KR20050006201A - 아토마이징을 이용하는 결정화 시스템 - Google Patents

아토마이징을 이용하는 결정화 시스템 Download PDF

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KR20050006201A
KR20050006201A KR10-2004-7017344A KR20047017344A KR20050006201A KR 20050006201 A KR20050006201 A KR 20050006201A KR 20047017344 A KR20047017344 A KR 20047017344A KR 20050006201 A KR20050006201 A KR 20050006201A
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첸코우 웨이
오뚜뜨 아끼띠
마가렛 엠. 글리슨
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

유기 약제학적 화합물의 결정화는, 한 용액을 아토마이징하고, 아토마이징된 용액을 제2 용액을 함유하는 용기에 도입하여, 거기에서 용액들을 혼합하여 생성물을 형성시킴으로써 달성된다. 이 방법은 용매 중 용해된 결정화될 화합물을 함유하는 용액, 및 역용매 용액과 같은 비반응성 구성성분들에 대해 수행될 수 있다. 별법으로서, 이 방법은 적절한 반응성 조건 하에서, 상이한 반응성 중간체들을 함유하는 용매의 용액과 같은 반응성 구성성분들에 대해 수행될 수 있다. 이 방법은 연속적으로 또는 회분식으로 수행될 수 있다. 비압력 구동식 초음파 유형, 또는 초음파 또는 비초음파 압력 구동 유형의 아토마이저가 이용될 수 있다.

Description

아토마이징을 이용하는 결정화 시스템{CRYSTALLIZATION SYSTEM UTILIZING ATOMIZATION}
본 출원은 본원에 그 전체 개시 내용이 참고로 인용된, 미국 가출원 제 60/376,414 호 (2002년 4월 29일 출원) 및 제 60/439,066 호 (2003년 1월 9일 출원) 를 우선권으로 주장하여 출원된 것이다.
상기 문제점들을 해결하고, 후결정화 분쇄를 요하지 않으면서 큰 표면적, 높은 화학적 순도 및 높은 안정성의 입자를 제공하기 위해, "충돌 유체 제트" 방법으로 알려져 있는 결정화 방법이 개발되었다.
"충돌 유체 제트" 방법의 공지된 한 양태는 미국 특허 제 5,314,506 호 [발명의 명칭 : 결정 구조 및 크기를 향상시키기 위한 결정화 방법(Crystallization Method To Improve Crystal Structure And Size), 1994년 5월 24일 허여, 미들러(Midler) 등, Merek & Co. (미국 뉴저지주 라웨이 소재)] 에 개시되어 있다. 독자는 그 방법의 배경 정보 및 상세 내용에 대해 상기 특허를 참고로 한다.
기본적으로, 미국 특허 제 5,314,506 호에 개시되어 있는, 충돌 유체 제트는 용매 중, 결정화될 화합물의 과포화 용액, 및 적당한 "역용매" 용액을 이용한다. 그 용액들의 정반대의 고속 제트 스트림을 형성하여, 제트 체임버에서 미세(마이크로) 혼합한다. 이어서, 혼합 용액을 용기에 옮겨, 거기에서 교반하여 최종 생성물을 생성시킨다. 용매 혼합물 중 화합물의 용해도를 감소시키는 용액의 혼합으로써, 중성 분자 또는 염과 같은 생성물을 결정화하여 석출시킨다.
화학적 반응 및 조절된 결정화가 동시에 일어나는 반응성 결정화를 수행하기 위해, 충돌 유체 스트림 방법이 또한 사용되어 왔다. 독자는 이에 관한 추가 정보에 대해, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0016498 A1 호 [2002년 2월 7일 출원, 발명의 명칭 : 입자 크기를 향상시키기 위한 반응성 결정화 방법(Reactive Crystallization Method to Improve Particle Size), 암 엔데(Am Ende) 등, Pfizer Inc.] 를 참고로 한다.
반응성 결정화는 2 가지 반응성 중간체와 관련된다. 반응성 중간체의 용액의 유체 스트림을 체임버에서 적당한 반응성 조건 하에서 충돌시킨다. 예를 들어, 용매 중에 하나의 (산과 같은) 시약을 함유하는 제1 용액을, 용매 중에 다른 하나의 (염기와 같은) 시약을 함유하는 제2 용액과 반응시켜, 염과 같은 생성물을 형성시킨다. 그 생성물은 용매 혼합물에 대해 가용성을 갖지 아니하며, 이에 따라 급속히 결정화되어 석출된다. 제약산업계에서, 약물 물질은 종종 염 형태이고, 따라서 반응성 결정화가 통상 이용된다.
