TWI715291B - 包含parp抑制劑的藥物組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種包含PARP抑制劑的藥物組合物。具體而言，本發明關於一種包含式I所示化合物的固體分散體的藥物組合物。該組合物具備良好的溶出特效，穩定性優異，可以更好地應用於臨床。

Description

包含PARP抑制劑的藥物組合物
本發明要求申請日為2018年11月16日的中國專利申請CN201811363490.6的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物製劑領域，具體關於一種包含PARP抑制劑的藥物組合物及其製備方法。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特徵的PARPs (Poly(ADP-ribose) polymerases)，構成了18種細胞核酶和細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調節標的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用，並且對許多基本生物過程進行調控，包括DNA修復，細胞死亡，基因組穩定性也與之相關(參見D’Amourset al. ,Biochem . J , 1999, 342, 249)。
PARP-1活性約佔總細胞PARP活性的80％，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和訊息蛋白，PARP-1可以快速檢測並直接結合至DNA損傷位點，之後誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白，進而使DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的修復。
研究表明，與正常細胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表現普遍增強。此外，對於DNA修復相關基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現出對PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳癌方面的潛在用途(參見Plummer, E. R.,Curr.Opin . Pharmacol . 2006, 6, 364; Ratnamet al. ,Clin . Cancer Res . 2007, 13, 1383)。同時，由於DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐受作用的主要機制，因此PARP-1被認為是探索新的癌症治療方法的一個有效靶點。
CN102372698A揭露一種新的酞嗪酮類衍生物(式I)，該化合物表現出較強的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制作用和輔助癌症治療的作用，
Figure 02_image001
。
現有技術報導了一些包含PARP抑制劑的組合物及製備方法。CN102238945A記載了包含奧拉帕尼固體分散體的藥物組合物，其中固體分散體的載體材料為共聚維酮，並指出PVP作為載體材料時固體分散體的穩定性較差。
本發明的目的在於提供一種包含式I所示化合物的固體分散體及藥物組合物，改善藥物的治療效果。
本發明一方面提供了一種固體分散體，其包含式I所示化合物和載體材料，其中所述的載體材料包含聚乙烯吡咯烷酮。
在某些實施方式中，所述的式I所示化合物為非晶體的形式。
所述式I所示化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以是1:0.1~1:10，優選1:0.1~1:7，更優選1:0.5~1:5，最優選1:3。
所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是製劑中經常使用的聚乙烯吡咯烷酮類型，例如可以是基於K值分類為PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK60、PVPK90，或基於分子量範圍為2500至1200000的交聯聚合物。
在某些實施方式中，所述的固體分散體還可包含其他的載體材料。其中，基於固體分散體的總重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例可以大於40%、50%、60%、70%或更高。
在某些實施方式中，所述固體分散體由式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮載體材料組成。
所述的固體分散體可進一步用於製備含式I所示化合物的藥物組合物，例如口服製劑、注射劑、吸入製劑或外用製劑，例如可以是片劑、膠囊劑、注射液、凍乾粉針等。
本發明的藥物組合物可為口服製劑、注射劑、吸入製劑或外用製劑，例如可以是片劑、膠囊劑、注射液、凍乾粉針。
