JP2021046410A - パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】パルボシクリブの溶解性、及び生体吸収性を改善した新規の医薬製品を提供する。【解決手段】パルボシクリブの遊離塩基、又はその薬学的に許容可能な塩、及び酸性補助材料を含む、パルボシクリブの医薬製剤であって、酸性補助材料が、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸およびリンゴ酸から成る群から選択される１つ以上であり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比が、０．２：１から５：１までである、パルボシクリブの医薬製剤である。【選択図】なし

Description

本発明は医薬品分野に属する。より具体的には、本発明は、パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法に関する。本発明のパルボシクリブは、パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩のいずれかであり得る。
世界保健機関の統計は、乳癌が女性における癌による死亡の世界で２番目の原因であることを示している。過去数十年間にわたって、乳癌の発病率は増加する傾向を示した。２０２０年までに、毎年、１７０万を超える新しい乳癌の症例が出ると予期される。２０１２年までに、世界で１６７万の新しい乳癌の症例があり、これは、癌のすべての新しい症例の２５％を占め、８８３，０００の症例が先進国で見られ、７９４，０００の症例が発展途上国で見られる。発展途上国における新しい乳癌の症例の増加率は、先進国の増加率よりわずかに高い。すべての癌中の致命率中の第５にランクする乳癌死亡の５２２，０００のケースがある。後進地域において、乳癌は３２４，０００人の女性の死亡を引き起こし、これは、癌による死亡のすべての症例の１４．３％を占め、乳癌は最も頻繁に致命的な癌である。先進地域において、女性における１９８，０００の乳癌による死亡の症例があり、これは、癌による死亡のすべての症例の１５．４％を占め、肺癌に次いで２番目を占める。それ故、乳癌は、未だに世界の重要な健康問題のうちの１つである。
国際特許出願公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６によると、パルボシクリブは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）４および６に対する阻害剤であり、主としてＣＤＫ４／６活性の阻害を介して細胞のＧ１相からＳ相への移動を防ぐことによってＤＮＡの合成を阻害し、転移性乳癌を処置するために使用することができる。臨床試験は、レトロゾールと組み合わせたパルボシクリブが、局所に浸潤する乳癌を有する閉経後の患者または新たに診断されたエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性およびＨＥＲ−２陰性の患者において非常に有効であることを示した。その化学構造は次の通りである：
Figure 2021046410
前記化合物およびその塩の構造および調製方法は、国際特許出願公開番号ＷＯ２００３／０６２２３６および米国特許第６，９３６，６１２号に記載されている。様々な酸の遊離塩基および塩の調製方法は、国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／００５４２６および米国特許第７，３４５，１７１号および第７，８６３，２７８号に記載されている。国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／００５４２６中の記載によると、水中のパルボシクリブの遊離塩基の溶解度は乏しく、これは、低いバイオアベイラビリティにつながり、人体における吸収にとって不利である。遊離塩基は、接触すると強い接着性を有しており、その接着性は、粒子の比表面積に関連しており、そのため、その粒径は特定の範囲で調整されなければならない。国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４１２８５８８によると、物理化学的性質および製剤製品を生成する能力を改善するために、より大きな粒径を有するパルボシクリブの遊離塩基の有効活性成分（ＡＰＩ）を使用する必要がある。既知の特許におけるレポートによると、パルボシクリブの遊離塩基が、溶解度を増大させるように酸と反応させられて塩を生成する場合、塩は固形性が乏しく、固形製剤としての開発には不利である。
同時に、パルボシクリブは不溶性の薬物である。現在、パルボシクリブは、米国での販売を承認されている。米国において承認されたパルボシクリブの製品に関する説明書によると、７人の患者のうちの１人は、パルボシクリブ製品の投与後の吸収率が悪い。これらの患者にとって、前記製品の効能は比較的低くなる。薬物の溶解度が乏しいことで、吸収率が悪くなる患者もいる。したがって、現在、それの溶解率およびバイオアベイラビリティを増大させるためにパルボシクリブの剤形をさらに改善することが非常に必要とされている。
