KR101829940B1 - 프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

식 (I)로 표시되는 프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조 방법, 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 이의 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 저해제로서의 용도, 및 이를 이용한 암치료 방법.

Description

프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 약학적 용도 {Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof}
본 발명은 식 (1)로 표시되는 신규한 프탈라지논 케톤 유도체, 이의 제조방법들, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 이의 치료제로서, 특히 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
화학요법과 방사선 요법은 암을 치료하는 두 가지 대표적인 방법이다. 두 치료요법은 단일쇄 및/또는 이중쇄 DNA 절단을 유도하여 세포 독성을 생성하고, 그런 다음 타겟 종양 세포가 염색체 손상으로 인해 사멸하게 된다. DNA 손상 신호에 반응하여 나타난 중요한 결과는 제어 위치에 있는 세포 주기의 신호가 활성화 되며, 이의 목적은 DNA 손상의 경우 유사분열로부터 세포를 보호하여 그럼으로써 세포 손상을 방지하는 것이다. 대부분의 경우, 종양세포들은 세포 주기에서 제어 신호의 결함을 나타내고 높은 증식율을 가진다. 따라서 종양세포들은 특수한 DNA 수리 기작을 가지게 되는 것으로 예상되며, 이는 증식 조절과 관련되어 염색체 손상을 재빠르게 수리하는 것으로 응답할 수 있고, 이럼으로써 종양세포들을 특정 치료의 세포독성 효과로부터 보호하여 생존을 유지하게 한다.
임상 적용에 있어서, 효과적인 화학요법적 약물의 농도 또는 치료 방사선의 강도로 인해 이러한 DNA 수리 기작을 극복하여 타겟 종양세포에 대한 사멸효과를 확고히 할 수 있다. 그러나, 종양세포들은 그것의 DNA 손상 수리 기작을 향상시킴으로써 치료에 대한 관용을 발전시키고, 그리고 치명적 DNA 손상으로부터 생존할 수 있게 된다. 이러한 관용을 극복하기 위해, 치료 약물의 투여량이나 방사선 강도의 양을 증가시키는 것이 일반적으로 필요하다. 이러한 방식은 병변 근처의 정상적인 조직에 악영향을 초래하게 되고 치료 과정이 심각한 역작용으로 인해 복잡하게 되어 치료의 위험을 증가시킨다. 동시에, 이러한 영구 증가하는 관용은 치료효과를 감소시키고, 따라서 DNA 손상 제제의 세포독성은 DNA 손상의 신호에 의해 촉발되는 수리 기작을 조절함으로써 종양세포 특이성의 방식으로 개선될 수 있다는 것이 결론지어질 수 있다.
폴리 ADP-리보실화(ribosylation) 활성에 의해 특징되는 PARPs (폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제)는 18 개의 핵 효소 및 세포질 효소의 슈퍼패밀리에 의해 구성된다. 그러한 폴리 ADP-리보실화 효과는 타겟된 단백질의 활성과, 단백질간의 상호작용을 조정할 수 있고, DNA 수리 및 세포 사멸을 위시한 다른 많은 기본적인 생물학적 과정을 제어할 수 있다. 더욱이, 게놈의 안정성은 또한 폴리 ADP-리보실화와 연관이 있다 (참조 D`Amours 등. Biochem . J, 1999, 342, 249).
PARP-1의 활성은 전체 세포성 PARP 활성의 약 80 %를 담당한다. PARP-1은 PARP-1과 가장 유사한 PARP-2와 함께 PARP 패밀리에서 DNA 손상 수리 능력을 가지는 일원이다. DNA 손상의 센서 및 신호 단백질로서, PARP-1은 DNA 손상 위치를 빠르게 검출하고 이들에 직접 결합한 다음, DNA 수리에 필요한 다양한 단백질들을 결집을 유도할 수 있고, 이럼으로써 DNA 손상이 치료될 수 있게 한다. 세포에서 PARP-1이 결핍될 경우, PARP-2가 PARP-1 대신 DNA 손상의 수리를 실천할 수 있다.
연구에 따르면, 정상적인 세포에 비해, 고형암에서의 PARPs 단백질의 발현은 일반적으로 증가된다. 또한, DNA 수리 관련 유전자가 실종된 (BRCA-1 또는 BRCA-2과 같은) 종양(유방암 및 난소암과 같은)은 PARP-1 저해제에 극히 민감함을 보인다. 이것은 삼중 음성 유방암으로 지칭될 수 있는 종양의 치료에서 단일 제제로서의 PARP 저해제의 잠재적 용도를 제시하고 있다 (참조 Plummer, E. R. Curr . Opin . Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, 등; Clin . Cancer Res . 2007, 13, 1383). 동시에, DNA 손상 수리 기작이 화학치료 약물 및 이온화 방사선 치료에 의해 생겨나는 관용에 대한 종양 세포 반응의 주요 기작이기 때문에, PARP-1은 암 치료의 새로운 방법을 탐색하는 효과적인 타겟이 된다고 생각된다.
PARP 저해제들은 일찍이 개발되었고, PARP 촉매성 기질로서 사용될 수 있는 NAD+의 니코틴아미드를 사용하여, 그 유사체를 개발하는 주형으로서 설계되고 있다. NAD+의 경쟁적 저해제로서, 이러한 저해제들은 DNA 촉매 부위에 대하여 NAD+와 경쟁하게 되고 이럼으로써 폴리(ADP-리보스) 사슬의 합성을 방지한다. 폴리(ADP-리보실화) 변형없는 PARP은 DNA 손상 부위에서 해리될 수 없고 이는 수리에 관계되는 다른 단백질을 손상 부위로 이끌게되며, 이로써 수리 과정을 수행하는 것을 방지한다. 따라서, 세포독성 약물 또는 방사선의 효과에서, PARP 저해제들은 DNA 손상없이 종양세포들을 궁극적으로 사멸시킬 것이다.
또한, PARP 촉매성 기질로서 소비되는 NAD+는 세포의 ATP 합성 과정에서의 본질적인 요소이다. 고도의 PARP 활성하에서, 세포내 NAD+ 수준은 상당히 감소될 것이고 이로써 세포내 ATP 수준에 영향을 미친다. 세포내 ATP 함유량 부족으로 인해, 세포는 프로그램화된 ATP-의존성 세포 사멸 과정을 수행치 못하고, 특별한 어팝토시스 과정인 괴사로만 전환될 수 있다. 괴사과정 중에, 많은 염증성 사이토카인들이 방출될 것이고, 이로써 다른 기관 및 조직에 대하여 독성 효과를 나타낸다 (Horvath EM 등. Drug News Perspect, 2007, 20, 171-181). 그러므로, PARP 저해제들은 또한 이러한 기작과 관계된 다양한 질병, 즉 퇴행성 신경질환 (알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 파킨슨 병과 같은), 당뇨병, 심근경색증 및 급성 신부전과 같은 허혈 또는 허혈-재관류 과정에서의 병발성 질환, 패혈증 쇼크와 같은 순환계 질환, 및 만성 류마티즘과 같은 염증성 질환 등을 위시한 질병들의 치료에 사용될 수 있다 (참조 Tentori L, 등. Pharmacol . Res ., 2002, 45, 73-85; Horvath EM 등. Drug News Perspect., 2007, 20, 171.; Faro R, 등. Ann . Thorac . Surg ., 2002, 73, 575.; Kumaran D, 등. Brain Res ., 2008,192, 178.)
현재, 프탈라지논 케톤 PARP 저해제에 대하여 WO2002036576, WO2004080976 및 WO2006021801을 위시한 일련의 특허 출원서들이 공개되어 있다.
비록 종양 치료를 위한 일련의 PARP 저해제들이 공개되어 있지만, 더 나은 효율과 약동학적 결과를 지닌 신규한 화합물을 여전히 필요로 하고 있다. 꾸준한 노력 결과, 본 발명은 일련의 식 (1)의 화합물을 설계하게 되었고 그러한 구조를 가진 화합물이 뛰어난 효과와 기능을 가진다는 것을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 프탈라지논 케톤 유도체류, 및 이의 호변이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세믹체 및 약학적으로 허용가능한 염은 물론 이의 대사물질, 대사성 전구체 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112013011302645-pct00001
상기 식에서,
A와 B는 그에 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하며, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적 및 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R1,R2,R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 시아노 및 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되며 여기서 상기 알킬 또는 알콕실은 각각 독립적 및 선택적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며;
D, E, 또는 G는 각각 독립적으로 질소 원자 및 C(R8)로 구성되는 기로부터 선택되며;
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적 및 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
R6또는 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 독립적 및 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며;
또는 R6및 R7은 그에 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 N, O 또는 S(O)m 이종원자를 포함하며, 상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
R8은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nNR6R7, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질은 각각 독립적 및 선택적으로 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
m은 0, 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택되며; 및
n은 0, 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 A와 B가 그에 부착된 탄소 원자와 함께 아릴을 형성하는 것으로서, 바람직하게는 상기 아릴은 페닐이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1은 수소이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1은 할로겐으로, 바람직하게는 불소 원자이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R1, R2, R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소 원자로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R8은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)OR5, -(CH2)nNR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R8은 트리플루오로메틸이다.
