用水洗涤直至滤液具有小于11的pH，用MTBE(2×800mL)洗涤，在60℃的对流烘箱中干燥而提供8-溴-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物2033，740.4g，90％收率)的浅棕色固体：LC-MS＝265.04(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝4.3Hz,1H),8.78(d,J＝4.7Hz,1H),8.21(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.65(d,J＝4.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),2.88(d,J＝4.6Hz,3H)。
如方案9的步骤9-vi中所示，将8-溴-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺(化合物2033，722g，2.723mol)和N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2034，925.4g，3.268mol)合并于反应烧瓶中。添加Na2CO3(577.2g,5.446mol)，然后添加水(2.17L)。将该混合物搅拌5分钟，添加1,4-二氧杂环己烷(5.78L)，通过在氮气气流中鼓泡30分钟使该混合物脱氧。添加Pd(dppf)Cl2/DCM(44.47g,54.46mmol)并如前面一样继续脱氧另外30分钟。将该反应混合物回流搅拌16小时，让其冷却至70℃，并添加水(5.42L)。用冰-水浴使该混合物进一步冷却并在<10℃下继续搅拌2小时。将所得的沉淀通过过滤收集，用水(3×1L)洗涤，并用TBME(2×1L)洗涤。将所得的沉淀滤饼分成两等份。将每份溶解于THF/DCM(4L)中并倾注于填塞物上(3L过滤漏斗，带有约1.5L的florisil，用DCM润湿该填塞物)。将该填塞物随后用MeTHF洗涤直至通过薄层色谱分析确定没有产物保留在滤液中。将来自两个滤饼部分的滤液合并并减压浓缩而得到橙色固体。添加TBME(1L)，将所得的悬浮液过滤。将收集的固体用800mL的TBME洗涤并在高真空下干燥过夜而提供(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，653g，70％收率)的灰白色固体：LC-MS＝342.31(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.3Hz,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.68-7.53(m,2H),7.41(d,J＝4.3Hz,1H),6.09(br.s,1H),5.54(s,1H),5.28(s,1H),5.10(br.s,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.11(d,J＝4.8Hz,3H),1.38(s,9H)。通过如下方式获得另外的产物(34.9g，74％总收率)：减压浓缩滤液，将残余物溶解于THF中，与前面一样将该溶液滤过填塞物，用MeTHF洗涤该填塞物，减压浓缩滤液，添加250mL的TBME，搅拌0.5小时，通过过滤收集所得的沉淀，用EtOAc(40mL)、乙腈(50mL)洗涤该固体，并在高真空下将该固体干燥过夜。
如方案9的步骤9-vii中所示，向(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，425g，1.245mol)在EtOH(4.25L)中的搅拌悬浮液添加iPrOH(1.132L,6.225mol)中的5.5M HCl。将反应混合物回流(76℃的内部温度)搅拌30分钟，然后在90分钟内让其冷却至40℃。添加EtOAc(2.1L)并将该混合物搅拌另外2小时。通过过滤收集固体，用EtOAc洗涤，并在高真空下干燥而提供8-[1-(氨甲基)乙烯基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺二盐酸盐(化合物2036，357.9g，91％收率)的棕褐色固体：LC-MS＝242.12(M+H)；1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.07(d,J＝4.6Hz,1H),8.27(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.89(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),5.85(s,1H),5.75(s,1H),4.05(s,2H),3.04(s,3H)。
如方案9的步骤9-viii中所示，将8-[1-(氨甲基)乙烯基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺二盐酸盐(化合物2036，168.8g，537mmol)在MeOH(1.688L)中搅拌，并添加TEA(114.2g,157.3mL,1.129mol)，然后添加BaSO4上的5％Pd(22.88g,10.75mmol)。将反应混合物的气氛替换为氢气并在0.1MPa(1个大气压)的氢气气氛下将该反应物搅拌16小时。该时间之后，移除氢气气氛并将混合物滤过硅藻土，减压浓缩，并用800mL水和250mL DCM处理。将所得的两相混合物用力搅拌直至大部分固体已溶解，从而得到浓稠的混合物，其在静置时分离。检查水层的pH，发现pH＝8。将该层用3×500mL DCM洗涤，用500mL 6N NaOH将pH调节至14，并用另外500mL DCM萃取。然后用500g NaCl处理水溶液并用另外500mL DCM对其进行萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩而提供8-(1-氨基丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺[化合物2037(外消旋混合物)104.2g，80％收率]：LC-MS＝244.43(M+H)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.94(d,J＝4.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.72-7.59(m,2H),7.50(d,J＝4.3Hz,1H),4.30(h,J＝7.0Hz,1H),3.04(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),3.01(s,3H),2.90(dd,J＝12.7,6.9Hz,1H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)。
如方案9的步骤9-ix中所示，通过手性HPLC分离8-(1-氨基丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物137，1380.5g)的两种外消旋物。因此，将外消旋混合物的260mL等分试样(6mg/mL)上样至Chiralpak AYTM柱(11cm×25cm)并用乙腈(0.2％TEA)以400mL/分钟的流速洗脱。洗脱了两个主峰。当通过HPLC(Chiralpak AY-HTM柱(4.6mm×250mm)，用乙腈(0.1％异丙胺)以1mL/min的流速洗脱)分析时，峰1具有7.7分钟的保留时间，峰2具有12.2分钟的保留时间。收集合并的峰2级分并减压移除挥发性物质而产生8-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺(578.3g，97.4％对映体过量)：比旋光度(MeOH中10mg/mL，100mm样品槽)＝+24.20；LC-MS＝244.19(M+H)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.94(d,J＝4.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.72-7.59(m,2H),7.50(d,J＝4.3Hz,1H),4.30(h,J＝7.0Hz,1H),3.05(dd,J＝12.8,7.1Hz,1H),3.01(s,3H),2.90(dd,J＝12.7,6.9Hz,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。通过将5N HCl/IPA(220mL,1.100mol)添加至冰浴冷却的8-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺(244.5g,1.005mmol)在980mL的1:1MeOH/DCM中的搅拌溶液来形成盐酸盐。移除冰浴并逐份添加1470mL的Et2O。通过过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在高真空下干燥而产生8-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐(化合物2038，275.8g 98.1％收率)。
