JP2008543798A - チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 - Google Patents

チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008543798A
JP2008543798A JP2008516177A JP2008516177A JP2008543798A JP 2008543798 A JP2008543798 A JP 2008543798A JP 2008516177 A JP2008516177 A JP 2008516177A JP 2008516177 A JP2008516177 A JP 2008516177A JP 2008543798 A JP2008543798 A JP 2008543798A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
indibulin
polysorbate
composition according
capsule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008516177A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008543798A5 (ja
Inventor
ロスラー ベルトール
ラーブ ゲルハルト
レイスマン トマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ziopharm Oncology Inc
Original Assignee
Ziopharm Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziopharm Oncology Inc filed Critical Ziopharm Oncology Inc
Publication of JP2008543798A publication Critical patent/JP2008543798A/ja
Publication of JP2008543798A5 publication Critical patent/JP2008543798A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、難溶性であり、そのためほとんど生体利用できないチューブリンインヒビターであるインジブリン（Indibulin）の経口投与のための薬剤組成物、及びそれを製造する方法に関するものである。特に、その少なくとも９９体積％の粒子は２０μｍ未満の粒径を有する微粉化インジブリンを含有する顆粒と、少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、１種類以上のカプセル化賦形剤とを含む、インジブリンの経口投与のための薬剤組成物が提供される。

