CN114761010B - 喹唑啉衍生物或其盐的联用药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于治疗或预防乳腺癌的式(I)化合物(化学名称：N6‑(1‑丙烯酰基氮杂环己烷‑4‑基)‑N4‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑4,6‑二胺)或其可药用盐、式(I)化合物或其可药用盐与卡培他滨的联用药物组合物，以及所述联用药物组合物在治疗和预防乳腺癌中的用途。

Description

喹唑啉衍生物或其盐的联用药物组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年11月25日向中国国家知识产权局提交的第201911162618.7号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，涉及喹唑啉衍生物或其盐的联用药物组合物，及其用于治疗乳腺癌的用途。
背景技术
EGFR(epidermal growth factor receptor，上皮生长因子受体)是一种酪氨酸激酶受体，为HER/ErbB家族成员之一，该家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞的表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的异常活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。
WO2015043515A公开的式(I)化合物为选择性表皮生长因子受体抑制剂，可通过竞争性结合胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，抑制酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导，继而抑制肿瘤细胞的生长，可用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤。其中式(I)化合物化学名称为N6-(1-丙烯酰基氮杂环己烷-4-基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺。
发明概述
一方面，本申请提供了一种联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨
另一方面，本申请提供用于治疗或预防乳腺癌的联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨。
还一方面，本申请提供用于治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有需要的个体施用包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨的联用药物组合物。
再一方面，包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨的联用药物组合物在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途。
再一方面，包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨的联用药物组合物在治疗或预防乳腺癌中的用途。
另一方面，本申请提供用于治疗或预防乳腺癌的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防乳腺癌的用途。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途。
另一方面，本申请提供治疗或预防乳腺癌的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
发明详述
一方面，本申请提供了一种联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨
另一方面，本申请提供用于治疗或预防乳腺癌的联用药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨联合使用以治疗或预防乳腺癌的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包括含有卡培他滨的药物组合物和含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将含有卡培他滨的药物组合物和含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物联合使用以治疗或预防乳腺癌的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有150mg-4600mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有500mg-4600mg的卡培他滨。在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1200mg-4600mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1200mg-4600mg的卡培他滨和以式(I)化合物本身计的0.5mg-40mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1200mg、1500mg、1600mg、1800mg、2000mg、2100mg、2300mg、2200mg、2400mg、2600mg、2800mg、2900mg、3000mg、3200mg、3500mg、3600mg、4000mg、4300mg或4600mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有2300mg、2600mg、2900mg、3200mg、3500mg、3600mg、4000mg、4300mg或4600mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1600mg-3500mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1600mg、2000mg、2200mg、2400mg、2600mg、2800mg、3000mg、3200mg或3500mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1200mg-2200mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有1200mg、1500mg、1600mg、1800mg、2000mg、2100mg或2200mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以个体的体表面积计含有1000mg/m2-2500mg/m2的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以个体的体表面积计含有1000mg/m2-2000mg/m2的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以个体的体表面积计含有1000mg/m2、1500mg/m2或2000mg/m2的卡培他滨。
本申请的体表面积计算公式为：体表面积BSA(m2)＝0.00616×身高(cm)+0.01286×体重(kg)-0.1529。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，卡培他滨为单剂量或多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，卡培他滨为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，卡培他滨的含量为每日剂量。在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述卡培他滨的含量为每日两次剂量。在本申请的一些实施方案中，所述两次剂量的每次剂量相同。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述卡培他滨的含量为每日两次剂量，每次剂量分别为多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述卡培他滨为多剂量，其由单剂量为150mg和/或500mg的卡培他滨组成。