KR102386665B1 - 팔보시클립의 약학 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학 분야에 속하고, 특히, 본 발명은 팔보시클립의 약학 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 상기 약학 제제는 팔보시클립, 산성 보조제, 및 경우에 따라 친수성 고분자량 물질을 포함하고, 이 약학 제제는 종래의 제제에 비해 우수한 용해도와 시험관내 용해 특성을 가지며 팔보시클립의 생체내 흡수 및 생체이용률을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.

Description

팔보시클립의 약학 제제 및 그 제조 방법
본 발명은 약학 분야에 속한다. 더 구체적으로, 본 발명은 팔보시클립의 약학 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 팔보시클립은 팔보시클립 유리 염기 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 것일 수 있다.
세계보건기구(WHO)의 통계에 따르면, 유방암은 전세계적으로 여성의 암으로 인한 사망의 두 번째 원인이다. 지난 수십년 동안, 유방암의 발병률은 증가 추세를 보였다. 2020년에 이르면, 매년 신규 유방암 발병 건수가 170만이 될 것으로 추정된다. 2012년 경에, 전세계적으로 신규 유방암 발병 건수가 167만 건이었고, 전체 신규 암 발생 건수의 25%를 차지하였으며, 선진국에서는 883,000건, 개발 도상국에서는 794,000건이 발생하였다. 개발 도상국에서 유방암의 새로운 사례의 증가율은 선진국의 경우보다 약간 높다. 유방암 사망 건수는 522,000건으로, 전체 암에서 치사율은 5위이다. 저개발 지역에서는 유방암으로 인해 324,000명의 여성이 사망하고, 전체 암 사망 건수의 14.3%를 차지하여, 가장 빈번한 치명적인 암이다. 선진국에서는, 여성의 유방암 사망 건수가 198,000건으로, 전체 암 사망 건수의 15.4%를 차지하여, 폐암에 이어 두 번째로 많다. 따라서, 유방암은 여전히 세계의 중요한 보건 문제 중 하나이다.
국제 특허 출원 공보 WO2003/062236에 따르면, 팔보시클립(palbociclib)은 사이클린 의존적 키나제(CDK) 4 및 6의 억제제로서, 주로 CDK4/6 활성의 억제를 통해 세포가 G1 단계에서 S 단계로 이행하는 것을 막음으로써 DNA의 합성을 억제하며, 전이성 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 임상 시험 연구에 의하면, 팔보시클립과 레트로졸(letrozole)의 병용은, 국소적 침윤성 유방암을 갖는 폐경 후 환자 또는 새로 진단된 에스트로겐 수용체(ER) 양성 및 HER-2 음성 환자에 있어서 매우 효과적인 것으로 확인되었다. 그 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112018106831114-pct00001
상기 화합물 및 그 염의 구조와 그 제조 방법은 국제 특허 출원 공보 WO2003/062236 및 미국 특허 제6,936,612호에 기재되어 있다. 유리 염기 및 각종 산의 염의 제조 방법도 국제 특허 출원 공보 WO2005/005426 및 미국 특허 제7,345,171호 및 제7,863,278호에 기재되어 있다. 국제 특허 출원 공보 WO2005/005426의 설명에 따르면, 팔보시클립 유리 염기의 수용해도는 좋지 않아서, 생체이용률이 낮고, 인체에서의 흡수에 불리하다. 유리 염기는 충격을 가하면 강한 접착성을 나타내며, 상기 접착성은 입자의 비표면적과 관련되어 있기 때문에, 그 입자 크기는 특정 범위 내로 제어되어야 한다. 국제 특허 출원 공보 WO2014/128588에 따르면, 물리화학적 특성과 제제 제품을 생산하기 위한 능력을 향상시키기 위해 더 큰 입자 크기를 갖는 팔보시클립 유리 염기의 유효 약학 성분(active pharmaceutical ingredient; API)을 사용하는 것이 필요하다. 용해도를 높이기 위해 팔보시클립 유리 염기를 산과 반응시켜 염을 생성할 경우, 종래에 공지된 특허에서의 보고에 따르면, 그 염은 불량한 고체 성질을 가지기 때문에 고체 제제로서 개발하는 데 불리하다.