Description

本発明は、難溶性であり、そのためほとんど生体利用できないチューブリンインヒビターであるインジブリン（Indibulin）の経口投与のための特定の薬剤組成物、及びそれを製造する方法に関する。
有糸分裂の際は、細胞のＤＮＡが複製され、次いで新たな二つの細胞へと分割される。新たに複製された染色体を二つの形成細胞へと分離する工程は、微小管で構成される紡錘糸を必要とし、その紡錘糸自体は、チューブリンと呼ばれる、より小さいタンパク質のサブユニットの長鎖によって形成される。紡錘糸微小管は、複製された染色体に付着し、一本のコピーを分裂している細胞のそれぞれの側に引っ張る。これらの微小管なしには、細胞分裂は不可能である。
従って、微小管は、すべての細胞内に存在し、分裂期、間期及び細胞保守の機能（例えば、細胞内輸送、細胞形態の発生及び維持、細胞運動、並びに細胞膜上の分子の分布可能性）に必要であるため、抗癌化学療法の最重要の細胞下レベルの標的である。チューブリンと作用し合える化合物は、チューブリンの沈澱及び隔離を生じさせ、そのため細胞小器官の微小管群に依存する、多くの重要な生物学的機能を遮断することによって、細胞周期に干渉することができる。そのため、そのような化合物は、様々な器官に由来する腫瘍細胞系の増殖を阻害できる可能性がある［例えばBacher et al. (2001) Pure Appl. Chem. 73:9 1459-1464及びRowinsky & Donehower (1991) Pharmac. Ther. 52: 35-84を参照］。
上記により、チューブリンに結合するが、貫膜ポンプの基質でもなく、軸索微小管の機能にも干渉しない、新規の合成小分子化学物質は、悪性腫瘍の治療における治療指数を強力に上昇させるものと思われる。
チューブリンに結合する一連の合成分子が、現在、前臨床又は初期臨床段階で評価されつつある。それらの中には、式Ｃ22Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2及び下記の構造を有するインジブリン（ＩＮＮ）と呼ばれる合成化合物、すなわちＮ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル］グリコール酸アミドがある：
Figure 2008543798
インジブリンは、in vitro及びin vivoで有意な抗腫瘍活性を有する、合成小分子のチューブリンインヒビターである。それは、腫瘍細胞内ばかりでなく、無細胞系でも微小管を不安定化する。インジブリンの結合部位は、充分に特性が研究された微小管不安定化剤である、ビンクリスチン又はコルヒチンのチューブリン結合部位とは重複しないようである。更に、分子選択性は、細胞周期の進行を中期で遮断する。
in vitroでは、インジブリンは、様々な悪性腫瘍（例えば前立腺、脳、胸部、膵臓及び結腸）に対して有意な抗腫瘍活性を発揮する。インジブリンは、動物で、高いin vivo抗新生物効能を示す。その作用機序によれば、すべての種類の充実性腫瘍を標的にすると期待される。また、抗喘息、抗アレルギー、免疫抑制及び免疫調整作用を示すことも期待される。これまでの動物実験では、神経学的徴候は見出されていない。げっ歯類における前臨床実験では、この化合物は、極めて効果的な用量で非常に良く許容された。更にこの化合物を開発するためのもう一つの利点は、その容易な合成であり、これは他のチューブリン阻害化合物とは対照的である。
インジブリンは、化学合成によって白色の結晶粉末として得られる。親水性溶媒中での溶解度は低く、例えば、水、メタノール、エタノール又は２−プロパノールでは実質的に不溶である。これらの特性のために、純粋なインジブリンの生体利用能は非常に低い。このことは、インジブリンの一般的な薬学的投与形態、例えば散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤でも該当する。
様々な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドン中では、それは、充分な溶解度を示す。しかし、これらの有機溶媒は、ヒトにおける適用には、その毒性のために用いることができない。
非常に濃縮された（おおよそ＞５０％w/v）有機酸、例えば酢酸又は乳酸は、インジブリンに対して比較的優れた溶媒である。
難溶性薬物の生体利用能を改良するには、様々な技術が公知であり、かつ証明されている：
（ｉ）活性成分の微粉化、及び経口投与形態、例えば懸濁液、カプセル剤又は錠剤用配合物［文献：R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech.; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Fromming, Fuhrer, Pharmazeutische Technologie］。しかし、この種の配合物は、インジブリンの場合、比較的低く不充分な生体利用能しか生じず、従って低い血漿レベル及び無効能しか生じない。
