CN116262739A - 含氮芳基衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含氮芳基衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备TYK2抑制剂药物中的应用。

Description

含氮芳基衍生物调节剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含氮芳基衍生物调节剂、其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，介导IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞而分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
早期的TYK2抑制剂如Tofacitinib等都属于JAK非选择性抑制剂，是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前还没有TYK2选择性抑制剂上市，早期JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ATP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题。
介于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的TYK2选择性抑制剂药物用于银屑病等炎症性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。BMS国际申请WO2015069310A1和WO2018081488A1报道了TYK2选择性抑制剂，其研发的BMS-986165目前临床三期取得良好疗效并进入NDA申请阶段，体现了TYK2选择性抑制剂的优势，具有重大的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003993642310000021
其中：
W1选自NH或CH2；
W2选自N或CH；
环A选自双环杂环基，双环芳基，双环环烷基或双环杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，环A选自含1-4个N原子的8-10元杂环基，8-10元芳基，8-10元环烷基或含1-4个N原子的8-10元杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；更优选地，环A选自
Figure BDA0003993642310000022
Figure BDA0003993642310000023
Figure BDA0003993642310000024
任选地可被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基；更优选地，R1和R2各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环己基、环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基；进一步优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、哌啶基或氮杂环丁基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m1为0、1或2；且
n为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：当环A的环原子数小于10时，所述杂环基和杂芳基至少含有2个以上N原子，且当W2为N时，环A不为
Figure BDA0003993642310000031
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(I-1)所示：
Figure BDA0003993642310000041
L选自键、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L选自键、烷基、含1-3个N原子的3-8元杂环基，任选地可被一个或多个取代基所取代；更优选地，L选自键或
Figure BDA0003993642310000042
Ra选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Ra选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基；更优选地，Ra选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环己基、环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基；进一步优选地，Ra选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、哌啶基或氮杂环丁基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1或2。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(I-2)所示：
Figure BDA0003993642310000051
其中：
R1、R2、W1、W2，n如前所述。
本发明还提供了一种通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003993642310000052
W2选自N或CH；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选地，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或氰基；更优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或氰基；进一步优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟或氯；
R3选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R3选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、-S(O)m1Raa或氰基；更优选地，R3选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基或-S(O)2Raa；进一步优选地，R3选自氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或
Figure BDA0003993642310000061
R5选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；优选地，R5选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或6-12元杂环基，任选被取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；更优选地，R5选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或6-12元杂环基，任选被取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；进一步优选地，R5选自氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或
Figure BDA0003993642310000062
任选地进一步被哌啶基取代；
R4选自氢、氘、
Figure BDA0003993642310000063
任选地进一步被H、-CH2-C1-6烷基、-CH2-C1-6卤代烷基、-CH2-C1-6氘代烷基、-CH2-C1-6烷氧基、-CH2-C1-6卤代烷氧基、-CH2-C1-6氘代烷氧基、
Figure BDA0003993642310000064
或-CH2-5-7元杂环基取代；优选地，R4选自氢、
Figure BDA0003993642310000065
任选地进一步被-CH2-OCH3，
Figure BDA0003993642310000066
取代；
或者，
R4选自
Figure BDA0003993642310000071
任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R6选自C6-12杂芳基或-C(O)Raa，任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R6选自吡啶基或
Figure BDA0003993642310000072
任选地被氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或吗啉基取代；
或者，
优选地，R6选自5至10元杂芳基，所述5至10元杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，任选地进一步被取代；所述5至10元杂芳基优选为咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑、吡嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪，更优选为吡啶基、哒嗪基、吡唑、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪，进一步优选为吡啶-2-基、吡唑-3-基、哒嗪-3-基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基；所述5至10元杂芳基任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；所述吡啶-2-基、吡唑-3-基、哒嗪-3-基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基，优选被氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、环丙基、2-羟丙基-2-基、2-氨丙基-2-基中的一个或多个取代基所取代；
具体地，R6可为
Figure BDA0003993642310000073
Figure BDA0003993642310000081
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当R3为甲氧基，R5为F或甲基，W2为N时，R4不为
Figure BDA0003993642310000082
m1为0、1或2。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II-1)所示：
Figure BDA0003993642310000083
R1如前所述；
R4选自氢、
Figure BDA0003993642310000084
任选地进一步被-CH2-OCH3，
Figure BDA0003993642310000085
取代；
R3选自CH3O或
Figure BDA0003993642310000086
R5选自氟、
Figure BDA0003993642310000091
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II-2)所示：
Figure BDA0003993642310000092
其中：
R3选自CH3O；
R4选自
Figure BDA0003993642310000093
R5选自氟；
R7选自卤素或杂环基，优选氟或吗啉基；
R1如前所述；
n1为0、1、2、3或4。
本发明还提供了一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003993642310000094
其中：
W2选自N或CH；
环B选自杂环基，芳基，环烷基或杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，环B选自C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb取代；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选地，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或氰基；更优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟或氯；
R6选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R6选自C6-12杂芳基或-C(O)Raa，任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R6选自吡啶基或
Figure BDA0003993642310000101
任选地被氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或吗啉基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素或氨基，任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；更优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯或溴，任选被C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；进一步优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、CH3NH-、氟或氯；
R10选自杂环基或杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，R10选自含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m1为0、1或2；
n2为0、1、2、3或4；
n3为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(III-1)所示：
Figure BDA0003993642310000111
其中，环B、R6、R8、R9、n2和n3如前所述。
在本发明的某些实施方式中，通式(III)和通式(III-1)中，环B选自
Figure BDA0003993642310000112
R6选自
Figure BDA0003993642310000113
R8选自H或CH3O-；R9选自CH3NH-。
本发明的化合物可为如下化合物：
Figure BDA0003993642310000121
Figure BDA0003993642310000131
本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权任一项所示的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用；其中所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗炎性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗自身免疫疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与TYK2激酶功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增生病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括自身免疫病在内的炎症病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000151
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000152
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000161
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000162
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000171
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000172
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000181
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000182
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000183
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003993642310000191
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基硅乙基醚。
“Xantphos”指4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