한편, 팔보시클립은 불용성 약물이다. 현재, 팔보시클립은 미국에서 판매 승인을 받았다. 미국에서의 팔보시클립의 승인된 제품에 대한 지침에 따르면, 환자 7명 중 1명은 팔보시클립 제품 투여 시 불량한 흡수율을 보인다. 이러한 환자에 있어서, 상기 제품의 효능은 비교적 낮을 것이다. 약물의 불량한 용해도는 일부 환자에 있어서 불량한 흡수율을 초래할 가능성이 있다. 따라서, 현재, 팔보시클립의 용해율 및 생체이용률을 증가시키기 위해 팔보시클립의 제형을 추가로 개선할 필요성이 매우 크다.
본 발명의 목적은, 팔보시클립의 용해 및 생체흡수를 개선시키기 위한 신규한 약학 제품을 개발하는 것이다. 선행 기술 및 공유 지식에 따르면, 일반적으로, 불용성 약물의 경구 고체 제제 제품의 시험관내 용해는 그 생체내 흡수와 일정한 상관관계를 갖는 것으로 간주된다. 따라서, 제제 제품의 생체 내에서 흡수될 수 있는 능력을 평가하기 위해 본 발명에서는 시험관내 용해법이 이용된다.
본 발명에서는, 놀랍게도, 팔보시클립의 API를 약학적으로 허용되는 산성 보조제와 혼합하고, 경우에 따라 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가함으로써 제조한 경구 고체 제제 제품의 용해율이, 선행 기술에서 제조된 경구 고체 제제 제품에 비해 현저히 증가될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한, 놀랍게도, 작은 입자 크기를 갖는 API는 국제 특허 출원 공보 WO2014/128588에 개시된 제제의 제조에 사용될 수 없다는 단점을, 팔보시클립의 API를 그 입자 크기를, D90이 20 μm 이하로 축소되도록 분쇄한 후 약학적으로 허용되는 산성 보조제와 혼합하거나, 또는 팔보시클립의 API를 약학적으로 허용되는 산성 보조제와 혼합하고, 그 혼합물의 입자 크기를 D90이 20 μm 이하로 축소되도록 공분쇄하고, 경우에 따라 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가함으로써 극복할 수 있으며; 경구 제형의 제조 후, 시험관내 용해율이 현저히 증가될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한, 팔보시클립의 API 및 약학적으로 허용되는 산성 보조제가 용매 중에서 공용해될 수 있고, 용매 중의 팔보시클립의 API의 농도는 50 mg/ml 이상에 이를 수 있으며, 친수성 고분자량 물질이 추가로 첨가되어 균일하게 용해되고 휘발에 의해 용매가 제거될 경우, 비정질 고체 분산물이 형성된다는 것을 알게 되었다. 경우에 따라 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 첨가함으로써 경구 고체 제제 제품이 제조되면, 그 용해율은 추가로 현저히 증가된다.
본 발명은 또한 놀랍게도, 본 발명의 고체 분산물의 제조 방법이 또한 산성 보조제를 비정질 상태로 전환시킬 수 있고, 팔보시클립의 API의 비정질 상태를 유지하는 데 유리한 상기 비정질 상태를 오랜 기간 동안 유지할 수 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명에서는, 산성 보조제를 첨가하고, 팔보시클립의 API의 입자 크기를 축소시키고, 팔보시클립을 비정질 형태로 제조하는 것에 의해, 팔보시클립의 시험관내 용해율이 증대되고, 이로써 그 생체내 생체이용률이 개선될 수 있다.
특히, 본 발명은 팔보시클립 유리 염기 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 산성 보조제를 포함하는 팔보시클립의 약학 제제를 제공한다.
일 실시형태에서, 팔보시클립 유리 염기 또는 이것의 염은 고체이다.
일 실시형태에서, 약학 제제 중의 팔보시클립의 입자 크기(D90)는 20 μm 이하이다.
일 실시형태에서, 약학 제제 중의 팔보시클립 및 산성 보조제의 입자 크기(D90)는 20 μm 이하이다.