충돌 유체 제트 방법은 순도, 입자 크기 및 안정성의 측면에서 만족스러운 결과를 산출시킨다. 그러나 이 방법의 수가지 주요 결점들이 관찰되었다. 예를 들어, 유체 스트림을 형성시키는데 사용되는 노즐은, 스트림이 정확히 충돌하기 위해 매우 정확하게 정렬되어 있어야 한다. 2 개 스트림의 유속의 비는 노즐 크기에 의해 제한된다. 이 방법은 충돌이 충분한 정도의 혼합을 제공하지 않기 때문에 낮은 유속에 사용될 수 없다. 또한 이 방법을 수행하는데 사용되는 장치는 설치하는데 시간이 소모되고, 조절이 어렵다.
본 출원인은, 고속 유체 스트림의 형성 및 노즐의 정확한 정렬의 필요를 해소함으로써, 충돌 유체 제트의 결점을 해소하는, 비화학적으로 반응성인 구성성분 및 화학적으로 반응성인 구성성분의 양자 모두와 함께 사용될 수 있는 상이한 결정화 시스템을 개발하였다. 본원의 시스템에서는, 유속의 비가 노즐 크기에 의해 제한되지 않고, 낮은 유속도 수용될 수 있다. 게다가, 방법을 수행하는데 사용되는 장치는 설치 및 조절이 용이하다.
본 발명은 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템, 보다 특히 아토마이징을 이용하는 결정화 방법 및 그러한 방법을 수행하기 위한 장치에 관한 것이다.
난용성 유기 화합물의 생체이용율은, 그 화합물이 매우 순수하고, 화합물의 분자가 작고 균일한 입자 크기, 큰 표면적 및 짧은 용해 시간을 가질 때에 종종 증진된다는 것은 제약산업계에 공지되어 있다. 용액으로부터 화합물을 결정화함으로써 정제를 달성할 수 있다. 그러나 결정화가 높은 과포화 환경에서 직접적으로 일어날 때, 수득되는 물질이, 결정 구조 형성이 부적당하기 때문에, 낮은 순도, 높은 위약성(friability) 및 안정성의 부족으로 인해 종종 만족스럽지 못하다. 또한, 과포화 물질의 가공 중에 통상 생성되는 오일이 충분한 구조없이 고화될 수 있다.
결정화 공정 속도를 늦추어, 보다 높은 순도, 보다 안정적인 생성물을 수득할 수 있다. 그러나, 공정 속도를 늦추는 것은 결정화 장치의 생산성을 낮추고,지나치게 크고, 표면적이 작은 입자를 생성시킨다. 그러한 입자는 사용가능한 생성물을 제조하기 위해 높은 강도의 분쇄를 요한다.
이후 상기 목적 및 기타 다른 목적들에 대해, 본 발명은 첨부 도면 (여기에서, 숫자는 부품에 관한 것이며, 이하 각 도면에 대해 설명한다) 을 참고로 하여, 하기 명세서에서 상세히 개시되고 특허청구범위에서 인용되는, 아토마이징을 이용하는 결정화 시스템에 관한 것이다 :
도 1 은 연속식의 비반응성 구성성분을 이용한 본 발명의 결정화 방법을 수행하는데 적당한 장치의 첫 번째 바람직한 구현예를 도시적으로 설명하는 도면이고;
도 2 는 회분식의 비반응성 구성성분을 이용한 본 발명의 결정화 방법을 수행하는데 적당한 장치의 두 번째 바람직한 구현예를 도시적으로 설명하는 도면이며;
도 3 은 연속식의 반응성 구성성분을 이용한 본 발명의 결정화 방법을 수행하는데 적당한 장치의 세 번째 바람직한 구현예를 도시적으로 설명하는 도면이고;
도 4 는 회분식의 반응성 구성성분을 이용한 본 발명의 결정화 방법을 수행하는데 적당한 장치의 네 번째 바람직한 구현예를 도시적으로 설명하는 도면이다.
본 발명의 방법은 비반응성 구성성분을 이용하여 수행될 수 있는데, 이 방법에서는 결정화될 물질을 함유하는 제1 용액을 아토마이징하여, 제2 역용매 용액에 도입한다. 아토마이징된 물질 함유 용액을 역용매 용액과 혼합할 때, 혼합 용액중 화합물의 용해도가 제한되고, 이로써 물질이 결정화되어 석출된다.