（ii）有機溶媒及び界面活性剤中の溶解及び懸濁［文献：R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech.; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Fromming, Fuhrer, Pharmazeutische Technologie］。界面活性剤の使用は、動物試験ではインジブリンの生体利用能の増大へと導くが、すべての場合に、このような配合物は必要とされる賦形剤量が大きいため、ヒトでの使用には許容されなかった。
（iii）コロイド状懸濁液、ナノ又はミクロ粒子懸濁液の調製。例えば高い剪断力を用いることによって、物質をナノ粒子の大きさへと破砕するか、又は物質を溶解し、その後、溶媒混合物から沈澱させる。安定化のために、界面活性剤及び／又は塩を加えることが多い。加えて、懸濁液の粘度は、沈澱を抑えるよう変更することができる［米国特許第４，８２６，６８９号明細書参照］。しかしながら、この種の薬剤組成物の製造及び加工は、極めて複雑である。
（iv）インジブリンのための飲用液剤の調製。インジブリンについては、乳酸中に過飽和な溶液を調製し、経口投与できることが更に知られている［ドイツ国特許出願公開第２００４ ０３１５３８．８号公報参照］。この溶液は、安定性のために、投与直前に新たに調製しなければならない。そのような溶液は、インジブリンの優れた生体利用能を示すが、乳酸の比較的高い濃度（５〜１０％w/v）のために、投与できる量が味覚及び副作用によって限定される。入手して直ぐに使用できる溶液の濃度は、１０％乳酸中ほぼ１mg/mlであることから、適用可能な量は、おおよそ６０〜８０mlに限定される。
ドイツ国特許出願公開第２００４ ０３１５３８．８号公報
上記により、上に列挙されたような先行技術に示された短所を示さないでインジブリンの改良された生体利用能を示す、新規なインジブリンの薬剤組成物に対する強い必要性が存在する。従って、本発明は、純粋なインジブリン物質の改良された生体利用能を示す新規な薬剤組成物を提供することを目的とする。そのような薬剤組成物を製造するための個々の方法を提供することも、本発明の更なる目的である。
発明の要約
本発明は、その少なくとも９９体積％の粒子は２０μｍ未満の粒径を有する微粉化インジブリンを含有する顆粒と、少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、１種類以上の追加的なカプセル化用賦形剤とを含む、インジブリンの経口投与のための薬剤組成物に関する。更に、本発明は、それぞれ、上記薬剤組成物を用いることによって製造された錠剤、及び上記薬剤組成物で充填されたカプセル剤に関する。
本発明のインジブリンの薬剤組成物は、親水性界面活性剤（例えばポリソルベート、ポロキサマー、クレモホール）、及び一般的なカプセル化賦形剤（例えばセルロース、澱粉、高分散二酸化ケイ素等）を用いた造粒手順と組み合わせた、インジブリンの微粉化手順に基づいている。これは、充分な生体利用能、それによる効果的な血漿レベルを生じ、難溶性薬物であるインジブリンの配合物の有意な改良となる。微粉化インジブリンで製造された通常のカプセル剤又は錠剤と比較すると、本発明のインジブリンの薬剤組成物によって得られる生体利用能の方が有意に高い。それは、飲用乳酸溶液剤について見出されるのと同じ生体利用能の水準にあるが、投与量に制約がある乳酸飲料の配合物の短所を持たない。
加えて、上記薬剤組成物を製造する方法であって、インジブリンを、９９体積％を超える粒子を２０μｍ未満の粒径まで微粉化する工程と、微粉化されたインジブリンを、少なくとも１種類の親水性界面活性剤、及び追加的なカプセル化賦形剤とともに均質に混合する工程とを含む方法が、本発明によって提供される。
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、その少なくとも９９体積％の粒子は２０μｍ未満の粒径を有する微粉化インジブリンを含有する顆粒と、少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、１種類以上のカプセル化賦形剤とを含む、インジブリンの経口投与のための薬剤組成物に関する。好ましくは、微粉化インジブリンは、その少なくとも９０体積％の粒子は１０μｍ未満の粒径を有する。より好ましくは、微粉化インジブリンは、その少なくとも９９体積％の粒子は１０μｍ未満の粒径を有する。最も好ましくは、微粉化インジブリンは、２〜４μｍの範囲内の平均粒径を有する。
本発明の好適実施態様では、この薬剤組成物は、約１０〜約５０重量％の量のインジブリンと、約１〜約１０重量％の量の少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、約４０〜約８０重量％の量の１種類以上のカプセル化賦形剤とを含んで、３成分は、常に、合計が上記薬剤組成物の１００重量％になる。
