CN112870365A - Ezh2抑制剂和/或parp抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

Ezh2抑制剂和/或parp抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，EZH2抑制剂选自式(I)所示化合物或其可药用盐，PARP抑制剂选自式(II)所示化合物或其可药用盐，与单药相比，EZH2抑制剂和/或PARP抑制与化疗药物联合进一步增强了抗肿瘤效果。

Description

EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿 瘤药物中的用途
技术领域
本公开属于医药领域，涉及EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。
目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，卫材开发的Tazemetostat(EPZ-6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅱ期阶段，Constellation公司开发的CPI-1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK-2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段。
WO2017084494中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：
Figure BDA0002797974360000011
现有的研究表明，EZH2在胃癌中的表达显著高于癌旁正常组织，且EZH2高表达与病人的不良预后相关。基础研究发现，胃癌组织普遍过甲基化，沉默p16等抑癌基因。此外，胃癌的过甲基化谱沉默基因与EZH2介导的甲基化谱沉默基因存在大部分重合。综合以上报道，认为EZH2在胃癌的进展过程中起重要作用。
临床上，无HER2扩增的胃癌一线药物是氟尿嘧啶和铂类的二联化疗，二线药物是以紫杉醇为主干的化疗联合VEGFR2抗体雷莫芦单抗。Chenyu Wang等(OncoTargets andTherapy 2018:11 7853–7864)报道，敲除EZH2能够显著增强细胞株对5-FU的敏感程度，认为EZH2介导5-FU化疗耐药。尚无研究报道EZH2与其他化疗药物耐药的关系。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修复因不同原因诱发的DNA单链断裂(SSB)过程中发挥重要作用。自2014年底FDA批准阿斯利康公司研发的PARP抑制剂Olaparib上市用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌以来，抗肿瘤治疗的PARP抑制剂研发得以迅速发展。临床前研究证实，除了单药应用，PARP抑制剂还可以作为放、化疗增敏剂与放、化疗联用，增强抗肿瘤疗效而减少放、化疗用药或放射剂量，降低毒副作用。CN102686591A公开了一种有效的PARP抑制剂及其制备方法，其结构如式(II)所示。该化合物具有明显的药效优势。
Figure BDA0002797974360000021
WO2018099423公开了VEGFR抑制剂与PARP抑制剂联合在制备治疗胃癌药物中的用途。Yung-Jue Bang等(Lancet Oncol.2017Dec；18(12):1637-1651)报道了Olaparib与紫杉醇联用治疗胃癌在一项临床3期中未能够显著比紫杉醇单药有效。
本公开提供了一种新的EZH2抑制剂和/或PARP抑制，与化疗药物联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。
发明内容
本公开提供了药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶联合在制备预防或治疗胃癌的药物中的用途，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。
在某些实施方案中，本公开中所述的EZH2抑制剂可选自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201GSK-2816126、3-deazaneplanocin A、HKMT-I-005、KM-301和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(I)所示化合物或其可药用盐。
Figure BDA0002797974360000031
在某些实施方案中，本公开中所述的PARP抑制剂可选自奥拉帕尼、Niraparib、Talazoparib、Veliparib、Rucaparib、CEP-8983、BGB-290或式(II)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(II)所示化合物或其可药用盐。
Figure BDA0002797974360000032
在某些实施方式中，所述胃癌选自腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
在某些实施方式中，所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂和乐铂中的一种或多种，优选奥沙利铂。
在某些实施方式中，还包括药物A与铂类药物、亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶联合在制备预防或治疗胃癌的药物中的用途。亚叶酸或其可药用盐包括但不限于亚叶酸或亚叶酸钙。
在某些实施方案中，所述EZH2抑制剂的给药剂量选自1-1600mg，例如：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、590mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg，给药频次为一日两次或一日一次。
在某些实施方案中，所述EZH2的给药剂量选自1-800mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在某些实施方案中，所述EZH2的给药剂量选自50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg，给药频率为一日两次或一日一次。
在某些实施方案中，所述EZH2的给药剂量选自50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg，给药频率为一日两次。
在某些实施方式中，所述PARP抑制剂的给药剂量为0.1-1000mg，可以为0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、0mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg；优选自50mg、80mg、100mg、120mg、160mg、200mg或300mg。给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次。
在某些实施方式中，所述PARP抑制剂的给药频次为一日二次，剂量为50mg、80mg、100mg、120mg、160mg、200mg或300mg。
在某些实施方案中，所述铂类药物剂量选自10-100mg/m2，优选自50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2。铂类药物的给药频次为一周一次、两周一次、三周一次、一月一次。
在某些实施方式中，所述5-氟尿嘧啶的给药剂量为1000-4000mg/m2，可以为1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2、1700mg/m2、1800mg/m2、1900mg/m2、2000mg/m2、2100mg/m2、2200mg/m2、2300mg/m2、2400mg/m2、2500mg/m2、2600mg/m2、2700mg/m2、2800mg/m2、2900mg/m2、3000mg/m2、3100mg/m2、3200mg/m2、3300mg/m2、3400mg/m2、3500mg/m2、3600mg/m2、3700mg/m2、3800mg/m2、3900mg/m2、4000mg/m2。5-氟尿嘧啶的给药频次可以是一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、五周一次、六周一次。
在某些实施方式中，亚叶酸或其可药用盐的给药剂量为50-600mg/m2，可以为50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、110mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、230mg/m2、240mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、270mg/m2、280mg/m2、290mg/m2、300mg/m2、310mg/m2、320mg/m2、330mg/m2、340mg/m2、350mg/m2、360mg/m2、370mg/m2、380mg/m2、390mg/m2、400mg/m2、410mg/m2、420mg/m2、430mg/m2、440mg/m2、450mg/m2、460mg/m2、470mg/m2、480mg/m2、490mg/m2、500mg/m2、510mg/m2、520mg/m2、530mg/m2、540mg/m2、550mg/m2、560mg/m2、570mg/m2、580mg/m2、590mg/m2、600mg/m2。亚叶酸或其可药用盐的给药频次可以是一日一次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次、五周一次、六周一次。