예를 들어, 물질 함유 용액은 물과 같은 용매, 및 물 중에 용해된, D,L-트레오닌과 같은 결정화될 물질로 구성될 수 있다. 역용매는 아세톤일 수 있다. 고체 D,L-트레오닌은 물 중 최대 농도 비 (160 g/L) 로 용해된다. D,L-트레오닌 용액을 아토마이징하여 아세톤에 도입한다. 이어서, 아토마이징된 용액 및 아세톤을 혼합하여 결정화된 생성물을 생성시킨다.
본 발명의 방법은 또한 화학적으로 반응성인 구성성분이 관련될 때 이용될 수 있다. 그러한 반응성 결정화는 통상 염을 제조하기 위해 제약산업계에서 사용된다. 이 방법에서, 제1 용액은 용매 중에, 산과 같은 제1 반응성 중간체를 함유한다. 제2 용액은 용매 중에, 염기와 같은 제2 반응성 중간체를 함유한다. 용매들은 동일하거나 상이할 수 있다. 제1 용액을 아토마이징하여, 제2 용액에 도입한다. 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 생성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 용액들을 혼합한다.
예를 들어, 제1 용액은 70 ℃ 에서 에탄올 중에 용해된, 유리 염기 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸일 수 있다. 65 ℃ 에서 이소프로필 알코올 중 용해된, 산 HCl 이 제2 용액일 수 있다. 제1 용액을 아토마이징하여, 제2 용액에 도입한다. 2 개의 용액을 혼합한다. 염 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸.HCl 이 형성된다.
본 발명의 방법은 도 1 및 도 3 에 설명된 바와 같이, 연속적 방법으로서 이행될 수 있거나, 도 2 및 도 4 에 설명된 바와 같이, 회분식 방법으로서 이행될 수 있다. 연속적으로 또는 회분식으로 수행되는 것과 상관없이, 기본적 방법은 동일하다.
한 바람직한 형태로서, 본 발명의 방법은 도 1 및 도 2 에 설명된 바와 같은 통상적 초음파 비압력 구동식 아토마이저를 이용한다. 초음파 아토마이저는 실험적 용도와 같이 대량이 아닌 양을 생산하는데 가장 적당하다.
이와 관련하여 잘 기능한 하나의 초음파 아토마이저는 소닉스 & 머티리얼즈사 (Sonics & Materials, Inc.) (미국 06470-1614 코넥티컷주 뉴타운 처치 힐 로드 53 소재) 에 의해 제조된 모델 VC 130 AT/VC 134 AT 이다. 그러나, 다른 통상적으로 입수가능한 초음파 아토마이저들도 사용할 수 있다.
도 1 및 도 2 에 나와 있는 바와 같이, 초음파 아토마이저는 일반적으로 A 라고 표시되는 노즐, 및 일반적으로 B 라고 표시하는 조절 유닛을 포함한다. 아토마이저는 노즐 배출구 (14) 에서 제1 용액의 미세한 미스트를 생성시킨다.
제1 용액을, 펌프 (10) 을 이용하여, 일반적으로 C 라고 표시되는 제1 공급 용기로부터 아토마이저 노즐 (A) 의 유입구 (12) 로 펌핑한다.
아토마이저는 아토마이징을 위해, 낮은 초음파 진동 에너지를 사용한다. 액체를 중력 공급원 또는, 펌프 (10) 과 같은 작은 저압 미터링 펌프를 이용하여, 아토마이징 노즐에 분산시킬 수 있다. 아토마이징을 연속적으로 또는 간헐적으로 달성할 수 있다. 노즐 배출구 (14) 에 있는 구멍이 비교적 크기 때문에 (2.3 mm),막힘(clogging)은 문제가 되지 않는다.
유닛 (B) 에서의 초음파 전력 공급원은 50/60 Hz 은 고주파 전기 에너지로 전환시킨다. 이 전기에너지는 노즐 (A) 내의 압전변환기로 전달되어, 거기에서 기계적 진동으로 바뀌어진다. 초음파 진동이 노즐에 의해 강화되고, 아토마이징이 일어나는 배출구 (14) 에 집중된다. 액체가 노즐을 통해 이동하고, 아토마이징 표면 상의 박막으로 전착된다. 배출구 (14) 에서의 진동(oscillation)은 액체를 마이크로액적으로 해체시킨 후, 그것들을 분사시켜, 온화하고 낮은 점도의 미스트를 형성하도록 한다.