如方案9的步骤9-x中所示，向4-氯-6-(2-甲基嘧啶-5-基)嘧啶(化合物2039，60g，290.4mmol)和8-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐(化合物2038，82.87g，296.2mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液添加水(168.0mL)，然后添加2MNa2CO3(水溶液)(363mL,726.3mmol)。将该反应混合物回流搅拌16小时。将所得沉淀通过添加2M HCl来溶解。用DCM(3×500mL)洗涤该溶液，然后缓慢添加6M NaOH而实现pH为7。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集所得的沉淀并用水(4×250mL)和IPA(4×125mL)洗涤。然后将该固体在高真空下于50℃干燥16小时而产生(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物578，102g，85％收率)的浅棕褐色固体：LC-MS＝414.40(M+H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,70℃)δ9.14(s,2H),8.95(d,J＝4.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.34(br.s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝4.3Hz,1H),7.28(br.s,1H),7.04(s,1H),4.52(h,J＝7.0Hz,1H),3.83-3.66(m,2H),2.88(d,J＝4.4Hz,3H),2.68(s,3H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H)。
实例10。(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基) 丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物844)的制备
如方案10的步骤10-i中所示，将(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2035，83g，243.1mmol)吸收进EtOH中并搅拌10分钟。在室温下向该溶液添加HCl/i-PrOH(5M,194.5mL,972.4mmol)。让该反应混合物升温至60℃并搅拌2小时。冷却后，减压浓缩该混合物，然后在减压下用甲苯共沸移除痕量的水。用EtOAc研磨而得到棕褐色固体(74g)，将其溶解于水/THF(415mL/300mL)的混合物中。在室温下逐份添加碳酸氢钠(61.27g,729.3mmol)并在完成添加后将反应混合物搅拌10分钟。冷却至0℃后，滴加THF(120mL)中的乙酸酐(68.81mL,74.45g,729.3mmol)。让反应混合物恢复至室温并搅拌12小时。用水稀释产生白色固体，通过过滤收集该固体并用MTBE(2×500mL)洗涤。用EtOAc(4×500mL)萃取滤液并用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用MTBE(500mL)研磨残余物，所得的固体与过滤收集的固体合并而提供8-(3-乙酰胺基丙-1-烯-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2040，总共42.4g，62％收率)的灰白色固体：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝4.3Hz,1H),8.72(d,J＝4.5Hz,1H),8.21-7.96(m,2H),7.69-7.56(m,2H),7.53(d,J＝4.3Hz,1H),5.35(d,J＝1.5Hz,1H),5.16(s,1H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),2.87(d,J＝4.6Hz,3H),1.80(s,3H)。
如方案10的步骤10-ii中所示，在氮气气氛下将甲醇(372.0mL)中的8-(3-乙酰胺基丙-1-烯-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(12.4g,43.77mmol)和环辛-1,5-二烯/(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-二乙基磷杂环戊烷-1-基]苯基]-2,5-二乙基-磷杂环戊烷:铑(+1)阳离子-三氟甲磺酸盐(Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf,316.3mg,0.4377mmol)合并，并升温至35-40℃直至固体溶解。将该反应混合物置于氢化装置中，将气氛替换为氢气，将混合物在100p.s.i.的氢气下于50℃搅拌14小时。在冷却至室温后，将该混合物滤过床，随后用MeOH(2×50mL)洗涤该床。减压浓缩滤液并通过DCM共沸物减压移除任何痕量的水。用MTBE中的20％DCM(2×100mL)研磨残余物而得到(S)-8-(1-乙酰胺基丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2041，11.0g，88％收率，96％e.e.)的灰白色固体：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝4.3Hz,1H),8.67(d,J＝4.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.88(t,J＝5.6Hz,1H),7.73-7.54(m,2H),7.52(d,J＝4.3Hz,1H),4.31(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),3.55-3.32(m,3H),2.86(d,J＝4.6Hz,3H),1.76(s,3H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。通过手性HPLC(ChiralPac IC,0.46cm×25cm，流速为1.0mL/min，30℃下进行20分钟，20:30:50的甲醇/乙醇/己烷以及0.1％二乙胺)测定对映体过量(e.e.)，其中(R)-对映体的保留时间为5.0分钟，(S)-对映体的保留时间为6.7分钟。
如方案10的步骤10-iii中所示，使6M盐酸水溶液(192.7mL,1.156mol)中的(S)-8-(1-乙酰胺基丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(11.0g,38.55mmol)升温至60℃。在该温度下搅拌2天后，使该反应混合物冷却并添加另外20mL的6M HCl。在70℃下继续搅拌另外2天。用冰浴使该反应混合物冷却并用6M NaOH(水溶液)将pH调节至约11。用5％MeOH/DCM萃取该含水混合物并将合并的有机萃取物用水(60mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩而提供粗产物的棕褐色固体。将该固体悬浮于EtOAc(200mL)中，用冰浴冷却至3℃，并逐份添加6M HCl/i-PrOH(30mL)而产生白色沉淀，通过过滤收集该沉淀。用EtOAc(100mL)洗涤该固体并在高真空下干燥而提供(S)-8-(1-氨基丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺二盐酸盐[化合物2038，7.8g，61％收率，95％纯度(5％化合物2041)]的白色固体。在后续反应中将该物质原样使用。
如方案10的步骤10-iv中所示，将8-[(1S)-2-氨基-1-甲基-乙基]-N-甲基-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐(化合物2038，24.0g，72.86mmol)吸收进THF(230mL)和水(40mL)中并搅拌5分钟。添加100mL水中的碳酸钠(15.44g,145.7mmol)并将该反应混合物搅拌10分钟。添加4,6-二氯嘧啶(12.18g,80.15mmol)并于66℃下将该反应混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用200mL的EtOAc稀释，分离有机层，并用100mL EtOAc萃取水层。将合并的有机物用水(60mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，滤过硅胶(100g)床，并减压浓缩。将所得的粗产物用MBTE(200mL)中的20％DCM研磨，然后用MBTE(200mL)研磨而产生(S)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(化合物2042，23.15g，88％收率)的白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6,70℃)δ8.97(d,J＝4.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J–8.5Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.55(m,1H),7.52(d,J＝4.2Hz,2H),6.63(s,1H),4.46(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),3.67(s,2H),2.90(d,J＝4.6Hz,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)；[α]D 24＝44.77(c＝1.14,MeOH)。