식 (I)의 화합물은 비대칭성 탄소원자를 함유할 수 있고, 따라서, 이것은 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체적 혼합물, 부분입체 이성질체적 라세믹체, 부분입체 이성질체적 라세믹체의 혼합물의 형태로서 또는 메조-화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다. 부분입체 이성질체적 혼합물, 부분입체 이성질체적 라세믹체 또는 부분입체 이성질체적 라세믹체의 혼합물은 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 호변이성체를 가질 수 있다는 것이 당해 분야의 통상의 숙련자에게 이해될 수 있다. 화합물 (I)의 호변이성체 형태는 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00002
본 발명의 화합물은 하기 [표 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 가능한 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
실시예 번호 구조 및 명칭
1
Figure 112013011302645-pct00003
4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2
Figure 112013011302645-pct00004
4-[[3-(3,4-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-4-플루오로- 페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
3
Figure 112013011302645-pct00005
메틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
4
Figure 112013011302645-pct00006
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
5
Figure 112013011302645-pct00007
4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
6
Figure 112013011302645-pct00008
4-[[4-플루오로-3-[1-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
7
Figure 112013011302645-pct00009
N-에틸-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
8
Figure 112013011302645-pct00010
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
9
Figure 112013011302645-pct00011
4-[[4-플루오로-3-[1-(메틸아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
10
Figure 112013011302645-pct00012
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
11
Figure 112013011302645-pct00013
4-[[3-[1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
12
Figure 112013011302645-pct00014
4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
13
Figure 112013011302645-pct00015
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
14
Figure 112013011302645-pct00016
에틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트
15
Figure 112013011302645-pct00017
4-[[3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
16
Figure 112013011302645-pct00018
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
17
Figure 112013011302645-pct00019
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
18
Figure 112013011302645-pct00020
4-[[4-플루오로-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
19
Figure 112013011302645-pct00021
4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
20
Figure 112013011302645-pct00022
4-[[4-플루오로-3-[1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
21
Figure 112013011302645-pct00023
N-메틸-7-[3-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
22
Figure 112013011302645-pct00024
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
23
Figure 112013011302645-pct00025
4-[[3-[3-(디플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
24
Figure 112013011302645-pct00026
N-(시클로프로필메틸)-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1- 카르복사미드
25
Figure 112013011302645-pct00027
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴
26
Figure 112013011302645-pct00028
4-[[4-플루오로-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 단계를 포함한다:
Figure 112013011302645-pct00029
Figure 112013011302645-pct00030
선택적으로 식 (IA)의 화합물을 카르복실산으로 가수분해시키고, 상기 카르복실산을 식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로포스페이트와 같은 축합제의 존재하에 알칼리 조건에서 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함한다;
상기 식에서,
Ra는 하이드록실, 할로겐 및 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
A, B, D, E, G 및 R1 내지 R4는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
다른 관점에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 PARP 저해제 제조에의 용도에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 필요로하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, PARP를 저해하는 방법에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 암 치료에서의 보조제 또는 종양세포를 이온화 방사선이나 화학요법에 민감하게 되도록 야기하는 약물의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 암의 치료에서의 보조제로서 사용되는 또는 종양세포가 이온화 방사선이나 화학요법에 민감하도록 야기하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 PARP 저해제로서 사용되는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 관점에서, 본 발명은 암치료용의 약제의 제조에 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 용도에 관한 것으로, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간암, 대장암으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 약제는 테모졸로마이드(Temozolomide), 아드리아마이신(Adriamycin), 탁솔(Taxol), 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(Carboplatin), 다카바진(Dacarbazine), 토포테칸(Topotecan), 이리노테칸(Irinotecan), 젬시타빈(Gemcitabine) 및 베바시주맙(Bevacizumab)으로 구성되는 군으로부터 선택된 약물의 치료적 유효량과 공동 투여된다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 암치료 방법에 관한 것으로서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간암 및 대장암으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 테모졸로마이드, 아드리아마이신, 탁솔, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카바진, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 및 베바시주맙으로 구성되는 군으로부터 선택된 약물의 치료적 유효량과 공동 투여된다.
다른 관점에서, 본 발명은 암 치료용 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간암 및 대장암으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 약제는 테모졸로마이드, 아드리아마이신, 탁솔, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카바진, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 및 베바시주맙으로 구성되는 군으로부터 선택된 약물의 치료적 유효량과 공동 투여된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 PARP 저해제로서 또는 암 치료의 보조제로서 또는 이온화 방사선 또는 화학요법에 종양세포를 민감하게 하는 약제로서, 또는 암치료용 약제로서 사용하는 용도의 상기 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 PARP 저해제의 제조에 상기 약학적 조성물을 사용하는 용도에 관한 것이다. 본 발명은 암 치료의 보조제의 제조에 또는 이온화 방사선 또는 화학요법에 종양세포를 민감하게 만드는 약제의 제조에 사용하는 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암 치료용 약물의 제조에 상기 약학적 조성물을 사용하는 용도에 관한 것으로서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 간암 및 대장암으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상기 약학적 조성물은 테모졸로마이드, 아드리아마이신, 탁솔, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카바진, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 및 베바시주맙으로 구성되는 군으로부터 선택된 약물의 치료적 유효량과 함께 공동 투여된다.
발명의 상세한 설명
별다른 언급이 없으면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 하기 의미를 가진다.
"알킬"은 C1-C20 직쇄 및 분지 사슬 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 12개 탄소 원자를 가지는 알킬이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸 프로필, 1,2-디메틸 프로필, 2,2-디메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 분지 사슬의 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 더 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 6 개 탄소 원자를 가진 저급 알킬이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬기는 치환되거나 미치환일 수 있다. 치환시, 치환체기(들)는 임의의 이용가능한 연결점에서 치환될 수 있고, 바람직하게는 치환체기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 (heterocyclic) 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형알킬옥시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릭 알킬티오, 옥소, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 군이다.
"사이클로알킬"은 포화된 및/또는 부분적으로 불포화된 단일환형 (monocyclic) 또는 다중환형(polycyclic) 탄화수소기를 지칭하는 것으로서 3 내지 20 개 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 12 개 탄소원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 10 개 탄소원자를 가진다. 단일환형 사이클로알킬의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다중환형 사이클로알킬은 스피로(spiro) 고리, 융합된 고리 및 다리 결합 고리(bridged ring)를 가지는 사이클로알킬을 포함한다.
"스피로 사이클로알킬"은 하나의 공통 탄소 원자 (스피로 원자로 지칭)를 통해 결합되는 고리들을 가진 5 내지 20 개 구성원소의 다중환형기를 뜻하는 것으로 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 상기 고리 중 어느 것도 완전히 공역된(conjugated) 파이-전자계(pi-electron system))를 가지지 않는다. 바람직하게는, 스피로 사이클로알킬은 6 내지 14개 구성원소를 가지고, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개 구성원소를 가진다. 상기 공통의 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 단일-스피로사이클릭 고리, 이중-스피로사이클릭 고리 또는 다중-스피로사이클릭 고리로 구분되지만, 바람직하게는 단일-스피로사이클릭 고리 또는 디-스피로사이클릭 고리를 지칭한다. 더 바람직하게는, 스피로 사이클로알킬은 4-원(4-membered)/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 단일환형 스피로 고리이다. 스피로 사이클로알킬의 대표적 예는 하기 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00031
"융합 사이클로알킬"은 5 내지 20개 구성원소의 다중환형 탄수화물을 지칭하는 것으로, 여기서, 각 고리는 다른 고리와 인접 탄소원자쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있으나, 상기 고리 중 어느 것도 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 융합 사이클로알킬기는 6 내지 14개 구성원소, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개 구성원소를 가진다. 구성원소 고리의 수에 따라서, 융합 사이클로알킬은 이중환형 고리, 삼중환형 고리, 사중환형 고리 또는 다중환형 고리 융합 사이클로알킬로 나눠지며, 바람직하게는 융합 이중환형 고리 또는 삼중환형 고리 융합 사이클로알킬을 지칭한다. 더욱 바람직하게는 융합 사이클로알킬은 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 이중환형 고리 융합 사이클로알킬을 지칭한다. 융합 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00032
"다리결합 (bridged) 사이클로알킬"은 5 내지 20 개 구성원소의 다중환형 탄화수소를 지칭하는 것으로서, 두 개 고리마다 두 개의 단절된 (disconnected) 탄소 원자를 공유한다. 상기 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 다리결합된 사이클로알킬은 6 내지 14개 구성원소, 더욱 바람직하게는 7 내지 10 구성원소를 가진다. 고리의 구성원소 수에 따라, 다리결합 사이클로알킬은 다리결합 이중환형 고리, 삼중환형 고리, 사중환형 고리 또는 다중환형 고리로 구분되며, 바람직하게는 이중환형 고리, 삼중환형 고리 또는 사중환형 고리 다리결합 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 이중환형 고리 또는 삼중환형 고리 다리결합 사이클로알킬을 지칭한다. 다리결합된 사이클로알킬의 대표적인 예는 하기 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00033
