JP3282731B2 - 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 - Google Patents

結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法

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    • Y10T137/87652—With means to promote mixing or combining of plural fluids

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は１９９０年６月１５日付けアメリ
カ特許出願番号第０７／５３８６１１号の一部継続中の
出願である。
【０００２】医薬的に活性な化合物またはその中間体の
溶液からの結晶化は、工業的に用いられている典型的な
精製方法である。完全な結晶化構造または生ずる結晶化
の習性、そして最終生成物の粒子サイズは結晶化工程に
おいて考慮しなければならない重要なことである。
【０００３】高いバイオアヴェイラビリティーと溶解時
間の短さが望まれ、また医薬的な最終生成物においてし
ばしばこれらのことが必要となる。しかしながら、小サ
イズで、高い表面積の粒子の直接的な結晶化は、常に高
い過飽和環境下で達成され、結果として低純度で、破砕
性の高い物質となり、結晶化構造形成の弱さによってそ
の安定性が低下する。有機結晶格子における結合力は、
高イオン性無機固体において見いだされるものよりも非
常に高い頻度で発生するので、過飽和物質の”溶け出
し”が一般的となり、この様な油状物質は構造性を有し
ないでしばしば結晶化する。
【０００４】遅延結晶化が生成物の純度を増加し、また
より安定な結晶化構造を与えるのに用いられる一般的な
技術である。しかし、この方法は、晶析産生力を低下さ
せ、高強度のミル化を必要とするような、大きく、低い
表面積の粒子を産生する方法である。近年、医薬化合物
のほとんどは粒子の表面積を増加するためにまた同時に
そのバイオアヴェイラヴィリティーを改良するために常
に結晶化後のミリング工程を必要とする。しかしなが
ら、高エネルギーのミリングは欠点となっていた。ミリ
ングは結果として収量のロスを引き起こし、騒がしくま
たほこりっぽいものであり、また非常に強力な医薬化合
物を望ましくない人にさらすという面も有している。ま
た、ミリングの間に結晶表面上で発生する圧力は不安定
な化合物に不都合な影響を与えるのである。結局、高い
表面積、高い化学純度、及び高い安定性の三つの最も望
ましい最終生成物の目的は、高エネルギーのミリングを
行わずに従来の結晶化技術を使用することでは達成され
ない。
【０００５】ひとつの標準結晶化方法は攪拌容器中適切
な”アンチソルベント(anti-solvent)”で結晶化される
べき化合物の過飽和溶液を接触させることを含む。撹拌
容器中では、このアンチソルベントが結晶化形成、時々
種の助けを借りて、成長へと導く第一次核形成を開始す
る。容器中での混合はさまざまな撹拌機によって達成さ
れ（例えば、ルーストンまたはピッチブレイドタービ
ン、インターミグ、など）(e.g.,Rushton or pitched b
lade turbines, Intermig,etc.) 、バッチ中でなされ
る。
【０００６】直接的な小粒子結晶化に対する近年のリバ
ース添加技術を使用する場合、濃度勾配は最初の結晶形
成の間に避けることはできない、なぜならば撹拌容器中
のアンチソルベントへの供給溶液の導入は、結晶形成前
の二つの流れの完全な混合を与えないからである。濃度
勾配の存在、すなわち最初の結晶形成での不均一な流体
環境は最適結晶構造形成を妨げ、また不純物の同伴を増
加させる。遅延結晶化技術を用いれば、結晶構造及び純
度の改良されるであろう結晶の結晶形成の前に、流れの
完全な混合が達成できるが、生成した結晶は大きくまた
ミリングがバイオアヴェイラビリティーを獲得するため
に必要となるであろう。
【０００７】もうひとつの標準結晶化方法は、溶液を過
