WO2021249417A1 - 杂环化合物及其衍生物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本申请涉及一种杂环化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，还涉及该化合物的制备方法，还涉及该化合物用于治疗和预防与周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性相关的疾病的用途。
Description
本申请是以CN申请号为202010516603.2，申请日为2020年6月9日的申请为基础，并主张其优先权，其公开内容在此作为整体引入本申请中。
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种新的用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(Cyclin-dependent kinases，CDKs)的杂环化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物,其制备方法，以及其用于调节或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性、用于治疗和预防与CDK活性相关的疾病及用于制备治疗所述疾病的药物的用途。
细胞周期蛋白依赖性激酶是一类调节多种细胞周期进程和基因转录调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前已报道有20个不同的CDK，它们都含有一段PSTAIRE的同源序列，并通过该序列与相应的调节亚基——细胞周期蛋白(cyclin)结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。其中，CDK1/2/4/6参与调控细胞周期进程，CDK7/8/9/12/13参与基因转录调控。
CDK7由346个氨基酸组成，在组织中广泛表达，通常与细胞周期蛋白H(Cyclin H)、MAT1结合形成细胞周期蛋白活化激酶(CAK)三聚体复合体。CDK7主要生理功能包括间接调控细胞周期、调控转录起始以及调控超级增强子介导的基因表达等。当作为CAK复合物时，CDK7通过磷酸化CDK1、CDK2、CDK4和CDK6等的T-loop结构域激活其活性，从而间接参与到细胞周期的所有阶段，促进细胞周期的顺利进行。同时，CAK属于通用转录复合物TFIIH的组成部分之一，而CDK7作为TFIIH的核心激酶，通过磷酸化RNA聚合酶II(POLR2A)的C-末端结构域(CTD)的5位-丝氨酸，从而介导转录起始过程。TFIIH复合物不仅在RNA转录过程中起作用，而且也是核苷酸切除修复(NER)所必须的。此外，CDK7还通过超级增强子(SE)影响大量基因(如转录因子、信号转导分子)的转录过程。
CDK7在多种肿瘤中表达上调，典型例如三阴乳腺癌(TNBC)、高级浆液性卵巢癌(HGSOC)、小细胞肺癌(SCLC)等，并通过增强子促进基因的表达，包括原癌基因Myc等。CDK7表达上调不仅是多种肿瘤发生和进展的机制，也是癌症的不良预后生物标 志物。相反，通过RNAi、小分子药物等手段抑制CDK7在多种PDX肿瘤模型中均表现出了显著的抗肿瘤活性，达到肿瘤完全消退的结果。CDK7抑制剂可抑制乳腺癌和结直肠癌体内增殖，且与他莫昔芬在治疗ER+乳腺癌中发挥协同作用。抑制CDK7可以阻碍细胞周期进展，抑制细胞增殖，降低原癌基因c-Myc等表达并诱导凋亡。
目前在研的靶向CDK7小分子抑制剂尚无药物上市。进入临床试验的CDK7抑制剂包括Syros公司的SY-1365(已终止研发)和SY-5609(I期临床)，Carrick公司的CT7001。SY-5609用于治疗晚期实体瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等。CT7001用于治疗晚期实体瘤。此外，还有其他一些CDK7小分子抑制剂临床前在研。
CDK7在转录调控和细胞周期调控中扮演关键角色，越来越多的研究表明，CDK7抑制剂可有效抑制恶性肿瘤体内外增殖，且与其他药物能产生协同效应。
申请内容
本申请涉及一种杂环化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，所述杂环化合物的结构如式(I)所示：
X
1，X
2，X
3，X
4，X
5各自独立地是C，CR
x，N或NR
x；
R
x，R
1独立选自H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，环丙基，环丁基；
B是
其中，Z为
或不存在；
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5，Y
6，Y
7各自独立地选自：C、N、CR
2、NR
2；
R
2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-S(O)
2R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，-(CH
2)
n-脂环基，-(CH
2)
n-脂杂环基，-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-C(O)-脂杂环基， -(CH
2)
n-C(O)-杂芳基，-O(CH
2)
n-R
y，-O(CH
2)
n-脂环基，-O(CH
2)
n-脂杂环基，-O(CH
2)
n-芳基，-O(CH
2)
n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C
2-C
4亚烯基)-苯基，-S(O)
2R
y，-S(O)R
y，-S-R
y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R
x取代的或无取代的；
R
y选自H，羟基，C
1-C
4烷基，-NR
3R
4；
A是
Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；Y
11是CR
3；
其中：(a)Y
8，Y
9，Y
10，Y
11，Y
12，Y
13中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的碳或氮共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；
Y
14，Y
15，Y
16各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；
其中：(a)Y
14，Y
15，Y
16中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y
14，Y
15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
14，Y
15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；
Y
17选自CR
x，NR
x，N，和O，或者Y
17不存在；Y
18，Y
19，Y
20各自独立选自CR
x，NR
x，N，O；Y
21，Y
23各自独立选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；Y
22选自-CR
3R
4-，
和-NR
3-，或者Y
22不存在；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6，经R
x取代的或无取代的芳基，经R
x取代的或无取代的杂芳基；
n＝0，1，2，3，4，5，或6；
m＝0，1，3或4。
在一些实施方案中，本申请提供一种杂环化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，所述杂环化合物的结构如式(I)所示：
X
1，X
2，X
3，X
4，X
5各自独立地是C，CR
x，N或NR
x；
R
x，R
1各自独立选自H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；
B是
其中，Z为
或不存在；
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5，Y
6，Y
7各自独立地选自：C、N、CR
2、NR
2；
各个R
2独立选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-S(O)
2R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，-(CH
2)
n-脂环基，-(CH
2)
n-脂杂环基，-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-C(O)-脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)-杂芳基，-O(CH
2)
n-R
y，-(CH
2)
n-R
y，-O(CH
2)
n-脂环基，-NR
y(CH
2)
n-脂环基，-O(CH
2)
n-脂杂环基，-O(CH
2)
n-芳基，-O(CH
2)
n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C
2-C
4亚烯基)-苯基，-S(O)
2R
y，-S(O)R
y，-S-R
y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R
x取代的或无取代的；
所述脂环基优选为C
3-C
6脂环基，更优选地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
所述脂杂环基优选为3-6元脂杂环基；
所述芳基优选为C
6-C
14芳基，优选为C
6-C
10芳基，更优选地选自苯基和萘基；
所述杂芳基优选为5至10元杂芳基，更优选地选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；
R
y选自H，羟基，C
1-C
4烷基，-NR
3R
4；
A是
Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；Y
11是CR
3；
其中：(a)Y
8，Y
9，Y
10，Y
11，Y
12，Y
13中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述二个相邻基团的取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
8，Y
9，Y
10，Y
12，Y
13中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的碳或氮共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；
Y
14，Y
15，Y
16各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；
其中：(a)Y
14，Y
15，Y
16中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y
14，Y
15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
14，Y
15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；
Y
17选自CR
x，NR
x，N，和O，或者Y
17不存在；Y
18，Y
19，Y
20各自独立选自CR
x，NR
x，N，O；Y
21，Y
23各自独立选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；Y
22选自-CR
3R
4-，
和-NR
3-，或者Y
22不存在；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，经R
x取代的或无取代的芳基，经R
x取代的或无取代的芳基的杂芳基；
n＝0，1，2，3，4，5，或6；
m＝0，1，3或4；
p＝0，1，2，3，4或5。
在一些实施方案中，R
1选自卤素，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基；且X
2，X
3，X
4，X
5中至少有一项为C或CR
x，其他为N或NR
x。优选地，当X
1，X
2，X
5为N或NR
x，X
3，X
4至少有一项为CR
x。例如，在一些实施方案中，X
1，X
2，X
3，X
5为N或NR
x，X
4为CR
x。在另一些实施方案中，X
1，X
2，X
4，X
5为N或NR
x，X
3为CR
x。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的进一步实施方案中，所述化合物具有如下所示的结构：
其中，X
3，X
4各自独立地是CR
x或N；优选地，X
3，X
4不同时为N；
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5，Y
6，Y
7各自独立地选自C，N，CR
2，NR
2；
R
1，R
x独立选自H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；优选地，R
1选自卤素，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基；在一些实施方案中，R
1是卤素，三氟甲基或氰基；优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，3-4元环烷基或杂环烷基；更优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，环丙基，环丁基；
R
2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-S(O)
2R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，-(CH
2)
n-脂环基，-(CH
2)
n-脂杂环基，-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-C(O)-脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)-杂芳基，-O(CH
2)
n-R
y，-O(CH
2)
n-脂环基，-O(CH
2)
n-脂杂环基，-O(CH
2)
n-芳基，-O(CH
2)
n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C
2-C
4亚烯基)-苯基，-S(O)
2R
y，-S(O)R
y，-S-R
y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R
x取代的或无取代的；优选地，所述芳基或杂芳基优选为6-12元芳基或5-12元杂芳基，更优选为6-10元芳基或5-10元杂芳基，最优选为6元芳基或5-6元杂芳基)；
n＝0，1，2，3，4，5，或6。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的一些实施方案中，A选自以下基团：
其中，Y
8，Y
9，Y
12，Y
13，Y
14，Y
15各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
Y
17选自CR
x，NR
x，N，和O，或者Y
17不存在；Y
18，Y
19，Y
20各自独立选自CR
x，NR
x，N，O；Y
21，Y
23各自独立选自-CR
3R
4-，-NR
3-；Y
22选自-CR
3R
4-，和-NR
3-，或者Y
22不存在；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6，经R
x取代的或无取代的芳基，经R
x取代的或无取代的杂芳基；优选地，所述芳基或杂芳基可以是6-12元芳基或 5-12元杂芳基，更优选为6-10元芳基或5-10元杂芳基，最优选为6元芳基或5-6元杂芳基；
n＝1，2，3，4，5，或6；
m＝0，1，或3；优选为1；且
所述A基团不含桥环或螺环结构。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的进一步实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中，X
3、X
4各自为CR
x或N，且X
3、X
4不同时为N；
Y
1是CH或N；
Y
8，Y
9，Y
12，Y
13，Y
14，Y
15各自独立地选自-CR
3R
4-，
-NR
3-；
R
1，R
x独立选自H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；优选地，R
1选自卤素，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基；在一些实施方案中，R
1是卤素，三氟甲基或氰基；优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，3-4元环烷基或杂环烷基；更优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，环丙基，环丁基；
R
2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-S(O)
2R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，-(CH
2)
n-脂环基，-(CH
2)
n-脂杂环基，-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-C(O)-脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)-杂芳基，-O(CH
2)
n-R
y，-O(CH
2)
n-脂环基，-O(CH
2)
n-脂杂环基，-O(CH
2)
n-芳基，-O(CH
2)
n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C
2-C
4亚烯基)-苯基，-S(O)
2R
y，-S(O)R
y，-S-R
y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R
x取代的或无取代的；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，经R
x取代的或无取代的芳基或杂芳基；
n＝0，1，2，3或4。
在一些实施方案中，Y
9，Y
15为-NR
3-。在一些优选实施方案中，Y
9，Y
15各自独立地为NH或NCH
3。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的另一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中，X
3、X
4各自独立地为CR
x或N；优选地，X
3、X
4不同时为N；
R
1，R
x独立选自H，卤素，C
1-C
6烷基，卤代C
1-C
6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；优选地，R
1选自卤素，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基；在一些实施方案中，R
1是卤素，三氟甲基或氰基；优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，3-4元环烷基或杂环烷基；更优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，环丙基，环丁基；
R
2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-S(O)
2R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，-(CH
2)
n-脂环基，-(CH
2)
n-脂杂环基，-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-C(O)-脂杂环基， -(CH
2)
n-C(O)-杂芳基，-O(CH
2)
n-R
y，-O(CH
2)
n-脂环基，-O(CH
2)
n-脂杂环基，-O(CH
2)
n-芳基，-O(CH
2)
n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C
2-C
4亚烯基)-苯基，-S(O)
2R
y，-S(O)R
y，-S-R
y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R
x取代的或无取代的；
Y
7，Y
8，Y
9，Y
10，Y
11各自独立地是-CR
3R
4-或-NR
3-，Y
11是CR
3；
其中：(a)Y
7，Y
8，Y
9，Y
10，Y
11中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，H的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y
7，Y
8，Y
9，Y
10中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，优选C
3-C
6脂环或3-6元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
7，Y
8，Y
9，Y
10中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，优选C
3-C
6脂环或3-6元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；
Y
13，Y
14，Y
15各自独立地是-CR
3R
4-或-NR
3-，且其中：
(a)Y
13，Y
14，Y
15中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，H的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH
2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y
14，Y
15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，优选C
3-C
6脂环或3-6元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；或(c)Y
14，Y
15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C
3-C
8脂环或3-8元脂杂环，优选C
3-C
6脂环或3-6元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C
1-C
4烷基、氨基；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，经R
x取代的或无取代的芳基或杂芳基；
n＝0，1，2，3，或4；
m＝0，1，3或4。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的盐的一些实施方案中，A选自以下基团：
其中，Y
24是CR
3或N；Y
27，Y
28各自独立地是-CR
3R
4-或-NR
3-；
Y
25不存在或是CH
2；Y
26选自CH
2，NH，O；
R
5选自H，卤素，氨基，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基；
i＝1或2，i’＝1或2，i”＝0或1；
j，j’，j”，j”’各自独立地为0，1，2，3或4，其中2≤j+j”≤6且2≤j’+j”’≤6；优选地，j，j’，j”，j”’各自独立地为1或2；
k，k’，k”，k”’各自独立地为0，1，2或3，其中2≤k+k”≤5且2≤k’+k”’≤5；优选地，k，k’，k”，k”’各自独立地为1或2；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR
aR
b，-(CH
2)
n-R
a，-(CH
2)
n-NR
aR
b，-C(O)NR
aR
b，-C(O)R
a，-C(O)OR
a，-OR
a；
R
a，R
b各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，经R
x取代的或无取代的芳基或杂芳基。在本申请的一些实施方案中，R
3，R
4各自独立地选自：H，氨基，C
1-C
4烷基。
在本申请的一些实施方案中，R
2进一步选自H，卤素，C
1-C
4烷基、-(CH
2)
n-芳基，-(CH
2)
n-杂芳基，-(CH
2)
n-O-(C
1-C
4烷基)；其中所述芳基、杂芳基是未取代的或经R
x取代的；n＝0，1，2，3，4，5或6。在一些优选实施方案中，n＝0，1，2，3，或4。在一些实施方案中，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，3-4元环烷基或杂环烷基；更优选地，R
x选自卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，环丙基，环丁基。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的另一些实施方案中，所述化合物具有如式(XII)所示的结构：
其中Y
1，Y
2，Y
3，Y
4各自独立地选自C、N、CR
2、NR
2；
R
1选自H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，3-4元环烷基或杂环烷基；
R
2选自H，卤素，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，5-6元芳基或杂芳基，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个C
1-C
4烷基取代的或无取代的；
R
y选自H，羟基，C
1-C
4烷基，-NR
3R
4；
Y
8，Y
9，Y
12，Y
13各自独立地是-CR
3R
4-或-NR
3-；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，-OR
a；
R
a是H或C
1-C
6烷基；
n＝0，1，2，3，或4。
在本申请的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的另一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在本申请化合物为式(XII)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、或(XIId)所示结构的一些实施方案中，Y
8，Y
12，Y
13各自独立地是-CR
3R
4-；Y
9是-NR
3-，优选为-NH-或-N(OH)-；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，氰基，-OR
a；
R
a是H或C
1-C
6烷基；
R
2选自H，卤素，氰基，异氰基；
R
1选自H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIIa-1)所示结构，
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H、甲基、乙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H和甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
3为H，R
4为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
3为甲基，R
4为甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基、环丙基、二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基、环丙基、二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2为环丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为氢、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2为环丙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2’为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
1为氯或三氟甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-1)所示化合物中，R
1为氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIIa-2)所示结构，
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
3选自：H、甲基、乙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
3选自：H和甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
3为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
3为甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基、环丙基、二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2为环丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为氢、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2为环丙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2’为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
1为氯或三氟甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-2)所示化合物中，R
1为氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIIa-3)所示结构，
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H、甲基、乙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H和甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
3为H，R
4为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
3为甲基，R
4为甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基、环丙基、二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2为环丙基、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为氢、氯、氟、氰基或二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2为环丙基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为氢。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为氯或氟。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为氰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2’为二甲基膦酰基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地为H。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
1为氯或三氟甲基。
在某些实施方案中，式(XIIa-3)所示化合物中，R
1为氯。
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIIb-1)所示结构，
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIIc-1)所示结构，
在某些实施方案中，本申请所述的化合物具有式(XIId-1)所示结构，
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H、甲基、乙基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
3，R
4各自独立地选自：H和甲基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
3为H，R
4为H。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
3为甲基，R