상기 사이클로알킬은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서, 모체에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 대표적인 예는 인다닐아세틱, 테트라하이드로나프탈렌, 벤조사이클로헵틸등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 사이클로알킬은 선택적으로 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환시, 치환기 또는 치환기들은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, 옥소, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알케닐"은 적어도 두 개의 탄소원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 상기한 바와 같이 정의된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등이다. 상기 알케닐 기는 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환시, 상기 치환기 또는 치환기들은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"알키닐"은 적어도 두 개 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 상기한 바와 같이 정의된 알킬이다. 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등이다. 상기 알키닐 기는 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환시, 상기 치환기 또는 치환기들은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
"헤테로사이클릴"은 3 내지 20 구성원소의 포화 및/또는 부분적으로 불포화된 단일환형 또는 다중환형 탄화수소기를 지칭하는 것으로서, 고리 원자로서 N, O, 또는 S(O)m (여기서 m 은 0, 1 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자(heteroatoms)를 가지지만, 고리에서는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-가 배제되고, 나머지 고리 원자는 C인 탄화수소기이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1 내지 4 개의 상기 이종원자를 가지는 3 내지 12 개 구성원소를 가지며; 더 바람직하게는 3 내지 10 개 구성원소를 가진다. 단일환형 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 설포-모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다중환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 및 다리결합된 고리를 가지는 헤테로사이클릴을 포함한다. "스피로 헤테로사이클릴"은 5 내지 20 개 구성원소를 가지는 다중환형 헤테로사이클릴로서 하나의 공통원자 (스피로 원자로 지칭)를 통해 고리들이 연결된 것을 지칭하는 것으로서, 상기 고리들은 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)p(여기서 p는 0,1 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 가지며, 나머지 고리 원자들은 C이고, 하나 이상의 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나 어떠한 고리도 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않는다. 바람직하게는, 스피로 헤테로사이클릴은 6 내지 14 개 구성원소, 더 바람직하게는 7 내지 10 개 구성원소를 가진다. 공통의 스피로 원자의 수에 따라서, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 구분되며, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 및 디-스피로 헤테로사이클릴이다. 더욱 바람직하게는 스피로 헤테로사이클릴은 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00034
"융합 헤테로사이클릴"은 5 내지 20 개 구성원소의 다중환형 헤테로사이클릴 기를 지칭하는 것으로, 여기서 각 고리는 다른 고리와 탄소원자의 인접쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 어떠한 고리도 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않고, 및 상기 고리들은 고리 원자로서 N, O, 및 S(O)p(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 가지고 나머지 고리원자는 C이다. 바람직하게는, 융합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14 개 구성원소, 더욱 바람직하게는 7 내지 10개 구성원소를 가진다. 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이중환형 고리, 삼중환형 고리, 사중환형 고리 또는 다중환형 고리 융합 헤테로사이클릴로 구분되고, 바람직하게는 이중환형 고리 또는 삼중환형 고리 융합 헤테로사이클릴이다. 더욱 바람직하게는 융합 헤테로사이클릴은 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 이중환형 고리 융합 헤테로사이클릴이다. 융합 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00035
"다리결합 헤테로사이클릴"은 5 내지 14개 구성원소의 다중환형 이종환형 알킬 기를 지칭하는 것으로, 여기서 두 개 고리마다 두 개의 단절된 (disconnected) 탄소 원자를 공유하고, 상기 고리들은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으나 어떠한 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않고, 상기 고리들은 고리 원자로서 N, O, 및 S (O)m(여기서 m은 0, 1 또는 2)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 가지며, 나머지 고리 원자는 C이다. 바람직하게 다리결합 헤테로사이클릴은 6 내지 14 개 구성원소, 더욱 바람직하게는 7 내지 10 개 구성원소를 가진다. 고리의 수에 따라, 다리결합 헤테로사이클릴은 이중환형 고리, 삼중환형 고리, 사중환형 고리 또는 다중환형 고리 다리결합 헤테로사이클릴로 구분되고, 바람직하게는 이중환형 고리, 삼중환형 고리 또는 사중환형 고리 다리결합 헤테로사이클릴이고, 더욱 바람직하게는 이중환형 고리 또는 삼중환형 고리 다리결합 헤테로사이클릴이다. 다리결합된 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 하기 기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00036
헤테로사이클릴의 상기 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리와 융합될 수 있고, 여기서 모체와 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00037
상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환시, 상기 치환체 기(들)은 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, 옥소, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"아릴"은 6 내지 14 개 구성원소가 모두 탄소인 단일환형 고리 또는 다중환형 융합고리 ("융합" 고리 시스템은 각 고리가 그 시스템에서 다른 고리와 탄소 원자의 인접쌍을 공유한다는 것을 의미한다) 기를 지칭하는 것으로, 완전 공역된 파이-전자계를 가진다. 바람직하게는 아릴은 페닐 및 나프틸과 같이, 6 내지 10 개 구성원소를 가진다. 상기 아릴은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체에 연결된 고리는 아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00038
상기 아릴기는 치환 또는 미치환될 수 있다. 치환시, 상기 치환기(들)은 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 고리 원자로서 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 개 이종원자를 가지며 및 5 내지 14 개 환상형 원자를 가지는 헤테로아릴 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5- 내지 10-개 구성원소를 가진다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴은 5- 또는 6-구성원소를 가진다. 헤테로아릴기의 예는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴은 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬의 고리와 융합될 수 있고, 여기서 모체와 연결된 고리는 헤테로아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure 112013011302645-pct00039
상기 헤테로아릴기는 치환 또는 미치환일 수 있다. 치환시 치환체 기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
"알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(미치환 사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 알콕실은 선택적으로 치환 또는 미치환일 수 있다. 치환시 치환체는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알킬설포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 이종환형 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시, 이종환형 알킬옥시, 사이클로알킬티오, 이종환형 알킬티오, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 및 -C(O)NR6R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 군이다.
“하이드록시”는 -OH기를 지칭한다.
“할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 원자를 지칭한다.
“아미노”는 -NH2기를 지칭한다.
“시아노”는 -CN 기를 지칭한다.
“니트로”는 -NO2기를 지칭한다.
“벤질”은 -CH2-(페닐) 기를 지칭한다.
“옥소”는 =O 기를 지칭한다.
“카르복실”은 -C(O)OH 기를 지칭한다.
“알콕시카르보닐”은 -C(O)O(알킬) 또는 (사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기서, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 설명된 사건이나 환경이 후속적으로 일어날 수 있지만, 필수적이지 않은 것을 의미하며, 그 설명은 사건이나 환경의 예가 일어날 수 또는 일어나지 않을 수 있는 것을 포함한다. 예를 들어, “알킬에 의해 선택적으로 치환된 이종환형 기”는 알킬기가 존재할 수 있지만, 필수적으로 존재하지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이 설명은 이종환형 기가 알킬에 의해 치환되어 있고 및 이종환형 기는 알킬에 의해 치환되어 있지 않는 경우를 포함한다.
“치환된”은 어떤 기에서 하나 이상의 수소원자, 바람직하게는 최대 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개 수소 원자가 상응하는 수의 치환기와 독립적으로 치환되어 있는 것을 뜻한다. 치환기들이 오로지 가능한 화학 위치에 존재한다는 것은 말할 필요가 없다. 당해 분야의 숙련자들은 실험이나 이론에 과도한 노력을 기울이지 않아도 치환이 가능한 것이지 불가능한 것인지 결절할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 가지는 아미노 또는 하이드록실기 및 불포화 결합을 가지는 탄소원자 (올리핀과 같은)의 조합은 불안정할 수 있다.
“약학적 조성물”은 본 발명에서 설명된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리적/약학적으로 허용가능한 염이나 전구약물, 및 생리적/약학적으로 허용가능한 담체와 부형제와 같은 다른 화학적 성분과의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에게 화합물의 투여를 용이하게 하는 것으로, 이는 활성 성분의 흡수를 이끌며 따라서 생물학적 활성을 나타내다.
m, n 및 R5 내지 R7는 식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 적용한다:
본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112013011302645-pct00040
Figure 112013011302645-pct00041
선택적으로 식 (IA)의 화합물을 카르복실산으로 가수분해시키고, 다음 상기 카르복실산을 식 (IB)의 화합물 또는 염과 벤조트리아졸-N, N, N', N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로포스페이트와 같은 축합제 존재하에, 알카리성 조건에서 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득한다;
상기 식에서,
Ra는 하이드록실, 할로겐 또는 알콕실로부터 선택되고;
A, B, D, E, G 및 R1내지 R4는 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
상기 축합 반응은 축합제 존재하에, 염기성 조건에서 산 화합물 및 아민 화합물 간에 수행되는 데, 여기서 축합제는 N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드, N, N'-디이소프로필카르보디이미드 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)로 구성되는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)이고; 알카리성 조건은 유기 또는 무기 염기에 의해 제공되며 상기 유기 염기는 디이소프로필 에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 헥사하이드로피리딘, N-메틸-피페라진, 4-디메틸아미노 피리딘, 등으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 디이소프로필 에틸아민이고; 사용되는 용매는 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, N, N-디메틸 포름아마이드, 또는 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 N, N-디메틸 포름아마이드이고; 반응 온도는 -80℃ 및 100℃ 사이에서, 바람직하게는 0℃ 및 60℃ 사이에서 조절되며; 반응시간은 통상 1 분 및 72 시간, 바람직하게는 15 분 및 24 시간 사이에서 조절된다.
바람직한 구체예
하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것이으로, 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예
화합물의 구조는 NMR 및/또는 MS에 의해 확인하였다. NMR 화학 전이(δ)는 10-6(ppm)으로 주어졌다. NMR는 Bruker AVANCE-400 기기로 결정되었다. 용매는 중수소화-디메틸 설폭사이드 (DMSO-d 6 ),중수소화-클로로포름 (CDCl3)및 중수소화-메탄올 (CD3OD)이었고, 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준물로서 사용하였다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량분광기 (제작사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage MAX)로 결정하였다.
HPLC는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광분석기 (Sunfire C18 150×4.6mm크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광분석기(Gimini C18 150×4.6mm크로마토그래피 걸럼) 상에서 결정하였다.
