RU2785677C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы parp - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы parp Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785677C1 RU2785677C1 RU2021117186A RU2021117186A RU2785677C1 RU 2785677 C1 RU2785677 C1 RU 2785677C1 RU 2021117186 A RU2021117186 A RU 2021117186A RU 2021117186 A RU2021117186 A RU 2021117186A RU 2785677 C1 RU2785677 C1 RU 2785677C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solid dispersion
- formula
- compound represented
- pharmaceutical composition
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 10
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 7
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 7
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- -1 e.g. Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 2
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100017733 PARP2 Human genes 0.000 description 2
- 101700053624 PARP2 Proteins 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 2
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N Olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenylideneazanide Chemical compound [K+].[CH2-]C#N DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000034377 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006008 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Твердая дисперсия для ингибиторов PARP, содержащая соединение, представленное формулой I, и материал-носитель, где материал-носитель предусматривает поливинилпирролидон. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, наполнитель, разрыхлитель и смазывающее средство. Способ получения твердой дисперсии. Применение твердой дисперсии или фармацевтической композиции в изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения видов рака. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр., 1 ил.
Description
[001] Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки на патент Китая № CN201811363490.6, поданной 16 ноября 2018 г. Содержание заявки на патент Китая включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
[002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтических составов, в частности относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибиторы PARP, и способу ее получения.
Уровень техники
[003] Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), характеризующиеся активностью полиаденозиндифосфатрибозилирования, составляют суперсемейство из 18 ядерных и цитоплазматических ферментов. Данное полиаденозиндифосфатрибозилирование модулирует каталитическую активность белка-мишени и взаимодействия между белками и регулирует многие фундаментальные биологические процессы, включая репарацию ДНК, гибель клеток, а также стабильность генома (см. D’ Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249).
[004] Активность PARP-1 составляет примерно 80% от всей активности PARP в клетке, и данный фермент является членом семейства PARP, способным к репарации повреждений ДНК вместе с PARP-2, который наиболее подобен PARP-1. В качестве средства контроля повреждений ДНК и сигнального белка PARP-1 может быстро выявлять и связываться непосредственно с сайтами повреждений ДНК, а затем индуцировать агрегацию ряда белков, необходимых для репарации ДНК, тем самым позволяя восстановить повреждение ДНК. В случае дефицита PARP-1 в клетках PARP-2 может заменить PARP-1 для репарации повреждений ДНК.
[005] Исследования демонстрируют, что экспрессия белков PARP, как правило, усиливается в солидных опухолях по сравнению с нормальными клетками. Кроме того, опухоли (опухоли молочной железы и рак яичника) с делециями в генах, связанных с репарацией ДНК, таких как BRCA-1 или BRCA-2, демонстрируют чрезвычайную чувствительность к ингибитору PARP-1, что предполагает потенциальное применение ингибиторов PARP в качестве монотерапии при лечении так называемого трижды негативного рака молочной железы. (См. Plummer, E.R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1383). В то же время PARP-1 рассматривается в качестве эффективной мишени для изучения новых вариантов терапии рака, поскольку механизм репарации повреждений ДНК является основным механизмом, с помощью которого опухолевые клетки развивают переносимость к химиотерапевтическим средствам и терапии ионизирующим излучением.
[006] В документе CN102372698A раскрыто новое производное фталазинона (формула I), которое проявляет сильное ингибирование поли(АДФ-рибозо)полимераз (PARP) и представляет собой вспомогательную терапию рака, показанное ниже:
[007] В предшествующем уровне техники представлены некоторые композиции, содержащие ингибиторы PARP, и способы их получения. В документе CN102238945A описаны фармацевтические композиции, содержащие твердую дисперсию олапариба, где материалом-носителем для твердой дисперсии является коповидон, и указано, что твердая дисперсия характеризуется слабой стабильностью, если в качестве материала-носителя применяется PVP.
Содержание настоящего изобретения
[008] Целью настоящего изобретения является обеспечение твердой дисперсии, содержащей соединение, представленное формулой I, и фармацевтической композиции для улучшения лечебного эффекта лекарственных средств.