4为甲基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基、环丙基、二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地选自H，氟和3,5-二甲基异恶唑-4-基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
2为H，R
2’为氟。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
2为3,5-二甲基异恶唑-4-基，R
2’为H。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
2和R
2’各自独立地为H。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
1为氯或三氟甲基。
在某些实施方案中，式(XIId-1)所示化合物中，R
1为氯。
在本申请的一些具体实施方案中，所述化合物具有选自下组的结构：
在本申请的另一些具体实施方案中，所述化合物具有选自下组的结构：
在本申请的另一些具体实施方案中，所述化合物具有选自下组的结构：
在本申请的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的另一些实施方案中，所述化合物具有如式(XIII)所示的结构：
其中R
1选自H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，3-4元环烷基或杂环烷基；
R
2选自H，卤素，氰基，异氰基，C
1-C
6烷基，C
1-C
6烷氧基，卤代C
1-C
6烷基，C
3-C
6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH
2)
n-C(O)OR
y，-(CH
2)
n-C(O)R
y，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(R
y)
2，-(CH
2)
n-P(O)(OR
y)(R
y)，5-6元芳基或杂芳基，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个C
1-C
4烷基取代的或无取代的；
R
y选自H，羟基，C
1-C
4烷基，-NR
3R
4；
Y
8，Y
9，Y
12，Y
13各自独立地是-CR
3R
4-或-NR
3-；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基，-OR
a；
R
a是H或C
1-C
6烷基；
n＝0，1，2，3，或4。
在本申请化合物具有式(XIII)结构的一些实施方案中，Y
8，Y
12，Y
13各自独立地是-CR
3R
4-；Y
9是-NR
3-，优选为-NH-或-N(OH)-；
R
3，R
4各自独立地选自：H，卤素，C
1-C
4烷基，氰基，-OR
a；
R
a是H或C
1-C
6烷基；R
2选自H，卤素，氰基，异氰基；
R
1选自H，卤素，C
1-C
4烷基，卤代C
1-C
4烷基，氰基。
在一些实施方案中，本申请的化合物其具有如下结构：
在一些实施方案中，本申请的化合物其具有如下结构：
在另一个方面，还提供了本申请所述任意化合物的互变异构体或其混合物，或其可药用盐、前药或氘代化合物。
本申请还涉及前述任意化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物用于治疗或预防与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性或表达量相关的疾病的用途，以及所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物在制备用于治疗或预防与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 活性或表达量相关的疾病的药物中的用途。
在又一个方面，还提供了本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物用于治疗或预防响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的调节(例如促进或抑制)的疾病的用途，以及所述化合物或其立体异构体在制备用于治疗或预防响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的调节(例如促进或抑制)的疾病的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，所述CDK是选自CDK7、CDK12、CDK13的一种或多种。在一些实施方案中，所述CDK为CDK7。
在又一个方面，还提供了本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖异常相关疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤。在一些进一步的实施方案中，所述肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(包括但不限于：小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(包括但不限于：乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(例如急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括但不限于：B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)。
在一些实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌。在一些实施方案中，所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
本申请进一步涉及在体外或体内抑制细胞中的CDK功能的方法，其包括使所述细胞与有效量的本申请化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其可药用盐、前药或氘代化合物接触。
本申请还涉及在体外或体内调控(例如抑制)细胞增殖、抑制细胞周期进展、促进凋亡、或其一项或多项的组合的方法，其包括使细胞与有效量的本申请化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其可药用盐、前药或氘代化合物接触。
本申请还涉及治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本申请化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其可药用盐、前药或氘代化合物；其中所述疾病是与CDK相关的疾病，例如与CDK活性相关的疾病(例如由CDK活性异常所致的疾病)、与CDK基因突变相关的疾病、与CDK表达相关(例如表达异常)的疾病、与 CDK的上游路径活化相关的疾病、通过抑制CDK而得以改善的疾病、或响应于对CDK的抑制的疾病。优选地，所述疾病是与CDK活性相关的疾病、与CDK表达相关的疾病或响应于对CDK的抑制的疾病。在一些实施方案中，所述CDK是选自CDK7、CDK12、CDK13的一种或多种。在一些实施方案中，所述CDK为CDK7。
本申请进一步涉及治疗或预防细胞增殖异常相关疾病方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本申请化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物，或其可药用盐、前药或氘代化合物。在一些实施方案中，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤。在一些优选实施方案中，肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(例如急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)。在一些优选的实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌。在更优选的实施方案中，所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
本申请还涉及药物组合物，其包含治疗或预防有效量的本申请所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，以及药学上可接受的载体或赋型剂。
本申请还涉及用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包含本申请所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物。在一些实施方案中，所述疾病为细胞增殖异常相关的疾病、响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病或与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病。在一些实施方案中，所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK7。在一些实施方案中，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤，例如膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、 T细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌。在一些实施方案中，所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
本申请进一步涉及本申请所述本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其用于治疗或预防疾病，所述疾病为细胞增殖异常相关的疾病、响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病或与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病。在一些实施方案中，所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK7。在一些实施方案中，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤，例如膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌。在一些实施方案中，所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
定义和一般术语
除非另有说明，在本申请说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，C
1-6烷基。C
1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
本申请中使用的C
1-n包括C
1-2、C
1-3……C
1-q。q为大于1的整数。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
“烯基”是指烷基的起始的两个原子形成双键，即烯基为-C(R)＝C(R)-R’，其中，R’是指烯基的其余部分，各R可以相同或不同。烯基可以是任意取代的，包括但不限于-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH＝CHCH2-等。烯基可具有2至6个 碳原子，例如具有2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烯基。
“炔基”是指烷基起始的两个原子形成叁键，即炔基为-C≡C-R，其中，R是指炔基的其余部分。炔基可以是任意取代的，包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-和-C≡CCH2-等。炔基可具有2至6个碳原子，例如具有2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的炔基。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学结构，其中R可以为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“酯”是指具有式-COOR的化学结构，其中R可以为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本申请的环通常具有1-20个环原子，例如1个环原子、2个环原子、3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子的芳香基为杂芳基；含有杂原子的非芳香性基团为杂环基，其包括杂环烷基。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本申请的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自O、S、N、Si和P，但不限于此。
本文所用术语“脂环基”是指包含饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系，不具有芳香性)的包含一个或多个环的环状烃取代基。脂环基包括下位概念“环烷基”，即饱和的脂环基。环烷基进一步包括单环烷基和多环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十二烷基、环己烯基等；多环烷基还包括含有螺环、稠环和桥环结构的环烷基。典型的脂环包括但不限于：
典型的脂环基包括但不限于上述脂环形成的基团。
本文所称的术语“脂杂环基”是指包含饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系，不具有芳香性)的包含一个或多个环的环状取代基，且其环原子除碳以外还包含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子，其中所述杂原子可为N、O、S或
脂杂环基可以为单环、稠环、桥环和螺环结构。脂杂环基包括下位概念“杂环烷基”，即饱和的脂杂环基。杂环烷基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，例如包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环。典型的脂杂环包括但不限于：
典型的脂杂环基包括但不限于上述脂杂环形成的基团。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的具有6至14个碳原子(6至14元)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选具有6至10个原子，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
在本申请上下文中，图示如
或其以任意组合方式稠合成多环的结构，表示该结构具有芳香性，即为芳环体系。根据本申请定义容易理解地，将该图示的芳环结构上任意碳原子替换为杂原子的表达方式，表示对应的杂芳环。例如，式(1)的结构中，当环原子X
1，X
2，X
3，X
4，X
5均为碳时，该结构为芳基；当X
1，X
2，X
3，X
4，X
5至少有一项为杂原子(例如N)时，则该结构为杂芳基。
进一步地，本申请上下文所描述的芳环(或芳基)或杂芳环(或杂芳基)的互变异构形式(例如酮式-烯醇式互变异构体)，均纳入上述图示及术语定义所涵盖的范围内。举例而言，对于通式如式(2)所示的结构，可以理解在本申请定义内，Z可任选限定为COH(式2a)，也可限定为羰基(式2b)，二者互为互变异构体；而当Z限定为不存在时，可表示式2c所示基团。此类结构均落入式2可涵盖范围之内。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。本申请中取代的基团可被选自如下的基团取代：C
1-6烷 基、C
3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、硝基、酰基、卤素、卤代烷基、氨基、巯基、氰基、酯基、羧基、酰胺基、-C＝O、卤代C
1-6烷基、氨基取代的C
1-6烷基、羟基取代的C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、卤代C
1-6杂烷基、氨基取代的C
1-6杂烷基、羟基取代的C
1-6杂烷基、烷基取代的C
3-6环烷基、卤代C
3-6环烷基、羟基取代的C
3-6环烷基、氨基取代的C
3-6环烷基或C
3-6杂环烷基、烷基取代的C
3-6杂环烷基、卤代C
3-6杂环烷基、羟基取代的C
3-6杂环烷基、和氨基取代的C
3-6杂环烷基等。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选取代的”表示可以被取代也可以不被取代；“任选被烷基取代的杂环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，包括杂环烷基被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
术语“取代或非取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘取代基。
术语“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CF
3、-CH
2Cl、-CH
2CF
3、-CH
2CCl
3等。
术语“C
1-6烷氧基”是指如下基团：R’-O-，其中R’是C
1-6烷基。
术语“立体异构体”指具有相同的化学结构，但是在原子或基团的空间排列方面有所不同的化合物。本申请上下文所属化合物的立体异构体包括但不限于其对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。
当在本申请的结构式中将至手性碳的键描绘为直线时，应理解的是，该结构式包含手性碳的(R)和(S)构型，并因此也包含两种对映异构体及其混合物。类似地，当描述化合物名称时没有指定手性碳的手性时，应理解该名称包括手性碳的(R)和(S)构型，由此也包含单独的对映异构体及其混合物。具体的立体异构体或其混合物的生成可在获得这种立体异构体或混合物的实施例中进行鉴定，但这绝不是限制所有立体异构体及其混合物不包含在本申请的范围内。
本申请包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的 所有比例的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是以下形式的本申请的主题：对映体纯的形式(左旋和右旋对映体)、外消旋体的形式以及两种对映体所有比例的混合物形式。在顺式/反式异构体的情况下，本申请包括顺式和反式两种形式以及这些形式的所有比例的混合物。如果需要，可以通过以下进行单独的立体异构体的制备：用常规方法分离混合物，例如通过色谱法或结晶法；通过使用合成用的立体化学上均质的起始原料；或通过立体选择性合成。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在目标化合物的合成的中间步骤进行，或者可以使用最终的外消旋产物进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或衍生化的结晶中间体的X射线晶体学测定，如果需要，使用含有立体异构中心的、已知构型的试剂。当本申请的化合物能够互变异构时，所有单独的互变异构体及其混合物都包括在本申请的范围内。除非指明了这种外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的特定异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化的盐，否则本申请包括这种外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的所有这类异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化的盐。
本文所用的术语“稠环”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对环原子的多环结构，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或更多环的稠环，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环。本申请上下文中所定义的术语“稠环”包括稠碳环和稠杂环。所述稠杂环是成环原子中除碳外还含有一个或多个选自O，S，N的杂原子的稠环，包括例如稠脂杂环和稠杂芳环。稠环可以是芳香性或非芳香性的，常见的典型稠环芳香化合物包括但不限于萘、蒽、菲等；稠环杂环化合物包括但不限于吲哚、喹啉、嘌呤等。
术语“桥环”指5至20元，任意两个环共用两个不相邻(即“不直接连接的”)环原子的多环结构，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环的桥环，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。本申请上下文中所定义的术语“桥环”包括桥碳环和桥杂环。所述桥杂环，即成环原子中除碳外还含有一个或多个选自O，S，N的杂原子。
术语“螺环”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环结构，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。本申请上下文中所定义的术语“螺环”包括螺碳环和螺杂环。所述螺杂环，即成环原子中除碳外还含有一个或多个选自O，S，N的杂原子。
本申请中使用的术语“受试者”包括哺乳动物。
本申请所述哺乳动物包括牛科动物、马科动物、羊科动物、科动物、犬科动物、科动物、啮齿类动物、灵长类动物，其中优选的哺乳动物为人。
本申请中所使用的术语“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，治疗有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。预防有效量是指，能够有效预防、阻止或延迟疾病的发生的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
对受试者给予的本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本申请所述化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物用于治疗日剂量可为大约0.0001～1000mg/kg体重/天，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。
根据本申请的某些实施方案，本申请所述药学上可接受的盐包括所述化合物的无机或有机酸盐，以及无机或有机碱盐。例如所述药学上可接受的盐包括但不限于：所述化合物的包括钠盐、钾盐、锂盐的碱金属盐；包括钙盐、镁盐的碱土金属盐；包括铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等的金属盐；葡甲胺盐、铵盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’－二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等胺盐；所述化合物与包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等无机或有机酸形成的盐。
本申请所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌 盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本申请中使用的术语“赋形剂”是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；口服液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，等等。
本申请中，对于同一化合物而言，若化合物名称与结构式不一致，以化合物结构式为准。
为了进一步说明本申请，以下结合具体实施例对本申请的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制活性化合物及其制备方法和应用作进一步的描述，但本申请的保护范围不限于此。
缩写术语释义：
BOC表示叔丁氧羰基；
ACN表示乙腈；
(Boc)
2O表示二碳酸二叔丁酯；
Cs
2CO
3表示碳酸铯；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO表示二甲基亚砜；
NMP表示N-甲基吡咯烷酮；
NBS表示N-溴代丁二酰亚胺；
DCM表示二氯甲烷；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
DMAP表示4-N,N-二甲氨基吡啶；
THF表示四氢呋喃；
TFA表示三氟乙酸；
KOAc表示乙酸钾；
Pd(dppf)Cl
2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
Pd
2(dba)
3表示三二亚苄基丙酮二钯；
PCy
3表示三环己基膦；
DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯；
PPh
3表示三苯基膦；
Xantphos表示4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；
Pd(OAc)
2表示乙酸钯；
SEM表示2-(三甲硅烷基)乙氧甲基；
EA表示乙酸乙酯；
Pd(PCy)
2Cl
2表示二环己基膦二氯化钯；
Xphos Pd G3表示甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
Zn(CN)
2表示氰化锌；
Pd(TFA)
2表示三氟乙酸钯；
HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
EDCI表示1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
DIEA表示N,N-二异丙基乙胺；
Py表示吡啶；
NIS表示N-碘代丁二酰亚胺。
本申请化合物的合成方法
本申请还提供了所述化合物的合成方法，本申请的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
部分化合物的示例性合成路线概述
其中R为芳基、杂芳基，在高温碱性条件下，可以由中间体c与相应硼酸或是硼酯催化剂的作用下通过Suzuki偶联反应制得中间体d,该反应的碱试剂优选为Cs
2CO
3。中间体d再溶于DCM中，向其中加入HCl的1,4-二氧六环溶液或是TFA最终得到示例性化合物。
实施例1：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(化合物1A)的制备
将原料2-氨基-6-氯吡嗪(50.0g,386mmol)溶解到乙腈(350mL)中，冰浴下分批加入NBS(171.7g,965mmol)，室温搅拌反应至原料消失。减压浓缩反应液，残余物用乙酸乙酯稀释，饱和硫代硫酸钠水溶液(100L)洗涤3次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压除去溶剂，粗品经柱层析分离得到化合物1A。
MS(ESI)m/z 271(M+H)
+
步骤2：6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物1B)的制备
将原料3,5-二溴-6-氯-2-吡嗪-2-胺(14g,48.72mmol)溶解到1,4-二氧六环和水的混合液(1:4(v/v)，100mL)中，加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(12.35g,73.08mmol)，110℃下搅拌反应至原料消失。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物1B。
MS(ESI)m/z 310.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H)
步骤3：(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1C) 的制备
将原料6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(6.0g,19.27mmol)溶解到NMP(20mL)中，向其中加入(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(4.25g,21.20mol)，升温至90℃搅拌16h。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物1C。
MS(ESI)m/z 430.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.20(m,1H),3.92(m,1H),3.62(m,1H),3.25(m,2H),2.20–1.96(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H).
步骤4：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物1D)的制备
将原料(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,3.25mmol)溶解到1,4-二氧六环和水的混合液(4:1(v/v)，25mL)中，向其中加入1-Boc-吲哚-3-硼酸频哪醇酯(1.34g,3.90mmol)，Pd(dppf)Cl
2(238mg,325umol)，Cs
2CO
3(1.33g,9.75mmol),氩气置换三次，升温至70℃搅拌反应至原料消失。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化，得到化合物1D。
MS(ESI)m/z 567.2(M+H)
+
步骤5：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将原料(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.76mmol)溶解到DCM(5mL)中，向其中加入TFA(5mL)，室温搅 拌16h。将反应液减压浓缩，得到的粗品直接用高效液相色谱分离纯化，得到实施例1化合物。
MS(ESI)m/z 367.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.60–11.25(m,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.10–7.02(m,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),3.07(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),2.77(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),2.65(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.59–2.50(m,2H),1.94(s,1H),1.67(t,J＝9.8Hz,2H),1.55–1.35(m,1H).
实施例2：(S)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用4-吡啶硼酸替代1-BOC-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例2化合物。
MS(ESI)m/z 329.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.75–8.61(m,2H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,1H),3.04(dd,J＝11.8,3.7Hz,2H),2.75(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(dd,J＝11.7,8.4Hz,2H),1.86(t,J＝8.4Hz,2H),1.76–1.56(m,1H),1.50–1.34(m,1H).
实施例3：(S)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯替代1-BOC-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例3化合物。
MS(ESI)m/z 318.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.18(s,2H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(s,1H),3.09(d,J＝11.7Hz,1H),2.79(d,J＝12.6Hz,1H),2.63–2.50(m,3H),1.88(s,1H),1.67(dd,J＝16.9,9.1Hz,1H),1.48(d,J＝10.0Hz,2H).