如方案10的步骤10-v中所示，向在甲醇-d4(140.4mL)中搅拌的4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(14.04g,78.88mmol)的溶液添加甲酸-d2(7.77g,161.7mmol)和钯黑(765mg，7.19mmol，在甲醇-d4中润湿)，然后添加三乙胺(16.36g,22.53mL,161.7mmol)。将反应混合物密封于管中并在室温下搅拌过夜。然后将该混合物过滤并减压浓缩。添加Et2O(250mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将所得的固体过滤并用Et2O(x2)洗涤。减压浓缩滤液而得到4,6-二氘-2-甲基-嘧啶-5-胺(化合物2043，5.65g，65％收率)的浅黄色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.25(s,2H),2.40(s,3H)。将该化合物用于后续步骤而无需进一步纯化。
如方案10的步骤10-vi中所示，向CH3CN(192.5mL)中的4,6-二氘-2-甲基-嘧啶-5-胺(5.35g,48.14mmol)添加二溴铜(16.13g,3.38mL,72.21mmol)，然后添加亚硝酸叔丁酯(8.274g,9.54mL,72.21mmol)。1小时后，将反应物与二氯甲烷滤过硅藻土。将滤液用水/盐水(1:1)洗涤，分离有机层，用二氯甲烷(2x)萃取水层，将合并的有机层滤过硅藻土并减压浓缩。通过中压硅胶柱色谱(0-10％EtOAc/己烷)纯化粗产物而得到5-溴-4,6-二氘-2-甲基-嘧啶(化合物2044，4.1g，49％收率)：1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ2.64(s,3H)。
如方案10的步骤10-vii中所示，通过用氮气吹扫使5-溴-4,6-二氘-2-甲基-嘧啶(8.5g,48.57mmol)、双(频哪醇合)二硼(13.57g,53.43mmol)和KOAc(14.30g,145.7mmol)在2-甲基四氢呋喃(102.0mL)中的混合物脱气。向其添加二氯-双(三环己基正膦基)-钯(PdCl2[P(cy)3]2,1.01g,1.364mmol)并将该反应混合物在密封管中于100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液与DMT二氧化硅(SiliCycle公司，0.58mmol/g，3.53g)一起搅拌1小时。将该混合物过滤并减压浓缩而得到2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物2045，13.6g，72％纯度，主要的污染物是频哪醇)的浅黄色油状物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(s,3H),1.30(s,12H)。将该化合物用于后续步骤而无需进一步纯化。
如方案10的步骤10-viii中所示，将(S)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-N-甲基喹啉-4-甲酰胺(2.542g,7.146mmol)、2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(2.204g，7.146mmol，72重量％)、Na2CO3(10.72mL的2M(水溶液)，21.44mmol)和DPP Pd(SiliCycle公司，1.429g，0.3573mmol)吸收进二氧杂环己烷(30.00mL)中，将该溶液用氮气吹扫5分钟，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将该混合物滤过硅藻土，减压浓缩，溶解于DMSO中，并通过反相色谱(10-40％CH3CN/H2O,0.1％TFA)纯化。合并产物级分并添加DCM和MeOH，然后添加1N NaOH直至获得大于7的pH。用DCM(2x)萃取产物溶液并将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩而得到(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹啉-4-甲酰胺(化合物844，181mg，28％收率)的灰白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6,70℃)δ8.95(d,J＝4.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.35(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝4.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(s,1H),4.51(h,J＝7.2Hz,1H),3.78(m,2H),2.88(d,J＝4.6Hz,3H),2.68(s,3H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例11。(S)-N-甲基-8-(1-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基) 喹唑啉-4-甲酰胺(化合物971)的制备
如方案11的步骤11-i中所示，将1-(2-氨基-3-羟基苯基)乙酮(4.0g,26.5mmol)和甲酰胺(20mL,45mmol)在微波照射下于180℃加热45分钟。冷却后，添加水并减压浓缩反应混合物。通过中压硅胶色谱(2％MeOH/DCM)纯化残余物而产生4-甲基喹唑啉-8-酚(化合物2046，3.81g，90％收率)的黄色固体。在后续反应中将该产物原样使用。
如方案11的步骤11-ii中所示，在0℃下向4-甲基喹唑啉-8-酚(4.87g,30.40mmol)在DCM中的溶液添加碳酸铯(9.9g,40mmol)和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺(PhN(Tf)2,14.12g,39.52mmol)。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将有机物用水、5％HCl洗涤，然后用5％NaHCO3洗涤。将合并的含水洗液用DCM(3x)反萃取并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并通过中压硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化而提供三氟甲磺酸4-甲基喹唑啉-8-基酯(化合物2047，8.60g，93％收率)的褐色固体：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.3Hz),7.70(t,J–8.1Hz),3.02(s,3H)；19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.5。
如方案11的步骤11-iii中所示，将三氟甲磺酸4-甲基喹唑啉-8-基酯(1.19g,4.07mmol)和二氧化硒(1.0g,9.0mmol)吸收进15mL吡啶中并将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用100mL的THF稀释并添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU,3.1g,8.14mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加2M的甲胺/THF溶液(5.0mL,10.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时并减压移除挥发性物质。将残余物吸收于DCM中并用饱和的NH4Cl洗涤。将该含水洗液用DCM(2x)反萃取并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过中压硅胶色谱(0-100％DCM/己烷)纯化残余物而提供三氟甲磺酸4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基酯(化合物2048，982g，72％收率)的微黄色固体：LC-MS＝335.88(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),9.47(s,1H),8.27(s,1H),7.89(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,7.8Hz,1H),3.13(d,J＝5.1Hz,3H)；19F-NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.5。
如方案11的步骤11-iv中所示，将N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物2034，990mg，3.5mmol)、三氟甲磺酸4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基酯(980mg,2.9mmol)、Na2CO3(3mL的2M(水溶液)，5.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(119mg,0.14mmol)在DMF(35ml)中的氮气吹扫过的溶液在100℃下加热3小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾注进水中并用EtOAc(3x)萃取。将萃取物用盐水(2x)洗涤。用EtOAc再次萃取水相，并用盐水(2x)洗涤有机萃取物。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过中压硅胶色谱(EtOAc/己烷0-50％)纯化残余物以提供(2-(4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物2049，392mg，39％收率)的微黄色固体。LC-MS＝343.13(M+H)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.47(dd,J＝8.6,1.4Hz,1H),9.30(s,1H),8.31-8.12(m,1H),7.91？7.81(m,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),5.57(s,1H),5.31(s,1H),5.02(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(dd,J＝5.3,2.0Hz,2H),3.10(d,J＝5.1Hz,3H),1.37(s,9H)。