액적 크기는 초음파 진동의 주파수에 의존한다. 진동의 주파수가 클수록, 액적 크기는 작다. 액적의 중간 크기는 20 KHz 에서 90 마이크론이고, 40 KHz 에서 45 마이크론이다. 바람직하게 아토마이저의 주파수, 및 이에 따른 액적 크기를 조정할 수 있다. 평면 또는 원뿔형 노즐 배출구 (14) 를 이용할 수 있다.
아토마이징된 용액을 일반적으로 D 라고 표시되는 결정화 용기에서 제2 용액으로 도입한다. 제2 용액을 제2 펌프 (16) 을 이용하여, 일반적으로 E 라고 표시되는 제2 공급 용기로부터 결정화 용기로 연속적으로 펌핑할 수 있다. 용기 (D) 를 개방할 수 있다. 별법으로서, 내부의 특정 압력을 유지하기 위해 용기 (D) 를 닫을 수 있다. 용기 (D) 를 일반적으로 G 라고 표시되는, 내용물의 온도를 조절하는 수단과 연합할 수 있다. 따라서, 용기 (D) 내의 온도 및 압력을, 적당한 반응성 조건을 유지하기 위해 조정할 수 있다.
노즐 배출구 (14) 는, 도 1 에 나와 있는 바와 같이 용기 (D) 내의 제2 용액의 표면 아래에 위치할 수 있거나, 도 2 에 나와 있는 바와 같이 제2 용액의 표면의 바로 위에 위치할 수 있다. 그러나, 이러한 유형의 아토마이저를 이용할 경우, 배출구가 제2 용액의 표면 아래에 위치하는 것이, 수득되는 입자의 크기가 더 작고 더 균일하기 때문에, 바람직하다. 이는 액적 및 제2 용액 간의 중간적 접촉의 결과인 것으로 판단된다.
용기 (D) 내의 용액을 연속적으로 혼합하여, 혼합 및 결정화가 동시에 일어나도록 한다. 이는, 일반적으로 F 로 표시되는, 기계적 또는 자기적 믹서와 같은 임의의 통상적 혼합 또는 교반 기계장치에 의해 달성될 수 있다.
도 1 의 연속적 방법에서, 제2 용액을 펌프 (16) 을 이용하여 용기 (D) 로 연속적으로 펌핑한다. 결정화된 생성물을 배출관 (18) 을 통해, 용기 (D) 로부터 연속적으로 제거한다. 용액의 유속, 및 그에 따른 용액 비를 펌프 (10 및 16) 을 이용하여 정확하게 조절한다.
도 2 는 회분식으로 수행되는, 비압력 구동식 아토마이저를 이용하는 방법을 설명한다. 노즐 (A) 및 조절 유닛 (B), 제1 용액 공급 용기 (C), 펌프 (10), 및 믹서 (F) 를 포함하는 동일한 아토마이저를 이용한다. 그러나, 이 구현예에서, 제2 용액을 용기 (D) 로 연속적으로 공급하지 않고, 대신에 아토마이징된 용액을 도입하기 전에 용기에 둔다. 또한, 결정화된 생성물을 결정화 용기로부터 연속적으로 제거하지 않는다.
반응성 결정화 상황에서, 제1 반응성 중간체 및 제2 반응성 중간체 간의 반응이 적당한 온도 및 압력 조건 하에서 일어나야 한다. 상온 이외의 온도가 요구될 경우, 필요에 따라, 공급 용기 (C 및 E) 에서 개별적으로 용액을 가열 또는 냉각시키거나, 또는 상기한 바와 같이, 결정화 용기 (D) 에서 혼합물을 가열 또는 냉각시킴으로써, 개별 용액들의 온도를 변경시킬 수 있다. 상압 이외의 압력이 요구될 경우, 결정화 용기 (D) 가 닫힌 용기일 수 있고, 내부 온도를 필요에 따라 유지시킬 수 있다.
또한, 반응성 결정화를 위해 장치를 사용할 때, 구성성분들과 접촉하는 모든 요소들이 부식 및 오염을 피하기 위해 그 구성성분들과 화학적으로 상용성인 것이 중요하다.
