CN109761986B - 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为蛋白酶如ERK(MAPK)抑制剂在治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种三并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
ERK信号通路的成员RAS、BRAF等在肿瘤中常常发生突变，大约有1/3 人类肿瘤表达持续激活的突变型RAS，8％的肿瘤表达激活型的BRAF。恶性肿瘤中ERK信号通路相关的突变及概率统计见表1。据统计，90％的胰腺癌、50％的结直肠癌和30％肺癌的都存在RAS突变；50％的黑色素瘤、50％的甲状腺癌和15％的结直肠癌都有BRAF突变。
表1.不同癌症中ERK信号通路相关突变类型及概率
Figure GDA0003124688380000011
维罗非尼(Vemurafenib)是被FDA批准上市的第一个BRAF抑制剂，主要用于晚期黑色素瘤的治疗，但疗效仅可维持8-9个月，易发生耐药。研究证实重新激活ERK信号通路介导黑色素瘤对维罗非尼的耐药。而另一个BRAF抑制剂达拉非尼(Dabrafenib)也非常容易产生耐药。除此之外，维罗非尼在携带BRAF 突变的结直肠癌病人中亦未能表现出显著的临床活性，总体响应率仅为5％。除了BRAF抑制剂以外，目前已经上市的MEK抑制剂在临床应用中也出现了不同程度的耐药。MEK抑制剂对RAS突变的肿瘤响应率低，对BRAF突变的黑色瘤响应率也仅为22％。临床采用BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用来逆转耐药，患者在数月后出现了多药耐药。
目前已经有大量的临床前研究结果证明不同种类的ERK上游靶点抑制剂耐药可以通过抑制ERK活性来逆转BRAF抑制剂和MEK抑制剂的耐药，已有很多制药公司在进行研究研究，明确化如：Genentech、Merck、Lilly等，但目前尚未有中国本土研究的BRAF及MEK抑制剂上市。现已公开的选择性抑制 ERK1/2的抑制剂专利申请包括WO2012088314、WO2014134776、WO2014179154、 WO2014137728和WO2015051314等。
ERK抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，其一：市场需求大， 90％胰腺癌、50％结直肠癌和30％肺癌都有RAS突变；50％黑色素瘤、50％甲状腺癌和15％结直肠癌都有BRAF突变，ERK抑制剂能用于以上RAS和BRAF 突变致癌的病人，特别对BRAF和MEK抑制剂耐药肿瘤有效；其二：作用机制明确，ERK信号通路是细胞增殖和生长的主要信号通路之一，作用机制研究比较清楚；其三：高选择性，安全性好，ERK先导抑制剂具有高度的选择性，对其他激酶选择性可高达上万倍。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure GDA0003124688380000021
其中：
X和Y各自独立地选自N或-CR3；
M为O或NR2；
X1选自O、
Figure GDA0003124688380000022
X2选自
Figure GDA0003124688380000031
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、 -(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和 -(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 -(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、 -(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和 -(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、 -(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nC(R5)3、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、 -(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、 -(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2的整数；且
n为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000041
其中：
X1选自
Figure GDA0003124688380000042
X2选自
Figure GDA0003124688380000043
R1选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、 -(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、 -(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、 C3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、C1-8烷氧基、 C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、 -(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、 -(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、烷氧基、 C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、 -(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3～R6、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)化合物，其为通式(III-A) 和通式(III-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000051
其中：
R1选自C1-6烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、 -(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3和-(CH2)nNR3R4，其中所述的C1-6烷基、 3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、 C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、烯基、炔基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、 5-8元杂芳基、-(CH2)nR5和-(CH2)nOR5中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8 元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、 -(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-8元环烷基、5-8元杂环基、5-8元芳基和 5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5和-(CH2)nOR5中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、 C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8 元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、 -(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和 -(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、 5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R3～R6、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(II)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000061
其中：
X2选自
Figure GDA0003124688380000062
Ra选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、 -(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、 -(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、 -(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4的整数；且
R2～R6、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)化合物，其为通式(V) 所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000071
其中：
R2、R7和R8如通式(III)所述；
Ra和x如通式(IV)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)化合物，其为通式(VI) 所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000072
其中：
M为O或NR2；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氨基、硝基、烯基、炔基、氧代基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8 元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、 -(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、 -(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、 C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8 元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、 -(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和 -(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、 -(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、 -(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、 5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、 -(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
y为0、1、2、3或4的整数；且
R2、R7、R8、m和n如通式(III)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)化合物，其为通式(VII) 所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000081
其中：
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氨基、硝基、烯基、炔基、氧代基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8 元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、 -(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、 -(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、 C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8 元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、 -(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、-(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和 -(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、 5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、 -(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、 -(CH2)nSR3、-(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、 -(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4；其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、 5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、 -(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、-(CH2)nC(O)NR5R6、 -(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
y为0、1、2、3或4的整数；
R2、R7、R8、m和n如通式(III)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)化合物，其为通式(VIII) 所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003124688380000091
其中：
Ra和x如通式(VI)所述；
环A、R2～R10和y如通式(VI)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
其中：
R1选自如下基团：
Figure GDA0003124688380000101
以上R1基团任选被一个或多个Ra取代基所取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
其中：
环A选自如下基团：
Figure GDA0003124688380000102