親水性界面活性剤は、それが水中油型界面活性剤として作用できる限り、いかなる限定もされない。好ましくは、１種類以上の界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、クレモホール及びポリアルキレングリコールからなる群から選ぶ。いかなる種類のポリソルベートを用いることもできるが、ポリソルベートは、特に、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０、より好ましくはポリソルベート８０から選ばれる。又、いかなる種類のポロキサマーも使用できる。ポロキサマーは、両端がマクロゴール（ポリエチレングリコール）部分に結合されたポリプロピレングリコール成分を中央に有する、界面活性剤様ブロック重合体である。本発明に適する代表的なポロキサマーは、ポロキサマー１８８及び４０７、特にポロキサマー１８８である。クレモホールは、エチレンオキシドをヒマシ油と、特に約３５モル対１モルのモル比で反応させることによって得られる、非イオン性乳化剤である。別の一般名は、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５又はポリオキシル３５ヒマシ油である。代表的なクレモホールは、例えば、ドイツ国ＢＡＳＦ社が供給するクレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（商品名）である。
カプセル化賦形剤としては、当分野で一般的なものを本発明に適切に用いることができる。特に、これらのカプセル化賦形剤として、微結晶質セルロース又はその誘導体等のセルロース、ゼラチン、澱粉、特にトウモロコシ澱粉、及び高分散二酸化ケイ素（アエロジル）が挙げられる。代表的には、カプセル化賦形剤は、微結晶質セルロース、ゼラチン、トウモロコシ澱粉及びアエロジルの混合物を含む。例えば、トウモロコシ澱粉及び微結晶質セルロースを、充填剤及び崩壊剤として利用できる。次に、高分散二酸化ケイ素（アエロジル）は、混合物を流動的にする。ゼラチンは、通常、均質な顆粒を得るための接着剤として役立つ。
本発明の好適実施態様では、上記薬剤組成物を構成する顆粒は、澱粉、特にトウモロコシ澱粉、高分散二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む混合物からなる外側の相によって被覆される。そのような外側の相は、顆粒のカプセル封入を適正に可能にする。
本発明の更に一つの態様は、本発明の薬剤組成物を用いることによって製造された錠剤に関する。本発明のもう一つの態様は、上記薬剤組成物で充填されたカプセル剤に関する。従って、本発明の薬剤組成物は、適切にも、カプセル充填物質として用いることができる。そのようなカプセルは、特に、サイズ１又は２（ヨーロッパ薬局方）のハードゼラチンカプセルでもよい。
本発明のこれらカプセル剤では、薬学的活性成分としてのインジブリンの量は、好ましくは、１カプセルあたり約２０〜約１００mg、より好ましくは約３０〜約７０mg、更に好ましくは約５０mgの範囲内にある。
本発明の更に一つの態様は、上記薬剤組成物を製造する方法であって、インジブリンを、９９体積％を超える粒子を２０μｍ未満の粒径まで微粉化する工程と、微粉化されたインジブリンを、少なくとも１種類の親水性界面活性剤、及び１種類以上のカプセル化賦形剤とともに均質に混合する工程とを含む方法に関する。好ましくは、インジブリンは、ジェットミルを用いた粉砕によって微粉化される。
本発明の好適実施態様では、微粉化インジブリンを、トウモロコシ澱粉、微結晶質セルロース及びアエロジルとともに均質に混合して、粉末混合物を得つつ、同時にゼラチン及びポリソルベートを純水に溶解し、次いで粉末混合物をゼラチン−ポリソルベート溶液で湿潤化して、０．８mmのふるいを通じてふるい分けることによって均質な顆粒を得る。
本発明の方法は、トウモロコシ澱粉、アエロジル及びステアリン酸マグネシウムを混合することによって得られる、外側の相を形成する混合物と混合することによって、顆粒をカプセルに封入する工程を更に含むことができる。
その上、本発明の方法は、サイズ１又は２（ヨーロッパ薬局方）のハードゼラチンカプセルに上記薬剤組成物を充填する工程を更に含むか、或いは、上記薬剤組成物は調製された後に錠剤化加工される。
以下の実施例で本発明を更に詳しく説明するが、これらに限定されない。
実施例１
インジブリン５０mgの薬量(strength)を有するカプセル配合物：
薬物物質であるインジブリンの比表面積を増大させるために、ジェットミルによって粉砕した。得られた粒径は、９０（体積）％を超える粒子が１０μｍ未満であって、平均粒径が約２〜４μｍとなるように設定した。
微粉化されたインジブリンをトウモロコシ澱粉、微結晶質セルロース及びアエロジルとともに均質に混合した。平行して、ゼラチン及びポリソルベートを純水に溶解した。次いで、この粉末混合物をゼラチン−ポリソルベート溶液で湿潤化して、０．８mmのふるいを通じてふるい分けることによって均質な顆粒を得た。
カプセル封入を可能にするために、顆粒を、トウモロコシ澱粉、アエロジル及びステアリン酸マグネシウムを混合することによって得られたカプセル物質の外側相と混合した。
次いで、完成されたカプセル充填物質を、サイズ２（ヨーロッパ薬局方）のハードゼラチンカプセルに充填した。
１単位（カプセル剤）あたりの組成：
顆粒／
インジブリン： ５０．０mg
トウモロコシ澱粉： ４０．０mg
アエロジル： ３．０mg
ゼラチン： ２．５mg
ポリソルベート８０： ５．０mg
微結晶質セルロース： ４５．０mg
純水（ＵＳＰ、ＥＰ）： 適量
