CN102863393A - 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法 - Google Patents

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CN102863393A CN201210361192XA CN201210361192A CN102863393A CN 102863393 A CN102863393 A CN 102863393A CN 201210361192X A CN201210361192X A CN 201210361192XA CN 201210361192 A CN201210361192 A CN 201210361192A CN 102863393 A CN102863393 A CN 102863393A
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许斌
李贵飞
刘秉新
丁正伟
高明春
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Abstract

本发明涉及一种1,2-二氢酞嗪类化合物及其制备方法。该化合物的结构式为：其中：R1=H，p-Cl，p-F，p-Me，m-F，m-MeR2=H，p-Cl，p-F，p-Me，m-F，m-Me，o-Me，o-OMeR3=Ts，Ms，-SO2PhR4=CO2Me，CO2Et,CO2Bu，CO2Bn，CO2CH2CH=CH2，CO2Ph，CO2H，CONH2，CN本发明涉及的1,2-二氢酞嗪类化合物是一类重要的药物分子骨架，本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出性特点和显著优点：本发明方法原料易得，并采用廉价的醋酸铜为氧化剂，使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件温和，反应环保，产率最高可达97%，反应的选择性高，非常适合工业生产。

Description

1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种1,2-二氢酞嗪类化合物及其制备方法。 
背景技术
含氮杂环在药物研究领域中是一种非常常见的药效基团，是当今小分子药物研发的重要目标之一，这其中的1,2-二氢酞嗪类化合物是含氮杂环化合物的一个重要分支。由于1,2-二氢酞嗪类化合物具有显著的药理活性，以及可作为重要的合成砌块等特点，一直是有机化学家们研究的热点之一。例如，1,2-二氢酞嗪叶酸拮抗剂 (BAL0030543) 是一类高效的链球菌和分支杆菌等抗菌药物[1]。基于1,2-二氢酞嗪的甲氧苄氨嘧啶衍生物RAB1是炭疽杆菌和金磺色酿脓葡萄球菌的有效抑制剂[2]。盐酸氮卓斯丁(Azelastine)是一种有效的抗组胺剂，是目前唯一可用来治疗季节性过敏性鼻炎的鼻用吸入性药物，参见：
1. Clark, C., Ednie, L. M.; Lin, G. G.; Smith, K.; Kosowska-Shick, K.; McGhee, P.; Dewasse, B.; Beachel, L.; Caspers, P.; Gaucher, B.; Mert, G.; Shapiro, S.;  Appelbaum, P. C. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 1353; 
2. Caspers, P.; Bury, L.; Gaucher, B.; Heim, J.; Shapiro, S.; Siegrist, S.; Schmitt-Hoffmann.A.; Thenoz, L.; Urwyler, H. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 3620。
最近报道，PHTZ系列物质的分子骨架可用来设计人类A3腺苷受体拮抗剂，参见Procopiou, P. A.; Browning, C.; Buckley, J. M.; Clark, K. L.; Fechner, L.; Gore, P. M.; Hancock, A. P.; Hodgson, S. T.; Holmes, D. S.; Kranz, M.; Looker, B. E.; Morriss, K. M. L.; Parton, D. L.; Russell, L. J.; Slack, R. J.; Sollis, S. L.; Vile, S.; Watts, C. J. J. Med. Chem. 2011, 54, 2183。
Figure 201210361192X100002DEST_PATH_IMAGE001
参考文献：.
(a) Barrow, E. W.; Dreier, J.; Reinelt, S.; Bourne, P. C.; Barrow, W. W. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 4447。
(b) Bourne, C. R.; Bunce, R. A.; Bourne, P. C.; Berlin, K. D.; Barrow, E. W.; Barrow, W. W. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 3065。
(c) Bourne, C. R.; Bunce, R. A.; Bourne, P. C.; Berlin, K. D.; Barrow, W. W. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 3825。
(d) 田勇全，孙爱华，耳鼻咽喉头颈外科学[M]，北京：人民卫生出版社，2004, 14：71。
(e) 顾之燕，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志[J]，2005, 40, 717.