6-(环丙烷甲酰胺)-4-(7，8-二甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3- 甲酰胺
Figure BDA0003993642310000221
第一步
N-(2，2-二甲氧基乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺
将化合物1a(5.0g，27.5mmol)，2，2-二甲氧基乙烷-1-胺(3.5g，33mmol)，N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(20.9g，55mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，随后将三乙胺(5.7g，55mmol)加入反应液，室温下搅拌反应3小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(2，2-二甲氧基乙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺1b(4.89g)，产率：66.1％。
MS：m/z(ESI):270.1[M+1]+
第二步
7，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
将化合物1b(4.8g，17.8mmol)溶解于15mL浓硫酸中，室温下搅拌反应48小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮1c(2.78g)，产率：76.3％。
MS：m/z(ESI):206.1[M+1]+
第三步
1-氯-7，8-二甲氧基异喹啉
将化合物1c(2.5g，12.2mmol)溶解于15mL三氯氧磷中，100℃下搅拌反应3小时。反应液浓缩，向浓缩液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-氯-7，8-二甲氧基异喹啉(2H)-酮1d(2.4g)，产率：88.2％。
MS：m/z(ESI):224.0[M+1]+
第四步
7，8-二甲氧基异喹啉-1-胺
将化合物1d(2.4g，10.8mmol)溶解于15mL氨甲醇中，80℃下搅拌反应16小时。反应液浓缩，向浓缩液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7，8-二甲氧基异喹啉-1-胺1e(2.1g)，产率：96.2％。
MS：m/z(ESI):205.1[M+1]+
第五步
6-氯-4-((7，8-二甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物1e(0.2g，0.98mmol)，4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.2g，0.98mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，随后将双三甲基硅基胺基锂(2.94mL，2.94mmol，1.0M)加入反应液，室温下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-((7，8-二甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺1f(280mg)，产率：76.1％。
MS：m/z(ESI):377.1[M+1]+
第六步
6-(环丙烷甲酰胺)-4-(7，8-二甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物1f(0.28g，0.74mmol)，环丙基酰胺(13mg，1.48mmol)，醋酸钯(2mg，0.08mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(10mg，0.16mmol)，碳酸铯(720mg，2.22mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，120℃下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(环丙烷甲酰胺)-4-(7，8-二甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺1(60mg)，产率：18.9％。
MS：m/z(ESI):426.2[M+1]+
实施例2
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-(5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3) 哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000241
第一步
N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺
化合物2b的合成方法，参考化合物1b的合成方法，以化合物2a为原料，得到N-(2，2-二甲氧基乙基)-3，5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺2b(2.6g)，产率：76.2％。
MS：m/z(ESI):276.1[M+1]+
第二步
5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
化合物2c的合成方法，参考化合物1c的合成方法，以化合物2b为原料，得到5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮2c(1.8g)，产率：66.2％。
MS：m/z(ESI):212.0[M+1]+
第三步
1-氯-5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉
化合物2d的合成方法，参考化合物1d的合成方法，以化合物2c为原料，得到1-氯-5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉2d(1.4g)，产率：86.2％。
MS：m/z(ESI):230.0[M+1]+
第四步
5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-胺
化合物2e的合成方法，参考化合物1e的合成方法，以化合物2d为原料，得到5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-胺2e(1.2g)，产率：66.2％。
MS：m/z(ESI):211.1[M+1]+
第五步
6-氯-4-((5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物2f的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物2e为原料，得到6-氯-4-((5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺2f(1.1g)，产率：56.2％。
MS：m/z(ESI):383.1[M+1]+
第六步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-(5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物2的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物2f为原料，得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-(5，7-二氟-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺2(30mg)，产率：36.2％。
MS：m/z(ESI):432.2[M+1]+
实施例3
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((4-甲氧基吡咯[1，2-c]嘧啶-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000251
第一步
4-氯-5-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)嘧啶
将化合物3a(5.0g，28.1mmol)，三丁基丙炔锡烷(9.3g，33mmol)，碘化亚铜(54mg，0.3mmol)和四(三苯磷基)钯(0.3g，0.3mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，80℃下搅拌反应2小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-氯-5-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)嘧啶3b(4.39g)，产率：86.1％。
MS：m/z(ESI):183.0[M+1]+
第二步
3-氯-4-甲氧基吡咯[1，2-c]嘧啶
将化合物3a(4.0g，21.9mmol)，碘化亚铜(44mg，0.22mmol)和三乙胺(5ml)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，150℃微波条件下搅拌反应2小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氯-4-甲氧基吡咯[1，2-c]嘧啶3c(1.42g)，产率：36.1％。
MS：m/z(ESI):183.0[M+1]+
第三步
4-甲氧基吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-胺
化合物3d的合成方法，参考化合物1e的合成方法，以化合物3c为原料，得到4-甲氧基吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-胺3d(1.16g)，产率：96.2％。
MS：m/z(ESI):164.1[M+1]+
第四步
6-氯-4-((4-甲氧基吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物3e的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物3d为原料，得到6-氯-4-((4-甲氧基吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(116mg)，产率：56.2％。
MS：m/z(ESI):336.1[M+1]+
第五步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((4-甲氧基吡咯[1，2-c]嘧啶-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物3的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物3e为原料，得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((4-甲氧基吡咯[1，2-c]嘧啶-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(36mg)，产率：46.2％。
MS：m/z(ESI):385.2[M+1]+
实施例4
6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基) 哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000271
第一步
2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-胺
将8-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪4a(1g，6mmol)溶解于20mL氨水中。100℃搅拌反应16小时。在反应液中加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-胺4b(0.65g)，产率：73.5％。
MS m/z(ESI):149.1[M+1]+
第二步
6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-胺4b(0.65g，4.4mmol)，4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.92g，4.4mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入二(三甲基硅基)氨基锂(1.0M，13.2mL，13.2mmol)。25℃搅拌反应0.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵溶液20mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺4d(1g)，产率：71％。MS m/z(ESI):321.1[M+1]+
第三步
6-(环丙烷酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
N2条件下，将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺4d(0.1g，0.31mmol)溶解于5mL二氧六环中，加入环丙酰胺(53mg，0.62mmol)，Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(36mg，0.062mmol)，碳酸铯(200mg，0.62mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(环丙烷酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((2-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺4(50mg)，产率：43.4％。
MS m/z(ESI):370.2[M+1]+
实施例5
4-((6-(氮杂环丁烯-1-基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N- (甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000281
第一步
6-(丫啶-1-基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-胺
N2条件下，将6-溴代咪唑[1，2-a]吡啶-2-胺5a(0.1g，0.47mmol)溶解于6mL二氧六环中，加入丫啶(54mg，0.95mmol)，Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(57mg，0.094mmol)，碳酸铯(310mg，0.94mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(丫啶-1-基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-胺5b(50mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):189.1[M+1]+
实施例5剩余两步的合成方法，参考实施例4的合成方法，以6-(丫啶-1-基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-胺5b为起始原料，得到实施例5(14mg)，产率：28.5％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]+
实施例6
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000291
第一步
2-(5-(氮杂环丁烷)吡啶-2-基)乙腈
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈6a(3.0g，15mmol)溶解于50mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入氮杂环丁烷盐酸盐(2.85g，30mmol)，醋酸钯(0.34g，1.5mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(1.9g，3.0mmol)和碳酸铯(14.9g，46mmol)。100℃加热反应15小时。冷却到室温后，向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(5-(氮杂环丁烷)吡啶-2-基)乙腈6b(1.25g)，产率：47.4％。
MS m/z(ESI):174.1[M+1]+
第二步
1-氨基-5-(氮杂环丁烷)-2-(氰甲基)吡啶-1-三甲基-2，4，6-三甲基苯磺酸酯
将2-(5-(氮杂环丁烷)吡啶-2-基)乙腈6b(1.25g，7.2mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入O-(均三磺酰基)羟胺(1.55g，7.2mmol)。25℃搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，得到标题产物1-氨基-5-(氮杂环丁烷)-2-(氰甲基)吡啶-1-三甲基-2，4，6-三甲基苯磺酸酯6c(2.80g)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