外側相／
トウモロコシ澱粉： １０．０mg
アエロジル： ２．５mg
ステアリン酸マグネシウム： ２．０mg
サイズ２ハードゼラチンカプセル： １個
実施例２
インジブリン１００mgの薬量を有するカプセル配合物；
インジブリン１００mgの薬量のカプセル剤の製造は、実施例１の記載に従うが、１単位あたり僅かに異なる組成を有する。
１単位（カプセル剤）あたりの組成：
顆粒／
インジブリン： １００．０mg
トウモロコシ澱粉： ８０．０mg
アエロジル： ６．０mg
ゼラチン： ５．０mg
ポリソルベート８０： １０．０mg
微結晶質セルロース： ９０．０mg
純水（ＵＳＰ、ＥＰ）： 適量
外側相／
トウモロコシ澱粉： ２０．０mg
アエロジル： ５．０mg
ステアリン酸マグネシウム： ４．０mg
サイズ１ハードゼラチンカプセル： １個
実施例３
ポロキサマーを用いた、インジブリン５０mgの薬量を有するカプセル配合物：
１単位（カプセル剤）あたりの組成：
顆粒／
インジブリン： ５０．０mg
トウモロコシ澱粉： ４０．０mg
アエロジル： ３．０mg
ゼラチン： ２．５mg
ポロキサマー１８８： ５．０mg
微結晶質セルロース： ４５．０mg
純水（ＵＳＰ、ＥＰ）： 適量
外側相／
トウモロコシ澱粉： １０．０mg
アエロジル： ２．５mg
ステアリン酸マグネシウム： ２．０mg
サイズ２ハードゼラチンカプセル： １個
実施例４
インジブリンの飲用１０％乳酸溶液剤（１mg/ml）：
飲用液剤を製造するために、一定量の純粋な活性化合物を９０％乳酸（ヨーロッパ薬局方）に溶解した。その後、得られた溶液を、適用可能な量及び濃度までグルコース及びパッションフルーツ風味の水溶液に希釈した。最終溶液は、過飽和であり、そのため２時間しか安定していなかった。従って、この飲用液剤は、投与の直前に調製しなければならない。
適用可能な配合物は、１mg/ml濃度のインジブリンの水性飲用液剤６０mlである。グルコース及びパッションフルーツ風味は、嚥下をより容易にさせるよう風味を調整するために用いた。
溶液の組成：
インジブリン： ６０．０mg
９０％乳酸： ７，２６９．２mg
グルコース（ヨーロッパ薬局方）： ５，５３２．５mg
パッションフルーツ風味： ９６．９mg
純水： ５０，５０３．７mg
実施例５
動物における生体利用能の研究：
生体利用能の研究は、カニクイザルで、経口投与のための異なる３種類の配合物、及び参照例として、ｓｏｌｕｔｏｌ（商品名）／プロパンジオール中のインジブリンの静脈内投与溶液の生体利用能を比較して実施した：
１．実施例１で得られた本発明の配合物（５０mg）、
２．微粉化インジブリンの標準カプセル剤（５０mg）、
３．実施例４に記載されたインジブリンの飲用１０％乳酸溶液剤、
４．ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）／プロパンジオール中のインジブリンの静脈内投与溶液。
結果は、通常のカプセル配合物と比較して、本発明の配合物は生体利用能が有意に改良されたことを示している。乳酸含有飲用液剤と比較すると、実施例１で得られた本発明の配合物の生体利用能の方が低いが、これは、上記実施例１によって例示されたような、より優れた耐性、及びより高い可能用量によって埋め合わされる。下記の表１を参照されたい（ＡＵＣ＝曲線下面積）。
Figure 2008543798
実施例６
ヒトにおける生体利用能の研究：
実施例１の配合物を、ヒトにおけるフェーズ１研究で試験した。摂食及び絶食条件下で患者にインジブリンカプセル剤を投与して、食前食後の投与の影響を評価した。
試験に関係する血漿レベルを得るには、摂食条件下でカプセル剤を投与する方が良いらしい。図１は、最初に摂食条件下での第一投与、その後に絶食条件下での第二投与を示す。優れた生体利用能は、第一投与で観察することができるのに対し、第二投与後は、血漿内濃度上昇は全く見出されなかった。
図２は、初めに絶食条件下で第一投与、その後摂食条件下で第二投与された患者からのデータを示す。やはり、患者が絶食したならば、インジブリンの血漿内濃度上昇を全く見出すことができなかったが、摂食条件下では、有意な血漿レベルが観察された。
実施例７
ヒトにおけるフェーズ１研究での実施例１（本発明のカプセル配合物）及び実施例４（飲用液剤）の生体利用能の比較：
図３は、飲用乳酸溶液剤で４０mgを投与された患者３名（患者第１０４、１０５及び１０７号）からのインジブリンの血漿レベルを、本発明のカプセル配合物で５０mgを投与された患者２名（患者第１１６及び１１７号）からのそれと対比して示す。
両配合物の血漿レベルは、標準偏差を考慮すると同じ範囲内にあり、いかなる有意差を見出すこともできなかった。生体利用能は、両配合物について類似すると言える。
本発明の配合物を、最初絶食条件下で、次に摂食条件下で投与することによる、ヒトにおける生体利用能の研究の結果を示す（前記実施例６参照）。 初めに摂食条件下で、その後絶食条件下で投与された患者からの上記生体利用能の研究のデータを示す（前記実施例６参照）。 前記実施例１で得られた本発明の薬剤組成物、又は参照用飲用液剤（実施例４）のいずれかを投与された患者５名からの血漿レベルを示す（前記実施例７参照）。