本發明所述的固體分散體，可以採用本領域熟知的方法進行製備，例如熔體擠出法、噴霧乾燥法和溶劑蒸發法等等。
例如，所述方法包括將式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及任選的賦形劑在熔體擠出裝置中混合的步驟，以及將混合物加熱和混合並最後擠出固體分散體產物的步驟。擠出機將該混合物加熱至高到足以熔融該混合物但低到足以不使活性成分降解的溫度。
或者，所述方法包括將式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮和溶劑混合的步驟；以及除去溶劑的步驟。可以按需要和另外的賦形劑混合進行製備。所述除去溶劑的方法可以是旋轉蒸發、噴霧乾燥、凍乾和薄膜蒸發等等。所述的溶劑可為酮類溶劑和醇類溶劑，酮類溶劑優選為丙酮，醇類溶劑優選為乙醇。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含本發明含所述的式I所示化合物的固體分散體，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施方式中，所述式I所示化合物的含量為基於藥物組合物的總重量的0.01%~50%，優選1%~40%(例如4%、22%)。
在某些實施方式中，所述式I所示化合物的含量為0.1mg~1000mg，例如1mg~500mg，例如5mg~200mg，例如10mg、40mg、100mg。
在某些實施方式中，所述藥物組合物包含填充劑。所述藥物組合物中的其中一種藥學上可接受的賦形劑可為填充劑。本公開所述填充劑可包括但不限於微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種，優選乳糖。基於藥物組合物的總重量，所述填充劑含量可以是5%~90%(例如81%)。
在某些實施方式中，所述藥物組合物包含崩解劑。所述藥物組合物中的其中一種藥學上可接受的賦形劑可為崩解劑。所述崩解劑可包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種，優選羧甲基澱粉鈉。基於藥物組合物的總重量，所述崩解劑含量可為1%~20%(例如2.2%、11.9%)。
在某些實施方式中，所述藥物組合物包含潤滑劑。所述藥物組合物中的其中一種藥學上可接受的賦形劑可為潤滑劑。所述潤滑劑可包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、二十二酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、微粉矽膠、滑石粉、二氧化矽中的一種或多種，優選硬脂酸鎂和二氧化矽中的一種或多種。基於藥物組合物的總重量，潤滑劑的含量可為0.5%~5%(例如1.3%、3%)。
其他適合的賦形劑包括黏合劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、泡騰劑等等。這些賦形劑都是本領域習知的。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，包括以藥物組合物總重量計的：
Figure 108141639-A0304-0001
其中所述填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種，優選乳糖；所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種，優選羧甲基澱粉鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、二十二酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、微粉矽膠、滑石粉、二氧化矽中的一種或多種，優選硬脂酸鎂和/或二氧化矽；當所述潤滑劑為硬脂酸鎂和二氧化矽時，所述的硬脂酸鎂和二氧化矽的質量比為10:1~1:1，優選為7:1~2:1。
在某些實施方式中，基於藥物組合物的總重量，所述藥物組合物中的式I所示化合物的含量為4%~22%。
在某些實施方式中，基於藥物組合物的總重量，所述藥物組合物中的聚乙烯吡咯烷酮的含量為12%~64%。
在某些實施方式中，基於藥物組合物的總重量，所述藥物組合物中的填充劑的含量為0~80.3%。
在某些實施方式中，基於藥物組合物的總重量，所述藥物組合物中的崩解劑的含量為2.2%~11.9%。