일 실시형태에서, 산성 보조제는 약학적으로 허용되는 수용성 유기산 또는 이것의 수화물 또는 산성 염, 수용성 산성 아미노산 또는 이것의 수화물 또는 산성 염, 수용성 아미노산의 산성 염 또는 이것의 수화물, 또는 수용성 무기산의 산성 염 또는 이것의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일 실시형태에서, 수용성 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 수용성 산성 아미노산은 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며; 수용성 아미노산의 산성 염은 글리신의 산성 염, 알라닌의 산성 염 및 세린의 산성 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고; 수용성 무기산의 산성 염은 디하이드릭 포스페이트 및 비설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
일 실시형태에서, 산성 보조제는 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 더 바람직하게는 타르타르산이다.
일 실시형태에서, 산성 보조제 대 팔보시클립의 질량비는 0.2:1 내지 5:1이고, 바람직하게는 0.5:1 내지 2:1이다.
일 실시형태에서, 약학 제제는 정제 또는 캡슐이다.
일 실시형태에서, 정제 또는 캡슐의 용량은 25 mg 내지 500 mg이고, 바람직하게는 50 mg 내지 150 mg이다.
본 발명은 또한, 팔보시클립 유리 염기 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염, 산성 보조제 및 친수성 고분자량 물질을 포함하는, 팔보시클립의 고체 분산물을 제공한다.
일 실시형태에서, 친수성 고분자량 물질은 포비돈 K30(PVP-K30), 코포비돈 VA64(PVP-VA64), 솔루플러스(Soluplus), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS-HF), 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
일 실시형태에서, 산성 보조제는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 유기산 및 경우에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용되는 무기산으로부터 선택된다. 이들 중에서, 약학적으로 허용되는 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말산, 지방족 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 이세티온산 등) 및 방향족 설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 약학적으로 허용되는 무기산은 염산, 황산, 인산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, "경우에 따라"는, 약학적으로 허용되는 무기산이 존재할 수도 존재하지 않을 수도 있음을 의미하며, 약학적으로 허용되는 무기산이 존재할 경우, 약학적으로 허용되는 유기산의 양은 줄일 수 있다.
일 실시형태에서, 친수성 고분자량 물질 대 팔보시클립의 질량비는 0.1:1 내지 10:1이고, 산성 보조제 대 팔보시클립의 질량비는 0.2:1 내지 5:1이며; 바람직하게는, 친수성 고분자량 물질 대 팔보시클립의 질량비는 1:1 내지 3:1이고, 산성 보조제 대 팔보시클립의 질량비는 0.5:1 내지 2:1이다.
본 발명은 또한, 팔보시클립의 API를 약학적으로 허용되는 산성 보조제와, 바람직하게는 특정 질량비로 혼합하는 단계, 및 추가로, 경우에 따라 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 입자 크기가 20 μm 이하로 제어되도록 팔보시클립의 API를 분쇄한 후 약학적으로 허용되는 산성 보조제와 함께 혼합하거나 또는 산성 보조제를 API에 첨가하고 혼합하여 입자 크기가 20 μm 이하로 제어되도록 공분쇄하는 단계; 및 추가로, 경우에 따라 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 다른 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 팔보시클립을 산성 보조제와 혼합하는 단계; 용해 또는 분산을 위해 용매(물, 에탄올, 아세톤 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않고, 바람직하게는 물 또는 물과 다른 용매와의 혼합물, 예를 들어 물과 에탄올의 혼합물, 물과 아세톤의 혼합물 등)를 첨가하는 단계; 친수성 고분자량 물질을 첨가하여 균일하게 용해 또는 분산시키는 단계; 및 가열에 의해 용매를 제거함으로써, 예를 들어 진공 건조 또는 가열 건조 또는 동결 건조 또는 기타 건조 방식에 의해 용매를 증발 건조시킴으로써 고분자량 고체 담체 중에 약물을 고도로 분산시켜 고체 분산물을 제조하는 단계를 포함하는 고체 분산물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 고체 분산물의 제조에 있어서, 용매(예를 들어, 물) 중의 팔보시클립의 API의 농도는 50 mg/ml 이상에 이를 수 있으며, 이로써 고체 분산물의 제조 효율이 개선된다.
본 발명은 또한 유방암의 치료를 위한 약학 제제 또는 고체 분산물의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 팔보시클립이란 팔보시클립 유리 염기 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 의미하며, 이들은 서로 교환하여 사용될 수 있다.