实施例4：(S)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4A)的制备
将3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4g,20.5mmol)，DMAP(0.3g,2.46mmol)溶于THF(80mL)，在-20℃向其中滴加Boc
2O(5g,22.96mmol)，室温搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得化合物4A。
MS(ESI)m/z 296(M+H)
+
步骤2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4B)的制备
在氩气保护下，将3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g,6.76mmol)，双联频哪醇基二硼烷(1.88g,7.43mmol)，KOAc(0.99g,10.34mmol)，PCy
3(0.23g,0.81mmol)，Pd
2(dba)
3(0.31g，0.338mmol)，1,4-二氧六环(40mL)加入反应瓶，100℃反应过夜。加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得化合物4B。
MS(ESI)m/z 345(M+H)
+
步骤3：(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物4C)的制备
在氩气保护下，将步骤2所得3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.93mmol)，(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.46mmol),Pd(dppf)Cl
2(38mg，0.05mmol),Cs
2CO
3(452mg,1.39mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(2.5mL)加入反应瓶中，100℃搅拌过夜。加水淬灭反应，DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物4C。
MS(ESI)m/z 568(M+H)
+
步骤4：(S)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将步骤3所得化合物(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.177mmol)溶于DCM(5mL)中，向上述混合溶液中加入TFA(5mL)，室温反应1.5h，将反应液减压浓缩，所得粗品经高压液相制备色谱纯化得实施例4化合物。
MS(ESI)m/z 368(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.06(s,1H),8.54(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝3.8,1.4Hz,2H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),4.20(d,J＝9.8Hz,1H),3.10(dd,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.86–2.76(m,1H),2.67(dd,J＝11.5,8.7Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),1.95-2.01(m,1H)1.69(q,J＝9.5Hz,2H),1.48(s,1H).
实施例5：(S)-5-氯-6-(1H-吲唑-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)硼酸替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例5化合物。
MS(ESI)m/z 367.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.75–8.61(m,2H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,1H),3.04(dd,J＝11.8,3.7Hz,2H),2.75(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(dd,J＝11.7,8.4Hz,2H),1.86(t,J＝8.4Hz,2H),1.76–1.56(m,1H),1.50–1.34(m,1H).
实施例6：(S)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例6化合物。
MS(ESI)m/z 367.1(M+H)
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.77(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.29(m,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.01(m,1H),4.15(d,J＝9.7Hz,1H),3.08(dd,J＝11.9,3.6Hz,1H),2.86–2.75(m,1H),2.64(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.53(s,1H),1.95(d,J＝9.5Hz,1H),1.67(s,2H),1.54–1.39(m,1H).
实施例7：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(化合物7A)的制备
将6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(300mg,963umol)溶解到NMP(5mL)中，加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(197mg,1.06mmol)，升温至100℃搅拌4h，加水淬灭反应。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗涤五次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物7A。
MS(ESI)m/z 416.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝3.7Hz,1H),4.75(d,J＝15.2Hz,1H),3.78(s,1H),3.63–3.39(m,2H),3.35–3.24(m,1H),2.29(m,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.05(m,1H),1.47(s,9H).
步骤2：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷基-3-基)氨基)5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
将(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯(271mg,650μmol)溶解到1,4-二氧六环和水的混合液(4:1(v/v)，10mL)中，加入1-Boc-吲哚-3-硼酸频哪醇酯(268mg,780μmol)，Pd(dppf)Cl
2(48mg,65μmol)，Cs
2CO
3(265mg,1.95mmol),氩气置换三次，升温至70℃搅拌反应4h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物7B。
MS(ESI)m/z 553.2(M+H)
+。
步骤3：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡咯烷基-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-氨的制备
将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷基-3-基)氨基)5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(150mg,271μmol)溶解到DCM中(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌3h。将反应液减压浓缩，得到的粗品直接用高效液相色谱分离纯化得到实施例7化合物。
MS(ESI)m/z 353.1(M+H)
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(s,1H),8.19–7.98(m,2H),7.87(t,J＝3.3Hz,1H),7.70–7.54(m,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.21–7.00(m,2H),4.65(d,J＝37.9Hz, 1H),3.66(dd,J＝10.9,6.6Hz,1H),3.08–2.94(m,2H),2.88(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),2.75(m,1H),2.27–2.03(m,1H),1.84(m,1H).
实施例8：(S)-5-氯-N-(5,5-二氟哌啶-3-基)-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(S)-5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例8化合物。
MS(ESI)m/z 403.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.15(m,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),4.48(s,1H),3.04(t,J＝14.9Hz,2H),2.89–2.62(m,3H),2.30–2.08(m,2H).
实施例9：(3R，5S)-5-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-3-醇的制备：
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(3S,5R)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (化合物9A)的制备
将6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(300mg,963umol)溶解到NMP(5mL)中，向其中加入原料(3S,5R)-3-氨基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(187mg,867μmol)，升温至100℃搅拌4h。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗涤五次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，粗品经柱层析分离纯化得到化合物9A。
MS(ESI)m/z 446.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80–7.63(m,1H),7.62–7.51(m,1H),4.33(d,J＝41.5Hz,1H),4.25–4.01(m,2H),3.93(s,1H),3.31(s,2H),1.44(d,J＝21.7Hz,2H),1.10(s,9H).
步骤2：3-(8-(((3S,5R)-1-(1-(叔丁氧羰基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物9B)的制备
将(3S,5R)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(186mg,416μmol)溶解到1,4-二氧六环和水的混合液(4:1(v/v)，5mL)中，然后向其中加入1-Boc-吲哚-3-硼酸频哪醇酯(171mg,500μmol)，Pd(dppf)Cl
2(30mg,42μmol)，Cs
2CO
3(170mg,1.25mmol),氩气置换三次，升温至70℃反应4h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物9B。
MS(ESI)m/z 583.2(M+H)
+。
步骤3：(3R,5S)-5-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-3-醇的制备
将3-(8-(((3S,5R)-1-(1-(叔丁氧羰基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg,223μmol)溶解到DCM(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌3h。将反应液减压浓缩，得到的粗品直接用高效液相色谱分离纯化得到实施例9 化合物。
MS(ESI)m/z 383.1(M+H)
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.47(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(m,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.08(m,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.28–4.11(m,1H),3.53(s,1H),2.94(m,J＝39.3,11.9,4.0Hz,2H),2.32–2.08(m,2H),1.55(m,J＝10.5Hz,2H).
实施例10：(R)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例10化合物。
MS(ESI)m/z 367.1(M+H)
+
实施例11：(N
2-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)螺[3.3]庚烷-2,6-二胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例11化合物。
MS(ESI)m/z 367.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.60–11.25(m,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.10–7.02(m,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),3.07(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),2.77(dd,J＝9.9,5.7Hz,1H),2.65(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.59–2.50(m,2H),1.94(s,1H),1.67(t,J＝9.8Hz,2H),1.55–1.35(m,1H).
实施例12：5-氯-N-(((3S,4S)-4-氟哌啶-3-基)-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3S,4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例12化合物。
MS(ESI)m/z 385.8(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(m,1H),7.07(m,1H),4.88(m,1H),4.75(m,1H),4.39(m,1H),3.12(m,1H),2.93(m,1H),2.56(dd,J＝12.5,9.5Hz,1H),2.50–2.43(m,2H),2.09(m,4.6Hz,1H),1.67–1.50(m,1H).
实施例13:5-氯-N-(((3S,4R)-4-氟哌啶-3-基)-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3S,4R)-3-氨基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例13化合物。
MS(ESI)m/z 385.8(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.57–11.44(m,1H),8.12–8.01(m,2H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),5.15(m,1H),5.03(m,1H),4.61–4.41(m,1H),3.34(s,1H),2.99–2.88(m,2H),2.79(t,J＝10.7Hz,1H),2.68(m,1H),2.01–1.69(m,2H).
实施例14:N
1-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例14化合物。
MS(ESI)m/z 365.8(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.48(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),3.32(s,2H),2.11(s,6H).
实施例15:(3R,4S)-3-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-4-醇的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3R,4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例15化合物。
MS(ESI)m/z 383.8(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.60–11.38(m,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(m,2H),7.08(m,1H),4.90(s,1H),4.03(m,1H),3.70(m,1H),3.28(dd,J＝12.2,4.2Hz,2H), 2.92(m,1H),2.56–2.51(m,1H),2.49–2.40(m,1H),1.88(m,1H),1.49–1.34(m,1H).
实施例16:N
1-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例16化合物。
MS(ESI)m/z 407.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.5(s,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,2H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.49–7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.34(s,1H),2.24–2.12(m,6H),1.65–1.50(m,6H).
实施例17:(S)-5-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-2-酮的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(S)-5-氨基哌啶-2-酮替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例17化合物。
MS(ESI)m/z 381.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.55–11.43(m,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(t,J＝6.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.16(m,1H),7.08(m,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,1H),3.61(m,2H),2.23–2.06(m,3H),1.91–1.77(m,1H).
实施例18:N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例18化合物。
MS(ESI)m/z 339.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.69(s,1H),7.83–7.65(m,2H),7.60–7.40(m,4H),7.26–7.01(m,2H),4.12(m,1H),3.79(m,1H),3.62–3.43(m,1H),2.96(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.72–2.57(m,2H).
实施例19:5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(((3aR，5r，6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3aR，5r，6aS)-5-氨基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例19化合物。
MS(ESI)m/z 393.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.47(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(t,J＝8.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.66–7.55(m,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(m,1H),7.07(m,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,1H),2.77–2.63(m,4H),2.54(s,3H),2.25(m,2H),1.48(m,2H)
实施例20:(S)-N-(氮杂环庚烷-3-基)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用((S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例20化合物。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,3.6Hz,1H),8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.89(t,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(m,1H),7.10–7.03(m,1H),4.36(m,1H),3.02(dd,J＝13.5,3.8Hz,2H),2.84(m,3H),1.90(m,2H),1.80–1.59(m,2H),1.52(m,2H).
实施例21:(1S,3S)-N
1-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)环己烷-1,3-二胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用((1S,3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例21化合物。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.55–11.41(m,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.12(m,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,2H),4.60(m,1H),3.24–3.22(m,1H),1.87(m,2H),1.80–1.66(m,2H),1.62–1.46(m,3H),1.38(t,J＝7.8Hz,3H).
实施例22:N-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)奎宁环-3-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用3-氨基奎宁环胺盐酸盐替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例22化合物。
MS(ESI)m/z 393.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(s,1H),8.11–7.99(m,2H),7.92–7.82(m,1H),7.68(dd,J＝11.7,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.03(m,2H),5.85–5.64(m,1H),3.42–3.22(m,1H),3.02–2.73(m,4H),2.46–2.30(m,2H),2.04–1.80(m,2H),1.53–1.19(m,3H).
实施例23:(1s,4s)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)环己-1-醇的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(1s,4s)-4-氨基环己-1-醇替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例23化合物。
MS(ESI)m/z 382.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.1Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(m,1H),7.06(m,1H),4.39(d,J＝3.0Hz,1H),4.28–4.10(m,1H),3.82(s,1H),1.90(m,2H),1.74(m,4H),1.56(m,2H).
实施例24:(1r,4r)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)环己-1-醇的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例24化合物。
MS(ESI)m/z 382.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.55–7.44(m,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.07(m,1H),4.58(d,J＝4.6Hz,1H),4.21–4.05(m,1H),3.45(m,1H),2.11–1.97(m,2H),1.97–1.88(m,2H),1.62–1.47(m,2H),1.37–1.22(m,2H).
实施例25:(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(S)-1-甲基哌啶-3-胺替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例25化合物。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(m,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(m,1H),7.06(m,1H),4.32(s,1H),2.84(s,1H),2.21(s,3H),2.09(m,3H),1.81(s,1H),1.75–1.67(m,1H),1.55(d,J＝18.3Hz,2H).
实施例26:5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4S)-4-甲基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例7中的制备方法，其中步骤1用(3S,4S)-3-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷，其他步骤及原料与实施例7相同，制备得到实施例26化合物。
MS(ESI)m/z 381.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.54–11.42(m,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(m,1H),7.08(m,1H),6.90(d,J＝9.4Hz,1H),4.51–4.36(m,1H),2.96(dd,J＝11.8,3.9Hz,2H),2.75(dd,J＝11.9,2.3Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.02–1.81(m,1H),1.52–1.34(m,2H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例27：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸乙酯的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27A)的制备
将(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.0g,10.22mmol)溶解到乙醇和水的混合溶液(1:1(v/v))(50mL)中，随后加入Na
2CO
3(2.4g,22.49mmol)。将所得混合物降温至0℃，随后缓慢滴加(Boc)
2O(2.7g,12.27mmol)，并控制温度不高于10℃，滴加完毕，自然升温至室温下搅拌3h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，通过层析柱分离得化合物27A。
MS(ESI)m/z 260.1(M+H)
+
步骤2：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.5g,9.64mmol)溶解到THF(40mL)中，随后加入邻苯二甲酰胺(1.7g,11.57mmol)，PPh
3(3.0g,11.57mmol)，将所得混合物降温至10℃以下，缓慢滴加DIAD(2.9g,14.46mmol)和K
2CO
3(261mg,1.89mmol)，滴加完毕氩气置换三次并在室温下反应16h。将反应液减压浓缩,柱层析纯化得化合物27B。
MS(ESI)m/z 389.2(M+H)
+
步骤3：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27C)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.6g,14.42mmol)溶解到乙醇中，缓慢加入水合肼，所得混合物在室温下搅拌16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物27C。
MS(ESI)m/z 259.2(M+H)
+
步骤4：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27D)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.39g,5.40mmol)和6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.4g,4.50mmol)溶解到NMP(20mL)中，将所得混合物升温至100℃搅拌16h。将反应液冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物27D。
MS(ESI)m/z 488.1(M+H)
+
步骤5：1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物27E)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-(((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(580mg,1.19mmol)溶解到1,4-二氧六环和水的混合溶液(4:1(v/v))(10mL)中，随后依次加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(407mg,1.19mmol)，Pd(dppf)Cl
2(87mg,0.12mmol)和Cs
2CO
3(1.16g,3.56mmol)，滴加完毕后将所得混合物升温至80℃搅拌6h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化得化合物27E。
MS(ESI)m/z 625.3(M+H)
+
步骤6：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸乙酯的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(46mg,0.07mmol)溶解到DCM(10mL)中，缓慢滴加TFA(1mL)。滴加完毕后在室温下搅拌1h。减压浓缩，残余物经高压制备色谱分离得到实施例27化合物。
MS(ESI)m/z 425.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.12–7.06(m,1H),4.62(q,J＝6.1,5.4Hz,1H),4.16–4.03(m,2H),3.74(dd,J＝9.0,6.3Hz,1H),3.08(m,2H),2.50–2.44(m,2H),2.10–1.97(m,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例28：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-N-甲基吡咯烷-2-羧酰胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：3-(8-(((3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物28A)的制备
将1-(叔丁基)2-乙基(2S,4S)-4-((6-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)-5-氯咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(40mg,0.06mmol)溶解到甲胺的THF溶液中。置于封管中于80℃下搅拌48h。将反应液冷至室温，减压浓缩得到化合物28A直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 610.3(M+H)
+
步骤2：(2S,4S)-4-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-N-甲基吡咯烷-2-羧酰胺的制备
将3-(8-(((3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.06mmol)溶解到DCM(10mL)中，缓慢滴加TFA(1mL)。滴加完毕后在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩，残余物经高压制备色谱分离得到实施例28化合物。
MS(ESI)m/z 410.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(s,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.86(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.16(m,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.09(m,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.59(dd,J＝11.3,6.5Hz,1H),3.61(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),3.24–3.17(m,1H),2.93(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H),2.46–2.41(m,1H),1.89(m,1H),1.25(d,J＝3.7Hz,1H).
实施例29：(S)-N-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物29A)的制备
将(S)-2-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸(600mg,2.85mmol)溶解到甲醇(10mL)中，加入湿钯碳(1.0g，10％purity)和浓盐酸(198μL)，用氢气置换三次，保持压力50Psi，反应4h。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到化合物29A，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 163.1(M+H)
+
步骤2：(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(化合物29B)的制备
将(S)-3-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(380mg,2.34mmol)溶解到THF(10mL)中，0℃下分批加入氢化铝锂(445mg,11.71mmol)，加完后缓慢升温至40℃，搅拌2h。将反应液冷却至小于5℃,缓慢滴加水(0.45mL)，后滴加1N的氢氧化钠水溶液(0.45mL),再缓慢滴加水(1.3mL)，搅拌10min，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,柱层析纯化得化合物29B。
MS(ESI)m/z 149.1(M+H)
+
步骤3：(S)-N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(化合物29C)的制备
将6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(300mg,963umol)溶解到NMP(10mL)中,加入(S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(214.2mg,1.45mmol)，升温至80℃搅拌4h。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤五次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯化得化合物29C。
MS(ESI)m/z 378.0(M+H)
+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.72–6.63(m,3H),4.76(s,1H),3.62–3.45(m,2H),3.21(dd,J＝16.7,5.0Hz,1H),3.00–2.90(m,1H).