目前，文献中报道过的合成1,2-二氢酞嗪类化合物的方法主要有以下几种：
（一） Gabriel和Muller报道了2-甲基酞嗪的碘盐在一当量的氢氧化钾溶液中，可转化为2-甲基-1,2-二氢酞嗪以及副产物2-甲基-1-酞嗪酮化合物。
Figure 609051DEST_PATH_IMAGE002
此类反应通常会有两个产物产生，因此产率不高，1,2-二氢酞嗪的衍生化比较难，在应用时具有一定的局限性。
（二）使用化学计量的金属催化剂Fe3(CO)12，将酞嗪以中等到优秀的产率还原为相应的1,2-二氢酞嗪化合物。
Figure 201210361192X100002DEST_PATH_IMAGE003
该方法的缺点在于要用化学计量的催化剂，不符合原子经济性的概念，且需要用毒性较大的苯作为反应溶剂。
（三）酞嗪的双重光化学反应，光化学反应中可部分生成1,2-二氢酞嗪。
Figure 526191DEST_PATH_IMAGE004
这种方法不利于合成大量的目标产物，且操作性差，制备比较复杂，且反应产率不高。
（四）利用微波的反应条件，在水溶液中，肼的衍生物与二氯烷基化合物发生环化缩合得到1,2-二氢酞嗪类化合物骨架。
Figure 201210361192X100002DEST_PATH_IMAGE005
这类反应需要苛刻的反应条件（微波反应），反应温度较高，且需在40-80帕斯卡的负压下反应，操作有危险性。
（五）在微波条件下的三组分反应，钯催化下异腈进行插入得到1,2-二氢酞嗪类化合物骨架。
这类反应同样需要苛刻的反应条件（微波反应），反应温度较高，反应安全性差。
（六）通过水合肼与2-酰基苯甲酸的缩合反应制备1,2-二氢酞嗪类化合物骨架。 
Figure 201210361192X100002DEST_PATH_IMAGE007
    这是比较常见的制备1,2-二氢酞嗪的方法，但是由于受官能团的限制其原料来源不多，制备比较复杂。
（七）通过邻苯二甲酸酐与苯肼反应，在三氯氧磷作用下亦可得到1,2-二氢酞嗪骨架。
Figure 576504DEST_PATH_IMAGE008
这类反应需要两步，且三氯氧磷为强吸湿性和强腐蚀性的中等毒试剂。
综上所述，目前制备1,2-二氢酞嗪类化合物的方法有不少，但是这些反应存在不少问题，如需要经过比较冗长的合成步骤、对反应底物的局限性较大、反应产率较低、以及反应条件较为苛刻等等。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种1,2-二氢酞嗪类化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的制备方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
其中：R1 = H、Cl、F或Me；R2 = H、Cl、F、Me或OMe；R3 = Ts、Ms或SO2Ph；R4 = CO2Me、CO2Et、 CO2Bu、CO2Bn、CO2CH2CH=CH2、CO2Ph、CO2H、CONH2或CN。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种1,2-二氢酞嗪类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure 266242DEST_PATH_IMAGE010
其中：R1 = H、Cl、F或Me；R2 = H、Cl、F、Me或OMe；R3 = Ts、Ms或SO2Ph；R4 = CO2Me、CO2Et、 CO2Bu、CO2Bn、CO2CH2CH=CH2、CO2Ph、CO2H、CONH2或CN。
一种制备上述的1,2-二氢酞嗪类化合物的方法，其特征在于该方法具体有如下步骤：将磺酰腙、缺电子烯烃和一水合醋酸铜按1：（2.0～3.0）：（2.0～4.0）的摩尔比加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80～90 oC，搅拌反应至原料消失；依次用去离子水和饱和的氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的1,2-二氢酞嗪类化合物；
所述的磺酰腙的结构式为：
Figure 201210361192X100002DEST_PATH_IMAGE011
其中：R1 = H、Cl、F或Me；R2 = H、Cl、F、Me或OMe；R3 = Ts、Ms或SO2Ph；所述的缺电子烯烃的结构式为：
Figure 964071DEST_PATH_IMAGE012
，其中，R4 = CO2Me、CO2Et、 CO2Bu、CO2Bn、CO2CH2CH=CH2、CO2Ph、CO2H、CONH2或CN。
本发明涉及的1,2-二氢酞嗪类化合物是一类重要的药物分子骨架，例如：含有1,2-二氢酞嗪骨架的化合物APOs是一种潜在的抗癌试剂，而且对免疫力差和炎症疾病具有治疗作用，此外还是PARP的抑制剂。因此，1,2-二氢酞嗪类化合物可为相关的药物提供重要的合成中间体，同时其潜在的生物活性也可供筛选，具有很大的科研价值。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出性特点和显著优点：本发明方法原料易得，并采用廉价的醋酸铜为氧化剂，使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件温和，反应环保，产率最高可达97%，反应的选择性高，非常适合工业生产。
具体实施方式
实施例一：2-(4-苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备
2-(4-苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析 (石油醚 : 乙酸乙酯＝25 : 1) 纯化，得到13.2克白色固体2-(4-苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯，产率为92%。熔点：116-118 oC。
，cm -1 ): 2961, 2928, 1732, 1333, 1161, 947, 700, 676, 559 cm-1;  
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.60 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 5.99-5.93 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 169.8, 154.1, 144.3, 135.9, 134.7, 131.7, 129.7, 129.1, 128.6, 128.5, 127.0, 126.8, 124.0, 64.8, 52.2, 37.0, 30.5, 21.7, 19.1, 13.8;  
MS (EI) m/z (%): 476 (1) [M+], 361 (100), 321 (20), 91 (21); 
Anal. Calcd. For C 27 H 28 N 2 O 4 S: C, 68.04; H, 5.92; N, 5.88. Found: C, 68.09; H, 5.956; N, 5.648.