如方案11的步骤11-v中所示，用TFA(2mL)处理N-[2-[4-(甲基氨甲酰基)喹唑啉-8-基]烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液。室温下搅拌2小时后，减压浓缩该反应混合物并在高真空下干燥而提供8-[1-(氨甲基)乙烯基]-N-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物2050，207mg，100％收率)：LC-MS＝243.07(M+H)。在后续反应中将该产物原样使用。
如方案11的步骤11-vi中所示，向4-氯-6-(6-甲基-3-吡啶基)嘧啶(70mg,0.289mmol)、8-[1-(氨甲基)乙烯基]-N-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸盐(70mg,0.20mmol)和Na2CO3(92mg,0.86mmol)的悬浮液在100℃下加热60小时。冷却后，减压移除挥发性物质，将残余物溶解于DCM中，并用水洗涤有机物。将水相用DCM(2x)反萃取并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，并减压浓缩。通过中压硅胶快速色谱(0-6％MeOH/DCM)纯化残余物而提供N-甲基-8-(3-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2051，48mg，58％收率)：LC-MS＝412.09(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),9.35(s,1H),9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝1.1Hz,1H),8.39-8.14(m,2H),7.84(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.24-5.93(m,1H),5.59(d,J＝1.6Hz,1H),4.64(d,J＝6.3Hz,2H),3.09(d,J＝5.1Hz,3H),2.63(s,3H)。
如方案11的步骤11-vii中所示，将MeOH(2mL)中的N-甲基-8-(3-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(48mg,0.12mmol)和Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf(3mg)合并于玻璃管中。将反应混合物用氢气吹扫，然后在不锈钢Parr高压反应器中于60℃在0.69MPa(100psi)氢气气氛下搅拌24小时。在冷却并用氮气替换反应气氛后，将反应混合物滤过减压浓缩滤液，并通过中压硅胶色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物而提供(S)-N-甲基-8-(1-((6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物971，25mg，49％收率)：LC-MS＝414.07(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.86(br.s,1H),δ8.80(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),8.37(d,J＝1.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.04-7.87(m,1H),7.71(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(br.s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,1H),4.10-3.60(m,2H),3.01(s,3H),2.58(s,3H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例12。(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基) 丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物984)的制备
如方案12的步骤12-i中所示，将8-[1-(氨甲基)乙烯基]-N-甲基-喹唑啉-4-甲酰胺三氟乙酸盐(850mg,2.39mmol)溶解于THF(30mL)中。将该溶液用Et3N(2.4mL,17.5mmol)和三氟乙酸酐(0.5mL,3.8mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌15小时。减压移除挥发性物质并将残余物悬浮于水中，用EtOAc(3x)萃取，并将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过中压硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物而提供N-甲基-8-(3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2052，783mg，97％收率)：LC-MS＝338.99(M+H)。在后续反应中将该物质原样使用。
如方案12的步骤12-ii中所示，将MeOH(35mL)和Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf(50mg)中的N-甲基-8-(3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(700mg,2.07mmol)置于玻璃管中。将反应混合物用氢气吹扫，并在不锈钢Parr高压反应器中于60℃在0.69MPa(100psi)氢气气氛下搅拌24小时。冷却后，用氮气吹扫反应气氛。将该反应混合物滤过减压浓缩滤液，并通过中压硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物而提供(S)-N-甲基-8-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2053，317mg，45％收率)：LC-MS＝338.99(M+H)。
如方案12的步骤12-iii中所示，将(S)-N-甲基-8-(1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(200mg,0.588mmol)、K2CO3(406mg,2.94mmol)在MeOH(10mL)和水(0.5mL)中的溶液在60℃下加热1小时。减压浓缩该反应混合物并在高真空下干燥而提供(S)-8-(1-氨基丙烷-2-基)-N-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2054)。LC-MS：245.09(M+)，将其原样用于后面的反应中。
如方案12的步骤12-iv中所示，将化合物2054悬浮于iPrOH(10mL)中并添加4,6-二氯嘧啶(130mg,0.80mmol)。将该悬浮液在90℃下加热1小时。冷却后，减压移除挥发性物质。将残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，并用EtOAc(2x)对水相进行反萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过中压硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化而提供(S)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-N-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(化合物2055，153mg，73％收率)：LC-MS＝354.97,357.00(M+H)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55-9.16(m,2H),8.27-8.07(m,2H),7.87-7.70(m,1H),7.61(ddd,J＝8.7,7.2,3.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.0Hz,1H),3.49(m,1H),3.02(dd,J＝5.1,1.7Hz,3H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)。