IC50는 NovoStar ELIASA (BMG Co., German)를 이용하여 결정하였다;
박층 실리카 겔은 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 크기는 0.15 mm 내지 0.2mm이었고, 및 생성물 정제용 박층 크로마토그래피에 사용된 플레이트의 크기는 0.4 mm 내지 0.5mm이었다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 Yantai Huanghai 200 내지 300 메시 실리카 겔을 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 종래 기술에서의 통상적인 합성 방법으로 제조될 수 있거나 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc 또는 Dari chemical Company로부터 구입할 수 있다.
별다른 언급이 없으면, 하기 반응들은 아르곤 또는 질소 대기에서 수행되었다.
용어 “아르곤 대기” 또는 “질소 대기”는 반응 플라스크가 1 L의 아르곤 또는 질소를 가지는 풍선을 구비하는 것을 뜻한다.
수소화 반응에서, 반응계는 일반적으로 진공상태로 된 후 수소로 채워지고, 상기 작동이 세 번 반복되었다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 사용하여 수해되었다.
본 실시예에서 별다른 언급이 없으면, 하기 반응에서 사용한 용액은 수용액이다.
본 실시예에서 별다른 언급이 없으면, 하기 반응에서 반응온도는 실온이다.
실온은 20℃ 내지 30℃가 가장 적당한 온도였다.
반응 과정은 박층 크로마토그래피 (TLC)로 감시하였고, 전개 용매계는 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 계, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 계, D: 아세톤. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절되었다.
컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피에 의해 상기 화합물들을 정제하는 용출계는 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄 및 메탄올 계, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 계, 용매 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절되었고, 때로는 트리에틸아민과 같은 약알카리 시약이나 아세트산과 같은 산성 시약을 또한 첨가하였다.
실시예 1
4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7- 카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00042
Figure 112013011302645-pct00043
플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (150 mg, 0.50 mmol, “특허 출원 번호 WO2004080976”에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된)을 2 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (284 mg, 0.75 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염화수소 1b (138 mg, 0.60 mmol, “특허 출원 WO2004080958”에 의해 개시된 방법에 따라 제조된) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 반응 혼합물을 농축하고 농축물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 1 을 흰색 고체로 수득하였다(25 mg, 수율 10.6%).
MS m/z (ESI): 473.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.04 (br.s,1H), 8.48(d,1H), 7.80(m,3H), 7.55(m,1H), 7.40(m,1H), 7.15(m,1H), 4.29(s,2H), 4.23(m,2H), 3.74(m,2H), 3.20(m,2H)
실시예 2
4-[[3-(3,4-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00044
Figure 112013011302645-pct00045
단계 1
2-피롤-1-일-에탄아민
피롤 2a (12g,17.90mmol)을 150 mL의 아세토니트릴에 용해한 후, 2-클로로에틸아민 염화수소 (24.60g,21.20mmol),수산화 나트륨 (0.50g,4mmol) 및 테트라부틸 암모늄 하이드로젠 설페이트 (2.40g,7mmol)를 첨가하였다. 재환류 조건에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 12 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 엷은 노란색 오일로서 2-피롤-1-일-에탄아민 2b을 수득하였다 (8 g, 수율 41.0%).
단계 2
1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진
2-피롤-1-일-에탄아민 2b (2g,18mmol)을 40 mL의 에탄올에 용해한 후, 포름알데히드 용액 (40%, 1.5 mL, 18 mmol)을 첨가하고 1 mL의 트리플루오로아세트 산을 서서히 적가하였다. 반응혼합물을 50℃로 15 분간 가열하고, 실온으로 냉각 시키고 12 시간 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물을 농축시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여 엷은 노란색 오일로서 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 2c 을 수득하였다 (1.60 g, 수율 72.7%).
단계 3
4-[[3-(3,4-디하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (300 mg, 1 mmol)을 3 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (568 mg, 1.50 mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진 2c (210 mg, 1.50 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (350 μL, 2 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 4-[[3-(3,4-디하이드로-1H- 피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 2을 수득하였다 (15 mg, 수율 3.7%).
MS m/z (ESI): 403.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.19 (br.s,1H), 8.51(d,1H), 7.82(m,3H), 7.41(m,2H), 7.13(m,1H), 6.65(m,1H), 6.24(m,1H), 5.81(m,1H), 4.97(s,1H), 4.59(s,1H), 4.33(s,2H), 4.13(m,1H), 4.00(m,1H),3 .71(m,1H), 2.85(m,1H)
실시예 3
메틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
Figure 112013011302645-pct00046
Figure 112013011302645-pct00047

단계 1
메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
O7-tert-부틸O1-메틸3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-디카르복실레이트 3a (600 mg, 1.72 mmol, “특허출원 번호 WO2009082881” 에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된)을 염화수소를 함유하는 1,4-디옥산 용액 (2 M) 20 mL에 용해하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 포화된 중탄산 용액을 pH가 8이 될 때까지 반응 혼합물에 적가하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 흰색 고체물로서 미정제 메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3b (430 mg)을 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2
메틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3- (트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (300 mg, 1 mmol)을 2 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (568 mg, 1.50 mmol), 미정제 메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3b (300 mg, 1.50 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고체물로서 메틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3을 수득하였다 (120 mg, 수율 23.0%).
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.48 (br.s,1H), 8.52(d,1H), 7.87(m,3H), 7.43(m,2H), 7.30(m,1H), 5.02(m,2H), 4.34(s,2h), 4.17(m,2H), 3.99(m,2H), 3.00(s,3H)
실시예 4
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로- 페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00048
Figure 112013011302645-pct00049
단계 1
이미다조[1,2-a]피라진
피라진-2-아민 4a (5g,52mmol)40% 2-클로로아세트알데하이드 용액 (15 mL, 78 mmol)에 용해한 후, 중탄산 나트륨 (6.60g,78mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 48 시간 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 포화된 탄산 칼륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (100 mL×3). 유기상을 혼합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 갈색 고체물로서 이미다조[1,2-a]피라진 4b 을 수득하였다(3 g, 수율 50.0%).
MS m/z (ESI): 120.1 [M+1]
단계 2
5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진
이미다조[1,2-a]피라진 4b (500 mg, 4.20 mmol)을 5 mL의 2-메톡시에탄올에 용해시킨 후, 이산화 백금 (100 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응기를 수소기체로 세번 숙청하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 노란색 오일로서 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 4c (200 mg, 수율 38.7%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 124.1 [M+1]
단계 3
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로- 페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (323 mg, 1.08 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (614 mg, 1.63 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 4c (200 mg, 1.63 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 결과 잔기를 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 4을 수득하였다(10 mg, 수율 2.3%).
MS m/z (ESI): 404.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.07 (br.s,1H), 8.53(d,1H), 7.96(m,1H), 7.83(m,3H), 7.51(m,1H), 7.30(m,2H), 6.01(t,1H), 4.73(d,2H), 4.35(s,2H), 1.60(m,2H), 1.34(m,2H)
실시예 5
4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진- 7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00050
Figure 112013011302645-pct00051
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (500 mg, 1.68 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해하고, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (955 mg, 2.52 mmol), 3-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 염화수소 5a (457 mg, 2 mmol, "특허출원 번호 WO2009082881"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 4-[[4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 5을 수득하였다(400 mg, 수율 50.5%).
MS m/z (ESI): 472.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.81 (br.s,1H), 8.49(m,1H), 7.79(m,3H), 7.42(m,2H), 7.08(m,1H), 5.00(m,1H), 4.64(m,1H), 4.32(m,2H), 4.16(m,3H), 3.75(m,1H), 3.49(s,1H)
실시예 6
4-[[4-플루오로-3-[1-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00052
Figure 112013011302645-pct00053

단계 1
[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄올
메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1- 카르복실레이트 3b (315 mg, 1.26 mmol)을 10 mL의 에탄올에 용해한 후, 소듐 보로하이드라이드(240 mg, 6.33 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 2 M 염산을 가스가 생성되지 않을 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 [3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-1-일]메탄올 6a(230 mg)를 흰색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2
4-[[4-플루오로-3-[1-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (372 mg, 1.25 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해하고, N-하이드록시벤조트리아졸 (85 mg, 0.63 mmol), [3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄올 6a (277 mg, 1.25 mmol), 1-에틸-(3-디메틸-아미노프로필) 카르보디이미드 염화수소 (359 mg, 1.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-플루오로-3-[1-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 6 을 흰색 고형물로서 수득하였다 (400 mg, 수율 64.0%).
MS m/z (ESI): 502.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.81 (br.s,1H), 8.47(s,1H), 7.83-7.75(m,3H), 7.42-7.36(m,2H), 7.14-7.12(m,1H), 5.31(s,1H), 5.04(s,1H), 4.69(d,1H), 4.50(s,1H), 4.32-4.25(m,4H), 4.16-4.10(m,1H), 2.05(s,1H)
실시예 7
N-에틸-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00054
Figure 112013011302645-pct00055
단계 1
N-에틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3b (1g,4mmol)를 40 mL의 에틸아민 용액(60%)에 용해하였다. 50℃에서 12 시간 교반후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 N-에틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 7a (1.15 g)를 흰색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 263.1 [M+1]
단계 2
N-에틸-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (250 mg, 0.84 mmol)을 20 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (480 mg, 1.26 mmol), 미정제 N-에틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 7a (242 mg, 0.92 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 50 mL의 H2O를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (50 mL×3). 유기상을 모으고, 감압하에서 농축하고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액 (40 mL)와 포화된 염화나트륨 용액 (40 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 N-에틸-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 7을 수득하였다(200 mg, 수율 43.9%).