第三步
6-(氮杂环丁烷)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将1-氨基-5-(氮杂环丁烷)-2-(氰甲基)吡啶-1-三甲基-2，4，6-三甲基苯磺酸酯6c(2.80g，7.2mmol)溶解于30mL甲醇中，加入碳酸钾(1.99g，14mmol)。25℃搅拌反应2小时。在反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-胺6d(0.38g)，产率：28.1％。
MS m/z(ESI):189.1[M+1]+
第四步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.22g，1.1mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)和6-(氮杂环丁烷)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-胺6d(100mg，0.53mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(2.2mL，2.2mmol，1.0M)。70℃加热反应1小时。在反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺6e(75mg)，产率：39.1％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1]+
第五步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺6e(50mg，0.14mmol)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入环丙酰胺(59mg，0.69mmol)，醋酸钯(3.1mg，0.014mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(17mg，0.028mmol)和碳酸铯(136mg，0.42mmol)。120℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺6(38mg)，产率：67.0％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]+
实施例7
4-((5-(氮杂环丁烯-1-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基)-6-(环 丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000311
第一步
5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
N2条件下，将5-溴-3-甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-胺7a(0.1g，0.44mmol)溶解于6mL二氧六环中，加入氮杂环丁烷(50mg，0.88mmol)，Pd2(dba)3(41mg，0.044mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(51mg，0.088mmol)，碳酸铯(289mg，0.88mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺7b(50mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):204.1[M+1]+
实施例7剩余两步的合成方法，参考实施例4的合成方法，以5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺7b为起始原料，得到实施例7(14mg)，产率：29.5％。
MS m/z(ESI):425.2[M+1]+
实施例8
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)-6-(环丙 烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000312
Figure BDA0003993642310000321
第一步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺
N2条件下，将6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺8a(0.1g，0.44mmol)溶解于6mL二氧六环中，加入氮杂环丁烷(50mg，0.88mmol)，Pd2(dba)3(41mg，0.044mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(51mg，0.088mmol)，碳酸铯(289mg，0.88mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺8b(50mg)，产率：56％。
MS m/z(ESI):204.1[M+1]+
实施例8剩余两步的合成方法，参考实施例4的合成方法，以6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺8b为起始原料，得到实施例8(15mg)，产率：30.4％。
MS m/z(ESI):425.2[M+1]+
实施例9
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑[1，2-a]吡嗪-3-基)氨基)-6-(环丙酰胺)-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000322
第一步
6-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑[1，2-a]吡嗪-3-胺
N2条件下，将6-氯咪唑[1，2-a]吡嗪-3-胺9a(0.1g，0.59mmol)溶解于6mL二氧六环中，加入氮杂环丁烷(68mg，1.18mmol)，Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg，0.12mmol)，碳酸铯(390mg，1.2mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑[1，2-a]吡嗪-3-胺9b(50mg)，产率：45％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
实施例9剩余两步的合成方法，参考实施例4的合成方法，以6-(氮杂环丁烷-1-基)咪唑[1，2-a]吡嗪-3-胺9b为起始原料，得到实施例9(17mg)，产率：40.4％。MS m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例10
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000331
第一步
6-(氮杂环丁烷)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶
将6-溴-3-硝基吡唑[1，5-a]嘧啶10a(1.0g，4.1mmol)溶解于15mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.77g，8.2mmol)，醋酸钯(92mg，0.41mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(0.51g，0.82mmol)和碳酸铯(4.02g，12mmol)。100℃加热反应15小时。冷却到室温后，向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶10b(0.47g)，产率：52.2％。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]+
第二步
6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-胺
将6-(氮杂环丁烷)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶10b(0.47g，2.1mmol)溶解于5.0mL乙醇和0.5mL冰醋酸的混合溶液中，加入氯化铵(0.92g，17mmol)。升温到50℃，在此温度下分批加入还原铁粉(0.96g，17mmol)。80℃加热反应2小时。反应液减压浓缩，所得残余物中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-胺10c(0.21g)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
第三步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(0.22g，1.1mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)和6-(氮杂环丁烷)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-胺10c(100mg，0.53mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(2.2mL，2.2mmol，1.0M)。70℃加热反应1小时。在反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺10d(58mg)，产率：30.4％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]+
第四步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺10d(50mg，0.14mmol)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入环丙酰胺(59mg，0.69mmol)，醋酸钯(3.1mg，0.014mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(17mg，0.028mmol)和碳酸铯(136mg，0.42mmol)。120℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺10(27mg)，产率：47.4％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例11
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000351
第一步
6-(氮杂环丁烷)-2-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶
实施例11中化合物11b的合成方法参考实施例10中的第一步的合成方法，以化合物6-溴-2-硝基吡唑[1，5-a]嘧啶11a为原料得到标题产物6-(氮杂环丁烷)-2-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶11b(0.53g)，产率：58.8％。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]+
第二步
6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺
实施例11中化合物11c的合成方法参考实施例10中的第二步的合成方法，以化合物6-(氮杂环丁烷)-2-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶11b为原料得到标题产物6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺11c(0.25g)，产率：54.6％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
第三步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例11中化合物11d的合成方法参考实施例10中的第三步的合成方法，以化合物6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺11c为原料得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺11d(75mg)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]+
第四步
4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例11的合成方法参考实施例10中的第四步的合成方法，以化合物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺11d为原料得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺11(21mg)，产率：36.8％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例12
4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲 基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000361
第一步
6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-胺
实施例12中化合物12b的合成方法参考实施例10中的第一步的合成方法，以化合物6-溴代咪唑[1，2-a]嘧啶-2-胺12a为原料得到标题产物6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-胺12b(0.31g)，产率：69.8％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
第二步
4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例12中化合物12c的合成方法参考实施例10中的第三步的合成方法，以化合物6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-胺12b为原料得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺12c(105mg)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]+
第三步
4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例12的合成方法参考实施例10中的第四步的合成方法，以化合物4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺12c为原料得到标题产物4-((6-(氮杂环丁烷)咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺12(35mg)，产率：61.4％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例13
4-((7-(氮杂环丁烯-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N- (甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000371
第一步
7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺
将化合物13a(1.0g，4.7mmol)，氮杂环丁烷(550mg，9.4mmol)，醋酸钯(2mg，0.08mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(10mg，0.16mmol)，碳酸铯(3.1g，9.4mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，120℃下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺13b(410mg)，产率：46.1％。
MS：m/z(ESI):190.1[M+1]+
第二步
4-((7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物13c的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物13b为原料，得到4-((7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(146mg)，产率：36.2％。
MS：m/z(ESI):362.1[M+1]+
第三步