以上环A任选被一个或多个Rb取代基所取代。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自氢原子、C1-8烷基、C3-8环烷基、-(CH2)nR3、 -(CH2)nOR3、3-8元杂环基、5-8元芳基或5-8元杂芳基，其中所述的C1-8烷基、 C3-8环烷基、C1-8烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢原子、C1-8烷基、氰基、卤素、羟基、C1-8烷氧基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5和-(CH2)nOR5中的一个或多个取代基所取代；优选C1-6烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nOR3。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7选自氢原子、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5和-(CH2)nNR5R6；优选氢原子、C1-6烷基、C2-4烯基、 C2-4炔基、氰基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5和-(CH2)nNR5R6；更优选氢原子、氰基、炔基、烯基、C1-3烷基、-(CH2)nOR5和-(CH2)nNR5R6。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R9和R10各自独立的选自氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5和-(CH2)nNR5R6，其中所述的R5和R6各自独立的选自C1-8烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基；优选氢原子、C1-6烷基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5和-(CH2)nNR5R6。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure GDA0003124688380000103
Figure GDA0003124688380000111
Figure GDA0003124688380000121
Figure GDA0003124688380000131
本发明进一步涉及一种制备通式(VI)化合物的方法，该方法包括：
Figure GDA0003124688380000132
通式(IX)化合物在酸性条件，脱保护，得到通式(VII)化合物；
其中：
Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙氧羰基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；优选叔丁氧羰基；
R7自氘原子、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氰基、C3-8环烷基、 3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nSR3、 -(CH2)nC(O)R3、-(CH2)nC(O)OR3、-(CH2)nS(O)mR3、-(CH2)nNR3R4、 -(CH2)nC(O)NR3R4、-(CH2)nNR3C(O)R4和-(CH2)nNR3S(O)mR4，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、 C3-8环烷基、3-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、-(CH2)nR5、-(CH2)nOR5、 -(CH2)nSR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR5、-(CH2)nS(O)mR5、-(CH2)nNR5R6、 -(CH2)nC(O)NR5R6、-(CH2)nC(O)NHR5、-(CH2)nNR5C(O)R6和-(CH2)nNR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
环A、R1、R9、R10、Rb和y如权利要求6所述。
本发明进一步涉及一种制备通式(VII)化合物的方法，该方法包括：
Figure GDA0003124688380000141
1)通式(X)化合物进行氢化反应得到通式(IX)化合物；
2)通式(XI)化合物在酸性条件下进行还原胺化反应，或者在碱性条件下进行Buchward反应，得到通式(VII)化合物；
其中：
R7为氢；
环A、R1、R2、R9、R10、Rb和y如权利要求7所述。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式 (I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备ERK抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的药物中的应用，其中所述癌症是选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)和结直肠癌的癌症。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与ERK1、ERK2、Ras、Raf和/或MEK激酶功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增生病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及癌症如急性髓样白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、胸腺癌、脑癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、鳞状细胞癌、精原细胞瘤、黑素瘤、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症的治疗。在一些实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增生病症如皮肤(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH)的良性增生的治疗。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤或结直肠癌。
在一些实施方案中，所述方法涉及具有Ras或Raf基因的突变的受试者的疾病或状况的治疗。在一些情况下，该疾病是癌症并且该突变是Ras基因中的突变。例如，该疾病可以是具有N-Ras突变的受试者中的黑素瘤。或者，该疾病可以是具有K-Ras突变的受试者中的肺癌或结肠癌。
在一些实施方案中，所述方法涉及对Ras、Raf和/或MEK抑制剂具有抗性的疾病或状况的治疗。例如，该疾病可以是对B-Raf和/或MEK抑制剂具有抗性的黑素瘤。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括自身免疫病在内的炎症病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。与一种或更多种类型的 ERK的功能障碍相关的疾病包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克罗恩病、糖尿病(1型)、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征 (GBS)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、视性眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温型自身免疫性溶血性贫血(wa rm a utoimm une hemolyticanemia)、韦格纳肉芽肿病、普秃、查加斯病、慢性疲劳综合征、自主神经功能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他病症包括骨吸收障碍和血栓病(thromobsis)。
在一些实施方案中，治疗炎性或自身免疫病的方法包括向受试者(例如哺乳动物)施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，所述化合物相比于 Ras/Raf/MEK/ERK途径中的全部其他激酶选择性地抑制ERK1和/或ERK2。对 ERK1和/或ERK2的这样的选择性抑制对于治疗本文所述的任何疾病或状况可能是有利的。例如，对ERK2的选择性抑制可抑制与炎性疾病、自身免疫病相关的炎症应答或与不期望的免疫应答相关的疾病，包括但不限于哮喘、肺气肿、变态反应、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮或移植物抗宿主病。对ERK2 的选择性抑制可进一步导致炎性或不期望的免疫应答的减少，而同时不降低减轻细菌、病毒和/或真菌感染的能力。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3- 乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000171
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000172
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000181
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000182
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至 2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5 元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000191
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000192
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000201
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000202
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为5至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000203
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，优选为5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003124688380000211
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、 B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS) 来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱) 和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5 mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000231
第一步：3-溴-5,6-二硝基-1氢-吲唑的制备
Figure GDA0003124688380000241
将3-溴-6-硝基-1氢-吲唑(3.0g,12.4mmol)溶于30mL浓硫酸中，冷却至0℃，滴加到冷却至0℃的硝酸钾(1.38g,13.64mmol)溶于浓硫酸(30mL)的溶液中，滴加完毕，在0℃搅拌30分钟，移除冰水浴，室温搅拌过夜。将反应液滴加到360 g冰水混合物中，将沉淀过滤，水洗，抽干，得到目标产物3-溴-5,6-二硝基-1氢 -吲唑(3.2g,产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:14.72(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,1H)。
第二步：3-溴-1氢-吲唑-5,6-二胺的制备
Figure GDA0003124688380000242
将3-溴-5,6-二硝基-1氢-吲唑(3.2g,11.15mmol)溶于150mL四氢呋喃和100 mL饱和氯化铵水溶液中，搅拌下，0℃加入锌粉(7.25g,111.5mmol)后，室温搅拌，直到还原反应完全。用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将四氢呋喃旋干，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得产物3-溴-1氢-吲唑-5,6-二胺(2.2g,产率80％)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.31(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),5.05(s, 2H),4.55(s,2H).
MS m/z(ESI):227[M+H]+,229[M+2H]+.
第三步：6-苯甲基-3-溴-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000243
将3-溴-1氢-吲唑-5,6-二胺(700mg,3.08mmol)和苯丙酮酸(1.01g,6.16mmol) 溶于100mL二氧六环中，室温搅拌10小时。将溶剂旋干，溶于水中，用饱和碳酸钠水溶液调节至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得粗品，纯化得到6-苯甲基-3-溴-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(875mg，产率80％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):355[M+H]+,357[M+2H]+.
第四步：三叔丁基(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -1,5,8-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003124688380000251
将1-(3-溴-1,7-二氢咪唑并[4,5-f]吲唑-6-基)-2-苯乙烷-1-酮(875mg,2.46mmol)溶于100mL二氯甲烷中，向反应液中加入三乙胺(3.4mL)，DMAP(30mg, 0.25mmol)和Boc2O(2.68g,12.3mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，纯化得产物三-叔丁基-(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -1,5,8-三羧酸酯(128mg，产率9.4％)。
MS m/z(ESI):555[M+H]+,357[M+2H]+.