飽和点にもたらすために結晶化されるべき物質の溶液の
温度を変化させることである。しかしこの方法は、遅延
方法でありまた大きな結晶を生成する。また、この手法
では溶媒の勾配がないにもかかわらず、得られる結晶の
大きさ、純度及び安定性は制御が困難であり、またバッ
チごとにこれらの特性が一致しない結晶を与えるのであ
る。
【０００８】本発明の新規な方法は結晶化方法における
強力な精密混合を達成するためにインピンジング ジェ
ット(Impinging Jets)すなわち衝突する噴射を利用する
ものである。強力精密混合は混合−依存反応を含む公知
の技術である。この反応が沈殿に関与するとして述べら
れている方法は、メールズマン，Ａ．及びキンド，Ｍ．
による「溶液からの沈殿の化学工学面」、ケミカル エ
ンジニアリング テクノロジー、第１１巻、第２６４頁
（１９８８年）(Mersmann,A.and Kind,M.,Chemical Eng
ineering Aspects of Precipitation from Solution,Ch
em.Eng.Technol) に記載されている。反応工程における
精密混合の効果を記載している近年の他の文献の中で著
名なものは、ガーサイド，Ｊ．及びタバレ，Ｎ．Ｓの
「混合、反応と沈殿：MSMPR 晶析装置における精密混合
の限界」、ケミカル エンジニアリング サイエンス、
第４０巻、第１４８５頁（１９８５年）(Garside,J.and
Tavare,N.S.,Mixing,Reaction and Precipitation:Lim
its of Micromixing in an MSMPR Crystallizer,Chem.E
ng.Sci) ；ポーレキ，Ｒ．とバルドガ，Ｊ．の「沈殿に
おける結晶サイズの決定に対する精密混合のニューモデ
ルの使用」、ケミカルエンジニアリング サイエンス、
第３８巻、第７９頁（１９８３年）(Pohorecki,R.and B
aldyga,J.,The Use of a New Model of Micromixing fo
r Determination of Crystal Size in Precipitation,C
hem.Eng.Sci)である。しかしながら、その強力精密混合
の使用は化学反応を含まない現代の結晶化技術における
標準ではない。
【０００９】インピンジング ジェットはプラスチック
工業において反応射出成形（RIM)における普通の精密混
合に対して用いられているが、結晶化を引き起こす目的
では用いられていない。強力な精密混合を達成するため
の結晶化方法におけるインピンジング ジェット装置の
使用は新規である。供給物質が相対的に純粋であるか不
純であるかにかかわらず、インピンジング ジェットの
使用は標準結晶化方法からの結果よりも優れた結晶特性
をもたらす。
【００１０】本願発明は、安定性及び純度が大幅に改良
された、高い表面積を有する最終生成物結晶を直接産生
する医薬化合物またはその中間体の結晶化方法を与え、
同時にバイオアヴェイラビリティーを獲得するための強
力なミリングを必要としないものである。ミリングの必
要性を取り除いたことで、この新規なジェット（噴射）
方法は騒音やほこりっぽさという問題を避けることがで
き、収量のロスをなくし、またミリングの間の時間と高
い費用を節約することができる。更に本方法は人が非常
に強力な薬剤と接触する機会をなくし、または不安定化
合物に対する不都合な効果をも取り除いている。本ジェ
ット方法を用いて達成される小さな粒子サイズは単一運
転に一致したものであり、また表１に示したように、運
転中の再生産を示している。小さな結晶を産生するため
に用いられる典型的な“リバース添加”方法では一般的
でない再生産は本方法の特長である。
【００１１】本ジェット方法から得られる、純粋で高い
表面積の粒子は、同量及び同種の供給化合物を使用した
標準遅延結晶化及びミリング方法によって形成される粒
子と比較して優れた結晶構造をも示した。結晶構造にお
けるこの改良は分解速度の減少、すなわち結晶生成物ま
たは結晶物質を含む医薬組成物に対するより長い貯蔵寿
命をもたらす。表２に示すように、本ジェット方法によ
