CN104352488B - 一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，涉及取代杂环生物。所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：

Description

一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用
技术领域
本发明涉及取代杂环生物，用于治疗通过抑制NAAA和或FAAH酶的活性而得到治疗的病症，尤其是各类疼痛的治疗。
背景技术
内源性大麻素N-花生四烯酰乙醇胺(ananadamide，AEA)和棕榈酰乙醇胺(N-Palmitoylethanolamide，PEA)是内源性的具有保护性的调节物质。AEA在体内有着广泛的分布，在中枢神经系统、肝脏、肺、胃肠道等脏器中均可检测到AEA的存在。AEA可以通过直接激活内源性大麻素受体(CB)，产生抗炎，镇痛等多种药理作用。PEA在体内有着广泛的分布，PEA可作用于中枢及感觉神经系统、免疫细胞等多个靶点而发挥镇痛抗炎作用。PEA可通过激动细胞核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)，也可部分激动GPG55受体和GPR119受体，产生抗炎、镇痛等多种药理作用(Mol Pharmacol，2005，67，15-19)。
AEA和PEA在体内并不蓄积，可在生理病理条件下应激性释放，主要被脂肪酰胺水解酶(Fatty Acid Amide Hydrolase，FAAH)和N-酰基乙醇胺水解酶(N-acylethanolamidehydrolyzing acid amidase，NAAA)水解。通过抑制FAAH和NAAA的活性，抑制AEA和PEA水解，提高体内的AEA和PEA含量，可达到治疗疼痛和炎症的作用，并被多项研究所证实(FEBSLett，1999，454，267-270；Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，7327-7343；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2009，106，20966-20971；PAIN，2013，154，326-327)。
相比阿片类、抗癫痫类、抗抑郁类以及局麻类镇痛药，内源性大麻素水解酶抑制剂对中枢神经系统副作用比较小，且无成瘾性；相比布洛芬、阿斯匹林等COX抑制剂型抗炎镇痛药，不会引起肠胃出血及严重心血管事件，具有更好的药物安全性。(Biochem J，2004，380，749-756；Journal of Medicinal Chemistry，2008，51，7327-7343；PAIN，2013，154，326-327)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用。
所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：
其中，X选自：C，N或O；
Y选自：C或N；
A选自：OR6、N R7R8或CR9R10R11；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立选自：-H、＝O、＝NOR’、卤素、卤代基、多卤代基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNO2、-(CH2)nR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’2、-(CH2)nOR’、-(CH2)nSR’、-(CH2)nSOR’、-(CH2)nSO2R’、-(CH2)nNR’2、-(CH2)nNR’COR’或-(CH2)nNR’SO2R’；其中n＝0～10，各个R’独立为H或选自含有20个C原子以内的各种取代或未取代的：直链烷基、支链烷基、环烷基、环杂烷基、烯基、炔基、直链杂烷基、支链杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基或芳香基。
所述一类取代杂环衍生物可在制备治疗疼痛药物中应用。
所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、前药、溶液等中的至少一种可在制备治疗疼痛药物中应用。
所述疼痛包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、混合型疼痛。
所述神经性疼痛包括但不限于中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛，其中中枢神经性疼痛包括但不限于脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛等；外周神经性疼痛包括但不限于疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛等。
所述炎性疼痛包括但不限于骨关节炎疼痛和纤维肌疼痛综合症、风湿及类风湿性关节炎的炎性疼痛、子宫内膜移位症的炎性疼痛、炎性牙痛、强直性脊柱炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、内脏炎性疼痛等。
所述混合型疼痛包括但不限于腰痛、肩膀痛、灼口综合症、复杂性局部疼痛综合症、偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛等。
所述内脏炎性疼痛包括但不限于阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性骨盆疼痛综合症。
本发明通过抑制内源性大麻素水解酶活性，实现疼痛的治疗。
所述抑制内源性大麻素水解酶活性，选择性抑制NAAA的活性或选择性抑制FAAH的活性或同时抑制了NAAA和FAAH的活性。
本发明采用术语“药学上可接受的盐、前药或溶液”指的是：所述任一项化合物的那些盐、前药或溶液，其在正确的医学判断范围内，适于用来与人和动物的组织接触，而无过分的毒性、刺激应变性响应等，与合理的利益/风险比相符合。
本发明所用术语“选择性抑制NAAA的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，可抑制机体内NAAA对底物的水解，但不抑制机体内FAAH对底物的水解。