[009] В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрена твердая дисперсия, содержащая соединение, представленное формулой I, и материал-носитель, где материал-носитель предусматривает поливинилпирролидон.
[0010] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, находится в аморфной форме.
[0011] Весовое соотношение соединения, представленного формулой I, и поливинилпирролидона может составлять от 1:0,1 до 1:10, предпочтительно от 1:0,1 до 1:7, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:5 и наиболее предпочтительно 1:3.
[0012] Поливинилпирролидон может относиться к зачастую применяемому при составлении типу поливинилпирролидона, который можно классифицировать исходя из значений K, такому как PVPK12, PVPK15, PVPK17, PVPK25, PVPK30, PVPK60, а также PVPK90, или исходя из сшитых полимеров, характеризующихся значениями молекулярной массы от 2500 до 1200000.
[0013] В некоторых вариантах осуществления твердая дисперсия может дополнительно содержать другие материалы-носители, где доля поливинилпирролидона может составлять более 40%, 50%, 60%, 70% или больше в пересчете на общий вес твердой дисперсии.
[0014] В некоторых вариантах осуществления твердая дисперсия состоит из соединения, представленного формулой I, и материала-носителя – поливинилпирролидона.
[0015] Твердую дисперсию можно дополнительно использовать для получения фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I, такой как состав для перорального применения, состав для инъекций, ингаляционный состав или состав для местного применения, например, таблетки, капсулы, инъекционные формы, лиофилизированный порошок для инъекции и т.д.
[0016] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой состав для перорального применения, состав для инъекций, ингаляционный состав или состав для местного применения, например, таблетки, капсулы, инъекционные формы и лиофилизированный порошок для инъекции.
[0017] Твердая дисперсия по настоящему изобретению может быть получена способами, хорошо известными в данной области техники, такими как экструзия расплава, высушивание распылением, выпаривание растворителя и т.д.
[0018] Например, способ включает стадию смешивания соединения, представленного формулой I, с поливинилпирролидоном и необязательным вспомогательным веществом в устройстве для экструзии расплава и стадию нагревания и перемешивания смеси, а также, наконец, экструдирования продукта в виде твердой дисперсии. Смесь нагревают в экструдере до температуры, достаточно высокой, чтобы расплавить смесь, но достаточно низкой, чтобы не разрушить активные компоненты.
[0019] В качестве альтернативы способ включает стадию смешивания соединения, представленного формулой I, с поливинилпирролидоном и растворителем и стадию удаления растворителя. Твердая дисперсия может быть получена путем смешивания с дополнительным вспомогательным веществом в случае необходимости. Способы удаления растворителя могут представлять собой выпаривание на роторном испарителе, высушивание распылением, лиофилизацию, пленочное испарение и т.д. Растворитель может представлять собой кетоновый растворитель и спиртовой растворитель, где кетоновый растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, а спиртовой растворитель предпочтительно представляет собой этанол.
[0020] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию, которая содержит соединение, представленное формулой I, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[0021] В некоторых вариантах осуществления содержание соединения, представленного формулой I, составляет 0,01% - 50%, предпочтительно 1% - 40% (например, 4%, 22%) в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0022] В некоторых вариантах осуществления содержание соединения, представленного формулой I, составляет 0,1 мг - 1000 мг, например 1 мг - 500 мг, например 5 мг - 200 мг, например 10 мг, 40 мг, 100 мг.
