CN111732594B - 一种氟唑帕利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氟唑帕利的制备方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：5‑溴‑2‑氟苯甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应；将上步得到的5‑溴‑2‑氟苯甲酰氯与2‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪在缚酸剂碱和溶剂体系中进行酰胺化反应；4‑(溴甲基)‑2H‑酞嗪‑1‑酮和将上步得到的(5‑溴‑2‑氟苯基)(2‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)甲酮在金属钠、四苯乙烯及溶剂体系中进行武尔茨‑菲蒂希偶联反应，得到氟唑帕利。简化操作，每一步都能获得良好的收率；简化工艺流程，保障安全与环保。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种氟唑帕利的制备方法。
背景技术
氟唑帕利(Fluzoparib)是由江苏豪森药业集团有限公司自主研发的新型PARP抑制剂，用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，其化学名称为4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮。阿斯利康公司开发的PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)与氟唑帕利的化学结构由下面所示，基于奥拉帕尼的药效团结构，氟唑帕利在结构设计上保留了奥拉帕尼的5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟-苯甲酰(1-哌嗪)的主体结构，将环丙酰基改造为2-(三氟甲基)-(1,2,4)三唑，体外试验中表现了对PARP高效的抑制能力，在裸鼠移植瘤模型中可明显抑制肿瘤生长，目前已经完成了临床试验，由江苏恒瑞医药提交了1类新药“氟唑帕利胶囊”的上市申请，即将成为首个国产PARP新药，造福病患者。
氟唑帕利的原研专利CN102686591B、WO2012019427A1已经公开了其制备方法，以2-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并(1,5-a)吡嗪为原料，经过Pd/C催化氢化反应得到2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并(1,5-a)吡嗪，其与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸进行酰胺化反应缩合得到氟唑帕利，合成路线如下反应式所示：
由于羧酸与胺化合物的酰胺化反应涉及一些昂贵的偶联缩合试剂，不但成本较高，而且后处理与纯化时不容易去除，增加操作难度，不利于放大生产。为了寻求更加有效简便地制备氟唑帕利的途径，因此对于探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而得以适合工业化生产的氟唑帕利的制备方法具有积极意义，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟唑帕利的制备方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得并且具有制备成本低以及对环境具有良好的安全性。
本发明的目的是这样来达到的，一种氟唑帕利的制备方法，包括如下步骤：
(1)5-溴-2-氟苯甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，生成5-溴-2-氟苯甲酰氯，反应式为：
(2)将由步骤(1)得到的5-溴-2-氟苯甲酰氯与2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪在缚酸剂碱和溶剂体系中进行酰胺化反应，得到(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，反应式为：
(3)4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮和由步骤(2)得到的(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮在金属钠、四苯乙烯及溶剂体系中进行武尔茨-菲蒂希(Wurtz-Fittig)偶联反应，得到氟唑帕利(Fluzoparib)，反应式为：
在本发明的一个具体的实施例中，步骤(1)中所述的酰氯化反应的温度为20～80℃，反应时间为1～6h。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(1)中所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(2)中所述的5-溴-2-氟苯甲酰氯、2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪和缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶1.0∶1.5～2.5；所述的酰胺化反应的温度为20～80℃，反应时间为2～8h。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(2)中所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪、N-甲基哌嗪或二环己胺；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤(3)中所述的4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮、(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮、金属钠及四苯乙烯之间的摩尔比为1.0∶1.0∶2.0～2.2∶0.01～0.10；所述的武尔茨-菲蒂希(Wurtz-Fittig)偶联反应的温度为50～80℃，反应时间为2～6h。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤(3)中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、环己烷或正己烷。
本发明提供的技术方案具有以下有益效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得良好的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，显著简化工艺流程，保障安全与环保，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化放大生产要求。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1：
(1)制备5-溴-2-氟苯甲酰氯：
将5-溴-2-氟苯甲酸(20.0g,91mmol)在冰浴冷却下，滴加草酰氯(170mL)，缓慢升温，至20℃反应6h，减压旋蒸浓缩至干，得到5-溴-2-氟苯甲酰氯，浅黄色油状物(21.2g)，收率98％，本步骤的反应式为：
(2)制备(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮：
将由步骤(1)得到的5-溴-2-氟苯甲酰氯(21.0g,88mmol)与2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(17.0g,88mmol)溶于二氯甲烷(600mL)，冰浴冷却，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(17.5g,0.14mol)，80℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，浅黄色固体(31.5g)，收率91％，本步骤的反应式为：
