CN104434809A - 一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法。本发明所述奥拉帕尼固体分散体制剂包括奥拉帕尼、聚维酮、特定的润滑剂以及特定的崩解剂和稀释剂。本发明以聚维酮替代现有的共聚维酮作为基质聚合物，并辅以相适宜的辅料，使得所述奥拉帕尼固体分散体制剂能以来源广泛、成本低廉且有明确《中国药典》质量标准的聚维酮为基质聚合物，同时保证了制剂的溶出效果、生物利用度和稳定性，利于奥拉帕尼固体分散体制剂的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法。
背景技术
奥拉帕尼，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，可用于提供聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。这种作用可用于治疗癌症，如乳腺癌或卵巢癌，其能够特别有效的治疗其细胞在同源重组(HR)依赖性DNA双键断裂(DSB)修复通路中有缺陷的癌症，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌症。
在国际专利申请公开号WO 2004/080976(化合物168)中公开和例举了4-[3-(4-环丙烷羧基-哌嗪-1-羧基)-4-氟-苄基]-2H-酚嗪-1-酮，其具有下列结构：
奥拉帕尼为低溶解性低生物利用率药物，普通制剂不能提高该药物的溶出速率和生物利用率，化合物存在多晶型，其中包括晶型L和晶型A，制剂过程中化合物也有可能转化为晶型H，制剂保存过程中晶型可能会发生变化，不能保证药物的稳定性。
专利CN102238945A中报道了该化合物处于微溶的边界，药物制剂根据这些溶解度和渗透率值在生物药剂学分类系统(BCS)中为暂定类别4(在高于25毫克的计量下)。其制剂在含有表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的固体分散体中，所述基质聚合物为如共聚维酮，能够提高该药物的生物利用率。该专利中报道原料药存在一定晶体形态，而制剂中固体分散体中活性成分也为非晶形式，且非晶形式能够保持活性成分的稳定性。
生产该固体分散体的方法，包括：将适量化合物与所需量的至少一种基质聚合物混合，提高该混合物的温度以制造熔体，挤出该熔体以产生固体分散体。
该药物活性成分以共聚维酮为基质的固体分散体的制剂处方如下表：
但是，该专利采用共聚维酮为基质聚合物，但是共聚维酮成本较高且获取途径较窄，不利于工业上的大规模生产，同时，共聚维酮在制剂中并不常用，2010版《中国药典》中没有被药典收载，缺乏一定的安全性。而聚维酮与共聚维酮相比，不仅来源广而且成本较低，且收录在2010版《中国药典》中，但是以聚维酮为基质聚合物制备固体分散体有一个致命的缺陷，即在加速试验条件下随着时间的延长溶出度逐渐降低，并且出现特定晶型，专利CN102238945A第28页表12以及0217段公开了聚维酮这一缺陷，这对奥拉帕尼制剂的稳定性造成了影响，不利于制剂的保存。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法，使得所述制剂能够以聚维酮为基质聚合物，且在加速试验条件下依然保持高稳定性。
本发明所述奥拉帕尼固体分散体制剂包括颗粒剂和片剂。本发明针对以聚维酮为基质聚合物制备的固体分散体的缺陷，通过选择适宜的辅料与其制备成具体剂型，消除了其在加速试验条件下低稳定性的缺点，解决了技术问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种奥拉帕尼固体分散体颗粒剂，包括奥拉帕尼、聚维酮和润滑剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选自：
十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；
十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；
二氧化硅和硬脂酸镁两种；或
十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。
其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本发明的一些实施方式中，十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。
在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述颗粒剂包括25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮和2-6份润滑剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例如，所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形式，包括25-100mg奥拉帕尼、50-250mg聚维酮和2-6mg润滑剂。
在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中，所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式：
本发明所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂，因此本发明还提供了一种奥拉帕尼固体分散体胶囊，包括本发明所述颗粒剂和胶囊壳。
本发明还提供了所述颗粒剂的制备方法，将奥拉帕尼、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或
将奥拉帕尼和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；
其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。
在制备方法的一些实施方式中，各原料重量份为25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮和2-6份润滑剂。
此外，本发明还提供一种奥拉帕尼固体分散体片剂，包括奥拉帕尼、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选自：
十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；
十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；
二氧化硅和硬脂酸镁两种；或
十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。
其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本发明的一些实施方式中，十二烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比例为1:2。