4-((7-(氮杂环丁烯-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物13的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物13c为原料，得到4-((7-(氮杂环丁烯-1-基)咪唑[1，2-b]哒嗪-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(46mg)，产率：46.2％。
MS：m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例14
4-((5-(氮杂环丁基-1-基)-[1，2，4]三唑基[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷 甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000381
第一步
5-(氮杂环丁基-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
将化合物14a(1.0g，4.7mmol)，氮杂环丁烷(550mg，9.4mmol)，醋酸钯(2mg，0.08mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(10mg，0.16mmol)，碳酸铯(3.1g，9.4mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，120℃下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺14b(510mg)，产率：57.4％。
MS：m/z(ESI):191.1[M+1]+
第二步
4-((5-(氮杂环丁基-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物14c的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物14b为原料，得到4-((5-(氮杂环丁基-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(166mg)，产率：38.2％。
MS：m/z(ESI):363.1[M+1]+
第三步
4-((5-(氮杂环丁基-1-基)-[1，2，4]三唑基[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物14的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物14c为原料，得到4-((5-(氮杂环丁基-1-基)-[1，2，4]三唑基[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(56mg)，产率：66.2％。
MS：m/z(ESI):412.2[M+1]+
实施例15
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷 甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000391
第一步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-胺
将化合物15a(1.0g，4.7mmol)，氮杂环丁烷(550mg，9.4mmol)，醋酸钯(2mg，0.08mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(10mg，0.16mmol)，碳酸铯(3.1g，9.4mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，120℃下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-(氮杂环丁基-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-胺15b(510mg)，产率：57.4％。
MS：m/z(ESI):191.1[M+1]+
第二步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物15c的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物15b为原料，得到4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(186mg)，产率：40.2％。
MS：m/z(ESI):363.1[M+1]+
第三步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物15的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物15c为原料，得到4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(66mg)，产率：66.2％。
MS：m/z(ESI):412.2[M+1]+
实施例16
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N- (甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000401
第一步
6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺
将1H-吡唑-3，5-二胺(2g，20.4mmol)溶解在50mL乙醇中，加入2-溴丙二醛(3.08g，20.4mmol)和对甲苯磺酸(702mg，4.08mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16a(2.4g)，产率：55.2％。
MS m/z(ESI):213.0[M+1]+
第二步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺
将6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16a(2.4g，11.3mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(137mg，1.13mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.14g，28.2mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16b(3.6g)，产率：77.1％。
MS m/z(ESI):413.1[M+1]+
第三步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺
将N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-溴吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16b(500mg，1.21mmol)溶解在10mL1，4-二氧六环中，加入氮杂环丁烷(207mg，3.63mmol)，醋酸钯(27mg，0.121mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(75mg，0.121mmol)和碳酸铯(1.18g，3.63mmol)，氮气保护下加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16c(310mg)，产率：65.7％。MS m/z(ESI):390.2[M+1]+
第四步
6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺
将N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16c(310mg，0.795mmol)溶解在3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，室温反应2小时。反应液减压浓缩，倒入30mL饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-胺16d(150mg)，产率：99.3％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]+
第五步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例16e的合成方法参考实施例1f的合成方法，以实施例16d为原料得到实施例16e(90mg)，产率：35.2％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]+
第六步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基
-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例16的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例16e为原料得到实施例16(23mg)，产率：22.5％。
MS m/z(ESI):411.2[M+1]+
实施例17
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d 3)哒嗪
-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000421
第一步
6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H吲唑
将6-溴吲唑(2.0g，10.2mmol)溶解在30mL四氢呋喃溶液中，冰浴下缓慢分批加入氢化钠(812mg，60％w.t.，20.4mmol)。搅拌30分钟后，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.54g，15.2mmol)。反应1小时，缓慢倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H吲唑17a(2.3g)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI):327.1[M+1]+
第二步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H吲唑
实施例17b的合成方法参考实施例16中的第三步的合成方法，以实施例17a为原料得到实施例17b(900mg)，产率：42.1％。
MS m/z(ESI):304.2[M+1]+
第三步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-1H吲唑
将6-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H吲唑17b(900mg，2.96mmol)溶解在15mL四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5mL，1M，5.0mmol)，室温反应5小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL*3)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷-1-基)-1H吲唑17c(420mg)，产率：81.6％。
MS m/z(ESI):174.1[M+1]+
第四步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑-2-胺
将6-(氮杂环丁烷-1-基)-1H吲唑17c(420mg，2.41mmol)溶解在10mL水和乙醇的混合溶剂(4：1)中，加入氢氧化钠(483mg，12.1mmol)，加热至50℃，缓慢加入羟胺磺酸(680mg，6.03mmol)。然后缓慢降至室温反应1.5小时。反应液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑-2-胺17d(110mg)，产率：24.2％。
MS m/z(ESI):189.1[M+1]+
第五步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例17e的合成方法参考实施例1f的合成方法，以实施例17d为原料得到实施例17e(90mg)，产率：42.9％。
MS m/z(ESI):361.1[M+1]+
第六步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪
-3-甲酰胺
实施例17的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例17e为原料得到实施例17(15mg)，产率：14.7％。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]+
实施例18
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-6-(环丙烷 甲酰胺)-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000441
第一步
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
将5-溴吡嗪-2-胺(2g，11.5mmol)溶解在50mL1，4-二氧六环溶液中，加入异硫氰酰甲酸乙酯(1.81g，13.8mmol)。室温反应18小时。反应液减压浓缩，然后加入50mL甲醇、N，N-二异丙基乙胺(4.45g，34.5mmol)和盐酸羟胺(3.97g，57.5mmol)。室温反应3小时，然后升至60℃反应3小时。倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺18a(1.5g)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI):214.0[M+1]+
第二步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
实施例18b的合成方法参考实施例16中的第二步的合成方法，以实施例18a为原料得到实施例18b(2.0g)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]+
第三步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
实施例18c的合成方法参考实施例16中的第三步的合成方法，以实施例18b为原料得到实施例18c(900mg)，产率：47.6％。
MS m/z(ESI):391.2[M+1]+
第四步
6-(氮杂环丁烷-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
实施例18d的合成方法参考实施例16中的第四步的合成方法，以实施例18c为原料得到实施例18d(430mg)，产率：97.7％。
MS m/z(ESI):191.1[M+1]+
第五步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-6-氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例18e的合成方法参考实施例1f的合成方法，以实施例18d为原料得到实施例18e(220mg)，产率：26.9％。
MS m/z(ESI):363.1[M+1]+
第六步
4-((6-(氮杂环丁烷-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]吡嗪-2-基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例18的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例18e为原料得到实施例18(27mg)，产率：23.9％。
MS m/z(ESI):412.2[M+1]+
实施例19
N-(4-((6-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a] 吡啶-2-基)氨基)-5-(丙酰基-3，3，3-d3)吡啶-2-基)环丙酰胺
Figure BDA0003993642310000451
Figure BDA0003993642310000461
第一步
N-(4-((6-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-5-(丙酰基-3，3，3-d3)吡啶-2-基)环丙酰胺
将N-(4-氯-5-(丙酰基-3，3，3-d3)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺19a(50mg，0.19mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入6-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(60mg，0.19mmol，采用公知的方法“专利WO2021170046”制备而得)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.020mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(24mg，0.039mmol)和碳酸铯(191mg，0.59mmol)。110℃加热反应5小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物N-(4-((6-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-(1，2，4]三唑基[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-5-(丙酰基-3，3，3-d3)吡啶-2-基)环丙酰胺19(24mg)，产率：23.3％。