MS m/z (ESI): 543.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.38 (br.s,1H), 8.47(m,1H), 7.84(m,3H), 7.37(m,2H), 7.19(m,1H), 5.10(s,2H), 4.30(s,2H), 4.29(m,4H), 3.47(m,2H), 1.27(m,3H)
실시예 8
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸) -6,8- 디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
Figure 112013011302645-pct00056
Figure 112013011302645-pct00057

메틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3 (30 mg, 0.057 mmol)을 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물 (V/V/V = 1:1:1)의 혼합 용매 1.5 mL에 용해한 후, 수산화 나트륨(10 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 pH가 2가 될 때까지, 진한 염산을 적가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (15 mL×2). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8 -디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1- 카르복실산 8 을 수득하였다 (10 mg, 수율 34.4%).
MS m/z (ESI): 516.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.41 (m, 6H)
실시예 9
4-[[4-플루오로-3-[1-(메틸아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00058
Figure 112013011302645-pct00059
단계 1
4-[[3-[1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
4-[[4-플루오로-3-[1-(하이드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 6 (200 mg, 0.40 mmol)을 5 mL의 티오닐 클로라이드에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 10 mL의 H2O을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (10 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 4-[[3-[1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 9a을 노란색 고형물로서 수득하였다(200 mg, 수율 96.6%).
MS m/z (ESI): 520.1 [M+1]
단계 2
4-[[4-플루오로-3-[1-(메틸아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
4-[[3-[1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 9a (372 mg, 1.25 mmol)을 5 mL의 아세토니트릴에 용해한 후, 테트라하이드로퓨란에 용해된 메틸아민 2 M 용액 0.6 mL 및 탄산 칼륨 (159 mg,1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 6 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고형물로서 4-[[4-플루오로-3- [1-(메틸아미노메틸)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 9를 수득하였다 (20 mg, 수율 10.1%).
MS m/z (ESI): 515.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.87 (br.s,1H), 8.35-8.42(m,1H), 7.72-7.81(m,3H), 7.35-7.43(m,1H), 6.96-7.06(m,1H), 5.01-5.02(m,1H), 3.99-4.28(m,6H), 3.71-3.72(m,1H), 3.47(s,1H), 2.74(d,3H), 2.03-2.05(m,1H)
실시예 10
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸) -6,8- 디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00060
Figure 112013011302645-pct00061
단계 1
3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진
-1-카르복사미드
메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1- 카르복실레이트 3b (250 mg, 1 mmol) 및 10 mL의 수산화 암모늄을 20 mL 밀봉 튜브에 넣었다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 흰색 고형물로서 미정제 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 10a (240 mg)를 수득하였다. 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 235.1 [M+1]
단계 2
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸) -6,8- 디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (150 mg, 0.50 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (285 mg, 0.75 mmol), 미정제 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 10a (130 mg, 0.55 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 50 mL의 H2O를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (60 mL×3). 유기상을 모으고, 감압하에서 농축하고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, H2O (40 mL) 및 포화된 염화 나트륨 용액 (40 mL)으로 연속 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 10을 흰색 고형물로서 수득하였다(50 mg, 수율 20.0%).
MS m/z (ESI): 515.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.49 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.23 (m, 4H)
실시예 11
4-[[3-[1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00062
Figure 112013011302645-pct00063
단계 1
tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 염화수소 5a (2.20g,8.30mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해한 후, 트리에틸아민 (4.6 mL, 33.20 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.70g,12.50mmol)를 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 50 mL의 H2O를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (50 mL×3). 유기상을 모으고, 포화된 염화 암모늄 용액 (40 mL)과 포화된 염화나트륨 용액 (40 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-6,8- 디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 11a을 엷은 갈색 고형물로 수득하였다 (2.20 g, 수율 91.7%).
MS m/z (ESI): 292.1 [M+1]
단계 2
tert-부틸 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]
피라진- 7-카르복실레이트
Tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르복실레이트 11a (370 mg, 1.27 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로퓨란 에 용해한 후, N-브로모석신이미드 (453 mg, 2.54 mmol)를 -78℃이하 에서 첨가하였다. 1 시간동안 교반후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 12시간 반응시켰다. 반응 혼합물에 50 mL의 H2O을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (60 mL×3). 유기상을 모으고, 포화된 염화 나트륨 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일로서 미정제 tert-부틸 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 11b을 수득하였다 (510 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 372.0 [M+1]
단계 3
1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 염화수소
미정제 tert-부틸 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 11b (470 mg, 1.27 mmol)을 1,4-디옥산에 용해된 염화수소 2 M 용액 50 mL에 용해하였다. 4 시간동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 엷은 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 염화수소 11c을 노란색 오일로서 수득하였다 (220 mg, 수율 56.5%).
단계 4
4-[[3-[1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (210 mg, 0.70 mmol)을 30 mL의 N, N-디메틸포름아마이드 에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (360 mg, 0.95 mmol), 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 염화수소 11c (214 mg, 0.70 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 50 mL의 H2O을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(80 mL×3). 유기상을 모으고, 감압하에서 농축하고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 탄산 나트륨 용액 (40 mL), H2O (40 mL) 및 포화된 염화 나트륨 용액 (40 mL)으로 연속으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 4-[[3-[1-브로모-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 11을 수득하였다 (185 mg, 수율 48.0%).
MS m/z (ESI): 552.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.48 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.48 (m, 4H)
실시예 12
4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00064
Figure 112013011302645-pct00065
단계 1
2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진
피라진-2-아민 4a (5.25g,55.20mmol)을 120 mL의 에탄올에 용해한 후, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 12a (5.7 mL, 55.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 16 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 포화된 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL×3). 유기상을 모으고, 포화된 염화 나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 농축물을 용출계 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진 12b 을 노란색 고형물로서 수득하였다 (2.40 g, 수율 22.8%).
MS m/z (ESI): 188.0 [M+1]
단계 2
2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진
2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진 12b (2.40g,12.55mmol)을 100 mL의 메탄올에 용해한 후, Pd-C (10%, 480 mg) 을 첨가하고, 반응기를 수소로 세 번 퍼지(purge)하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 12c 을 노란색 오일로서 수득하였다 (2.30 g, 수율 95.8%).
단계 3
4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (500 mg, 1.68 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (830 mg, 2.52 mmol), 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 12c (384 mg, 2 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (1 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 결과된 잔기를 용출계 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 12을 흰색 고형물로서 수득하였다 (200 mg, 수율 25.0%).
MS m/z (ESI): 472.1[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.29 (br.s,1H), 8.47(m,1H), 7.80(m,3H), 7.37(m,2H), 7.25(m,1H), 6.50(m,1H), 4.67(s,2H), 4.28(m,2H), 4.14(m,2H), 3.73(m,2H)
실시예 13
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00066
Figure 112013011302645-pct00067
단계 1
N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3b (500 mg, 2 mmol) 8 mL의 메틸아민 용액 (20% 내지 30%)에 용해하고 20 mL 밀봉 튜브에 넣었다. 60℃에서 6 시간 교반후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 미정제 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 13a을 흰색 고형물로서 수득하였다(498 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 249.1 [M+1]
단계 2
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (598 mg, 2 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (135 mg, 1 mmol), 미정제 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 13a (498 mg, 2 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염화수소 (573 mg, 3 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (774 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 30 mL의 H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 13을 수득하였다 (650 mg, 수율 61.0%).
MS m/z (ESI): 529.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.36-8.34 (t, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.22-7.15 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.85 (d, 3H)
실시예 14
에틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트
Figure 112013011302645-pct00068
Figure 112013011302645-pct00069
단계 1
에틸 이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트
피라진-2-아민 4a (1g,10mmol)을 50 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에 용해한 후, 50 mL의 메탄올 및 3-브로모-2-옥소-프로피오네이트 (2.30g,12mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 고형물이 침전될 때까지 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에테르로 세척하였다 (10 mL×3). 상기 고형물을 50 mL의 무수 에탄올에 용해하고 이 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 포화된 탄산 나트륨 용액 (40 mL) 및 포화된 염화 나트륨 용액 (40 mL) 으로 연속으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 에틸 이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 14a을 갈색 고형물로서 수득하였다 (0.55 g, 수율 28.9%).
MS m/z (ESI): 192.1 [M+1]
단계 2
에틸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트
에틸 이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 14a (550 mg, 2.76 mmol)을 30 mL의 메탄올 에 용해한 후, Pd-C (10%, 100 mg)을 첨가하고, 반응기를 수소로 세 번 퍼지하였다. 3 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 14b 을 노란색 오일로서 수득하였다 (480 mg, 수율 87.6%).
MS m/z (ESI): 196.1 [M+1]
단계 3
에틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (300 mg, 1 mmol)을 20 mL의 N, N-디메틸포름아미드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (570 mg, 1.50 mmol), 에틸 5,6,7,8-테트라하이드리이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 14b (200 mg, 1 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 50 mL의 H2O을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(80 mL×3). 유기상을 모으고, 감압하에서 농축하고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 탄산 나트륨 용액 (40 mL), H2O(40mL), 포화된 염화 나트륨 용액 (40 mL)으로 연속으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 에틸 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 14을 흰색 고형물로서 수득하였다 (280 mg, 수율 58.6%).