如方案12的步骤12-v中所示，将(S)-8-(1-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-N-甲基喹唑啉-4-甲酰胺(60mg,0.27mmol)、2-甲基-4,6-二氘-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物2042，96mg，0.27mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(0.3mL)和Pd(dppf)Cl2(8mg)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物在微波照射下于110℃加热1小时。减压移除挥发性物质并将残余物悬浮于水中并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，并通过中压硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物而提供(S)-N-甲基-8-(1-((2'-甲基-4',6'-二氘-[4,5'-联嘧啶]-6-基)氨基)丙烷-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺(化合物984，85mg，71％)：LC-MS＝417.13(M+H)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.30(s,1H),8.80(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),6.77(s,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,1H),3.95-3.76(m,2H),3.01(s,3H),2.74(s,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)。
表1和2提供了本发明化合物的结构和分析表征数据(空白单元格指示未进行测试)。
表1
表2
本发明化合物的生物测定法
实例12.DNA-PK抑制测定法
使用标准的放射测定法对化合物抑制DNA-PK激酶的能力进行了筛选。简而言之，在该激酶测定法中，了解了33P-ATP中的末端33P-磷酸根向肽底物的转移。该测定法在384孔板中进行，最终体积为每孔50μL，含有大约6nM DNA-PK、50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、10μg/mL剪切双链DNA(可购自西格玛公司(Sigma))、0.8mg/mL DNA-PK肽(Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys，可购自美国肽公司(American Peptide))和100μM ATP。因此，将本发明的化合物溶解于DMSO中以制备10mM初始母液。然后在DMSO中进行系列稀释以获得最终溶液供测定。将DMSO或DMSO中的抑制剂的0.75μL等份试样添加至每孔，然后添加含有33P-ATP(可购自珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的ATP底物溶液。通过添加DNA-PK肽和双链DNA来开始反应。45分钟后，用25μL的5％磷酸淬灭该反应。将反应混合物转移至MultiScreen HTS 384孔PH板(可购自密理博公司(Millipore))，让其结合一小时，并用1％磷酸洗涤三次。添加50μL的Ultima GoldTM高效闪烁剂(可购自珀金埃尔默公司)后，将样品在Packard TopCount NXT型微板闪烁发光计数器(Packard TopCount NXT Microplate Scintillation andLuminescence Counter)(Packard BioScience公司)中计数。使用Microsoft ExcelSolver宏将数据拟合竞争性紧密结合抑制的动力学模型来计算Ki值。
对于对DNA-PK的抑制，化合物1至983中的每一者具有小于或等于0.30微摩尔浓度的Ki。对于对DNA-PK的抑制，化合物1、8、11、16、28、30、32、34-38、40-46、55、57、60、63、73、79-80、82-87、91-92、94、96-105、107、109-110、114-123、125-128、130-142、144-159、165-168、172-180、182-183、186、188-189、193-195、197-206、208-211、213-215、217-218、220、222-223、225、227-228、232-233、235-243、245-250、252-266、268-279、283-287、289-290、293-294、296、299、303-304、307-328、331-333、338-342、345-349、351、353-370、372、375-378、382、385、387-396、398-402、405-409、412、414、416-420、423-424、429-432、434-438、441-445、447、449、451-454、456-460、462、464-467、469、472、475-481、483-486、490、493-495、497、501-505、508-510、513-515、519、522-524、526-527、535-538、541、545-546、549-550、553-557、559、561-563、568-569、572-597、603-608、612-615、618-620、622-625、627-628、630、632-639、641-642、644-645、648-652、654-662、666-667、669-685、689、697-698、701-724、726-738、740-743、746-759、762-772、774-783、785、787、789-795、797-805、807-886、889-964以及966-979和981-984具有小于0.030微摩尔浓度的Ki。
实例13。对照射后的细胞活力的影响
为了评价与电离辐射(IR)联合的本发明化合物的放射致敏效果，对涵盖多种肿瘤细胞类型和遗传背景的广泛的一组细胞系进行了测试。将细胞与DMSO或化合物578温育30分钟，然后暴露于多种剂量的辐射(0、0.5、1、2、4、6、8和16戈瑞)。使用(普洛麦格公司(Promega,Inc))在第6天评估细胞活力。在存在与电离辐射联合的DMSO或化合物578时所产生的EC50(戈瑞)值在表3中示出。化合物578对辐射敏感性的癌细胞系具有放射致敏作用，EC50变动范围为1.7倍至10.6倍。所测试的成胶质细胞瘤细胞系对单独的辐射总体显示出较低的敏感性，因而在本测定法中使用化合物578时展现出较低的放射致敏作用。除了正常的人成纤维细胞系HS68外，在人成纤维细胞系(HFL1、IMR90和MRC5)以及在正常的上皮细胞系ARPE19、正常的人支气管上皮细胞(NHBE)和平滑气道上皮细胞(SAEC)中仅观察到边际放射致敏作用。在DNA-PK无效SCID小鼠细胞系中，化合物578作为单种药剂或与辐射联合对细胞活力具有极低影响。这些数据表明，DNA-PK抑制导致涵盖许多不同肿瘤细胞类型的广泛放射致敏作用。
表3。化合物578对照射后的EC50的影响
*对于这些细胞系不能计算EC50偏移
实例14。体内效力
在原发性OD26749NSCLC皮下异种移植模型中评价化合物578的体内效力。该原发性NSCLC肿瘤获自患有低分化腺癌的患者并且在该研究前在SCID小鼠中进行连续传代。将裸鼠通过外科手术植入处于第3代(P3)的OD26749肿瘤的150-mg碎片。使用双铯137源施用全身电离辐射(IR，2戈瑞/处理)并且在肿瘤达到大约350mm3时开始。在该研究过程中每周测量肿瘤体积两次。抗癌效力表示为％T/C(肿瘤/对照)，而消退表示为％T/Ti(与起始肿瘤体积相比的肿瘤体积减少)。
在植入后第19天，将化合物578[于16％+HPMC/PVP中]以25、50、100mg/kg经口施用(在第0小时和第4小时每日两次)以及(每日一次)200mg/kg经口施用。在施用化合物后15分钟给予单次2戈瑞剂量的全身电离辐射。对照动物每日两次(第0小时和第4小时)经口给予媒介物。在植入后第26天，重复相同的方案。
到植入后第30天，与仅进行电离辐射相比，每日两次100mg/kg的化合物578联合2戈瑞全身电离辐射已诱导了显著的消退(％T/Ti为-3.1；P<0.001)，而每日两次25和50mg/kg的实验组以及每日一次200mg/kg的实验组全部展示出显著的肿瘤生长抑制(％T/C分别为25.6、11.7和6.5)。
尽管为了理解清楚的目的已通过说明和实例相当详细地描述了上述发明，但根据本发明的教导内容对本领域普通技术人员将容易显而易见的是，可对其进行某些改变和修改而不脱离所附权利要求书的精神或范围。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物具有如下化学式：
其中
Q是N或CH；
R1是氢、CH3、CH2CH3，或者R1和其所键合的碳形成C＝CH2基团；
环A是选自如下的环系：