MS m/z(ESI):528.3[M+1]+
实施例20
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-((1，1-二氧基-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基)-1，2，4- 恶二唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000462
Figure BDA0003993642310000471
第一步
3-氨基-5-氟-N-羟基-2-甲氧基苯甲脒
将3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲腈(2.0g，12.0mmol)溶解在40mL乙醇中，加入50％的羟胺溶液(1.59g，24.1mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯。依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-氨基-5-氟-N-羟基-2-甲氧基苯甲脒20a(2.4g)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):200.1[M+1]+
第二步
2-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-1，2-噻嗪烷1，1-
二氧化物
将3-氨基-5-氟-N-羟基-2-甲氧基苯甲脒20a(2.4g，12.0mmol)溶解在40mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2-(1，1-二氧化物-1，2-噻嗪南-2-基)乙酸(2.78g，14.4mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(5.47g，14.4mmol)。室温反应2小时，然后升至90℃反应6小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物20b(1.2g)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI):357.1[M+1]+
第三步
6-氯-4-((3-(5-((1，1-二氧基-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)-5-氟-2-
甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将2-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物20b(300mg，0.840mmol)和4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(176mg，0.840mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，氮气保护下冷却至0℃，滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.2mL，1M，4.2mmol)，5分钟加完，继续反应10分钟。加入40mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-((3-(5-((1，1-二氧基-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺20c(170mg)，产率：38.3％。MS m/z(ESI):529.1[M+1]+
第四步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((3-(5-((1，1-二氧基-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例20的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例20c为原料得到实施例20(35mg)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI):578.2[M+1]+
实施例21
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2， 4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000481
第一步
N-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺将N-甲基-N-(甲基磺酰)甘氨酸(200mg，1.2mmol)溶解于5mL DMF中，加入(Z)-3-氨基-N'-羟基-2-甲氧基苯并咪唑(217mg，1.2mmol)，三乙胺(0.60g，6.0mmol)和丙基磷酸酐(2.1mL，3.6mmol，50％in EtOAc)。60℃加热反应5小时。在反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺21b(128mg)，产率：32.4％。
MS m/z(ESI):331.1[M+1]+
第二步
6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(127mg，0.61mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)和N-((3-(3-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺21b(100mg，0.30mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(1.2mL，1.2mmol，1.0M)。25℃搅拌反应1小时。在反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺21c(58mg)，产率：38.2％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1]+
第三步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺21c(58mg，0.11mmol)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入环丙酰胺(47mg，0.55mmol)，醋酸钯(2.6mg，0.011mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(14mg，0.023mmol)和碳酸铯(113mg，0.35mmol)。120℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-((N-甲基磺酰胺基)甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺21(18mg)，产率：28.3％。
MS m/z(ESI):552.2[M+1]+
实施例22
6-(环丙烷甲酰胺)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3- 基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000501
第一步
5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯胺
实施例22中化合物22b的合成方法参考实施例21中的第一步的合成方法，以化合物(Z)-3-氨基-N'-羟基-2-甲氧基苯并咪唑22a和2-甲氧基乙酸为原料得到标题产物5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯胺22b(0.28g)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI):254.1[M+1]+
第二步
6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例22中化合物22c的合成方法参考实施例21中的第二步的合成方法，以化合物5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯胺22b为原料得到标题产物6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺22c(73mg)，产率：43.4％。
MS m/z(ESI):426.1[M+1]+
第三步
6-(环丙烷甲酰胺)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例22的合成方法参考实施例21中的第三步的合成方法，以化合物6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺22c为原料得到标题产物6-(环丙烷甲酰胺)-4-(5-氟-2-甲氧基-3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺22(46mg)，产率：56.6％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]+
实施例23
6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-(2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙 基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000511
第一步
1-溴-4-(溴甲基)-2-硝基苯
将1-溴-4-甲基-2-硝基苯23a(3.0g，14mmol)和二溴海因(2.72g，15mmol)溶解于40mL四氯化碳中，加入偶氮二异丁腈(228mg，1.4mmol)。90℃加热反应15小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-4-(溴甲基)-2-硝基苯23b(2.80g)，产率：68.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，1H)，7.73(d，1H)，7.47(dd，1H)，4.46(s，2H).
第二步
1-(4-溴-3-硝基苯乙基)哌啶
将1-溴-4-(溴甲基)-2-硝基苯23b(2.80g，9.5mmol)和哌啶(0.81g，9.5mmol)溶解于30mL乙腈中，加入锌粉(1.86g，28mmol)，多聚甲醛(0.31g，10mmol)和三氟醋酸(5.41g，47mmol)。25℃搅拌反应2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-溴-3-硝基苯乙基)哌啶23c(1.08g)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI):313.0[M+1]+
第三步
1-(4-(甲磺酰基)-3-硝基苯乙基)哌啶
将1-(4-溴-3-硝基苯乙基)哌啶23c(1.08g，3.4mmol)和甲基亚磺酸钠(0.62g，5.2mmol)溶解于20mLDMSO中，加入三氟甲磺酸铜(123mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺(1.33g，10mmol)。110℃加热反应15小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-(甲磺酰基)-3-硝基苯乙基)哌啶23d(0.32g)，产率：29.7％。
MS m/z(ESI):313.1[M+1]+
第四步
2-(甲磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺
将1-(4-(甲磺酰基)-3-硝基苯乙基)哌啶23d(0.32g，1.0mmol)溶解于15mL甲醇中，加入钯/碳(100mg，10％)，氢气置换三次，25℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(甲磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺23e(0.22g)，产率：76.1％。
MS m/z(ESI):283.1[M+1]+
第五步
6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将4，6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(148mg，0.71mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)和2-(甲磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺23e(100mg，0.35mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(1.4mL，1.4mmol，1.0M)。25℃搅拌反应1小时。在反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺23f(105mg)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]+
第六步
6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-(2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-(甲基-d3)-4-((2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺23f(50mg，0.11mmol)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入环丙酰胺(47mg，0.55mmol)，醋酸钯(2.6mg，0.011mmol)，1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦(14mg，0.023mmol)和碳酸铯(113mg，0.35mmol)。120℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物6-(环丙烷甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-(2-(甲基磺酰基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺23(37mg)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]+
实施例24
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮 杂螺环
[3.5]壬基-2-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000531
第一步
叔丁基(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基甲酸酯
N2条件下，将叔丁基(5-溴-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯24a(0.1g，0.26mmol)溶解于6mL二氧六环中，加入2-氮杂螺环[3.5]壬烷(36mg，0.29mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.026mmol)，磷酸钾(0.5mL，0.52mmol)。120℃微波反应2小时。在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基甲酸酯24b(60mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI):428.3[M+1]+
第二步
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯胺
将叔丁基(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基甲酸酯24b(60mg，0.14mmol)，溶解于3mL三氟乙酸中，25℃搅拌反应0.5小时。减压浓缩后，得到标题产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯胺24c(45mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI):328.2[M+1]+