(3)制备氟唑帕利：
将4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮(19.0g,79mmol)与由步骤(2)得到的(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(31.0g,79mmol)溶于四氢呋喃(800mL)，冰浴冷却，缓慢加入金属钠(3.7g,0.16mol)和四苯乙烯(0.3g,1mmol)，搅拌升温，50℃反应6h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到氟唑帕利，类白色至浅黄色固体(28.0g)，收率75％，本步骤的反应即为武尔茨-菲蒂希(Wurtz-Fittig)偶联反应，反应式为：
实施例2：
(1)制备5-溴-2-氟苯甲酰氯：
将5-溴-2-氟苯甲酸(55.0g,0.25mol)在冰浴冷却下，滴加氯化亚砜(450mL)，缓慢升温，至40℃反应3h，减压旋蒸浓缩至干，得到5-溴-2-氟苯甲酰氯，浅黄色油状物(59.0g)，收率99％。
(2)制备(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮：
将由步骤(1)得到的5-溴-2-氟苯甲酰氯(59.0g,0.25mol)与2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(48.0g,0.25mol)溶于二氯乙烷(1700mL)，冰浴冷却，缓慢加入三乙胺(50.0g,0.49mol)，60℃反应4h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，浅黄色固体(91.0g)，收率93％。
(3)制备氟唑帕利：
4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮(55.0g,0.23mol)与由步骤(2)得到的(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(91.0g,0.23mol)溶于甲苯(2500mL)，冰浴冷却，缓慢加入金属钠(11.0g,0.48mol)和四苯乙烯(4.0g,12mmol)，搅拌升温，60℃反应4h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到氟唑帕利，类白色至浅黄色固体(81.0g)，收率74％。本步骤的反应即为武尔茨-菲蒂希(Wurtz-Fittig)偶联反应。
由于本实施例2的步骤(1)至(3)的反应式分别与实施例1的步骤(1)至(3)的反应式相同，因此省略。
实施例3：
(1)制备5-溴-2-氟苯甲酰氯：
将5-溴-2-氟苯甲酸(67.0g,0.31mol)在冰浴冷却下，滴加三氯氧磷(750mL)，缓慢升温，至80℃反应1h，减压旋蒸浓缩至干，得到5-溴-2-氟苯甲酰氯，浅黄色油状物(70.0g)，收率96％。
(2)制备(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮：
将由步骤(1)得到的5-溴-2-氟苯甲酰氯(70.0g,0.29mol)与2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(56.0g,0.29mol)溶于氯仿(2000mL)，冰浴冷却，缓慢加入吡啶(58.0g,0.73mol)，20℃反应8h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，浅黄色固体(107.0g)，收率92％。
(3)制备氟唑帕利：
4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮(64.0g,0.27mol)与由步骤(2)得到的(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(105.0g,0.27mol)溶于二甲苯(2500mL)，冰浴冷却，缓慢加入金属钠(13.5g,0.59mol)和四苯乙烯(8.5g,26mmol)，搅拌升温，80℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到氟唑帕利，类白色至浅黄色固体(98.4g)，收率78％。本步骤的反应即为武尔茨-菲蒂希(Wurtz-Fittig)偶联反应。
由于本实施例3的步骤(1)至(3)的反应式分别与实施例1的步骤(1)至(3)的反应式相同，因此省略。
Claims (7)
1.一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）5-溴-2-氟苯甲酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，生成5-溴-2-氟苯甲酰氯；
（2）将由步骤（1）得到的5-溴-2-氟苯甲酰氯与2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪在缚酸剂碱和溶剂体系中进行酰胺化反应，得到(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
（3）4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮和由步骤（2）得到的(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮在金属钠、四苯乙烯及溶剂体系中进行武尔茨-菲蒂希偶联反应，得到氟唑帕利。
2.根据权利要求1所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的酰氯化反应的温度为20~80℃，反应时间为1~6h。
3.根据权利要求1所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯、氯乙酰氯、特戊酰氯或苯甲酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的5-溴-2-氟苯甲酰氯、2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪和缚酸剂碱三者的摩尔比为1.0∶1.0∶1.5~2.5；所述的酰胺化反应的温度为20~80℃，反应时间为2~8h。
5.根据权利要求1或4所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、苄胺、苯乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、四甲基胍、二异丙胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、8-羟基喹啉、哌嗪、N-甲基哌嗪或二环己胺；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的4-(溴甲基)-2H-酞嗪-1-酮、(5-溴-2-氟苯基)(2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮、金属钠及四苯乙烯之间的摩尔比为1.0∶1.0∶2.0~2.2∶0.01~0.10；所述的武尔茨-菲蒂希偶联反应的温度为50~80℃，反应时间为2~6h。
7.根据权利要求1所述的一种氟唑帕利的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、环己烷或正己烷。
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