[0023] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит наполнитель. Одно из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в фармацевтической композиции может представлять собой наполнитель. Наполнитель по настоящему изобретению может включать без ограничения одно или более из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, прежелатинизированного крахмала, лактозы, предпочтительно лактозу. Содержание наполнителя может составлять 5% - 90% (например, 81%) в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0024] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит разрыхлитель. Одно из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в фармацевтической композиции может представлять собой разрыхлитель. Разрыхлитель может включать без ограничения одно или более из кроскармеллозы натрия, крахмала, натрий-карбоксиметилкрахмала и кросповидона, предпочтительно натрий-карбоксиметилкрахмал. Содержание разрыхлителя может составлять 1% - 20% (например, 2,2% и 11,9%) в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0025] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит смазывающее средство. Одно из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в фармацевтической композиции может представлять собой смазывающее средство. Смазывающее средство может включать без ограничения одно или более из стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла, микронизированного силикагеля, талька, диоксида кремния, предпочтительно одно или более из стеарата магния и диоксида кремния. Содержание смазывающего средства может составлять 0,5% - 5% (например, 1,3%, 3%) в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0026] Другие подходящие вспомогательные вещества включают адгезивы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, консерванты, буферные средства, смачивающие средства, газообразующие вещества и т.д. Эти вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники.
[0027] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая:
[0028] в пересчете на общий вес фармацевтической композиции; где наполнитель выбран из одного или более из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, прежелатинизированного крахмала и лактозы, предпочтительно лактозы; разрыхлитель выбран из одного или более из кроскармеллозы натрия, крахмала, натрий-карбоксиметилкрахмала и кросповидона, предпочтительно натрий-карбоксиметилкрахмала; смазывающее средство выбрано из одного или более из стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла, микронизированного силикагеля, талька и диоксида кремния, предпочтительно стеарата магния и/или диоксида кремния; при этом если смазывающим средством является стеарат магния и диоксид кремния, массовое соотношение стеарата магния и диоксида кремния составляет от 10:1 до 1:1, предпочтительно от 7:1 до 2:1.
[0029] В некоторых вариантах осуществления содержание соединения, представленного формулой I, в фармацевтической композиции составляет 4% - 22% в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0030] В некоторых вариантах осуществления содержание поливинилпирролидона в фармацевтической композиции составляет 12% - 64% в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0031] В некоторых вариантах осуществления содержание наполнителя в фармацевтической композиции составляет 0% - 80,3% в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0032] В некоторых вариантах осуществления содержание разрыхлителя в фармацевтической композиции составляет 2,2% - 11,9% в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0033] В некоторых вариантах осуществления содержание смазывающего средства в фармацевтической композиции составляет 1,3% - 3% в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0034] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, состоящая из вышеописанного соединения, представленного формулой I, вышеописанного поливинилпирролидона, вышеописанного наполнителя, вышеописанного разрыхлителя и вышеописанного смазывающего средства.
[0035] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой I, поливинилпирролидон, наполнитель, разрыхлитель и смазывающее средство, предпочтительно содержащая 1% - 40% соединения, представленного формулой I, 1% - 85% поливинилпирролидона, 0% - 90% наполнителя, 1% - 20% разрыхлителя и 0,5% - 5% смазывающего средства в пересчете на общий вес фармацевтической композиции; предпочтительно содержащая 4% соединения, представленного формулой I, 12,1% поливинилпирролидона, 80,3% лактозы, 2,2% натрий-карбоксиметилкрахмала, 0,2% диоксида кремния и 1,2% стеарата магния или содержащая 21,3% соединения, представленного формулой I, 63,8% поливинилпирролидона, 11,9% натрий-карбоксиметилкрахмала, 1% диоксида кремния и 2% стеарата магния в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0036] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой I, поливинилпирролидон, наполнитель, разрыхлитель и смазывающее средство, предпочтительно содержащая 1% - 40% соединения, представленного формулой I, 1% - 85% поливинилпирролидона, 0% - 90% наполнителя, 1% - 20% разрыхлителя и 0,5% - 5% смазывающего средства в пересчете на общий вес фармацевтической композиции; предпочтительно содержащая 4% соединения, представленного формулой I, 12,1% поливинилпирролидона, 80,3% лактозы, 2,2% натрий-карбоксиметилкрахмала, 0,2% диоксида кремния и 1,2% стеарата магния или содержащая 21,3% соединения, представленного формулой I, 63,8% поливинилпирролидона, 11,9% натрий-карбоксиметилкрахмала, 1% диоксида кремния и 2% стеарата магния в пересчете на общий вес фармацевтической композиции.