り産生した物質は、従来のバッチ方法によって産生する
ものよりも更にしっかりした加速安定性を示す。
【００１２】表３における高性能液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)を用いるシンバスタチンを使用した結果から明
らかなように、本ジェット方法により産生する結晶化物
質の純度は、小粒子結晶化に関する標準リバース添加か
らのものよりも優れている。標準バッチ遅延結晶化は本
ジェット方法により得られるものと匹敵する純度の生成
物を与えるが、本ジェット方法は、上述したように、高
い純度に加えより高品質な結晶特性を与え、またミリン
グを必要とせず粒子の表面積を増加させるという点から
優れた方法である。
【００１３】ジェット方法の結晶化は連続方法に適して
いる。標準結晶化方法は一般にバッチ中で行われる。連
続方法は次の２つの利点を与える。まず第一に、バッチ
を用いるバッチ方法よりも連続方法の方が、同量の供給
化合物をより少ない容量中で結晶化することができる。
第二に、連続方法はすべての物質を均一条件化で結晶化
させるので結果として再生産性を増加させる。このよう
な均一性は、濃度、溶解性及びその他のパラメーターを
時間と共に変化させるバッチ方法の使用では不可能なこ
とである。
【表１】
【表２】
【表３】
【００１４】要約すると、本発明は結晶化の方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は連続的結晶化プロセスに
おける結晶核生成に先立って均一な組成物を形成するた
めに衝突噴射(impinging jet) を用いて、溶液を高度に
精密混合することに関する。結晶核生成と析出は、結晶
化されるべき物質の特定な溶媒中における溶解度に対す
る温度低下の効果によって（温度コントロール法）、あ
るいは混合溶媒中におけるその物質の溶解特性によっ
て、またはこの２つの技術の組み合わせによって開始す
ることができる。本発明の新規な方法により、表面積が
大きく、純度が高く、安定性の高い直接結晶化を行なう
ことができる。
【００１５】本発明を詳細に説明すると、本発明の新規
プロセスはノズルを用いて、衝突噴射流(impinging jet
stream)を作りだし、それによって、結晶化プロセスに
おける結晶核生成に先立って液体を高度に精密混合する
ことである。２つ以上のノズルを用いて、２つ以上の液
体を精密混合することができる。好ましくは、２つのノ
ズルを用いて２つの液体を精密混合する。２つのノズル
を用いる場合、２つの衝突する噴射流は実質的には対角
線上に向き合っていることが好ましい。すなわち、上か
ら見た場合これらが互いに１８０度あるいはほぼ１８０
度の角度にあることが好ましい。図１は本発明の２つの
ノズルを用いる一実施態様をしめし、流体１と流体２が
ジェットチェンバーに入ってそこで精密混合が起こる。
図５は本発明の別の実施態様であって、２つのノズルが
用いられ、噴射流が直接撹拌容器１３内で衝突し、精密
混合を行なうものである。ここで、撹拌容器と熟成容器
とは同じ意味であり、互換性のある用語である。
【００１６】本発明の新規プロセスにおいて用いられる
２つの液体は、異なる溶媒組成のものであることができ
る。流体の１つは結晶化されるべき物質が適当な溶媒あ
るいは混合溶媒中に溶解した液であり（フィード溶
液）、他の流体は、その物質の溶解度が比較的低いとい
う点で選ばれた適当な溶媒あるいは混合溶媒であって、
その物質を溶液から析出させることができるものである
（アンチソルベント）。このような溶媒、アンチソルベ
ントとしてはこれに制限されることなく、メタノール、
酢酸エチル、塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒、ア
セトニトリル、酢酸、ヘキサン、エーテル および水が
挙げられる。
【００１７】あるいは本発明に用いられる２つの流体
は、ともに、適当な溶媒あるいは混合溶媒に目的物質
（結晶化されるべき化合物）を溶解した液であって、液
温が互いに異なるものであることができる。瞬間的な温