당업자에게 부형제는 잘 알려져 있고, 부형제는 접착제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 풍미제, 향료, 공용매, 유화제, 가용화제, 삼투압 조절제, 착색제 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, 팔보시클립을 분쇄하거나, 팔보시클립을 산성 보조제와 혼합하여, 예를 들어, 에어플로우 분쇄 기법을 이용하여 공분쇄하여, 입자 크기를 D90이 20 μm 이하가 되도록 축소시킨다.
본 발명에 있어서, 약학 제제는 경구 고체 제제 제품, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 이러한 제품은 일반적으로 API를 다른 약학적으로 허용되는 보조제, 예컨대 부형제, 윤활제, 붕해제 등과 함께 혼합하여 경구 고체 제제 제품을 제조함으로써 제조된다. 미국에서 판매 승인을 받은 팔보시클립 경구 고체 제제 제품(상표명 입랜스(Ibrance))은, 그 약물 지침서의 설명에 따라, 전술한 기법에 의해 제조되었다.
본 발명은 특수한 조합에 의해 최초로 팔보시클립의 고체 분산물을 성공적으로 제조한다. 선행 기술에서는, 고체 분산은 불용성 약물의 제제 제품에 사용되는 제제화 기술의 일종이었다. 통상적으로, 비정질 고체 분산물은 불용성 API와 친수성 약학 고분자량 보조제로부터 제조된다. 비정질 고체 분산물의 제조 방법은 용매법 및 용융법을 포함한다. 용매법은 API와 보조제를 함께 용매에 용해시킨 후 용매를 휘발시키는 것을 포함한다. 용융법은 API와 고분자량 보조제를 함께 용융시키고 이것을 신속히 냉각시키는 것을 포함한다. 271℃에 달하는 팔보시클립의 높은 융점과 대부분의 용매에서의 불용성에 비추어 볼 때, 선행 기술의 고체 분산 기술에 따라 비정질 고체 분산물을 제조하는 것을 불가능하다.
본 발명에 있어서, 팔보시클립의 API를 산성 보조제와 함께 혼합함으로써 제조한 제제는 pH 6.0의 용매 매질에서 60 분 동안 47.8%의 누적 용해율을 나타내며, 이것은 선행 제제화 기술에 의해 제조된 제품의 34.0%보다 증가되었다(도 1).
또한, 팔보시클립(입자 크기가 20 μm 이하임, 도 2)을 분쇄함으로써 제조한 제제, 또는 팔보시클립과 산성 보조제를 혼합하고 공분쇄함으로써 제조한 제제는 pH 6.0에서 60 분 동안 각각 66.6% 및 68.7%의 추가의 증가된 누적 용해율을 나타낸다(도 3).
또한, 팔보시클립의 API를 산성 물질과 혼합한 후 친수성 고분자량 물질과 혼합함으로써 제조한 고체 분산물은, pH 6.0의 완충제에서 60 분 동안 교반하면서 수행된 동적 용해도 테스트에서 보여지는 바와 같이, 팔보시클립의 API 자체의 58%보다 증가된, 85%의 동적 용해도를 나타낸다(도 4).
본 발명의 고체 분산물의 제조 방법은 또한 타르타르산과 같은 산성 보조제를 비정질 상태로 전환시킬 수 있고(도 5), 비정질 상태는 40℃/75% RH에서 안정화 박스에 1 주일 동안 보관하여도 유지되며, 이것은 팔보시클립 고체 분산물의 비정질 상태를 오랜 기간 동안 유지하는 데 유리하다.
본 발명의 기술적 해법을 명확하게 설명하기 위해, 도면을 참조하여 아래에 간략히 설명한다. 이러한 도면은 단지 본 발명에 설명된 일부 구체적인 실시형태를 나타낸 것이 명백하다. 본 발명은 이하의 도면을 포함하며 여기에 한정되지 않는다.
도 1은, 산성 보조제를 사용하거나 산성 보조제를 사용하지 않고 팔보시클립으로부터 제조한 캡슐 제제의 시험관내 용해율을 도시한다.
도 2는 분쇄된 팔보시클립의 입자 크기를 도시한다.
도 3은, 분쇄된 팔보시클립과 산성 보조제를 혼합함으로써 제조한 캡슐 제제 또는 입자 크기를 줄이기 위해 팔보시클립의 API와 타르타르산을 공분쇄함으로써 제조한 캡슐 제제의 시험관내 용해율을 도시한다.