本発明は、パルボシクリブの溶解および生体吸収を改善するための新規の医薬製品を開発することを目的とする。先行技術および周知の事実によると、不溶性の薬物の経口の固形製剤製品のインビトロでの溶解が、そのインビボでの吸収とのある相関性を有すると一般に考えられる。したがって、インビトロでの溶解方法は、本発明において、インビボで吸収される製剤製品の能力を評価するために利用される。
本発明は、パルボシクリブのＡＰＩを薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合することによって、および随意に別の薬学的に許容可能な賦形剤を加えることによって調製された経口の固形製剤製品の溶解が、先行技術で調製された経口の固形製剤製品と比較して、を有意に増大され得ることを意外にも発見した。
本発明はまた、小さな粒径を有しているＡＰＩを、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４１２８５８８に開示されるような製剤の調製に使用することができないという欠点が、パルボシクリブのＡＰＩを微粉砕して、その粒径を２０μｍ以下でＤ９０に縮小し、その後、薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合することによって、またはパルボシクリブのＡＰＩを薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合し、混合物の粒径を共に微粉砕して２０以下μｍでＤ９０に縮小することによって、および随意に別の薬学的に許容可能な賦形剤を加えることによって克服され得、経口剤形が調製された後に、インビトロでの溶解が有意に増大され得ることを意外にも発見した。
本発明はまた、パルボシクリブのＡＰＩおよび薬学的に許容可能な酸性補助材料が、溶媒中で共に溶解され得、溶媒中のパルボシクリブのＡＰＩの濃度が５０ｍｇ／ｍｌまで又はそれ以上であること；および親水性の高分子量物質が、さらに加えられ、均一に溶解され、溶媒が揮発によって除去されるときに、非晶質固体分散体が形成されることを意外にも発見した。経口の固形製剤製品が、随意に別の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに加えることによって調製された後に、その溶解はさらに有意に増大される。
本発明はまた、本発明の固体分散体を調製する方法が、酸性補助材料を非晶質状態に変換することができ、非晶質状態を長時間の間維持することができ、これが、パルボシクリブのＡＰＩの非晶質状態の維持にとって利点であることを意外にも発見した。
本発明において、酸性補助材料を加え、パルボシクリブのＡＰＩの粒径を縮小し、および非晶質の態様でパルボシクリブを作ることによって、パルボシクリブのインビトロでの溶解は増大され、それによって、そのインビボでのバイオアベイラビリティが改善され得る。
特に、本発明は、パルボシクリブの医薬製剤を提供し、これは、パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩および酸性補助材料を含む。
一実施形態では、パルボシクリブの遊離塩基またはその塩は固形物である。
一実施形態では、医薬製剤におけるパルボシクリブの粒径（Ｄ９０）は２０以下μｍである。
一実施形態では、医薬製剤におけるパルボシクリブおよび酸性補助材料の粒径（Ｄ９０）は、２０以下μｍである。
一実施形態では、酸性補助材料は、薬学的に許容可能な水溶性の有機酸またはその水和物または酸性塩、水溶性の酸性アミノ酸またはその水和物または酸性塩、水溶性のアミノ酸の酸性塩またはその水和物、あるいは水溶性の無機酸の酸性塩またはその水和物から成る群から選択される１つ以上である。
一実施形態では、水溶性の有機酸は、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸およびリンゴ酸から成る群から選択される１つ以上である。水溶性の酸性アミノ酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸から成る群から選択される１つ以上であり；水溶性のアミノ酸の酸性塩は、グリシン、アラニンおよびセリンの酸性塩から成る群から選択される１つ以上であり；および水溶性の無機酸の酸性塩は、二価リン酸塩および重硫酸塩から成る群から選択される１つ以上である。
一実施形態では、酸性補助材料は、好ましくは、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸およびリンゴ酸から成る群から選択される１つ以上、より好ましくは酒石酸である。
一実施形態では、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比は、０．２：１から５：１、好ましくは０．５：１から２：１までである。
一実施形態では、医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤である。