第五步：三叔丁基(E)-6-苯亚甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003124688380000252
将三叔丁基(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸酯(300mg,0.54mmol)，4-吡啶硼酸(132.78mg,1.08mmol)和碳酸钾 (224mg,1.62mmol)溶于10ml四氢呋喃和2mL水中，在氮气条件下，将反应中的空气排出，加入Pd(dppf)Cl2(80mg,0.108mmol)。90℃，微波条件搅拌120分钟。反应完成，除去溶剂，萃取，得粗品，薄层层析纯化得到目标产物三-叔-丁基(E)-6-苯亚甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8- 三羧酸酯(30mg，产率10％)。
MS m/z(ESI):554[M+H]+.
第六步：6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000253
将三叔丁基(E)-6-苯亚甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g] 喹喔啉-1,5,8-三羧酸酯(30mg,0.05mmol)溶于TFA/DCM(0.5mL/2.0mL)中，室温搅拌2小时，浓缩得粗品，用HPLC纯化，得到目标产物6-苯甲基-3-(吡啶-4- 基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(3.2mg，产率16.8％)。
MS m/z(ESI):354.1[M+H]+.
第七步：6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000261
将6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(17mg,0.048mmol)溶解于20mL甲醇中，后加入硼氢化钠(14mg,0.224mmol)，室温搅拌6小时，加入饱和氯化铵，DCM萃取，得粗品，制备HPLC纯化，得到6- 苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(12mg，产率 70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.52(s,1H),12.27(s,1H),8.63(d,J＝6.0Hz, 2H),8.47(s,1H),8.05–7.96(m,2H),7.32–7.11(m,6H),4.87(m,1H)，4.08(s, 2H).
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+.
实施例2
6-苯甲基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000262
将6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(10mg,0.028mmol)溶于10mL甲醇中，加入甲醛水溶液(1mL)和醋酸(1mL)，室温搅拌1小时，然后低温冰水浴下加入还原剂氰基硼氢化钠(10mg,0.16mmol), 后室温搅拌5小时。反应结束，除去甲醇，用二氯甲烷萃取(2*50mL)，有机相干燥旋干得粗品，用制备HPLC纯化，得到6-苯甲基-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8- 四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(3.5mg，产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.10(s,1H),10.67(s,1H),8.65(d,J＝6.0Hz, 2H),7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.18-6.91(m,7H),4.18(t,J＝6.3Hz,1H),2.93(s,3H), 2.90–2.83(m,1H),2.74(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H).
MS m/z(ESI):370[M+H]+.
实施例3
6-苯甲基-5-新戊基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000271
将6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(20mg, 0.056mmol)溶解于MeOH/DCM(12mL，3:1)中，加入醋酸(1mL)和特戊酰茚二酮醛(48.5mg,0.56mmol)，氮气置换下，加入还原剂NaCNBH3(14mg,0.224 mmol)，室温搅拌14小时。反应结束，加水淬灭，除去溶剂，得粗品，溶解于二氯甲烷(100mL)，饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤。合并有机层，干燥，浓缩， HPLC制备纯化得到白色固体产物6-苯甲基-5-新戊基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢 -7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(4mg,产率16.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.14(s,1H),10.67(s,1H),8.66(d,J＝5.7Hz, 2H),7.90(d,J＝5.8Hz,2H),7.24–7.08(m,5H),7.01(s,1H),4.10(t,J＝6.7Hz, 2H),1.23(s,9H).
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例4
6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000272
Figure GDA0003124688380000281
第一步：5-溴-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000282
将5-溴-6-硝基-1H-吲唑(2.0g,8.26mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(2.3mL,16.53mmol,d＝0.726g/mL)和(Boc)2O(7.21g,33.04mmol)，室温搅拌5小时，TLC检测至反应完毕，浓缩反应液得粗品，柱层析纯化得淡黄色固体产物5-溴-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(2.3g,产率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.61(s,1H),8.55(d,J＝0.8Hz,1H),8.50(s, 1H),1.66(s,9H).
第二步：6-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000283
将5-溴-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(2.3g，6.7mmol)，频 哪醇硼酸酯(3.41g，13.4mmol)和醋酸钾(2.38g，24.28mmol)溶解于二氧六环(100mL)中，氮气置换三次，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(956mg,1.34mmol)。加料完毕，加热到100℃，反应10小时。将溶剂旋干，乙酸乙酯萃取(200mL*2)，合并有机相，干燥，浓缩得粗品，快速柱层析纯化得淡黄色固体产物6-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(2.2g，产率84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.79(s,1H),8.61(s,1H),8.16(s,1H),1.68(s, 9H),1.36(s,12H).
第三步：5-羟基-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000291
将6-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯 (2.2g，5.16mmol)溶解于DCM/MeOH(180mL，1：2)中，后缓慢加入30mL 双氧水。室温搅拌，直至原料反应完全。饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯(200 mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体产物5-羟基-6-硝基 -1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(970mg，产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.98(s,1H),8.44(s,2H),7.50(s,1H),1.65(s, 9H).
MS m/z(ESI):278.0[M-H]+.
第四步：5-((1-甲氧基-1-羰基-3-苯基丙烷-2-基)氧代)-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000292
将化合物5-羟基-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(900mg,3.22mmol)，甲基2- 羟基-3-苯基丙酸酯(870mg,4.83mmol)和三苯基膦(1.69g,6.44mmol)溶解于干燥THF(80mL)中，0℃下加入DIAD(1.3g,6.44mmol)。室温搅拌，直至原料反应完全。将溶剂旋干，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体产物5-((1-甲氧基-1-羰基-3-苯基丙烷-2-基)氧代)-6-硝基-1H- 吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.4g，产率98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),8.10(d,J＝0.8Hz,1H),7.35-7.29 (m,5H),7.08(s,1H),4.91(s,1H),4.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.32(d,J＝ 6.2Hz,2H),1.71(s,9H).
第五步：6-苯甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000293
将化合物5-((1-甲氧基-1-羰基-3-苯基丙烷-2-基)氧代)-6-硝基-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.17mmol)溶解于醋酸(50mL)中，加入还原锌粉，加热到60℃，搅拌过夜。反应完毕，将溶剂浓缩干，用NaOH(1M)的水溶液调节pH 至9-10，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化得白色固体产物6-苯甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基 [2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(274mg，产率29％)。
MS m/z(ESI):280[M+H]+.