在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有单剂量为150mg和/或500mg的卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，含有卡培他滨的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有卡培他滨用于治疗或预防乳腺癌的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，含有卡培他滨的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有卡培他滨用于治疗或预防乳腺癌的说明，所述说明可以为市售的卡培他滨片试剂盒中的说明书中的说明。在本申请的一些实施方案中，所述说明为正大天晴药业集团股份有限公司生产的卡培他滨片(例如)说明书中的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有0.2mg至60mg、或0.5mg至40mg、或1.0mg至40mg、或1.5mg至40mg、或2mg至40mg、或4mg至40mg、或5mg至40mg、或6mg至40mg、或7mg至40mg、或8mg至40mg、或8mg至30mg、或8mg至25mg、或8mg至20mg、或8mg至16mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有0.5mg-40mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有2mg-20mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg或18mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有2mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、12mg或16mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些特定实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有2mg、5mg或10mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些特定实施方案中，所述联用药物组合物以式(I)化合物本身计含有4mg、6mg、8mg、10mg、12mg或16mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐为单剂量或多剂量；在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐为单剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐的含量为每日剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐的含量为每日一次剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐的含量为每日一次剂量，以及每次剂量为单剂量或多剂量，通常为单剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物包装于一试剂盒中，所述试剂盒还含有式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防乳腺癌的说明。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物以个体的体表面积计含有2000mg/m2的每日剂量的卡培他滨；以及以式(I)化合物本身计含有4mg、6mg、8mg、10mg、12mg或16mg的每日剂量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物含有单剂量为150mg和/或500mg的卡培他滨；以及以式(I)化合物本身计含有单剂量为2mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、12mg或16mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物中，所述式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨可以分别呈药物组合物形式或者一起呈药物组合物形式。
另一方面，本申请还提供治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的上文所述的联用药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的卡培他滨的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：卡培他滨每日给药1次或2次；在本申请的一些实施方案中，卡培他滨每日给药2次；在本申请的一些实施方案中，卡培他滨每日给药2次，且每次剂量相同；在本申请的一些实施方案中，卡培他滨每日给药2次，且每次剂量相同，并且每次给药间隔为12小时。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的卡培他滨的含量为每日剂量，其中卡培他滨以单剂量或多剂量方式给药。在本申请的一些实施方案中，其中卡培他滨以多剂量方式给药。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的卡培他滨的含量为每日剂量，其中卡培他滨以多剂量方式给药，所述多剂量由单剂量为150mg和/或500mg的卡培他滨组成。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，其中卡培他滨通过如下方式给药：每次施用于个体500mg/m2-1250mg/m2或500mg/m2-1000mg/m2(以个体的体表面积计)的卡培他滨，每日给药2次。在本申请的一些实施方案中，每次施用于个体500mg/m2、750mg/m2或1000mg/m2(以个体的体表面积计)的卡培他滨，每日给药2次。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为每日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为每日剂量，其中式(I)化合物或其可药用盐以单剂量或多剂量方式给药，通常以单剂量方式给药；进一步地，其中式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每日剂量为4mg；或者，每日剂量为6mg；或者，每日剂量为8mg；或者每日剂量为10mg；或者每日剂量为12mg；或者每日剂量为16mg。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐以连续每日给药的方式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨各自呈药物组合物形式，可同时、分开、并行、顺序或间隔给药。在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨分别具有相同或者不同的治疗周期。在本申请的一些具体的实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或每4周为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，21天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-14天连续施用卡培他滨，在每个治疗周期的第1-21天每天施用所述式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些具体的实施方案中，21天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-14天连续每日施用卡培他滨2次(例如每12小时给药一次)，在每个治疗周期的第1-21天每日1次施用所述式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述卡培他滨以间隔给药的方式给药。在本申请的一些实施方案中，所述卡培他滨可以在每个治疗周期的第1-14天连续给药，停药7天。
在本申请的一些实施方案中，21天为一个治疗周期，每天给药1次，连续给药21天，每个治疗周期施用含有所述式(I)化合物或其药用盐的药物组合物的总剂量为168～336mg(以活性成分式(I)化合物本身计)。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药用盐的药物组合物的总剂量选自168mg、210mg、252mg、336mg或上述任意两个值所形成的范围。在部分的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其药用盐的药物组合物的总剂量优选为168mg～252mg。