步骤4：(S)-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物29D)的制备
将(S)-N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(320mg,845μmol)溶解到二氧六环和水的混合液(4:1(v/v))(10mL)中，加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(435mg,1.27mmol)，Pd(dppf)Cl
2(62mg,84μmol)和Cs
2CO
3(826mg,2.54mmol)，氩气置换三次，升温至60℃反应3h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析纯 化得化合物29D。
MS(ESI)m/z 515.0(M+H)
+
步骤5：(S)-N-(5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺的制备
将(S)-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg,233μmol)溶解到DCM中(3mL)中,加入TFA(1mL)，室温搅拌3h。将反应液减压浓缩，残余物经高压制备色谱分离得到实施例29化合物。
MS(ESI)m/z 415.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.21–7.10(m,2H),7.03(m,1H),6.91(t,J＝7.0Hz,2H),6.56–6.52(m,1H),6.48(m,1H),5.84(d,J＝2.6Hz,1H),4.62(s,1H),3.47(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),3.31–3.23(m,1H),3.11–2.95(m,2H).
实施例30：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯(化合物30A)的制备
将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(25.56g,85.98mmol)溶解到THF(200mL)中，上述溶液降温至-60℃，滴加DBU(13.71g,90.07mmol)，滴加完在此温度搅拌20min，然后将2-氨基烟碱(10g,81.88mmol)的THF(40mL)溶液滴加进去，缓慢升温至室温，搅拌16h。将反应液体减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物30A。
MS(ESI)m/z 294.1(M+H)
+
步骤2：(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物30B)的制备
将(Z)-3-(2-氨基吡啶-3-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲酯(10g,34.09mmol)溶解到甲醇(30mL)中,加入湿钯碳(1g，10％purity)，氢气置换三次，保持气压15psi,升温50℃，反应16h。将反应液体过滤，滤液减压浓缩得化合物30B。
MS(ESI)m/z 264.1(M+H)
+
步骤3：3-氨基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(化合物30C)的制备
将(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2g,7.60mmol)溶解到DCM(5mL)中,加入4mol/L的HCl的二氧六环溶液(5mL),室温搅拌反应2h。将反应液减压浓缩，得化合物30C直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 164.1(M+H)
+
步骤4：1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(化合物30D)的制备
将3-氨基-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(865mg,5.30mmol)溶解到THF(20mL)中，0℃下，分批加入氢化铝锂(1.41g,37.11mmol)，加完后缓慢升温至室温搅拌0.5h,然后升温50℃反应2h。将反应液冷却至小于5℃,缓慢滴加水(0.45mL)，后滴加1M氢氧化钠水溶液(0.45mL)和水(1.3mL)，搅拌10min，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,柱层析纯化得化合物30D。
MS(ESI)m/z 150.1(M+H)
+
步骤5：N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(化合物30E)的制备
将6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(200mg,642μmol)溶解到NMP(5mL)中,加入原料1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(115mg,770μmol)升温至60℃搅拌4h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，水洗涤五次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到化合物30E。
MS(ESI)m/z 378.9(M+H)
+
步骤6：6-氯-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物30F)的制备
将N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(190mg,500μmol)溶解到二氧六环和水的混合液(4:1(v/v))(12mL)中，加入(1-(叔丁氧羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)硼酸(227mg,601μmol)，Pd(dppf)Cl
2(37mg,50μmol)和Cs
2CO
3(489mg,1.50mmol),氩气置换三次，升温80℃搅拌反应3h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到化合物30F。
MS(ESI)m/z 550.2(M+H)
+
步骤7：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺的制备
将6-氯-3-(5-氯-8-((1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg,218μmol)溶解到DCM中(3mL)中，冰浴下加入TFA(1mL)，室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，残余物经高压制备分离得到实施例30化合物。
MS(ESI)m/z 450.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.62(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),6.48(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),4.57(s,1H),3.58(m,1H),3.44–3.36(m,1H),3.05(d,J＝6.8Hz,2H).
实施例31：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：6,7-二氟喹啉(化合物31A)的制备
将甘油(21.40g,232.36mmol)加入三口瓶中，0℃下滴加浓硫酸(34.18g,348.54mmol)，然后加入3,4-二氟苯胺(10g,77.45mmol)，升温至90℃反应40min，然后冷至0℃，加入碘化钾(643mg,3.87mmol)和碘(885mg,3.49mmol)，随后滴加水(3.8mL)，滴完升温至130℃反应4h。将反应液倒入1mol/L的氢氧化钠水溶液中，淬灭反应，调节pH＝9，过滤，滤液用DCM萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物31A。
MS(ESI)m/z 166.1(M+H)
+
步骤2：3-溴-6,7-二氟喹啉(化合物31B)的制备
将6,7-二氟喹啉(6g,36.33mmol)溶解到醋酸(20mL)中,升温100℃,分批加入NBS(7.11g,39.97mmol)，加完后反应2h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节PH＝8,用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物31B。
MS(ESI)m/z 243.9，245.9(M+H)
+
步骤3：(6,7-二氟喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物31C)的制备
将3-溴-6,7-二氟喹啉(3g,12.29mmol)溶解到二氧六环(20mL)中，加入氨基甲酸叔丁酯(1.73g,14.75mmol)，Pd(OAc)
2(276mg,1.23mmol)，Xantphos(711mg,1.23mmol)和Cs
2CO
3(12.02g,36.88mmol)，氩气置换三次，升温90℃反应4h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物31C。
MS(ESI)m/z 281.1(M+H)
+
步骤4：(6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物31D)的制备
将(6,7-二氟喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.57mmol)溶解到乙醇和醋酸的混合液(8:1(v/v))(10mL)中，加入PtO
2(405mg,1.78mmol)，氢气置换三次，室温反应16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩得化合物31D。
MS(ESI)m/z 285.1(M+H)
+
步骤5：6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(化合物31E)的制备
将(6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.06mmol)溶解到DCM(5mL)中，加入4M的HCl的1，4-二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌反应2h。将反应液减压浓缩得到化合物31E。
MS(ESI)m/z 185.1(M+H)
+
步骤6：N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(化合物31F)的制备
将6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(250mg，1.6mmol)溶解到NMP(10mL)中，加入原料6,8-二溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(177mg，963μmol)升温至70℃搅拌3h。反应液用乙酸乙酯稀释，水洗涤五次，食盐水洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析分离得到化合物31F。
MS(ESI)m/z 414.1(M+H)
+
步骤7：6-氯-3-(5-氯-8-(((6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物31G)的制备
将N-(6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(150mg,362μmol)溶解到二氧六环和水的混合液(4:1(v/v))(10mL)中，加入(1-(叔丁氧羰基)-6-氯-1H-吲哚-3-基)硼酸(164mg,434μmol)，Pd(dppf)Cl
2(26mg,36μmol)和Cs
2CO
3(354mg，1.09mmol)，氩气置换三次，升温80℃反应3h。将反应液体减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得到化合物31G。
MS(ESI)m/z 585.2(M+H)
+
步骤8：N-(5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺的制备
将6-氯-3-(5-氯-8-(((6,7-二氟-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(120mg,205μmol)溶解到DCM(3mL)中，冰浴下加入TFA(1mL)，室温搅拌2h。将反应液体减压浓缩，残余物经高压制备分离得到实施例31化合物。
MS(ESI)m/z 485.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.07–6.93(m,2H),6.49(dd,J＝12.9,7.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.6Hz,1H),4.55(s,1H),3.46(m,1H),3.24(t,J＝9.9Hz,1H),3.00(d,J＝6.6Hz,2H).
实施例32：(S)-5-氯-6-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用叔丁基6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例32化合物。
MS(ESI)m/z 385.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.54(s,1H),8.15(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.95(m,1H),4.19(m,1H),3.08(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),2.79(m,1H),2.65(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.55(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),2.01–1.90(m,1H),1.76–1.60(m,2H),1.46(m,2H).
实施例33：(S)-5-氯-6-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用(7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)硼酸替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例33化合物。
MS(ESI)m/z 386.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.10-8.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(m,1H),7.73-7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.21-7.18(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.59-3.55(dd,J＝12.0Hz,1H),3.23-3.21(m,1H),3.15-2.93(m,2H),2.24(m,1H),2.06(m,1H),1.83-1.79(q,J＝16.0Hz,2H).
实施例34：(S)-5-氯-6-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例34化合物。
MS(ESI)m/z 385.(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.72–11.66(m,1H),8.00(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.79(dd,J＝11.3,7.8Hz,1H),4.07(d,J＝9.6Hz,1H),3.03(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),2.85–2.64(m,1H),2.62–2.53(m,1H),1.94–1.76(m,1H),1.64(m,2H),1.53–1.31(m,1H),1.24(s,2H).
实施例35：(S)-5-氯-6-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例35化合物。
MS(ESI)m/z 401.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.63(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.57(t,J＝2.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(t,J＝2.3Hz,1H),4.13(m,1H),3.06(dd,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.76(m,1H),2.60(dd,J＝11.7,8.3Hz,1H),2.54(d,J＝3.0Hz,2H),1.88(m,1H),1.67(m,2H),1.43(m,1H).
实施例36：(S)-5-氯-6-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例36化合物。
MS(ESI)m/z 401.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.61(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.17(s,1H),3.08(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),2.79(m,2H),2.70–2.54(m,2H),1.94(s,1H),1.75–1.61(m,2H),1.46(d,J＝12.1Hz,1H).
实施例37：(S)-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-腈的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用6-氰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯替代1-叔丁氧羰基-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例37化合物。
MS(ESI)m/z 392.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.03(d,J＝1.1Hz,1H),7.98(d,J＝1.3Hz,1H),7.65(d,J＝1.1Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.16(m,1H),3.33(m,2H),3.08(dd,J＝11.8,3.6Hz,1H),2.78(m,1H),2.64(dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),2.54(d,J＝15.0Hz,1H),1.94(m,1H),1.76–1.59(m,2H),1.45(m,1H).
实施例38：(S)-(3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物38A)的制备
氩气保护下，将(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg,0.37mmol)和6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(168.34mg,0.45mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合液中，然后依次加入Cs
2CO
3(241.10mg,0.74mmol)和Pd(dppf)Cl
2(27.0mg,0.1mmol)于80℃下搅拌4h。反应液降温，向反应液中加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物38A。
MS(ESI)m/z 601.1(M+H)
+
步骤2：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物38B)的制备
氩气保护下，将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(153.0mg,0.25mmol)和二甲基氧化磷(39.70mg,0.51mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后依次加入Pd(OAc)
2(15.0mg,0.067mmol)，Xantphos(28.9mg,0.05mmol)和三乙胺(50.6mg,0.50mmol)，于130℃下搅拌4h。反应液降温，向反应液中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物38B。
MS(ESI)m/z 616.1(M+H)
+
步骤3：(S)-(3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-基)二甲基氧化膦的制备
氩气保护下将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(106.68mg,0.48mmol)，于0℃下搅拌1h。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经高压制备色谱分离得到实施例38化合物。
MS(ESI)m/z 443.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.61(s,1H),7.66-7.63(d,J＝12.0Hz,1H),7.56-7.52(d,J＝16.0Hz,3H),7.36(s,1H),7.15-7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,3H),4.33(s,1H),3.51-3.50(m,1H),3.16-3.15(m,1H),2.79(m,3H),2.15(s,1H),1.50(s,6H),1.35-1.31(m,1H).
实施例39：(S)-5-氯-6-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(化合物39A)的制备
将6-溴-1H-吲唑(5g,25.38mmol)溶解到乙腈和水的混合液(3:1(v/v))(20mL)中,加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异恶唑(6.79g,30.45mmol)，Pd(dppf)Cl
2(1.86g,2.54mmol)和K
2CO
3(10.52g,76.13mmol),氩气置换三次，升温至85℃反应16h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化得化合物39A。
MS(ESI)m/z 214.2(M+H)
+
步骤2：4-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(化合物39B)的制备
将4-(1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(2.5g,9.85mmol)溶解到DMF(10mL)中,加入氢氧化钾(1.66g,29.54mmol)，冰浴下分批加入碘(3.75g,14.77mmol)，加完自然升温至室温搅拌2h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析分离纯化得化合物39B。
MS(ESI)m/z 339.8(M+H)
+
步骤3：4-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(化合物39C)的制备
将4-(3-碘-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(2.5g,7.37mol)溶解到乙酸乙酯(20mL)中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.24g,14.74mmol)和对甲苯磺酸(127mg,737.17μmol)，升温至60℃反应4h。将反应液减压浓缩，残留物柱层析分离纯化得化合物39C。
MS(ESI)m/z 424.1(M+H)
+
步骤4：3,5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三甲基锡烷基)-1H-吲唑-6-基)异恶唑(化合物39D)的制备
将4-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-3,5-二甲基异恶唑(1.0g,2.36mmol)溶解到二氧六环(10mL)中,加入六甲基二锡烷(1.16g,3.54mmol)和Pd(PPh
3)
4(273mg,236μmol)，氩气置换三次，升温至100℃反应4h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，用10％氟化铯溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析分离纯化得化合物39D。
MS(ESI)m/z 462.1(M+H)
+
步骤5：(S)-3-((5-氯-6-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物39E)的制备
将(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,464μmol)溶解到DMF(5mL)中，加入3,5-二甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三甲基锡烷基)-1H-吲唑-6-基)异恶唑(320mg,696umol)，Pd(dppf)Cl
2(68mg,93μmol)和三乙烯二胺(31mg，279μmol),氩气置换三次，升温至80℃反应5h。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析分离纯化得化合物39E。
MS(ESI)m/z 647.1(M+H)
+
步骤6：(S)-5-氯-6-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吲唑-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将(S)-3-((5-氯-6-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,185.42μmol)溶解到DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌3h。将反应液减压浓缩，粗品经高压制备色谱分离得到实施例39化合物。
MS(ESI)m/z 463.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.43(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,1H),7.57(t,J＝1.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.29–4.09(m,1H),3.09(dd,J＝11.9,3.7Hz,1H),2.78(m,1H),2.66(dd,J＝ 11.7,8.3Hz,1H),2.54(m,2H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),1.97(d,J＝12.4Hz,1H),1.82–1.58(m,2H),1.47(dd,J＝12.0,8.2Hz,1H).