一実施形態では、錠剤またはカプセル剤の投与量は、２５ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇから１５０ｍｇまでである。
本発明はまた、パルボシクリブの固体分散体を提供し、これは、パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩、酸性補助材料および親水性の高分子量物質を含む。
一実施形態では、親水性の高分子量物質は、ポビドンＫ３０（ＰＶＰ−Ｋ３０）、コポビドンＶＡ６４（ＰＶＰ−ＶＡ６４）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ−Ｅ５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−ＨＦ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される１つ以上である。
一実施形態では、酸性補助材料は、１つ以上の薬学的に許容可能な有機酸および随意に１つ以上の薬学的に許容可能な無機酸から選択される。その中でも、薬学的に許容可能な有機酸は、好ましくは、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、脂肪族スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸など）および芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸など）から成る群から選択され、薬学的に許容可能な無機酸は、好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸などから成る群から選択される。本発明において、「随意に」は、薬学的に許容可能な無機酸が存在し得るか又は存在し得ないこと、および薬学的に許容可能な無機酸が存在する場合に、薬学的に許容可能な有機酸の量が減少し得ることを意味する。
一実施形態では、親水性の高分子量物質対パルボシクリブの質量比は、０．１：１から１０：１までであり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比は、０．２：１から５：１までであり；好ましくは、親水性の高分子量物質対パルボシクリブの質量比は、１：１から３：１までであり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比は、０．５：１から２：１までである。
本発明は、医薬製剤の調製のための方法を提供し、該方法は、好ましくは特定の質量比で、パルボシクリブのＡＰＩを薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合する工程、およびさらに、随意に別の薬学的に許容可能な賦形剤を加える工程を含む。
本発明はまた、医薬製剤の調製のための別の方法を提供し、該方法は、パルボシクリブのＡＰＩを微粉砕して、粒径を２０μｍ以下に調整し、その後、薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合する工程、または酸性補助材料をＡＰＩに加え、混合し、および共に微粉砕して粒径を２０μｍ以下に調整する工程；およびさらに、随意に。別の薬学的に許容可能な賦形剤を加える工程を含む。
本発明はまた、固体分散体の調製のための方法を提供し、該方法は、パルボシクリブを酸性補助材料と混合する工程；溶解または分散のために溶媒（限定されないが、水、エタノール、アセトンおよびそれらの混合物、好ましくは水またはその他の溶媒との混合物、例えば、水とエタノールの混合物、水とアセトンの混合物などを含む）を加える工程；親水性の高分子量物質を加え、均一に溶解し分散する工程；および固体分散体を調製するように、薬物を高分子固体担体中に高度に分散させる目的を達成するために、加熱によって、例えば、蒸発、真空乾燥または加熱乾燥または凍結乾燥あるいは他の乾燥方法により溶媒を蒸発乾固することによって溶媒を除去する工程を含む。
本発明の固体分散体の調製において、溶媒（例えば水）中のパルボシクリブのＡＰＩの濃度は、５０ｍｇ／ｍｌまで又はそれ以上であり、それによって、固体分散体の調製効率を改善する。
本発明はまた、乳癌の処置のための医薬製剤または固体分散体の使用を提供する。
本発明では、パルボシクリブは、パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩を指し、これらは交換可能に使用することができる。
当業者にとって、賦形剤は周知なものであり、接着剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、香味剤、香料、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、着色剤などであり得る。
本発明では、パルボシクリブは微粉砕されるか、あるいはパルボシクリブは、酸性補助材料と混合され、粒径を２０以下μｍでＤ９０に縮小するために、例えば、気流粉砕技術によって、共に微粉砕される。