도 4는, pH 6.0의 완충제에서 60 분 동안 교반하면서 테스트할 때의, 팔보시클립의 API 그 자체와 비교한, 팔보시클립의 API를 산성 물질과 혼합한 후 친수성 고분자량 물질과 혼합함으로써 제조한 고체 분산물의 동적 용해도를 보여준다.
도 5는 본 발명의 고체 분산물 중의 산성 보조제 타르타르산의 비정질 상태를 도시한다.
도 6은 본 발명에서 사용된 팔보시클립의 API의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 HPMC-AS-HF를 사용하여 제조된 팔보시클립 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 PVP-VA64를 사용하여 제조된 팔보시클립 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 PVP-K30을 사용하여 제조된 팔보시클립 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 솔루플러스를 사용하여 제조된 팔보시클립 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 HPMC-E5를 사용하여 제조된 팔보시클립 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
본 발명을 더 이해하기 위해, 이하에서는 본 발명의 바람직한 실시형태들을 실시예를 참조하여 설명한다. 이러한 설명은 단지 본 발명의 신규한 약학 제제의 특징과 이점을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
건식 과립화 및 충전에 의한 산성 보조제 및 팔보시클립으로부터의 캡슐 제형의 제조
팔보시클립의 API 1500 mg, 락토스 345 mg, 타르타르산 1200 mg, 미정질 셀룰로스 840 mg, 나트륨 카복시메틸 전분 210 mg 및 실리카 84 mg을 칭량하여 3차원 혼합기에서 15 분 동안 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 21 mg을 첨가하고, 3차원 혼합기에서 2 분 동안 더 혼합하였다. 혼합 후, 그 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고, 기계식 단발 타정기로 5 MPa의 압력으로 타정하였으며, 각 정제의 중량은 1050 mg이었다. 압축된 큰 정제를 파쇄하고, 10 메쉬 체에 통과시키고, 젤라틴 캡슐에 캡슐당 350 mg의 로딩량으로 디스펜싱하였다. 용해율은 pH 6.0에서 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분의 선택된 시점에 측정하였다.
동시에, 산성 보조제를 사용하지 않은 비교 테스트를 병행하여 수행하였다. 팔보시클립의 API 1500 mg, 락토스 1545 mg, 미정질 셀룰로스 840 mg, 나트륨 카복시메틸 전분 210 mg 및 실리카 84 mg을 칭량하고, 3차원 혼합기에서 15 분 동안 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 21 mg을 첨가하고, 3차원 혼합기에서 2 분 동안 더 혼합하였다. 혼합 후, 그 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고, 기계식 단발 타정기로 5 MPa의 압력으로 타정하였으며, 각 정제의 중량은 1050 mg이었다. 압축된 큰 정제를 파쇄하고, 10 메쉬 체에 통과시키고, 젤라틴 캡슐에 캡슐당 350 mg의 로딩량으로 디스펜싱하였다. 용해율은 pH 6.0에서 회전 속도 100 rpm으로 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분의 선택된 시점에 배스킷(basket) 방법에 의해 측정하였다.
산성 보조제를 함유하는 캡슐과 산성 보조제를 함유하지 않는 캡슐의 용해율의 측정 결과는 도 1에 2개의 곡선으로 각각 도시하였다.