本公开还提供了一种治疗胃癌的方法，包括向患者施用本公开所述的药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。
在某些实施方式中，所述治疗方法还包括向患者施用本公开所述的药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶以及亚叶酸或其可药用盐。
本公开还涉及一种包含药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶，以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
在某些实施方式中，所述药物组合物还包括亚叶酸或其可药用盐。
本公开所述的含药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶以及任选的亚叶酸或其可药用盐的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本公开还提供了一种药物包装盒，其中包装有本公开所述的药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶以及任选的亚叶酸或其可药用盐，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。
本公开中式(I)所示化合物或式(II)所示化合物可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本公开所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
待组合的各成分(例如，EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂、铂类药物、任选的亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶，或者是EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂、铂类药物、任选的亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶与其他任意组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的EZH2抑制剂和/或至少一种剂量的PARP抑制剂，以及至少一种剂量的铂类药物、任选的至少一种剂量的亚叶酸或其可药用盐、至少一种剂量的5-氟尿嘧啶，其中给予的药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予EZH2抑制剂和/或PARP抑制，以及铂类药物、任选的亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予EZH2抑制剂和/或PARP抑制，以及铂类药物、任选的亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
FOLFOX疗法为组合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸或盐来进行的癌化学疗法。FOLFOX疗法根据给药方法例如可分类为FOLFOX2、FOLFOX3、FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7、mFOLFOX7等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
本公开将EZH2抑制剂和/或PARP抑制，与铂类药物、5-氟尿嘧啶、任选的亚叶酸或其可药用盐联合给药，从而增强了抗肿瘤活性，以及改善了肿瘤疾病的治疗效果。
附图说明
图1为式(I)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025动物体重的影响；
图2为式(I)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025肿瘤体积的影响；
图3为式(II)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025动物体重的影响；
图4为式(II)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025肿瘤体积的影响；
图5为式(I)所示化合物、式(II)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025动物体重的影响；
图6为式(I)所示化合物、式(II)所示化合物与FOLFOX化疗方案联用对人胃癌PDX模型STO#025肿瘤体积的影响。
具体实施方式
实施例1：式(I)所示化合物、式(II)所示化合物联合化疗药物对人胃癌PDX模型STO#025荷瘤裸小鼠皮下移植瘤的药效作用研究
1.受试药物
药物名称：式(I)所示化合物，根据WO2017084494公开的方法制备；式(II)所示化合物，根据CN102686591A公开的方法制备；5-氟尿嘧啶，购自Sigma公司；亚叶酸钙，购自Sigma公司；奥沙利铂，购自台州市科瑞生物技术有限公司。
配制方法：式(I)所示化合物用0.5％羧甲基纤维素+1％吐温80溶液配制；式(II)所示化合物用0.2％吐温80+10％PEG 400溶液配制；5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂分别用生理盐水配置。
2.实验动物
BALB/c裸小鼠，7-8周龄，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。动物合格证编号：1100111911040944，饲养环境：SPF级。
3.实验步骤
将病人胃癌STO#025肿瘤组织(病理诊断为胃腺癌)剪成小块(15～30mm3)，植入至裸鼠的右侧皮下，待肿瘤长至600-800mm3后在裸鼠身上进行传代，将其定义为0代(P0)，植入0代(P0)肿瘤后定义为1代(P1)，在裸小鼠中持续植入以此顺序定义，从P5产生的下一代定义为P6，以此类推，P6肿瘤组织用于此研究。将P6肿瘤组织剪成小块(15～30mm3)，植入至裸鼠的右侧皮下，待肿瘤大小平均接近150-250mm3后开始分组给药，共7组，每组8只荷瘤小鼠，给药方法按照表1的实验方案进行。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。功效研究的终点设为42天，如果肿瘤体积＞2000mm3，或裸鼠体重减少超过20％，并且不能获得足够的食物或水，则将该裸鼠移出实验组并安乐死。
肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
根据测量结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，RTV＝Vf/V0。其中V0为分组给药时(即0天)测量所得肿瘤体积，Vf为最后一天测量的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(给药组RTV/溶媒组RTV)×100％。
肿瘤生长抑制率TGI％＝(溶媒组平均肿瘤体积-给药组平均肿瘤体积)/溶媒组平均肿瘤体积×100％。
体重(Body Weight，BW):每周2次称量并监控小鼠体重，小鼠体重变化百分比(Percent body weight change,％BWC)计算公式：％BWC＝(BWc–BWi)/BWi×100％,c表示当前，i表示起始，BW表示体重。
表1实验方案
Figure BDA0002797974360000081
Figure BDA0002797974360000091
备注：p.o.为口服，i.p.为腹腔注射，s.c.为皮下注射，BID为每日两次，QD为每日一次，QW为每周一次。
4.实验结果
汇总统计，包括平均值和平均值的标准误差(SEM)，组间肿瘤体积的差异统计分析和在最后一次给药(分组后的第42天)后在最佳治疗时间点进行的药物相互作用所获得的数据分析。有个体肿瘤生长在42天前达到处死标准的样本，按照处死前最后一次测量体积/体重计算。通过t-test分析肿瘤体积及小鼠体重数据，P<0.05被认为是统计学上有意义。
实验数据如表2所示。
Figure BDA0002797974360000101
1)受试物对人胃癌PDX模型STO#025动物体重的影响
在整个实验周期内，动物行为正常。溶剂组与式(I)所示化合物与式(II)所示化合物单药组体重无统计学差异，包含化疗的组别间体重无统计学差异，但包含化疗组相比无化疗组体重下降，认为体重下降主要来自于化疗。另外，化疗与式(I)所示化合物/式(II)所示化合物联用，以及三者联用的体重类似，无明显由于联用导致的毒性。详细结果见图1、图3和图5。
2)受试药物对人胃癌PDX模型STO#025肿瘤体积的影响
与对照组相比，式(I)所示化合物/式(II)所示化合物单药组肿瘤生长无显著性差异；其它给药组对STO#025肿瘤生长均有明显抑制作用。同时式(I)所示化合物+化疗给药组或式(II)所示化合物+化疗组比化疗组对STO#025肿瘤生长均有明显抑制作用。式(I)所示化合物+式(II)所示化合物+化疗给药组与以上两个联合给药组对比，对STO#025肿瘤生长抑制作用没有明显差别。详细结果见图2、图4和图6。
由实验结果可知，FOLFOX化疗组合对于胃癌STO025小鼠皮下移植瘤的生长有抑制作用，在给药42天时，肿瘤抑制率为46.88％。式(I)所示化合物及式(II)所示化合物单药对肿瘤生长无抑制作用，但是与化疗联合用药后，对肿瘤生长的抑制比FOLFOX化疗组有明显升高，结果具有统计学差异。说明式(I)所示化合物或式(II)所示化合物联用化疗(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)对胃癌细胞的肿瘤体积的抑制作用化疗(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)。
综上所述，本公开的EZH2抑制剂，PARP抑制剂与化疗(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)联用具有显著的协同作用，对胃癌细胞增殖的抑制作用显著优于化疗。