Claims (19)

  1. インジブリン（Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベンジル）−インドール−３−イル］グリコール酸アミド）の経口投与のための薬剤組成物であって、その少なくとも９９体積％の粒子は２０μｍ未満の粒径を有する微粉化インジブリンを含有する顆粒と、少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、１種類以上のカプセル化用賦形剤とを含む薬剤組成物。
  2. 微粉化インジブリンが、その少なくとも９０体積％の粒子は１０μｍ未満の粒径を有する、請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 微粉化インジブリンが、その少なくとも９９体積％の粒子は１０μｍ未満の粒径を有する、請求項２記載の薬剤組成物。
  4. 微粉化インジブリンが２〜４μｍの範囲内の平均粒径を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の薬剤組成物。
  5. １０〜５０重量％の量のインジブリンと、１〜１０重量％の量の少なくとも１種類の親水性界面活性剤と、４０〜８０重量％の量の追加のカプセル化賦形剤とを含む、請求項１〜４いずれか１項記載の薬剤組成物。
  6. 親水性界面活性剤が、ポリソルベート、ポロキサマー（商品名）、クレモホール（商品名）及びポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる、請求項１〜５いずれか１項記載の薬剤組成物。
  7. ポリソルベートが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０、特にポリソルベート８０から選ばれる、請求項６記載の薬剤組成物。
  8. カプセル化賦形剤が、セルロース及びその誘導体、ゼラチン、澱粉、特にトウモロコシ澱粉、並びに高分散二酸化ケイ素並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一つを含む、請求項１〜７いずれか１項記載の薬剤組成物。
  9. 上記薬剤組成物を構成する顆粒が、澱粉、特にトウモロコシ澱粉、高分散二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む混合物で構成された外側の相で被覆されている、請求項１記載の薬剤組成物。
  10. 請求項１〜９いずれか１項記載の薬剤組成物を用いることによって製造された錠剤。
  11. 請求項１〜９いずれか１項記載の薬剤組成物で充填されたカプセル剤。
  12. サイズ１又は２（ヨーロッパ薬局方）のハードゼラチンカプセルである、請求項１１記載のカプセル剤。
  13. 薬学的活性成分としてのインジブリンの量が、１カプセルあたり２０〜１００mg、好ましくは３０〜７０mg、より好ましくは５０mgの範囲内にある、請求項１１又は１２記載のカプセル剤。
  14. 請求項１記載の薬剤組成物を製造する方法であって、インジブリンを、９９体積％を超える粒子を２０μｍ未満の粒径まで微粉化する工程と、微粉化されたインジブリンを、少なくとも１種類の親水性界面活性剤、及び１種類以上のカプセル化賦形剤とともに均質に混合する工程とを含む方法。
  15. インジブリンをジェットミルによる粉砕によって微粉化する、請求項１４記載の方法。
  16. 微粉化インジブリンをトウモロコシ澱粉、微結晶質セルロース及びアエロジル（商品名）とともに均質に混合して、粉末混合物を得つつ、同時にゼラチン及びポリソルベートを純水に溶解し、次いで、上記粉末混合物をゼラチン−ポリソルベート溶液で湿潤化して、０．８mmのふるいを通じてふるい分けることによって均質な顆粒を得る、請求項１４記載の方法。
  17. トウモロコシ澱粉、アエロジル及びステアリン酸マグネシウムを混合することによって得られる、外側の相を形成する混合物と混合することによって、顆粒をカプセルに封入する工程を更に含む、請求項１４記載の方法。
  18. 薬剤組成物をサイズ１又は２（ヨーロッパ薬局方）のハードゼラチンカプセルに充填する工程を更に含む、請求項１４記載の方法。
  19. 薬剤組成物を錠剤化加工する、請求項１４記載の方法。
JP2008516177A 2005-06-14 2006-06-07 チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法 Pending JP2008543798A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/151,459 US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2005-06-14 Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
PCT/EP2006/005423 WO2006133835A2 (en) 2005-06-14 2006-06-07 Oral solid pharmaceutical formulation of the tribulin inhibitor indibulin