实施例二：2-(7-甲基-4-对甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备
2-(7-甲基-4-对甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入11.4克4,4'-二甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料4,4'-二甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析 (石油醚 : 乙酸乙酯＝25 : 1) 纯化，13.1克白色固体2-(7-甲基-4-对甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯，产率为87%。熔点：112-114oC。
-1  2959, 2929, 1735, 1341, 1166, 948, 700, 674, 556, 540;
1 H NMR  (CDCl 3 , 500 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.19 (AA’ of AA’BB’, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (BB’ of AA’BB’, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 169.9, 154.4, 144.2, 142.3, 139.7, 136.1, 135.0, 132.1, 129.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.6, 127.2, 127.1, 121.7, 64.8, 52.3, 36.9, 30.6, 21.73, 21.69, 21.5, 19.1, 13.8; 
MS (EI) m/z (%): 504 (2) [M+], 390 (26), 389 (100), 219 (20), 91 (18); 
Anal. Calcd. For C 29 H 32 N 2 O 4 S: C, 69.02; H, 6.39; N, 5.55. Found: C, 68.71; H, 6.406; N, 5.55.
实施例三：2-(7-氯-4-(4-氯苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备 
2-(7-氯-4-(4-氯苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入12.6克4,4'-二氯二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料4,4'-二氯二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1) 纯化，得到14.8克白色固体2-(7-氯-4-(4-氯苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯，产率为90%。熔点：70-71 oC。
-1 2959, 1732, 1596, 1340, 1203, 1166, 1090, 956, 707, 666, 648;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (AA’ of AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (BB’ of AA’BB’, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.4, 152.0, 144.7, 137.8, 136.1, 136.0, 135.6, 132.8, 130.3, 129.8, 129.0, 128.9, 128.6, 127.9, 127.2, 122.2, 65.1, 51.9, 36.7, 30.6, 21.8, 19.2, 13.8; 
MS (EI) m/z (%): 546 (1) [M+ (37Cl)], 544 (2) [M+ (35Cl)], 431 (74), 429 (100), 389 (42), 155 (54), 91 (83); 
HRMS (ESI): m/z Calcd. For [C27H26Cl2N2O4S+Na]+: 567.0888; Found: 567.0883.
实施例四：2-(7-氟-4-(4-氟苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备 
    2-(7-氟-4-(4-氟苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入11.6克4,4'-二氟二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料4,4'-二氟二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1) 纯化，得到13.0克白色固体2-(7-氟-4-(4-氟苯基)-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯,产率85%。熔点：101-102 oC。
-1 3066, 2958, 1722, 1605, 1513, 1367, 1351, 1247, 1172, 1090, 966, 844, 652, 553, 544;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
19 F NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ -105.85 (sext, Ar-F), -110.80 (sext, Ar-F);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.5, 165.0 (d, 1 J C-F = 70.0 Hz), 163.0 (d, 1 J C-F = 66.3 Hz), 152.4, 144.6, 137.4 (d, 4 J C-F = 7.5 Hz), 135.7, 130.9 (d, 3 J C-F = 8.8 Hz), 130.7, 130.0, 129.2 (d, 3 J C-F = 8.8 Hz), 128.6, 120.4, 115.8 (d, 2 J C-F = 21.3 Hz), 114.3 (d, 2 J C-F = 22.5 Hz), 65.0, 51.9, 36.7, 30.6, 21.8, 19.1, 13.8; 
MS (EI) m/z (%): 512 (2) [M+], 397 (100), 357 (42), 91 (36); 
Anal. Calcd. For C 27 H 26 F 2 N 2 O 4 S: C, 63.27; H, 5.11; N, 5.47. Found: C, 63.20; H, 5.143; N, 5.509.