实施例40：(S)-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酰胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-腈(化合物40A)的制备
氩气保护下将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g，30.45mmol),氰化锌(5.36g，45.68mmol),Pd(dppf)Cl
2(2.23g,3.05mmol),锌粉(199.09mg,3.05mmol)和K
2CO
3(8.42g,60.90mmol)溶于DMF(100mL)中，氩气置换体系三次，于120℃下反应6h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，饱和食盐水洗，Na
2SO
4干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物40A。
MS(ESI)m/z 144.1(M+H)
+
步骤2：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸(化合物40B)的制备
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-腈(2.7g，18.86mmol)溶于10mL乙醇中，加入氢氧化钾(3.17g,56.38mmol)的水溶液(5mL)，升温至80℃搅拌过夜，减压浓缩，用1N的稀盐酸 调节PH＝3，用DCM萃取，有机层用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物40B。
MS(ESI)m/z 163.2(M+H)
+
步骤3：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40C)的制备
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸(2.0g，12.33mmol)溶于10mL甲醇中，加入浓硫酸(2mL)，于65℃下搅拌16h，将反应液浓缩，DCM萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离纯化得化合物40C。
MS(ESI)m/z 176.8(M+H)
+
步骤4：3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40D)的制备
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.4g,7.95mmol)溶解到DMF(10mL)中,分批加入NIS(2.15g,9.54mmol)，加完搅拌0.5h，将反应液减压浓缩，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40D。
MS(ESI)m/z 303.1(M+H)
+
步骤5：3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40E)的制备
将3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(1.2g,3.97mmol)溶解到THF(10mL)中,降温至0℃,缓慢加入NaH(238mg,4.37mmol)，加完搅拌0.5h,再滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(728.54mg,4.37mmol)，自然升温至室温，反应1h。将反应液减压浓缩，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40E。
MS(ESI)m/z 403.3(M+H)
+
步骤6：甲基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40F)的制备
将3-碘-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg,693.91μmol)溶解到DMSO(5mL)中,加入Pd(PCy)
2Cl
2(51.22mg,69.39μmol),双联硼酸频那醇酯(264.32mg,1.04mmol)和KOAc(136.20mg,1.39mmol)，氩气置换体系三次，在氩气的保护下，升温至80℃搅拌72h。将反应液减压浓缩，用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40F。
MS(ESI)m/z 403.2(M+H)
+
步骤7：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物40G)的制备
将(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,464.33μmol)溶解到二氧六环和水的混合溶液(10mL)(4:1)中,加入甲基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(240.93mg,557.19μmol)，Pd(dppf)Cl
2(33.98mg,46.43μmol)和Cs
2CO
3(302.57mg,3mmol),氩气置换三次，升温至80℃反应5h。将反应液减压浓缩，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40G。
MS(ESI)m/z 656.2(M+H)
+
步骤8：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸(化合物40H)的制备
将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲酸甲酯(99mg,150.86μmol)溶解到THF和水的混合溶液(4mL)(1:1(v/v))中,加入氢氧化锂(10.84mg,452.57μmol)，室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40H。
MS(ESI)m/z 642.2(M+H)
+
步骤9：(S)-3-((5-氯-6-(6-(甲基氨基羰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物40I)的制备
将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酸(95mg,147.92μmol)溶解到DMF(4mL)中,加入甲胺盐酸盐(9.19mg,295.84μmol)，HATU(84.37mg,221.88μmol)和DIPEA(38.24mg,295.84μmol)，室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物40I。
MS(ESI)m/z 655.2(M+H)
+
步骤10：(S)-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-羧酰胺的制备
将(S)-3-((5-氯-6-(6-(甲基氨基羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,122.09μmol)溶解到DCM中(3mL)中,冰浴下加入TFA(1mL)，室温搅拌5h。减压浓缩，残留物经高压制备分离得到实施例40化合物。
MS(ESI)m/z 425.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.17(s,1H),8.69(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(q,J＝4.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(d,J＝1.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(d,J＝10.3Hz,1H),3.16(dd,J＝12.0,3.8Hz,1H),2.89(d,J＝4.8Hz,4H),2.77–2.65(m,1H),2.58(t,J＝11.5Hz,1H),2.52(s,1H),2.00(d,J＝11.5Hz,1H),1.71(m,2H),1.60–1.41(m,1H)
实施例41：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-腈的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物41A)的制备
将(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g,176.34μmol)，二叔丁基-[1-(1-萘基)-2-萘基]膦(7.03mg,17.63μmol)，Zn(CN)
2(11.60mg,98.75μmol)，Pd(TFA)
2(5.86mg,17.63umol)和锌粉(2.31mg,35.27μmol)加入到DMA(1mL)中，所得混合物在90℃下反应2h，然后升到130℃，继续加热搅拌10h。将反应液冷却到室温，过滤，将滤液直接用于高压制备色谱分离纯化得化合物41A。
MS(ESI)m/z 458.2(M+H)
+
步骤2：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-腈的制备
将(3S)-3-[[5-氰基-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[1,2-a]吡嗪-8-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6mg,13.11μmol,1eq)，三乙基硅烷(3.05mg,26.23μmol,4.19uL)和TFA(29.91mg,262.28μmol,19.42μL)溶于DCM(1.00mL)中，将反应液减压浓缩，残留物经高压制备色谱分离得到实施例41化合物。
MS(ESI)m/z 358.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.76(s,1H),8.53(m,1H),8.31(s,1H),8.21(d,J＝7.9 Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),4.48(s,1H),3.22(d,J＝11.1Hz,1H),3.04-2.82(m,3H),2.72-2.60(m,1H),2.05(d,J＝11.7Hz,1H),1.83-1.68(m,2H),1.67-1.55(m,1H)
实施例42：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-((6-溴-5-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42A)的制备
将(S)-3-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,464.3μmol)溶于DMF(4mL)中，然后将NIS(208.9mg,928.6μmol)加入上述溶液中，所得混合物在100℃下搅拌反应1h。反应完全后，向反应液中加入水稀释，然后乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物42A。
MS(ESI)m/z 577.8(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.94(s,1H),6.09(s,1H),4.20(d,J＝11.2Hz,1H),3.87(s,1H),3.59(s,1H),3.28(s,2H),1.82-1.56(m,4H),1.44(s,9H)
步骤2：(S)-3-((6-溴-5-氯-3-(丙烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物42B)的制备
将(S)-3-((6-溴-5-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.08mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(190.2mg,1.13mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)的混合液中，然后加入Pd(dppf)Cl
2(78.8mg,107.8μmol)和K
3PO
4(457.6mg,2.16mmol)，所得混合物在氮气保护下于70℃搅拌反应16h。反应完全后，向反应液中加入水稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩，残余物经高压制备分离纯化得化合物42B。
MS(ESI)m/z 472.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.25(s,1H),6.21(s,1H),5.43(s,1H),5.23(s,1H),4.17(d,J＝12.1Hz,1H),4.04-3.46(m,2H),3.23(s,2H),2.16(s,3H),2.05(s,1H),1.79(dd,J＝3.1,6.5Hz,1H),1.73-1.57(m,2H),1.44(s,9H)
步骤3：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯-3-(丙烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物42C)的制备
将(S)-3-((6-溴-5-氯-3-(丙烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,212.4μmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(66.5mg,254.9μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合液中，然后加入K
3PO
4(90.2mg,424.8μmol)和Pd(dppf)Cl
2(15.5mg,21.2μmol)，所得混合物在80℃下搅拌反应6h。反应完全后，向反应液中加入水稀释，然后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物42C。
MS(ESI)m/z 607.4(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.31-7.21(m,3H),6.02(s,1H),5.36-5.19(m,2H),4.21(s,1H),3.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.52(s,1H),3.23-3.14(m,2H),2.14(s,3H),2.08(s,2H),1.79-1.68(m,2H),1.63(s,9H),1.36(s,9H)
步骤4：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物42D)的制备
将铑碳(400mg,5％purity)加入到100mL的单口瓶中，然后加入溶剂甲醇(40mL)，得到悬浮液，将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯-3-(丙烯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(60.0mg,98.8μmol)溶于甲醇(10mL)并加入上述悬浮液中，用氢气置换3次，然后在氢气氛围(15psi)下于25℃反应1h。反应完成后，反应液垫硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL/次)冲洗两次，将滤液旋干得化合物42D。
MS(ESI)m/z 609.4(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.23(s,1H),4.05(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.63(s,1H),3.22(s,2H),1.80(s,2H),1.71(s,9H),1.61(s,6H),1.45(d,J＝6.5Hz,9H),1.37-1.32(m,2H)
步骤5：(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将TFA(0.2mL)溶于DCM(1.8mL)中，然后将(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(35.0mg,57.4μmol)加入上述溶液中，所得混合物在25℃下搅拌反应2h。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经高压制备分离得到实施例42化合物。
MS(ESI)m/z 409.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.45(s,1H),8.26(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.04 (m,1H),4.28(s,1H),4.02-3.94(m,1H),3.19(d,J＝12.2Hz,1H),2.97-2.77(m,3H),1.94(s,1H),1.77-1.66(m,2H),1.53(s,1H),1.38(d,J＝6.7Hz,6H)
实施例43：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(化合物43A)的制备
将1,1-二溴-3,3,3-三氟丙酮(10.0g,37.1mmol)和乙酸钠(10.5g,127mmol)加入到水(115mL)中，所得混合物在100℃下反应10min，然后反应液冷却至-30℃，将氨基乙脒二溴酸盐(9.07g,38.6mmol)溶于甲醇(125mL)中并在-30℃下滴加进上述反应体系，滴加时温度不得超过-30℃，滴加完毕后，将氢氧化钠(5.71g,143mmol)溶于水(100mL)中滴加进反应体系，反应自行恢复到25℃，并在25℃下反应3h。反应液在真空下浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取反应液3次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，柱层析分离纯化得化合物43A。
MS(ESI)m/z 162.1(M+H)
+
步骤2：3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(化合物43B)的制备
将6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(4.00g,24.5mmol)溶于THF(40.0mL)中，所得溶液降温至0℃，将NBS(17.5g,98.1mmol)在0℃下加入上述溶液中，所得混合物在氮气保护下于25℃反应3h。反应液在真空下直接浓缩至干，所得粗品经高压制备色谱分离纯化得化合物43B。
MS(ESI)m/z 472.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝5.24-5.55(m,2H)
步骤3：(S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物43C)的制备
将3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(3.00g,9.35mmol)，(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.87g,9.35mmol)和DIPEA(2.42g,18.70mmol)溶于NMP(30.0mL)中，上述混合物在90℃下反应12h。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤3次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物43C。
MS(ESI)m/z 442.1(M+H)
+
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝6.84(s,2H),3.81(s,1H),3.59(s,2H),3.22-3.34(m,2H),1.53-1.97(m,3H),1.22-1.49(m,10H).
步骤4：(S)-6-溴-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物43D)的制备
将(S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g,3.41mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.73g,10.2mmol)溶于水(16.0mL)和二氧六环(4.00mL)的混合液中，所得混合物在100℃下反应12h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至PH>7，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液在真空下浓缩得化合物43D。
MS(ESI)m/z 363.9(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝7.99(s,1H),7.67(d,J＝1.1Hz,1H),4.06-4.15(m,1H),2.98(d,J＝9.0Hz,1H),2.78(d,J＝11.5Hz,1H),2.52-2.61(m,2H),2.40-2.50(m,2H),1.84(s,1H),1.59-1.75(m,2H),1.37-1.52(m,1H)
步骤5：(S)-3-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物43E)的制备
将(S)-6-溴-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.30g,3.57mmol)，Boc
2O1.17g,5.35mmol)和DIPEA(923mg,7.14mmol)加入到DCM(13.0mL)中，所得混合物在25℃下反应12h。将反应液真空浓缩至干,所得粗品经柱层析分离纯化得化合物43E。
MS(ESI)m/z 464.1，466.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.58(s,1H),7.98(s,1H),7.66(s,1H),3.65-4.08(m,3H),2.74-3.15(m,2H),1.18-1.94(m,13H).
步骤6：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物43F)的制备
将(S)-3-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(412mg,887umol)，(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(463mg,1.77mmol)，K
3PO
4(376mg,1.77mmol)和Pd(dppf)Cl
2(64.9mg,88.7μmol)加入到二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)的混合物中，所得混合物在氮气保护下于70℃下反应12h。将反应液真空浓缩至干，所得粗品经柱层析分离纯化得化合物43F。
MS(ESI)m/z 601.3(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.26(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.78-7.85(m,2H),7.65(s,1H),7.40-7.46(m,1H),7.30-7.36(m,1H),4.08(d,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.96(m,2H),2.81-3.16(m,2H),1.63-2.05(m,12H),1.30-1.54(m,4H),1.06(d,J＝7.5Hz,5H).
步骤7：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将(S)-3-(8-((1-(叔-丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg,583μmol)溶于DCM(0.90mL)中，将TFA(0.10mL)在25℃下滴加进上述所得混合物，在25℃下反应2h。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经高压制备色谱分离得到实施例43化合物。
MS(ESI)m/z 401.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.42(s,1H),7.85-7.98(m,2H),7.63-7.70(m,2H),7.42-7.53(m,2H),7.02-7.17(m,2H),4.14(s,1H),2.99(d,J＝10.8Hz,1H),2.71(s,1H),2.59(d,J＝9.9Hz,3H),1.56-1.90(m,3H),1.38(s,1H).
实施例44：(S)-(3-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮的制备
标题化合物合成路线如下：
将(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(50mg,136.29溶解到DMF(5mL)中，向上述溶液中依次加入2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(28.81mg,163.55mg)，DIPEA(35.23mg,272.59mg)和HATU(77.74mg,204.44μmol),所得混合物在室温下搅拌2h。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤五次,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经高压制备色谱分离纯化得实施例44化合物。
MS(ESI)m/z 525.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.34(s,1H),11.48(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,3H),7.67(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,3H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(s,1H),4.43(m,2H),3.74(s,2H),2.89(s,1H),2.47(s,3H),2.09(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),1.86(d,J＝11.5Hz,2H),1.55(s,1H).
实施例45：(S)-(3-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备
参照实施例44中的制备方法，用2-吡啶甲酸替代2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，制备得到实施例45化合物。
MS(ESI)m/z 472.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.48(d,J＝6.3Hz,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J＝14.8,1.1Hz,1H),7.99–7.91(m,1H),7.87(d,J＝6.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.71–7.61(m,1H),7.52–7.38(m,2H),7.27–7.01(m,2H),4.63(d,J＝12.9Hz,1H),4.37(d,J＝10.5Hz,1H),4.20(s,1H),3.78–3.48(m,3H),3.17–2.99(m,1H),2.19–1.68(m,1H),1.65–1.46(m,1H).
实施例46：(S)-(5-氨基吡啶-2-基)(3-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
参照实施例44中的制备方法，用5-氨基吡啶甲酸替代2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸，制备得到实施例46化合物。
MS(ESI)m/z 487.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.46(s,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝22.8Hz,2H),7.94–7.77(m,2H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(s,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),5.71(s,2H),4.27(s,1H),3.89(s,1H),3.72(s,1H),3.49(s,1H),3.14(m,1H),2.12(m,1H),1.85(m,2H),1.54(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H).
实施例47：(S)-(2-氨基恶唑-4-基)(3-((5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
标题化合物合成路线如下：
将(S)-5-氯-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(90.0mg,245μmol)和2-氨基恶唑-4-羧酸(31.4mg,245μmol)溶于吡啶(1mL)中，然后加入EDCI(10.4mg,54.5μmol)，所得混合物在110℃下反应12h。反应完全后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤五次,合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经高压制备色谱分离纯化得实施例47化合物。
MS(ESI)m/z 477.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.45(s,1H),10.16(s,2H),8.04(d,J＝1.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J＝1.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz, 1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.87(s,1H),4.39-4.23(m,2H),4.11(d,J＝13.1Hz,1H),3.18(t,J＝11.1Hz,1H),3.02(t,J＝11.6Hz,1H),2.09(d,J＝8.9Hz,1H),1.88-1.76(m,2H),1.51(d,J＝12.6Hz,1H)
实施例48：(S)-5-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：环丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(化合物48A)的制备
在氮气保护下，将(1-甲基-1H-吡唑(3.0g,36.53mmol)溶于无水四氢呋喃(90mL)中，然后降温到-78℃，缓慢滴加LDA(23.7mL)，滴加完毕后继续在此温度下反应1h，随后向反应液中缓慢滴加环丙基甲醛(2.81g,40.18mmol),滴加完毕后将反应液缓慢升至室温搅拌过夜。反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物48A。
MS(ESI)m/z 153.1(M+H)
+
步骤2：5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(化合物48B)的制备
在氮气保护下,将环丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(4.6g,30.22mmol)溶于无水DCM(100mL)中，然后依次加三乙基硅氢(7.03g,60.44mmol)和TFA(6.89g,60.44mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸钠调节pH到中性，然后用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经高压制备色谱分离纯化得化合物48B。
MS(ESI)m/z 137.1(M+H)
+
步骤3：5-(环丙基甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑(化合物48C)的制备
在氮气保护下，将5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(2.0g,14.71mmol)溶于(40mL)无水DCM中，然后加入NIS(3.97g,17.65mmol)，所得混合物在20℃下搅拌过夜。反应完全后，向反应液加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用DCM萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物48C。
MS(ESI)m/z 263.0(M+H)
+
步骤4：(5-(环丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物48D)的制备
在氮气保护下，将5-(环丙基甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑(0.8g,3.05mmol)溶于(20mL)无水THF中，所得混合物被降温至-78℃，随后将丁基锂(1.4mL,3.35mmol)缓慢滴加到上述混合物中，并于-78℃下搅拌0.5h，然后加入异丙醇频哪醇硼酸酯(0.68g,3.66mmol)，加完后所得混合物继续在-78℃下搅拌1h，然后升至室温搅拌过夜。反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，将粗品化合物层析柱纯化得化合物48D。
MS(ESI)m/z 263.2(M+H)
+
步骤5：(S)-3-((5-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物48E)的制备
在氮气保护下，将(5-(环丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.13g,0.49mmol)和(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(200.5mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，然后加入K
2CO
3(135.24mg,0.98mmol)和Pd(dppf)Cl
2(35.8mg,0.05mmol)，所得混合物于100℃下搅拌4h。反应完全后，将反应液降温到室温，减压浓缩，残留物经层析柱纯化得化合物48E。
MS(ESI)m/z 486.2(M+H)
+
步骤6：(S)-5-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将(S)-3-((5-氯-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)溶于无水DCM(5mL)中，然后加入TFA(2mL),所得混合物于20℃下搅拌1h。反应完全后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经高压制备色谱分离纯化得到实施例48化合物。
MS(ESI)m/z 386.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.63(s,1H),7.34(s,1H),4.11-4.10(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.68(m,2H),3.01-2.99(m,1H),2.91-2.89(m,2H),2.75(m,1H),2.60-2.57(m,1H),1.86-1.84(m,1H),1.66-1.63(m,2H),1.41-1.38(m,1H),0.99-0.96(m,1H),0.36-0.34(m,2H),0.08-0.07(m,2H).
实施例49：((S)-5-氯-6-(6-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例1中的制备方法，其中步骤4用(6-环丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯替代1-Boc-吲哚-3-硼酸频哪醇酯，其他步骤及原料与实施例1相同，制备得到实施例49化合物。
MS(ESI)m/z 407.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.30(s,1H),8.02(m,2H),7.82-7.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.30-7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.83(m,1H),4.19(m,1H),3.08(m,1H),2.80(m,1H),2.66(m,1H),2.55(s,2H),2.01(m,2H),1.67(m,2H),1.47(m,1H),0.95(m,2H),0.68(m,2H).
实施例50：(S)-7-氯-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-腈的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：7-氯-1H-吲哚-6-甲酸(化合物50A)的制备
在氮气保护下，将2-氯-3-硝基苯甲酸(20g,99.23mmol)溶于THF(400mL)中，降温至-85℃，缓慢滴加乙烯基格式试剂(400mL,396.90mmol)，滴完后升至室温继续搅拌16h。反应完全后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，然后加入适量DCM分散，过滤得化合物50A。
MS(ESI)m/z 196.0(M+H)
+
步骤2：7-氯-1H-吲哚-6-甲酰胺(化合物50B)的制备
在氮气保护下，将7-氯-1H-吲哚-6-甲酸(8.00g,40.9mmol)溶于四氢呋喃(80.0mL)中，将所得溶液降温至0℃，然后将CDI(19.9g,123mmol)加入到上述溶液中，加完后继续在0℃下搅拌1h。随后将氨水(40.1g,286mmol,44.1mL,25％purity)在0℃下滴加进反应体系中，滴完后继续在0℃下反应3h。反应完成后，向反应液中加入柠檬酸水溶液调节PH＝4，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物50B。
MS(ESI)m/z 195.0(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm.11.56(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.59(m,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H).