度低下により、結晶核形成／析出が開始されることがで
きる。温度および各溶液の組成は以下のように選ばれ
る。１）衝突噴射流の上流では結晶化は起こらない。
２）衝突噴射流中で結晶核形成をおこすに十分な過飽和
がおこる。精密混合は結晶核形成に先立ち混合液中の温
度および組成を均一にする。以下に本発明を用いて、粒
子サイズおよび純度の規格に適合するように結晶化する
ことに成功した化合物を挙げる。シンバスタチン、ロバ
スタチン（粗製および精製）、プロスカル（ＰＲＯＳＣ
ＡＲ、フィナステリドについてのメルク社の商標名）、
マレイン酸ジルチアゼム、１７β−ベンゾイル−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−エン−３−オン、４”−エピ
−アセチルアミノ−アベルメクチンＢ１ 、［トランス
−（−）−］−２−［［３−メチル−２−プロポキシ−
５−［テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−フラニル］フェニル］スルホニル］エ
タノール（Devlab, 英国）。しかしながらこれらが本発
明に用いうる化合物のすべてではない。
【００１８】ジェットチェンバー中で精密混合されたの
ち、混合物は図１に示されたようにジェットチェンバー
を出て、直接あるいは輸送管４を経て、撹拌容器５へ移
る。適当な熟成時間の後、生成懸濁液は矢印Ａで示され
るように容器から流れ出る。本発明のもう１つの実施態
様においては、図５に示すようにジェットチェンバーや
輸送管を用いることなく、撹拌容器中で直接２つの衝突
噴射流を精密混合を行なうものである。シンバスタチン
の結晶化には、２つの噴射流が直接撹拌容器中でぶつか
ることが好ましい。一旦器を出た後は、適当な回収技術
を用いて、生成結晶を単離する。撹拌容器／熟成工程に
十分容量のある容器を用いてバッチ方式で行なうことも
可能であるが、システムを通して連続方式で流すことが
好ましい。図２および３に示すように、ジェットチェン
バー３の形は円筒形であることが好ましく、図２に示す
ように、ジェットチェンバーの底面の中心の開口部が輸
送管に接続され、あるいは直接撹拌容器や適当な容器に
開いていて、チェンバーの底面がこの開口部に向かって
円錐状にくぼんでいることが好ましい。チェンバーの直
径および円筒壁の高さは、スケールニーズによって変え
ることができる。
【００１９】用いられる噴流（噴射流）の数に関わら
ず、ジェットノズルは噴射する噴流がぶつかるように、
ジェットチェンバーの内部あるいは直接撹拌容器の内部
に設置される。流体は即座に高い乱流衝撃を起こすよう
にぶつからなければならない。同軸上のあるいは集束す
る噴流は一般に、必要とされる精密混合を起こすには不
十分な乱流しか起こさない。図２および図３に示すよう
に２つの噴流がジェットチェンバーで用いられる場合、
２つのノズル７は噴射口が互いに向き合うようほぼ対角
線上に向きあって設置されることが好ましい。すなわ
ち、２つのノズルが上から見て１８０度あるいはほぼ１
８０度の角度をなしていることが好ましい。２つの噴射
口はそれぞれ水平から１０度ほどやや下をむき、チェン
バー内を混合物が流れ下り外に出易いようにする。
【００２０】同様に、２つのノズルを直接攪拌容器に設
置する場合は、噴射口が互いに向き合うようほぼ対角線
上に向きあって設置されることが好ましい。ノズルがそ
のように設置される場合、噴射口は水平から０−１５度
の角度をもって上向きあるいは下向きであることができ
るが、片方のノズルから噴射された噴流がもう一方のノ
ズルの噴射口に入らない程度に下向きである（約１３
度）であることが好ましい。
【００２１】ノズルの１つは２つの流体のうちの１つを
外部からチェンバーに導入し、他のノズルがもう一方の
流体を導入するのに用いられる。ジェットチェンバーあ
るいは攪拌容器内のノズルの先端間の距離は、２つの噴
流の水力学的形態が、衝突するまで完全に保たれるよう
に設定される。したがって、ノズル先端間の最大距離は
ジェットノズル内の流体の線速度によって異なる。一般
に非粘性の流体で良い結果を得るには、ジェットノズル
内の線速度は少なくとも約５メートル／秒でなければな