第六步：6-苯甲基-3-溴-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000301
将化合物6-苯甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(250mg,0.9mmol)溶解于DMF(20mL)中，加入NBS(143mg,0.81mmol)，室温搅拌2小时，反应结束，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝10，乙酸乙酯(200mL* 3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩得黄色油状粗品6-苯甲基-3-溴-1,8-二氢 -[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(290mg,粗产率100％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):358.0[M+H]+.
第七步：6-苯甲基-3-溴-7-羰基-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1(6H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000302
将化合物6-苯甲基-3-溴-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(290 mg,0.81mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，后加入(Boc)2O(0.1mL,4.05mmol, d＝0.95g/mL)和三乙胺(1.2mL,8.1mmol,d＝0726g/mL)。室温搅拌过夜。将反应液浓缩得粗品，快速柱层析纯化得淡黄色固体产物6-苯甲基-3-溴-7-羰基-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1(6H)-羧酸叔丁酯(218mg,产率58％)。
MS m/z(ESI):402.0[M-55]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.32(s,1H),7.65(s,1H),7.30(d,J＝5.7Hz, 5H),7.06(s,1H),3.21(dd,J＝14.7,3.5Hz,1H),3.06(dd,J＝14.6,8.9Hz,1H), 1.64(s,9H).
第八步：6-苯甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑 -1(6H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000311
将化合物6-苯甲基-3-溴-7-羰基-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1(6H)- 羧酸叔丁酯(89mg，0.19mmol)，4-吡啶硼酸(47.74mg，0.38mmol)和K2CO3(78.78 mg，0.57mmol)溶解于THF/H2O(12mL，5:1)，将反应液置于30mL封管中，氮气置换5min，加入Pd(dppf)Cl2(27.8mg，0.038mmol)。加热到90℃反应4小时。反应结束，将溶剂旋干，溶于乙酸乙酯并萃取(50mL*3)，饱和NaCl(30mL*3) 洗涤，合并有机层，干燥，旋干得粗品，快速柱层析纯化，得到黄色固体产物 6-苯甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1(6H)-羧酸叔丁酯(76mg,产率87％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
第九步：6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000312
将化合物6-苯甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1(6H)-羧酸叔丁酯(76mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，搅拌下加入三氟醋酸(2.0mL)，室温搅拌下，直至原料消失。将反应液浓缩，除去三氟醋酸，将粗品溶解于甲醇(10mL)，加入氨甲醇溶液(5mL,d＝4M)，室温搅拌10分钟，旋干，用制备HPLC纯化，得白色固体产物6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4] 氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(11mg，产率18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:13.35(dd,J＝87.1,44.3Hz,2H),9.22(s,1H), 8.73(d,J＝4.8Hz,2H),8.53(s,1H),8.06(d,J＝33.3Hz,3H),7.70(t,J＝7.7Hz, 1H),7.59(s,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.27–5.18(m, 1H),2.53(s,2H).
MS m/z(ESI):398.2[M+H]+.
实施例5
6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000321
第一步：6-胺基-1H-吲唑-5-醇的制备
Figure GDA0003124688380000322
将6-硝基-1H-吲唑-5-醇(1g,5.58mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入Pd/C(100mg)，在氢气球下室温搅拌过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩得产物6-胺基-1H-吲唑-5-醇(850mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):150.2[M+H]+.
第二步：6-苯甲基-6-甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000323
将6-胺基-1H-吲唑-5-醇(500mg,3.35mmol)和甲基2-溴-2-甲基-3-苯基丙酸酯(905mg,3.5mmol,1.05eq)，K2CO3(950mg,6.87mmol,2.05eq)溶于30mL DMF中，80℃搅拌1小时，再升温至110℃搅拌4小时。冷却，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到6-苯甲基-6-甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(410mg，产率 42％)。
MS m/z(ESI):294.2[M+H]+.
第三步：6-苯甲基-3-溴-6-甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000324
将6-苯甲基-6-甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(300mg,1.02mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NBS(218mg,1.22mmol)，然后加入 KOH(115mg,2.04mmol)，室温搅拌3h。加入10mL水，搅拌30min，加入水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到产物6-苯甲基-3-溴-6- 甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(320mg，产率85％)。
MS m/z(ESI):372.2[M+H]+,374.2[M+2+H]+.
第四步：6-苄基-3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-[1,4]恶唑啉[2,3-f]吲唑-1,8-二羧酸二叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000331
将6-苯甲基-3-溴-6-甲基-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(300 mg,0.8mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向反应液中加入三乙胺(2mL)，DMAP (20mg,0.16mmol)和Boc2O(870mg,4mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，柱层析纯化得6-苄基-3-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-[1,4]恶唑啉[2,3-f]吲唑-1,8-二羧酸二叔丁酯(410mg，产率89％)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+,574.2[M+2+H]+.
第五步：6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f] 吲唑-1,8-二羧酸二叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000332
将6-苯甲基-3-溴-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-1,8-二羧酸二叔丁酯(300mg,0.52mmol)，4-吡啶硼酸(130mg,1.05mmol)和碳酸钾(215mg,1.56mmol)溶于30ml四氢呋喃和5mL水中，在氮气条件下，加入Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)。微波加热到90℃反应120分钟。反应完成，浓缩除去THF，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到目标产物6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f] 吲唑-1,8-二羧酸二叔丁酯(150mg，产率50％)。
MS m/z(ESI):571.2[M+H]+.
第六步：6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮的制备
Figure GDA0003124688380000333
将二叔丁基6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-[1,4]氧杂联氮基 [2,3-f]吲唑-1,8-二羧酸酯(100mg,0.17mmol)溶于TFA/DCM(0.5mL/5mL)中，室温搅拌2小时，浓缩，用制备HPLC纯化，得到目标产物6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-[1,4]氧杂联氮基[2,3-f]吲唑-7(6H)-酮(22mg，产率34％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.71-8.64(m,2H),8.13(s,1H),7.90-7.83(m,2H), 7.57(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.29-7.18(m,3H),3.58(dt,J＝14.6,1.0Hz,1H), 3.08(dt,J＝14.6,1.0Hz,1H),1.43(s,3H).
MS m/z(ESI):371.2[M+H]+.