实施例24剩余两步的合成方法，参考实施例1f和实施例1的合成方法，以2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)苯胺24c为起始原料，得到实施例24(17mg)，产率：41.4％。
MS m/z(ESI):549.2[M+1]+
实施例25
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2- (哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000541
Figure BDA0003993642310000551
第一步
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙-1-胺
将化合物25a(10g，66.2mmol)溶解于30mL醋酸中，液溴(10.5g，66.2mmol)加入反应液，室温下搅拌反应48小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙-1-胺25b(13.1g)，产率：86.1％。MS：m/z(ESI):230.0[M+1]+
第二步
1-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)哌啶
将化合物25b(10g，43.6mmol)和碳酸钾(11.9g，87.2mmol)溶解于20mL乙腈中，1，5-二溴戊烷(9.9g，43.6mmol)加入反应液，80℃下搅拌反应16小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-溴-4-甲氧基苯乙基)哌啶25c(9.8g)，产率：76.1％。
MS：m/z(ESI):298.1[M+1]+
第三步
1-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙基)哌啶
将化合物25c(9.8g，33mmol)溶解于20mL三氟乙酸中，浓硝酸(10ml)加入反应液，室温下搅拌反应16小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯乙基)哌啶25d(9.8g)，产率：86.4％。MS：m/z(ESI):343.1[M+1]+
第四步
3-溴-2-甲氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺
将化合物25d(9.8g，28.6mmol)溶解于15mL甲醇和10mL水中，随后将还原铁粉(8.0g，143mmol)，氯化铵(8.1g，143mmol)加入反应液，100℃下搅拌反应3小时。反应液过滤，甲醇(25mL×3)洗涤滤饼，滤液浓缩。向滤液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-溴-2-甲氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺25e(6.7g)，产率：75.3％。
MS：m/z(ESI):313.1[M+1]+
第五步
2-甲氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)
苯胺
将化合物25e(6.7g，21.5mmol)，联硼酸频那醇酯(10.9g，43mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.42g，0.53mmol)，醋酸钾(6.3g，64.5mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环中，100℃下搅拌反应16小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氯-5-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-2H-吲唑25f(1.7g)，产率：22.0％。
MS：m/z(ESI):361.3[M+1]+
第六步
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯胺
将化合物25f(1.7g，4.7mmol)，3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(1.5g，9.4mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.42g，0.53mmol)，碳酸铯(4.6g，14.1mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环和5mL水中，100℃下搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-氯-5-氟苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-2H-吲唑25g(0.65g)，产率：43.6％。
MS：m/z(ESI):316.2[M+1]+
第七步
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物25h的合成方法，参考化合物1f的合成方法，以化合物25g为原料，得到6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(221mg)，产率：40.2％。
MS：m/z(ESI):488.2[M+1]+
第八步
6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-(哌啶-1-
基)乙基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
化合物25的合成方法，参考化合物1的合成方法，以化合物25h为原料，得到6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(36mg)，产率：20.2％。MS：m/z(ESI):537.3[M+1]+
实施例26
4-((5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨 基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d 3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003993642310000571
第一步
5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺
将5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(6.5g，23.6mmol)溶解在60mL二氯甲烷中，加入N，N-二甲基甲酰胺(43mg，0.589mmol)，冰浴下滴加草酰氯(5.98g，47.1mmol)，室温反应2小时。减压浓缩后用60二氯甲烷溶解，冷却至0℃后加入25％的氨水(4.13g，118mmol)，室温反应30分钟。反应液依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺26a(5.5g)，产率：84.9％。
MS m/z(ESI):275.0[M+1]+
第二步
3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑
将5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺26a(5.5g，20.0mmol)溶解在30mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，加热至90℃反应30分钟。减压浓缩后，冰浴下加入到乙酸(24g，400mmol)和85％的水合肼(15.1g，400mmol)的100mL乙醇溶液中，室温反应6小时。反应液减压浓缩除去大部分溶剂，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑26b(5.98g)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):299.0[M+1]+
第三步
3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑
将3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑26b(5.98g，20.0mmol)溶解在60mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.14g，30.0mmol)和碘甲烷(4.26g，30.0mmol)，室温反应4小时。倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL*2)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑26c(4.1g)，产率：65.5％。
MS m/z(ESI):313.0[M+1]+
第四步
5-溴-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
将3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑26c(4.1g，13.1mmol)溶解在100mL甲醇和水的混合溶剂(4：1)中，加入氯化铵(2.80g，52.4mmol)和还原铁粉(2.93g，52.4mmol)，加热至70℃反应2小时。反应液过滤，滤液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL*2)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑26d(3.1g)，产率：83.6％。
MS m/z(ESI):283.0[M+1]+
第五步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-5-溴-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
将3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑26d(1.3g，4.59mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(280mg，2.30mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.01g，23.0mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N，N-二-(叔丁氧羰基)-5-溴-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺26e(1.7g)，产率：76.6％。MS m/z(ESI):483.1[M+1]+
第六步
N，N-二-(叔丁氧羰基)-5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
实施例26f的合成方法参考实施例16中的第三步的合成方法，以实施例26e为原料得到实施例26f(450mg)，产率：94.7％。
MS m/z(ESI):460.3[M+1]+
第七步
5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺
实施例26g的合成方法参考实施例16中的第四步的合成方法，以实施例26f为原料得到实施例26g(250mg)，产率：98.4％。
MS m/z(ESI):260.1[M+1]+
第八步
6-氨基-4-((5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例26h的合成方法参考实施例1f的合成方法，以实施例26g为原料得到实施例26h(90mg)，产率：22.7％。
MS m/z(ESI):413.2[M+1]+
第九步
4-((5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙烷甲酰胺)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
实施例26的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例26h为原料得到实施例26(10mg)，产率：9.5％。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]+
实施例27
N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(甲氨基)吡啶基[3，4-d]
哒嗪-7-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003993642310000591
Figure BDA0003993642310000601
第一步
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲醛
将(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸(2.0g，11.2mmol)溶解在30mL1，4-二氧六环和水的混合溶液(4：1)中，加入3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.18g，13.5mmol)，[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(228mg，0.281mmol)和磷酸钾(3.57g，16.8mmol)，氮气保护下加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲醛27a(2.1g)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI):218.1[M+1]+
第二步
6-氯-4-(羟基(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)甲基)烟酸
将2，2，6，6-四甲基哌啶(4.07g，28.9mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，-20℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(18mL，1.6M，28.9mmol)，搅拌反应1小时。冷却至-78℃，滴加6-氯吡啶-3-羧酸(1.52g，9.63mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时。加入2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲醛27a(2.1g，9.63mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1小时。加入100mL饱和氯化铵溶液，然后缓慢升至室温后用乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲醛27b(1.8g)，产率：49.9％。
MS m/z(ESI):375.1[M+1]+
第三步
6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)烟酸
将2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲醛27b(1.8g，4.80mmol)溶解在30mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(3.05g，7.20mmol)，室温反应4小时。倒入50mL饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)烟酸27c(1.7g)，产率：95.0％。MS m/z(ESI):373.1[M+1]+
第四步
7-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[3，4-d]哒嗪-4(3H)-
酮
将6-氯-4-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)烟酸27c(1.7g，4.56mmol)溶解在60mL乙醇中，加入乙酸(2.73g，45.6mmol)和85％的水合肼(1.72g，45.6mmol)，加热至90℃反应16小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯。依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[3，4-d]哒嗪-4(3H)-酮27d(750mg)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI):369.1[M+1]+
第五步
7-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶[3，4-d]哒嗪
-4-胺