RA1是氢、卤素、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-4烷基-ORA1a、C0-4烷基-SRA1a、C0-4烷基-C(O)N(RA1a)2、C0-4烷基-CN、C0-4烷基-S(O)-C1-4烷基、C0-4烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-4烷基-C(O)ORA1b、C0-4烷基-C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)S(O)2RA1a、C0-4烷基-N(RA1a)2、C0-4烷基-N(RA1b)(3-6元环烷基)、C0-4烷基-N(RA1b)(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1a)2、N(RA1b)C2-4烷基-ORA1a、N(RA1b)C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、N(RA1b)C1-4烷基-(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)OC1-4烷基、C0-4烷基-(苯基)、C0-4烷基-(3-10元杂环基)、C0-4烷基-C(O)-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-C(O)-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-N(RA1a)(4-6元杂环基)或C0-4烷基-N(RA1b)(5-6元杂芳基)，其中所述RA1杂环基中的每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氢噻吩二氧化物基、1,1-二氧代硫杂环丁基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基或异吲哚啉酮基的环系，其中所述RA1杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的环系，并且其中所述RA1烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个S(O)2C1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团、一个-CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基的C4-6杂环环系取代；
每个RA1a独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基的C4-6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5-6杂芳基，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环，其中所述RA1a烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个-CN基团取代；
每个RA1b独立地是氢、C1-2烷基或C3-4环烷基；
RA2是氢、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-2烷基-(4-6元)杂环基、C2-4烷基-ORA2a、C0-2烷基-C(O)N(RA2a)2、C0-2烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-2烷基-C(O)OC1-4烷基、C0-2烷基-C(O)-(4-6元)杂环基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1-二氧代硫杂环丁基，并且所述RA2基团除了氢以外的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0-2烷基-N(RA2b)2基团、一个SC1-4烷基、一个S(O)2C1-4烷基、一个C(O)RA2b基团、一个C(O)ORA2b基团、一个C(O)N(RA2b)2基团或一个-CN基团取代；
每个RA2a独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5-6杂芳基，或者两个RA2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环；
每个RA2b独立地是氢、C1-4烷基或C3-4环烷基；
RA3是氢或C1-2烷基；
每个RA4独立地是氘、卤素、CN、C1-4烷基或OC1-4烷基，其中每个RA4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代，或者两个RA4与居间的饱和碳原子一起形成螺环丙基或环丁基环；
n为0-3；
环B是选自如下的环系：
RB1是氢、C1-4烷基、(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)C1-2烷基、(CH2)0-1-(4-6元)杂环基环，其中所述杂环基环选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基或吡咯烷酮基、苯基、苄基或(CH2)1-2(5-6元)杂芳基环，其中所述杂芳基环选自吡啶基、咪唑基或吡唑基，并且其中所述RB1烷基、环烷基、苯基、苄基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多3个F原子、最多两个C1-2烷基、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；
RB2是氢、C1-4烷基、OC1-4烷基；
每个RB3独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C(O)H、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)NH(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)NHCH2氧杂环丁基、C(O)NHCH2四氢呋喃基、C(O)NHCH2四氢吡喃基、C(O)NH苯基、C(O)NH苄基、C(O)NHOH、C(O)NHOC1-4烷基、C(O)NHO(CH2)0-1C3-6环烷基、C(O)NHO(CH2)0-1氧杂环丁基、C(O)NHO(CH2)0-1四氢呋喃基、C(O)NHO(CH2)0-1四氢吡喃基、C(O)NHO苯基、C(O)NHO苄基、NH2、NHC(O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、S(O)C1-4烷基或者选自呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡咯基、吡唑基和二唑基的5元杂芳基环系，其中每个RB3基团除氢或卤素外任选被Cl、最多三个F原子、最多两个非偕OH基团、最多两个OC1-2烷基、一个NH2、一个NHC1-2烷基、一个NHC(O)C1-2烷基或一个N(C1-2烷基)2取代；
每个RB4独立地是氢、卤素、C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、C(O)OH、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、CN、吗啉基环或咪唑基环，其中每个RB4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代；
RB5是氢、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基或C(O)N(C1-4烷基)2，其中所述RB5烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC1-2烷基取代，并且
RB6是F或C1-2烷基，或者两个RB6和居间的碳原子形成螺环丙基环或螺环丁基环。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中RA1是C1-4烷基、OC1-4烷基、或N(RA1a)2，其中每个RA1a独立地是氢或C1-4烷基，或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环，其中所述RA1烷基或杂环基中的每一者任选被最多三个F原子、最多三个2H原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个-CN基团取代，其中每个RA1b独立地是氢、C1-2烷基或C3-4环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下化学式：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372345A (zh) * 2020-02-25 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 氘代杂环类激酶抑制剂

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2786569T3 (es) 2011-04-08 2020-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
PL2776439T3 (pl) 2011-11-09 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne puryny do leczenia zakażeń wirusowych
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
CN106986863B (zh) * 2012-04-24 2019-12-31 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
AU2013288600B2 (en) 2012-07-13 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
UA118341C2 (uk) 2012-11-16 2019-01-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Гетероциклічні заміщені похідні 2-амінохіназоліну для лікування вірусних інфекцій
MX367915B (es) 2013-02-21 2019-09-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones viricas.