步骤3：7-氯-1H-吲哚-6-甲腈(化合物50C)的制备
将7-氯-1H-吲哚-6-甲酰胺(6.50g,33.4mmol)溶于THF(65.0mL)中，然后将三乙胺(10.1g,100mmol)加入上述溶液中并降温至0℃，将三正丙基环磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(53.1g,83.5mmol)在0℃下滴加进反应体系中，随后体系升至室温反应12h。反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)中淬灭反应，淬灭后的反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物50C。
MS(ESI)m/z 177.0(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 12.13(s,1H),7.65-7.75(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H).
步骤4：7-氯-3-碘-1H-吲哚-6-甲腈(化合物50D)的制备
在氮气保护下，将7-氯-1H-吲哚-6-甲腈(500mg,2.83mmol)溶于DMF(10.0mL)中，将反应体系降温至0℃，然后将NIS(764mg,3.40mmol)加入反应体系中，反应体系在0℃下反应1h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取淬灭的反应液，有机相用饱和亚 硫酸钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物50D。
MS(ESI)m/z 302.9(M+H)
+
步骤5：7-氯-6-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物50E)的制备
将7-氯-3-碘-1H-吲哚-6-甲腈(760mg,2.51mmol)溶于乙腈(5.00mL)中，然后向上述溶液中依次加入三乙胺(508mg,5.02mmol)，Boc
2O(658mg,3.01mmol)和DMAP(30.7mg,251μmol)，加完后所得混合物在室温下反应12h。反应完全后，浓缩反应液，残留物经层析柱纯化得化合物50E。
MS(ESI)m/z 403.0(M+H)
+
步骤6：(1-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)硼酸(化合物50F)的制备
在氮气保护下，将7-氯-6-氰基-3-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(850mg,2.11mmol)和硼酸三异丙酯(595mg,3.17mmol)溶于THF(50.0mL)中，然后降温至-78℃，将叔丁基锂(1.3M,3.25mL)滴加进反应体系中，反应体系在-78℃下反应10min。反应完全后，向反应液中缓慢加入20.0mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取淬灭的反应液3次，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经高压制备色谱分离纯化得化合物50F。
MS(ESI)m/z 321.1(M+H)
+
步骤7：(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(化合物50G)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-(((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,464.33μmol)溶解到二氧六环与水的混合溶液(10mL)(4:1)中，然后加入(1-(叔丁氧羰基)-7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)硼酸(223.25mg,696.49μmol)，Pd(dppf)Cl
2(33.98mg,46.43μmol)和Cs
2CO
3(302.57mg,46.43μmol)，随后将所得混合物升温至80℃反应3h。反应完全后，用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经层析柱纯化得化合物50G。
MS(ESI)m/z 526.1(M+H)
+
步骤8：(S)-7-氯-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-腈的制备
将(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,31.92μmol)溶解到DCM(3mL)中，冰浴下加入TFA(1mL)，所得混合物在室温搅拌2h。反应完全后，将反应液减压浓缩，粗品经高压制备色谱分离纯化得到实施例50化合物。
MS(ESI)m/z 426.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.25–8.19(m,2H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),4.27–4.05(m,1H),3.14–3.02(m,1H),2.79(m,1H),2.73–2.59(m,1H),2.52(s,3H),1.93(d,J＝11.1Hz,1H),1.76–1.58(m,2H),1.57–1.39(m,1H).
实施例51：(S)-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-(二甲基磷酰 基)-1H-吲哚-6-腈的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-((5-氯-6-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物51A)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-((5-氯-6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,399.02μmol)溶解到DMF(15mL)中，随后加入二甲基氧化膦(77.86mg,997.54μmol)，醋酸钯(8.96mg,39.90μmol)，Xantphos(23.09mg,39.90μmol)和三乙胺(44.42mg,438.92μmol)，然后将所得混合物升温至150℃反应2h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取淬灭的反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物51A。
MS(ESI)m/z 568.2(M+H)
+
步骤2：(S)-3-(5-氯-8-(哌啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈的制备
将三氟甲磺酸三甲基硅酯(31.30mg,140.84μmol)稀释到DCM(10mL)中，降温至0℃，将其滴加到(S)-3-((5-氯-6-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,70.42μmol)的DCM溶液(3mL)中，0℃下搅拌10min。反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取淬灭的反应液两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经高压制备分离色谱纯化得到实施例51化合物。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.43(s,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,1H),3.00(dd,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.74(d,J＝12.2Hz,1H),2.60(dd,J＝11.7,8.5Hz,1H),2.51(s,2H),1.80(s,1H),1.76–1.50(m,2H),1.37(d,J＝13.7Hz,6H),1.24(s,1H).
实施例52：(S)-1-(3-((6-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮的制备
标题化合物合成路线如下：
将(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(10mg,0.025mmol)溶于DCM中，然后依次加入醋酸酐(2.8μL,0.03mmol)，三乙胺(7.0μL,0.05mmol)和HATU(3.1mg,0.025mmol)，加完后，所得混合物在室温反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩，粗品经高压制备分离色谱纯化得到实施例52化合物。
MS(ESI)m/z 443.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.45(d,J＝15.2Hz,1H),8.19(dd,J＝35.8,7.9Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.75–7.63(m,2H),7.54(dd,J＝16.9,2.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1,5.6Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),7.03(q,J＝8.1Hz,1H),4.40(d,J＝12.5Hz,1H),4.27– 3.96(m,2H),3.69(d,J＝13.4Hz,1H),3.05–2.78(m,1H),2.06–1.63(m,3H),1.75(s,3H),1.52–1.26(m,1H).
实施例53：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-6-溴-3-甲基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物53A)的制备
将(S)-3-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.14mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(623.6mg,3.41mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入一水合对甲苯磺酸(43.2mg,227.1μmol)，所得混合物在80℃下搅拌反应16h。反应完全后，反应液浓缩得化合物53A，直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 378.0(M+H)
+
步骤2：(S)-3-((6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物53B)的制备
将(S)-6-溴-3-甲基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(380mg,1.00mmol)和三乙胺(203.3mg,2.01mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入Boc
2O(328.9mg,1.51mmol)，所得混合物在室温下搅拌反应16h。反应完全后，反应液浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物53B。
MS(ESI)m/z 478.0(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.45(s,1H),7.48(s,1H),6.82(br s,1H),3.94-3.69(m,2H),3.20-2.91(m,1H),2.80(s,1H),2.45(d,J＝3.1Hz,3H),1.90(d,J＝4.4Hz,1H),1.85-1.68(m,2H),1.41(s,2H),1.35(s,9H)
步骤3：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物53C)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-((6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg,606umol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(174.1mg,667μmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.8mL)的混合液中，然后加入K
3PO
4(257.4mg,1.21mmol),和Pd(dppf)Cl
2(44.4mg,60.6μmol)，所得混合物于80℃反应16h。反应完全后，向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物53C。
MS(ESI)m/z 615.3(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.52(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.92-3.57(m,2H),3.31(s,3H),2.83(s,2H),2.53(s,9H),1.91(s,1H),1.82-1.74(m,1H),1.65(s,9H),1.38(s,2H)
步骤4：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将(S)-3-(8-((1-(叔-丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(55.0mg,89.5μmol)溶于甲酸(2mL)中，在20℃下搅拌反应2h。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经高压制备色谱分离纯化得到实施例53化合物。
MS(ESI)m/z 415.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.53(s,1H),8.31(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.06(m,1H),4.34(s,1H),3.17(d,J＝10.3Hz,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.65(d,J＝12.3Hz,1H),2.55-2.52(m,3H),1.94(d,J＝11.2Hz,1H),1.80-1.67(m,2H),1.54(s,1H)
实施例54：(S)-7-(二甲基膦酰基)-3-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲腈的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-羟基戊酸甲酯(化合物54A)的制备
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基戊二酸5-甲酯(30.0g,114mmol)溶于THF(420mL)中，在-10℃下将4-甲基吗啉(11.6g,114mmol,12.6mL)滴加进反应体系中，然后将氯甲酸乙酯(13.0g,120mmol,11.4mL)滴加进反应体系中并搅拌30min，然后将硼氢化钠(13.0g,344mmol)加入反应体系，加完后将甲醇(1008mL)在0℃下缓慢滴加进反应体系中，滴加完成后体系在室温反应3h。反应完全后，向反应液中加入200mL 1M的硫酸氢钾水溶液，反应液用乙 酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在真空下浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得化合物54A。
MS(ESI)m/z 248.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 4.79(d,J＝4.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.60-3.64(m,3H),3.46-3.59(m,2H),2.28-2.41(m,2H),1.66-1.93(m,2H),1.37(s,9H).
步骤2：(S)-4-((叔丁氧羰基)-氨基)-5-((甲磺酰基)氧基)戊酸甲基酯(化合物54B)的制备
在0℃下，将甲基磺酰氯(15.8g,138mmol,10.6mL)滴加进(S)-4-((叔-丁氧羰基)氨基)-5-羟基戊酸甲酯(27.2g,110mmol)，三乙胺(22.3g,220mmol,30.6mL)和二氯甲烷(270mL)的混合溶液中，滴加完后所得混合物在室温下反应1h。反应完全后，加入100mL水淬灭，用二氯甲烷萃取反应液，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得粗品直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 326.1(M+H)
+
步骤3：(S)-5-叠氮-4-((叔-丁氧羰基)氨基)戊酸甲酯(化合物54C)的制备
在氮气保护下，将(S)-4-((叔丁氧羰基)-氨基)-5-((甲磺酰基)氧基)戊酸甲酯(35.8g,110.0mmol)溶于DMF(350mL)中，在室温下将叠氮钠(7.43g,114mmol)缓慢加入反应体系中，然后反应体系在65℃下反应12h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相用水洗涤，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品直接溶于甲醇中用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 273.1(M+H)
+
步骤4：(S)-(6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物54D)的制备
将(S)-5-叠氮-4-((叔-丁氧羰基)氨基)戊酸甲酯(29.9g,110mmol)溶于甲醇(200mL)中，然后将湿钯碳(200mg,10％purity)加入体系中，反应在氢气氛围35psi下于室温下反应12h。反应完全后，反应液经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩至干，得粗品。所得粗品用乙酸乙酯分散，过滤所得滤饼即为化合物54D。
MS(ESI)m/z 215.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 7.34(s,1H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),3.57(s,1H),3.17(d,J＝10.8Hz,1H),2.84-2.96(m,1H),2.06-2.27(m,2H),1.77(s,1H),1.57-1.67(m,1H),1.36(s,9H).
步骤5：(S)-(6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物54E)的制备
将(S)-6-氧代哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.33mmol)溶于THF(94.0mL)中，然后在-10℃下将四氯化锆(5.22g,22.4mmol)加入到上述溶液中，所得混合液在-10℃搅拌反应0.5h，然后在-10℃下将甲基溴化镁(3M,46.7mL)缓慢滴入上述混合液中，所得混合物缓慢升温至20℃并继续搅拌反应16h。反应完成后，在0℃下将反应液缓慢倒入到30％的氢氧化钠水溶液(200mL)中，充分搅拌淬灭后，加硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经高压制备分离得化合物54E。
MS(ESI)m/z 229.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ.ppm 6.66(d,J＝7.5Hz,1H),3.22(s,1H),2.73(d,J＝9.4Hz,1H),2.54-2.52(m,1H),1.60(s,1H),1.50(s,3H),1.37(s,9H),1.01(s,5H).
步骤6：(S)-6,6-二甲基哌啶-3-胺(化合物54F)的制备
将TFA(1.00mL)加入到DCM(9.00mL)中，然后加入(S)-(6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.63mmol)，所得混合物在20℃下搅拌反应2h。反应完全后，将反应液浓缩得到化合物54F的TFA盐。
MS(ESI)m/z 129.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ.ppm＝3.28(d,J＝11.8Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.40-1.25(m,6H).
步骤7：(S)-6-溴-N-2-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2,3-二胺(化合物54G)的制备
将3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(720mg,2.24mmol)，(S)-6,6-二甲基哌啶-3-胺(597mg,2.47mmol,TFA)和K
2CO
3(930mg,6.73mmol)溶于NMP(2.00mL)中，所得混合物在80℃下反应4h。反应完全后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品未经纯化直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 368.1(M+H)
+
步骤8：(S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54H)的制备
将(S)-6-溴-N-2-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2,3-二胺(830mg,2.25mmol)，Boc
2O(738mg,3.38mmol)和NaHCO
3(379mg,4.51mmol)加入到THF(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，上述混合物在25℃下反应8h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经柱层析分离纯化得化合物54H。
MS(ESI)m/z 468.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.85(s,2H),4.05(d,J＝4.6Hz,1H),3.76(dd,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.31(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),2.05(s,1H),1.59-1.73(m, 3H),1.45(s,6H),1.37(s,9H).
步骤9：(S)-6-溴-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物54I)的制备
将(S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.07mmol)，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(541mg,3.20mmol)加入到水(2.0mL)和1,4-二氧六环(0.5mL)的混合溶剂中，所得混合物在120℃下反应4h。反应完全后，反应液直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 392.1(M+H)
+
步骤10：(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物54J)的制备
将(S)-6-溴-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(418mg,1.07mmol)，碳酸氢钠(179mg,2.13mmol)和Boc
2O(349mg,1.60mmol)加入到水(2.0mL)和二氧六环(0.5mL)的混合溶剂中，所得混合物在25℃下反应8h。反应完全后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得粗品，粗品经柱层析分离纯化得化合物54J。
MS(ESI)m/z 492.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 8.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(s,1H),4.15-4.31(m,1H),3.73-3.86(m,1H),3.21(dd,J＝13.3,8.9Hz,1H),1.84-1.93(m,2H),1.65-1.74(m,1H),1.52-1.62(m,1H),1.44(s,3H),1.23-1.39(m,12H).
步骤11：(S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54K)的制备
在氮气保护下，将(S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(161mg,327μmol)，(S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(171mg,490μmol)，Cs
2CO
3(213mg,654μmol)和Pd(dppf)Cl
2(23.9mg,32.7μmol)溶于1,4-二氧六环(2.00mL)和水(0.50mL)的混合溶剂中，所得混合物于80℃反应3h。反应完全后，将反应液浓缩，残留物经柱层析分离纯化得化合物54K。
MS(ESI)m/z 588.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 12.55(s,1H),8.22-8.30(m,1H),8.02(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.23(d,J＝4.6Hz,1H),3.82(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),3.21(dd,J＝12.9,8.9Hz,1H),1.89(d,J＝5.3Hz,2H),1.66-1.74(m,2H),1.51(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),1.33-1.41(m,6H),1.25(s,9H).
步骤12：(S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物54L)的制备
在氮气保护下，将(S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(59.0mg,100μmol)，二甲基氧化膦(19.6mg,251μmol)，K
3PO
4(23.4mg,110μmol)，Xantphos(11.6mg,20.1μmol)和Pd
2(dba)
3(9.19mg,10.0μmol)加入到DMF(2.00mL)中，所得混合物于微波150℃下反应50min。反应完成后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物经柱层析分离纯化得化合物54L。
MS(ESI)m/z 630.2(M+H)
+
步骤13：(S)-7-(二甲基膦酰基)-3-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲腈的制备
将(S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg,47.6μmol)溶于DCM(4.50mL)中，将上述溶液降温至0℃，在0℃下将TFA(0.50mL)滴加进反应体系中，滴加完后，反应体系在0℃下继续反应4h。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使PH>7，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经高压制备色谱分离纯化得到实施例54化合物。
MS(ESI)m/z 530.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 11.87(br s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-8.04(m,2H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.63(dd,J＝8.2,3.1Hz,1H),4.16(d,J＝5.3Hz,1H),2.83-3.00(m,2H),2.05(d,J＝13.7Hz,6H),1.73-1.94(m,2H),1.49-1.59(m,1H),1.29-1.42(m,1H),1.14(s,3H),1.09(s,3H).
实施例55：(S)-3-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲腈的制备
标题化合物合成路线如下：
将(S)-5-((6-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg,51.0μmol)溶于DCM(4.50mL)中，然后将TFA(0.50mL)滴加到上述溶液中，所得混合物在25℃下反应4h。反应完全后，向反应液中加入N,N-二 异丙基乙胺(2.00Ml)调节pH值至PH>7，真空下浓缩反应液，残留物经高压制备色谱分离纯化得到实施例55化合物。
MS(ESI)m/z 488.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 11.90-13.24(m,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.70-7.77(m,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,1H),2.75-2.93(m,2H),2.55-2.64(m,1H),1.69-1.93(m,2H),1.44-1.53(m,1H),1.22-1.34(m,1H),1.077(s,3H),1.012(s,3H).