らない。より好ましくは１０メートル／秒以上、最も好
ましくは２０−２５メートル／秒である。しかしながら
線速度の上限は実現するための実際上の難しさで決ま
る。線速度および流速はともに様々の公知の方法により
コントロールすることができる、たとえば供給管８およ
び／またはノズルの吐出チップの直径を変える、および
／または流体をノズルに導き通過させる外部力を変化さ
せることなどである。所望の最終流体組成率を得るた
め、ジェット装置の各々は独立に操作することができ
る。所望の流量比が２つの噴流間で異なる場合は、差は
供給管の大きさを変えることで補正するのが望ましい。
たとえば、フィード溶液対アンチソルベントの容量比が
４：１であることが望ましい場合、フィード溶液の供給
管の直径はアンチソルベントの供給管の直径の２倍でな
ければならない。噴流がジェットチェンバー内で衝突す
る場合、流体のジェットチェンバー内の滞留時間は通常
極めて短く１０秒未満である。
【００２２】図１にしめす輸送管４はジェットチェンバ
ーから攪拌容器５に流体混合物を導入するため用いるこ
とができるが、用いなくても良い。 任意に種結晶をふ
くんでいても良く、また至適結晶化を得るために任意に
加熱されていてもよい溶媒、アンチソルベント、あるい
はそれらの混合物を、プロセスの開始時、精密混合され
た流体が攪拌容器に入る前に、攪拌容器（図１では５、
図５では１３）中に入れておくことができる。この方法
は噴流を直接攪拌容器内で衝突させる場合に特に好まし
い。結晶熟成（crystal digestion)（オストワルド熟
成、表面構造改善）は攪拌容器内で起こる。
【００２３】容器内での撹拌は、標準の撹拌機６で行な
う。好ましくは、ラシュトンタービン(Rushton turbin
e) 、インターミグインペラー(Intermig impeller) ま
たはスラリーを撹拌するのに適したその他の撹拌機であ
る。良く容器内部に渦を起こすことができればどの回転
翼を用いても良い。しかし、噴流が直接撹拌容器内で衝
突するようにした場合は、撹拌機が撹拌容器内の衝突噴
流がしめるスペースを妨害しないことが望ましい。例え
ばラシュトンタービンである。図５に示すように、容器
内の衝突噴流は撹拌機から出る流れの中に位置すること
が最も好ましい。連続方式で行なう場合（すなわち流入
量と流出量が等しく、液量が一定に保たれている場
合）、撹拌容器内の液高は回転翼の高さの２〜４倍の間
にあることが最も好ましい。
【００２４】結晶化は連続プロセスで行なうのが好まし
く、結晶熟成完了に適した滞留時間は攪拌容器の容量を
調節して得ることができるが、バッチ方式を希望するな
らば、混合物を好きな熟成期間で容器内に滞留させるこ
とができる。たとえば、シンバスタチンの結晶化の際、
結晶熟成は５分以内に完了し、流速約１リットル／分と
して約５リットルの容器容量で 5分間の滞留時間に十分
であった。プロスカルは熟成時間の点では、シンバスタ
チンと似ている。ジェットチェンバー内で流体が衝突し
精密混合する場合、結晶析出と結晶成長が輸送管内で完
了する、あるいは輸送管内に入る以前に完了するように
結晶化条件を最適化することができ、攪拌容器内での熟
成時間を省いて直接結晶を回収することができる。
【００２５】手による種結晶添加は、システムのどの点
で行なっても良い。例えば攪拌容器内で、輸送管内で、
あるいはジェットチェンバーそれ自体でも良い。ある場
合においては連続式噴流工程そのものが、種結晶添加を
行なう。すなわち、（用いられるならば）ジェットチェ
ンバー内で、（用いられるならば）輸送管内で、（用い
られるならば）攪拌容器内で生成する最初の結晶それ自
体がそこを流れて行く液の種結晶として以後働くのであ
る。
【００２６】精密混合されたマテリアルは高度に過飽和
になっていないとジェット結晶化プロセスの有益な結果
が得られない。温度調節による結晶核生成はさておき、
温度の変動は過飽和現象に影響するため、アンチソルベ
ントで結晶核生成を開始する場合も生成結果に影響を与
える。一般に、温度２４℃−７０℃に間でジェットチェ
ンバー内で高度の不飽和を与えるような、フィード溶液