实施例五：2-(6-甲基-4-间甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备
    2-(6-甲基-4-间甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入11.4克3,3'-二甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料3,3'-二甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝20 : 1) 纯化，得到12.0克白色固体2-(6-甲基-4-间甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯,产率79%。熔点：35-38 oC。 
-1  2959, 2928, 1733, 1348, 1170, 1089, 664, 581, 547;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 3H), 7.25-7.24 (m,2H), 7.08 (s, 1H), 5.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.8, 154.4, 144.4, 138.4, 138.2, 136.0, 134.8, 132.4, 131.9, 130.3, 129.7, 129.6, 128.6, 128.4, 127.4, 126.6, 126.3, 124.0, 64.8, 52.0, 37.0, 30.5, 21.7, 21.6, 21.4, 19.2, 13.8; 
MS (ES-API) m/z: 505 [(M+1)+]; 
Anal. Calcd. For C 29 H 32 N 2 O 4 S: C, 69.02; H, 6.39; N, 5.55. Found: C, 68.63; H, 6.523; N, 5.591.
实施例六：2-(4-邻甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备
2-(4-邻甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.9克2-甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至120oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料2-甲基二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1) 纯化，得到6.2克白色固体2-(4-邻甲苯基-2-对甲苯磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯,产率42%。熔点：127-129 oC。
2958, 2872, 1738, 1337, 1249, 1173, 954, 765, 674, 564; 
1 H NMR (500 MHz, d 6 -Acetone): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
13 C NMR (125 MHz, d 6 -Acetone): δ 169.8, 154.8, 145.4, 137.8, 137.2, 135.2, 134.2, 132.8, 131.5, 130.6, 130.5, 130.1, 129.8, 129.1, 127.4, 126.8, 126.7, 125.5, 65.1, 52.8, 38.0, 31.2, 21.5, 20.1, 19.6, 13.9; 
LC/MS (ES-API) m/z: 491 [(M+1)+]; 
Anal. Calcd. For C 28 H 30 N 2 O 4 S: C, 68.55; H, 6.16; N, 5.71. Found: C, 68.37; H, 6.180; N, 5.693.
实施例七：2-(2-(甲磺酰基)-4-苯基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯的制备
2-(2-(甲磺酰基)-4-苯基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入8.2克二苯甲酮基甲磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.9毫升丙烯酸正丁酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基甲磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝25 : 1) 纯化，得到10.5克白色固体2-(2-(甲磺酰基)-4-苯基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸正丁酯,产率为87%。熔点：96-98 oC。 
-1  2959, 2936, 1724, 1343, 1250, 1168, 1158, 1011, 955, 762, 670, 542, 512;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68-7.67 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.39-7.35 (m,3H), 5.87 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.6, 153.9, 134.5, 134.4, 132.0, 129.8, 129.1, 128.7, 128.6, 127.1, 126.9, 124.1, 65.0, 51.4, 39.6, 37.8, 30.5, 19.1, 13.8; 
MS (EI) m/z (%): 400 (1) [M+], 321 (30), 285 (43), 207 (100), 191 (12); 
Anal. Calcd. For C 21 H 24 N 2 O 4 S: C, 62.98; H, 6.04; N, 6.99. Found: C, 63.04; H, 6.075; N, 6.883. 
实施例八：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸甲酯的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸甲酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将8.3毫升丙烯酸甲酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1) 纯化，得到12.1克2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸甲酯，产率93%。熔点：134-136 oC。 
-1  3029, 2950, 2927, 1732, 1363, 1346, 1172, 1009, 770, 698, 668, 654, 570, 543;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 5H), 5.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 170.1, 154.1, 144.4, 135.9, 134.7, 131.8, 129.7, 129.1, 128.6, 128.5, 127.0, 126.7, 124.0, 52.1, 51.9, 36.8, 21.7; 
MS (EI) m/z (%): 434 (3) [M+], 362 (26), 361 (100), 191 (20), 91 (35);
Anal. Calcd. For C 24 H 22 N 2 O 4 S: C, 66.34; H, 5.10; N, 6.45. Found: C, 66.23; H, 5.116; N, 6.459.