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.53 (br.s,1H), 8.46(m,1H), 7.76(m,3H), 7.59(s,1H), 7.36(m,2H), 7.08(m,1H), 4.69(s,2H), 4.37(m,2H), 4.31(s,2H), 4.27(m,4H), 1.26(t,3H)
실시예 15
4-[[3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7- 카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00070
Figure 112013011302645-pct00071
3-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 15a (300 mg, 1.07 mmol, “특허 출원 번호 WO2004080976” 에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (730 mg, 1.93 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염화수소 1b (269 mg, 1.40 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.9 mL, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물에 15 mL의 H2O을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (20 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 4-[[3-[3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 15을 수득하였다 (100 mg, 수율 20.6%).
MS m/z (ESI): 455.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.30 (br.s,1H), 8.49(d,1H), 8.02(m,1H), 7.78(m,3H), 7.43(m,3H), 5.31(s,2H), 4.35(s,2H), 4.21(m,2H), 4.12(m,2H)
실시예 16
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00072
Figure 112013011302645-pct00073
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (360 mg, 1.20 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (600 mg, 1.80 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 16a (150 mg, 1.20 mmol, “특허 출원 번호 WO2009090055” 에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고형물로서 4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 16을 수득하였다 (100 mg, 수율 21.0%).
MS m/z (ESI): 405.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.47 (br.s,1H), 8.51-8.49(m,1H), 7.99-1.77(m,4H), 7.42-7.30(m,2H), 7.30-7.12(m,1H), 4.76(m,2H), 4.37-4.28(m,4H), 3.77-3.73(m,2H)
실시예 17
4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로- 페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00074
Figure 112013011302645-pct00075
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (170 mg, 0.57 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (323 mg, 0.85 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염화수소 17a (100 mg, 0.63 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 141-151”의 공지된 방법에 따라서 제조된) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (302 mg, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 4-[[3-(6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐)-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 17을 수득하였다 (50 mg, 수율 21.7%).
MS m/z (ESI): 405.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.87 (br.s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 4H), 3.75-3.62 (m, 2H)
실시예 18
4-[[4-플루오로-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00076
Figure 112013011302645-pct00077
단계 1
피롤리딘-1-일-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온
피롤리딘 (560 mg, 8 mmol), 메틸 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실레이트 3b (400 mg, 1.60 mmol) 및 0.4 mL의 H2O를 밀봉된 튜브에서 혼합하였다. 50℃에서 4 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 고형물로서 미정제 피롤리딘-1-일-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온 18a 을 수득하였다 (460 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 289.1 [M+1]
단계 2
4-[[4-플루오로-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (417 mg, 1.40 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (1g, 2.80mmol), 미정제 피롤리딘-1-일-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온 18a (400 mg, 1.40 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 20 mL의 H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL×3). 유기상을 모으고, 포화된 염화 나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 4-[[4-플루오로-3-[1-(피롤리딘-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7- 카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 18을 수득하였다 (150 mg, 수율 18.0%).
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.57 (br.s,1H), 8.26(d,1H), 7.83-7.93(m,3H), 7.46-7.50(m,2H), 7.26-7.31(m,1H), 5.07(s,1H), 4.84(s,1H), 4.27-4.34(m,2H), 4.26-4.27(m,1H), 4.07-4.17(m,2H), 3.89-3.92(m,2H), 3.66-3.68(m,1H), 3.48-3.49(m,1H), 3.36-3.38(m,1H), 1.76-1.91(m,4H)
실시예 19
4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피라진- 7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00078
Figure 112013011302645-pct00079
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (780 mg, 2.65 mmol)을 15 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.80g,4.77mmol), 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 19a (560 mg, 2.92 mmol, “특허 출원 번호 WO2009025784” 에 개시된 공지된 방법에 따라 제조된) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 7.95 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 30 mL의 H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL×3). 유기상을 모으고, 포화된 염화 나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 19을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (205 mg, 수율 16.4%).
MS m/z (ESI): 473.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 10.67 (br.s,1H), 8.48(s,1H), 7.77(m,3H), 7.42(m,2H), 7.11(t,1H), 5.10(s,1H), 4.75(s,1H), 4.39(s,2H), 4.32(d,3H), 3.88(s,1H)
실시예 20
4-[[4-플루오로-3-[1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00080
Figure 112013011302645-pct00081
단계 1
7-tert-부톡시카르보닐-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산
O7-tert-부틸 O1-메틸 3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-디카르복실레이트 3a (4.10g,12mmol)을 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼합 용매 15 mL (V/V = 2:1) 에 용해한 후, 20 mL의 2 M 수산화 나트륨 용액을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 1M 염산을 반응 혼합물의 pH가 5와 7 사이가 될 때까지 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 엷은 노락색 고형물로서 7-tert-부톡시카르보닐-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a] 피라진-1-카르복실산 20a을 수득하였다 (2 g, 수율 50.0%).
MS m/z (ESI): 334.1 [M+1]
단계 2
tert-부틸 1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
7-Tert-부톡시카르보닐-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 20a (330 mg, 1 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (756 mg, 2 mmol), 모폴린 (174 mg, 2 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 20 mL의 포화된 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다(20 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 20b을 노란색 고형물로서 수득하였다 (400 mg, 수율 100.0%).
MS m/z (ESI): 405.1 [M-1]
단계 3
모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진- 1-일]메탄온 염화수소
Tert-부틸 1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 20b (470 mg, 1.27 mmol)을 1,4-디옥산에 포함된 염화수소 2M 용액 20 mL에 용해하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일로서 미정제 모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테르라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온 염화수소 20c 을 수득하였다 (300 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4
모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진- 1-일]메탄온
미정제 모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-1-일]메탄온 염화수소 20c (330 mg, 1 mmol)을 10 mL의 에틸 아세테이트에 용해한 후, 탄산 칼륨 (10g, 72mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 고형물로서 미정제 모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온 20d 을 수득하였다 (300 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5
4-[[4-플루오로-3-[1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로 -5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (390 mg, 1.30 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (983 mg, 2.60 mmol), 미정제 모폴리노-[3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-일]메탄온 20d (400 mg, 1.30 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 3.90 mmol) 을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 4-[[4-플루오로-3-[1-(모폴린-4-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 20을 수득하였다 (150 mg, 수율 20.0%).
MS m/z (ESI): 585.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.58 (br. s, 1H ), 8.27 (d, 1H ), 7.83-7.98 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 3H), 3.59-3.66 (m, 6H), 3.17-3.18 (m, 2H)
실시예 21
N-메틸-7-[3-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)- 6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00082
Figure 112013011302645-pct00083
3-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 15a (186 mg, 0.67 mmol)을 20 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, 1-하이드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.73 mmol), 미정제 N-메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 13a (150 mg, 0.61 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염화수소 (173 mg, 0.91 mmol) 및 트리에틸아민 (253 μL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 50 mL의 H2O를 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (50 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 N-메틸-7-[3-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 21을 수득하였다 (280 mg, 수율 90.0%).
MS m/z (ESI): 511.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 11.80 (br.s,1H), 8.49(d,1H), 7.89(m,2H), 7.79(t,1H), 7.52(m,2H), 7.43(m,2H), 5.26(s,2H), 4.35(s,2H), 4.22(m,4H), 3.01(m,3H)
실시예 22
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00084
Figure 112013011302645-pct00085
단계 1
tert-부틸 1-(디메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로- 5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
7-Tert-부톡시카르보닐-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 20a (330 mg, 1 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (756 mg, 2 mmol), 디메틸아민 염화수소 (156 mg, 2 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (387 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 염화 암모늄 용액 (30 mL) 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 연속으로 세척하였다 (20 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 고형물로서 미정제 tert-부틸 1-(디메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 22a 을 수득하였다 (362 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1]
단계 2
N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 염화수소
미정제 tert-부틸 1-(디메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 22a (362 mg, 1 mmol)을 1,4-디옥산에 함유된 염화 수소 2 M 용액 3 mL에 용해하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 염화수소 22b을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (262 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 3
N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1- 카르복사미드 염화수소 22b (234 mg, 0.80 mmol)을 10 mL의 에틸 아세테이트에 용해한 후, 탄산 칼륨 (10g,72mmol)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 고형물로서 미정제 N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 22c 을 수득하였다 (200 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (300 mg, 1 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (756 mg, 2 mmol), N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸_-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 22c (200 mg, 0.80 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3 mmol) 을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고형물로서 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 22을 수득하였다 (45 mg, 수율 11.0%).
MS m/z (ESI): 543.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.58 (br.s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83-7.96 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26-4.27 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.66-3.67 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 6H), 2.88-2.97 (m, 2H)
실시예 23
4-[[3-[3-(디플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00086
Figure 112013011302645-pct00087
단계 1
2,2-디플루오로-N'-피라진-2-일-아세토하이드라지드 디플루오로아세테이트
피라진-2-일하이드라진 23a (1g, 9mmol)을 호리병 (25 mL)에 넣은 후, 디플루오로아세트 무수물 (4g,22.98mmol)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 갈색 오일로서 미정제 2,2-디플루오로-N'-피라진-2-일-아세토하이드라지드 디플루오로아세테이트 23b 을 수득하였다 (2g). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2
3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
2,2-디플루오로-N'-피라진-2-일-아세토하이드라지드 디플루오로아세테이트 23b (2g,0.01mol)을 10 mL의 폴리인산에 용해하였다. 140℃에서 7 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 50℃로 냉각하고 12 시간 교반하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 50 mL의 얼음물에 붓고, 30% 수성 암모니아를 반응 혼합물의 pH가 7과 8사이가 될 때까지 적가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고. 결과된 농축물을 30 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고 활성탄을 첨가하였다. 30 분간 교반후, 혼합물을 여과하고, 및 여과물을 감압하에서 농축시켜 노란색 고형물로서 3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 23c을 수득하였다 (460 mg, 수율 30%).
