CN110615751A - 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氧代硫代丙酰胺的制备方法。具体地，本发明公开了一种用于制备Lanabecestat的中间体化合物的制备方法。该方法反应更简单，更安全，适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体而言，涉及一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。
背景技术
Lanabecestat是由阿斯利康开发的、适用于前驱或轻度阿尔兹海默症的一种β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制剂，目前正处于临床Ⅲ期进行中。在之前的I期研究中，发现期能够显著且剂量依赖性地降低患者和健康受试者脑中β淀粉样蛋白水平，并且发现其具有长效作用，是目前发现的唯一具有长效作用的BACE抑制剂。FDA曾授予Lanabecestat治疗AD临床开发项目的快速通道地位(Fast Track designation)。
Lanabecestat结构式如下：
现有的Lanabecestat合成路线如下(参考文献：CN103380133A)：
对溴溴苄(C1)与丙二酸二甲酯亲核取代，经水解、脱羧、酰氯化、傅克关环得到关键中间体1(6-溴茚酮(C6))。再与丙烯酸甲酯反应构建螺环，经还原、甲基化得到关键中间体2((1r,4r)-6’-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1,2'茚]-1’(3’H)-酮(C9))。接下来合成亚胺，再与2-氧代硫代丙酰胺(M2)反应关环、并氨化得到关键中间体3(C12)，经拆分后最后与5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸发生Suzuki偶联反应得到lanabecestat(AZD3293)。
该路线的难点在于咪唑螺环的合成反应，该反应所用的2-氧代硫代丙酰胺(M2)没有合适的商业来源，需要进行合成。但其热稳定性较差，且具有水溶性，这给其合成带来了很大难度。
原研路线使用的M2合成方法如下(参考文献：CN103380133A)：
乙酰氯与氰基试剂反应制得丙酮氰，丙酮氰在2-甲基四氢呋喃中鼓泡过夜，后处理经柱层析纯化得中间体M2。
该路线存在着很大的问题，首先丙酮氰制备需使用氰基试剂，毒性较大；剧毒气体硫化氢鼓泡过夜使其难以工业化；后处理中还需要使用柱层析也使其工业化难度较大。
因此，本领域亟需开发一种更安全更适合工业化的2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更安全更适合工业化的2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。
本发明第一方面提供了一种制备2-氧代硫代丙酰胺的方法，所述方法包括步骤：
(1)将化合物1与氨的有机溶液进行氨化反应，从而形成化合物2；
(2)在有机溶剂中，将化合物2与五硫化二磷进行硫代反应，从而形成化合物3，即2-氧代硫代丙酰胺。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液为氨的甲醇溶液和氨的乙醇溶液中的一种或多种。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液与化合物1的体积质量比(ml/g)为5：1～10：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨的有机溶液的浓度为2～7mol/L。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨化反应的温度为0℃到50℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨化反应的温度为0℃～25℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，将化合物1滴加至氨的有机溶液中。
在另一优选例中，步骤(1)中，氨化反应结束后，可通过简单的后处理，如抽滤、真空干燥即可制得纯的化合物2。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比(ml/g)为10：1-15：1。
在另一优选例中，步骤(2)中，五硫化二磷与化合物2的摩尔比为1：3～1：1.5。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述硫代反应的温度为室温到50℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，硫代反应结束后，可通过简单的后处理，如硅胶漏斗纯化、干燥、浓缩、真空蒸馏即可制得纯的化合物3。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现一种新的制备2-氧代硫代丙酰胺的方法。