[0037] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I, по настоящему изобретению, где способ включает стадию смешивания твердой дисперсии по настоящему изобретению с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
[0038] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде состава для перорального применения, состава для инъекций, ингаляционного состава или состава для местного применения, например, таблеток, капсул, инъекционных форм, лиофилизированного порошка для инъекции и т.д.
[0039] В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество предусматривает одно или более из наполнителя, разрыхлителя и смазывающего средства, где типы и количества наполнителя, разрыхлителя и смазывающего средства являются таковыми, как описано выше.
[0040] Другие подходящие вспомогательные вещества включают адгезивы, суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, консерванты, буферные средства, смачивающие средства, газообразующие вещества и т.д. Эти вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники.
[0041] Способ получения может быть общепринятым в данной области техники, например, при получении состава для перорального применения, продукт может быть получен в виде гранул, например, на стадиях получения фармацевтической композиции в виде гранул путем гранулирования в сухом грануляторе, гранулирования с высокой скоростью сдвига, одностадийного гранулирования в псевдоожиженном слое и т.д., при этом его необязательно смешивают с другими вспомогательными веществами и затем таблетируют (наносят покрытие) или наполняют капсулы с получением таблеток, гранул или капсул.
[0042] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой I, диспергированное в материале-носителе и в одном или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществах, где соединение, представленное формулой I, находится в аморфной форме.
[0043] Содержание соединения, представленного формулой I, является таким же, как описано выше. Содержание и тип материала-носителя являются такими же, как описано выше. Содержание и тип вспомогательного вещества являются такими же, как описано выше.
[0044] Способ диспергирования соединения, представленного формулой I, в материале-носителе является таким же, что и способ получения твердой дисперсии по настоящему изобретению.
[0045] В некоторых вариантах осуществления твердую дисперсию по настоящему изобретению выдерживают при 25°C и 60% RH в течение 12 месяцев, и, в пересчете на общий вес твердой дисперсии, содержание соединения, представленного формулой I, составляет не менее 93%, например, содержание может составлять не менее 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% или больше, предпочтительно не менее 95% и более предпочтительно не менее 97%.
[0046] В некоторых вариантах осуществления твердую дисперсию по настоящему изобретению выдерживают при 40°C и 75% RH в течение 6 месяцев, и, в пересчете на общий вес твердой дисперсии, содержание соединения, представленного формулой I, составляет не менее 93%, например, содержание может составлять не менее 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% или больше, предпочтительно не менее 95% и более предпочтительно не менее 97%.
[0047] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению подвергают испытанию на растворение в соответствии с методом 2 (лопастная мешалка) для определения растворимости, описанным в приложении к Китайской фармакопее 2015 г. (том II), на следующих стадиях с применением 0,5% водного раствора Tween в качестве среды растворения, предпочтительно 1000 мл и при растворении при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин при 37±0,5°C. Растворимость соединения, представленного формулой I, должна составлять более 90% в течение 60 минут, предпочтительно более 93%, более предпочтительно более 94% и еще более предпочтительно более 95%.
[0048] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению выдерживают при 40°C и 75% RH в течение 6 месяцев, и, в пересчете на общий вес твердой дисперсии, содержание соединения, представленного формулой I, составляет не менее 93%, например, содержание может составлять не менее 93,5%, 94%, 94,5%, 95%, 95,5%, 96%, 96,5%, 97%, 97,5%, 98%, 98,5% или больше, предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97% и наиболее предпочтительно не менее 98%.
[0049] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрено применение твердой дисперсии или фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I, по настоящему изобретению, при получении лекарственных средств для лечения различных видов рака. Виды рака выбраны из рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака печени или рака толстой кишки и т.д.
[0050] В настоящем изобретении описан способ получения твердой дисперсии с применением поливинилпирролидона в качестве носителя, и, наконец, полученная фармацевтическая композиция характеризуется надлежащими показателями растворения. Кроме того, стабильность и растворимость композиции могут хорошо сохраняться после длительного хранения.