Claims (12)

1.药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶联合在制备预防或治疗胃癌的药物中的用途，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的EZH2抑制剂选自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201GSK-2816126、3-deazaneplanocin A、HKMT-I-005、KM-301和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(I)所示化合物或其可药用盐，
Figure FDA0002797974350000011
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PARP抑制剂选自奥拉帕尼、Niraparib、Talazoparib、Veliparib、Rucaparib、CEP-8983、BGB-290或式(II)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(II)所示化合物或其可药用盐，
Figure FDA0002797974350000012
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述胃癌选自腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述铂类药物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂和乐铂中的一种或多种，优选奥沙利铂。
6.根据权利要求1所述的用途，还包括药物A与铂类药物、亚叶酸或其可药用盐、5-氟尿嘧啶联合在制备预防或治疗胃癌的药物中的用途，优选所述亚叶酸或其可药用盐为亚叶酸或亚叶酸钙。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的用途，其中所述EZH2抑制剂的给药剂量选自1-1600mg。
8.根据权利要求1-6任意一项所述的用途，其中所述PARP抑制剂的给药剂量为0.1-1000mg。
9.根据权利要求1-6任意一项所述的用途，其中所述铂类药物剂量选自10-100mg/m2。
10.根据权利要求1-6任意一项所述的用途，其中所述5-氟尿嘧啶的给药剂量为1000-4000mg/m2。
11.根据权利要求6所述的用途，其中所述亚叶酸或其可药用盐的给药剂量为50-600mg/m2。
12.药物组合物，其包含药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶、任选的亚叶酸或其可药用盐，以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。
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