실시예 2
산성 물질을 팔보시클립과 혼합한 후 분쇄하고 건식 과립화 및 충전하는 것에 의한 캡슐의 제조
에어플로우에 의해 분쇄한 팔보시클립의 API 1500 mg을 칭량하고, 타르타르산 1200 mg, 락토스 345 mg, 미정질 셀룰로스 840 mg, 나트륨 카복시메틸 전분 210 mg 및 실리카 84 mg과 함께 3차원 혼합기에서 15 분 동안 혼합하였다. 그 후, 스테아르산마그네슘 21 mg을 첨가하고, 3차원 혼합기에서 2 분 동안 더 혼합하였다. 혼합 후, 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고, 기계식 단발 타정기로 5 MPa의 압력으로 타정하였으며, 각 정제의 중량은 1050 mg이었다. 압축된 큰 정제를 파쇄하고, 10 메쉬 체에 통과시키고, 젤라틴 캡슐에 캡슐당 350 mg의 로딩량으로 디스펜싱하였다. 용해율은 pH 6.0에서 회전 속도 100 rpm으로 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분의 선택된 시점에 배스킷 방법에 의해 측정하였다. 에어플로우에 의해 공분쇄한 팔보시클립의 API와 타르타르산의 혼합물(팔보시클립 1500 mg과 타르타르산 1200 mg을 포함함)을 락토스 345 mg, 미정질 셀룰로스 840 mg, 나트륨 카복시메틸 전분 210 mg 및 실리카 84 mg과 함께 3차원 혼합기에 첨가하고 15 분 동안 혼합하였다. 그 후, 스테아르산마그네슘 21 mg을 첨가하고, 3차원 혼합기에서 2 분 동안 더 혼합하였다. 혼합 후, 혼합물을 40 메쉬 체에 통과시키고, 기계식 단발 타정기로 5 MPa의 압력으로 타정하였으며, 각 정제의 중량은 1050 mg이었다. 압축된 큰 정제를 파쇄하고, 10 메쉬 체에 통과시키고, 젤라틴 캡슐에 캡슐당 350 mg의 로딩량으로 디스펜싱하였다. 용해율은 pH 6.0에서 회전 속도 100 rpm으로 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 분의 선택된 시점에 배스킷 방법에 의해 측정하였다. 팔보시클립만을 분쇄하여 제조한 제제와 팔보시클립과 타르타르산을 공분쇄하여 제조한 제제의 용해율 결과는 도 3에 도시하였다.
실시예 3
팔보시클립을 산성 물질과 혼합한 후 PVP-K30과 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 100 mg 및 타르타르산 200 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 정제수 2 ml를 첨가하고, 혼합하여, 용해시켰다. PVP-K30(독일 소재의 BASF 제조, 전체 명칭: 포비돈 K30) 200 mg을 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 4
팔보시클립을 산성 물질과 혼합한 후 고체 담체 PVP-VA64와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 100 mg 및 타르타르산 200 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 2차 증류수 2 ml를 첨가하고, 혼합하여, 용해시켰다. PVP-VA64(독일 소재의 BASF 제조, 전체 명칭: 코포비돈) 200 mg을 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 18 시간 동안 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 5
팔보시클립을 산성 물질과 혼합한 후 고체 담체 솔루플러스와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 100 mg 및 타르타르산 200 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 2차 증류수 2 ml를 첨가하고, 혼합하여, 용해시켰다. 200 mg의 솔루플러스(독일 소재의 BASF 제조, 전체 명칭: 폴리에틸렌 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 코폴리머)를 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 6
팔보시클립을 산성 물질과 혼합한 후 고체 담체 HPMC-E5와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 100 mg 및 타르타르산 200 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 2차 증류수 2 ml를 첨가하고, 혼합하여, 용해시켰다. 200 mg의 HPMC-E5(독일 소재의 BASF 제조, 전체 명칭: 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E5)를 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 7
팔보시클립을 산성 물질과 혼합한 후 고체 담체 HPMC-AS-HF와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 100 mg 및 타르타르산 200 mg을 칭량하여, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 2차 증류수 2 ml를 첨가하고, 혼합하여, 용해시켰다. 200 mg의 HPMC-AS-HF(독일 소재의 BASF 제조, 전체 명칭: 하이드록시프로필메틸셀룰로스 AS-HF)를 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 8
팔보시클립을 산성 물질 및 염산과 혼합한 후 고체 담체 PVP VA64와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 125 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 염산 대 팔보시클립의 API의 몰비가 1:1이 되도록 2차 증류수 1.991 ml 및 36% 염산 용액(밀도가 1.18 g/mL임) 8.63 μl를 첨가하였다. 그 후, 타르타르산 200 mg을 첨가하여, 초음파 작용 하에 완전히 혼합하여 용해시켰다. 100 mg의 PVP VA64를 상기 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 9
팔보시클립을 산성 물질 및 인산과 혼합한 후 고체 담체 PVP VA64와 혼합하는 것에 의한 고체 분산물의 제조
팔보시클립의 API 125 mg을 칭량하고, 10 ml의 페니실린 바틀에 넣고, 인산 대 팔보시클립의 API의 몰비가 1:1이 되도록 2차 증류수 2 ml 및 인산 27.3 mg을 첨가하였다. 그 후, 타르타르산 200 mg을 첨가하여, 초음파 작용 하에 완전히 혼합하여 용해시켰다. 100 mg의 PVP VA64를 상기 용액에 첨가하고, 손으로 흔들면서 초음파로 용해시켰다. 퓸 후드에서, 가열하면서 교반하여 물을 휘발시키고, 물 증발이 촉진되도록 질소를 도입하였다. 페니실린 바틀의 내용물이 젤라틴성이 되고 액체가 더 이상 줄어들지 않을 때 가열과 교반을 중단하였다. 이것을 진공 건조기에 넣어 40℃에 밤새 두었다가 다음날 꺼내었고, 이로써 고체 분산물이 제조되었다.