MS m/z (ESI): 171 [M+1]
단계 3
3-(디플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 23c (460 mg, 2.70 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해한 후, Pd-C (10%, 46 mg)을 첨가하고, 반응기를 수소로 세 번 퍼지하였다. 3 시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다 (10 mL). 여과물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일로서 미정제 3-(디플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진 23d을 수득하였다 (400 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 175.0 [M+1]
단계 4
4-[[3-[3-(디플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]- 4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (685 mg, 2.30 mmol)을 10 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N', N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.10g,3.45mmol), 미정제 3-(디플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 23d (400 mg, 2.30 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.90 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 4-[[3-[3-(디플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]-4-플루오로-페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 23 을 수득하였다 (200 mg, 수율 20.0%).
MS m/z (ESI): 454.6 [M+1]
실시예 24
N-(사이클로프로필메틸)-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일 ]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
Figure 112013011302645-pct00088
Figure 112013011302645-pct00089
단계 1
tert-부틸 1-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트
7-Tert-부톡시카르보닐-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 20a (330 mg, 1 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드 에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (756 mg, 2 mmol), 사이클로프로필메틸아민 (142 mg, 2 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.5mL,3mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 염화 암모늄 (15 mL×3) 및 포화된 염화 나트륨 용액 (10 mL) 으로 연속으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 tert-부틸 1-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 24a 을 황갈색 오일로서 수득하였다 (300 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 389.1 [M+1]
단계 2
N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-1-카르복사미드 염화수소
미정제 tert-부틸 1-(사이클로프로필메틸카바모일)-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실레이트 24a (300 mg, 0.77 mmol)을 1,4-디옥산에 함유된 염화 수소 2 M 용액 20 mL에 용해하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일로서 미정제 N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 염화수소 24b 을 수득하였다 (250 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 289.1 [M+1]
단계 3
N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조 [1,5-a]피라진-1-카르복사미드
N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 염화수소 24b (250 mg, 0.77 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해한 후, 탄산 칼륨 (320 mg, 2.30 mmol) 을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 노란색 고형물로서 미정제 N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 24c을 수득하였다 (250 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 4
N-(사이클로프로필메틸)-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일] -3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (300 mg, 1 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (756 mg, 2 mmol), 미정제 N-(사이클로프로필메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 24c(250mg,0.87mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 N-(사이클로필로필메틸)-7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 24을 엷은 노란색 고형물로서 수득하였다 (150 mg, 수율 30.0%).
MS m/z (ESI): 569.2 [M+1]
실시예 25
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸) -6,8- 디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카보니트릴
Figure 112013011302645-pct00090
Figure 112013011302645-pct00091
단계 1
3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]
피라진-1-카르보니트릴
3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복사미드 10a (100 mg, 0.43 mmol)를 5 mL의 포스포러스 옥시클로라이드에 용해하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 10 mL의 포화된 탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (25 mL×3). 유기상을 모으고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시켜 갈색 고형물로서 미정제 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴 25a을 수득하였다 (100 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 217.0 [M+1]
단계 2
7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸) -6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (210 mg, 0.70 mmol)을 5 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (350 mg, 0.92 mmol), 미정제 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-1-카보니트릴 25a (100 mg, 0.46 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (250 μL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형물로서 7-[2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조일]-3-(트리플루오로메틸)-6,8-디하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1-카보니트릴 25 을 수득하였다 (50 mg, 수율 21.9%).
MS m/z (ESI): 496.6 [M+1]
실시예 26
4-[[4-플루오로-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
Figure 112013011302645-pct00092
Figure 112013011302645-pct00093
단계 1
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로
[4,3-a]피라진
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 26a (464 mg, 2.29 mmol, “Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 141-151” 의 공지된 방법에 따라서 제조된)을 20 mL의 메탄올에 용해한 후, Pd-C (10%, 200 mg)을 첨가하고, 반응기를 수소로 세 번 퍼지하였다. 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 26b 을 무색 오일로서 수득하였다 (480 mg). 생성물을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2
4-[[4-플루오로-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온
2-플루오로-5-[(4-옥소-3H-프탈라진-1-일)메틸]벤조산 1a (801 mg, 2.69 mmol)을 25 mL의 N, N-디메틸포름아마이드에 용해한 후, O-(1-벤조트리아졸릴)-N, N, N’, N’-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.27g,3.36mmol), 미정제 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 26b (460 mg, 2.24 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.8 mL, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 30 mL의 H2O를 첨가하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 mL×3). 유기상을 모으고, 감압하에서 농축하고, 30 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 염화 나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 결과된 잔류물을 용출계 A를 사용하는 박층 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-플루오로-3-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7-카르보닐]페닐]메틸]-2H-프탈라진-1-온 26을 흰색 고형물로서 수득하였다 (240 mg, 수율 22.1%).
MS m/z (ESI): 486.6 [M+1]
시험예
생물학적 시험
실험예 1. PARP 의 효소 활성을 결정하는 시험
PARP의 효소 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 활성을 결정하기 위해 하기 시험관내 스크리닝 시험을 사용한다.
하기 설명되는 시험은 Trevigen HT F 상동 폴리(아데노신 디포스페이트-리보스) 폴리머라제 저해 검정 키트 (TREVIGEN HT F 동종 PARP 저해 검정 키트, No. 4690-096-K)을 사용하여 PARP의 효소 활성을 저해하는 본 발명의 화합물 활성을 결정하기 위한 것이다. 이러한 시험법은 DNA 수리 과정 중에 소요되는 데 필요한 NAD+양에 기초하고 있고, 이는 또한, 형광 활성이 없는 기질을 고도의 형광 활성을 가지는 분자로 촉매하는 다른 반응에 사용될 수 있다. 그러므로, 반응계에서의 NAD+수준은 형광 신호의 향상 정도를 측정함으로써 알 수 있고, 다음 PARP의 효소 활성 상에서의 시험 화합물의 저해 정도를 계산하였다.
TREVIGEN HT F 동종 폴리(아데노신 디포스페이트-리보스) 폴리머라제 저해 검정 키트에 대한 지침을 검정법의 상세한 수행방법은 물론 반응 혼합물 (반응 믹스), 순환 반응 혼합물 (순환 믹스), 완충 용액 (완충액) 등과 같은 시약의 제조에 대한 참조문으로 사용할 수 있다.
시험에 대한 과정은 하기와 같이 요약된다: 시험 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해한 후, 실험에 필요한 농도로 1× 완충액에 희석시킨다. 25 μL의 200 nM NAD+용액을 96-웰 둥근바닥 플레이트에 첨가한 후, 시험 화합물 용액 1 μL를 첨가하였고, 대조군용의 레플리케이트 웰(replicate well)을 준비하였다. 다음, DNA, PARP 효소 및 반응 완충액을 함유하는 반응 혼합물 25 μL를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분간 처리 후, 순환 반응 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하고 어두운 상태에서 실온에서 15 내지 40 분간 반응시킨다. 다음, 종결 용액 50 μL를 각 웰에 첨가하고 각 웰의 형광값을 ELIASA (Ex544 nm, Em590 nm) 상에서 판독하였다. PARP의 효소 활동에 대한 시험 화합물의 저해율은 NAD+의 표준 곡선 식에 의해 계산될 수 있었다.
상기 화합물들의 IC50값들은 상이한 농도에서 저해율로 계산할 수 있었다(표2).
실시예 화합물 번호 IC50(PARP-1)/μM
1 0.015
2 0.005
3 0.052
15 0.0023
19 0.0102
결론: 본 발명의 바람직한 화합물들은 PARP-1 키나제의 증식 저해에 대하여 유의한 저해 활성을 가진다.
실험예 2. 세포 증식 저해 시험
하기 시험은 삼중 음성 표현형의 유방암 세포주 MDA-MB-436의 증식을 저해하는 본 발명의 화합물의 활성을 시험관 내에서 측정하는 것이다.
하기 설명된 시험관 내 세포 시험은 삼중 음성 표현형의 유방암 세포 증식을 저해하는 시험 화합물의 활성을 결정하기 위한 것이다. 저해 활성은 IC50값으로 표시된다.
시험 과정은 하기와 같이 요약된다: MDA-MB-436 세포를 FBS를 함유한 DMEM F12 (둘 다 Gibco로부터 구입)를 완전 배지로 사용하는 96-웰 배양 플레이트에 적절한 세포 농도로 (예, 3000 세포/ml 배지) 심었다. 37℃ 및 5% 이산화탄소의 조건하에서, 상기 세포를 균일한 온도 배양기에 배양하고 밤새 키웠다. 시험된 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해한 후 FBS 없는 배양액에 시험에 필요한 농도로 희석하였다. 세포가 벽에 부착하면, 세포 배양액을 시험 화합물이 일련의 농도로 (일반적으로 7 내지 9 개 농도물들) 포함되어 있는 신선한 배양액으로 교체하였다. 다음 세포 플레이트를 37℃ 및 5% 이산화탄소 조건하에서 72 시간 배양하였다. 72시간 후, 세포 증식을 저해하는 시험 화합물의 활성을 CCK8 (Cell Counting kit-8, No: CK04, Dojindo로부터 구입)방법을 사용하여 결정하였다.