本発明では、医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤などの、経口の固形製剤製品である。そのような製品は、経口の固形製剤製品を調製するように、一般に、ＡＰＩを、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤などの、別の薬学的に許容可能な補助材料と混合することによって調製される。米国での販売を承認されたパルボシクリブの経口の固形製剤製品（商品名はＩｂｒａｎｃｅである）は、その薬物説明書における記載によると、前述の技術によって製造された。
本発明は、特別な組み合わせによって初めてパルボシクリブの固体分散体を調製することに成功する。先行技術では、固体分散体は、製剤技術の一種であり、不溶性の薬物の製剤製品に有用である。通常、非晶質の固体分散体は、親水性の薬学的な高分子補助物質と一緒に不溶性のＡＰＩから調製される。非晶質の固体分散体の調製のための方法は、溶媒法および融解法を含む。溶媒法は、ＡＰＩおよび補助材料を一緒に溶媒中に溶解し、その後、溶媒を揮発させる工程を含む。融解法は、ＡＰＩおよび高分子補助材料を共に融解し、急速に冷却する工程を含む。２７１℃に達するパルボシクリブの高融点およびほとんどの溶媒の不溶性を考慮すると、先行技術における固体分散体の技術に従って非晶質の固体分散体を調製することは不可能である。
本発明では、パルボシクリブのＡＰＩを酸性補助材料と混合することによって調製された製剤は、６０分間ｐＨ６．０で溶解培地中の４７．８％の漸増的な溶解率を示し、これは、先の製剤技術によって調製された製品の３４．０％から増加している（図１）。
さらに、パルボシクリブ（２０μｍ以下の粒径を有している、図２）を微粉砕することによって調製された製剤、またはパルボシクリブと酸性補助材料を混合し、共に微粉砕することによって調製された製剤は、６０分間ｐＨ６．０で、それぞれ、６６．６％および６８．７％の漸増的な溶解率の更なる増加を示している（図３）。
さらに、パルボシクリブのＡＰＩを酸性補助材料と混合し、その後、親水性の高分子量物質と混合することによって調製された固体分散体は、６０分間間撹拌しながらｐＨ６．０で緩衝液中で実行された動的な溶解度試験において示されるように、パルボシクリブ自体のＡＰＩの５８％の動的な溶解度から増加した、８５％の動的な溶解度を示している（図４）。
本発明の固体分散体の調製方法はまた、酒石酸などの酸性補助材料を非晶質状態へと変換することができ（図５）、非晶質状態は、４０℃／７５％のＲＨで安定化させるボックス（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｂｏｘ）において１週間保存されて維持され、これは、長時間の間のパルボシクリブの固体分散体の非晶質状態の維持にとって利点である。
本発明の技術的解決法を明確に記載するために、図面に関連した簡単な説明を以下に記載する。これらの図面が、単に本出願に記載される幾つかの具体的な実施形態を表わすことは明白である。本発明は、限定されないが、以下の図面を含む。
酸性補助材料と共に又は酸性補助材料なしでパルボシクリブから調製されたカプセル製剤のインビトロでの溶解を示す。 微粉砕されたパルボシクリブの粒径を示す。 微粉砕されたパルボシクリブを酸性補助材料と混合することによって調製されたカプセル製剤、およびパルボシクリブのＡＰＩおよび酒石酸を共に微粉砕して、粒径を縮小することによって調製されたカプセル製剤のインビトロでの溶解を示す。 ６０分間撹拌しながらｐＨ６．０で緩衝液中で試験された、パルボシクリブ自体のＡＰＩと比較した、パルボシクリブのＡＰＩを酸性補助材料と混合し、その後、親水性の高分子量物質と混合することによって調製された固体分散体の動的な溶解度を示す。 本発明の固体分散体における酸性補助材料の酒石酸の非晶質状態を示す。 本発明で使用されるパルボシクリブのＡＰＩのＸＲＰＤパターンを示す。 ＨＰＭＣ−ＡＳ−ＨＦで調製されたパルボシクリブの固体分散体のＸＲＰＤパターンを示す。 ＰＶＰ−ＶＡ６４で調製されたパルボシクリブの固体分散体のＸＲＰＤパターンを示す。 ＰＶＰ−Ｋ３０で調製されたパルボシクリブの固体分散体のＸＲＰＤパターンを示す。 Ｓｏｌｕｐｌｕｓで調製されたパルボシクリブの固体分散体のＸＲＰＤパターンを示す。 ＨＰＭＣ−Ｅ５で調製されたパルボシクリブの固体分散体のＸＲＰＤパターンを示す。
本発明をさらに理解するために、本発明の好ましい実施形態が、実施例に関連して以下に記載される。これらの記載は、単に、本発明の範囲を制限しない、本発明の新規の医薬製剤の特徴および利点に対する例示である。
実施例１
乾式造粒法および充填による酸性補助材料およびパルボシクリブからのカプセル剤形の調製