在某些實施方式中，基於藥物組合物的總重量，所述藥物組合物中的潤滑劑的含量為1.3%~3%。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其由上述的式I所示化合物、上述的聚乙烯吡咯烷酮、上述的填充劑、上述的崩解劑和上述的潤滑劑組成。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含式I所示化合物、聚乙烯吡咯烷酮、填充劑、崩解劑和潤滑劑；優選地，以藥物組合物總重量計，其包含1%~40%式I所示化合物、1%~85%聚乙烯吡咯烷酮、0%~90%填充劑、1%~20%崩解劑和0.5~5%潤滑劑；優選地，以藥物組合物總重量計，其包含4%式I所示化合物、12.1%聚乙烯吡咯烷酮、80.3%乳糖、2.2%羧甲基澱粉鈉、0.2%二氧化矽和1.2%硬脂酸鎂，或者，其包含21.3%式I所示化合物、63.8%聚乙烯吡咯烷酮、11.9%羧甲基澱粉鈉、1%二氧化矽和2%硬脂酸鎂。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其由式I所示化合物、聚乙烯吡咯烷酮、填充劑、崩解劑和潤滑劑組成；優選地，以藥物組合物總重量計，其由1%~40%式I所示化合物、1%~85%聚乙烯吡咯烷酮、0%~90%填充劑、1%~20%崩解劑和0.5~5%潤滑劑組成；優選地，以藥物組合物總重量計，其由4%式I所示化合物、12.1%聚乙烯吡咯烷酮、80.3%乳糖、2.2%羧甲基澱粉鈉、0.2%二氧化矽和1.2%硬脂酸鎂組成，或者，其由21.3%式I所示化合物、63.8%聚乙烯吡咯烷酮、11.9%羧甲基澱粉鈉、1%二氧化矽和2%硬脂酸鎂組成。
本發明另一方面提供了一種製備本發明含所述的式I所示化合物的藥物組合物的方法，包括：將本發明所述的固體分散體與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
在某些實施方式中，所述藥物組合物可以製備成例如口服製劑、注射劑、吸入製劑或外用製劑，例如可以是片劑、膠囊劑、注射液、凍乾粉針等。
在某些實施方式中，所述藥學上可接受的賦形劑包含填充劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或多種。其中填充劑、崩解劑和潤滑劑的種類和用量同前所述。
其他適合的賦形劑包括黏合劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、泡騰劑等等。這些賦形劑都是本領域習知的。
所述的製備方法可以採用本領域常見的方法製備，例如製備口服製劑時，可製備成顆粒，例如採用乾法制粒機制粒、高速剪切制粒、流化床一步制粒等方法製備藥物組合物顆粒，任選地和其他賦形劑混合，然後壓片(包衣)或灌裝膠囊，製備片劑、顆粒劑或膠囊劑。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，其包含分散在載體材料中的式I所示化合物，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中所述的式I所示化合物為非晶體形式。
所述的式I所示化合物的含量同前文所述。所述的載體材料的含量和種類如前文所述。所述的賦形劑的含量和種類如前文所述。
式I所示化合物分散在載體材料中的方法與本發明所述的製備固體分散體的方法相同。
在某些實施方式中，本發明所述的固體分散體於25℃，60%RH的條件下放置12個月，基於固體分散體的總重量，其中式I所示化合物的含量不低於93%，例如，可以不低於93.5%、94%、94.5%、95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%或更高，優選不低於95%，更優選不低於97%。
在某些實施方式中，本發明所述的固體分散體於40℃，75%RH的條件下放置6個月，基於固體分散體的總重量，其中式I所示化合物的含量不低於93%，例如，可以不低於93.5%、94%、94.5%、95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%或更高，優選不低於95%，更優選不低於97%。
在某些實施方式中，將本發明的藥物組合物進行溶出測試，根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，使用0.5%吐溫水溶液作為溶出介質，所述溶出介質優選為1000mL，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出，實驗測得在60分鐘內式I所示化合物的溶出度大於90%，優選大於93%，更優選大於94%，最優選95%以上。
在某些實施方式中，本發明所述的藥物組合物於40℃，75%RH的條件下放置6個月，基於固體分散體的總重量，其中式I所示化合物的含量不低於93%，例如，可以不低於93.5%、94%、94.5%、95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%或更高，優選不低於95%，更優選不低於97%，最優選不低於98%。
本發明另一方面提供了本發明含所述的式I所示化合物的固體分散體或藥物組合物在製備用於治療癌症藥物中的用途。所述的癌症選自乳癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌等。
本發明通過將聚乙烯吡咯烷酮作為載體製備固體分散體，最終得到的藥物組合物具有良好的溶出特性。並且，經過長時間的放置，組合物的穩定性和溶出度都能夠得到良好的保持。
實施例1
參考中國藥典2010版第二部凡例試驗，稱取研成細粉的過量式I所示化合物於一定量溶劑(25℃±2℃)中，每隔5min強力振搖30秒，觀察30min內的藥物溶解情況，過濾，棄去初濾液取續濾液檢測濃度，計算溶解度。 表1 不同溶劑下式I所示化合物的溶解情況