实施例56：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-6-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物56A)的制备
在氮气保护下，将(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,203μmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸(79.5mg,305μmol)溶于水(2mL)和二氧六环(10mL)的混合溶剂中，然后加入Cs
2CO
3(199mg,609μmol)和Pd(dppf)Cl
2(14.8mg,20.3μmol)，所得混合物在80℃下搅拌反应4h。反应完全后，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物经柱层析分离纯化得化合物56A。
MS(ESI)m/z 629.3(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝1.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),4.26-4.14(m,1H),3.76(dd,J＝4.8,13.0Hz,1H),3.20(dd,J＝8.7,13.2Hz,1H),1.89-1.82(m,2H),1.56-1.41(m,2H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.23(s,9H)
步骤2：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-6-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将TFA(0.2mL)溶于DCM(1.8mL)中，然后加入(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,79.5μmol)，所得混合物在20℃下搅拌反应6h。反应完全后，反应液真空浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝7-8，然后加入乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残留物经高压制备色谱分离纯化得到实施例56化合物。
MS(ESI)m/z 429.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝11.43(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝1.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),4.25(s,1H),3.07-2.90(m,2H),1.90(s,1H),1.89-1.76(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.41(t,J＝10.3Hz,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H)
实施例57：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例56中的制备方法，其中步骤1用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯替代(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸，其他步骤 及原料与实施例56相同，制备得到实施例57化合物。
MS(ESI)m/z 430.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝12.00(s,1H),8.28(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.96(s,1H),7.73-7.58(m,2H),7.14(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),4.08(d,J＝4.3Hz,1H),2.91-2.74(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.78(d,J＝3.8Hz,1H),1.52-1.43(m,1H),1.32-1.21(m,1H),1.11-0.96(m,6H)
实施例58：(S)-6-(5-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
参照实施例56中的制备方法，其中步骤1用5-(环丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑替代(1-(叔-丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸，其他步骤及原料与实施例56相同，制备得到实施例58化合物。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 7.96-8.05(m,1H)7.92(s,1H)7.67(s,1H)7.34(s,1H)3.98-4.12(m,1H)3.85(s,3H)2.68-2.85(m,4H)1.76-1.89(m,1H)1.63-1.75(m,1H)1.47(m,1H)1.21-1.34(m,1H)1.07(s,3H)1.01(s,3H)0.88-0.97(m,1H)0.29-0.37(m,2H)0.03(q,J＝4.90Hz,2H)
实施例59：(S)-2-氯-5-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-(甲基氨基)苯甲腈的制备
参照实施例56中的制备方法，其中步骤1用2-氯-3-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲腈替代(1-(叔-丁氧羰基)-1H-吲哚-3-基)硼酸，其他步骤及原料与实施例56相同，制备得到实施例59化合物。
MS(ESI)m/z 478.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.17(br d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.25(d,J＝5.1Hz,1H),4.03(s,1H),3.29(s,1H),2.89-2.81(m,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.73(s,1H),1.86(s,1H),1.72(s,1H),1.47(d,J＝13.3Hz,1H),1.32-1.23(m,1H),1.11-0.97(m,1H),1.11-0.94(m,5H)
实施例60：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-6-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：3-溴-7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(化合物60A)的制备
将3-溴-7-氟-1H-吲唑(500mg,2.33mmol)溶于THF(10mL)中，降温至0℃，然后缓慢分批加入NaH(112mg,2.79mmol,60％purity)，加完后继续在0℃下搅拌反应0.5h，然后将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(582mg,3.49mmol)在0℃下缓慢滴入上述混合液中，所得混合物在25℃下搅拌反应2h。反应完成后，在0℃下，向反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯洗萃反应液两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物60A。
MS(ESI)m/z 345.0(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝7.49-7.38(m,2H),7.32-7.25(m,1H),5.74(s,2H),3.54(t,J＝7.8Hz,2H),0.78(t,J＝7.8Hz,2H),-0.11--0.16(m,9H)
步骤2：(7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)硼酸(化合物60B)的制备
在氮气保护下，将3-溴-7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(600mg,1.74mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(662mg,2.61mmol)溶于二氧六环(12mL)中，然后加入Pd(OAc)
2(39.0mg,173.7μmol)，PCy
3(97.4mg,348μmol)和新戊酸铯(813mg,3.48mmol)，所得混合物在65℃下搅拌反应3h。反应完全后，反应液加入水稀释，然后乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物60B。
MS(ESI)m/z 311.1(M+H)
+
步骤3：(S)-5-((6-(7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物60C)的制备
在氮气保护下，将(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg,142μmol)和(7-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)硼酸(66.1mg,213μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，然后加入Cs
2CO
3(92.6mg,284μmol)和Pd(dppf)Cl
2(10.4mg,14.2μmol)，所得混合物在85℃下搅拌反应6h。反应完全后，反应液加入水稀释，然后乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经高压制备色谱分离纯化得化合物60C。
MS(ESI)m/z 678.3(M+H)
+
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝11.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.82(s,2H),3.60-3.50(m,3H),1.86(s,2H),1.64(s,2H),1.54-1.41(m,2H),1.36(s,3H),1.32(s,3H),1.24(s,9H),0.85-0.81(m,2H),-0.11(s,9H)
步骤4：(S)-(3-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-氟-1H-吲唑-1-基)甲醇(化合物60D)的制备
将TFA(1mL)溶于DCM(1mL)中，然后加入(S)-5-((6-(7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.0mg,35.4μmol)，所得混合物在20℃搅拌反应6h。反应完全后，将反应液浓缩得化合物60D。
MS(ESI)m/z 478.2(M+H)
+
步骤5：(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-6-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将(S)-(3-(8-((6,6-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-氟-1H-吲唑-1-基)甲醇(20.0mg,41.9umol)溶于乙醇(1mL)和水(0.2mL)中，然后加入K
2CO
3(28.9mg,209μmol)，在20℃下搅拌反应1h。反应完全后，将反应液浓缩，所得粗品经高压制备色谱分离纯化得到实施例60化合物。
MS(ESI)m/z 448.2(M+H)
+
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝13.94(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝7.7,11.3Hz,1H),7.15(m,1H),4.21(s,1H),3.02-2.92(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.81(d,J＝3.6Hz,1H),1.61-1.52(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.22-1.05(m,6H)
实施例61：(S)-7-(二甲基膦酰基)-3-(8-((5,5-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲腈的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：(S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(化合物61A)的制备
将3,5-二溴-6-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(600mg,1.87mmol)，(S)-5-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(559mg,1.87mmol,HCl)和K
2CO
3(775mg,5.61mmol)加入到NMP(6.00mL)中，所得混合物在80℃下反应4h。反应完全后，向反应液加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗涤2次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经柱层析分离纯化得化合物61A。
MS(ESI)m/z 502.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 7.21-7.59(m,5H),7.06(s,1H),6.78(s,2H),4.97-5.28(m,1H),5.11(s,1H),3.64-4.56(m,3H),2.57-2.77(m,1H),1.77(d,J＝11.0Hz,1H),1.36(s,1H),1.02-1.24(m,1H),0.93(d,J＝19.3Hz,6H).
步骤2：(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(化合物61B)的制备
将(S)-5-((3-氨基-6-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(200mg,398μmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(202mg,1.19mmol)溶于二氧六环(0.5mL)和水(2.00mL)得混合溶剂中，所得混合物在130℃下反应12h。反应完全后，向反应液中加入碳酸钾调节pH值至PH>7，用乙酸乙酯萃取反应液3次，浓缩有机相，得粗品，经柱层析分离纯化得化合物61B。
MS(ESI)m/z 526.1(M+H)
+
步骤3：(S)-6-溴-N-(5,5-二甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(化合物61C)的制备
将(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg,950μmol)加入到溴化氢水溶液(2.00mL)中，所得混合物在35℃下反应12h。反应完毕后，真空下浓缩反应液，得粗品化合物61C。所得粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 392.1(M+H)
+
步骤4：(S)-5-((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲 酸叔丁酯(化合物61D)的制备
参照实施例54中步骤10的方法制备得到化合物61D。
MS(ESI)m/z 492.1(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 8.58(s,1H),7.96(s,1H),7.64(s,1H),4.07-4.31(m,2H),3.44-3.74(m,2H),2.65(t,J＝11.5Hz,1H),1.53-1.70(m,2H),1.39(s,9H),0.91(s,6H).
步骤5：(S)-3-(8-((1-(叔丁氧羰基)-5,5-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-7-氯-6-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物61E)的制备
参照实施例54中步骤11的制备方法得化合物61E。
MS(ESI)m/z 688.3(M+H)
+
步骤6：(S)-5-((6-(6-氰基-7-(二甲基膦酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物61F)的制备
参照实施例54中步骤12的方法制备得化合物61F。
MS(ESI)m/z 630.2(M+H)
+
步骤7：(S)-7-(二甲基膦酰基)-3-(8-((5,5-二甲基哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-吲哚-6-甲腈的制备
参照实施例54中步骤13的方法制备得实施例61化合物。
MS(ESI)m/z 530.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 11.90(br s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.99(s,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.62(dd,J＝8.3,3.1Hz,1H),4.35(s,1H),3.04(d,J＝8.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.44-2.47(m,2H),2.44-2.47(m,1H),2.26(d,J＝12.4Hz,1H),2.01-2.11(m,6H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.46(t,J＝11.9Hz,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H).
实施例62：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物62A)的制备
在氮气保护下，将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.0g,30.8mmol)溶于无水DMF(50mL)中，然后依次加入高碘酸(2mL)和NCS(4.94g,37.0mmol)，所得混合物在20℃下搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加入水稀释，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到化合物62A粗品直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z 197.0(M+H)
+
步骤2：3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物62B)的制备
在氮气保护下，将5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.5g,28.0mmol)溶于无水DCM(100mL)中，然后分批加入溴素(5.82g,36.4mmol)，所得混合物在40℃下搅拌过夜。反应完全后，反应液降温，向反应液中加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得粗品，经层析柱分离纯化得化合物62B。
MS(ESI)m/z 274.9(M+H)
+
步骤3：(8-溴6-氯-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物62C)的制备
在氮气保护下，将3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.0g,21.8mmol)溶于(30mL)无水乙醇中，然后加入碳酸氢钠(3.7g,43.6mmol)和氯乙醛水溶液(8.6g,43.6mmol)，于封管中110℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应液降温到室温，减压浓缩得到残余物，向残余物中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经层析柱分离纯化得化合物62C。
MS(ESI)m/z 298.9(M+H)
+
步骤4：(S)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物62D)的制备
在氮气保护下，将(8-溴6-氯-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.67g,5.6mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g,6.7mmol)溶于NMP(10mL)中，所得混合物在110℃下搅拌过夜。反应完全后，降至室温，向反应液中加入水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经层析柱分离纯化得化合物62D。
MS(ESI)m/z 419.1(M+H)
+
步骤5：(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物62E)的制备
在氮气保护下，将(S)-3-((6-氯-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.24mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(98.3mg,0.29mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，然后将无水K
2CO
3(66.2mg,0.48mmol)和Xphos Pd G3(10mg)加入到上述体系中，所得混合物在100℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩得到粗品，粗品经层析柱分离纯化得化合物62E。
MS(ESI)m/z 600.3(M+H)
+
步骤6：(S)-6-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺的制备
将(S)-3-(8-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(97mg,0.15mmol)溶于无水DCM(5mL)中，然后加入TFA(2mL)到上述溶液中，所得混合物于20℃下反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经高压制备色谱分离纯化得实施例62化合物。
MS(ESI)m/z 400.2(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.40(s,1H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),7.48-7.45(d,J＝12.0Hz,2H),7.38(m,1H),7.17-7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.6-6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.11(s,1H),3.57-3.52(m,1H),3.02-3.01(m,1H),2.99-2.97(m,1H),2.73-2.69(m,1H),2.57-2.54(m,2H),1.81-1.79(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.42-1.37(m,1H).
实施例63：(S)-6-(3-(环丁基氨基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
标题化合物合成路线如下：
具体步骤
步骤1：3-溴-N-环丁基苯胺(化合物63A)的制备
在0℃下，将环丁酮(3.06g,43.6mmol)加入到3-溴苯胺(5.00g,29.1mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中，然后加入冰乙酸(175mg,2.91mmol)，加完后，然后在20℃搅拌1h，随后将醋酸硼氢化钠(9.24g,43.6mmol)加入到反应体系中。加完后反应体系在20℃反应12h。反应完全后，向反应液中加水淬灭反应，用DCM萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得粗品经层析柱分离纯化得化合物63A。
MS(ESI)m/z 226.0(M+H)
+
1HNMR(400MHz,CDCl
3-d)δppm 7.00(t,J＝8.01Hz,1H),6.78-6.83(m,1H),6.68(t,J＝2.02Hz,1H),6.46(m,1H),3.82-3.96(m,2H),2.37-2.50(m,2H),1.74-1.90(m,4H).
步骤2：N-环丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(化合物63B)的制备
在氮气保护下，将3-溴-N-环丁基苯胺(1.00g,4.42mmol)溶于DMF(30mL)中，然后加入双联频哪醇硼酸酯(1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl
2(323mg,442μmol)和KOAc(1.30g,13.3mmol)。加完后，所得混合物在90℃反应12h。反应完全后，将反应液降至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并母液，真空浓缩，所得粗品经层析柱分离纯化得化合物63B。
MS(ESI)m/z 274.2(M+H)
+
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 7.02-7.10(m,1H),6.81-6.89(m,2H),6.59(d,J＝4.64Hz,1H),5.82(d,J＝5.90Hz,1H),3.75-3.85(m,1H),2.24-2.36(m,2H),1.66-1.86(m,4H),1.26(d,J＝5.65Hz,12H).
步骤3：(S)-3-(((6-(3-(环丁基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物63C)的制备
在氮气保护下，将(S)3-(((6-溴-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.08mmol)溶解于1,4-二氧六环(10mL)/H
2O(2mL)的混合溶液中，然后加入N-环丁基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(353mg,1.29mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(70.2mg,108umol)和K
3PO
4(457mg,2.15mmol)。加完后，所得混合物在80℃反应12h。反应完全后，将反应液降至室温，然后用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并母液，真空浓缩，所得粗品经层析柱分离纯化得化合物63C。
MS(ESI)m/z 531.3(M+H)
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3-d)δppm 7.76(s,1H),7.59(d,J＝0.95Hz,1H),7.21(t,J＝7.93Hz,1H),6.84(d,J＝7.39Hz,1H),6.66(d,J＝7.03Hz,1H),6.43-6.60(m,1H),4.32(d,J＝1.91Hz,1H),3.79-4.02(m,1H),3.46-3.71(m,1H),3.16-3.42(m,1H),3.05-3.46(m,1H),2.38-2.49(m,1H),2.07-2.15(m,1H),1.67-1.96(m,4H),1.56-1.65(m,1H),1.27-1.39(m,4H),1.24-1.27(m,9H).
步骤4：(S)-6-(3-(环丁基氨基)苯基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺的制备
将三氟乙酸(3mL)滴加到(S)3-(((6-(3-(环丁基氨基)苯基)-5-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg,565umol)的DCM(3mL)溶液中。滴加完毕后，所得混合物在室温反应5h。反应完全后，将反应液真空浓缩，所得粗品经高压制备色谱分离纯化得实施例63化合物。
MS(ESI)m/z 431.3(M+H)
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 8.03(d,J＝7.94Hz,1H),7.94(s,1H),7.69(s,1H)7.11(t,J＝8.05Hz,1H),6.51-6.62(m,3H),6.01(d,J＝6.39Hz,1H),4.17(d,J＝0.66Hz,1H),3.76-3.89(m,1H),3.04(d,J＝9.48Hz,1H),2.80(d,J＝11.69Hz,1H),2.59-2.69(m,1H),2.53-2.58(m,1H),2.27-2.37(m,2H),1.59-1.90(m,7H),1.39-1.49(m,1H).