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013103539A Division JP2013151574A (ja) 2005-06-14 2013-05-15 チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008543798A true JP2008543798A (ja) 2008-12-04
JP2008543798A5 JP2008543798A5 (ja) 2009-07-30

Family

ID=37524356

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008516177A Pending JP2008543798A (ja) 2005-06-14 2006-06-07 チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法
JP2013103539A Pending JP2013151574A (ja) 2005-06-14 2013-05-15 チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013103539A Pending JP2013151574A (ja) 2005-06-14 2013-05-15 チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060280787A1 (ja)
EP (1) EP1922061B8 (ja)
JP (2) JP2008543798A (ja)
KR (1) KR20080045110A (ja)
CN (1) CN101277681B (ja)
AT (1) ATE417603T1 (ja)
AU (1) AU2006257428B2 (ja)
BR (1) BRPI0613139A2 (ja)
CA (1) CA2612288A1 (ja)
DE (1) DE602006004365D1 (ja)
DK (1) DK1922061T3 (ja)
ES (1) ES2319929T3 (ja)
HK (1) HK1120739A1 (ja)
IL (1) IL188164A (ja)
MX (1) MX2007016081A (ja)
NO (1) NO20076509L (ja)
NZ (1) NZ564927A (ja)
PT (1) PT1922061E (ja)
RU (1) RU2008100236A (ja)
WO (1) WO2006133835A2 (ja)
ZA (1) ZA200711169B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013503876A (ja) * 2009-09-02 2013-02-04 ジオファーム オンコロジー インク インジブリンに関する薬学的組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
AU2007325797B2 (en) * 2006-11-28 2014-03-13 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513487A (ja) * 1997-08-11 2001-09-04 ケイ． ソン、ムン 糖尿病治療用組成物及び治療方法
JP2002510622A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
WO2002043704A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745785A (en) * 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) * 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4725442A (en) * 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
US5707634A (en) * 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5188937A (en) * 1989-04-06 1993-02-23 Becton, Dickinson And Company Layered sandwich assay method for chlamydia and materials therefor
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
JP3282731B2 (ja) * 1990-06-15 2002-05-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US6063910A (en) * 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5389263A (en) * 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
SE9202128D0 (sv) * 1992-07-09 1992-07-09 Astra Ab Precipitation of one or more active compounds in situ
US5417956A (en) * 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
DE4305003A1 (de) * 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5885486A (en) * 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
FR2703927B1 (fr) * 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
PT1155689E (pt) * 1993-07-19 2007-01-31 Angiotech Pharm Inc Composições anti-angiogenicas e metodos de utilização
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
GB9413202D0 (en) * 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
DK0783325T3 (da) * 1994-09-27 2000-05-01 Nycomed Imaging As Kontrastmiddel
US5720551A (en) * 1994-10-28 1998-02-24 Shechter; Tal Forming emulsions
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5716642A (en) * 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5605785A (en) * 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
AU695207B2 (en) * 1995-03-28 1998-08-06 Fidia Farmaceutici S.P.A. Nanospheres comprising a biocompatible polysaccharide
IE75744B1 (en) * 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) * 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US6231890B1 (en) * 1996-05-02 2001-05-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Suspension of sparingly water-soluble acidic drug
US6063808A (en) * 1996-07-01 2000-05-16 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (S,S)-glycopyrrolate
RO120603B1 (ro) * 1996-08-22 2006-05-30 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare
US6344271B1 (en) * 1998-11-06 2002-02-05 Nanoenergy Corporation Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
AU4807197A (en) * 1996-10-03 1998-04-24 Paul Bunn Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
US5874111A (en) * 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
IT1292142B1 (it) * 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
US6217886B1 (en) * 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
US6221332B1 (en) * 1997-08-05 2001-04-24 Microfluidics International Corp. Multiple stream high pressure mixer/reactor