Figure 108141639-A0304-0002
由試驗結果可以看出，式I所示化合物在丙酮及四氫呋喃中微溶，在無水乙醇中極微溶解，在常規的水性溶劑中幾乎不溶，且表面活性劑對原料的增溶效果有限，因此無法採用常規手段製備製劑。
實施例2~3： 表2 固體分散體組分
Figure 108141639-A0304-0003
 備註：*溶劑在生產過程中除去
將處方量的共聚維酮S630或PVP K30加至乙醇中溶解均勻，加入處方量的丙酮，攪拌混合均勻，將式I所示化合物加入上述溶液中，60℃加熱並攪拌至式I所示化合物完全溶解。將上述溶液進行噴霧乾燥，制得的粉末經60℃乾燥後得到固體分散體。
實施例4：
分別考察實施例2和3兩種固體分散體在高溫(40℃、60℃)與高濕(25℃、RH75±5%、25℃、RH90±5%)條件下的物理穩定性以及在加速條件下的化學穩定性。比較放置在表面皿中兩者的性狀外觀以及晶型變化。另外檢測兩種固體分散體的溶劑殘留情況。
殘留溶劑檢測方法：採用氣相色譜法，DB-5毛細管柱(30m×0.53mm×1.0μm)、火焰離子化檢測器(FID)，以水為溶劑。
活性物質含量、總雜等檢測方法（下同）：通過高效液相色譜系統檢測，色譜柱為Phenomenex Luna C18柱，4.6mm×200mm，5µm，流動相：0.02mol/L的磷酸二氫鉀溶液/乙腈，檢測波長：254nm、200nm。 表3 影響因素試驗
Figure 108141639-A0304-0004
 表4 固體分散體殘留溶劑試驗
Figure 108141639-A0304-0005
 表5 固體分散體穩定性試驗數據
Figure 108141639-A0304-0006
共聚維酮製備的固體分散體比PVP更易吸濕，在RH90±5%條件下5天即發生潮解、30天後為黏稠狀，而PVP製備的固體分散體性狀更穩定。另外，PVP製備的固體分散體溶劑殘留更少。在加速條件下放置一個月後，PVP製備的固體分散體雜質含量增長較少，共聚維酮製備的固體分散體雜質含量增長較多。
實施例5~7： 表6 不同規格的膠囊劑的原輔料
Figure 108141639-A0304-0007
將實施例2的式I所示化合物的固體分散體、乳糖（實施例5）、羧甲基澱粉鈉、二氧化矽、以及硬脂酸鎂的一部分混合均勻，投入乾法製粒機進行乾法製粒，製粒後加入剩餘的硬脂酸鎂混合均勻，填裝膠囊，製備膠囊劑。
實施例8：
根據中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法（槳法），對實施例5~7的膠囊劑進行溶出度測定。將實施例5、6和7的膠囊劑分別使用1000mL的0.5%吐溫水溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。溶出曲線圖見圖1。溶出度結果顯示，不同規格膠囊均能溶出迅速且完全。
實施例9：
將實施例2的樣品在包裝材料包裝下(藥用低密度聚乙烯袋密封，加乾燥劑，外加鋁箔袋包裝)，在長期條件(25°C /60%相對濕度)下儲存12個月和加速條件(40°C /75%相對濕度)下儲存6個月，定期取樣檢測活性物質含量、雜質、表觀溶解度(在0.5%聚山梨酯80水溶液中的溶解度)、結晶情況。結果如下表。 表7 實施例2樣品不同條件下的穩定性考察
Figure 108141639-A0304-0008
可以看到，PVP製備的固體分散體經長時間放置後穩定性良好，溶出度也能得到保持。
實施例10：
將實施例7的膠囊置於聚氯乙烯固體藥用硬片及藥品包裝用鋁箔，熱合密封後，裝入藥品包裝用複合膜袋，熱合密封後再裝入小盒。分別在40℃±2℃、RH 75%±5%條件下放置6個月，定期取樣檢測以及在30℃±2℃、RH 65%±5%條件下放置6個月，定期取樣檢測活性物質含量、雜質和溶出度(45min，溶出度測試方法同實施例8)。測定結果見下表。 表8 實施例7膠囊不同條件下的穩定性考察
Figure 108141639-A0304-0009
樣品在40℃±2℃/RH75%±5%、30℃±2℃/RH65±5%條件下放置6個月進行加速和長期試驗，各指標均無顯著變化，穩定性優異。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為實施例5~7膠囊劑的溶出曲線圖。
Figure 108141639-A0101-11-0001-1

Claims (25)

  1. 一種固體分散體，其包含式I所示化合物和載體材料，其中所述的載體材料包含聚乙烯吡咯烷酮，
    Figure 108141639-A0305-02-0018-1
  2. 根據請求項1所述之固體分散體，其中所述式I所示化合物為非晶體的形式。
  3. 根據請求項1所述之固體分散體，其中所述固體分散體由式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮載體材料組成。
  4. 根據請求項1~3中任一項所述之固體分散體，其中所述式I所示化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.1~1：10。
