BR112013002220B1

BR112013002220B1 - Derivado de ftalazinona cetona, seus usos e seu método de preparação, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112013002220B1
Application number: BR112013002220-5A
Authority: BR
Inventors: Peng Cho Tang; Xin Li; Xiangqin Li; Yang Chen; Bin Wang; Zhe Zhu
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
Priority date: 2010-08-09
Filing date: 2011-07-26
Publication date: 2021-09-21

Abstract

DERIVADO DE FTALAZINONA CETONA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO, E USO FARMACÊUTICO DO MESMO. A presente invenção, refere-se a uma derivado de ftalazinona cetona conforme representado pela fórmula (I) (I) em método de preparação do mesmo, uma composição farmacêutica contendo o derivado, um uso do mesmo como um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), e um método de tratamento de câncer do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um novo derivado de ftala- zinona cetona conforme representado pela Fórmula (I), os métodos de preparação do mesmo, a composição farmacêutica contendo o derivado, e o uso do mesmo como um agente terapêutico, especialmente como o inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A terapia de quimioterapia e radiação são dois métodos comuns para tratar câncer. Ambos os tratamentos podem induzir quebra de DNA de trançado simples e/ou de trançado duplo para produzir citotoxicidade, em seguida, as células de tumor alvejadas morrerão devido a dano cromossomal. Um resultado importante na resposta a sinal de dano de DNA é o sinal do ciclo de célula no local de regulação que é ativado, a proposta do qual é proteger as células de mitose no caso de dano do DNA impedindo, desse modo, o dano da célula. Em muitos casos, as células de tumor exibem os defeitos de sinal de regulação no ciclo de célula, e tem alta taxa de proliferação. Desse modo, pode ser prognosticado que as células de tumor têm mecanismos de reparo de DNA específicos, que podem responder rapidamente ao reparo de dano de cromossomo relevante à regulação de proliferação, economizando, desse modo, os mesmos de efeitos citotóxicos de algum tratamento, e mantêm vivos.

[003] Na aplicação clínica, a concentração eficaz do fármaco quimioterapêutico ou intensidade de radiação terapêutica pode combater este mecanismo de reparo de DNA para assegurar o efeito de morte nas células de tumor alvos. Contudo, as células de tumor podem desenvolver tolerância ao tratamento por intensificação de seus meca- nismos de reparo de dano de DNA, e sobrevivem ao dano de DNA letal. De modo a superar a tolerância, é usualmente necessário aumentar a dosagem do fármaco terapêutico ou intensidade de radiação. Esta abordagem produzirá efeitos adversos no tecido normal perto das lesões, e, em seguida, torna o curso do tratamento complicado por reações adversas severas, aumentando, desse modo, o risco de tratamento. Ao mesmo tempo, a tolerância sempre aumentando reduzirá o efeito terapêutico, de modo que pode ser concluído que o citotóxico dos agentes de dano de DNA pode ser aperfeiçoado no modo de especificidade de célula de tumor pelo controle do mecanismo de reparo pro-movido pelo sinal de dano de DNA.

[004] PARPs (Poli (ADP-ribose) polimerases), caracterizada por atividade de poli ADP-ribosilação, são constituídas pela superfamília de 18 enzimas de núcleo e enzimas citoplásmicas. Tal efeito de poli ADP-ribosilação pode ajustar a atividade da proteína alvo e a interação entre proteínas, e regular outros muitos processos biológicos fundamentais, incluindo reparo de DNA e morte da célula. Em adição, estabilidadegenômica é também associada com a poli ADP-ribosilação (ver D'Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249).

[005] A atividade de PARP-1 considera cerca de 80% da atividade de PARP celular total. PARP-1, junto com PARP-2, que é mais similar à PARP-1, são os membros tendo a capacidade de reparo de dano de DNA na família de PARP. Como um sensor e uma proteína de sinalização de dano de DNA, PARP-1 pode detectar os locais de dano de DNA rapidamente e ligá-los diretamente, e, em seguida, induz a agregação de várias proteínas requeridas para reparo de DNA, capacitando, desse modo, o dano do DNA a ser reparado. Quando as células carecem de PARP-1, PARP-2 pode realizar o reparo do dano do DNA ao invés de PARP-1.

[006] Estudos mostraram que, comparada com células normais, a expressão de proteína de PARPs em tumores sólidos é geralmente intensificada. Em adição, os tumores (tais como câncer de seio e câncer ovariano), cujo reparo de DNA relacionado ao gene, estão faltando (tal como BRCA-1 ou BRCA-2), mostra-se extremamente sensível a inibidores de PARP-1. Isto sugere os usos potenciais de inibidores de PARP como um agente simples no tratamento de um tumor, que pode ser denominado câncer de seio negativo triplo (ver Plummer, E. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1383). Ao mesmo tempo, devido ao mecanismo de reparo de dano de DNA ser o mecanismo principal de resposta de células de tumor à tolerância produzida pelos fármacos quimioterapêuticos e tratamento de radiação de ionização, PARP-1 é considerado ser um alvo efetivo para explorar os novos métodos de terapia de câncer.

[007] Os inibidores de PARP são precocemente desenvolvidos e designados usando nicotinamida de NAD+, que pode ser usada como substrato catalítico de PARP, como um gabarito para desenvolver seus análogos. Como inibidores competitivos de NAD+, estes inibidores competem com NAD+ para locais catalíticos de PARP, impedindo, desse modo, a síntese da cadeia de poli (ADP-ribose). PARP sem modificação de poli (ADP-ribosilação) não pode ser dissociada dos locais de dano de DNA, que conduzirão outras proteínas envolvidas no reparo no local de dano, impedindo, desse modo, desempenho do processo de reparo. Portanto, no efeito dos fármacos citotóxicos ou radiação, o inibidor de PARP eventualmente matará as células de tumor com dano de DNA.

[008] Em adição, o NAD+, que é consumido como substrato cata- lítico de PARP, é o fator essencial no processo de síntese de ATP das células. Sob o alto nível de atividade de PARP, níveis intracelulares de NAD+aumentarão significantemente, afetando, desse modo, o nível de ATP intracelular. Devido à falta de teor de ATP intracelular, as células não podem alcançar o processo de morte de célula dependente de ATP programado, e podem somente voltar a necrose, um processo de apo- ptose especial. Durante a necrose, um lote de citoquinas inflamatórias será liberado, produzindo, desse modo, efeitos nos outros órgãos e tecidos (Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171-181). Portanto, os inibidores de PARPs podem também serem usados para o tratamento de uma variedade de doenças relacionadas a este mecanismo, incluindo doenças neurodegenerativas (tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson), diabetes, doenças concorrentes na isquemia, ou processo de reperfusão de is- quemia, tais como infarto miocardial e falha renal aguda, doenças do sistema circulatório, tais como choque séptico e doenças inflamatórias, tais como reumatismo crônico, etc (ver Tentori L, et al. Pharmacol. Res., 2002, 45, 73-85; Horvath EM et al. Drug News Perspect., 2007, 20, 171.; Faro R, et al. Ann. Thorac. Surg., 2002, 73, 575.; Kumaran D, et al. Brain Res., 2008,192, 178.)

[009] Concorrentemente, uma série de pedido de patente foi re velada em de inibidor de PARP de ftalazinona cetona, incluindo WO2002036576, WO2004080976 e WO2006021801.

[0010] Embora uma série de inibidores de PARP para tratamento de tumor tenha sido revelada, ainda se necessita desenvolver novos compostos com melhor eficiência e resultados farmacocinéticos. Após esforços contínuos, a presente invenção designa uma série de compostos de Fórmula (I), e verifica que o composto tendo tal estrutura exibe um excelente efeito e função.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção é direcionada a proporcionar derivado de ftalazinona cetonas de Fórmula (I) e tautômeros, enantiômero, di- astereômeros, racematos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como seus metabólitos, precursor metabólico, ou pró-fármacos dos mesmos:

[0012] no qual:

[0013] A e B são tomados juntos com os átomos de carbono fixa dos para formar cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, no qual referida cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, halogênio, hidroxila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, -C(O)OR5, -OC (O)R5, -O (CH2) nC (O)OR5, -C(O)R5, -NHC (O)R5, -NR6R7, -OC (O)NR6R7 e -C(O)NR6R7;

[0014] R1, R2, R3 ou R4é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquila, ciano e alcoxila, no qual referida alquila ou alcoxila é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidroxila, alquila e alcoxila;

[0015] D, E, ou G é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de átomo de nitrogênio e C(R8);

[0016] R5é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, no qual referida alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, halogênio, hidroxila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxi- carbonila;

[0017] R6 ou R7é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, no qual referida alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, halogênio, hidroxila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila;

[0018] ou, R6 e R7são tomados juntos com o átomo de N fixado para formar heterociclila, no qual referida heterociclila contém um ou mais N, O ou S(O)m heterátomos, e referida heterociclila é opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, halogênio, hidroxila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, carboxila e alcoxicarbonila;

[0019] R8é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, halogênio, hidroxila, ciano, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, benzila, -C(O)OR5, -OC (O)R5, -O (CH2) nC (O)OR5, -(CH2)nNR6R7, -C(O)R5, -NHC (O)R5, -NR6R7, -OC (O)NR6R7 e -C(O)NR6R7, no qual referida alquila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou benzila, é cada independentemente e opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, halogênio, hidroxila, alcoxila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, oxo, -C(O)OR5, -OC (O)R5, -O (CH2) nC (O)OR5, -C(O)R5, -NHC (O)R5, -NR6R7, -OC (O)NR6R7 e -C(O)NR6R7;

[0020] m é selecionado a partir do grupo consistindo de 0, 1 e 2; e

[0021] n é selecionado a partir do grupo consistindo de 0, 1 e 2.

[0022] Uma concretização preferível da invenção, um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual A e B são tomados juntos com os átomos de carbono fixados para formar arila, preferivelmente referida arila é fenila.

[0023] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R1é hidrogênio.

[0024] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R1é halogênio, preferivelmente átomo de flúor.

[0025] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R1é halogênio, preferivelmente átomo de flúor.