在本申请的一些实施方案中，在所述治疗或预防乳腺癌的方法中，所述联用药物组合物中的卡培他滨和式(I)化合物或其药用盐的含量均为每日剂量，其通过如下方式给药：21天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-14天连续每日2次施用卡培他滨，且每次剂量相同，并且每次给药间隔为12小时，停药7天；在每个治疗周期的第1-21天每日1次施用式(I)化合物或其可药用盐。
本申请的实施方案中，只要疾病仍处于控制之下和给药方案具有临床耐受性，就重复上述治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述卡培他滨被制备为适合连续14天、每天2次、每次向患者施用1150mg-2300mg、或800mg-1750mg、或者600-1100mg的卡培他滨的单剂量或多剂量，含有所述式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物被制备为适合连续每天向患者施用的以式(I)化合物本身计的4mg、6mg、8mg、10mg、12mg和/或16mg的单剂量或多剂量。
在本申请的一些实施方案中，每次向患者施用1150mg、1300mg、1450mg、1600mg、1750mg、1800mg、2000mg、2150mg或2300mg卡培他滨；或者每次向患者施用800mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg或1750mg卡培他滨；或者每次向患者施用600mg、750mg、800mg、900mg、1000mg、1050mg或1100mg卡培他滨。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐被制备为适合连续每天向患者施用8mg、10mg、12mg和/或16mg的式(I)化合物的单剂量或多剂量；或者，所述式(I)化合物或其可药用盐被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物本身计的8mg、10mg和/或12mg的单剂量或多剂量。
再一方面，本申请还提供包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨的联用药物组合物在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物的用途。在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物为本申请的上文所述的联用药物组合物。例如，所述联用药物组合物的诸如各组分的含量和给药方式等方面均为上文所述。
还一方面，本申请还提供联用药物组合物用于治疗或预防乳腺癌的用途，所述联用药物组合物为本申请的上述联用药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌选自HER 2为阳性和/或荧光原位杂交技术(FISH)阳性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2阳性的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为2+或3+的乳腺癌。在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为3+的乳腺癌。在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为2+并且FISH阳性的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER2为荧光原位杂交技术(FISH)阳性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过重组人HER-2单克隆抗体(例如曲妥珠单抗、赫赛汀)治疗的乳腺癌(例如HER-2过度表达转移性乳腺癌)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过曲妥珠单抗药物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，曲妥珠单抗在治疗阶段使用≥3个月，或在复发/转移后阶段使用≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，曲妥珠单抗在新辅助/辅助治疗阶段使用≥3个月，或在复发/转移后阶段使用≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过紫杉类药物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，紫杉类药物治疗时间≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，紫杉类药物在新辅助/辅助治疗阶段或在复发/转移后的治疗阶段应用，治疗时间≥2个周期(如：21天/周期)，或者含有紫杉类药物的治疗方案在治疗中存在疾病进展。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过曲妥珠单抗和/或紫杉类药物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述紫杉类药物包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂质体或者白蛋白结合型紫杉醇。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌选自：浸润性癌，进一步FISH阳性、和/或Her-2(3+)、和/或c-erbB-2(2+/3+)；任选地，还包括ER(+/-)、PR(-/+)、Ki67(+，例如30％-60％)、P53(-/3+)。在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过盐酸表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、重组人HER-2单克隆抗体(例如曲妥珠单抗、赫赛汀)、注射用重组人源化抗Her-2单克隆抗体-美登素偶联物中的一种或多种药物的单独和/或组合治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为浸润性癌，且具有如下特征：ER(5％)，PR(-)，Her-2(3+)，Ki67(40％)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌具有如下特征：Her-2(3+)，ER(+)，PR(-)，c-erbB-2(2+)，Ki67(40％)，P53(3+)，FISH阳性。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过盐酸表柔比星联合环磷酰胺治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过注射用重组人源化抗Her-2单克隆抗体-美登素偶联物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌具有如下特征：Her-2(3+)，ER(-)，PR(-)，CerbB-2(3+)，Ki67(30％)，P53(-)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌选自既往接受过环磷酰胺、盐酸表柔比星联合多西他赛的治疗的乳腺癌、或者曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗的乳腺癌。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部地共同与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制。本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。本申请的一些实施方案，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的用于癌症的治疗剂，优选用于乳腺癌的治疗剂。
另一方面，本申请提供用于治疗或预防乳腺癌的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物或其可药用盐用于治疗或预防乳腺癌的用途。
另一方面，本申请还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防乳腺癌的药物中的用途。