とアンチソルベントの容量比を用いると医薬化合物では
良い結果が得られる。ただし温度の上限は用いる溶媒の
沸点と化合物の分解点できまる。室温以上の温度は生成
物の特性を改善することができる。例えば、シンバスタ
チンにおいて、最終生成物の表面積、純度、および安定
性について最適の結果を得られるのは結晶化を少なくと
も５５℃以上、より好ましくは６０−７０℃、最も好ま
しいのは６５−６８℃で、ＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏの容量比が
４１：５９で行なう場合である。この場合、衝突する噴
流中での組成はＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏが５０：５０であり、
直接水を攪拌容器内に注入する（衝突用ノズルからでは
なく）ことにより、熟成タンク内の組成をＭｅＯＨ：Ｈ
2 Ｏ ４１：５９にする。室温かつＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏの
容量比が７５：２５を用いると従来法のバッチ方式で得
られるのと本質的に同じ結晶が得られる、すなわち結晶
を粉砕することが必要となる。室温でＭｅＯＨ：Ｈ2 Ｏ
の容量比が４１：５９を用いると、図４に示すように所
望される範囲を越えた平均表面積を有し、純度が落ちる
粒子が得られる。プロスカルの場合、ジェットプロセス
を用い、室温で操作すると十分良い結果が得られるの
で、昇温の必要がない。以下の実施例は本発明を説明す
るためであって、本発明の範囲あるいは趣旨を制限する
ものではない。
【００２７】実施例１ プロスカルの結晶化 プロスカル100gを氷酢酸600ml に溶解し、一度溶解を完
全にし、脱イオン水400ml を加えた。溶液を0.2 ミクロ
ン膜を介して吹き出し容器に濾過した。吹き出し容器出
口を１／16インチ外径噴射ノズル（0.052 インチ内径）
に接続した。脱イオン水5.5 リットルを0.2 ミクロン膜
を介して第２の吹き出し容器に濾過し、その出口を１／
８インチ外径噴射ノズル（0.0938インチ内径）に接続し
た。各吹き出し容器を調整されたに窒素で約90psi に加
圧した。向かい合っている噴射を同時に開始した。酢酸
溶液の所望の流速は0.2gpm（線速度、約550 ｍ／分）で
あり、100 ％水の所望の流速は1.1gpm（線速度、約930
ｍ／分）であった。流出スラリーはパドル攪拌機を備え
た12リットル丸底フラスコ中の混合室から集めた。２分
の最小熟成時間は完全な結晶温浸に必要であった。固体
を濾過し、水で洗浄し、次に乾燥した。結晶は直径10〜
20ミクロン、厚さ１ミクロン、フレーク形状であり、内
訳は25ミクロンより小さいものが95％以上である。
【００２８】実施例２ シンバスタチンの結晶化 シンバスタチン100gをメタノール1400mlに溶解し、溶液
を約55℃に加熱した。脱イオン水（1400ml）を約55℃に
加熱した。加熱水を第１の吹き出し容器に供給し、加熱
メタノール溶液を第２の吹き出し容器に供給した。各吹
き出し容器出口を１mm外径噴射ノズルに接続した。各吹
き出し容器を約25〜35psi に加圧し、向かい合っている
噴射を同時に開始した。各噴射口からの流速は1.1 リッ
トル／分（線速度、約23ｍ／分）であった。噴射室は直
径約２インチ、高さ１インチであり、円錐状底部出口を
有した。この室からの流出物を４リットルビーカー（約
６インチ直径）に向けた。ビーカーは2.5gのシンバスタ
チンシード（乾燥表面積 2.5〜6 m2/g）を含み、３つの
エカトインテルミグ（Ekato Intermig）羽根車、各直径
3.5インチにより300RPMで攪拌された。容器が空の場合
（75秒）は、それらを排出する。熟成（300RPMで攪拌、
冷却なし）は５〜20分間ビーカー中で行なった。次に含
有物を氷浴中に浸漬させ同じ攪拌で30℃以下に冷却し
た。次に含有物を濾過し、12〜16時間トレイ乾燥した
（わずかに窒素を吹きながら28〜30インチHg真空で40
℃）。得られた乾燥固体（88〜99g ）は表面積3.1 ±0.