[0026] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R1, R2, R3 ou R4é cada inde-pendentemente selecionado de átomo de hidrogênio.

[0027] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R8é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, halogênio, ciano, -C(O)OR5, -(CH2)nNR6R7 e -C(O)NR6R7, no qual referida alquila é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.

[0028] Preferivelmente, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R8é trifluorometila.

[0029] O composto de Fórmula (I) pode conter átomos de carbono assimétricos; portanto, ele pode existir na forma de diastereômero oticamente puro, mistura diastereomérica, racemato diastereomérica, uma mistura de recemato diastereomérico ou como um me- so-composto. A presente invenção inclui todas estas formas. Mistura diastereomérica, racemato diastereomérico, ou a mistura de racemato diastereomérico, podem ser isolados por métodos convencionais, tais como cromatografia de coluna, cromatografia de camada delgada e cromatografia líquida de alto desempenho.

[0030] O equivalente pode ser compreendido por um técnico no assunto que o composto de Fórmula (I) pode também ter tautômeros. As formas tautoméricas do composto (I) incluem, mas não limitadas à estrutura representada pela seguinte Fórmula (II):

[0031] Os compostos da invenção incluem, mas não são limitados ao seguinte:

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0032] Esta invenção se refere a um processo de preparação do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo as etapas de:

[0033] hidrolisar opcionalmente o composto de Fórmula (IA) a um ácido carboxílico, reagir o ácido carboxílico com o composto de Fórmula (IB), ou um sal do mesmo na presença de um agente de condensação, tal como benzotriazole-N, N, N', N'-tetrametila ureia hexa- fluorofosfato sob condição alcalina para obter o composto de Fórmula (I);

[0034] no qual:

[0035] Raé selecionado a partir do grupo consistindo de hidroxila, halogênio e alcoxila;

[0036] A, B, D, E, G e R1 to R4são definidos conforme aqueles na Fórmula (I).

[0037] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, na preparação do inibidor de PARPs.

[0038] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé todo para inibição de PARP, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0039] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um adjuvante no tratamento de câncer, ou um medicamento que torna as células de tumor sensíveis à radiação ou quimioterapia.

[0040] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos com postos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um adjuvante no tratamento de câncer, ou tornando as células de tumor sensíveis à radiação de ionização ou quimioterapia.

[0041] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos com postos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como inibidores de PARP.

[0042] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, no qual referido câncer é selecionado a partir do grupo consistindo de câncer de seio, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer do fígado, e câncer do cólon, no qual referido medicamentoé adicionalmente coadministrado com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de fármaco selecionado a partir do grupo consistindo de Temozolomida, Adriamicina, Taxol, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazina, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabina, e Bevacizumab.

[0043] Em outro aspecto, a presente invenção se refere aos mé todos para tratamento de câncer, compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual referido câncer é selecionado a partir do grupo consistindo de câncer de seio, câncer ovariano, câncer pancreá- tico, câncer de próstata, câncer do fígado e câncer do cólon, no qual referido composto de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionalmente coadministrado com uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de fármaco selecionado a partir do grupo con-sistindo de Temozolomida, Adriamicina, Taxol, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazina, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabina, e Bevacizumab.

[0044] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a com postos de Fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento para o tratamento de câncer, no qual referido câncer é selecionado a partir do grupo consistindo de câncer de seio, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer do fígado, e câncer do cólon, no qual referido medicamento é adicionalmente coadministrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco selecionado a partir do grupo consistindo de Te- mozolomida, Adriamicina, Taxol, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazina, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabina, e Bevacizumab.

[0045] Além disso, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz dos compostos de Fórmula (I), ou o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, de acordo com a presente invenção, e o veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. E a presente inven-ção, se refere a referida composição farmacêutica, para uso como um inibidor de PARP, ou como um adjuvante no tratamento de câncer, ou um medicamento que torna as células de tumor sensíveis à radiação ou quimioterapia, ou como um medicamento para o tratamento de câncer. E a presente invenção se refere ao uso da referida composição farma-cêutica na preparação de um inibidor de PARP. E a presente invenção se refere ao uso da referida composição farmacêutica na preparação de um adjuvante no tratamento de câncer, ou um medicamento que torna as células de tumor sensíveis à radiação ou quimioterapia. E a presente invenção se refere ao uso da referida composição farmacêutica na pre-paração de um medicamento para o tratamento de câncer, no qual refe-ridocâncer é selecionado a partir do grupo consistindo de câncer de seio, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer do fí-gado, e câncer do cólon, no qual referida composição farmacêutica é adicionalmente coadministrada com a quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco selecionado a partir do grupo consistindo de Te- mozolomida, Adriamicina, Taxol, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazina, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabina, e Bevacizumab.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0046] A menos que de outro modo citado, os termos usados no re latório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo.

[0047] "Alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático satu- rado incluindo grupos de cadeia reta e grupos de cadeia ramificada C1-C20. Preferivelmente, um grupo alquila é uma alquila tendo 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetila propila, 1,2-dimetila propila, 2,2-dimetila propila, 1-etila propila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etila-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metilhexila, 3-metilhexila, 4-metilhexila, 5-metilhexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-dimetilhexila, 2,4-dimetilhexila, 2,5-dimetilhexila, 2,2-dimetilhexila, 3,3-dimetilhexila, 4,4-dimetilhexila, 2-etilhexila, 3-etilhexila, 4-etilhexila, 2-metila-2-etilpentila, 2-metila-3-etilpentila, n-nonila, 2-metila-2-etilhexila, 2-metila-3-etilhexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietilhexila, 2,2-dietilhexila, e os isômeros de cadeia ramifi-cada dos mesmos. Mais preferivelmente, um grupo alquila é um alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos inclu-em, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etila-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila, e etc. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível, preferivelmente o(s) grupo(s) substituinte(s) é um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, al- quilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alcoxila heterocícli- ca, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0048] "Cicloalquila" se refere-se a grupo hidrocarboneto monocí- clico ou policíclico saturado e/ou parcialmente insaturado e tem 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de cicloalquila monocíclica incluem, mas não são limitados a, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclooctila, e etc. Ci- cloalquila policíclica inclui a cicloalquila tendo anel espiro, anel fundido, e anel em ponte.

[0049] "Cicloalquila espiro" se refere a grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis ligados através de um átomo de carbono comum (denominado como átomo espiro), no qual um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis tem um sis-tema de pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente, uma ci- cloalquila espiro é de 6 a 14 membros, mais preferivelmente 7 a 10 membros. De acordo com o número do átomo espiro comum, a cicloal- quila espiro é dividida em anel mono-espirocíclico, anel di-espirocíclico ou anel poli-espirocíclico, preferivelmente se refere a anel mono-espirocíclico ou anel di-espirocíclico. Mais preferivelmente, cicloalquila espiro é anel espiro monocíclico 4-membrado/4-membrado, 4-membrado/5-membrado, 4-membrado/6-membrado, 5-membrado/5-membrado, ou 5-membrado/6-membrado. Exemplos representativos de cicloalquila es-piro incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0050] "Cicloalquila fundida" se refere a grupos hidrocarbonetos policíclicos de 5 a 20 membros, no qual cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, no qual um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis tem um sistema de pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente, um grupo cicloalquila fundida é de 6 a 14 membros, mais preferivelmente, de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anel membrado, a cicloalquila fundida é dividida em ciclo- alquila fundida de anel bicíclico, anel tricíclico, anel tetracíclico, ou anel policíclico, preferivelmente se refere a cicloalquila fundida de anel bicí- clico ou de anel tricíclico. Mais preferivelmente, cicloalquila fundida é cicloalquila fundida de anel bicíclico 5-membrado/5-membrado, ou 5-membrado/6-membrado. Exemplos representativos de cicloalquila fundida incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0051] "Cicloalquila em ponte" se refere a grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros, no qual todos dois anéis no sistema compartilham com dois átomos de carbono desconectados. Os referi-dosanéis podem ter uma ou mais duplas ligações, mas não têm sistema de pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente, uma cicloalquila em ponte é de 6 a 14 membros, mais preferivelmente de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anel membrado, a cicloal- quila em ponte é dividida em anel bicíclico em ponte, anel tricíclico em ponte, anel tetracíclico em ponte, ou anel policíclico em ponte, preferivelmente se refere a anel bicíclico, cicloalquila em ponte de anel tricí- clico ou anel tetracíclico, mais preferivelmente cicloalquila em ponte de anel bicíclico ou anel tricíclico. Exemplos representativos de cicloalquila em ponte, incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0052] A referida cicloalquila pode ser fundida ao anel de arila, he- teroarila ou alquila heterocíclica, no qual o anel conectado com estrutura de origem é cicloalquila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, indanilacético, tetra-hidronaftaleno, benzoci- do-heptila, e assim por diante. A referida cicloalquila pode ser opcio-nalmentesubstituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos in-dependentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixolila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquioxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio hetero- cíclico, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, - NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0053] "Alquenila" se refere a uma alquila definida conforme acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Por exemplo, vinila, 1-propenila, 2- propenila, 1-, 2- ou 3-butenila, e etc. O gripo alquenila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) gripo(s) substituinte(d) é(são) preferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilsulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloal- quila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, - OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0054] "Alquinila" se refere a uma alquila definida conforme acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2- ou 3-butinila, e etc. O grupo alquinila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloal- quila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, - OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0055] "Heterociclila" se refere a grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado e/ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consis-tindo de N, O, ou S(O)m (no qual m é 0, 1 ou 2) como átomos de anel, mas excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, os restantes átomos de anel sendo C. Preferivelmente, heterociclila é de 3 a 12 membros tendo 1 a 4 referidos heteroátomos; mais preferivelmente, 3 a 10 membros. Exemplos representativos de heterociclila monocíclica incluem, mas não são limitadas a, pirrolidila, piperidila, piperazinila, morfolinila, sulfo-morfolinila, homopiperazinila, e assim por diante. A heterociclila policíclica inclui a heterociclila tendo anel espiro, anel fundido e anel em ponte. "Heteroci- clila Espiro" se refere a heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono comum (denominado átomo de espiro), no qual referidos anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de N, O, e S(O)p (no qual p é 0,1 ou 2) como átomos de anel, os restantes átomos de anel sendo C, no qual um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi elétron completamente conjugado. Preferivelmente uma heterociclila espiro é de 6 a 14 membros, mais pre-ferivelmente de 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomo de espiro comum, a heterociclila espiro é dividida em heterociclila mo- no-espiro, heterociclila di-espiro ou heterociclila poli-espiro, preferivelmente se refere a heterociclila mono-espiro e heterociclila di-espiro. Mais preferivelmente, a heterociclila espiro é heterociclila mono-espiro 4-membrada/4-membrada, 4-membrada/5-membrada, 4-membrada/6-membrada, 5-membrada/5-membrada, ou 5-membrada/6-membrada. Exemplos representativos da heterociclila es-piro incluem, mas não são limitadas a, os seguintes grupos:

[0056] "Heterociclila Fundida" se refere a um grupo heterocíclico policíclico de 5 a 20 membros, no qual cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, no qual um ou mais anéis podem conter uma ou mais duplas ligações, mas nenhum dos anéis tem um sistema de pi-elétron completamente conjugado, e no qual referidos anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de N, O, e S(O)p (no qual p é 0, 1 ou 2) como átomos de anel, os restantes átomos de anel sendo C. Preferivelmente, uma heterociclila fundida é de 6 a 14 membros, mais preferivelmente de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anel membrado, a heterociclila fundida é dividida em heterociclila fundida de anel bicíclico, heterociclila fundida de anel tricíclico, heterociclila fundida de anel tetracíclico ou heterociclila fundida de anel policíclico, preferivelmente se refere a uma heterociclila fundida de anel bicíclico ou a uma heterociclila fundida de anel tricíclico. Mais preferivelmente, a heterociclila fundida é uma heterociclila fundida de anel bicíclico 5-membrado/5-membrado, ou 5-membrado/6-membrado. Exemplos representativos de heterociclila fundida incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0057] "Heterociclila em Ponte" se refere a grupo alquila heterocí- clico policíclico de 5 a 14 membros, no qual todos dois anéis no sistema compartilham com dois átomos desconectados, os referidos anéis podem ter uma ou mais duplas ligações, mas não têm sistema de pi-elétron completamente conjugado, e os referidos anéis têm um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de N, O, e S (O)m (no qual m é 0, 1 ou 2) como átomos de anel, os restantes átomos de anel sendo C. Preferivelmente, uma heterociclila em ponte é de 6 a 14 membros, mais preferivelmente de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anel membrado, a heterociclila em ponte é dividida em heterociclila em ponte de anel bicíclico, de anel tricíclico, de anel tetracíclico, ou de anel policíclico, preferivelmente se refere a he- terociclila em ponte de anel bicíclico, de anel tricíclico, ou de anel te- tracíclico, mais preferivelmente heterociclila em ponte de anel bicíclico, ou de anel tricíclico. Exemplos representativos de heterociclila em ponte incluem, mas não são limitadas a, os seguintes grupos:

[0058] O referido anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, no qual o anel conectado com a estrutura de origem é heterociclila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0059] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupo(s) independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloal- quila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio heterocíclico, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0060] "Arila" se refere a um anel monocíclico de todo carbono de 6 a 14 membros, ou um grupo de anel fundido policíclico (um sistema de anel "fundido" significa que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema), e tem um sistema de pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente, arila é de 6 a 10 membros, tais como fenila e naftila. A referida arila pode ser fundida ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, no qual o anel conectado com a estrutura de origem é arila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos:

[0061] O grupo arila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, hetero- arila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio hete- rocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0062] "Heteroarila" se refere a um sistema de heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo de O, S e N como átomos de anel, e tendo 5 a 14 átomos anulares. Preferivelmente, heteroarila é de 5 a 10- membros. Mais preferivelmente, heteroarila é de 5 ou 6 membros. Os exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquila pirrolila, pirimidinila, pirazinila, imi- dazolila, tetrazolila, e similares. A referida heteroarila pode ser fundida com o anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, no qual o anel conectado com a estrutura de origem é heteroarila. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, os seguintes grupos,

[0063] O grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) são preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo con-sistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0064] "Alcoxila" se refere a ambos um grupo -O-(alquil) e um grupo -O-(cicloalquila não substituída), no qual a alquila é definida conforme acima. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, me- toxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ci- clo-hexiloxi, e similares. A alcoxila pode ser opcionalmente substituída ou não substituído. Quando substituída, o substituinte é preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados a partir do grupo con-sistindo de alquila, alquenila, alquinila, alquixoila, alquilasulfo, alquilamino, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, alquila heterocíclica, arila, heteroarila, cicloalquioxila, alquiloxila heterocíclica, cicloalquilatio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7.

[0065] "Hidroxi" se refere a um grupo -OH.

[0066] "Halogênio"se refere a átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0067] "Amino" se refere a um grupo -NH2.

[0068] "Ciano" se refere a um grupo -CN.

[0069] "Nitro" se refere a um grupo -NO2.

[0070] "Benzila" se refere a um grupo -CH2-(penil).

[0071] "Oxo" se refere a um grupo =O.

[0072] "Carboxila" se refere a um grupo -C(O)OH.

[0073] "Alcoxicarbonila" se refere a um grupo -C(O)O(alquil) ou (cicloalquil), no qual a alquila e cicloalquila são definidas conforme acima.

[0074] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode, mas não necessita ocorrer, e a descrição inclui os exemplos do evento ou circunstância que podem ou não podem ocorrer. Por exemplo, "o grupo heterocíclico opcionalmente substituído por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não necessita estar presente, e a descrição inclui o caso do grupo heterocíclico ser substituído com uma alquila e o grupo heterocíclico não sendo substituído com uma alquila.

[0075] "Substituído"se refere a um ou mais átomos de hidrogênio no grupo, preferivelmente até 5, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio independentemente substituídos com um número corres- pondente de substituintes. Isto sem falar que os substituintes existem em sua única posição química possível. O técnico no assunto é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível sem esforços excessivos por experimento ou teoria. Por exemplo, a combinação de grupo amino ou hidroxila tendo hidrogênio e átomos de carbono livres tendo ligações insaturadas (tal como olefínica) podem ser instáveis.

[0076] Uma "composição farmacêutica"se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos na presente invenção, ou sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis, ou pró-fármacos dos mesmos, e outros componentes químicos, tais como veículos e exci- pientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A proposta de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é condutivo à absorção do ingrediente ativo e, desse modo, revelando atividade biológica.

[0077] m, n e R5 a R7são definidos conforme aqueles nos com postos de Fórmula (I).

MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO NA PRESENTE INVENÇÃO

[0078] De modo a completar a proposta da invenção, a presente invenção se aplica à seguinte solução técnica:

[0079] Um método de preparação dos compostos de Fórmula (I) da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, compre- endendo as etapas de:

[0080] hidrolisar opcionalmente o empera de Fórmula (IA) a um ácido carboxílico, em seguida, reagir o ácido carboxílico com o composto de Fórmula (IB), ou sal do mesmo, na presença de um empera de condensação, tal como benzotriazole-N, N, N’, N’-tetrametila ureia hexafluorofosfato, sob condição alcalina, para obter o empera de Fórmula (I);

[0081] no qual:

[0082] Raé selecionado de hidroxila, halogênio ou alcoxila;

[0083] A, B, D, E, G e R1 to R4são definidos conforme aqueles na Fórmula (I).

[0084] A reação de condensação acima é efetuada entre um empera ácido e um empera de amina na presença de um agente de condensação sob condição básica, no qual o agente de condensação é selecionado a partir do grupo consistindo de N, N’-diciclo-hexilacarbodi-imida, N, N’-Diisopropilacarbodi-imida e O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio tetrafluoroborato (TBTU), preferivelmente O-(benzotriazol-1-il)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio tetrafluoroborato (TBTU); condição alcalina é pro-porcionada por uma base orgânica ou inorgânica, no qual a base orgânica é selecionada a partir do grupo consistindo de di-isopropila eti- lamina, piridina, trietilamina, hexa-hidropiridina, N-metila-piperazina, 4-dimetilamino piridina, etc., preferivelmente di-isopropila etilamina; no qual o empera usado é selecionado a partir do grupo consistindo de empera, empera, diclorometano, tetra-hidrofuran, clorofórmio, N, N-dimetila formamida, ou a mistura dos emperat acima, preferivelmente N, N-dimetila formamida; a emperature de reação é controlada entre -80°C e 100°C, preferivelmente entre 0°C e 60°C; o tempo de reação é usualmente controlado entre 1 minuto e 72 horas, preferivelmente entre 15 minutos e 24 horas.

CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS

[0085] Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção, mas os exemplos não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção.

Exemplos

[0086] A estrutura do composto foi identificada por NMR e/ou MS. Alterações químicas de NMR (δ) foram dadas em 10-6(ppm). NMR é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes foram sulfóxido de dimetila deuteratado (DMSO-d6), clorofórmio deute- ratado (CDCl3) e metanol deuteratado (CD3OD) com tetrametilasilano (TMS) como um padrão interno.

[0087] MS foi determinado por um espectrômetro de massa FIN NIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).

[0088] HPLC foi determinada em um espectrômetro de cromato- grafia líquida de alta pressão Agilent 1200DAD (Sunfire C18 150x4,6 mm coluna cromatográfica) e um espectrômetro de cromatografia líquida de alta pressão Waters 2695-2996 (Gimini C18 150x4,6 mm coluna cromatográfica).

[0089] IC50 foi determinado por um NovoStar ELIASA (BMG Co., German);

[0090] A sílica gel de camada delgada usou Yantai Huanghai HSGF254 ou placa de sílica gel Qingdao GF254. A dimensão das placas usadas na TLC foi 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão das placas usadas na cromatografia de camada delgada para purificação do produto foi 0,4 mm a 0,5 mm.

[0091] Cromatografia de coluna geralmente usou Yantai Huanghai de sílica gel de malha 200 a 300 como veículo.