另一方面，本申请提供治疗或预防乳腺癌的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌选自HER 2为阳性和/或荧光原位杂交技术(FISH)阳性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2阳性的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为2+或3+的乳腺癌。在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为3+的乳腺癌。在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER 2为2+并且FISH阳性的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为HER2为荧光原位杂交技术(FISH)阳性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过重组人HER-2单克隆抗体(例如曲妥珠单抗、赫赛汀)治疗的乳腺癌(例如HER-2过度表达转移性乳腺癌)。
在本申请的一些实施方案中，重组人HER-2单克隆抗体在治疗阶段使用≥3个月，或在复发/转移后阶段使用≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，重组人HER-2单克隆抗体在新辅助/辅助治疗阶段使用≥3个月，或在复发/转移后阶段使用≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，重组人HER-2单克隆抗体用量为512mg/周期或384mg/周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过紫杉类药物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，紫杉类药物治疗时间≥2个周期(如：21天/周期)。
在本申请的一些实施方案中，紫杉类药物在新辅助/辅助治疗阶段或在复发/转移后的治疗阶段应用，治疗时间≥2周期(如：21天/周期)，或者含有紫杉类药物的治疗方案在治疗中存在疾病进展。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往曾接受过曲妥珠单抗和/或紫杉类药物治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述紫杉类药物包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇脂质体或者白蛋白结合型紫杉醇。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为浸润性癌，且具有如下特征：ER(-)，PR(-)，HER-2(3+)，Ki67(20％)，P53。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过重组人HER-2单克隆抗体(例如曲妥珠单抗、赫赛汀)或者重组人HER-2单克隆抗体(例如曲妥珠单抗、赫赛汀)联合多西他赛治疗的乳腺癌(例如HER 2阳性的乳腺癌)。
在本申请的一些实施方案中，重组人HER-2单克隆抗体用量为512mg/周期或者384mg/周期，以及多西他赛用量为127.5mg/周期。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往依次接受过如下治疗的乳腺癌：重组人HER-2单克隆抗体(例如512mg/周期)联合多西他赛(例如127.5mg/周期)的治疗(例如1周期)；重组人HER-2单克隆抗体(例如384mg/周期)联合多西他赛(例如127.5mg/周期)的治疗(例如8周期)；重组人HER-2单克隆抗体(例如384mg/周期)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过乳腺癌根治术的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为浸润性乳腺癌，且具有如下特征：HER-2(3+)，ER(-)，PR(-)，cerbB-2(3+)。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过尿多肽(例如300ml/周期)治疗的乳腺癌；例如可以是治疗2周期；例如可以是作为辅助治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过盐酸表柔比星(例如135mg/周期)联合环磷酰胺(例如0.9g/周期)治疗的乳腺癌；例如可以是治疗4周期；例如可以是作为辅助治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过沙利度胺治疗的乳腺癌；例如可以是2粒/次，2次/日，po d1-d5/周期，治疗2周期；例如可以是作为辅助治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往接受过多西他赛(例如140mg/周期)治疗的乳腺癌；例如可以是治疗4周期；例如可以是作为辅助治疗。
在本申请的一些方案中，所述乳腺癌为既往接受过曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的乳腺癌。
在本申请的一些实施方案中，所述乳腺癌为既往依次接受过如下治疗的乳腺癌：乳癌根治术的治疗；尿多肽的治疗；盐酸表柔比星联合环磷酰胺的治疗；沙利度胺的治疗；多西他赛的治疗；曲妥珠单抗联合多西他赛的治疗。
在本申请的一些实施方案中，所述周期为21天。
施用式(I)化合物或其可药用盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。
在本申请的一些实施方案中，施用式(I)化合物或其可药用盐的日剂量以式(I)化合物本身计算为0.2mg至60mg、或为0.5mg至40mg、或为1.0mg至40mg、或为1.5mg至40mg、或为2mg至40mg、或为4mg至40mg、或为5mg至40mg、或为6mg至40mg、或为7mg至40mg、或为8mg至40mg、或为8mg至30mg、或为8mg至25mg、或为8mg至20mg、或为8mg至16mg。
在一个具体的实施方案中，施用式(I)化合物或其可药用盐的日剂量以式(I)化合物本身计算为0.2mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg或18mg。在一个具体的实施方案中，施用式(I)化合物或其可药用盐的日剂量以式(I)化合物本身计算为4mg；或者，日剂量为6mg；或者，日剂量为8mg；或者日剂量为10mg；或者日剂量为12mg；或者日剂量为16mg。
式(I)化合物或其可药用盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于以下途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐通过口服给药。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐以连续每日给药的方式给药。
式(I)化合物或其可药用盐可以每日施用1次或多次。在本申请的一些实施方案中，每天1次施用式(I)化合物或其可药用盐。式(I)化合物或其可药用盐也可以单剂量或多剂量形式给药。在一个实施方案中，以单剂量每天1次施用式(I)化合物或其可药用盐。
在本申请的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐以单剂量的口服固体制剂形式每天给药1次。在一个实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐以多剂量每天给药1次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物本身计的4mg、6mg、8mg、10mg、12mg和/或16mg的单剂量或多剂量。
在本申请的一些实施方案中，所述式(I)化合物或其可药用盐被制备为适合连续每天向患者施用8mg、10mg、12mg和/或16mg的式(I)化合物的单剂量或多剂量；或者，所述式(I)化合物或其可药用盐被制备为适合连续每天向患者施用以式(I)化合物本身计的8mg、10mg和/或12mg的单剂量或多剂量。
式(I)化合物或其可药用盐
本申请的式(I)化合物可以以其游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(I)化合物的游离碱形式。例如，式(I)化合物的可药用盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
本申请所述的可药用盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、苯甲酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或甲基苯磺酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述的可药用盐选自马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磷酸盐或乙酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述的可药用盐为马来酸盐。