本发明的制备方法克服了现有的制备2-氧代硫代丙酰胺的方法中使用剧毒氰基试剂、剧毒气体硫化氢、硅胶柱层析等不易于放大的缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的2-氧代硫代丙酰胺的制备方法。
本发明的制备方法包括2-氧代丙酸乙酯在氨甲醇溶液中制备2-氧代丙酰胺，并进一步经五硫化二磷硫代得2-氧代硫代丙酰胺的步骤。
与文献方法相比，本发明的制备方法采用安全、价廉易得的丙酮酸乙酯、氨甲醇溶液和五硫化二磷代替了原研路线中剧毒的氰基试剂、硫化氢，且避免了柱层析的使用，易于实现工业化生产。
在此基础上发明人完成了本发明。
制备方法
本发明提供了一种制备2-氧代丙酸乙酯的方法，所述方法包括步骤：
(1)将化合物1与氨的有机溶液进行氨化反应，从而形成化合物2；
(2)在有机溶剂中，将化合物2与五硫化二磷进行硫代反应，从而形成化合物3，即2-氧代硫代丙酰胺。
本发明中，第一步氨化反应中，所述的氨的有机溶液为本领域内常用溶液。本发明特别优选氨的甲醇溶液和氨的乙醇溶液中的一种或多种，更佳的为氨的甲醇溶液。本发明特别优选下述用量及浓度范围：所述的氨甲醇溶液与化合物1的体积质量比(ml/g)较佳的为5：1～10：1，所述的氨甲醇溶液的浓度为优选的2～7mol/L。
本发明中，第一步氨化反应的温度可为本领域反应中常用的温度，本发明特别优选0℃到50℃，最佳的为0℃～25℃。
本发明中，上述氨化反应结束后，可通过简单的后处理，如抽滤、真空干燥即可制得纯的化合物2。
本发明中，第二步硫代反应的溶剂为本领域内常用溶剂。本发明特别优选甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等，更佳的为甲基四氢呋喃。本发明特别优选下述用量范围：所述的溶剂与化合物2的体积质量比(ml/g)较佳的10：1-15：1。
本发明中，所用五硫化二磷用量为本领域此类反应中的常规用量，本发明特别优选下述用量范围：所述的五硫化二磷与化合物2的摩尔比较佳的为1：3～1：1.5。
本发明中，第二步硫代反应的温度可为本领域反应中常用的温度，本发明特别优选室温到50℃。
本发明中，上述硫代反应结束后，可通过简单的后处理，如硅胶漏斗纯化、干燥、浓缩、真空蒸馏即可制得纯的化合物3。
本发明中，所述的氨化及硫代反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类反应中的条件进行。
本发明的中间体化合物3可以参照本申请背景文献中的方法制得Lanabecestat。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明方法采用安全、价廉易得的丙酮酸乙酯、氨甲醇溶液和五硫化二磷代替了原研路线中剧毒的氰基试剂、硫化氢，且避免了柱层析的使用，降低了生产成本，易于实现工业化生产。
本发明的制备方法中，步骤(1)和步骤(2)反应转化率均很高，反应后产品纯度很好，无需复杂的后处理，可简便地获得不管是中间体2-氧代丙酰胺还是产物2-氧代硫代丙酰胺，两者均具有很好的纯度，很高的产率。
对于氨化反应，文献(Chemistry&Biology Interface,4(1),58-65,8pp.；2014)中报道了一个类似的反应。文献中使用4为原料，在氨甲醇溶液中室温反应12-14h，可得化合物5，但其收率仅有60％，且反应时间较长。
而本发明的制备方法中，氨化反应收率相比同类反应较高且反应时间较短，具有显著优势。
对于硫代反应，文献(Suzhou Daxue Xuebao,Ziran Kexueban,23(3),84-86；2007)中报道了一个类似的反应。文献中使用6为原料，以劳森试剂为硫代试剂，乙二醇二甲醚为溶剂室温反应可得化合物7。但其收率仅有61％，且劳森试剂的后处理需要柱层析纯化。
而本发明的制备方法中，硫代反应收率相比同类反应较高，且后处理不需柱层析，操作简便，具有显著优势。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
如本文所用“室温”是指环境温度，一般为15-30℃之间。
实施例1：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于0℃缓慢滴加至7M氨的甲醇溶液250ml中，0℃搅拌30min，析出白色固体，抽滤，室温烘干得白色固体36.8g，收率98.3％。[M+H]+＝88，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.72(s,3H,CH3)，纯度高于98％。
实施例2：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于室温缓慢滴加至7M氨的甲醇溶液250ml中，0℃搅拌30min，析出白色固体，抽滤，室温烘干得白色固体32.3g，收率86.4％。[M+H]+＝88，纯度高于98％。
实施例3：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于0℃缓慢滴加至7M氨的乙醇溶液250ml中，0℃搅拌30min，析出白色固体，抽滤，室温烘干得白色固体35.9g，收率95.7％。[M+H]+＝88，纯度高于98％。