实施例6
6-苯甲基-5-环丙基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000341
将6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(100mg, 0.28mmol)溶解于二氧六环(20mL)中，加入Cu(OAc)2.H20(140mg,0.71mmol)和吡啶(56mg,0.71mmol)，室温搅拌10分钟，加入环丙基硼酸(35mg,0.42mmol)，回流搅拌2小时。反应结束，浓缩，加水和二氯甲烷(3*20mL)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，制备HPLC 纯化得到白色固体产物6-苯甲基-5-环丙基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并 [3,4-g]喹喔啉-7-酮(12mg,产率11％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.71–8.64(m,2H),7.99(s,1H),7.91–7.85 (m,2H),7.32(s,1H),7.29–7.15(m,5H),4.22(t,J＝7.0Hz,1H),2.98(dt,J＝6.7, 1.0Hz,2H),2.52(p,J＝7.0Hz,1H),1.25–0.97(m,4H).
MS m/z(ESI):396.1[M+H]+.
实施例7
6-苯甲基-5-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000342
Figure GDA0003124688380000351
将6-苯甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(50mg, 0.14mmol)溶解于MeOH(20mL)中，加入K2CO3(58mg,0.42mmol)和1-溴-2甲氧基乙醚(29mg,0.21mmol)，氮气置换，室温搅拌13小时。浓缩，加水和乙酸乙酯萃取萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析纯化得到黄色固体产物6-苯甲基-5-(2-甲氧基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(7mg,产率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98(s,1H),8.71-8.64(m,2H),7.99(s,1H), 7.91-7.85(m,2H),7.30(d,J＝0.6Hz,1H),7.28-7.20(m,3H),7.19(dddd,J＝5.5, 3.5,2.8,1.6Hz,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,1H),3.88-3.69(m,2H),3.62-3.43(m,2H), 3.27(s,3H),2.97(dt,J＝7.1,1.2Hz,2H).
MS m/z(ESI):414.1[M+H]+.
实施例8
5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000352
第一步：3-(6-甲基吡啶-2-基)-2-羰基丙酸乙酯的制备
Figure GDA0003124688380000353
乙醇钾(1.56g,18.6mmol)溶于无水乙醚(50mL)中，室温下滴入草酸二乙酯(1.36g,9.3mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，然后室温下滴入2，6-二甲基吡啶(1 g,9.3mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，室温搅拌30小时，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化，得到3-(6- 甲基吡啶-2-基)-2-羰基丙酸乙酯(480mg，产率25％)。
MS m/z(ESI):208.1[M+H]+.
第二步：3-(6-甲基吡啶-2-基)-2-羰基丙酸的制备
Figure GDA0003124688380000361
3-(6-甲基吡啶-2-基)-2-羰基丙酸乙酯(460mg,2.22mmol)溶于乙醇(30mL)中，室温下加入LiOH.H2O(280mg,6.66mmol)，室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调节pH＝6，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品3-(6-甲基吡啶-2-基)-2-羰基丙酸(380mg，产率96％)。
MS m/z(ESI):178.1[M-H]+
5-甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(s,1H),8.75(s,2H),7.89(s,2H),7.49(s, 1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,2H),4.04(d,J＝6.8Hz,2H),3.02 (s,3H),2.59(s,3H),2.40(s,1H).
MS m/z(ESI):385.1[M+H]+.
实施例9
5-甲基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000362
5-甲基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备参照实施例2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(s,1H),8.75(s,2H),7.89(s,2H),7.44(s, 1H),7.16(s,1H),6.83(s,1H),4.04(d,J＝25.3Hz,2H),3.02(s,3H),2.43(s,1H), 2.18(s,3H).MS m/z(ESI):386.1[M+H]+.
实施例10
6-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000363
第一步：3-(3-氯-4-氟苯基)-2-羰基丙酸乙酯的制备
Figure GDA0003124688380000371
乙醇钾(1.74g,20.7mmol)溶于无水乙醚(50mL)中，室温下滴入草酸二乙酯 (1g,6.9mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，然后室温下滴入2-氯-1-氟-4-甲基苯(1g, 6.9mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，室温搅拌30小时，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化，得到乙基3-(3- 氯-4-氟苯基)-2-羰基丙酸酯(610mg，产率36％)。
MS m/z(ESI):245.1[M+H]+,247.1[M+2+H]+.
第二步：3-(3-氯-4-氟苯基)-2-羰基丙乙酸的制备
Figure GDA0003124688380000372
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-羰基丙酸酯(600mg,2.45mmol)溶于乙醇(20mL)中，室温下加入LiOH.H2O(309mg,7.35mmol)，室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调节pH＝5，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品3-(3-氯-4-氟苯基)-2-羰基丙乙酸(520mg，产率98％)。
MS m/z(ESI):215.1[M-H]+,217.1[M+2-H]+.
6-(3-氯-4-氟苯甲基)-5-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -7-酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.98(s,1H),8.75(s,2H),7.89(s,2H),7.63(s, 1H),7.36(s,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,2H),6.93(s,1H),4.03(s,1H),3.36(s,1H), 3.11(s,1H),3.02(s,3H).
MS m/z(ESI):422.1[M+H]+,424.1[M+2+H]+.
实施例11
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-6-(喹啉-2-基甲基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备
Figure GDA0003124688380000373
第一步：2-羰基-3-(喹啉-2-基)丙酸乙酯的制备
Figure GDA0003124688380000374
乙醇钾(1.76g,21mmol)溶于无水乙醚(50mL)中，室温下滴入草酸二乙酯 (1.02g,7.0mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，然后室温下滴入2-甲基喹啉(1g,7.0 mmol)的无水乙醚(20mL)溶液，室温搅拌30小时，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化，得到乙基2- 羰基-3-(喹啉-2-基)丙酸乙酯(505mg，产率29％)。
MS m/z(ESI):244.1[M+H]+.
第二步：2-羰基-3-(喹啉-2-基)丙酸的制备
Figure GDA0003124688380000381
2-羰基-3-(喹啉-2-基)丙酸乙酯(500mg,2.05mmol)溶于乙醇(20mL)中，室温下加入LiOH.H2O(258mg,6.14mmol)，室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调节pH＝6，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品2-羰基-3-(喹啉-2-基)丙酸(400mg，产率91％)。
MS m/z(ESI):214.1[M-H]+.