시험된 화합물의 IC50값은 상이한 농도들에서 시험된 화합물의 저해 속도의 데이터로 계산하였다(표 3).
실시예 화합물 번호. IC50(MDA-MB-436)/μM
1 0.0008
3 0.19
5 0.32
7 0.071
10 0.14
12 0.59
13 0.12
15 0.0009
16 0.099
17 0.061
18 0.61
19 0.049
21 0.78
22 0.65
23 0.002
24 0.072
26 0.003
결론: 본 발명의 바람직한 화합물은 MDA-MB-436 세포의 증식 저해에 대한 유의한 저해 활성을 가진다.
약동학적 시험
실험예 3. 본 발명의 실시예 7, 실시예 13 및 실시예 19의 화합물의 약동학적 시험
1. 요약
실시예 7, 실시예 13 및 실시예 19의 화합물을 래트에 위장내 또는 정맥내 주사하여 상이한 시점에서 혈장내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법으로 결정하였고, SD 래트를 시험 동물로 사용하였다. 래트에서 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 조사하고 평가하였다.
2. 방법
2.1 샘플
실시예 7, 실시예 13 및 실시예 19의 화합물
2.2 시험 동물
암수가 반반인 24 마리의 건강한 성인 SD래트를 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO로부터 구입하였다. 증명서 번호: SCXK (Shanghai) 2003-0002.
2.3 시험 화합물의 제조
위장내 투여 군: 시험 화합물의 정확한 양을 칭량하고 0.5 mL의 DMSO에 녹이고, 생리학적 완충액에 10 mL까지 희석하여 1.5 mg/mL 농도로 만들었다.
정맥내 주사 투여군: 시험 화합물의 정확한 양을 칭량하고 0.5% CMC-Na에 첨가하여 1.5 mg/mL 농도의 현탁액을 만들었다.
2.4 투여
밤새 굶긴 후, 암수 반반인 24 건강한 성인 SD 래트를 15.0 mg/kg 농도에서 10 mL/kg의 투여량으로 위장내 투여하였다.
2.5 샘플 채취
위장내 투여군: 혈액 샘플(0.2 mL)을 투여전에 및 투여후 0.25 시간, 0.5 시간, 1.0 시간, 1.5 시간, 2.0 시간, 3.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 7.0 시간, 9.0 시간, 12.0 시간 및 24.0 시간 때에 안와강 (orbital sinus)으로부터 채취하고, 헤파린처리된 튜브에 보관하고, 및 20 분간 3,500 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다. 래트를 투여 2 시간 후에 사료를 먹였다.
정맥내 주사 투여군: 혈액 샘플 (0.2 mL)을 투여전에, 및 투여후 2 분, 15 분, 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 3.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 8.0 시간, 12.0 시간 및 24.0 시간 때에 안와강으로부터 채취하고, 헤파린 처리된 튜브에 보관하고, 20 분간 3,500 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다.
3. 실시
투여 후 여러 시점에서 채취한 래트의 무처리 혈장 20 μL에 50 μL의 내부 표준액 및 140 μL의 메탄올을 첨가하고 3 분간 볼텍스(vortex)하여 혼합하였다. 혼합물을 10분간 13,500 rpm에서 원심분리하였다. 상등액 20 μL를 LC-MS/MS로 분석하였다. 주요 약동학적 매개변수를 소프트웨어 DAS 2.0로 계산하였다.
4. 약동학적 매개변수의 결과
본 발명의 화합물의 약동학적 매개 변수는 하기 [표 4]와 같이 나타났다:
번호
 약동학적 시험 (15mg/kg)
경구 생체
이용성		 혈장 농도 곡선하
면적		 반감기 평균 체류시간 신장배출
(clearance)		 겉보기 분배 부피
Cmax
(ng/mL)		 AUC
(ng/mL*h)		 t1/2(h) MRT(h) CL/F
(l/h/kg)		 Vz/F
(l/kg)
실시예
7
 12.9％
 971±1400
위관 영양법		 4495±
6671		 3.87±4.03 12.7±15.4 15.4±12.4 103±134
정맥 주사 34820±
15454		 0.94±0.26 1.25±0.53 0.52±0.29 0.64±0.19
실시예
13
 16.8％
 3073±719
위관 영양법		 4298±
3252		 6.01±2.27 1.87±0.53 4.47±3.78 49.9±52.9
정맥 주사 29414±
18543		 5.05±1.34 0.89±0.44 0.72±0.45 4.70±2.17
실시예
19		 2335±1652
위관 영양법		 12557±
12372		 9.79±4.82 3.50±1.46 3.45±3.21 7.97±5.38
결론: 본 발명의 실시예 화합물들은 더 나은 약동학적 데이터와 유의하게 향상된 약동학적 특성을 가진다.
항종양 효과 시험
실험예 4. 본 시험은 생쥐에서 본 발명의 화합물의 항종양 효과를 측정하기 위한 것이다.
1. 목적
누드 마우스에 이식된 인간 대장암종 SW620 또는 인간 유방암세포주 MX-1의 종양에 대하여 테모졸로마이드(Temozolomide) (TMZ)와 조합하여 투여된 본 발명의 화합물의 치료 효과를 시험 동물로서 BALB/cA-누드 마우스를 사용하여 평가하였다.
2. 시험 약물
실시예 1 및 실시예 19의 화합물
3. 시험 동물
BALB/cA-누드 마우스, SPF, 16-20 g, 암컷을 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO.로부터 구입하였다. 증명서 번호: SCXK(Shanghai) 2008-0016.
4. 실험 과정
4.1 누드 마우스를 3일간 실험실 환경에 적응시켰다.
4.2 상기 누드 마우스의 오른쪽 갈비에 대장암종 세포 SW620를 피하로 주입하였다. 종양이 339±132mm3로 커진 후, 마우스를 무작위적으로 여러 군으로 분리하였다 (d0).
누드 마우스에 인간 유방암 세포 MX-1를 피하 주입하였다. 종양이 100 내지 200mm3로 커진 후, 마우스를 여러 군으로 무작위적으로 분리하였다 (d0).
4.3 투여량과 투여방법을 하기 표에 나타내었다. 종양의 부피와 마우스의 체중은 일 주에 2 내지 3번 측정하였다.
종양의 부피(V)를 하기 식으로 계산하였다:
V＝1/2×a×b2
상기 식에서, a와 b는 각각 길이와 너비를 나타낸다.
항종양율 (%) = (C-T)/C(%)
상기 식에서, T와 C는 실험 종료시 각각 실험군과 미처리 대조군의 종양부피를 나타낸다.
5. 투여량, 투여방법 및 결과(표 5)
화합물 세포 TMZ 투여량 (mg/kg) 투여량 (mg/kg) 시간
(일)		 항종양율
(%)
실시예 1 (위관 영양법)
+ TMZ (위관 영양법)		 대장암종 50 1 44 ++
실시예 19 (위관 영양법)
+ TMZ (위관 영양법)		 대장암종 50 10 52 ++
실시예 19 (위관 영양법)
+ TMZ (위관 영양법)		 유방암 50 1 8 +++
50 3 8 +++
50 10 8 +++
결론: 항종양율 데이터의 범위 (%)는 다음과 같다: “+”: 50%~60%; “++”: 60%~80%; “+++”: 80%~100%. 테모졸로마이드(Temozolomide) (TMZ)와 조합하여 투여된 본 발명의 시험 화합물은 대장암 세포 SW620 및 인간 유방암종 세포 MX-1에 유의한 항종양율을 가지며, 모두 60%이상이었다.

Claims (20)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017114524076-pct00094

    상기 식에서:
    A와 B는 그에 부착된 탄소 원자와 함께, 페닐을 형성하고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고; R2, R3 또는 R4는 각각 수소이며;
    D, E, 또는 G는 각각 독립적으로 질소 원자 및 C(R8)로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소 및 C1-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R6 또는 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 선택적으로 C3-10 사이클로알킬기로 치환되며;
    또는 R6 및 R7은 그에 부착된 N 원자와 함께, 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 N 또는 O 이종원자를 포함하며;
    R8은 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, -C(O)OR5, -(CH2)nNR6R7 및 -C(O)NR6R7로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬은 선택적으로 할로겐 및 하이드록실로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    n은 0, 1 및 2로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 불소 원자인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R8은 C1-6 알킬이며, 상기 C1-6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R8은 트리플루오로메틸 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R1,R2,R3 또는 R4는 각각 독립적으로 수소인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R2,R3 또는 R4각각은 독립적으로 수소이고, R1은 불소 원자인 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물들은:
    Figure 112017114524076-pct00095

    Figure 112017114524076-pct00096

    Figure 112017114524076-pct00097
    또는
    Figure 112017114524076-pct00098
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기 단계를 포함하는 제1항의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    Figure 112017114524076-pct00099
    Figure 112017114524076-pct00100

    식 (IA)의 화합물을 식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
    상기 식에서:
    Ra는 하이드록실이고;
    A, B, D, E, G 및 R1 내지 R4은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 치료학적으로 유효한 양의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 간암 및 대장암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암의 치료는 PARP의 저해를 통한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 암의 치료에 사용하는 보조제 또는 이온화 방사선 또는 화학요법에 종양세포를 민감하게 만드는 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 테모졸로마이드, 아드리아마이신, 탁솔, 시스플라틴, 카보플라틴, 다카바진, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 및 베바시주맙으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약물의 치료학적으로 유용한 양을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.

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