实施例4：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于0℃缓慢滴加至2M氨的甲醇溶液250ml中，0℃搅拌30min，析出白色固体，抽滤，室温烘干得白色固体26.7g，收率71.2％。[M+H]+＝88，纯度高于98％。
实施例5：2-氧代硫代丙酰胺的制备
将五硫化二磷45.1g(202.24mmol,0.55eq)加入至2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)480ml中，室温搅拌5min后加入2-氧代丙酰胺32g(367.36mmol，1.0eq)。升温至50℃，搅拌1.5h，反应完毕，降至室温，使用PE:EA＝10:1过硅胶漏斗，室温旋干得橙黄色固体39.0g，收率95.1％。[M+H]+＝104，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.69(s,3H,CH3)，纯度高于98％。
实施例6：2-氧代硫代丙酰胺的制备
将五硫化二磷45.1g(202.24mmol,0.55eq)加入至乙二醇二甲醚320ml中，室温搅拌5min后加入2-氧代丙酰胺32g(367.36mmol，1.0eq)。室温搅拌15min，使用PE:EA＝10:1过硅胶漏斗，室温旋干得橙黄色固体33.7g，收率82.1％，[M+H]+＝104，纯度高于98％。
实施例7：2-氧代硫代丙酰胺的制备
将五硫化二磷45.1g(202.24mmol,0.55eq)加入至四氢呋喃320ml中，室温搅拌5min后加入2-氧代丙酰胺32g(367.36mmol，1.0eq)。室温搅拌60min，使用PE:EA＝10:1过硅胶漏斗，室温旋干得橙黄色固体27.5g，收率67.0％，[M+H]+＝104，纯度高于98％。
实施例8：2-氧代硫代丙酰胺的制备
将五硫化二磷45.1g(202.24mmol,0.55eq)加入至二氧六环320ml中，室温搅拌5min后加入2-氧代丙酰胺32g(367.36mmol，1.0eq)。室温搅拌15min，使用PE:EA＝10:1过硅胶漏斗，室温旋干得橙黄色固体29.4g，收率71.7％，[M+H]+＝104，纯度高于98％。
对比例1：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于60℃缓慢滴加至7M氨的甲醇溶液250ml中，60℃搅拌30min，无白色固体析出，TLC检测仅有少量目标产物生成。
对比例2：2-氧代丙酰胺的制备
将丙酮酸乙酯50g(430.8mmol，1eq)于0℃缓慢滴加至7M氨水250ml中，0℃搅拌30min，无白色固体析出，TLC检测无目标产物生成。
对比例3：2-氧代硫代丙酰胺的制备
将五硫化二磷45.1g(202.24mmol,0.55eq)加入至乙醇480ml中，室温搅拌5min后加入2-氧代丙酰胺32g(367.36mmol，1.0eq)。升温至50℃，搅拌1.5h，TLC检测无目标产物生成。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备2-氧代硫代丙酰胺的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将化合物1与氨的有机溶液进行氨化反应，从而形成化合物2；
(2)在有机溶剂中，将化合物2与五硫化二磷进行硫代反应，从而形成化合物3，即2-氧代硫代丙酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氨的有机溶液为氨的甲醇溶液和氨的乙醇溶液中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氨的有机溶液与化合物1的体积质量比(ml/g)为5：1～10：1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氨的有机溶液的浓度为2～7mol/L。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氨化反应的温度为0℃到50℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，将化合物1滴加至氨的有机溶液中。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环或其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机溶剂与化合物2的体积质量比(ml/g)为10：1-15：1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，五硫化二磷与化合物2的摩尔比为1：3～1：1.5。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述硫代反应的温度为室温到50℃。
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