5-甲基-3-(吡啶-4-基)-6-(喹啉-2-基甲基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.94(s,1H),10.35(s,1H),8.66-8.62(m, 2H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),8.02-7.96(m,3H),7.84-7.78(m,1H),7.70(s,1H), 7.66-7.57(m,2H),7.48(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),4.11(tq,J＝10.9,1.5 Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),3.25-3.16(m,1H),2.99(d,J＝1.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
实施例12
6-苯甲基-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000382
Figure GDA0003124688380000391
第一步：(E)-6-苯亚甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g] 喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000392
将(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(500mg,0.76mmol)，2-甲基-4-吡啶硼酸(209mg,1.52mmol)和碳酸钾(315mg,2.28mmol)溶于30ml四氢呋喃和5mL水中，氮气置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。微波90℃反应2小时。浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化得到产物(E)-6- 苯亚甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(150mg，产率29％)。
MS m/z(ESI):668.1[M+H]+.
6-苯甲基-5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.96(s,1H),10.33(s,1H),8.50(d,J＝6.0 Hz,1H),8.00(dd,J＝6.0,2.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(s, 1H),7.21(s,5H),4.11(tq,J＝10.8,1.6Hz,1H),3.16–3.07(m,2H),2.98(d,J＝1.8 Hz,3H),2.69(s,3H).
MS m/z(ESI):384.1[M+H]+.
实施例13
6-苯甲基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000401
第一步：三叔丁基-(E)-6-苯亚甲基-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并 [3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003124688380000402
将(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(500mg,0.76mmol)，2-氟-4-吡啶硼酸(214mg,1.52mmol)和碳酸钾 (315mg,2.28mmol)溶于30ml四氢呋喃和5mL水中，氮气置换三次，加入 Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。微波90℃反应2小时。浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化得到产物(E)-6- 苯亚甲基-3-(2-氟吡啶-4-基)-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(167mg，产率32％)。
MS m/z(ESI):672.1[M+H]+.
6-苯甲基-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.95(s,1H),10.36(s,1H),8.50(d,J＝6.4 Hz,1H),8.28(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.70(s,1H), 7.30(s,1H),7.21(s,5H),4.11(tq,J＝10.7,1.5Hz,1H),3.15–3.05(m,2H),2.98(d, J＝1.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):388.1[M+H]+.
实施例14
6-苯甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备
Figure GDA0003124688380000411
第一步：(E)-6-苯亚甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g] 喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000412
将(E)-6-苯亚甲基-3-溴-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(500mg,0.76mmol)，2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡啶(357mg,1.52mmol)和碳酸钾(315mg,2.28mmol)溶于30ml四氢呋喃和5 mL水中，氮气置换三次，加入Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。微波90℃反应 2小时。浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析纯化得到产物(E)-6-苯亚甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-羰基-6,7- 二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(110mg，产率21％)。
MS m/z(ESI):684.1[M+H]+.
6-苯甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备参照实施例1和实施例2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.93(s,1H),10.37(s,1H),7.90(d,J＝5.7 Hz,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(s,5H),7.16(dd,J ＝5.7,2.2Hz,1H),4.11(tq,J＝10.8,1.7Hz,1H),3.85(s,2H),3.16–3.05(m,2H), 2.98(d,J＝1.7Hz,3H).
MS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
实施例15
6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000421
第一步：2-甲基-3-苯基丙酸甲酯的制备
Figure GDA0003124688380000422
将甲基3-苯基丙酸酯(3.2g,19.5mmol)溶于50mL无水THF中，冷却至-78℃，滴加LDA溶液(11.7mL,23.4mmol,2M in THF/hexane)。滴加完继续搅拌30分钟，滴加MeI(4.43g,31.2mmol)，逐渐升温至室温，并搅拌过夜。用饱和NH4Cl 水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物甲基2-甲基-3-苯基丙酸酯(2.7g,产率78％)。
第二步：2-溴-2-甲基-3-苯基丙酸甲酯的制备
Figure GDA0003124688380000423
将甲基2-甲基-3-苯基丙酸酯(2.5g,14mmol)溶于50mL无水THF中，冷却至-78摄氏度，滴加LDA溶液(7mL,14mmol,2M in THF/hexane)。滴加完继续搅拌30分钟，滴加CBr4(4.65g,14mmol)的THF(5mL)溶液，逐渐升温至室温，并搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到目标产物甲基2-溴-2-甲基-3-苯基丙酸酯(2.8g,产率77％)。
第三步：6-苯甲基-3-溴-6-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000431
将3-溴-1氢-吲唑-5,6-二胺(1g,3.6mmol)和甲基2-溴-2-甲基-3-苯基丙酸酯(1.2g,4.68mmol)，DIPEA(603mg,4.68mmol)溶于100mL DMF中，110℃搅拌过夜。冷却，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用1M HCl洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到6-苯甲基-3-溴-6-甲基 -1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(740mg，产率57％)。
MS m/z(ESI):372.2[M+H]+,374.2[M+2+H]+.
第四步：6-苯甲基-3-溴-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000432
将6-苯甲基-3-溴-6-甲基-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(700mg, 1.9mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向反应液中加入三乙胺(2mL)，DMAP(60 mg,0.5mmol)和Boc2O(2.07g,9.5mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，柱层析纯化得6-苯甲基-3-溴-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8- 三羧酸三叔丁基酯(570mg，产率45％)。
MS m/z(ESI):671.2[M+H]+,673.2[M+2+H]+.
第五步：6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -1,5,8-三羧酸三叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000433
将6-苯甲基-3-溴-6-甲基-7-羰基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(500mg,0.74mmol)，4-吡啶硼酸(137mg,1.1mmol)和碳酸钾 (305mg,2.2mmol)溶于20ml四氢呋喃和5mL水中，在氮气条件下，加入 Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)。微波加热到90℃反应120分钟。反应完成，浓缩除去THF，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到目标产物6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸三叔丁酯(270mg，产率55％)。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
第六步：6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备
Figure GDA0003124688380000441
将三叔丁基6-苯甲基-6-甲基-7-羰基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡唑并 [3,4-g]喹喔啉-1,5,8-三羧酸酯(50mg,0.075mmol)溶于TFA/DCM(0.5mL/5mL) 中，室温搅拌2小时，浓缩得粗品，用制备HPLC纯化，得到目标产物6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(18mg，产率 65％)。
MS m/z(ESI):370.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.78(d,J＝4Hz,2H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝4 Hz,2H),7.50(s,1H),7.25–7.15(m,5H),3.19(d,J＝4Hz,1H),2.94(d,J＝4Hz, 1H),1.93(s,3H).