[0092] O material de partida conhecido da invenção pode ser pre parado por método de síntese convencional na técnica anterior, ou ser comprado de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemi cal Company, Accela ChemBio Inc ou Dari chemical Company, etc.

[0093] A menos que de outro modo citado nos exemplos, as se guintesreações foram colocadas sob atmosfera de argônio, ou sob atmosfera de nitrogênio.

[0094] O termo "atmosfera de argônio"ou "atmosfera de nitrogê nio" se refere a um frasco de reação que é equipado com um balão tendo 1 L de argônio ou nitrogênio.

[0095] Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi ge ralmente evacuado e preenchido com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.

[0096] Reações de microondas foram realizadas com um reator de microondas CEM Discover-S 908860.

[0097] A menos que de outro modo citado nos exemplos, a solução usada nas seguintes reações se refere a uma solução aquosa.

[0098] A menos que de outro modo citado nos exemplos, a tem peratura da reação na seguinte reação foi temperatura ambiente.

[0099] Temperatura ambiente foi a temperatura de reação mais correta, que foi 20°C a 30°C.

[00100] O processo de reação foi monitorado por cromatografia de camada delgada (TLC), o sistema de desenvolvimento de solvente in-cluiu: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, C: sistema de éter de petróleo e acetato de etila, D: acetona. A razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos.

[00101] O sistema de eluição de purificação dos compostos pela cromatografia de coluna e pela cromatografia de camada delgada incluiu: A: sistema de diclorometano e metanol, B: sistema de n-hexano e acetato de etila, a razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e, as vezes, um pouco de reagente alcalino, tal como trietilamina, ou um reagente acídico, tal como ácido acético, foi também adicionado. Exemplo 1 4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pira zina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00102] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (150 mg, 0,50 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2004080976"), foi dissolvido em 2 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (284 mg, 0,75 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina hidrocloreto 1b (138 mg, 0,60 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2004080958") e N, N-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)- 6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H- ftalazin-1-ona 1 (25 mg, rendimento 10,6%) como um sólido branco.

[00103] MS m/z (ESI): 473,2 [M+1]

[00104] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,04 (br, s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,20 (m, 2H) Exemplo 2 4-[[3-(3,4-di-hidro-1 H-pirrolo[1,2-a ]pirazina-2-carbonil)-4-fluoro-fenil]me til]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 2-pirrol-1-ila-etanamina

[00105] Pirrole 2a (12 g, 17,90 mmol) foi dissolvido em 150 mL de acetonitrila, seguido por adição de 2-cloroetilamina hidrocloreto (24,60 g, 21,20 mmol), hidróxido de sódio (0,50 g, 4 mmol) e tetrabutila amônia sulfato de hidrogênio (2,40 g, 7 mmol). Após agitação por 4 horas sob condição de refluxo, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C e reagida por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 2-pirrol-1-ila-etanamina 2b (8 g, rendimento de 41,0%) como um óleo amarelo claro.

Etapa 2 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2-a ]pirazina

[00106] 2-Pirrol-1-ila-etanamina 2b (2 g, 18 mmol) foi dissolvido em 40 mL de etanol, seguido por adição de solução de farmaldeído (40%, 1,5 mL, 18 mmol) e uma adição gota a gota lenta de 1 mL de ácido tri- fluoracético. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 15 minutos, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL de acetato de etila, lavada com solução saturada de bi-carbonato de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazina 2c (1,60 g, rendimento de 72,7%) como um óleo amarelo claro.

Etapa 3 4-[[3-(3,4-di-hidro-1H-pirrolo[1,2-a ]pirazina-2-carbonil)-4-fluoro-fenil]me til]-2 H-ftalazin-1-ona

[00107] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N‘-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (568 mg, 1,50 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazina 2c (210 mg, 1,50 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (350 μL, 2 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-(3,4-di-hidro-1H- pirro- lo[1,2-a]pirazina-2-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-one 2 (15 mg, rendimento de 3,7%) como um sólido branco.

[00108] MS m/z (ESI): 403,1 [M+1]

[00109] 7,82 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,85 (m, 1H) Exemplo 3 Metila 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3- (trifluoro- metil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxilato

O

Etapa 1 Metila 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]-pirazi- na-1-carboxilato

[00110] O7-terc-butilO1-metila3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imida zo[1,5-a]pirazina-1,7-dicarboxilato 3a (600 mg, 1,72 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2009082881") foi dissolvido em 20 mL de um solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2 M). Após agitação por 5 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionada com 50 mL de diclorometano. A solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada gota a gota à mistura de reação até o pH é 8. A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter metila 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a] pirazina-1-carboxilato bruto 3b (430 mg) como um sólido branco. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 2 Metil 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3- (trifluorome- til)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxilato

[00111] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 2 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (568 mg, 1,50 mmol), metila 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina -1-carboxilato bruto 3b (300 mg, 1,50 mmo) e N, N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter metil 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1- carboxilato 3 (120 mg, rendimento de 23,0%) como um sólido amarelo claro.

[00112] MS m/z (ESI): 530,1 [M+1]

[00113] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,48 (br, s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,34 (s, 2h), 4,17 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,00 (s, 3H) Exemplo 4 4-[[3-(6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,2-a ]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro- fe- nil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1

[00114] imidazo[1,2-a]pirazina Pirazin-2-amina 4a (5 g, 52 mmol) foi dissolvida em 40% de solução de 2-cloroacetaldeído (15 mL, 78 mmol), seguido por adição de bicarbonato de sódio (6,60 g, 78 mmol). Após agitação por 48 horas a 100°C, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionada com 100 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio, e extraída com diclorometano (100 mLx3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter imidazo[1,2-a]pirazina 4b (3 g, rendimento de 50,0%) como um sólido marrom.

[00115] MS m/z (ESI): 120,1 [M+1]

Etapa 2 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a ]pirazina

[00116] Imidazo[1,2-a]pirazina 4b (500 mg, 4,20 mmol) foi dissolvida em 5 mL de 2-metoxietanol, seguido por adição de dióxido de platina (100 mg, 0,36 mmol), e o reator foi purgado com hidrogênio por três vezes. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para obter 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina 4c (200 mg, rendimento de 38.7%) como um óleo amarelo.

[00117] MS m/z (ESI): 124.1 [M+1]

Etapa 3 4-[[3-(6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,2-a ]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro- fe- nil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00118] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (323 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (614 mg, 1,63 mmol), 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina 4c (200 mg, 1,63 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,16 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-(6,8-di-hidro-5H- imi- dazo[1,2-a]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 4 (10 mg, rendimento de 2,3%) como um sólido branco.

[00119] MS m/z (ESI): 404,1 [M+1]

[00120] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,07 (br, s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,01 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (m, 2H) Exemplo 5 4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-7 -carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00121] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (500 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (955 mg, 2,52 mmol), 3-trifluorometila-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina hidrocloreto 5a (457 mg, 2 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2009082881"), e N, N-di-isopropiletilamina (0,6 mL, 3,36 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7 -carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 5 (400 mg, rendimento de 50,5%) como um sólido branco.

[00122] MS m/z (ESI): 472,1 [M+1]

[00123] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,81 (br, s, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,16 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (s, 1H) Exemplo 6 4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[ 1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 [3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazin-1-il]metanol

[00124] Metila 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pi- razina-1- carboxilato 3b (315 mg, 1,26 mmol) foi dissolvido em 10 mL de etanol, seguido por adição de borohidreto de sódio (240 mg, 6,33 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada gota a gota com ácido hidroclórico 2 M até nenhum gás ser gerado na mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o [3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a] pirazin-1-il]metanol bruto 6a (230 mg) como um sólido branco. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 2 4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[ 1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00125] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (372 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de N-hidroxibenzotriazole (85 mg, 0,63 mmol), [3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]metanol 6a (277 mg, 1,25 mmol), 1-etila-(3-dimetila-aminopropil) carbodi-imida hidrocloreto (359 mg, 1,88 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 2,5 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[1- (hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo [1,5-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 6 (400 mg, rendimento de 64,0%) como um sólido branco.

[00126] MS m/z (ESI): 502,2 [M+1]

[00127] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,81 (br, s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 4H), 4,16-4,10 (m, 1H), 2,05 (s, 1H) Exemplo 7 N-etila-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorome til)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

Etapa 1 N-etila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carb oxamida

[00128] Metila(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazi- na-1-carboxilato 3b (1 g, 4 mmol) foi dissolvido em 40 mL de solução de etilamina (60%). Após agitação a 50°C por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter a N-etila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1- carboxamida bruta 7a (1,15 g) como um sólido branco. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00129] MS m/z (ESI): 263,1 [M+1]

Etapa 2 N-etila-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorome til)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00130] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (250 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em 20 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (480 mg, 1,26 mmol), N-etila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-car boxamida bruta 7a (242 mg, 0,92 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 1,68 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada com 50 mL de H2O, e extraída com diclorometano (50 mLx3). A fase orgânica foi combinada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 100 mL de acetato de etila, lavada sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (40 mL), saturada com solução de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter N-etila-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorome til)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida 7 (200 mg, rendimento de 43,9%) como um sólido branco.

[00131] MS m/z (ESI): 543,2 [M+1]

[00132] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,38 (br, s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 1,27 (m, 3H) Exemplo 8 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil) -6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-ácido carboxílico

[00133] Metila 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3- (trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxilato 3 (30 mg, 0,057 mmol) foi dissolvido em 1,5 mL de um solvente misturado de tetra-hidrofuran, metanol e água (V/V/V = 1:1:1), seguido por adição de hidróxido de sódio (10 mg, 0,25 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada gota a gota com ácido hidroclórico concentrado até o pH ser 2. A mistura de reação foi extraída com di- clorometano (15 mL*2). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1- il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina- 1- ácido carboxílico 8 (10 mg, rendimento de 34,4%) como um sólido amarelo claro.

[00134] MS m/z (ESI): 516,5 [M+1]

[00135] 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,41 (m, 6H) Exemplo 9 4-[[4-fluoro-3-[1-(metilaminometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imid azo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 4-[[3-[1-(clorometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]piraz ina-7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00136] 4-[[4-Fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro- 5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 6 (200 mg, 0,40 mmol) foi dissolvida em 5 mL de cloreto de tionila. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 10 mL de H2O, extraída com diclorometano (10 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 4-[[3-[1-(chlorometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pir azina-7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 9a (200 mg, rendimento de 96,6%) como um sólido amarelo.