  5. 根據請求項4中所述之固體分散體，其中所述式I所示化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.1~1：7。
  6. 根據請求項5中所述之固體分散體，其中所述式I所示化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：0.5~1：5。
  7. 根據請求項6中所述之固體分散體，其中所述式I所示化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1：3。
  8. 一種藥物組合物，其包含請求項1~7中任一項所述之固體分散體，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  9. 根據請求項8所述之藥物組合物，其中所述式I所示化合物的含量為0.1mg~1000mg。
  10. 根據請求項9所述之藥物組合物，其中所述式I所示化合物的含量為1mg~500mg。
  11. 根據請求項10所述之藥物組合物，其中所述式I所示化合物的含量為5mg~200mg。
  12. 根據請求項8所述之藥物組合物，其中所述式I所示化合物的含量為基於藥物組合物的總重量的0.01%~50%。
  13. 根據請求項12所述之藥物組合物，其中所述式I所示化合物為基於藥物組合物的總重量的1%~40%。
  14. 根據請求項8所述之藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含填充劑，所述填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種，所述填充劑含量為基於藥物組合物的總重量的5%~90%。
  15. 根據請求項8所述之藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含崩解劑，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種，所述崩解劑含量為基於藥物組合物的總重量的1%~20%。
  16. 根據請求項8所述之藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、二十二酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、微粉矽膠、滑石粉、二氧化矽中的一種或多種，所述潤滑劑含量為基於藥物組合物的總重量的0.5%~5%。
  17. 根據請求項16所述之藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或二氧化矽。
  18. 一種藥物組合物，其包括以藥物組合物重量計的：
    Figure 108141639-A0305-02-0020-2
     其中所述填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種；所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、二十二酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、微粉矽膠、滑石粉、二氧化矽中的一種或多種。
  19. 根據請求項18所述之藥物組合物，其中所述填充劑為乳糖。
  20. 根據請求項18所述之藥物組合物，其中所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉。
  21. 根據請求項18所述之藥物組合物，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂和/或二氧化矽。
  22. 一種製備如請求項1~7中任一項所述之固體分散體的方法，其包括方法(1)，將式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及任選的賦形劑在熔體擠出裝置中混合的步驟，以及將混合物加熱和混合並最後擠出固體分散體產物的步驟；或者方法(2)，將式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及溶劑混合的步驟，以及除去溶劑的步驟。
  23. 根據請求項22所述之方法，其中所述除去溶劑的方法選自旋轉蒸發、噴霧乾燥、凍乾和薄膜蒸發中的一種或多種。
  24. 一種製備如請求項8~21中任一項所述之藥物組合物的方法，其包括：根據請求項22或23所述之製備固體分散體的步驟，以及將固體分散體與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
  25. 一種根據請求項1~7中任一項所述之固體分散體或根據請求項8~21中任一項所述之藥物組合物在製備用於治療癌症藥物中的用途，所述的癌症為乳癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌。
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