关于本申请所述的式(I)化合物的可药用盐，式(I)化合物与形成可药用盐的酸根离子的摩尔比可为1∶1。
本申请所述的式(I)化合物的可药用盐，所述式(I)化合物或其可药用盐选自式(I)化合物或式(I)化合物的马来酸盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的式(I)化合物的可药用盐为式(II)化合物
本申请所述的“式(I)化合物或其可药用盐”可以替换为“式(II)化合物”；例如上述“式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨”可以替换为“卡培他滨和式(II)化合物”。
含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物
本申请所述的“式(I)化合物或其可药用盐”，可以是“含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物”，进一步的，可以是“含有式(II)化合物的药物组合物”。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、聚甲基丙烯酸酯及表面稳定剂。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐、聚甲基丙烯酸酯、酸、表面稳定剂、分散剂及载体。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物包含式(II)化合物、聚甲基丙烯酸酯、酸、表面稳定剂、分散剂及载体。
在本申请的一些实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯为
在本申请的一些实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯选自 或
在本申请的一些实施方案中，所述聚甲基丙烯酸酯为
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，聚甲基丙烯酸酯与式(I)化合物或其可药用盐的重量比为50～0.5∶1、或者45～1∶1、或者40～1.5∶1、或者35～2∶1、或者30～3∶1、或者25～4∶1、或者20～5∶1、或者18～5.5∶1、或者16～5.7∶1、或者14～5.9∶1、或者12～6.1∶1、或者10～6.3∶1、或者8.5～6.5∶1、或者8.5～7∶1、或者8.5～7.5∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，聚甲基丙烯酸酯与式(II)化合物的重量比为8∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述酸选自马来酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、磷酸或乙酸。
在本申请的一些实施方案中，所述酸为马来酸。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐相对于所述固体药物组合物的总质量为0.1～50wt％，或者为0.1～20wt％，或者为0.1～10wt％，或者为0.1～5wt％，或者为0.1～4wt％。
在本申请的一些实施方案中，所述表面稳定剂选自羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、或非结晶纤维素。
在本申请的一些实施方案中，所述表面稳定剂为羟丙基纤维素(例如HPC-SL型)。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，表面稳定剂与式(I)化合物或其可药用盐的重量比为0.06～1∶1、或者0.07～0.9∶1、或者0.08～0.8∶1、或者0.09～0.7∶1、或者0.10～0.6∶1、或者0.11～0.5∶1、或者0.12～0.7∶1、或者0.13～0.6∶1、或者0.14～0.5∶1、或者0.15～0.4∶1、或者0.15～0.3∶1、或者0.15～0.2∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，表面稳定剂与式(1I)化合物的重量比为0.16∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述分散剂选自蔗糖、乳糖、或甘露醇。
在本申请的一些实施方案中，所述分散剂为蔗糖。
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，分散剂与式(I)化合物或其可药用盐的重量比为0.5～50∶1、或者0.8～45∶1、或者1.1～40∶1、或者1.4～35∶1、或者1.7～30∶1、或者2～25∶1、或者2.3～20∶1、或者2.8～15∶1、或者3.1～10∶1、或者3.4～9∶1、或者3.7～8∶1、或者4.0～7∶1、或者4.3～6∶1、或者4.5～5.5∶1，
在本申请的一些实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，分散剂与式(II)化合物的重量比为5∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述载体选自纤维素球、甘露醇丸芯、酒石酸丸芯、乳糖/微晶丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯及其组合。
在本申请的一些实施方案中，所述载体选自纤维素球或者蔗糖丸芯。
在本申请的一些实施方案中，所述载体为蔗糖丸芯(例如0.6-0.8mm)。
在本申请的一些实施方案中，所述载体占含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物的比例选自0.1～99wt％、0.5～99wt％、1～99wt％、5～99wt％、10～99wt％、15～99wt％、20～99wt％、25～99wt％、30～99wt％、35～99wt％、40～99wt％、或45～99wt％。
在本申请的一些具体的实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物包含式(II)化合物、羟丙基纤维素(例如HPC-SL型)、蔗糖、聚甲基丙烯酸酯(例如)、马来酸、蔗糖丸芯(例如0.6-0.8mm)。
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
在本申请的一些具体实施方案中，所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，所述聚甲基丙烯酸酯、酸、表面稳定剂、分散剂及载体分别如上文所定义。
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
所述含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物以如下重量份包含如下组分：
本申请的上述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，式(I)化合物或其可药用盐的粒径范围为D50＜10μm，D90＜20μm；或者D50＜5μm，D90＜10μm；或者D50＜2μm，D90＜4μm。
在本申请的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐的粒径范围为D50＜2μm，D90＜4μm。
本申请的上述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，所述的酸如马来酸以适量添加，例如使得药物组合物在水中呈酸性。
在本申请的一些实施方案中，上述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，所述的马来酸以适量添加。
在本申请的一些实施方案中，所述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物中，所述酸可作为pH调节剂。例如在固体药物组合物的制备过程中，所述酸用于调节pH的范围，例如使得药物组合物的水溶液处于酸性，更具体地，例如水溶液的pH值为2.0-3.5之间(例如2.0≤pH＜3.0或3.0≤pH≤3.5)。
本申请的所述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物可以被配制为适合于向人口服给药的制剂形式，例如包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。
在本申请的一些实施方案中，本申请的含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物通过口服给药。