实施例16
6-苯甲基-5,6-二甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000442
将6-苯甲基-6-甲基-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮(15mg,0.041mmol)溶于10mL甲醇中，加入甲醛水溶液(1mL)和醋酸(0.2 mL)，室温搅拌1小时，冰水浴下加入氰基硼氢化钠(13mg,0.21mmol)，逐渐升至室温搅拌3小时。反应结束，除去甲醇，用二氯甲烷萃取(2*50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，用制备HPLC纯化，得到6-苯甲基-5,6-二甲基 -3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(7mg，产率44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:8.78(d,J＝4Hz,2H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝ 4Hz,2H),7.51(s,1H),7.25–7.15(m,5H),3.18(d,J＝4Hz,1H),3.10(s,3H),2.94 (d,J＝4Hz,1H),1.93(s,3H).
MS m/z(ESI):384.1[M+H]+.
实施例17
5-甲基-6-((R)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7- 酮的制备
Figure GDA0003124688380000451
第一步：2-羰基-3-苯基丁酸乙酯的制备
Figure GDA0003124688380000452
将2-羰基-3-苯基丙酸乙酯(3.2g,11.15mmol)溶于150mL四氢呋喃和100 mL饱和氯化铵水溶液中，搅拌下，0℃加入锌粉(7.25g,111.5mmol)，后室温搅拌，直到还原反应完全。用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将四氢呋喃旋干，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得产物2-羰基-3-苯基丁酸乙酯(2.2g,产率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.31(s,1H),6.54(s,1H),6.52(s,1H),5.05(s, 2H),4.55(s,2H).
MS m/z(ESI):227[M+H]+,229[M+2H]+.
第二步：2-羰基-3-苯基丁酸的制备
Figure GDA0003124688380000453
2-羰基-3-苯基丁酸乙酯(460mg,2.22mmol)溶于乙醇(30mL)中，室温下加入LiOH.H2O(280mg,6.66mmol)，室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，水相用 1M盐酸调节pH＝6，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得 2-羰基-3-苯基丁酸(380mg，产率96％)。
MS m/z(ESI):178.1[M-H]+.
第三步：3-溴-6-(1-苯基乙基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000454
将3-溴-1氢-吲唑-5,6-二胺(700mg,3.08mmol)和2-羰基-3-苯基丁酸(1.01g,6.16mmol)溶于100mL二氧六环中，室温搅拌10小时。将溶剂旋干，溶于水中，用饱和碳酸钠水溶液调节至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得粗品，纯化得到 3-溴-6-(1-苯基乙基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(875mg，产率80％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):355[M+H]+,357[M+2H]+.
第四步：3-溴-7-羰基-6-(1-苯基乙基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000461
将3-溴-6-(1-苯基乙基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(875mg,2.46mmol)溶于100mL二氯甲烷中，向反应液中加入三乙胺(3.4mL)，DMAP(30mg, 0.25mmol)和Boc2O(2.68g,12.3mmol)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，纯化得产物3-溴-7-羰基-6-(1-苯基乙基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(128mg，产率9.4％)。
MS m/z(ESI):555[M+H]+,357[M+2H]+.
第五步：7-羰基-6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉 -1-羧酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003124688380000462
将3-溴-7-羰基-6-(1-苯基乙基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.54mmol)，4-吡啶硼酸(132.78mg,1.08mmol)和碳酸钾(224mg,1.62 mmol)溶于10ml四氢呋喃和2mL水中，在氮气条件下，将反应中的空气排出，加入Pd(dppf)Cl2(80mg,0.108mmol)。90℃，微波条件搅拌120分钟。反应完成，除去溶剂，萃取，得粗品，薄层层析纯化得到目标产物7-羰基-6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1-羧酸叔丁酯(30mg，产率10％)。
MS m/z(ESI):554[M+H]+.
第六步：6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000463
将7-羰基-6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-1H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-1- 羧酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)溶于TFA/DCM(0.5mL/2.0mL)中，室温搅拌2小时，浓缩得粗品，用制备HPLC纯化，得到目标产物6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4- 基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(3.2mg，产率16.8％)。
MS m/z(ESI):354.1[M+H]+.
第七步：6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮的制备
Figure GDA0003124688380000471
将6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,8-二氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(17 mg,0.048mmol)溶解于20mL甲醇中，后加入硼氢化钠(14mg,0.224mmol)，室温搅拌6小时，加入饱和氯化铵，DCM萃取，得粗品，制备HPLC纯化，得到6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(12 mg，产率70％)。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+.
第七步：5-甲基-6-((R)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g] 喹喔啉-7-酮的制备。
Figure GDA0003124688380000472
将6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮 (10mg，0.028mmol)溶于10mL甲醇中，加入甲醛水溶液(1mL)和醋酸(1mL)，室温搅拌1小时，然后低温冰水浴下加入还原剂氰基硼氢化钠(10mg,0.16mmol)，后室温搅拌5小时。反应结束，除去甲醇，用二氯甲烷萃取(2*50mL)，有机相干燥旋干得粗品，用制备HPLC纯化，得到5-甲基-6-(1-苯基乙基)-3-(吡啶-4- 基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮，手性拆分得到5-甲基-6-((R)-1-苯基乙基)-3-(吡啶-4-基)-1,5,6,8-四氢-7H-吡唑并[3,4-g]喹喔啉-7-酮(3.5mg，产率 34％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：8.78(d,J＝4Hz,2H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝ 4Hz,2H),7.51(s,1H),7.25-7.15(m,5H),4.00-3.94(m,1H),3.18-3.12(m,1H), 3.05(s,3H),1.23(d,J＝4Hz,3H).
MS m/z(ESI):384.1[M+H]+.