[00137] MS m/z (ESI): 520,1 [M+1]

Etapa 2 4-[[4-fluoro-3-[1-(metilaminometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imid azo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00138] 4-[[3-[1-(Clorometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidaz o[1,5-a]pirazina-7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 9a (372 mg, 1,25 mmol) foi dissolvida em 5 mL de acetonitrila, seguido por adição de 0,6 mL de uma solução de metilamina 2 M em te- tra-hidrofuran e carbonato de potássio(159 mg,1,15 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3- [1-(metilaminometil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro -5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 9 (20 mg, rendimento de 10,1%) como um sólido amarelo.

[00139] MS m/z (ESI): 515,2 [M+1]

[00140] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,87 (br, s, 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,35-7,43 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 1H), 5,01-5,02 (m, 1H), 3,99-4,28 (m, 6H), 3,71-3,72 (m, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,74 (d, 3H), 2,03-2,05 (m, 1H) Exemplo 10 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil) -6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

Etapa 1 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamid a

[00141] Metila-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pira- zina-1- carboxilato 3b (250 mg, 1 mmol) e 10 mL de hidróxido de amô- nia foram adicionados em um tubo vedado de 20 mL. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C e reagida por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamid a bruta 10a (240 mg) como um sólido branco. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00142] MS m/z (ESI): 235,1 [M+1]

Etapa 2 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00143] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (150 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (285 mg, 0,75 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina- 1-carboxamida bruta 10a (130 mg, 0,55 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada com 50 mL de H2O, extraída com di- clorometano (60 mL*3). A fase orgânica foi combinada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 100 mL de acetato de etila, la vada sucessivamente com H2O (40 mL), e solução de cloreto de sódio saturada (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de elui- ção A para obter 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida 10 (50 mg, rendimento de 20,0%) como um sólido branco.

[00144] MS m/z (ESI): 515,1 [M+1]

[00145] H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,23 (m, 4H) Exemplo 11 4-[[3-[1-bromo-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina- 7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona

[00146] 3-(Trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimi- dazo[1,5-a]pirazina hidrocloreto 5a (2,20 g, 8,30 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclo- rometano, seguido por adição de trietilamina (4,6 mL, 33,20 mmol) e di-terc-butila dicarbonato (2,70 g, 12,50 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada com 50 mL de H2O, extraída com diclorometano (50 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada sucessivamente com solução saturada de cloreto de amônia (40 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butila 3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5H-imidazo[1,5-a] pirazina-7-carboxilato 11a (2,20 g, rendimento de 91,7%) como um sólido marrom claro.

[00147] MS m/z (ESI): 292,1 [M+1]

Etapa 2terc-butila 1 -bromo-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina- 7-carboxilato

[00148] Terc-butila 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7- carboxilato 11a (370 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofuran, seguido por adição de N-bromosuccinimida (453 mg, 2,54 mmol) sob -78 °C. Após agitação por 1 hora, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, e reagida por 12 horas. A mistura de reação foi adicionada com 50 mL de H2O, extraída com acetato de etila (60 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butila 1-bromo-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carb oxilato bruto 11b (510 mg) como um óleo amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00149] MS m/z (ESI): 372,0 [M+1]

Etapa 3 1 -bromo-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazina hi- drocloreto

[00150] Terc-butila 1-bromo-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a] pirazi- na-7-carboxilato 11b (470 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em 50 mL de uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano. Após agitação por 4 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 1-bromo-3- (trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimida zo[1,5-a]pirazina hidrocloreto 11c (220 mg, rendimento de 56,5%) como um óleo amarelo claro.

Etapa 4 4-[[3-[1 -bromo-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina- 7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00151] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (210 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em 30 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (360 mg, 0,95 mmol), 1-bromo-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina hi- drocloreto 11c (214 mg, 0,70 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,10 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adici-onada com 50 mL de H2O, extraída com diclorometano (80 mL*3). A fase orgânica foi combinada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 100 mL de acetato de etila, lavada sucessivamente com solução saturada de carbonato de sódio (40 mL), H2O (40 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-[1-bromo-3-(trifluorometil) -6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona 11 (185 mg, rendimento de 48,0%) como um sólido branco.

[00152] MS m/z (ESI): 552,0 [M+1]

[00153] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (m, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,48 (m, 4H) Exemplo 12 4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina-7 -carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona

O

Etapa 1 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a ]pirazina

[00154] Pirazin-2-amina 4a (5,25 g, 55,20 mmol) foi dissolvida em 120 mL de etanol, seguido por adição de 3-bromo-1,1,1-trifluoro-propan-2-ona 12a (5,7 mL, 55,20 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 100 mL de acetato de etila e 100 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, e separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). A fase orgânica foi combinada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição B para obter 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 12b (2,40 g, rendimento de 22,8%) como um sólido amarelo.

[00155] MS m/z (ESI): 188,0 [M+1]

Etapa 2 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a ]pirazina

[00156] 2-(Trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina 12b (2,40 g, 12,55 mmol) foi dissolvido em 100 mL de metanol, seguido por adição de Pd-C (10%, 480 mg), e o reator foi purgado com hidrogênio por três vezes. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida para obter 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimida zo[1,2-a]pirazina 12c (2,30 g, rendimento de 95,8%) como um óleo amarelo.

Etapa 3 4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,2-a ]pirazina-7 -carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00157] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (500 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (830 mg, 2,52 mmol), 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina 12c (384 mg, 2 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (1 mL, 5 mmol). Após agitação por 12 horas, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,2-a]pirazina-7 -carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 12 (200 mg, rendimento de 25,0%) como um sólido branco.

[00158] MS m/z (ESI): 472,1[M+1]

[00159] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,29 (br, s, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,73 (m, 2H) Exemplo 13 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N-metila-3-(trifluoro metil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

Etapa 1 N-metila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-ca rboxamida

[00160] Metila 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxilato 3b (500 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 8 mL de solução de etilamina (20% a 30%) foi adicionado em um tubo vedado de 20 mL. Após agitação a 60 °C por 6 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o N-metila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-ca rboxamida bruta 13a (498 mg) como um sólido branco. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00161] MS m/z (ESI): 249,1 [M+1]

Etapa 2 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N-metila-3-(trifluoro metil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00162] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (598 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de 1-hidroxibenzotriazole (135 mg, 1 mmol), N-metila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-ca rboxamida bruta 13a (498 mg, 2 mmol), 1-etila-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida hidrocloreto (573 mg, 3 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (774 mg, 6 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 30 mL de H2O, extraída com acetato de etila (50 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil] -N-metila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-car boxamida 13 (650 mg, rendimento de 61,0%) como um sólido branco.

[00163] MS m/z (ESI): 529,1 [M+1]

[00164] (d, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,22-7,15 (dd, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,39 (d, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,85 (d, 3H) Exemplo 14 Etila 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-6,8-di-hidro-5H-imida zo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato

Etapa 1 etila imidazo[1,2-a ]pirazina-3-carboxilato

[00165] Pirazin-2-amina 4a (1 g, 10 mmol) foi dissolvido em 50 mL de etileno glicol dimetila éter, seguido por adição de 50 mL de metanol e 3-bromo-2-oxo-propionato (2,30 g, 12 mmol). Após agitação por 4 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e agitada por 30 minutos até um precipitado sólido. A mistura de reação foi filtrada, e a massa de filtro foi lavada com éter (10 mL*3). O sólido foi dissolvido em 50 mL de etanol anidro e a solução foi refluxada por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adi-cionada com 100 mL de diclorometano, lavada sucessivamente com solução saturada de carbonato de sódio (40 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter etila imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato 14a (0,55 g, rendimento de 28,9%) como um sólido marrom.

[00166] MS m/z (ESI): 192,1 [M+1]

Etapa 2 Etila 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a ]pirazina-3-carboxilato

[00167] Etila imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato 14a (550 mg, 2,76 mmol) foi dissolvido em 30 mL de metanol, seguido por adição de Pd-C (10%, 100 mg), e o reator foi purgado com hidrogênio por três vezes. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter etila 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato 14b (480 mg, rendimento de 87,6%) como um óleo amarelo.

[00168] MS m/z (ESI): 196,1 [M+1]

Etapa 3 Etila 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- 6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,2-a ]pirazina-3-carboxilato

[00169] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (570 mg, 1,50 mmol), etila 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato 14b (200 mg, 1 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,3 mL, 2 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada com 50 mL de H2O, extraída com diclorometano (80 mL*3). A fase orgânica foi combinada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 100 mL de acetato de etila, lavada sucessivamente com solução saturada de carbonato de sódio (40 mL), H2O (40 mL), solução saturada de cloreto de sódio (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter etil 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil] ben-zoil]-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazina-3-carboxilato 14 (280 mg, rendimento de 58,6%) como um sólido branco.

[00170] MS m/z (ESI): 476,1 [M+1]

[00171] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,53 (br, s, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,27 (m, 4H), 1,26 (t, 3H) Exemplo 15 4-[[3-[3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina-7-ca rbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00172] 3-[(4-Oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 15a (300 mg, 1,07 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2004080976") foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (730 mg, 1,93 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina hidro- cloreto 1b (269 mg, 1,40 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,9 mL, 5,30 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi adicionada com 15 mL de H2O, extraída com acetato de etila (20 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-[3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro -5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-on a 15 (100 mg, rendimento de 20,6%) como um sólido branco.

[00173] MS m/z (ESI): 455,1 [M+1]

[00174] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,30 (br, s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,12 (m, 2H) Exemplo 16 4-[[3-(6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro- fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00175] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (360 mg, 1,20 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (600 mg, 1,80 mmol), 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 16a (150 mg, 1,20 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2009090055") e N, N-di-isopropiletilamina (0,4 mL, 2,40 mmol). Após agitação por 20 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-(6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro- fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 16 (100 mg, rendimento de 21,0%) como um sólido amarelo.