在本申请的一些实施方案中，所述各个含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请的含有式(I)化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制剂形式为胶囊。
在本申请的一些实施方案中，所述胶囊由微丸颗粒填充，所述微丸颗粒包含如前所述的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述胶囊为硬胶囊或软胶囊。
胶囊可根据已知的方法填充，例如通过将前述的含有式(I)化合物或其可药用盐的微丸颗粒装入由明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等制得的硬胶囊中，或装入基于明胶的软胶囊中。
本申请的含有式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
另一方面，本申请提供了含有式(I)化合物或其可药用盐的固体组合物的制备方法，包括以下过程：
配制含有式(I)化合物或其可药用盐的混悬液；在混悬液中加入酸和聚甲基丙烯酸酯；将上述得到的混悬液在载体上进行流化床上药，得到含药微丸。
卡培他滨
如本申请所用，所述卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞(嘧啶核)苷，其具有如下的结构式：
含有卡培他滨的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物可以被配制为适合于向人口服给药的制剂形式，例如包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物通过口服给药。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物为固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物的制剂形式为片剂。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物包含：卡培他滨、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁及薄膜包衣粉(胃溶型)。
在本申请的一些实施方案中，所述含有卡培他滨的药物组合物中，卡培他滨的量为150mg或500mg。
施用方式
下述内容并非限制本申请的联用药物组合物的施用方式。
本申请的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在本申请的一些实施方案中，本申请的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地口服施用。
本申请的联用药物组合物中的活性成分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的治疗方案(例如本申请的联用药物组合物、本申请的式(I)化合物或其可药用盐)在治疗乳腺癌、特别是HER 2为阳性(如HER 2为3+)的乳腺癌方面具有较好的疗效。至少在ORR、DCR、DoR、PFS或OS中的至少一个方面具有突出的效果数据；而且患者耐受性好，副作用小。联用药物组合物相较于单药具有更好的治疗效果、更低的给药剂量，且耐受性良好。
定义和说明
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语″患者″是指哺乳动物，优选人。在本申请的一些实施方案中，所述患者和所述个体为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
术语″药学上可接受的″或“可药用的”是指用于制备药物组合物的载体、赋形剂或辅料，该载体、赋形剂或辅料通常是安全、无毒的并且不在生物学上或其它方面不合乎需要，而且包括其对于人类药物的使用是可接受的。
术语″治疗有效量″意指化合物被施用于人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“施用”和“给药”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种向个体物理引入包含治疗剂的组合物。在某些实施方案中，施用为口服施用。
术语“每日剂量”是指每日施用于患者的剂量。
本文提及的术语“基于体表面积的剂量”是指基于患者的体表面积计算出的施用于患者的剂量。
术语“个体/受试者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述个体是人。
术语“单剂量”是指含有一定量活性成分的药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、并行地或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于个体。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对个体施用本申请的化合物或其药物组合。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
本申请采用下列缩略词：
PD：疾病进展(progressive disease)，靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。
PR：部分缓解(partial response)，靶病灶最大径之和减少≥30％，至少维持4周。
OS：总生存(overall survival)，从随机化开始至(因任何原因)死亡的时间。
SD：疾病稳定(stable disease)，靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。
PO：口服。Iv：静脉注射。ER：雌激素受体。FISH：荧光原位杂交。PR(progesteronereceptor)：孕激素受体。HER-2：表皮生长因子阳性。Ki67：细胞增殖相关核抗原。P53：P53基因，人体抑癌基因。cerbB-2：一种原癌基因。ivgtt：静脉滴注。IHC：免疫组织化学。ivgtt：静脉滴注。
实施例
下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。
实施例1
1)将羟丙基纤维素加入水1中，溶清后在搅拌的条件下加入式(II)化合物，分散均匀，过筛；
2)将上述含药混悬液高压均质化，使式(II)化合物粒径控制为：D50＜2μm，D90＜4μm，加入处方量的蔗糖；
3)配制0.5mol/L马来酸水2溶液，取一半配制好的马来酸水溶液溶解处方量的溶清后加入步骤2)所得混悬液，然后用剩余的马来酸水溶液调节混悬液的pH值为3.0-3.5，得混悬液；
4)在流化床中用步骤3)制备的混悬液在蔗糖空白丸芯上进行包衣，得到含药微丸；
5)将含药微丸加入料斗混合机中混匀；
6)充填胶囊。
具体药物胶囊制剂的组成如下表1所示。
表1
水1：26.67mg；水2：20mg。
实施例2-5参照实施例1的过程，进行制备，具体药物胶囊制剂的组成如下表2所示。
表2
注：
实施例2，水1：66.67mg；水2：50mg；
实施例3，水1：266.68mg；水2：200mg；
实施例4，水1：666.7mg；水2：500mg；
实施例5，水1：1333.4mg；水2：1000mg。
实施例6
参照实施例1的步骤1)-步骤6)，除了步骤3)中调节混悬液的pH值为2.0≤pH＜3.0，以及水1：25mg；水2：50mg。
具体药物胶囊制剂的组成如下表3所示。
表3
实验例1临床试验
1.1入选标准：
1)18～70岁；ECOG PS评分：0～1分；预计生存期超过3个月；
2)仅病理学检查证实的HER2表达阳性的晚期转移性乳腺癌个体：HER2表达阳性指标准免疫组化染色(IHC)检测显示HER2为3+和/或荧光原位杂交技术(FISH)阳性；
3)至少有一个可测量病灶(根据RECIST 1.1标准)；
4)既往曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗：
曲妥珠单抗在新辅助/辅助治疗阶段使用应≥3个月，或在复发/转移后阶段使用应≥2个周期(如：21天/周期)。紫杉类药物可在新辅助/辅助以及复发/转移后等各治疗阶段应用，治疗时间应≥2个周期(如：21天/周期)；
如含紫杉类药物的治疗方案在治疗中存在疾病进展，则不要求既往使用量必须达到以上标准。
(注：在第一和第二阶段剂量爬坡研究中，允许纳入既往曾接受过曲妥珠单抗生物类似物治疗的个体，其治疗时间与曲妥珠单抗要求一致)
5)复发/转移阶段曾接受过的化疗线数≤2线；
6)在参加本试验之前最近的一个治疗阶段中或治疗完成后，出现明确的疾病进展；
7)主要器官功能正常，即符合下列标准：
a)血常规检查(14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下)：血红蛋白(Hb)≥90g/L；绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L；血小板(PLT)≥100×109/L；