１５００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩ、３４５ｍｇのラクトース、１２００ｍｇの酒石酸、８４０ｍｇの微結晶性セルロース、２１０ｍｇのカルボキシメチルスターチナトリウムおよび８４ｍｇのシリカを、計量し、１５分間三次元のミキサーにおいて混合し、その後、２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、三次元のミキサーにおいて更に２分間混合した。混合後、混合物を、４０メッシュ篩に通し、５ＭＰａの圧力で機械的な単発式打錠機を用いて打錠し、各錠剤を１０５０ｍｇで計量した。押圧された大きな錠剤を砕き、１０メッシュ篩に通し、１カプセル当たり３５０ｍｇの充填量でゼラチンカプセルへと調剤した。溶解率を、ｐＨ ６．０および５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分の選択された時点で測定した。
同時に、酸性補助材料なしでの比較試験を平行して行った。１５００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩ、１５４５ｍｇのラクトース、８４０ｍｇの微結晶性セルロース、２１０ｍｇのカルボキシメチルスターチナトリウムおよび８４ｍｇのシリカを、計量し、１５分間三次元のミキサーにおいて混合し、その後、２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、三次元のミキサーにおいて更に２分間混合した。混合後、混合物を、４０メッシュ篩に通し、５ＭＰａの圧力で機械的な単発式打錠機を用いて打錠し、各錠剤を１０５０ｍｇで計量した。押圧された大きな錠剤を砕き、１０メッシュ篩に通し、１カプセル当たり３５０ｍｇの充填量でゼラチンカプセルへと調剤した。溶解率を、ｐＨ６．０、１００ｒｐｍの回動速度、および５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分の選択された時点でバスケット法によって測定した。
酸性補助材料を用いる及び酸性補助材料を用いないカプセル剤の溶解の測定結果を、それぞれ、図１の２本の曲線によって例示した。
実施例２
パルボシクリブと酸性補助材料との混合、その後の、微粉砕、および乾式造粒法並びに充填によるカプセル剤の調製
気流によって微粉砕された、１５００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩを、計量し、１５分間三次元のミキサーにおいて、１２００ｍｇの酒石酸、３４５ｍｇのラクトース、８４０ｍｇの微結晶性セルロース、２１０ｍｇのカルボキシメチルスターチナトリウムおよび８４ｍｇのシリカと混合した。その後、２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、三次元のミキサーにおいて更に２分間混合した。混合後、混合物を、４０メッシュ篩に通し、５ＭＰａの圧力で機械的な単発式打錠機を用いて打錠し、各錠剤を１０５０ｍｇで計量した。押圧された大きな錠剤を砕き、１０メッシュ篩に通し、１カプセル当たり３５０ｍｇの充填量でゼラチンカプセルへと調剤した。溶解率を、ｐＨ６．０、１００ｒｐｍの回動速度、および５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分の選択された時点でバスケット法によって測定した。パルボシクリブのＡＰＩと酒石酸の気流によって共に微粉砕された混合物（１５００ｍｇのパルボシクリブおよび１２００ｍｇの酒石酸を含む）を、３４５ｍｇのラクトース、８４０ｍｇの微結晶性セルロース、２１０ｍｇのカルボキシメチルスターチナトリウムおよび８４ｍｇのシリカとともに加え、１５分間三次元のミキサーにおいて混合した。その後、２１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、三次元のミキサーにおいて更に２分間混合した。混合後、混合物を、４０メッシュ篩に通し、５ＭＰａの圧力で機械的な単発式打錠機を用いて打錠し、各錠剤を１０５０ｍｇで計量した。押圧された大きな錠剤を砕き、１０メッシュ篩に通し、１カプセル当たり３５０ｍｇの充填量でゼラチンカプセルへと調剤した。溶解率を、ｐＨ６．０、１００ｒｐｍの回動速度、および５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分の選択された時点でバスケット法によって測定した。パルボシクリブ単独を微粉砕することによって調製された製剤およびパルボシクリブと酒石酸を共に微粉砕するによって調製された製剤の溶解結果を、図３に示した。
実施例３
パルボシクリブを酸性補助材料と混合し、その後、ＰＶＰ−Ｋ３０と混合することによる固体分散体の調製
１００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩおよび２００ｍｇの酒石酸を、計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ、２ｍｌの純水を加え、混合し、溶解した。２００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ３０（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ製、フルネーム：ポビドンＫ３０）を、溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例４