[00176] MS m/z (ESI): 405,1 [M+1]

[00177] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,47 (br, s, 1H), 8,51-8,49 (m, 1H), 7,99-1,77 (m, 4H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,30-7,12 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,37-4,28 (m, 4H), 3,77-3,73 (m, 2H) Exemplo 17 4-[[3-(6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro- fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00178] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (170 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (323 mg, 0,85 mmol), 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina hidrocloreto 17a (100 mg, 0,63 mmol, preparado de acordo com um método conhecido "Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 141-151") e N, N-di-isopropiletilamina (302 mg, 1,70 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-(6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin- 1-ona 17 (50 mg, rendimento de 21,7%) como um sólido amarelo claro.

[00179] MS m/z (ESI): 405,1 [M+1]

[00180] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,87 (br, s, 1H), 8,46-8,45 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 3H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 4,31-4,20 (m, 4H), 3,75-3,62 (m, 2H) Exemplo 18 4-[[4-fluoro-3-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H -imidazo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 pirrolidin-1-ila-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazin- 1-il]metanona

[00181] Pirrolidina (560 mg, 8 mmol), metila 3-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxilato 3b (400 mg, 1,60 mmol) e 0,4 mL de H2O foram misturados em um tubo vedado. Após agitação a 50°C por 4 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter pirrolidin-1-ila-[3- (trifluorome- til)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]metanona bruta 18a (460 mg) como um sólido amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00182] MS m/z (ESI): 289,1 [M+1]

Etapa 2 4-[[4-fluoro-3-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H -imidazo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00183] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (417 mg, 1,40 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (1 g, 2,80 mmol), pirroli- din-1-ila-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a] pira- zin-1-il]metanona bruta 18a (400 mg, 1,40 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,7 mL, 4,20 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 20 mL de H2O, extraída com acetato de etila (10 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de elui- ção A para obter 4-[[4-fluoro-3-[1-(pirrolidina-1- carbo- nil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7- carbo- nil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 18 (150 mg, rendimento de 18,0%) como um sólido amarelo claro.

[00184] MS m/z (ESI): 569,2 [M+1]

[00185] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (br, s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,83-7,93 (m, 3H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,27-4,34 (m, 2H), 4,26-4,27 (m, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 2H), 3,66-3,68 (m, 1H), 3,48-3,49 (m, 1H), 3,36-3,38 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 4H) Exemplo 19 4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[1,5-a ]pira zina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00186] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (780 mg, 2,65 mmol) foi dissolvido em 15 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (1,80 g, 4,77 mmol), 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 19a (560 mg, 2,92 mmol, preparado de acordo com um método conhecido revelado pelo "pedido de patente WO2009025784") e N, N-di-isopropiletilamina (1,4 mL, 7,95 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 30 mL de H2O, extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi combinada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de elui- ção A para obter 4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 19 (205 mg, rendimento de 16,4%) como um sólido amarelo claro.

[00187] MS m/z (ESI): 473,1 [M+1]

[00188] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,67 (br, s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,11 (t, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,75 (s ,1H),4,39 (s, 2H), 4,32 (d, 3H), 3,88 (s, 1H) Exemplo 20 4-[[4-fluoro-3-[1-(morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H- imidazo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 7-tert-butoxicarbonila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-dazo[ 1,5-a ]pirazina-1-ácido carboxílico

[00189] O7-terc-butila 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a] pirazi- na-1,7-dicarboxilato 3a (4,10 g, 12 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de 15 mL de tetra-hidrofuran e metanol (V/V = 2:1), seguido por adição de 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio 2 M. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada gota a gota com ácido hidroclórico 1 M até o pH da mistura de reação ser entre 5 e 7. A mistura de reação foi filtrada, e a massa de filtro foi secada em vácuo para obter 7-terc-butoxicarbonila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pi razina-1-ácido carboxílico 20a (2 g, rendimento de 50,0%) como um sólido amarelo claro.

[00190] MS m/z (ESI): 334,1 [M+1]

Etapa 2 terc-butila1-(morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H- imidazo[1,5-a ]pirazina-7-carboxilato

[00191] 7-Terc-butoxicarbonila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imid azo[1,5-a]pirazina-1-ácido carboxílico 20a (330 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N‘-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (756 mg, 2 mmol), morfolina (174 mg, 2 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 20 mL de solução saturada de cloreto de amônia, extraída com diclorometano (20 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter terc-butila 1-(morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a] pirazina-7-carboxilato 20b (400 mg, rendimento de 100,0%) como um sólido amarelo.

[00192] MS m/z (ESI): 405,1 [M-1]

Etapa 3 morfolino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazin- 1-il]metanona hidrocloreto

[00193] Terc-butila 1-(morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,5-a] pirazina-7-carboxilato 20b (470 mg, 1,27 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio 2 M em 1,4-dioxano. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter morfolino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimida zo[1,5-a]pirazin-1- il]metanona hidrocloreto 20c (300 mg) como um óleo amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 4 morfolino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazin- 1-il]metanona

[00194] Morfolino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo- [1,5-a]pirazin-1- il]metanona hidrocloreto bruto 20c (330 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila, seguido por adição de carbonato de potássio(10 g, 72 mmol). Após agitação por 4 horas, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter morfolino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8- te- tra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]metanona bruta 20d (300 mg) como um sólido amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 5 4-[[4-fluoro-3-[1-(morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H- imidazo[1,5-a ]pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00195] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (390 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (983 mg, 2,60 mmol), morfo- lino-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-il]meta nona bruta 20d (400 mg, 1,30 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,7 mL, 3,90 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[1- (morfolina-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hi dro-5H-imidazo[1,5-a]pirazi- na-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 20 (150 mg, rendimento de 20,0%) como um sólido amarelo claro.

[00196] MS m/z (ESI): 585,2 [M+1]

[00197] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,58 (br, s, 1H ), 8,27 (d, 1H ), 7,83-7,98 (m, 3H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,27-4,35 (m, 2H), 4,26-4,27 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 3H), 3,59-3,66 (m, 6H), 3,17-3,18 (m, 2H) Exemplo 21 N-metila-7-[3-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00198] 3-[(4-Oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 15a (186 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em 20 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de 1-hidroxibenzotriazole (98 mg, 0,73 mmol), N-metila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-ca rboxamida bruta 13a (150 mg, 0,61 mmol), 1-etila-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida hidrocloreto (173 mg, 0,91 mmol) e trietilamina (253 μL, 1,82 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL de H2O, e extraída com acetato de etila (50 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter N-metila-7-[3-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)- 6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida 21 (280 mg, rendimento de 90,0%) como um sólido amarelo claro.

[00199] MS m/z (ESI): 511,2 [M+1]

[00200] 7,89 (m, 2H), 7,79 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (m, 4H), 3,01 (m, 3H) Exemplo 22 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N,N-dimetila-3-(triflu orometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

1-(dimetilacarbamoil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro- 5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato

[00201] 7-Terc-butoxicarbonila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imid azo[1,5-a]pirazina-1-ácido carboxílico 20a (330 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (756 mg, 2 mmol), dimetilamina hidrocloreto (156 mg, 2 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (387 mg, 3 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL de acetato de etila, e lavada sucessivamente com solução saturada de cloreto de amônia (30 mL), solução saturada de cloreto de sódio (20 mLx3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butila 1-(dimetilacarbamoil)-3-(trifluorometil)-6, 8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7- carboxilato bruto 22a (362 mg) como um sólido amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00202] MS m/z (ESI): 363,1 [M+1]

Etapa 2 N,N-dimetila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazina- 1-carboxamida hidrocloreto

[00203] Terc-butila 1-(dimetilacarbamoil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,5-a]pi razina-7-carboxilato bruto 22a (362 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 3 mL de uma solução 2 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter N,N- dimetila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroi midazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida hidrocloreto bruto 22b (262 mg) como um sólido amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 3 N,N-dimetila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazina- 1-carboxamida

[00204] N,N-dimetila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5- a]pirazina-1- carboxamida hidrocloreto 22b (234 mg, 0,80 mmol) foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila, seguido por adição de carbonato de potássio(10 g, 72 mmol). Após agitação por 4 horas, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter N,N-dimetila-3-(trifluorometil)-5,6,7,8- te- tra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida bruta 22c (200 mg) como um sólido amarelo claro. O produto foi usado diretamente na pró-ximareação sem purificação.

Etapa 4 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N,N-dimetila-3-(triflu orometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00205] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (756 mg, 2 mmol), N,N-dimetila-3-(trifluorome til)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1- carboxamida 22c (200 mg, 0,80 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- N,N-dimetila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1- carboxamida 22 (45 mg, rendimento de 11,0%) como um sólido amarelo claro.

[00206] MS m/z (ESI): 543,1 [M+1]

[00207] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,58 (br, s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83-7,96 (m, 3H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,26-4,27 (m, 1H), 4,05-4,07 (m, 1H), 3,66-3,67 (m, 1H), 3,30-3,39 (m, 6H), 2,88-2,97 (m, 2H) Exemplo 23 4-[[3-[3-(difluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina-7-ca rbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 2,2-difluoro-N'-pirazin-2-ila-acetohidrazida difluoroacetato

[00208] Pirazin-2-ilhidrazina 23a (1 g, 9 mmol) foi adicionada em uma garrafa em forma de berinjela (25 mL), seguido por adição gota a gota de anidrido difluoracético (4 g, 22,98 mmol) a 0°C. Após agitação à tempe-ratura ambiente por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 2,2-difluoro-N'-pirazin-2-ila -acetohidrazida bruta e difluoroacetato 23b (2 g) como um óleo marrom. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 2 3-(difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a ]pirazina

[00209] 2,2-Difluoro-N'-pirazin-2-ila-acetohidrazida difluoroacetato 23b (2 g, 0,01 mol) foi dissolvido em 10 mL de ácido polifosfórico. Após agitação a 140°C por 7 horas, a mistura de reação foi resfriada a 50°C e agitada por outras 12 horas. A mistura de reação foi derramada em 50 mL de água gelada enquanto quente, adicionada gota a gota com 30% de amônia aquosa até o pH da mistura de reação estar entre 7 e 8, e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 30 mL de acetato de etila e adicionado com carbono ativado. Após agitação por 30 minutos, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-(difluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 23c (460 mg, rendimento de 30%) como um sólido amarelo.