b)生化检查：谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN(肿瘤肝脏转移者，≤5×ULN)；血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN(Gilbert综合症患者≤3×ULN)；血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60ml/min；
c)凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN；
d)多普勒超声评估：左室射血分数(LVEF)≥50％。
8)育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清或尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；男性应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施的个体；
9)个体自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
1.2试验药
式(II)化合物胶囊。
规格(以式(I)化合物本身计算)：2mg、5mg、10mg；遮光、密封、在20℃以下保存，有效期：24个月。
起始剂量为4mg、6mg、8mg、10mg、12mg或16mg，每日1次，连续服用21天为1个治疗周期，直至研究终止标准。
卡培他滨片：规格150mg(市售)、500mg(市售，由正大天晴药业集团股份有限公司生产)
起始剂量为1000mg/m2(或750mg/m2或500mg/m2)，每日2次，餐后30分钟内口服(早晚各1次，间隔12小时，等于每日剂量为2000mg/m2(或1500mg/m2或1000mg/m2))，第1-14天连续给药，停药7天，21天为1个治疗周期，直至研究终止标准。
1.3评价标准
主要疗效指标按RECIST1.1标准评价疗效。
1.4治疗效果
病例1：
一名50岁女性，2019年2月27日于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(以下简称“哈肿”)穿刺病理：2019-02-21《左乳2点》浸性癌，《左腋下及左锁下》可见低分化腺癌。2019年2月27日常规病理诊断：《左乳2点》浸润性癌，《左腋下及左锁下》可见低分化腺癌。补充病理诊断：左乳2点：ER(-)，PR(-)，HER-2(3+)，Ki67(指数约20％)，P53；左腋下及左锁下：ER(-)，PR(-)，HER-2(3+)，Ki67(指数约20％)，P53。
该患者于2019年3月4日入组“注射用重组人HER-2单克隆抗体(赫赛汀)治疗HER-2过度表达转移性乳腺癌患者的疗效、安全性及体内代谢特征的多中心、随机、双盲III期临床试验”。
患者自2019.3.42019.3.5给予(注射用重组人HER-2单克隆抗体(赫赛汀)512mg/周期d1 ivgtt+多西他赛127.5mg/周期ivgtt d2)方案化疗1周期；自2019.3.26-2019.8.20给予(注射用重组人HER-2单克隆抗体(赫赛汀)384mg/周期d1 ivgtt+多西他赛127.5mg/周期ivgtt d2)方案化疗8周期；自2019.9.11-2020.1.16给予(注射用重组人HER-2单克隆抗体(赫赛汀)384mg/周期d1 ivgtt)靶向治疗7周期。治疗类型：一线治疗，疗效：PD(2020.3.11CT显示：靶病灶增大)，最佳疗效：PR。于2020.3.11出组。
该患者(her2 3+)出组后开始接受式(II)化合物胶囊的治疗：
2020.4.10-2020.7.2，每日一次口服12.0mg式(II)化合物胶囊(连续用药每21天为一个治疗周期)进行治疗。
2020.7.4-2020.8.14，每日一次口服10.0mg式(II)化合物胶囊(连续用药每21天为一个治疗周期)进行治疗。
2020.8.29开始每日一次口服8.0mg式(II)化合物胶囊(连续用药每21天为一个治疗周期)进行治疗。
2020.5.20患者接受治疗2周期，增强CT提示左乳病灶较前缩小；肝部病灶，较前缩小；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为52mm，较基线缩小38mm。
2020.6.30患者接受治疗4周期，增强CT提示左乳病灶较前变化不大；肝部病灶，较前略缩小；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为46mm。
2020.8.12患者接受治疗6周期，增强CT提示左乳病灶较前略缩小；肝部病灶，较前变化不大；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为41mm。
2020.10.10患者接受治疗8周期，增强CT提示左乳病灶较前缩小；肝部病灶，较前略缩小；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为20mm。
患者基本可耐受不良反应，仍在继续接受治疗。
病例2：
一名49岁女性，患者于2015.1.20发现右乳肿物，2015-3-12于哈肿行“右乳癌根治术”。
2015-03-16黑龙江省医院病理示：右侧乳腺浸润性癌，组织学II级。2015-03-18病理示：右乳腺癌根治标本各切缘及乳头无癌，腋下淋巴结见癌转移1/12。2015-03-27病理示：免疫组化：ER(-)，PR(-)，cerbB-2(3+)。2015-03-31哈肿会诊示：右乳浸润性癌II级，淋巴结见有癌1/12。免疫组化：ER(-)，PR(-)，cerbB-2(3+)。
患者于2015.4.2入组“尿多肽注射液IV期临床研究”，2015.4.2-2015.4.24给予尿多肽注射液300mlivgtt治疗2周期，治疗类型：辅助治疗，疗效：NA，最佳疗效：未知。
患者自2015.4.7-2015.6.9给予(盐酸表柔比星135mg/周期ivgtt+环磷酰胺0.9g/周期iv)方案化疗4周期，治疗类型：辅助治疗，疗效：NA，最佳疗效：未知。
自2015.4.7-2015.4.27给予沙利度胺2粒/次，2次/日，po d1-d5/周期，治疗2周期，治疗类型：辅助治疗，疗效：NA，最佳疗效：未知。自2015.5.18-2015.8.11给予沙利度胺2粒/次，2次/日，po d2-d6/周期，治疗5周期，治疗类型：辅助治疗，疗效：NA，最佳疗效：未知。
自2015.6.30-2015.9.1给予多西他赛140mg/周期ivgtt治疗4周期，治疗类型：辅助治疗，疗效：NA，最佳疗效：未知。2018.11.22CT示：左肺上叶结节，建议复查。2018.12.21PET-CT示：左肺上叶尖后段斜裂胸膜旁异常摄取结节，考虑为恶性(可能为转移瘤)；纵隔内及左肺门异常摄取淋巴结影，考虑为淋巴结转移。2018.12.27CT示：左肺上叶结节，较前略缩小，考虑转移瘤的可能性。
2019.1.2日入组“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体联合多西他赛对照曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER2过表达的复发转移性乳腺癌患者有效性、安全性的非劣效临床试验：一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期研究”。患者自2019.1.2给予GB211/曲妥珠单抗480mg ivgtt+多西他赛117mg ivgtt治疗1周期，治疗类型：一线治疗。2019.1.23-2019.6.18给予GB211/曲妥珠单抗360mg/周期，ivgtt+多西他赛117mg/周期，ivgtt治疗8周期，治疗类型：一线治疗。2019.7.10-2019.12.03给予GB211/曲妥珠单抗360mg/周期ivgtt，8周期，治疗类型：一线治疗，疗效：2019.12.30CT报告：肺部靶病灶增大，总评为PD。最佳疗效：SD。
该患者(her2 3+)出组后开始式(II)化合物胶囊的治疗。
2020年6月18日-2020年7月29日，每日一次口服12mg式(II)化合物胶囊(21天为1个周期)，进行治疗2周期。
2020年7月30日-2020年9月9日，每日一次口服10mg式(II)化合物胶囊(21天为1个周期)，进行治疗2周期。
2020年9月10日开始，每日一次口服8mg式(II)化合物胶囊(21天为1个周期)，进行治疗。
2020年7月28日患者接受治疗2周期，增强CT提示左肺上叶结节(减小)，按RECIST1.1评价为SD，靶病灶总和为18mm，较基线缩小7mm。
2020年9月8日，增强CT提示左肺上叶结节，较前缩小，按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为14mm，较基线缩小11mm。
2020年10月21日，增强CT提示左肺上叶结节，较前缩小，按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为12mm，较基线缩小13mm。