实施例18-26、44-50、52-78和实施例52-78采用不同的原材料，参考实施例1和实施例2具体路线合成。
实施例27-43和实施例79-83采用不同的原材料，参考实施例15和实施例 16具体路线合成。
实施例51和实施例84-101采用不同的原材料，参考实施例5路线具体合成。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对ERK1激酶活性抑制作用的测定
该测试例的目的是测量化合物对ERK1激酶活性的抑制能力。使用LANCE Ultra(Perkin Elmer)方法进行体外ERK1激酶分析。通过在384孔板(Perkin Elmer OPTIPLATETM)中添加2.5μL的测试化合物/DMSO(最终4％，V/V，使用1:3稀释方案稀释至10个浓度(400nM至0.02nM))，加入用激酶缓冲液(50mM Hepes pH 7.4，10mM MgC12，1mM EGTA，0.01％Triton X-100，2mM DTT)制备的 ERK1酶(Invitrogen，#PV3311，最终浓度：0.4nM)和底物Ulight-MBP peptide (Perkin Elmer，#TRF0109-M，最终浓度：0.5μM)混合液5μL，再加入用上述相同缓冲液制备的2.5μL的ATP(Invitrogen，#PV3227，最终浓度38.15μM)溶液混匀后开始反应(反应体系10μL)。在室温下孵育该反应混合物60分钟。通过加10 μL/孔用超纯水稀释的终止缓冲液(1X LANCE Detection buffer (PerkinElmer#CR97-100)，10mM EDTA(Invitrogen#15575038)，1nM Eu-anti-p-MBP(PerkinElmer#TRF0201-M)抗体终止反应。在室温下孵育该板60 分钟，在Synergy H1 Hybird Reader，H1MFD(Biotek)酶标仪上用激发波长320nm 进行激发读数。通过用受体发射信号(在665nM信号值)除以Eu供体发射信号(在615nM信号值)计算TR-FRET比率。相对于板上Max signal(DMSO对照物)和 Min signal(不添加酶)对照物孔计算使用化合物处理的孔的百分比抑制 TR-FRET比率数据{％抑制率＝100-[(测试化合物-Min平均值)]/(Max平均值-Min 平均值)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释4倍后的10个浓度为100nM至 0.005nM。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至4参数非线性逻辑公式计算出Abs_IC50值。
测试例2、本发明化合物对ERK2激酶活性抑制作用的测定
该测试例的目的是测量化合物对ERK2激酶活性的抑制能力。使用LANCE Ultra(Perkin Elmer)方法进行体外ERK2激酶分析。通过在384孔板(Perkin Elmer OPTIPLATETM)中添加2.5μL的测试化合物/DMSO(最终4％，V/V，使用1:3 稀释方案稀释至10个浓度(400nM至0.02nM))，加入用激酶缓冲液(50mM Hepes pH 7.4，10mM MgC12，1mM EGTA，0.01％Triton X-100，2mM DTT)制备的 ERK2酶(Invitrogen，#PV3313，最终浓度：0.08nM)和底物Ulight-MBP peptide (Perkin Elmer，#TRF0109-M，最终浓度：0.5μM)混合液5μL，再加入用上述相同缓冲液制备的2.5μL的ATP(Invitrogen，#PV3227，最终浓度38.15μM)溶液混匀后开始反应(反应体系10μL)。在室温下孵育该反应混合物60分钟。通过加10 μL/孔用超纯水稀释的终止缓冲液(1X LANCE Detection buffer(PerkinElmer#CR97-100)，10mM EDTA(Invitrogen#15575038)，1nM Eu-anti-p-MBP(PerkinElmer#TRF0201-M)抗体终止反应。在室温下孵育该板60分钟。在Synergy H1 Hybird Reader，H1MFD(Biotek)酶标仪上用激发波长320nm 进行激发读数。通过用受体发射信号(在665nM信号值)除以Eu供体发射信号 (在615nM信号值)计算TR-FRET比率。相对于板上Max signal(DMSO对照物)和Min signal(不添加酶)对照物孔计算使用化合物处理的孔的百分比抑制 TR-FRET比率数据{％抑制率＝100-[(测试化合物-Min平均值)]/(Max平均值-Min 平均值)×100}。化合物的浓度经过反应体系稀释4倍后的10个浓度为100nM至 0.005nM。使用GraphPad prism拟合百分比抑制率和十点浓度数据至4参数非线性逻辑公式计算出Abs_IC50值。
通过以上方案得出：本发明所示的化合物在ERK抑制试验中显示出约0.01nM 至100nM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对于ERK1和/或ERK2的IC50小于约 100nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约5nM、更优选小于约1nM。在一些实施方案中，本发明的化合物对于ERK的IC50小于约100nM、优选小于约10nM、进一步优选小于约5nM、更优选小于约1nM。在一些其他实施方案中，本发明列示化合物中优选化合物显示出双结合特异性，并且能够以小于约100nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约1nM的IC50值抑制ERK激酶(例如，ERK-1 激酶、ERK-2激酶等)以及蛋白激酶(例如，Ras、Raf、Her-2、MEK1等)。
通过上述测试方法，得到具体实施例测试数据见表2。
表2：化合物对ERK-1、ERK-2激酶活性抑制相对IC50值
Figure GDA0003124688380000491

Claims (12)

1.一种通式(VI)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003215378050000011
其中：
M为O或NR2；
环A选自
Figure FDA0003215378050000012
R1选自
Figure FDA0003215378050000013
R2选自氢原子、甲基；
R7选自氢原子、甲基；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子；
Rb选自氢原子；
y为0。
2.根据权利要求1所述的通式(VI)所示的化合物，其为通式(VII)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003215378050000014
其中：
环A选自
Figure FDA0003215378050000021
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子；
Rb选自氢原子；
y为0；且
R2、R7、R1和n如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的通式(VI)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003215378050000022
其中：
Ra选自氢原子；
x为0；
环A、R2、R7、R9、R10、Rb和y如权利要求1所述。
4.根据权利要求1～3任一所示通式化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自氢原子。
5.根据权利要求1～4任一所示通式化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R7选自氢原子。
6.根据权利要求1～5任一所示的通式化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0003215378050000031
7.一种制备通式(VI)化合物的方法，该方法包括：
Figure FDA0003215378050000032
通式(IX)化合物在酸性条件，脱保护，得到通式(VI)化合物；
其中：
Pg为氨基保护基，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙氧羰基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
环A、R1、R7、R9、R10、Rb、y和M如权利要求1所述。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的Pg为叔丁氧羰基。
9.一种制备通式(VII)化合物的方法，该方法包括：
Figure FDA0003215378050000033
1)通式(X)化合物得到通式(XI)化合物；
2)通式(XI)化合物在酸性条件下进行还原胺化反应，或者在碱性条件下进行Buchward反应，得到通式(VII)化合物；
其中：
环A、R1、R2、R7、R9、R10、Rb和y如权利要求2所述。
10.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～6任一所示的通式化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1～6任一所示的通式化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备ERK抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求1～6任一所示的通式化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病中的应用；其中所述癌症是选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)和结直肠癌的癌症。
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