将7-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)吡啶并[3，4-d]哒嗪-4(3H)-酮27d(750mg，2.03mmol)溶解在5二氯甲烷中，冰浴下加入三氟甲磺酸酐(859mg，3.05mmol)，室温反应2小时。减压浓缩后用5mL二甲亚砜溶解，加入甲胺盐酸盐(274mg，4.06mmol)和碳酸钾(560mg，4.06mmol)。加热至60℃反应5小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-氯-1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-N-甲基吡啶[3，4-d]哒嗪-4-胺27f(230mg)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI):382.1[M+1]+
第六步
N-(1-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(甲氨基)吡啶基[3，4-d]
哒嗪-7-基)环丙烷甲酰胺
实施例27的合成方法参考实施例1的合成方法，以实施例27f为原料得到实施例27(26mg)，产率：23.0％。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]+
实施例28
4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡 啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000621
第一步
6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
将4，6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺28a(200mg，0.96mmol，采用公知的方法“专利WO2020086616”制备而得)和5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(213mg，0.21mmol，采用公知的方法“专利WO2021211714”制备而得)溶解于5mL四氢呋喃中，加入六甲基二硅基氨基锂(2.9mL，2.9mmol，1.0M)。25℃搅拌反应1小时。在反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺28b(240mg)，产率：63.7％。
MS m/z(ESI):394.1[M+1]+
第二步
4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
将6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺28b(60mg，0.15mmol)溶解于2.0mL1，4-二氧六环，在反应体系中依次加入5-氟吡啶-2-胺(51mg，0.45mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲氧基杂蒽(18mg，0.030mmol)和碳酸铯(148mg，0.45mmol)。130℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺28(46mg)，产率：64.3％。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]+
实施例29
4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-
吗啉吡啶-2-基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000631
第一步
4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-
吗啉吡啶-2-基)氨基)烟酰胺
将化合物28b(0.2g，0.51mmol)，环丙基酰胺(15mg，1.53mmol)，醋酸钯(2mg，0.05mmol)，1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦(10mg，0.1mmol)，碳酸铯(500mg，1.53mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，，120℃下搅拌反应1小时。向滤液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((5-吗啉吡啶-2-基)氨基)烟酰胺29(60mg)，产率：22.1％。
MS：m/z(ESI):537.2[M+1]+
实施例30
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟 吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000641
第一步
5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(5.0g,29mmol)溶解于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(12.17g,88mmol)和碘甲烷(8.35g,59mmol)。加完后，室温搅拌反应15小时。向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯30b(5.0g，产率：92.4％)。
MS m/z(ESI):185.1[M+1]+
第二步
5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺
将5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯30b(5.0g,27mmol)溶解于7M氨的甲醇溶液中，加入30％氨水(30mL)。加完后，室温搅拌反应15小时。向反应液中加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺30c(4.4g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):170.2[M+1]+
第三步
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑
将粗品5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺30c(4.4g,26mmol)溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，95℃加热搅拌2小时。旋干，除去溶剂。将得到的残余物溶解于60mL无水乙醇和冰醋酸(V/V＝5:1)混合溶剂中，加入80％水合肼(2.60g,52mmol)。加完后，室温搅拌反应2小时。旋干，除去溶剂。将残余液溶于50mL乙酸乙酯。加入200mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑30d(4.2g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):194.1[M+1]+
第四步
3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
冰浴下，将粗品3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑30d(4.5g,23mmol)溶解于60mL浓硫酸中。加入硝酸钾(3.53g,35mmol)。室温搅拌反应1小时。反应液用100mL乙酸乙酯稀释后，慢慢滴加到500mL 2M NaOH溶液中。用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑30e(4.2g，产率：75.7％)。MS m/z(ESI):239.1[M+1]+
第五步
1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
将3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑30e(1.41g,5.9mmol)和环丙基硼酸(1.53g，17.8mmol)溶解于30mL1,2-二氯乙烷中。加入醋酸铜(1.31g,6.6mmol)，2-(2-吡啶基)吡啶(1.02g,6.5mmol)和碳酸钠(1.16g,11mmol)。加完后，85℃加热反应24小时。冷却到室温后，反应液用100mL乙酸乙酯稀释，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)
-1H-1,2,4-三唑30f(1.1g，产率：66.7％)。
MS m/z(ESI):279.2[M+1]+
第六步
3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺
将1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑30f(300mg,1.1mmol)溶解于10mL甲醇中，加入钯/碳(115mg，10％)，氢气置换三次，室温搅拌反应15小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤(10mL×2)。滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺30g(260mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):249.2[M+1]+
第七步
6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
将4,6-二氯-N-(甲基-d3)烟酰胺(215mg，1.0mmol)和3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺30g(257mg，1.0mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入LiHMDS(3.1mL，3.1mmol,1.0M)。室温搅拌反应1小时。在反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺30h(310mg，产率：71.5％)。MS m/z(ESI):420.2[M+1]+
第八步
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
将6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺30h(100mg,0.24mmol)溶解于3.0mL1,4-二氧六环，在反应体系中依次加入5-氟吡啶-2-胺(80mg,0.71mmol)，三(二苯亚苄基丙酮)二钯(22mg，0.024mmol),4,5-双(二苯基膦)-9，9-二甲氧基杂蒽(28mg，0.048mmol)和碳酸铯(233mg，0.72mmol)。130℃微波加热反应1小时。冷却到室温后，向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，所得残余物用制备HPLC纯化，得到标题产物4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺30(70mg，产率：59.3％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+1]+
实施例31
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6-甲 氧基哒嗪-3-基)氨基)-N-(甲基-d 3 )烟酰胺
Figure BDA0003993642310000671
实施例31的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):509.2[M+1]+
实施例32
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((2,2- 二甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶-6-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000672
实施例32的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):564.3[M+1]+
实施例33
6-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2- 甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000681
实施例33的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):503.3[M+1]+
实施例34
6-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2- 甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000682
实施例34的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):503.2[M+1]+
实施例35
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-(2- 羟丙基-2-基)吡啶-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000691
实施例35的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):536.2[M+1]+
实施例36
6-((5-(2-氨基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑- 3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000692
实施例36的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):535.3[M+1]+
实施例37
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基- d3)-6-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000693
实施例37的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):546.2[M+1]+
实施例38
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基- d3)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000701
实施例38的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]+
实施例39
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((1-环 丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000702
实施例39的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):507.2[M+1]+
实施例40
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((1,5- 二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000711
实施例40的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):495.2[M+1]+
实施例41
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((6,7- 二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基)氨基)-N-(甲基-d3)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000712
实施例41的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):523.2[M+1]+
实施例42
4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(甲基- d3)-6-((5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)氨基)烟酰胺
Figure BDA0003993642310000713
实施例42的制备方法，参照实施例30中第八步的制备方法。
MS m/z(ESI):536.3[M+1]+
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对细胞TYK2信号通路抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞TYK2信号通路抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，