4 m2/gを有した。母液の損失は１〜２％であり、残って
いる産出物は装置内で保持された。生成物は更に処理す
ることなく次以降のバッチにシードとして使用される。
【００２９】実施例３
シンバスタチンの結晶化、66〜68℃ 次の修正を用いて、実施例２の結晶化を行なった。 （１）噴射衝突領域の温度および５〜20分間熟成の温度
を、メタノールシード溶液を55℃におよび水シードを85
℃に予備加熱することにより66〜68℃に上げ、および （２）最終熟成タンク溶剤組成を、70℃で600ml 脱イオ
ン水中に最初に2.5gシードを入れた懸濁液により41％メ
タノールに減じた。最終生成物は実施例２から得た生成
物に粒径、表面積および外観の点で類似していた。しか
し、貯蔵安定性（60℃）は非常に良好（実施例２）から
顕著に良好（実施例３）に改良され、結晶度のより高い
順位を意味した。
【００３０】実施例４ シンバスタチンの結晶化、浸漬噴射 包み込むことなしに、羽根車の流出流の内側に近い攪拌
成熟容器内側で、衝突噴射を浸漬させてる修正を用いて
実施例３の結晶化を行なった。浸漬噴射を適応させるた
めに６リットルバッフルドバッテリー（baffled batter
y ）容器（円柱状）直径 8-1/4インチ、高さ10インチを
３インチ スルトン（Rushton ）タービンにより攪拌し
た。衝突噴射を羽根車の水平面の近くに配置した。最終
生成物は実質的に実施例３と同様であった。噴射室の壁
に非晶質固体のケーキは、実施例２および３で行なわれ
た実施において生じていたが、容器のまわりに包み壁が
ないので除去された。
【００３１】実施例５ ロバスタチンの結晶化 38.0g ロバスタチンを1260mlメタノールおよび 140ml脱
イオン水に加えた。混合液を攪拌しながら（密閉エルレ
ンマイヤーフラスコ中で磁気攪拌機）、55℃に加熱し
た。活性化カーポン（12.7gカルゴン APA 12x40）を加
え、55℃で攪拌し、熱濾過した。濾液を55℃に再加熱し
（必要な場合）、１つの衝突噴射装置ノズル（1.0mm 直
径）に接続した吹き出し容器に急いで加えた。60℃脱イ
オン水 538ミリリットルを反対に向かい合っている噴射
口（0.5mm 直径）に接続した別の吹き出し容器に加え
た。両方の容器を25〜30psigに加圧し、各噴射口に液体
を供給し、１分14秒で完了した。攪拌ビーカー（実施例
１と同じ）を５分間、噴射出口温度（43℃）で熟成し、
攪拌しながら、30℃以下に冷却し、濾過し、乾燥した。
最終生成物は細い針状で許容できる表面積 1.6m2/gを有
した。純度は従来のシードから結晶化したものと同等で
あった。
【００３２】
【図面の簡単な説明】本発明を記載し説明するために２
つの実施態様を選び以下の図として示した。
【図１】 図１は結晶生成システムの模式図である。
【図２】 図２はジェットチェンバー３の拡大模式図で
あって、２つの流体が衝突噴射流としてシステム中に導
入される機構を示す。
【図３】 図３はジェットチェンバーの俯瞰図である。
【図４】 図４はシンバスタチンをジェット結晶化プロ
セスに適用した場合の粒子表面積を過飽和率に対してプ
ロットした図である。
【図５】 図５は２つの流体１１と１２が直接撹拌容器
１３に入る結晶生成システムの模式図である。撹拌容器
１３には溶媒およびまたはアンチソルベントである液体
１４がはいっており、ここにノズル１６が流体を噴流と
して吐出し、この噴流はインペラー１５から出る流れの
近くで衝突し、精密混合される。
【符号の説明】
１，２ 流体がシステム中に入る場所 ３ ジェットチェンバー（噴射室） ４ 輸送管（輸送路） ５ 撹拌容器 ６ 撹拌機 ７ ノズル ８ 供給管 ９ 供給管の先端 １０ ジェットチェンバー（噴射室）の円錐状底部 １１，１２ 流体がシステム中に入る場所 １３ 撹拌容器 １４ 液体 １５ インペラー １６ ノズル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード エル．ポール アメリカ合衆国，07928 ニュージャー シィ，チャタム タウンシップ，バクス トン ロード 41 (72)発明者 エドウィン エフ．ホイッテイントン アメリカ合衆国，07036 ニュージャー シィ，リンデン，ケント プレイス 1203 (72)発明者 ポール デー．リウ アメリカ合衆国，07067 ニュージャー シィ，コロニア，ロングフェロー ドラ イヴ 74 (72)発明者 モーリシオ フトラン アメリカ合衆国，07090 ニュージャー シィ，ウエストフィールド，バーチェス ター ウェイ 61 (56)参考文献 特開 昭60−208429（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−293038（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開3126854（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61J 3/02 B01D 9/02 602