[00210] MS m/z (ESI): 171 [M+1]

Etapa 3 3-(difluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina

[00211] 3-(Difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 23c (460 mg, 2,70 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, seguido por adição de Pd-C (10%, 46 mg), e o reator foi purgado com hidrogênio por três vezes. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com metanol (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-(difluorometil)-5,6,7,8 -tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina bruta 23d (400 mg) como um óleo amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00212] MS m/z (ESI): 175,0 [M+1]

Etapa 4 4-[[3-[3-(difluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina-7-ca rbonil]- 4-fluoro-fenil]metil]-2 H-ftalazin-1 -ona

[00213] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (685 mg, 2,30 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N‘, N-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (1,10 g, 3,45 mmol), 3-(difluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina bruta 23d (400 mg, 2,30 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (1,2 mL, 6,90 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[3-[3-(difluorometil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina-7-ca rbonil]-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 23 (200 mg, rendimento de 20,0%) como um sólido branco.

[00214] MS m/z (ESI): 454,6 [M+1] Exemplo 24 N-(ciclopropilametil)-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida 1-(ciclopropilametilacarbamoyl)-3-(trifluorome-til)-6,8-di-hidro-5H- imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato

[00215] 7-Terc-butoxicarbonila-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imid azo[1,5-a]pirazina-1-ácido carboxílico 20a (330 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (756 mg, 2 mmol), ciclopropilmetilamina (142 mg, 2 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionada com 50 mL de acetato de etila e lavada sucessivamente com cloreto de amônia saturado (15 mL*3) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL). A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butila 1-(ciclopropilametilacarbamoil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidaz o[1,5-a] pirazina-7-carboxilato bruto 24a (300 mg) como óleo marrom-vermelho. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00216] MS m/z (ESI): 389,1 [M+1]

Etapa 2 N-(ciclopropilametil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pi razina-1-carboxamida hidrocloreto

[00217] Terc-butila 1-(ciclopropilametilacarbamoil)-3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro- 5H-imidazo[1,5-a]pirazina-7-carboxilato bruto 24a (300 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em 20 mL de uma solução of cloreto de hidrogênio 2 M em 1,4-dioxano. Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter N-(ciclopropilametil)- 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamid a hidrocloreto bruto 24b (250 mg) como um óleo amarelo claro. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

[00218] MS m/z (ESI): 289,1 [M+1] Etapa 3 N-(ciclopropilametil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pi razina-1-carboxamida

[00219] N-(ciclopropilametil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidaz o[1,5-a] pirazina-1-carboxamida hidrocloreto 24b (250 mg, 0,77 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, seguido por adição de carbonato de potássio(320 mg, 2,30 mmol). Após agitação por 4 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter N-(ciclopropilametil)-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo[1,5- a]pirazina-1-carboxamida bruta 24c (250 mg) como um sólido amarelo. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação.

Etapa 4 N-(ciclopropilametil)-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carboxamida

[00220] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (756 mg, 2 mmol), N-(ciclopropilametil)-3-(trifluoro metil)-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida bruta 24c (250 mg, 0,87 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,5 mL, 3 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de camada delgada com sistema de eluição A para obter N-(ciclopropilametil)-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]- 3-(trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazina-1-carboxamida 24 (150 mg, rendimento de 30,0%) como um sólido amarelo claro.

[00221] MS m/z (ESI): 569,2 [M+1] Exemplo 25 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carbonitrila

Etapa 1 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a ]pirazina-1-carbonitrila

[00222] 3-(Trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina-1- carboxamida 10a (100 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em 5 mL de oxi- cloreto fosforoso. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 10 mL de solução saturada de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila (25 mL*3). A fase orgânica foi combinada, secada sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimi dazo[1,5-a]pirazina- 1-carbonitrila bruta 25a (100 mg) como um sólido marrom. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem puri-ficação.

[00223] MS m/z (ESI): 217,0 [M+1]

Etapa 2 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3 H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8- di-hidro-5 H-imidazo[1,5-a ]pirazina-1-carbonitrila

[00224] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (210 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (350 mg, 0,92 mmol), 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetra-hi droimidazo[1,5-a]pirazina-1- carbonitrila bruta 25a (100 mg, 0,46 mmol), e N, N-di-isopropiletilamina (250 μL, 1,18 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo -3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3- (trifluorometil)-6,8-di-hidro-5H-imidazo [1,5-a]pirazina-1-carbonitrila 25 (50 mg, rendimentode 21,9%) como um sólido branco.

[00225] MS m/z (ESI): 496,6 [M+1] Exemplo 26 4-[[4-fluoro-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona

Etapa 1 3-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pirazina

[00226] 3-(2,2,2-trifluoroetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina mg, 2,29 mmol, preparada de acordo com um método "Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 141-151") foi em 20 mL de metanol, seguido por adição de Pd-C (10%, 200 mg), e o reator foi purgado com hidrogênio por três vezes. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 3-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina bruta 26b (480 mg) como um óleo incolor. O produto foi usado diretamente na próxima reação sem purificação. Etapa 2 4-[[4-fluoro-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-6,8-di-hidro-5 H-[1,2,4]triazolo[4,3-a ] pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2 H-ftalazin-1-ona

[00227] 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]ácido benzoico 1a (801 mg, 2,69 mmol) foi dissolvido em 25 mL de N, N-dimetilaformamida, seguido por adição de O-(1-benzotriazolil)-N, N, N’, N’-tetrametilaurônio hexafluorofosfato (1,27 g, 3,36 mmol), 3-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina bruta 26b (460 mg, 2,24 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,8 mL, 4,48 mmol). Após agitação por 12 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 30 mL de H2O, e extraída com acetato de etila (30 mL*3). A fase orgânica foi combinada, concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 30 mL de acetato de etila, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de eluição A para obter 4-[[4-fluoro-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazina-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 26 (240 mg, rendi mento de 22,1%) como um sólido branco.

[00228] MS m/z (ESI): 486,6 [M+1]

EXEMPLOS TESTES ENSAIOS BIOLÓGICOS Exemplo 1 Ensaio para determinação da Atividade de enzima de PAPR

[00229] O seguinte ensaio de classificação in vitro é usado para determinar a atividade dos compostos da presente invenção para inibição da atividade de enzima de PAPR.

[00230] O ensaio descrito abaixo é para determinar a atividade dos compostos da presente invenção para inibição da atividade de enzima de PAPR pelo uso de kit de ensaio de inibição de Trevigen HT F poli homó-logo (adenosina difosfato-ribose) polimerase (TREVIGEN HT F homo- geneous PARP Inhibition Assay Kit, No. 4690-096-K). Os ensaios são baseados na quantidade de NAD+necessária para ser consumida durante o processo de reparo de DNA, que é também usado em outra reação para catalisação do substrato sem atividade de fluorescência nas moléculas com alta atividade de fluorescência. Portanto, o nível de NAD+ no sistema de reação pode ser aprendido pela medição do grau de intensificação do sinal de fluorescência, e, em seguida, o grau de inibição do composto teste na atividade de enzima de PARP foi calculado.

[00231] As instruções do kit de ensaio de inibição de TREVIGEN HT F homologous poly (adenosina difosfato-ribose) polimerase podem ser usadas como referência para a operação detalhada dos ensaios, bem como a preparação dos reagentes, tal como a mistura de reação (mistura de reação), mistura de reação de ciclização (mistura de ciclização), uma solução tampão (tampão), e similares.

[00232] Os procedimentos para o ensaio são resumidos conforme segue: Os compostos testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e, em seguida, diluídos com 1x tampão à concentração desejada no ex-perimento. 25 μL de uma solução de 200 nM de NAD+ foi adicionado a uma placa de fundo redondo de 96 cavidades, seguido pela adição de 1 μL de solução de compostos testados, e o controle de cavidades re-plicada foi instalado. Em seguida, 25 μL da mistura de reação contendo DNA, enzima de PARP e tampão de reação, foi adicionado em cada cavidade. Após incubação por 30 minutos à temperatura ambiente, 50 μL de mistura de reação de ciclização foi adicionado em cada cavidade e incubado no escuro à temperatura ambiente por 15 a 40 minutos. Em seguida, 50 μL de solução de cessamento foi adicionado em cada ca-vidade, e os valores de fluorescência de cada cavidade foram lidos em uma ELIASA (Ex544 nm, Em590 nm). A taxa de inibição do composto teste na atividade de enzima de PARP pode ser calculada pela equação de curva padrão de NAD+.

[00233] Os valores de IC50 dos compostos podem ser calculados pela taxa de inibição em concentrações diferentes.

Conclusão: Os compostos preferíveis da presente invenção têm signi- ficantemente atividade de inibição na inibição de proliferação de PARP-1 kinase. Exemplo 2 Ensaio de Inibição de Proliferação de Célula

[00234] O seguinte ensaio é para determinar a atividade dos compostos da presente invenção para inibição da proliferação de fenótipo negativo triplo de linha de célula de câncer de seio MDA-MB-436 in vitro.

[00235] O ensaio celular in vitro descrito abaixo é para determinar a atividade dos compostos testados para inibição da proliferação de fe- nótipo negativo triplo de célula de câncer de seio. A atividade de inibição é representada pelo valor de IC50.