实施例九：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸乙酯的制备
    2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸乙酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将10.0毫升丙烯酸乙酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1) 纯化，得到12.1克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸乙酯，产率97%。熔点：135-137 oC。 
-1  3059, 2982, 2970, 2926, 1733, 1333, 1170, 1158, 1088, 945, 775, 701, 678, 560, 535;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 170.1, 154.1, 144.4, 135.9, 134.7, 131.8, 129.7, 129.1, 128.6, 128.5, 127.0, 126.7, 124.0, 52.1, 51.9, 36.8, 21.7; 
MS (EI) m/z (%): 448 (1) [M+], 361 (53), 155 (49), 91 (100), 65 (21); 
Anal. Calcd. For C 25 H 24 N 2 O 4 S: C, 66.94; H, 5.39; N, 6.25. Found: C, 66.89; H, 5.200; N, 6.256.
实施例十：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苄酯的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苄酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将13.8毫升丙烯酸苄酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 二氯甲烷＝1: 5) 纯化，得到13.7克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苄酯，产率89%。熔点：150-152 oC。 
-1 3061, 3031, 2945, 1724, 1326, 1170, 1149, 680, 559;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.37-7.21 (m, 11H), 5.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.06 (AA’ of AA’BB’, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (BB’ of AA’BB’, J = 12.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.4, 154.1, 144.4, 135.9, 135.4, 134.7, 134.5, 131.8, 129.7, 129.1, 128.7, 128.6, 128.5, 127.0, 126.8, 124.0, 66.7, 52.1, 51.9, 36.9, 21.7; 
MS (EI) m/z (%): 510 (1) [M+], 362 (23), 361 (100), 91 (57); 
Anal. Calcd. For C 30 H 26 N 2 O 4 S: C, 70.57; H, 5.13; N, 5.49. Found: C, 70.50; H, 5.158; N, 5.417.
实施例十一：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸烯丙酯的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸烯丙酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将10.8毫升丙烯酸烯丙酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝20: 1) 纯化，得到11.1克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸烯丙酯，产率为80%。熔点：116-118 oC。 
-1 3060, 3019, 2928, 1733, 1333, 1170, 1156, 677, 558;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 5.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 2H), 2.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 169.3, 154.1, 144.4, 135.9, 134.7, 134.6, 131.78, 131.76, 129.7, 129.1, 128.6, 128.5, 127.0, 126.8, 124.0, 118.8, 65.6, 52.1, 36.9, 21.8; 
MS (EI) m/z (%): 460 (2) [M+], 362 (24), 361 (100), 91 (23); 
Anal. Calcd. For C 26 H 24 N 2 O 4 S: C, 67.81; H, 5.25; N, 6.08. Found: C, 68.09; H, 5.648; N, 5.956.
实施例十二：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苯酚酯的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苯酚酯采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将12.4毫升丙烯酸苯酚酯和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝20: 1) 纯化，得到13.9克白色固体白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸苯酚酯，产率92%。熔点：168-170 oC。 
-1  3061, 3036, 2923, 1747, 1325, 1170, 680, 559;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.98 (AA’ of AA’BB’, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 168.2, 154.2, 150.3, 144.5, 135.8, 134.6, 134.3, 131.9, 129.74, 129.72, 129.5, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 127.2, 127.0, 126.1, 124.1, 121.5, 52.0, 37.0, 21.8; 
MS (EI) m/z (%): 496 (1) [M+], 362 (25), 361 (100), 91 (21); 
Anal. Calcd. For C 29 H 24 N 2 O 4 S: C, 70.14; H, 4.87; N, 5.64. Found: C, 70.36; H, 4.970; N, 5.912.
实施例十三：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂 [RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将6.1毫升丙烯酸和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝1: 1) 纯化， 得到8.1克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酸，产率63%。熔点：209-211 oC。
-1 3064, 2920, 2680, 2571, 1704, 1334, 1309, 1167, 1088, 942, 769, 704, 676, 561;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 5.95 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.71-2.41 (m, 2H), 2.41 (s,3H);
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 175.6, 154.3, 144.5, 135.8, 134.6, 134.5, 132.0, 129.8, 129.7, 129.1, 128.7, 128.63, 128.59, 127.1, 126.9, 124.0, 51.7, 36.8, 21.8; 
LC/MS (ES-API) m/z: 421 [(M+1)+]; 
Anal. Calcd. For C 23 H 20 N 2 O 4 S: C, 65.70; H, 4.79; N, 6.66. Found: C, 65.40; H, 4.888; N, 6.501.