パルボシクリブを酸性補助材料と混合し、その後、固体担体ＰＶＰ−ＶＡ６４と混合することによる固体分散体の調製
１００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩおよび２００ｍｇの酒石酸を、計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ、２ｍｌの再蒸留水を加え、混合し、溶解した。２００ｍｇのＰＶＰ−ＶＡ６４（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ製、フルネーム：Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）を、溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で１８時間一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例５
パルボシクリブを酸性補助材料と混合し、その後、固体担体Ｓｏｌｕｐｌｕｓと混合することによる固体分散体の調製
１００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩおよび２００ｍｇの酒石酸を、計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ、２ｍｌの再蒸留水を加え、混合し、溶解した。２００ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ製、フルネーム：ポリエチレンカプロラクタム−ポリビニル酢酸塩−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）を、溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例６
パルボシクリブを酸性補助材料と混合し、その後、固体担体ＨＰＭＣ−Ｅ５と混合することによる固体分散体の調製
１００ｍｇのパルボシクリブＡＰＩおよび２００ｍｇの酒石酸を、計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ、２ｍｌの再蒸留水を加え、混合し、溶解した。２００ｍｇのＨＰＭＣ−Ｅ５（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ製、フルネーム：ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５）を、溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例７
パルボシクリブを酸性補助材料と混合し、その後、固体担体ＨＰＭＣ−ＡＳ−ＨＦと混合することによる固体分散体の調製
１００ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩおよび２００ｍｇの酒石酸を、計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ、２ｍｌの再蒸留水を加え、混合し、溶解した。２００ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳ−ＨＦ（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ製、フルネーム：ヒドロキシプロピルメチルセルロースＡＳ−ＨＦ）を、溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例８
パルボシクリブを酸性補助材料および塩酸と混合し、その後、固体担体ＰＶＰ ＶＡ６４と混合することによる固体分散体の調製
１２５ｍｇのパルボシクリブＡＰＩを計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ；１．９９１ｍｌの再蒸留水および３６％の塩酸溶液８．６３μｌ（１．１８ｇ／ｍＬの密度を有している）を加え、その結果、塩酸対パルボシクリブのＡＰＩのモル比は、１：１であった。その後、２００ｍｇの酒石酸を加え、完全に混合し、超音波の作用下で溶解した。１００ｍｇのＰＶＰ ＶＡ６４を、上記の溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例９
パルボシクリブを酸性補助材料およびリン酸と混合し、その後、固体担体ＰＶＰ ＶＡ６４と混合することによる固体分散体の調製