移液器购自Eppendorf公司，
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用表达TYK2的U266细胞系，通过INF-α刺激激活TYK2信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对TYK2信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，二氧化碳培养箱孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温度震荡2h。2h后加入5μL终浓度为2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT5(Y694/Y699)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT5 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在细胞TYK2信号通路抑制的活性试验数据如下表所示：
化合物编号 细胞活性U266 pSTAT3(nM)
实施例28 22
实施例29 31
实施例30 33
测试例2、本发明化合物对细胞JAK2信号通路抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK2信号通路抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，
移液器购自Eppendorf公司，
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用TF-1细胞系，通过IL6刺激激活JAK2信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK2信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入TF-1细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，二氧化碳培养箱孵育2小时。2小时后加入2μL IL6，IL6终浓度30ng/mL，室温震荡20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer2溶液，4度震荡2h。2h后加入5μL终浓度为2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3(Tyr705)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对JAK2信号通路抑制的活性试验结果数据如下表所示：
Figure BDA0003993642310000731
由以上实验结果可知，本发明实施例化合物对JAK2细胞活性与TYK2细胞活性相比的选择性较高。

Claims (13)

1.通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0003993642300000011
其中：
W1选自NH或CH2；
W2选自N或CH；
环A选自双环杂环基，双环芳基，双环环烷基或双环杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，环A选自含1-4个N原子的8-10元杂环基，8-10元芳基，8-10元环烷基或含1-4个N原子的8-10元杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；更优选地，环A选自
Figure FDA0003993642300000012
Figure FDA0003993642300000013
Figure FDA0003993642300000014
任选地可被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基；更优选地，R1和R2各自独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环己基、环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基；进一步优选地，R1和R2各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、哌啶基或氮杂环丁基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m1为0、1或2；且
n为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：当环A的环原子数小于10时，所述杂环基和杂芳基至少含有2个以上N原子，且当W2为N时，环A不为
Figure FDA0003993642300000021
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(I-1)所示：
Figure FDA0003993642300000022
L选自键、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，L选自键、烷基、含1-3个N原子的3-8元杂环基，任选地可被一个或多个取代基所取代；更优选地，L选自键或
Figure FDA0003993642300000031
Ra选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Ra选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、氰基、巯基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基；更优选地，Ra选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、环丙基、环丁基、环己基、环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基；进一步优选地，Ra选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、哌啶基或氮杂环丁基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(I-2)所示：
Figure FDA0003993642300000041
4.通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0003993642300000042
W2选自N或CH；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选地，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或氰基；更优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或氰基；进一步优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟或氯；
R3选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R3选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、-S(O)m1Raa或氰基；更优选地，R3选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基或-S(O)2Raa；进一步优选地，R3选自氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或
Figure FDA0003993642300000051
R5选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；优选地，R5选自氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或6-12元杂环基，任选被取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；更优选地，R5选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或6-12元杂环基，任选被取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；进一步优选地，R5选自氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基或
Figure FDA0003993642300000052
任选地进一步被哌啶基取代；
R4选自氢、氘、
Figure FDA0003993642300000053
任选地进一步被H、-CH2-C1-6烷基、-CH2-C1-6卤代烷基、-CH2-C1-6氘代烷基、-CH2-C1-6烷氧基、-CH2-C1-6卤代烷氧基、-CH2-C1-6氘代烷氧基、
Figure FDA0003993642300000054
或-CH2-5-7元杂环基取代；优选地，R4选自氢、
Figure FDA0003993642300000055
任选地进一步被-CH2-OCH3，
Figure FDA0003993642300000056
取代；
或者，
R4选自
Figure FDA0003993642300000057
任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R6选自C6-12杂芳基或-C(O)Raa，任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R6选自吡啶基或
Figure FDA0003993642300000061
任选地被氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或吗啉基取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
当R3为甲氧基，R5为氟、氰基或甲基，W2为N时，R4不为
Figure FDA0003993642300000062
m1为0、1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(II)进一步如通式(II-1)所示：
Figure FDA0003993642300000063
R4选自氢、
Figure FDA0003993642300000064
任选地进一步被-CH2-OCH3，
Figure FDA0003993642300000065
取代；
R3选自CH3O或
Figure FDA0003993642300000071
R5选自氟、
Figure FDA0003993642300000072
6.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(II)进一步如通式(II-2)所示：
Figure FDA0003993642300000073
R3选自CH3O；
R4选自
Figure FDA0003993642300000074
R5选自氟；
R7选自卤素或杂环基，优选氟或吗啉基；
n1为0、1、2、3或4。
7.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
R6选自5至10元杂芳基，所述5至10元杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，任选地进一步被取代；
所述5至10元杂芳基优选为咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻二唑、吡嗪基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪，更优选为吡啶基、哒嗪基、吡唑、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪，进一步优选为吡啶-2-基、吡唑-3-基、哒嗪-3-基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基；
所述5至10元杂芳基任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
所述吡啶-2-基、吡唑-3-基、哒嗪-3-基、2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-4H-吡唑[5,1-c][1,4]恶嗪-2-基或4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基，优选被氢、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、三氟甲基、环丙基、2-羟丙基-2-基、2-氨丙基-2-基中的一个或多个取代基所取代；
具体地，R6可为
Figure FDA0003993642300000081
Figure FDA0003993642300000082
8.通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure FDA0003993642300000083
其中：
W2选自N或CH；
环B选自杂环基，芳基，环烷基或杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，环B选自C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb取代；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基；优选地，R1选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基或氰基；更优选地，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选地，R1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟或氯；
R6选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，任选地进一步被取代；优选地，R6选自C6-12杂芳基或-C(O)Raa，任选进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R6选自吡啶基或
Figure FDA0003993642300000091
任选地被氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯或吗啉基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地进一步被取代；优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素或氨基，任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、卤素、氨基、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；更优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯或溴，任选被C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、取代或未取代的C3-7环烷基或取代或未取代的3-7元杂环基取代；进一步优选地，R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、CH3NH-、氟或氯；
R10选自杂环基或杂芳基，任选地可被一个或多个取代基所取代；优选地，R10选自含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m1为0、1或2；
n2为0、1、2、3或4；
n3为0、1、2或3。
9.根据权利要求8所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(III)进一步如通式(III-1)所示：
Figure FDA0003993642300000101
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式化合物选自如下化合物：
Figure FDA0003993642300000102
Figure FDA0003993642300000111
Figure FDA0003993642300000121
11.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～10中任一项所示的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求11所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
13.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用；其中所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病。
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