本发明所用术语“选择性抑制FAAH的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，可抑制机体内FAAH对底物的水解，但不抑制机体内NAAA对底物的水解。
本发明所用术语“同时抑制了NAAA和FAAH的活性”指的是：所述化合物在一定量的(例如，有效量)给药浓度下，即可抑制机体内FAAH对底物的水解，也可以抑制机体内NAAA对底物的水解。
本发明所涉及部分代表性化合物的NAAA、FAAH抑制活性如表1所示。
表1
附图说明
图1为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药1h后的作用。
图2为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药4h后的作用。
图3为化合物2、9、14、24、30与阳性药物加巴喷丁对SNI神经病理性疼痛给药10h后的作用。
图4为化合物2、9、14、24、30与阳性药物吲哚美辛对醋酸致炎性腹痛的作用。
图5为化合物2、9、14、24、30与阳性药物吲哚美辛对硝酸甘油致大鼠头痛的作用。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
1.治疗神经性疼痛实施例
坐骨神经分支选择损伤导致的小鼠神经性疼痛模型(SNL)是医学上常见的研究神经性疼痛的动物模型。本发明采用此模型对化合物的神经性疼痛的治疗效果进行评价，该模型可代表对于外周神经性疼痛包括但不限于疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经从疾病、根性神经疼痛的治疗作用。
C57BL/6小鼠腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉，将膝关节到臀部一块备皮消毒，固定后在膝关节部位用手术刀纵向切割1cm左右，钝性分离肌肉组织，暴露坐骨神经。小心将坐骨神经干的胫神经和腓总神经分支切断，之后缝合伤口，将小鼠放在干净的观察笼内。假手术组只暴露坐骨神经，不切断胫神经和腓总神经分支。实验前一天及术后24h后每天用ugobasile动态足底触觉仪刺激小鼠足底边缘，自动采集数据，获得小鼠对机械刺激的阈值。待评价化合物于测试前1h腹腔注射给药(10mg/kg)。阳性对照药物加巴喷丁给药剂量为100mg/kg。通过比较不同给药时间及不同给药组的阈值变化(小鼠鼠爪撤回时的作用力大小)来评价化合物对神经病理性疼痛的镇痛效果。
采用上述方法，检测部分化合物在SNI模型中的镇痛作用，结果如图1～3所示。由图1、2可知，化合物2、9、14均表现出显著的抑制中枢神经性疼痛的作用，而化合物24、30则未表现出抑制中枢神经性疼痛的作用。与阳性对照药物加巴喷丁相对比，在给药后1h，化合物2、9、14的作用不如对照药物，但给药后4h，上述化合物仍持续具有较强烈的抑制中枢神经性疼痛的作用，而对照药物加巴喷丁的作用逐渐消失。图3显示，化合物2在10h仍具有持续镇痛作用，作用持续时间远远大于对照药物。
2.治疗腹腔炎性疼痛实施例
该模型是医学上常见的研究炎症所致内脏疼痛的典型模型。本发明采用此模型对化合物的炎性内脏疼痛的治疗效果进行评价。该模型可代表一般内脏疼痛包括但不仅限于：阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛；肠易激惹综合症；慢性骨盆疼痛综合症。
选择实验昆明小鼠在实验环境中自由摄取食物和水分，适应一周。给药前禁食24h。在给予醋酸前1h，小鼠腹腔注射待评价受试化合物(10mg/kg)，阳性对照药物吲哚美辛给药剂量为20mg/kg，空白对照为生理盐水。于小鼠腹腔注射醋酸(50μL，溶于生理盐水，浓度为5％)，随后放入观察笼，用摄像机记录随后20分钟内小鼠的行为。疼痛行为学分析统计上述时间内小鼠发生扭体的次数。
由图4可知，化合物2、9、14均表现出显著的抑制腹腔炎性疼痛的作用，而化合物24、30则未表现出抑制腹腔炎性疼痛的作用。与阳性对照药物吲哚美辛相对比，本发明所涉及有效化合物在二分之一的剂量即可达到吲哚美辛的作用。
3.治疗头痛实施例
硝酸甘油诱导的大鼠头痛模型是医学上常见的研究炎性疼痛的模型。本发明采用此模型对化合物的头痛的治疗效果进行评价。该模型可代表混合型疼痛包括但不仅限于：偏头痛、从集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛、腰痛、肩膀痛、灼口综合症、复杂性局部疼痛综合症。
选择250g左右实验Wistar大鼠在实验环境中自由摄取食物和水分，适应一周。给药前禁食24h。在给以硝酸甘油前1h，大鼠腹腔注射待评价受试化合物(10mg/kg)，阳性对照药物为空白对照为生理盐水。于大鼠颈部表皮处注射硝酸甘油(10mg/kg，溶于生理盐水，浓度为5％)，随后放入观察笼，用摄像机记录随后60分钟内大鼠的行为。疼痛行为学分析统计大鼠挠头的次数。
采用上述方法，检测化合物2、9、14均表现出显著的抑制硝酸甘油所致大鼠头痛的作用，而化合物24、30则未表现出抑制大鼠头痛的作用。本发明所涉及有效化合物的作用效果优于阳性对照药物吲哚美辛。
4.治疗佐剂诱导的骨关节炎性疼痛实施例
该模型是医学上常见的研究炎性疼痛的典型模型。本发明采用此模型对化合物的炎性疼痛的治疗效果进行评价。各组大鼠均于左后足趾皮内注射0.1mL弗氏完全佐剂诱发大鼠佐剂性关节炎模型,足容积法测原发侧及继发侧足肿胀度(致炎后容积—致炎前容积),并进行多发性关节炎评分(5级评分：0分无红肿；4分包括踝关节在内的全部足爪红肿。根据未注射佐剂的其余3个肢体的病变程度累计积分,最高为12分)。致炎前及致炎后6h,12h,18h及24h用足趾容积测量仪检测大鼠致炎侧足容积,并计算其肿胀度。该模型可代表炎性疼痛包括但不仅限于：骨关节炎疼痛和纤维肌疼痛综合症、风湿及类风湿性关节炎的炎性疼痛、子宫内膜移位症的炎性疼痛、炎性牙痛、强直性脊柱炎疼痛、痛风性关节炎疼痛。
采用上述方法，检测化合物2、9、14(10mg/Kg)均表现出显著的抑制骨关节炎性疼痛的作用，本发明所涉及有效化合物的作用效果优于阳性对照药物吲哚美辛(10mg/Kg)。
各组大鼠原发性足肿胀度的比较参见表2。
表2
与正常对照组比较，aP<0.01；与佐剂性关节炎模型组比较，bP<0.05；cP<0.01。