１２５ｍｇのパルボシクリブＡＰＩを計量し、１０ｍｌのペニシリン瓶に入れ；２ｍｌの再蒸留水および２７．３ｍｇのリン酸を加え、その結果、リン酸対パルボシクリブのＡＰＩのモル比は、１：１であった。その後、２００ｍｇの酒石酸を加え、完全に混合し、超音波の作用下で溶解した。１００ｍｇのＰＶＰ ＶＡ６４を、上記の溶液に加え、手で撹拌しながら超音波によって溶解した。ヒュームフードにおいて、水を加熱下で撹拌することによって揮発させ；窒素を導入して、水蒸発を促進した。ペニシリン瓶の中身がゼラチン状になり、液体還元がなくなったときに、加熱および撹拌を止めた。それを、４０℃で一晩、真空乾燥機に入れ、翌日除去し、それによって、固体分散体を調製した。
実施例１０
実施例３においてＰＶＰ−Ｋ３０で調製されたパルボシクリブの固体分散体およびパルボシクリブのＡＰＩを両方とも、ＸＲＰＤ試験のために送った。ＸＲＰＤ試験を、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌのＸＰＥＲＴ−３ Ｘ線回折計で行った。約１０ｍｇのサンプルを、単結晶のシリコンサンプルトレー上に均一に積み上げ（ｔｉｌｅｄ）、以下のパラメーターを用いてＸＲＰＤ試験にさらした：走査範囲（２θ°）：３−４０；走査工程（２θ°）：０．０２６３；走査時間（秒）：４６．６６５；Ｋ−アルファ波長（Å）：１．５４０６０；Ｋ−アルファ２波長（Å）：１．５４４４３；パワー設定：４０ｍＡ、４５ｋＶ。パルボシクリブのＡＰＩの得られたＸＲＰＤパターンを、図６に示し；ＰＶＰ−Ｋ３０で調製された固体分散体のＸＲＰＤパターンを、図９に示した。
実施例１１
実施例４においてＰＶＰ−ＶＡ６４で調製されたパルボシクリブの固体分散体を、ＸＲＰＤ試験のために送った。ＸＲＰＤ試験を、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌのＸＰＥＲＴ−３ Ｘ線回折計で行った。約１０ｍｇのサンプルを、単結晶のシリコンサンプルトレー上に均一に積み上げ（ｔｉｌｅｄ）、以下のパラメーターを用いてＸＲＰＤ試験にさらした：走査範囲（２θ°）：３−４０；走査工程（２θ°）：０．０２６３；走査時間（秒）：４６．６６５；Ｋ−アルファ波長（Å）：１．５４０６０；Ｋ−アルファ２波長（Å）：１．５４４４３；パワー設定：４０ｍＡ、４５ｋＶ。得られたＸＲＰＤパターンを、図８に示した。
実施例１２
実施例５においてＳｏｌｕｐｌｕｓで調製されたパルボシクリブの固体分散体を、ＸＲＰＤ試験のために送った。ＸＲＰＤ試験を、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌのＸＰＥＲＴ−３ Ｘ線回折計で行った。約１０ｍｇのサンプルを、単結晶のシリコンサンプルトレー上に均一に積み上げ（ｔｉｌｅｄ）、以下のパラメーターを用いてＸＲＰＤ試験にさらした：走査範囲（２θ°）：３−４０；走査工程（２θ°）：０．０２６３；走査時間（秒）：４６．６６５；Ｋ−アルファ波長（Å）：１．５４０６０；Ｋ−アルファ２波長（Å）：１．５４４４３；パワー設定：４０ｍＡ、４５ｋＶ。得られたＸＲＰＤパターンを、図１０に示した。
実施例１３
実施例６においてＨＰＭＣ−Ｅ５で調製された固体分散体を、ＸＲＰＤ試験のために送った。ＸＲＰＤ試験を、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌのＸＰＥＲＴ−３ Ｘ線回折計で行った。約１０ｍｇのサンプルを、単結晶のシリコンサンプルトレー上に均一に積み上げ（ｔｉｌｅｄ）、以下のパラメーターを用いてＸＲＰＤ試験にさらした：走査範囲（２θ°）：３−４０；走査工程（２θ°）：０．０２６３；走査時間（秒）：４６．６６５；Ｋ−アルファ波長（Å）：１．５４０６０；Ｋ−アルファ２波長（Å）：１．５４４４３；パワー設定：４０ｍＡ、４５ｋＶ。得られたＸＲＰＤパターンを、図１１に示した。
実施例１４
実施例７においてＨＰＭＣ−ＡＳ−ＨＦで調製された固体分散体を、ＸＲＰＤ試験のために送った。ＸＲＰＤ試験を、ＰａｎａｌｙｔｉｃａｌのＸＰＥＲＴ−３ Ｘ線回折計で行った。約１０ｍｇのサンプルを、単結晶のシリコンサンプルトレー上に均一に積み上げ（ｔｉｌｅｄ）、以下のパラメーターを用いてＸＲＰＤ試験にさらした：走査範囲（２θ°）：３−４０；走査工程（２θ°）：０．０２６３；走査時間（秒）：４６．６６５；Ｋ−アルファ波長（Å）：１．５４０６０；Ｋ−アルファ波２波長（Å）：１．５４４４３；パワー設定：４０ｍＡ、４５ｋＶ。得られたＸＲＰＤパターンを、図７に示した。
実施例１５
実施例３において調製された６２．５ｍｇの固体分散体（比例して１２．５ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩを含有している）および１２．５ｍｇのパルボシクリブのＡＰＩを、別々に計量し、それぞれ、２つの１００ｍｌのビーカーに入れ、Ｔ１およびＴ２とマークした。９０ｍｌのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）を、２つのビーカーにそれぞれ加え、磁気撹拌バーをそこに入れた。２つのビーカーを、別々に磁気撹拌機上に置いた。１ｍｌの溶液を、５、１０、２０、４０、および６０分の時点でビーカーの各々から別々に除去し、０．４５μｍのマイクロＰＥＳポリエーテルスルホンフィルター膜に通して濾過した。濾液を、高速液体クロマトグラフィーによって分析し、パルボシクリブのＡＰＩの内容物を判定し、溶解のパーセンテージを計算した。結果を図４に示した。