실시예 10
실시예 3의 PVP-K30 및 팔보시클립의 API 둘 다를 사용하여 제조한 팔보시클립 고체 분산물을 XRPD 테스트에 보냈다. XRPD 테스트는 Panalytical의 XPERT-3 X선 회절계로 수행하였다. 약 10 mg의 샘플을 단결정 규소 샘플 트레이 위에 균일하게 깔고 하기 파라미터를 이용하여 XRPD 테스트를 수행하였다: 스캐닝 범위(2θ°): 3-40; 스캐닝 스텝(2θ°): 0.0263; 스캐닝 시간(초): 46.665; K-알파 파장(Å): 1.54060; K-알파2 파장(Å): 1.54443; 전력 설정: 40 mA, 45 kV. 얻어진 팔보시클립의 API의 XRPD 패턴은 도 6에 도시하였고, PVP-K30을 사용하여 제조한 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도 9에 도시하였다.
실시예 11
실시예 4의 PVP-VA64를 사용하여 제조한 팔보시클립 고체 분산물을 XRPD 테스트에 보냈다. XRPD 테스트는 Panalytical의 XPERT-3 X선 회절계로 수행하였다. 약 10 mg의 샘플을 단결정 규소 샘플 트레이 위에 균일하게 깔고 하기 파라미터를 이용하여 XRPD 테스트를 수행하였다: 스캐닝 범위(2θ°): 3-40; 스캐닝 스텝(2θ°): 0.0263; 스캐닝 시간(초): 46.665; K-알파 파장(Å): 1.54060; K-알파2 파장(Å): 1.54443; 전력 설정: 40 mA, 45 kV. 얻어진 XRPD 패턴을 도 8에 도시하였다.
실시예 12
실시예 5의 솔루플러스를 사용하여 제조한 팔보시클립 고체 분산물을 XRPD 테스트에 보냈다. XRPD 테스트는 Panalytical의 XPERT-3 X선 회절계로 수행하였다. 약 10 mg의 샘플을 단결정 규소 샘플 트레이 위에 균일하게 깔고 하기 파라미터를 이용하여 XRPD 테스트를 수행하였다: 스캐닝 범위(2θ°): 3-40; 스캐닝 스텝(2θ°): 0.0263; 스캐닝 시간(초): 46.665; K-알파 파장(Å): 1.54060; K-알파2 파장(Å): 1.54443; 전력 설정: 40 mA, 45 kV. 얻어진 XRPD 패턴을 도 10에 도시하였다.
실시예 13
실시예 6의 HPMC-E5를 사용하여 제조한 고체 분산물을 XRPD 테스트에 보냈다. XRPD 테스트는 Panalytical의 XPERT-3 X선 회절계로 수행하였다. 약 10 mg의 샘플을 단결정 규소 샘플 트레이 위에 균일하게 깔고 하기 파라미터를 이용하여 XRPD 테스트를 수행하였다: 스캐닝 범위(2θ°): 3-40; 스캐닝 스텝(2θ°): 0.0263; 스캐닝 시간(초): 46.665; K-알파 파장(Å): 1.54060; K-알파2 파장(Å): 1.54443; 전력 설정: 40 mA, 45 kV. 얻어진 XRPD 패턴을 도 11에 도시하였다.
실시예 14
실시예 7의 HPMC-AS-HF를 사용하여 제조한 고체 분산물을 XRPD 테스트에 보냈다. XRPD 테스트는 Panalytical의 XPERT-3 X선 회절계로 수행하였다. 약 10 mg의 샘플을 단결정 규소 샘플 트레이 위에 균일하게 깔고 하기 파라미터를 이용하여 XRPD 테스트를 수행하였다: 스캐닝 범위(2θ°): 3-40; 스캐닝 스텝(2θ°): 0.0263; 스캐닝 시간(초): 46.665; K-알파 파장(Å): 1.54060; K-알파2 파장(Å): 1.54443; 전력 설정: 40 mA, 45 kV. 얻어진 XRPD 패턴을 도 7에 도시하였다.