CN105246883B (zh) 2013-03-12 2017-07-21 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna‑pk抑制剂
EP2978429B1 (en) 2013-03-29 2017-02-22 Janssen Sciences Ireland UC Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
CN105377833B (zh) 2013-05-24 2018-11-06 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
EA202090258A3 (ru) 2013-06-27 2020-07-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пирроло[3,2-d]пиримидина для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
KR102322425B1 (ko) 2013-07-30 2021-11-05 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 티에노[3,2-d]피리미딘 유도체
PL3424920T3 (pl) * 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK
RS57306B1 (sr) * 2013-10-17 2018-08-31 Vertex Pharma Inhibitori dnk-pk
EP3171874B1 (en) * 2014-07-21 2020-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
CN107074788B (zh) * 2014-10-31 2019-09-20 厦门大学 取代杂环衍生物、其制备方法和用途
CN104356082B (zh) * 2014-10-31 2016-07-13 厦门大学 一类取代杂环衍生物及其制备方法
CN104352488B (zh) * 2014-10-31 2016-08-31 厦门大学 一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用
CA3001744A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
CA3001799A1 (en) * 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EA201800367A1 (ru) 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
US11053256B2 (en) 2016-07-01 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EP3481830B1 (en) 2016-07-05 2022-02-16 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
ES2938210T3 (es) * 2016-07-13 2023-04-05 Vertex Pharma Métodos, composiciones y kits para aumentar la eficiencia de edición del genoma
WO2018053373A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors
KR102450287B1 (ko) 2016-09-29 2022-09-30 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그
EP3554495A1 (en) 2016-12-19 2019-10-23 Merck Patent GmbH Combination of a protein kinase inhibitor and an additional chemotherapeutic agent
RU2019129727A (ru) 2017-02-28 2021-03-30 Зэ Дженерал Хоспитал Корпорэйшн Применения пиримидопиримидинонов в качестве ингибиторов sik
US20200101080A1 (en) * 2017-03-31 2020-04-02 Bioventures, Llc Inhibitors of dna pk and uses thereof
AU2017408099A1 (en) 2017-04-07 2019-11-07 ACEA Therapeutics, Inc. Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
ES2929309T3 (es) 2017-05-18 2022-11-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2
AU2018268311B2 (en) 2017-05-18 2022-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators
CA3060597A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
ES2896476T3 (es) * 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
EA039630B1 (ru) 2017-05-18 2022-02-18 Идорсия Фармасьютиклз Лтд N-замещенные индольные производные
CA3066224A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Ptc Therapeutics Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CN111757876B (zh) 2018-01-17 2024-03-22 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019191092A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
SG11202012674PA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
CN111909144A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 山东轩竹医药科技有限公司 喹唑啉类dna-pk抑制剂
TW202110849A (zh) * 2019-05-27 2021-03-16 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 Ｄｎａ依賴性蛋白激酶抑制劑
EP3983545A1 (en) 2019-06-17 2022-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies
CN112300126A (zh) * 2019-07-31 2021-02-02 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类dna-pk抑制剂
BR112022003505A2 (pt) 2019-08-27 2022-05-24 Vertex Pharma Composições e métodos para tratamento de distúrbios associados a dna repetitivo
WO2021050059A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Provincial Health Services Authority Dna-pk inhibiting compounds
CN112574179B (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
CN112574211B (zh) * 2019-09-29 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类激酶抑制剂
JP7428806B2 (ja) * 2019-12-31 2024-02-06 成都百裕制薬股▲ふん▼有限公司 プリン誘導体および医薬におけるその使用
US20220228142A1 (en) 2020-12-17 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies
EP4298222A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 with crispr/sacas9
WO2022182959A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 with crispr/slucas9
WO2023018637A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gene editing of regulatory elements

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2008042639A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20090221581A1 (en) * 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
CN102137854A (zh) * 2008-06-26 2011-07-27 田边三菱制药株式会社 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
JPH05503517A (ja) 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
JP3531944B2 (ja) 1991-02-07 2004-05-31 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
AU3933493A (en) 1992-04-24 1993-11-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
KR20000075615A (ko) 1997-02-19 2000-12-26 벌렉스 래보라토리즈, 인크. Ｎｏｓ 억제제로서의 ｎ-헤테로시클릭 유도체
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
EP0991628B1 (en) 1997-05-28 2005-01-12 Aventis Pharmaceuticals Inc QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
DE60039059D1 (de) 1999-10-07 2008-07-10 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1255741A2 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Cor Therapeutics, Inc. 2- 1H]-QUINOLONE AND 2- 1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7179912B2 (en) 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1317452B1 (en) 2000-09-15 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1343781B1 (en) 2000-12-05 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US6653301B2 (en) 2000-12-21 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040097502A1 (en) 2001-02-02 2004-05-20 Gellibert Francoise Jeanne Pyrazoles as tgf inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
MXPA03008888A (es) 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
DE60214701T2 (de) 2001-04-13 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE339418T1 (de) 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
ES2271283T3 (es) 2001-07-03 2007-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolil-pirimidinas como inhibidores de las proteinas quinasas src y lck.
DE60236322D1 (de) 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
MXPA04007697A (es) 2002-02-06 2004-11-10 Vertex Pharma Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de gsk-3.
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
AU2003299472A1 (en) 2002-05-06 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiadiazoles or oxadiazoles and their use as inhibitors of JAK kinase
US7122552B2 (en) 2002-05-30 2006-10-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of JAK and CDK2 protein kinases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US20040208608A1 (en) 2002-06-24 2004-10-21 Alex Tager Dispersion compensation architecture for switch-ready optical networks
AU2003247959B2 (en) 2002-07-09 2010-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
JP4741948B2 (ja) 2002-08-14 2011-08-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
EP1562911B1 (en) 2002-11-01 2010-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2514092C (en) 2003-01-21 2013-03-19 S.S.C.I., Inc. Novel cocrystallization of hydrochloric acid salt of an active agent
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
AU2004221881A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
AU2004223866A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors
AU2004225965A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
US7244735B2 (en) 2003-12-02 2007-07-17 Vertex Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1694671A2 (en) 2003-12-04 2006-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
EP1729770B1 (en) 2004-03-15 2009-12-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Sns-595 and methods of using the same
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
UA84929C2 (en) 2004-05-14 2008-12-10 Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед Prodrugs of pyrrolylpyrimidine erk protein kinase inhibitors
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
MXPA06014129A (es) 2004-06-04 2007-03-07 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.