生物实验
试验例1：体外CDK7激酶抑制活性实验
实验目的
利用微流体芯片技术的迁移率检测(Mobility-Shift Assay)的方法测试激酶活性,以待测化合物的IC
50值为指标，评价化合物对周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制作用。待测化合物为实施例1-63所制备得化合物1-63。
实验材料
CDK7/CycH/MAT1(Carna,货号：04-108)，Kinase substrate CTD3(GL,货号：0346885)，Caliper substrate C(GL,货号：738989)，DMSO(Sigma,货号：D8418-1L)，384孔板(Corning,货号：3573)。
实验方法
利用Mobility shift assay检测待测化合物在CDK7激酶上的IC
50值。待测化合物的测试浓度为10000nM起始，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。
化合物配制
待测化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，氮气柜中避光储存。
激酶反应过程
(1)配制1×激酶缓冲液(Kinase buffer)。
(2)化合物浓度梯度的配制：待测化合物起始浓度为10000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔。在384source板中将待测化合物稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384孔板转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在待测化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。阳性对照孔不加待测化合物，只加激酶溶液。阴性对照空不加待测化合物和激酶溶液，只加激酶缓冲液。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制
倍终浓度的ATP和激酶底物(Kinase substrate)的混合溶液。
(7)向所有孔加入15μL的
倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
(9)向所有孔加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ酶标仪(Caliper EZ Reader)读取转化率。
数据分析
计算公式
其中：％Inhibition代表百分比抑制率，Conversion％_sample是待测化合物样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-变量斜率(log(inhibitor)vs.response–Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个待测化合物对酶活性的IC
50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果
实验结果见表1。
表1
备注：IC
50值在0-10nM标记为A；10-100nM标记为B；100-50000nM标记为C。
从上述数据可以看出本申请的化合物对于CDK7活性具有明显的抑制作用。揭示了本申请所设计的化合物可以用作CDK7抑制剂，应用于例如以乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌为代表的肿瘤治疗领域，具有广阔的抗抗癌药物应用前景。
试验例2：体外增殖抑制实验
实验目的
通过检测待测化合物作用后肿瘤细胞活力,以IC
50值为指标，评价化合物对卵巢癌细胞A2780的体外增殖抑制作用。
实验材料
A2780细胞(南京科佰，货号：CBP60224)，CellCounting-LiteTM2.0(诺唯赞,货号：0346885)，DMSO(西亚试剂,货号：20190701)，RPMI 1640(HyClone，货号：SH30809.01)，胰酶(HyClone，货号：J190002)，多功能酶标仪(BMG,型号：
FSX)，CO
2培养箱(Thermo Scientific，型号：RI-250)。
实验方法
(1)取对数生长期细胞A2780，胰酶消化，1000rpm离心3分钟，弃上清，培养基重悬后计数，按约5*10
3个/每孔接种到96孔板中，于37℃，5％CO
2培养箱中培养24h。
(2)将待测化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，4℃避光储存。取化合物储存液进行3倍梯度稀释，取稀释后的化合物溶液加入到接种后的96孔板中，此时药物终浓度分别为30000nM，10000nM，3333nM，1111nM，370nM，123nM，41nM， 14nM和5nM。设置对照孔和空白孔，对照孔包含细胞，不含化合物，空白孔仅包含培养基，且所有孔DMSO含量为0.5％。于37℃，5％CO
2培养箱继续培养72h。
(4)取出待测细胞培养板，室温平衡30分钟，加入与待测细胞培养物等体积的CellCounting-LiteTM2.0，振荡混匀5分钟充分裂解细胞，静置10分钟后采用多功能酶标仪检测发光信号。
数据分析
计算公式
其中：Ls代表实验孔发光值，Lb代表空白孔发光值，Lc代表对照孔发光值。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比细胞活力为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-变量斜率(log(inhibitor)vs.response–Variable slope)拟合量效曲线，从而得出各个待测化合物对肿瘤细胞A2780的IC
50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果
实验结果见表2。
表2
从细胞增殖实验数据可以看出，本申请的化合物对肿瘤细胞具有增殖抑制作用。
以上实施例、试验例为具体阐述本申请的示例性实例，并非意欲限制本申请的保护范围范围，凡是利用本申请原理及说明书内容，所作的改进、修饰、等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本申请的专利保护范围内。
Claims (28)
- 式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，
X 1，X 2，X 3，X 4，X 5各自独立地是C，CR x，N或NR x；R x，R 1各自独立选自H，卤素，C 1-C 6烷基，卤代C 1-C 6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；B是
其中，Z为或不存在；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Y 7各自独立地选自：C、N、CR 2、NR 2；每个R 2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-S(O) 2R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，-(CH 2) n-脂环基，-(CH 2) n-脂杂环基，-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-C(O)-脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)-杂芳基，-O(CH 2) n-R y，-O(CH 2) n-脂环基，-O(CH 2) n-脂杂环基，-O(CH 2) n-芳基，-O(CH 2) n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C 2-C 4亚烯基)-苯基，-S(O) 2R y，-S(O)R y，-S-R y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R x取代的或无取代的；每个R y选自H，羟基，C 1-C 4烷基，-NR 3R 4；A是
Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；Y 11是CR 3；
其中：(a)Y 8，Y 9，Y 10，Y 11，Y 12，Y 13中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、 4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述二个相邻基团的取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c)Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；Y 14，Y 15，Y 16各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；
其中：(a)Y 14，Y 15，Y 16中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y 14，Y 15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c)Y 14，Y 15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；Y 17选自CR x，NR x，N，和O，或者Y 17不存在；Y 18，Y 19，Y 20各自独立选自CR x，NR x，N，O；Y 21，Y 23各自独立选自-CR 3R 4-，-NR 3-；Y 22选自-CR 3R 4-，
和-NR 3-，或者Y 22不存在；
R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 6烷基，卤代C 1-C 6烷基，经R x取代的或无取代的芳基，经R x取代的或无取代的杂芳基；n＝0，1，2，3，4，5，或6；m＝0，1，3或4。 - 式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，
X 1，X 2，X 3，X 4，X 5各自独立地是C，CR x，N或NR x；R x，R 1各自独立选自H，卤素，C 1-C 6烷基，卤代C 1-C 6烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；B是
其中，Z为或不存在；
Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Y 7各自独立地选自：C、N、CR 2、NR 2；各个R 2独立选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-S(O) 2R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，-(CH 2) n-脂环基，-(CH 2) n-脂杂环基，-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-C(O)-脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)-杂芳基，-O(CH 2) n-R y，-(CH 2) n-R y，-O(CH 2) n-脂环基，-NR y(CH 2) n-脂环基，-O(CH 2) n-脂杂环基，-O(CH 2) n-芳基，-O(CH 2) n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C 2-C 4亚烯基)-苯基，-S(O) 2R y，-S(O)R y，-S-R y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R x取代的或无取代的；所述脂环基优选为C 3-C 6脂环基，更优选地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述脂杂环基优选为3-6元脂杂环基；所述芳基优选为C 6-C 14芳基，优选为C 6-C 10芳基，更优选地选自苯基和萘基；所述杂芳基优选为5至10元杂芳基，更优选地选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基；R y选自H，羟基，C 1-C 4烷基，-NR 3R 4；A是
Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；Y 11是CR 3；
其中：(a)Y 8，Y 9，Y 10，Y 11，Y 12，Y 13中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述二个相邻基团的取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c)Y 8，Y 9，Y 10，Y 12，Y 13中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的碳或氮共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；Y 14，Y 15，Y 16各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；
其中：(a)Y 14，Y 15，Y 16中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，N的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y 14，Y 15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c)Y 14，Y 15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(d)A基团不含桥环、螺环或稠环结构；Y 17选自CR x，NR x，N，和O，或者Y 17不存在；Y 18，Y 19，Y 20各自独立选自CR x，NR x，N，O；Y 21，Y 23各自独立选自-CR 3R 4-，-NR 3-；Y 22选自-CR 3R 4-，
和-NR 3-，或者Y 22不存在；
R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 6烷基，卤代C 1-C 6烷基，经R x取代的或无取代的芳基，经R x取代的或无取代的杂芳基；n＝0，1，2，3，4，5，或6；m＝0，1，3或4；p＝0，1，2，3，4或5。 - 权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中R 1选自卤素，卤代C 1-C 4烷基，氰基，异氰基；且X 2，X 3，X 4，X 5中至少有一项为C或CR x，其他为N或NR x。
- 权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中所述化合物具有式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示结构：
其中，X 3，X 4各自独立地是CR x或N；Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5，Y 6，Y 7各自独立地选自C、N、CR 2、NR 2；R x，R 1各自独立选自H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基，3-4元环烷基或杂环烷基；R 2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-S(O) 2R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，-(CH 2) n-脂环基，-(CH 2) n-脂杂环基，-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-C(O)-脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)-杂芳基，-O(CH 2) n-R y，-O(CH 2) n-脂环基，-O(CH 2) n-脂杂环基，-O(CH 2) n-芳基，-O(CH 2) n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C 2-C 4亚烯基)-苯基，-S(O) 2R y，-S(O)R y，-S-R y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R x取代的或无取代的；n＝0，1，2，3，4，5，或6。 - 权利要求4所述的化合物、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘 代化合物，其中A选自以下基团：
其中，Y 8，Y 9，Y 12，Y 13，Y 14，Y 15各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；
R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；Y 17选自CR x，NR x，N，O，或者Y 17不存在；Y 18，Y 19，Y 20各自独立选自CR x，NR x，N，O；Y 21，Y 23各自独立选自-CR 3R 4-，-NR 3-；Y 22选自-CR 3R 4-，-NR 3-，或者Y 22不存在；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 6烷基，卤代C 1-C 6烷基，经R x取代的或无取代的芳基，经R x取代的或无取代的杂芳基；n＝1，2，3，4，5，或6；m＝0，1，或3；且所述A基团不含桥环或螺环结构。 - 权利要求5所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中所述化合物具有式(VI)、式(VII)、式(VIII)或式(IX)所示结构：
其中，X 3、X 4各自为CR x或N，且X 3、X 4不同时为N；Y 1是CH或N；Y 8，Y 9，Y 12，Y 13，Y 14，Y 15各自独立地选自-CR 3R 4-，-NR 3-；
R 1选自卤素，卤代C 1-C 4烷基，氰基，异氰基；优选地R 1选自卤素，三氟甲基，氰基；R x选自卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，3-4元环烷基或杂环烷基；R 2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-S(O) 2R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，-(CH 2) n-脂环基，-(CH 2) n-脂杂环基，-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-C(O)-脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)-杂芳基，-O(CH 2) n-R y，-O(CH 2) n-脂环基，-O(CH 2) n-脂杂环基，-O(CH 2) n-芳基，-O(CH 2) n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C 2-C 4亚烯基)-苯基，-S(O) 2R y，-S(O)R y，-S-R y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R x取代的或无取代的；R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，经R x取代的或无取代的芳基或杂芳基；n＝0，1，2，3或4。 - 权利要求6所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中Y 9，Y 15为-NR 3-，优选为NH或NCH 3。
- 权利要求1-4任一项所述的化合物、互变异构体或其混合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其特征在于所述化合物具有以下结构：
其中，X 3、X 4各自为CR x或N，且X 3、X 4不同时为N；R x，R 1各自独立选自H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，3-4元环烷基或杂环烷基，氰基，异氰基，氨基，羟基，硝基；R 2选自H，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-S(O) 2R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，-(CH 2) n-脂环基，-(CH 2) n-脂杂环基，-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-C(O)-脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)-杂芳基，-O(CH 2) n-R y，-O(CH 2) n-脂环基，-O(CH 2) n-脂杂环基，-O(CH 2) n-芳基，-O(CH 2) n-杂芳基，芳基，杂芳基，-O-(C 2-C 4亚烯基)-苯基，-S(O) 2R y，-S(O)R y，-S-R y，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个R x取代的或无取代的；Y 7，Y 8，Y 9，Y 10，Y 11各自独立地是-CR 3R 4-或-NR 3-，Y 11是CR 3；其中：(a)Y 7，Y 8，Y 9，Y 10，Y 11中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，H的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)Y 7，Y 8，Y 9，Y 10中任意二个相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；或(c)Y 7，Y 8，Y 9，Y 10中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；Y 13，Y 14，Y 15各自独立地是-CR 3R 4-或-NR 3-，且其中：(a)Y 13，Y 14，Y 15中任意二个不相邻基团当存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成桥环，其中所述桥环中除桥头原子之外可包含1、2、3、4或5个选自C，O，H的桥原子，所述桥原子在桥环中形成一个或多个选自-CH 2-、-O-、-NH-的二价基团；或(b)当Y 14，Y 15均存在取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4 烷基、氨基；或(c)Y 14，Y 15中任意一个基团当存在2个取代基时，所述取代基与其所连接的基团共同形成C 3-C 8脂环或3-8元脂杂环，且所述脂环或脂杂环是未取代的或具有1或2个选自下组的取代基：卤素、C 1-C 4烷基、氨基；R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，经R x取代的或无取代的芳基或杂芳基；n＝0，1，2，3，或4；m＝0，1，3或4。 - 权利要求1-4和8中任一项所述的化合物、互变异构体或其混合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中A选自如下基团：
其中，Y 24是CR 3或N；Y 27，Y 28各自独立地是-CR 3R 4-或-NR 3-；Y 25为CH 2或不存在；Y 26选自CH 2，NH，O；R 5选自H，卤素，氨基，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基；i＝1或2，i’＝1或2，i”＝0或1；j，j’，j”，j”’各自独立地为0，1，2，3或4，其中2≤j+j”≤6且2≤j’+j”’≤6；优选地，j，j’，j”，j”’各自独立地为1或2；k，k’，k”，k”’各自独立地为0，1，2或3，其中2≤k+k”≤5且2≤k’+k”’≤5；优选地，k，k’，k”，k”’各自独立地为1或2；R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，硝基，氰基，异氰基，-NR aR b，-(CH 2) n-R a，-(CH 2) n-NR aR b，-C(O)NR aR b，-C(O)R a，-C(O)OR a，-OR a；R a，R b各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，经R x取代的或无取代的芳基，经R x取代的或无取代的杂芳基。 - 权利要求1-9任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中所述R 2选自H，卤素，C 1-C 4烷基、-(CH 2) n-芳基，-(CH 2) n-杂芳基，-(CH 2) n-O-(C 1-C 4烷基)；其中所述芳基、杂芳基是未取代的或经R x取代的；n＝0，1，2，3，或4。
- 权利要求4所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中所述化合物具有式(XII)所示的结构：
其中Y 1，Y 2，Y 3，Y 4各自独立地选自C、N、CR 2、NR 2；R 1选自H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基，3-4元环烷基或杂环烷基；R 2选自H，卤素，氰基，异氰基，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，卤代C 1-C 6烷基，C 3-C 6脂环基，3-6元脂杂环基，-(CH 2) n-C(O)OR y，-(CH 2) n-C(O)R y，-(CH 2) n-P(O)(OR y) 2，-(CH 2) n-P(O)(R y) 2，-(CH 2) n-P(O)(OR y)(R y)，5-6元芳基或杂芳基，其中所述脂环基、脂杂环基、芳基、杂芳基是经一个或多个C 1-C 4烷基取代的或无取代的；R y选自H，羟基，C 1-C 4烷基，-NR 3R 4；Y 8，Y 9，Y 12，Y 13各自独立地是-CR 3R 4-或-NR 3-；R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基，-OR a；R a是H或C 1-C 6烷基；n＝0，1，2，3，或4。 - 权利要求11所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其所述化合物具有式(XIIa)式(XIIb)、式(XIIc)或式(XIId)所示结构：
其中：Y 8，Y 12，Y 13各自独立地是-CR 3R 4-；Y 9是-NR 3-，优选为-NH-或-N(OH)-；R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，氰基，-OR a；R a是H或C 1-C 6烷基；R 2选自H，卤素，氰基，异氰基；R 1选自H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基。 - 权利要求11所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其所述化合物具有式(XIIa-1)、式(XIIa-2)、式(XIIa-3)、式(XIIb-1)、式(XIIc-1)或式(XIId-1)所示结构，
其中，R 3，R 4各自独立地选自：H，卤素，C 1-C 4烷基，氰基；R 2和R 2’各自独立地选自H，卤素，氰基，异氰基；R 1选自H，卤素，C 1-C 4烷基，卤代C 1-C 4烷基，氰基；优选地，R 3，R 4各自独立地选自：H和甲基；优选地，R 2和R 2’各自独立地选自H，氟，氯、氰基，环丙基，二甲基膦酰基和3,5-二甲基异恶唑-4-基；优选地，R 1为氯、三氟甲基。 - 权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其中所述化合物选自：
- 权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物在制备用于治疗或预防与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病的药物中的用途。
- 权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物在制备用于治疗或预防响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病的药物中的用途。
- 如权利要求15或16所述的用途，其中所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK7。
- 权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物在制备用于治疗或预防细胞增殖异常相关疾病的药物中的用途。
- 如权利要求18所述的用途，其中所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤。
- 权利要求19所述的用途，其中所述肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细 胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)。
- 权利要求20所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌。
- 权利要求21所述的用途，其中所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
- 药物组合物，其包含治疗或预防有效量的权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，以及药学上可接受的载体或赋型剂。
- 用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包含权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，优选地，所述疾病为细胞增殖异常相关的疾病、响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病或与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病，优选地，所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK，优选地，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤，优选地，所述肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)，优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌，优选地所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
- 一种治疗或预防疾病的方法，包括给有此需要的受试者施用治疗或预防有效量的权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，优选地，所述疾病为细胞增殖异常相关的疾病、响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病或与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病，优选地，所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK7，优选地，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤，优选地，所述肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)，优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌，优选地所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
- 权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物，其用于治疗或预防疾病，优选地，所述疾病为细胞增殖异常相关的疾病、响应于对细胞周期蛋白依赖性激酶的调节的疾病或与细胞周期蛋白依赖性激酶活性或表达量相关的疾病，优选地，所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK7、CDK12、CDK13，优选为CDK7，优选地，所述细胞增殖异常相关疾病是肿瘤，优选地，所述肿瘤选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌，或非小细胞肺癌如肺腺癌、肺鳞癌和肺大细胞癌)、结直肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、甲状腺未分化癌)、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、中枢或周围神经系统肿瘤、皮肤癌、血管内皮瘤、黑色素瘤、精原细胞瘤、白血病(急性白血病，如急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；或慢性白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性单核细胞白血病)、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤)，优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌，优选地所述肿瘤选自三阴乳腺癌、高级浆液性卵巢癌、小细胞肺癌。
- 在体外或体内抑制细胞中的CDK功能的方法，其包括使所述细胞与有效量的权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物接触。
- 在体外或体内调控(例如抑制)细胞增殖、抑制细胞周期进展或促进凋亡的方法，其 包括使细胞与有效量的权利要求1-14任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体或其混合物、药学上可接受的盐、前药或氘代化合物接触。
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