실시예 15
실시예 3에서 제조한 고체 분산물 62.5 mg(비례하여 12.5 mg의 팔보시클립의 API를 함유함) 및 팔보시클립의 API 12.5 mg을 따로따로 칭량하여 각각 2개의 100 ml 비이커에 넣고, T1 및 T2로 표시하였다. 인산염 완충제(pH 6.0) 90 ml를 2개의 비이커에 각각 첨가하고, 그 안에 자석 교반 막대를 넣었다. 2개의 비이커를 자석 교반기 위에 별도로 올려놓았다. 5, 10, 20, 40, 및 60 분의 시점에 각각의 비이커로부터 1 ml의 용액을 별도로 취하여 0.45 μm 마이크로 PES 폴리에테르설폰 필터 멤브레인에 통과시켰다. 여과물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하고, 팔보시클립의 API의 함량을 측정하였으며, 용해율(%)을 계산하였다. 결과를 도 4에 도시하였다.
상기 실시예의 설명은 단지 본 발명의 주요 개념의 이해를 돕기 위한 것이다. 당업자라면 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않으면서 본 발명에 따른 신규한 제제 및 그 제조 방법에 대한 개선 및 변경을 할 수 있고, 그러한 개선 및 변경도 또한 본 발명의 청구범위의 보호 범위 내에 속하는 것임을 덧붙인다.

Claims (21)

  1. 하기의 성분들을 비정질 상태로 포함하는 비정질 고체 분산물:
    팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    1종의 산이 타르타르산인 1종 초과의 약학적으로 허용되는 산을 포함하는 산성 보조제; 및
    포비돈 K30, 코포비돈 VA64(PVP VA64), 솔루플러스(Soluplus), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 E5, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 친수성 고분자량 물질.
  2. 제1항에 있어서, 산성 보조제가 1종 이상의 약학적으로 허용되는 무기산을 포함하는 것인 비정질 고체 분산물.
  3. 제2항에 있어서, 약학적으로 허용되는 무기산이 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 비정질 고체 분산물.
  4. 제1항에 있어서, 친수성 고분자량 물질 대 팔보시클립의 질량비가 0.1:1 내지 10:1이고, 산성 보조제 대 팔보시클립의 질량비가 0.2:1 내지 5:1인 비정질 고체 분산물.
  5. 제4항에 있어서, 친수성 고분자량 물질 대 팔보시클립의 질량비가 1:1 내지 3:1이고, 산성 보조제 대 팔보시클립의 질량비가 0.5:1 내지 2:1인 비정질 고체 분산물.
  6. 제1항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 60 분의 시간 동안 60% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  7. 제6항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 60 분의 시간 동안 80% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  8. 제6항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 60 분의 시간 동안 85% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  9. 제1항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 5 분의 시간 동안 50% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  10. 제9항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 5 분의 시간 동안 60% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  11. 제9항에 있어서, 팔보시클립 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 pH 6.0의 용액 중에서 5 분의 시간 동안 80% 초과의 용해율을 갖는 것인 비정질 고체 분산물.
  12. 제1항에 있어서, 40℃의 온도 및 75%의 습도에서 보관할 때 적어도 1 주일 동안 안정한 비정질 고체 분산물.
  13. 제1항에 있어서, 친수성 고분자량 물질이 코포비돈 VA64인 비정질 고체 분산물.
  14. 제1항에 있어서, 산성 보조제가 타르타르산 및 염산을 포함하는 것인 비정질 고체 분산물.
  15. 제1항에 있어서, 산성 보조제가 타르타르산 및 인산을 포함하는 것인 비정질 고체 분산물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산물을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산물의 제조 방법으로서, 팔보시클립을 산성 보조제와 혼합하는 단계, 용해 또는 분산을 위해 용매를 첨가하는 단계, 친수성 고분자량 물질을 첨가하는 단계, 균일하게 용해 또는 분산시키는 단계, 및 가열에 의해 용매를 제거하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용매 중 팔보시클립의 농도가 50 mg/ml 이상인 제조 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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