患者基本可耐受不良反应，仍在继续接受治疗。
病例3：
一名63岁女性，患者于2016.8.11因左乳肿物于齐齐哈尔第一医院穿刺取活检示：浸润性癌，IHC示：ER(5％)；PR(-)；Her-2(3+)；Ki67(40％)。
2016.8.13于齐齐哈尔第一医院行EC方案(盐酸表柔比星150mg ivgtt+环磷酰胺0.9g ivgtt)化疗1周期，患者因耐受性差，停止治疗。
2018.11.16于哈肿行乳腺超声示：左腋下多发淋巴结肿大。
2018.11.19于哈肿骨扫描示：骨转移。
2018.11.23于哈肿病理会诊示：(左乳)浸润性癌2-3级，穿刺活检组织。
2018.11.27于哈肿ICH示：ER(+)；PR(-)；c-erbB-2(2+)；Ki67(+约占40％)，P53(3+)；2018.12.5于哈肿病理示：FISH阳性。
患者于2018.11.23入组“多西他赛联合赫赛汀/注射用重组人HER-2单克隆抗体试验”。患者于2018.12.10给予多西他赛129mg/周期ivgtt+赫赛汀/注射用重组人HER-2单克隆抗体616mg/周期ivgtt 1周期治疗；于2019.1.3-2019.3.5给予多西他赛129mg/周期ivgtt+赫赛汀/注射用重组人HER-2单克隆抗体462mg/周期ivgtt)4周期治疗。最佳疗效：未知。疗效：PD(2019.3.22，CT靶病灶增大)。患者于2019.3.25-2019.4.16给予赫赛汀440mg/周期ivgtt 2周期维持治疗。
2019.6.13入组“评价注射用BAT8001治疗HER2阳性的晚期乳腺癌有效性和安全性的临床研究-一项国内多中心、随机、开放、阳性对照的、优效性的III期临床研究”。2019.6.14-2020.1.10给予注射用重组人源化抗Her-2单克隆抗体-美登素偶联物(2019.6.14第1周期280.8mg ivgtt；2019.7.4第2周期289.8mg ivgtt；2019.7.25第3周期280.8mg ivgtt；2019.8.14第4周期286.2mg ivgtt；20199.4第5周期282.6mg ivgtt；2019.924第6周期280.8mg ivgtt；2019.10.17第7周期284.4mg ivgtt；2019.11.7第8周期288mg ivgtt；；2019.11.28第9周期288mg ivgtt；2019.12.19第10周期291.6mgivgtt；2020.1.10第11周期284.4mgivgtt)11周期治疗，疗效：PD(2020.3.24CT、2020.3.27MR示靶病灶增大)，最佳疗效：未知。
该患者(her2 3+)出组后开始式(II)化合物胶囊联合卡培他滨的治疗。
2020.7.15开始，给予式(II)化合物胶囊联合卡培他滨片(式(II)化合物胶囊：8mg/次，1次/日，口服，连续用药每21天为一个治疗周期+卡培他滨片：1000mg/m2，2次/日，口服，第1-14天连续给药，停药7天，每21天为一个治疗周期)进行治疗。
2020.8.25患者接受治疗2周期，增强CT提示左乳病灶较前缩小；左腋下淋巴结病灶，较前略缩小；按RECIST1.1评价为SD，靶病灶总和为58.5mm，较基线缩小24.5mm。
2020.10.12患者接受治疗4周期，增强CT提示左乳病灶较前略缩小；肝部病灶，较前变化不大；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为52.8mm。
患者基本可耐受不良反应，仍在继续接受治疗。
病例4：
一名52岁女性患者，患者因右乳癌于2015-04-15在北安市农管局中心医院行“右乳癌改良根治术”，术后病理示：<右乳>十点及一点处浸润性导管癌，乳头浅筋膜阴性，腋下淋巴结可见癌转移2/35；2015-04-21病理于该院会诊：(右乳)浸润性导管癌2-3级。2015-04-24免疫组化：ER(-)，PR(-)，CerbB-2(3+)，Ki67(+)约占30％，P53(-)；2015-06-02至2015-06-25于该院行TAC方案(环磷酰胺800mgD1/周期+表柔比星80mgD1/周期+多西他赛120mgD1/周期)术后辅助化疗2周期，疗效及最佳疗效无法评价。2019-08-29因右锁上肿物行胸部CT检查：多发淋巴结增大；右侧锁骨上等密度影，可能为转移瘤；胸骨及右侧第一肋骨转移瘤；双肺转移瘤。
2019-08-29加入“正大天晴比较注射用曲妥珠单抗联合多西他赛与赫赛汀联合多西他赛一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效并评价患者的安全性与免疫原性的双盲、随机化、多中心、III期临床研究”。
2019-09-05至2020-07-14行曲妥珠单抗/赫赛汀联合多西他赛治疗14周期(2019.9.5给予曲妥珠单抗/赫赛汀472.5mg/周期ivgtt D1+多西他赛120mg/周期ivgtt，D2治疗1周期，2019.9.26-2019.10.17给予曲妥珠单抗/赫赛汀354.9mg/周期ivgtt+多西他赛120mg/周期ivgtt治疗2周期，2019.11.17-2020.2.4给予曲妥珠单抗/赫赛汀354mg/周期ivgtt+多西他赛119.25mg/周期ivgtt治疗5周期；2020.3.26-2020.4.15给予曲妥珠单抗/赫赛汀354.9mg/周期ivgtt治疗2周期；2020.5.14-2020.7.14给予曲妥珠单抗/赫赛汀354mg/周期ivgtt治疗4周期。)治疗类型：一线治疗；疗效：PD(2020.8.5CT示非靶病灶增多增大，MR示脑转移，疾病进展，最佳疗效：PR。)可耐受。
该患者(her2 3+)出组开始接受式(II)化合物胶囊联合卡培他滨的治疗。
2020.9.3开始，给予式(II)化合物胶囊联合卡培他滨片(式(II)化合物胶囊：10mg/次，1次/日，口服，连续用药每21天为一个治疗周期+卡培他滨片：1000mg/m2，2次/日，口服，第1-14天连续给药，停药7天，每21天为一个治疗周期)进行治疗。
2020.10.12患者接受治疗2周期，增强CT提示左肺、右肺病灶较前缩小；左锁上淋巴结病灶，较前缩小；按RECIST1.1评价为PR，靶病灶总和为42mm，较基线缩小21mm。
患者基本可耐受不良反应，仍在继续接受治疗。

Claims (14)

1.联用药物组合物在制备治疗或预防HER2 3+阳性和/或FISH阳性晚期乳腺癌的药物中的用途，其所述联用药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐和卡培他滨，以式(I)化合物本身计，所述联用药物组合物含有8mg、10mg、或12mg的所述式(I)化合物或其可药用盐，所述联用药物组合物含有以个体的体表面积计的2000mg/m2的每日剂量的卡培他滨，
所述式(I)化合物或其可药用盐为式(II)化合物
2.如权利要求1所述的用途，其中所述联用药物组合物含有以个体的体表面积计，含有1000mg/m2，2次/日的卡培他滨。
3.如权利要求1所述的用途，其中卡培他滨为单剂量。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物或其可药用盐为单剂量。
5.如权利要求1所述的用途，所述联用药物组合物含有以所述式(I)化合物本身计的8mg或10mg的每日剂量的所述式(I)化合物或其可药用盐。
6.如权利要求1所述的用途，所述联用药物组合物含有单剂量为150mg和/或500mg的卡培他滨，以及以所述式(I)化合物本身计的单剂量为2mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg或12mg的所述式(I)化合物或其可药用盐。
7.如权利要求1所述的用途，其中卡培他滨和所述式(I)化合物或其可药用盐可以分别呈药物组合物形式或一起呈药物组合物形式以进行同时、并行、顺序或间隔给药。
8.如权利要求7所述的用途，其中式(I)化合物或其可药用盐以连续每日给药的方式进行给药。
9.如权利要求1所述的用途，21天为一个治疗周期，在每个周期的第1-14天连续施用卡培他滨，在每个周期的第1-21天每天施用所述式(I)化合物或其可药用盐，卡培他滨以间隔给药的方式给药。
10.如权利要求9所述的用途，卡培他滨可以第1-14天连续给药，并停药7天。
11.如权利要求1所述的用途，所述乳腺癌为HER 2为3+并且FISH阳性的乳腺癌。
12.如权利要求1所述的用途，所述乳腺癌为既往曾接受过曲妥珠单抗药物治疗的乳腺癌；或者所述乳腺癌为既往曾接受过紫杉类药物治疗的乳腺癌。
13.如权利要求1所述的用途，所述乳腺癌为既往曾接受过曲妥珠单抗和/或紫杉类药物治疗的乳腺癌。
14.如权利要求1所述的用途，所述乳腺癌为为既往接受过尿多肽、盐酸表柔比星、环磷酰胺、沙度利胺、多西他赛、重组人HER-2单克隆抗体、注射用重组人源化抗Her-2单克隆抗体-美登素偶联物中的一种或多种药物的单独和/或组合治疗的乳腺癌或接受过为乳癌根治术的治疗的乳腺癌。
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