在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述片剂包括25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮、2-6份润滑剂、6-10份崩解剂和40-80份稀释剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例如，所述片剂以mg为重量份的具体表现形式，包括25-100mg奥拉帕尼、50-250mg聚维酮、2-6mg润滑剂、6-10mg崩解剂和40-80mg稀释剂。
在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中，所述片剂的组成进一步的可按照如下方式：
本发明还提供了所述片剂的制备方法，将奥拉帕尼和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片，获得所述片剂；或
将奥拉帕尼、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；
其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，以二氧化硅为所述部分润滑剂。
在制备方法的一些实施方式中，以重量份计，各原料重量份为25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮、2-6份润滑剂、6-10份崩解剂和40-80份稀释剂。
在加速试验条件下(40℃±2℃/75％RH±5％RH)，本发明所述颗粒剂以及片剂在放置6个月后奥拉帕尼依然呈无定型，且累积溶出度依然较好，90min达到100％左右的溶出程度。
由以上技术方案可知，本发明以聚维酮替代现有的共聚维酮作为基质聚合物，并辅以相适宜的辅料，使得所述奥拉帕尼固体分散体制剂能以来源广泛、成本低廉且有明确《中国药典》质量标准的聚维酮为基质聚合物，同时保证了制剂的溶出效果和生物利用度以及稳定性，利于奥拉帕尼固体分散体制剂的工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种奥拉帕尼固体分散体制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
依照本发明的制备方案，本领域技术人员可以选择本领域已经成熟的熔体挤出法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法来制备奥拉帕尼固体分散体，也可按照本发明所述的三种制备方案制备，方法如下：
1、熔体挤出法
取处方量的奥拉帕尼与聚维酮，加入部分润滑剂，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，获得固体分散体。
2、喷雾干燥法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，喷雾干燥，进风温度85-90℃，风量20-25kg/hr，雾化压力0.5-0.75bar，雾化气流量1.5-2.0kg/hr，供液流量4.5-5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置于45-60℃下真空干燥24小时，获得固体分散体。
3、溶剂蒸发法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：无水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶剂中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1-3h，转入真空干燥箱内，40-65℃干燥48h后过80目筛粉碎，获得固体分散体。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：奥拉帕尼固体分散体片剂
处方：
| 组分 | mg/片 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K30 | 125 |
| 微晶纤维素pH102 | 40 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 片重 | 200 |
制剂工艺：溶剂蒸发法
将取处方量的奥拉帕尼、聚维酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶剂中，在60℃下水浴中减压挥发，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1h，转入真空干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，直接压片。
实施例2：奥拉帕尼固体分散体片剂
处方：
| 组分 | mg/片 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K30 | 75 |
| 微晶纤维素pH102 | 60 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 滑石粉 | 2 |
| 片重 | 169 |
制剂工艺：溶剂蒸发法
取处方量的奥拉帕尼、聚维酮K30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶剂中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1h，转入真空干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉，混合，直接压片。
实施例3：奥拉帕尼固体分散体片剂
处方：
| 组分 | mg/片 |
| 奥拉帕尼 | 100 |
| 聚维酮K30 | 200 |
| 预胶化淀粉 | 40 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 10 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 片重 | 352 |
制剂工艺：溶剂蒸发法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮K30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶剂中，在55℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空干燥箱内，60℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，直接压片。
实施例4：奥拉帕尼固体分散体片剂
处方：
| 组分 | mg/片 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K30 | 75 |
| 乳糖 | 80 |
| 羧甲基淀粉钠 | 10 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 片重 | 192 |
制剂工艺：喷雾干燥法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度85℃，风量25kg/hr，雾化压力0.5bar，雾化气流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的喷雾干燥粉末置于45℃下真空干燥24小时，得固体分散体。