上記の実施例の記載は、単に本発明の中心概念の理解を助けるように意図されている。
当業者が、本発明の原理から逸脱することなく本発明に従って、新規の製剤およびその調製方法に対する改善および修正を行い得ること、並びにそのような改善および修正がまた、本発明における請求項の保護の範囲内にあることが注目されるべきである。

Claims (17)

  1. パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩および酸性補助材料を含む、パルボシクリブの医薬製剤であって、酸性補助材料が、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸およびリンゴ酸から成る群から選択される１つ以上であり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比が、０．２：１から５：１までである、パルボシクリブの医薬製剤。
  2. パルボシクリブの遊離塩基またはその塩が、固形物であり、２０μｍ以下の粒径を有する、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. 酸性補助材料対パルボシクリブの質量比が、０．５：１から２：１までである、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  4. 錠剤またはカプセル剤である、請求項１または２に記載の医薬製剤。
  5. 錠剤またはカプセル剤が、２５ｍｇから５００ｍｇまでの投与量を有する、請求項４に記載の医薬製剤。
  6. 錠剤またはカプセル剤が、５０ｍｇから１５０ｍｇまでの投与量を有する、請求項５に記載の医薬製剤。
  7. パルボシクリブの遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩、酸性補助材料および親水性の高分子量物質を含む、パルボシクリブの固体分散体。
  8. 酸性補助材料が、１つ以上の薬学的に許容可能な有機酸および随意に１つ以上の薬学的に許容可能な無機酸から選択される、請求項７に記載の固体分散体。
  9. 薬学的に許容可能な有機酸が、酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸から成る群から選択され、薬学的に許容可能な無機酸が、塩酸、硫酸およびリン酸から成る群から選択される、請求項８に記載の固体分散体。
  10. 脂肪族スルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸およびイセチオン酸から成る群から選択され、芳香族スルホン酸が、ベンゼンスルホン酸およびｐトルエンスルホン酸から成る群から選択される、請求項９に記載の固体分散体。
  11. 親水性の高分子量物質が、ポビドンＫ３０、コポビドンＶＡ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される１つ以上である、請求項７に記載の固体分散体。
  12. 親水性の高分子量物質対パルボシクリブの質量比が、０．１：１から１０：１までであり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比が、０．２：１から５：１までである、請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の固体分散体。
  13. 親水性の高分子量物質対パルボシクリブの質量比が、１：１から３：１までであり、酸性補助材料対パルボシクリブの質量比が、０．５：１から２：１までである、請求項１２に記載の固体分散体。
  14. 請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬製剤の調製のための方法であって、パルボシクリブのＡＰＩを薬学的に許容可能な酸性補助材料と混合する工程；またはパルボシクリブのＡＰＩを微粉砕して、粒径を２０μｍ以下に調整し、その後、酸性補助材料と混合する工程；あるいは酸性補助材料をＡＰＩに加え、混合し、および共に微粉砕して粒径を２０μｍ以下に調整する工程、を含む方法。
  15. 請求項７乃至１３のいずれか１項に記載の固体分散体の調製のための方法であって、パルボシクリブのＡＰＩを酸性補助材料と混合する工程、溶解または分散のために溶媒を加える工程、親水性の高分子量物質を加える工程、均一に溶解または分散する工程、および加熱によって溶媒を除去する工程、を含む方法。
  16. 溶媒中のパルボシクリブのＡＰＩの濃度が５０ｍｇ／ｍｌまで又はそれ以上である、請求項１５に記載の方法。
  17. 乳癌の処置のための薬剤の製造における、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項７乃至１３のいずれか１項に記載の固体分散体の使用。
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