实施例十四：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酰胺的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酰胺采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂[RhCp*Cl2]2，和6.4克丙烯酰胺。密封体系充满氮气后，用注射器已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至90oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 乙酸乙酯＝1: 2) 纯化， 得到10.7克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙酰胺，产率为85%。熔点：234-236 oC。 
-1  3294, 3182, 3060, 2974, 1653, 1342, 1167, 1086, 670, 560, 544;
1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61-7.36 (m, 10H), 7.25-7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.44-2.42 (m, 4H), 2.14-2.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H);
13 C NMR (125 MHz, d 6 -DMSO): δ 169.5, 154.0, 144.44, 144.37, 135.4, 134.8, 134.1, 131.9, 129.9, 129.8, 128.7, 128.5, 128.0, 126.8, 126.3, 123.2, 52.5, 36.6, 21.1;
LC/MS (ES-API) m/z: 420 [(M+1)+]; 
HRMS (ESI): m/z Calcd. For [C23H21N3O3S+Na]+: 442.1201; Found: 442.1196. 
实施例十五：2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙腈的制备
2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙腈采用下述步骤：①在250毫升具塞圆底烧瓶中加入10.5克二苯甲酮基对甲苯磺酰腙，12.0克一水合醋酸铜，460毫克催化剂[RhCp*Cl2]2。密封体系充满氮气后，用注射器将6.0毫升丙烯腈和已脱气干燥100 毫升的N,N-二甲基甲酰胺加入到体系中，加热至80oC。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料二苯甲酮基对甲苯磺酰腙消失；②分别用去离子水及饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤之后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，浓缩得粗产物；③粗产物柱层析(石油醚 : 二氯甲烷＝1: 3至二氯甲烷) 纯化，得到5.4克白色固体2-(4-苯基-2-苯甲磺酰基-1,2-二氢酞嗪-1-基)乙腈，产率46%。熔点：186-188 oC。 
-1  3062, 2984, 2927, 2250, 1597, 1335, 1321, 1165, 678, 569, 535;
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 153.9, 144.9, 135.1, 134.2, 132.3, 132.1, 129.9, 129.8, 129.5, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 127.1, 123.8, 116.3, 51.3, 21.8, 21.4; 
13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ): δ 153.9, 144.9, 135.1, 134.2, 132.3, 132.1, 129.9, 129.8, 129.5, 129.1, 128.7, 128.6, 127.3, 127.1, 123.8, 116.3, 51.3, 21.8, 21.4;
LC/MS (ES-API) m/z: 402 [(M+1)+]; 
Anal. Calcd. For C 23 H 19 N 3 O 2 S: C, 68.81; H, 4.77; N, 10.47. Found: C, 68.93; H, 4.841; N, 10.45。

Claims (2)

1.一种1,2-二氢酞嗪类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure 201210361192X100001DEST_PATH_IMAGE002
其中：R1 = H、Cl、F或Me；R2 = H、Cl、F、Me或OMe；R3 = Ts、Ms或SO2Ph；R4 = CO2Me、CO2Et、 CO2Bu、CO2Bn、CO2CH2CH=CH2、CO2Ph、CO2H、CONH2或CN。
2.一种制备根据权利要求1所述的1,2-二氢酞嗪类化合物的方法，其特征在于该方法具体有如下步骤：将磺酰腙、缺电子烯烃和一水合醋酸铜按1：（2.0～3.0）：（2.0～4.0）的摩尔比加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80~90 oC，搅拌反应至原料消失；依次用去离子水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，即得到相应的1,2-二氢酞嗪类化合物；所述的磺酰腙的结构式为：
Figure 201210361192X100001DEST_PATH_IMAGE004
其中：R1 = H、Cl、F或Me；R2 = H、Cl、F、Me或OMe；R3 = Ts、Ms或SO2Ph；所述的缺电子烯烃的结构式为：
Figure 201210361192X100001DEST_PATH_IMAGE006
，其中，R4 = CO2Me、CO2Et、 CO2Bu、CO2Bn、CO2CH2CH=CH2、CO2Ph、CO2H、CONH2或CN。
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