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 成分流体の衝突する流体噴射流を起こす
    噴射により流体の高強力精密混合を行なうことからな
    り、該流体の少なくとも一つが結晶化させる化合物の溶
    液であり、核形成の開始前に均一な過飽和流体組成物を
    形成することを特徴とする、フィナステリド、シンバス
    タチンおよびロバスタチンからなる群から選択される有
    機医薬化合物の結晶化方法。
  2. 【請求項２】 ２つの噴射を使用し、２つの衝突噴射流
    を互いに実質的に全く反対に向かい合わせ、各流体噴射
    流の流体力学的形状を衝突点にまでそのまま残す請求項
    １記載の方法。
  3. 【請求項３】 過飽和はアンチソルベントの使用または
    瞬時温度減少または両者の併用により成し遂げられる請
    求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 精密混合される流体の温度は２４〜７０
    ℃の間である請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 該結晶化は連続方法である請求項４記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 各噴射ノズル内の該流体噴射の線速度は
    少なくとも約５ｍ／秒である請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 該線速度は約１０ｍ／秒以上である請求
    項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 該線速度は約２０〜２５ｍ／秒の間であ
    る請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 結晶化する該化合物はフィナステリドか
    らなり、該方法は室温で行なう請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該供給溶液は６０：４０容積比の氷酢
    酸：水にフィナステリドを溶解してなり、該アンチソル
    ベントは１００％水からなり、および１：５．５容積比
    の供給溶液：アンチソルベントを使用する請求項９記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 該結晶化する化合物はシンバスタチン
    からなり、該方法は約５５〜７０℃の範囲で行なう請求
    項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 該供給溶液は１００％メタノールにシ
    ンバスタチンを溶解してなり、該アンチソルベントが１
    ００％水からなり、および４１：５９容積比の供給溶
    液：アンチソルベントを使用する請求項１１記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 該温度は６０〜７０℃の間である請求
    項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該温度は６５〜６８℃の間である請求
    項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該結晶化する化合物はロバスタチンで
    あり、該方法は約４０〜５８℃の範囲で行なう請求項８
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該供給溶液は９０：１０容積比のメタ
    ノール：水にロバスタチンを溶解してなり、該アンチソ
    ルベントが１００％水であり、および２．６：１容積比
    の供給溶液：アンチソルベントを使用する請求項１５記
    載の方法。
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