Claims (7)

1.一类取代杂环衍生物在制备治疗疼痛药物中的应用，其特征在于所述一类取代杂环衍生物的化学结构式如下：
其中，X为O；
Y为N；
R1不存在；
R2、R3、R4为H；
R5为H-、CH3-、CH3C(＝O)CH2-或(CH3)2NCH2-；
A选自：
2.如权利要求1所述应用，其特征在于所述一类取代杂环衍生物在药学上可接受的盐、前药、溶液中的至少一种在制备治疗疼痛药物中应用。
3.如权利要求1或2所述应用，其特征在于所述疼痛包括神经性疼痛、炎性疼痛、混合型疼痛。
4.如权利要求3所述应用，其特征在于所述神经性疼痛包括中枢神经性疼痛、外周神经性疼痛，其中中枢神经性疼痛包括脊柱硬化引起的压迫性疼痛、多发性硬化相关疼痛、帕金森症相关疼痛、痴呆症相关疼痛、中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛；外周神经性疼痛包括疱疹感染后神经痛、糖尿病周围神经病变引发的疼痛、肿瘤引起的神经压迫和渗出、腰椎手术失败综合症、腰椎间盘突出致神经性疼痛、产后神经痛、三叉神经痛、化疗诱发多发性神经疼痛、放疗后神经丛疾病、根性神经疼痛。
5.如权利要求3所述应用，其特征在于所述炎性疼痛包括骨关节炎疼痛和纤维肌疼痛综合症、风湿及类风湿性关节炎的炎性疼痛、子宫内膜移位症的炎性疼痛、炎性牙痛、强直性脊柱炎疼痛、痛风性关节炎疼痛、内脏炎性疼痛。
6.如权利要求3所述应用，其特征在于所述混合型疼痛包括腰痛、肩膀痛、灼口综合症、复杂性局部疼痛综合症、偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛综合症、面痛。
7.如权利要求5所述应用，其特征在于所述内脏炎性疼痛包括阑尾炎、胃炎、胰腺炎、前列腺炎、心肌炎、间质性膀胱炎、肝胆肾结石诱发的疼痛、肠易激惹综合症、慢性骨盆疼痛综合症。
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WO2016066115A1 (zh) * 2014-10-31 2016-05-06 厦门大学 取代杂环衍生物、其制备方法和用途
CN105503741A (zh) * 2015-12-25 2016-04-20 厦门稀土材料研究所 一种氨基甲酰尿嘧啶衍生物及其应用
CN110483448A (zh) * 2019-08-06 2019-11-22 五邑大学 一种多手性中心γ内酯类化合物的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI530489B (zh) * 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
KR102089239B1 (ko) * 2012-04-24 2020-03-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제

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