Краткое описание графических материалов
[0051] На фигуре 1 представлены профили растворения капсул из примеров 5-7.
Подробное описание варианта осуществления
[0052] Пример 1
[0053] Что касается испытаний в соответствии с Общими замечаниями Китайской фармакопеи 2010 г. (том II), избыток соединения, представленного формулой I, измельченного до состояния мелкого порошка, взвешивали, и переносили в определенное количество растворителя (25°C±2°C), и энергично встряхивали в течение 30 с каждые 5 мин. Растворение лекарственного средства наблюдали в течение 30 мин. Затем раствор фильтровали, первоначальный фильтрат удаляли и определяли концентрацию получаемого затем фильтрата. Рассчитывали растворимость.
Таблица 1. Растворимость соединения, представленного формулой I, в различных растворителях
[0054] Как показывают результаты испытаний, соединение, представленное формулой I, является слаборастворимым в ацетоне и тетрагидрофуране, очень слаборастворимым в безводном этаноле и практически нерастворимым в традиционных водных растворителях, а солюбилизирующий эффект поверхностно-активного вещества на исходный материал был ограничен, поэтому получение составов традиционными способами не представляется возможным.
[0055] Примеры 2-3
Таблица 2. Компоненты твердой дисперсии
Примечание: *растворители удаляют в процессе производства.
[0056] Добавляли заданное количество коповидона S630 или PVPK30 и растворяли в этаноле. Добавляли заданное количество ацетона, смешивали и хорошо перемешивали. К вышеописанному раствору добавляли соединение, представленное формулой I. Раствор нагревали до 60°C и перемешивали до полного растворения соединения, представленного формулой I. После высушивания распылением раствора полученный порошок высушивали при 60°C с получением твердой дисперсии.
[0057] Пример 4
[0058] Исследовали физическую стабильность двух твердых дисперсий из примеров 2-3 при высокой температуре (40°C и 60°C) и влажности (25°C, RH 75±5%, 25°C, RH 90±5%), а также химическую стабильность в условиях ускоренного старения соответственно. Сравнивали внешний вид и изменения кристаллических форм двух твердых дисперсий на предметном стекле. Кроме того, определяли остаточные растворители в двух твердых дисперсиях.
[0059] Метод испытания для определения остаточных растворителей: газовая хроматография на капиллярной колонке DB-5 (30 м × 0,53 мм × 1,0 мкм) с пламенно-ионизационным детектором (FID) с использованием воды в качестве растворителя.
[0060] Методы испытания для определения содержания действующих веществ и общего содержания примесей (также представлены ниже): система для высокоэффективной жидкостной хроматографии с колонкой Phenomenex Luna C18 (4,6 мм × 200 мм, 5 мкм), подвижная фаза: раствор (0,02 моль/л) дигидрофосфата калия/ацетонитрил, при следующих длинах волн обнаружения: 254 нм и 200 нм.
Таблица 3. Испытания в стрессовых условиях
Таблица 4. Испытание для определения остаточных растворителей в твердых дисперсиях
Таблица 5. Данные по испытаниям стабильности твердой дисперсии
[0061] Твердая дисперсия, полученная с использованием коповидона, была более гигроскопичной, чем дисперсия, полученная с использованием PVP, и расплывалась через 5 дней, и становилась вязкой через 30 дней при RH 90±5%, при этом твердая дисперсия, полученная из PVP, была более стабильной по внешнему виду. Кроме того, твердая дисперсия, полученная из PVP, содержала меньшее количество остаточных растворителей. Через месяц испытаний в условиях ускоренного старения содержание примесей в твердой дисперсии, полученной с использованием PVP, выросло в меньшей мере, а содержание примесей в твердой дисперсии, полученной с использованием коповидона, выросло в большей мере.