KR20070057955A (ko) 2004-09-17 2007-06-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물
BRPI0516110A (pt) 2004-10-13 2008-08-26 Ptc Therapeutics Inc compostos para supressão sem sentido e métodos para seu uso
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
EP1828147A1 (en) 2004-10-15 2007-09-05 AstraZeneca AB Quinoxalines as b-raf inhibitors
US20060166936A1 (en) 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065820A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses therof
WO2006071644A1 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of erk protein kinases and uses therof
JP4734346B2 (ja) 2005-02-04 2011-07-27 セノミックス インコーポレイテッド 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用
MX2007012449A (es) 2005-04-06 2007-12-05 Irm Llc Compuestos y composiciones que contienen diaril-amina, y su uso como moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
US7874452B2 (en) 2005-07-22 2011-01-25 Berkeley Law & Technology Group, Llp Cup cover
EP1906967A4 (en) 2005-07-26 2010-07-28 Vertex Pharma ABL Kinase Inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2533241T3 (es) 2005-11-03 2015-04-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas
US20070179125A1 (en) 2005-11-16 2007-08-02 Damien Fraysse Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US8013153B2 (en) 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008006583A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Novartis Ag Pyrimidine derivatives as alk-5 inhibitors
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US8541428B2 (en) 2006-08-22 2013-09-24 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2086965B1 (en) 2006-11-02 2010-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
US20100234341A1 (en) 2006-12-04 2010-09-16 Marion Lanier Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2008077086A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
MX2009007001A (es) 2006-12-28 2009-07-10 Ambrx Inc Aminoacidos y polipeptidos fenazina y quinoxalina sustituidos.
AU2008210266B2 (en) 2007-01-31 2013-09-05 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
JP5520057B2 (ja) 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
NZ579483A (en) 2007-03-09 2012-07-27 Vertex Pharma Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112651A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2142537A2 (en) 2007-03-20 2010-01-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
CN101679387A (zh) 2007-05-02 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
EP2152696B1 (en) 2007-05-02 2014-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011810A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
WO2008141065A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2008147626A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
US9242933B2 (en) 2007-05-25 2016-01-26 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2 receptor)
US8685962B2 (en) 2007-07-02 2014-04-01 Technion Research & Development Foundation Limited Compositions, articles and methods comprising TSPO ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
WO2009008991A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
KR101546819B1 (ko) 2007-08-01 2015-08-24 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤 옥소피라진 유도체 및 제초제
US20090053192A1 (en) 2007-08-10 2009-02-26 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2212297B1 (en) 2007-10-12 2011-05-25 Ingenium Pharmaceuticals GmbH Inhibitors of protein kinases
WO2009061761A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
US20120009151A1 (en) 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof
EP2254415B1 (en) 2008-02-19 2013-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2009107391A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 ６員芳香環含有化合物
ES2548583T3 (es) 2008-03-05 2015-10-19 Merck Patent Gmbh Derivados de quinoxalinona como estimuladores de la secreción de insulina, métodos para su obtención y su uso para el tratamiento de la diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EP2298750A4 (en) 2008-06-02 2012-04-25 Msd Kk NOVEL ISOXAZOLE DERIVATIVE
NZ590503A (en) 2008-06-16 2012-08-31 Merck Patent Gmbh Quinoxalinedione derivatives
MX2011000839A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
CN106496210B (zh) 2008-12-19 2020-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
SG10201501272SA (en) 2009-10-22 2015-04-29 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
WO2011052756A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソキサゾール誘導体
WO2011078371A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 持田製薬株式会社 新規３－ヒドロキシ－５－アリールイソチアゾール誘導体
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
BR112012022868A2 (pt) 2010-03-16 2018-06-05 Merck Patent Gmbh morfolinilquinazolinas
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
KR20140027974A (ko) 2011-04-05 2014-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｔｒａ 키나제의 억제제로서 유용한 아미노피라진 화합물
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
US9295671B2 (en) 2011-08-26 2016-03-29 Neupharma, Inc. Benzenesulfonamide derivatives of quinoxaline, pharmaceutical compositions thereof, and their use in methods for treating cancer
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN106986863B (zh) * 2012-04-24 2019-12-31 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105246883B (zh) 2013-03-12 2017-07-21 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna‑pk抑制剂
PL3424920T3 (pl) 2013-10-17 2020-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokryształy (S)-N-metylo-8-(1-((2'-metylo-4’,6'-dideutero-[4,5'-bipirymidyn]-6-ylo)amino)propan-2-ylo)chinolino-4-karboksyamidu i ich deuterowane pochodne jako inhibitory DNA-PK

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
US20090221581A1 (en) * 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
WO2008042639A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN102137854A (zh) * 2008-06-26 2011-07-27 田边三菱制药株式会社 作为GSK3β抑制剂用于治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372345A (zh) * 2020-02-25 2021-09-10 山东轩竹医药科技有限公司 氘代杂环类激酶抑制剂

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Publication number Publication date
CA2871471C (en) 2021-06-01
EP2841428B1 (en) 2018-08-22
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PL2841428T3 (pl) 2019-07-31
US10442791B2 (en) 2019-10-15
US10501439B2 (en) 2019-12-10
IL235297A (en) 2017-05-29
EP2841428A1 (en) 2015-03-04
DK3459942T3 (da) 2021-03-08
CY1124311T1 (el) 2022-07-22
UA115983C2 (uk) 2018-01-25
MX2014012960A (es) 2015-02-05

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