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU755993C (en) * 1998-06-19 2003-10-30 Skyepharma Canada Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
FR2780901B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-29 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
US6238677B1 (en) * 1998-08-18 2001-05-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch microcapsules for delivery of active agents
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6365191B1 (en) * 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6045826A (en) * 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6395300B1 (en) * 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
KR20020071931A (ko) * 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
CN1313080C (zh) * 2000-04-20 2007-05-02 斯凯伊药品加拿大公司 改进的水不溶性药物粒子的制备方法
US6561402B2 (en) * 2000-05-16 2003-05-13 Black & Decker Inc. Ambidextrous drill holster
IT1320209B1 (it) * 2000-06-21 2003-11-26 Marzoli Spa Gruppo per compattare un fascio di fibre tessili stirato in unfilatoio.
US6669961B2 (en) * 2000-08-15 2003-12-30 Board Of Trustees Of University Of Illinois Microparticles
US20040033267A1 (en) * 2002-03-20 2004-02-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
ATE430558T1 (de) * 2000-10-27 2009-05-15 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20040022861A1 (en) * 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
EP1258891A2 (en) * 2001-05-17 2002-11-20 Shipley Co. L.L.C. Resistors
US20030044333A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Johan Wanselin Device for an autoclave
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
DE10152306A1 (de) * 2001-10-26 2003-07-24 Asta Medica Ag 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US6521923B1 (en) * 2002-05-25 2003-02-18 Sirenza Microdevices, Inc. Microwave field effect transistor structure on silicon carbide substrate
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513487A (ja) * 1997-08-11 2001-09-04 ケイ． ソン、ムン 糖尿病治療用組成物及び治療方法
JP2002510622A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
WO2002043704A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012018740; ＳＴＯＫＶＩＳ，　Ｅ．　ｅｔ　ａｌ．: ＲＡＰＩＤ　ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ　ＩＮ　ＭＡＳＳ　ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＲＹ Ｖｏｌ．１８, 2004, ｐ．１４６５-１４７１ *
JPN6012018742; 中川寛ら: 日本病院薬剤師会雑誌 Ｖｏｌ．２４，　Ｎｏ．１１, 1988, ｐ．１１７５-１１８２ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013503876A (ja) * 2009-09-02 2013-02-04 ジオファーム オンコロジー インク インジブリンに関する薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080045110A (ko) 2008-05-22
WO2006133835A2 (en) 2006-12-21
EP1922061B8 (en) 2010-09-08
EP1922061A2 (en) 2008-05-21
ES2319929T3 (es) 2009-05-14
CA2612288A1 (en) 2006-12-21
RU2008100236A (ru) 2009-07-20
CN101277681A (zh) 2008-10-01
CN101277681B (zh) 2013-03-20
WO2006133835A3 (en) 2007-07-19
DK1922061T3 (da) 2009-04-20
IL188164A (en) 2010-11-30
EP1922061B1 (en) 2008-12-17
AU2006257428B2 (en) 2012-03-22
ATE417603T1 (de) 2009-01-15
DE602006004365D1 (de) 2009-01-29
HK1120739A1 (en) 2009-04-09
JP2013151574A (ja) 2013-08-08
PT1922061E (pt) 2009-03-24
AU2006257428A1 (en) 2006-12-21
US20060280787A1 (en) 2006-12-14
NZ564927A (en) 2010-12-24
WO2006133835A8 (en) 2010-05-27
NO20076509L (no) 2008-02-27
IL188164A0 (en) 2008-03-20
MX2007016081A (es) 2008-03-10
ZA200711169B (en) 2009-01-28
BRPI0613139A2 (pt) 2010-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7006995B2 (ja) 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
US20080293796A1 (en) Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
US11464779B2 (en) Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
JP2013151574A (ja) チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法
JP2021091711A (ja) 少なくとも１種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも１種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物
ES2881883T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina
Mude Resolving Solubility Problems and Providing an Overview of Excipients to Boost Oral Drug Bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090521

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090521

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120417

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120717

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120724

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121017

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130515