[0062] Примеры 5-7
Таблица 6. Исходные и вспомогательные материалы для капсул различных дозировок
[0063] Твердую дисперсию из примера 2, содержащую соединение, представленное формулой I, лактозу (пример 5), натрий-карбоксиметилкрахмал, диоксид кремния с частью стеарата магния перемешивали надлежащим образом. Смесь помещали в сухой гранулятор для сухого гранулирования, хорошо перемешивали с оставшимся количеством стеарата магния после гранулирования и наполняли капсулы с получением капсул.
[0064] Пример 8.
[0065] Капсулы из примеров 5-7 подвергали испытанию на растворение в соответствии с методом 2 (лопастная мешалка) для определения растворимости, описанным в приложении к Китайской фармакопее 2015 г. (том II). Испытание на растворение для капсул из примеров 5, 6 и 7 проводили при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин при 37±0,5°C с применением 1000 мл 0,5% водного раствора Tween в качестве среды растворения соответственно. Профили растворения представлены на фигуре 1. Результаты испытания на растворение показали, что все капсулы различной дозировки могут быть растворены быстро и полностью.
[0066] Пример 9
[0067] Образцы из примера 2 хранили в течение 12 месяцев в условиях долговременной стабильности (25°C/60% относительной влажности) и 6 месяцев в условиях ускоренного старения (40°C/75% относительной влажности) в упаковочном материале (в герметичных пакетах из фармацевтического полиэтилена низкой плотности, упакованных в пакет из алюминиевой фольги с осушителем) и периодически отбирали пробы для определения содержания действующих веществ, примесей, кажущейся растворимости (растворимость в 0,5% водном растворе полисорбата 80), а также кристаллизации. Результаты показаны в таблице ниже.
Таблица 7. Испытания стабильности образцов из примера 2 при различных условиях
[0068] Как показано в результатах, твердая дисперсия, полученная с использованием PVP, оставалась стабильной после долговременного хранения, и растворимость может также сохраняться.
[0069] Пример 10
[0070] Капсулы из примера 7 помещали в листы из поливинилхлорида для фармацевтического применения в твердом виде и пакеты из алюминиевой фольги для упаковки фармацевтических средств, после термосваривания упаковывали в пакет из композитной пленки для упаковки фармацевтических средств, а затем помещали в картонную коробку после термосваривания. Периодически отбирали пробы после хранения при 40°C±2°C и RH 75%±5% в течение 6 месяцев и периодически отбирали пробы после хранения при 30°C±2°C и RH 65%±5% в течение 6 месяцев соответственно, для определения содержания действующих веществ, примесей и растворимости (через 45 мин, метод испытания на растворение такой же, что и в примере 8). Результаты показаны в таблице ниже.
Таблица 8. Испытания стабильности капсул из примера 7 при различных условиях
[0071] После испытаний стабильности образцов в условиях ускоренного старения и долговременного хранения при 40°C±2°C/RH 75%±5% и 30°C±2°C/RH 65±5% в течение 6 месяцев не наблюдалось никаких существенных изменений каждого из параметров, и стабильность была превосходной.
[0072] Хотя подробные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны выше, специалисту в данной области техники будет понятно, что варианты осуществления являются всего лишь примерами, и в эти варианты осуществления можно вносить различные изменения или модификации без отступления от принципов и сути настоящего изобретения. Следовательно, объем защиты настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.
Claims (13)
1. Твердая дисперсия для лечения рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы, содержащая соединение, представленное формулой I, и материал-носитель, где материал-носитель предусматривает поливинилпирролидон, где весовое соотношение соединения, представленного формулой I, и поливинилпирролидона составляет от 1:3 до 1:10, при этом доля поливинилпирролидона составляет более чем 70% в пересчете на общий вес твердой дисперсии,
2. Твердая дисперсия по п. 1, где твердая дисперсия состоит из соединения, представленного формулой I, и материала-носителя поливинилпирролидона.
3. Твердая дисперсия по любому из пп. 1, 2, где весовое соотношение соединения, представленного формулой I, и поливинилпирролидона составляет от 1:3 до 1:7.