[00236] Os procedimentos para o ensaio são resumidos conforme segue: As células MDA-MB-436 foram semeadas em placa de cultura de célula de 96 cavidades a uma concentração de célula adequada (por exemplo, 3000 células/ml meio) pelo uso de DMEM F12 com 10% de FBS (ambos comprados de Gibco) como meio completo. Sob as condições de 37°C e 5% de dióxido de carbono, as células foram cultivadas em incubadora de temperatura constante e crescidas durante a noite. Os compostos testados foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e, em seguida, diluídos com meio de cultura sem FBS à concentração desejada nos ensaios.Após as células aderirem às cavidades, o meio de cultura de célula foi substituído por meio de cultura fresco, em que os compostos testados a concentrações em série (concentrações gerais 7 a 9) estavam contidos. Em seguida, as placas de célula foram cultivadas por contínuas 72 horas sob as condições de 37°C e 5% de dióxido de carbono. 72 horas mais tarde, a atividade dos compostos testados para inibição da proliferação da célula foi determinada pelo uso do método CCK8 (Cell Counting kit-8, No.: CK04, comprado de Dojindo).

[00237] Os valores IC50 dos compostos testados foram calculados pelos dados de taxas de inibição dos compostos testados a concen- trações diferentes.

Conclusão: Os compostos preferíveis da presente invenção têm signi- ficantemente atividade de inibição na inibição de proliferação de célula MDA-MB-436.

ENSAIOS FARMACOCINÉTICOS

[00238] Exemplo Teste 1: o ensaio farmacocinético dos compostos do Exemplo 7, Exemplo 13 e Exemplo 19 da invenção.

[00239] 1. Resumo

[00240] Os compostos do Exemplo 7, Exemplo 13 e Exemplo 19 foram administrados intragastricamente ou por injeção intravenosa em ratos para determinar a concentração de fármaco no plasma em pontos de tempo diferentes por método LC/MS/MS, e usando ratos SD como animais de teste. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estudado e avaliado nos ratos.

[00241] 2. Protocolo

[00242] 2.1 Amostras

[00243] Compostos do Exemplo 7, Exemplo 13 e Exemplo 19

[00244] 2.2 Animais de teste

[00245] 24 Ratos adultos saudáveis SD, macho e fêmea na metade, foram comprados de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2003-0002.

[00246] 2.3 Preparação dos compostos testados

[00247] O grupo de administração intragástrica: a quantidade correta de compostos testados foi pesada e dissolvida em 0,5 mL de DMSO, diluída com salina fisiológica a 10m L e preparada para 1,5 mg/mL.

[00248] O grupo de administração por injeção intravenosa: a quantidade correta de compostos testados foi pesada e adicionada em 0,5% de CMC-Na para preparar uma suspensão de 1,5 mg/mL.

[00249] 2.4 Administração

[00250] Após um jejum durante a noite, 24 ratos adultos saudáveis SD, macho e fêmea na metade, foram administrados intragastrica- mente a uma dose de 15,0 mg / kg e um volume de administração de 10 mL/kg.

[00251] 2.5 Coleta da Amostra

[00252] O grupo de administração intragástrica: amostras de sangue (0,2 mL) foram tomadas da cavidade orbital na pré administração e a 0,25 hora, 0,5 hora, 1,0 hora, 1,5 horas, 2,0 horas, 3,0 horas, 4,0 horas, 6,0 horas, 7,0 horas, 9,0 horas, 12,0 horas e 24,0 horas pós administração, armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas por 20 minutos a 3.500 rpm para separar o plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -20oC. Os ratos foram alimentados a 2 horas após administração.

[00253] O grupo de administração por injeção intravenosa: amostras de sangue (0,2 mL) foram tomadas da cavidade orbital em pré administração e em 2 minutos, 15 minutos, 0,5 hora, 1,0 hora, 2,0 horas, 3,0 horas, 4,0 horas, 6,0 horas, 8,0 horas, 12,0 horas e 24,0 horas pós administração, armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas por 20 minutos a 3.500 rpm para separar o plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -20oC.

[00254] 3. Operação

[00255] 20 μL de plasmas de rato tomado em vários pontos de tempo após administração foram adicionados com 50 μL de solução padrão interno e 140 μL de metanol e misturados por 3 minutos por um cen- trifugador. A mistura foi centrifugada por 10 minutos a 13.500 rpm. 20 μL do sobrenadante foi analisado por LC-MS/MS. Os parâmetros farma- cocinéticos principais foram calculados pelo software DAS 2.0.

[00256] 4. Resultados dos Parâmetros Farmacocinéticos

[00257] Parâmetros Farmacocinéticos dos compostos da presente invenção foram mostrados conforme segue:

[00258] Conclusão: Os compostos exemplo da presente invenção têm melhores dados farmacocinéticos e propriedades farmacocinéticas significantemente aperfeiçoadas.

ENSAIO DE EFEITO ANTITUMOR

[00259] No Exemplo Teste 2 o ensaio é para determinar o efeito antitumor dos compostos da presente invenção em camundongos

[00260] 1. Proposta

[00261] O efeito terapêutico dos compostos da presente invenção administrados em combinação com temozolomida (TMZ) em tumores transplantados de carcinoma de cólon humano SW620, ou células de câncer de seio humanas MX-1 em camundongos raspados, foi avaliado pelo uso de camundongo raspado BALB/cA como animais de teste.

[00262] 2. Fármaco teste

[00263] Os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 19

[00264] 3. Animais de teste

[00265] Camundongos raspados BALB/cA, SPF, 16-20g, fêmea(), foram comprados de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO. Certificate No.: SCXK(Shanghai) 2008-0016.

[00266] 4. Procedimentos Experimentais

[00267] 4.1 Camundongos raspados foram adaptados ao ambiente do laboratório por três dias.

[00268] 4.2 A costela direita dos camundongos raspados foi subcu- taneamente inoculada com células de carcinoma de cólon SW620. Após os tumores crescerem a 339±132 mm3, os camundongos foram aleatoriamente divididos em equipes (d0).

[00269] Os camundongos raspados foram subcutaneamente inoculados com células de câncer de seio humanas MX-1. Após os tumores crescerem a 100 a 200 mm3, os camundongos foram aleatoriamente divididos em equipes (d0).

[00270] 4.3 Dosagem e regimes de dosagem foram mostrados na tabela abaixo. O volume de tumores e o peso dos camundongos foram medidos e registrados por 2 a 3 vezes por semana.

[00271] O volume de tumor (V) foi calculado pela equação que se segue: V=1/2xaxb2

[00272] no qual: a, b representam comprimento e largura respecti-vamente.

[00273] A taxa de antitumor (%) = (C-T)/C(%)

[00274] no qual: T, C representam o volume do tumor do grupo ex-perimental (compostos testados) e grupos de controle no final do expe-rimento respectivamente.

[00275] 5. Dosagem, regimes de dosagem e os resultados

[00276] Conlusão: a faixa de dados de taxa de antitumor (%) foi mostrada conforme segue: "+": 50%~60% ; "++": 60%~80%; "+++": 80%~100%. Os compostos testados da presente invenção administrados em combinação com temozolomida (TMZ) têm taxas antitumor significantes na célula de câncer do cólon SW620 e célula de carcinoma de seio humana MX-1, que foram todas mais altas do que 60%.

Claims

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

na qual A e B são tomados juntos com os átomos de carbono fixados para formar arila de 6 a 10 membros, sendo que a referida arila de 6 a 10 membros é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, halogênio, hidroxila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7; R1, R2, R3 ou R4é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, ciano e C1-6 alcoxila, no qual referida C1-6 alquila ou C1-6 alcoxila é cada in-dependentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxila, C1-6 alquila e C1-6 alcoxila; D, E, ou G é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em átomo de nitrogênio e C(R8); R5é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 mem-bros, arila de 6 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, no qual referida C1-6 alquila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, ha- logênio, hidroxila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, hetero- ciclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, carboxila e C1-6 alcoxicarbonila; R6 ou R7é cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros, no qual referida C1-6 alquila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros é cada independentemente e opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, halogênio, hidroxila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, carboxila e C1-6 alcoxicarbonila; ou R6 e R7são tomados juntos com o átomo de N fixado para formar heterociclila de 3 a 8 membros, no qual referida heterociclila de 3 a 8 membros contem um ou mais N, O ou S(O)m heterátomos, e referida heterociclila de 3 a 8 membros é opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, halogênio, hidroxila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, carboxila e C1-6 alcoxicarbonila; R8é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, hidroxila, ciano, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, benzila, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nNR6R7, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7, no qual referida C1-6 alquila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros ou benzila, é cada independentemente e opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, halogê- nio, hidroxila, C1-6 alcoxila, cicloalquila de 3 a 8 membros, heterociclila de 3 a 8 membros, arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 0 membros, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 e -C(O)NR6R7; m é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1 e 2; e n é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1 e 2.

2. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que A e B são tomados juntos com os átomos de carbono fixados para formar fenila.

3. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1é hidrogênio.

4. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1é halogênio.

5. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que R1é átomo de flúor.

6. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R8é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, halogênio, ciano, -C(O)OR5, -(CH2)nNR6R7 e -C(O)NR6R7, no qual referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.

7. Compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R8é trifluorometila.

8. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1, R2, R3 ou R4é cada independentemente hidrogênio.

9. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zados pelo fato de que: R2, R3 ou R4é cada independentemente hidrogênio, e R1é halogênio.

10. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que R1é átomo de flúor.

11. Compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizados pelo fato de que são selecionados a partir do grupo consistindo em:

12. Processo para preparação dos compostos de Fórmula (I), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como defi- nidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

hidrolisar opcionalmente o composto de Fórmula (IA) a um ácido carboxílico, reagir o ácido carboxílico com o composto de Fórmula (IB), ou um sal do mesmo, para obter o composto de Fórmula (I); na qual: Raé selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxila e C1-6 alcoxila; e A, B, D, E, G e R1 a R4são como definidos na reivindicação 1.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

14. Uso dos compostos de Fórmula (I), ou de sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um inibidor de PARP.

15. Uso dos compostos de Fórmula (I), ou de sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um adjuvante no tratamento de câncer, ou um medica- mento que torna as células de tumor sensíveis à radiação ou quimio-terapia.

16. Uso dos compostos de Fórmula (I), ou de sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou o uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, no qual referido câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer de seio, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer retal, câncer do fígado, e câncer do cólon.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 142 a 16, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adicionalmente coadministrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco selecionado a partir do grupo consistindo em Temozolomida, Adriamicina, Taxol, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazina, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabina e Bevacizumab.