将得固体分散体加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，直接压片。
实施例5：奥拉帕尼固体分散体片剂
处方：
| 组分 | mg/片 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K30 | 75 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 微晶纤维素pH102 | 60 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 片重 | 174 |
制备方法：熔体挤出法
取处方量的奥拉帕尼与聚维酮，加入润滑剂二氧化硅，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，即得固体分散体。
将制得固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，直接压片。
实施例6：奥拉帕尼固体分散体颗粒剂
处方：
| 组分 | mg/袋 |
| 奥拉帕尼 | 100 |
| 聚维酮K25 | 250 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 总重 | 354 |
制备方法：溶剂蒸发法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮K30，溶于丙酮：无水乙醇(2:1)的溶剂中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空干燥箱内，65℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，混合，分装，即得颗粒剂。
实施例7：奥拉帕尼固体分散体胶囊剂
处方：
| 组分 | mg/粒 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K90 | 100 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 共重 | 127 |
制备方法：喷雾干燥法
将处方量的奥拉帕尼、聚维酮K90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度90℃，风量20kg/hr，雾化压力0.75bar，雾化气流量2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置于60℃下真空干燥24小时，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的二十烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，获得颗粒剂，灌入2#胶囊即为胶囊制剂。
实施例8：奥拉帕尼固体分散体胶囊
处方：
| 组分 | mg/粒 |
| 奥拉帕尼 | 25 |
| 聚维酮K30 | 50 |
| 二氧化硅 | 4 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 共重 | 80 |
制备方法：熔体挤出法
取药物活性成分与聚维酮K30按1:2，加入润滑剂二氧化硅，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后对研磨前冷却，即得固体分散体。
将制得的固体分散体过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合，获得颗粒剂，灌入2#胶囊。
实施例9：稳定性试验
对实施例1-8制备的片剂和颗粒剂进行溶出度检测，溶出方法如下：
篮法，温度37℃、转速100rpm搅拌速度下置于900ml 0.3％SDS的pH6.5磷酸盐缓冲液中，在15、30、45、60和90分钟取点，经HPLC测定药物活性成分的含量，同时对晶型测定，结果见表1。
表1 溶出度检测结果
将通过实施例1-8制得的片剂和颗粒剂密封，放置在加速条件(40℃/75％RH)下，保存6个月，并分别于1、2、3、6月取样测定溶出情况，并测定6月样品的晶型，结果见表2。
表2 加速试验结果
由表1和表2的结果可以明显看出，本发明所述奥拉帕尼固体分散体制剂在加速试验条件下依然维持无定型状态，且累积溶出度较好，在90min达到100％左右，保证了生物利用率，而做为现有技术的专利CN102238945A第28页表12以及0217段公开了以聚维酮为基质聚合物的固体分散体在加速试验3个月的条件下就已经出现晶型，且溶出度下降严重。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种奥拉帕尼固体分散体颗粒剂，其特征在于，包括奥拉帕尼、聚维酮和润滑剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种。
3.根据权利要求1所述颗粒剂，其特征在于，以重量份计，包括25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮和2-6份润滑剂。
4.权利要求1所述颗粒剂的制备方法，其特征在于，将奥拉帕尼、聚维酮和部分润滑剂混匀通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或
将奥拉帕尼和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润滑剂后获得所述颗粒剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各原料重量份为25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮和2-6份润滑剂。
6.一种奥拉帕尼固体分散体胶囊，其特征在于，包括权利要求1-3任意一项所述颗粒剂和胶囊壳。
7.一种奥拉帕尼固体分散体片剂，其特征在于，包括奥拉帕尼、聚维酮、润滑剂、崩解剂和稀释剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
8.根据权利要求7所述片剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种。
9.根据权利要求7所述片剂，其特征在于，以重量份计，包括25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮、2-6份润滑剂、6-10份崩解剂和40-80份稀释剂。
10.权利要求7所述片剂的制备方法，其特征在于，将奥拉帕尼和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压片，获得所述片剂；或
将奥拉帕尼、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上。
11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各原料重量份为25-100份奥拉帕尼、50-250份聚维酮、2-6份润滑剂、6-10份崩解剂和40-80份稀释剂。
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