4. Твердая дисперсия по любому из пп. 1, 2, где весовое соотношение соединения, представленного формулой I, и поливинилпирролидона составляет от 1:3 до 1:5.
5. Твердая дисперсия по любому из пп. 1, 2, где весовое соотношение соединения, представленного формулой I, и поливинилпирролидона составляет 1:3.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы, содержащая
в пересчете на вес фармацевтической композиции, где наполнитель представляет собой лактозу; разрыхлитель представляет собой натрий-карбоксиметилкрахмал; смазывающее средство представляет собой стеарат магния и/или диоксид кремния.
7. Способ получения твердой дисперсии по любому из пп. 1-5, включающий способ (1), включающий стадию смешивания соединения, представленного формулой I, с поливинилпирролидоном и необязательным вспомогательным веществом в устройстве для экструзии расплава и стадию нагревания и перемешивания смеси и, наконец, экструдирования продукта в виде твердой дисперсии; или способ (2), включающий стадию смешивания соединения, представленного формулой I, с поливинилпирролидоном и растворителем и стадию удаления растворителя.
8. Способ по п. 7, где способ удаления растворителя выбран из одного или более из выпаривания на роторном испарителе, высушивания распылением, лиофилизации и пленочного испарения.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 6, включающий стадию получения твердой дисперсии по п. 7 или 8 и стадию смешивания твердой дисперсии с одним или более наполнителем, разрыхлителем и смазывающим средством.
10. Применение твердой дисперсии по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 6 в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения рака молочной железы, рака яичника, рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811363490.6 | 2018-11-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785677C1 true RU2785677C1 (ru) | 2022-12-12 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102372716A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN104434809A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-03-25 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法 |
| US9402909B2 (en) * | 2008-06-30 | 2016-08-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9402909B2 (en) * | 2008-06-30 | 2016-08-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition |
| CN102372716A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US9566277B2 (en) * | 2010-08-09 | 2017-02-14 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods of using phthalazinone ketone derivatives |
| CN104434809A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-03-25 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2320039T3 (es) | Composicion granuladas en seco que comprende entricitabina y tenofovir df. | |
| JP7469304B2 (ja) | Ｐａｒｐインヒビタを含む医薬組成物 | |
| US20110207660A1 (en) | Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion | |
| Wang et al. | Towards “CO in a pill”: Pharmacokinetic studies of carbon monoxide prodrugs in mice | |
| JP7172997B2 (ja) | エンザルタミドを含有する経口投与用医薬組成物 | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| Nguyen et al. | Fed-and fasted-state performance of pretomanid amorphous solid dispersions formulated with an enteric polymer | |
| US20130146496A1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| EA028329B1 (ru) | Содержащая прасугрель стабильная фармацевтическая лекарственная форма с немедленным высвобождением для перорального введения, способ получения и применения | |
| ES2402865T3 (es) | Formulación farmacéutica que contiene fluvastatina | |
| RU2785677C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы parp | |
| EP3429561A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amiodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension. | |
| BR112021012226A2 (pt) | Composições de esparsentano amorfo | |
| JP5932487B2 (ja) | クロピドグレル含有錠剤及びその製造方法 | |
| BRPI0621739A2 (pt) | formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação | |
| Narang et al. | Role of regional absorption and gastrointestinal motility on variability in oral absorption of a model drug | |
| PT1906931E (pt) | Composição farmacêutica melhorada contendo um inibidor da ace e método para a sua preparação | |
| Almeida et al. | Third-Generation Solid Dispersion Through Lyophilization Enhanced Oral Bioavailability of Resveratrol | |
| Prema | Formulation and Evaluation of Immediate Release Tablets of a Model Anti-Migraine Drug | |
| Bhaghyasree | Design and Evaluation of Colon Specific Drug Delivery System Containing Indomethcin Microsponge Oral Tablet | |
| de Matos | Development of oral tablets containing Nicorandil | |
| Hemanth | Preparation and evaluation of solid dispersions of pioglitazone |