도 3 및 도 4 는 특히 대량 생산에 매우 적당한, 초음파 또는 비초음파 압력 구동식 아토마이저를 이용하여 방법을 수행하는, 본 발명의 한 바람직한 구현예를 설명한다. 도 3 은 연속식의 방법을 설명한다. 도 4 는 회분식의 방법을 설명한다.
방법은 상기한 바와 같이, 비반응성 구성성분 또는 반응성 구성성분을 이용하여 사용될 수 있다. 후자의 경우, 용기 (D) 내의 온도 및 압력 조건을 반응이 일어나도록 설정할 수 있다. 또한, 장치의 습윤 부품을, 사용된 시약 및 용매와 화학적으로 상용성을 가지도록 선택되어야 한다.
사용된 압력 구동식 아토마이저는 바람직하게, 내부 액체 분배 시스템을 갖는 고에너지의, 기체 구동의 초음파 발생장치이다. 그것은 미소닉스사(Misonix, Incorporated) (미국 11735 뉴욕주 파밍데일 뉴 하이웨이 1938 소재) 로부터 입수가능한 상표명 SONIMIST 와 같은 분무 노즐을 이용할 수 있다.
일반적으로 A' 로 표시되는 SONIMIST 노즐은, 일반적으로 B' 로 표시되는 다른 압축 기체 공급원 또는 압축기로부터 공급되는 압축 공기 또는, 질소와 같은 다른 가압 불활성 기체에 의해 에너지를 얻는다. 압전 효과가 없고, 전기가 필요하지 않다. 압축된 공기가 가속화되어 소리의 속도에 달함에 따라, 노즐의 배출구에서 음장이 형성된다.
제1 용액을, 공급 용기 (C) 로부터 공급된 공급 펌프 (10) 에서 노즐 유입구 (12') 로 공급한다. 용액이 일정한 주파수 소리 파장이 쵸핑(chopping) 작용을 제공하여, 액체 스트림을 에어로졸로 파쇄시키는 음장에 들어간다. 발생되는 입자 크기는 유체 유속, 유체 압력, 오리피스 크기, 및 노즐 (A') 의 부분을 형성하는 공명기 체임버의 크기와 함수 관계를 가진다. 액적 크기의 정밀한 조절이 가능하다. 또한, 노즐 배출구 (14) 에서의 공명기 간격의 크기를 변형시킴으로써, 분무 패턴을 변화시킬 수 있다.
성공적으로 사용된 또 다른 노즐은, 스프레잉 시스템즈사(Spraying Systems Co.) (미국 60189 일리노이주 휘톤 P.O.Box 7900 소재)로부터 입수가능하다. 스프레잉 시스템즈사 노즐은 공기 아토마이징 노즐이다. 그 유형의 노즐은, 압축 공기를 아토마이징될 액체와 혼합함으로써 미세한 분무를 생성시킨다. 액체를 압축 공기에 의해 사이펀 흡수시키며, 따라서 펌프가 필요하지 않다.
노즐 (A') 로부터의 아토마이징된 용액을 용기 (D) 내의 제2 용액에 도입한다. 노즐 배출구 (14) 는 제2 용액의 표면 위 또는 아래에 위치할 수 있다. 그러나, 본 출원인은, 노즐 배출구 (14) 가 용기 (D) 내의 액체의 표면 위에 위치할 때, 압력 구동식 아토마이저가 가장 잘 작동하는 것을 밝혀내었다. 그렇게 위치할 때, 노즐 배출구와 액체 표면 간의 거리가 입자 크기를 다양화할 수 있다.
도 3 및 도 4 에 나와 있는 장치의 나머지 부분들은, 도 1 및 도 2 의 상응하는 요소들과 동일하고, 동일하게 작동한다. 도 3 은 연속식의 용도에서 압력 구동식 아토마이저를 이용하는 시스템을 나타낸다. 도 4 는 회분식의 압력 구동식 아토마이저를 나타낸다. 반응성 결정화 상황에서, 닫힌 결정화 용기 (D) 를 이용할 수 있고, 적당한 온도 및 압력 조건을 전술한 바와 같이 유지할 수 있다.
이제 본 발명은, 고 생체이용율을 갖는 순수 유기 약제학적 화합물이 아토마이징을 이용한 결정화를 통해 제조되는 시스템임을 인식할 것이다. 수득되는 생성물은 작고 균일한 입자 크기, 큰 표면적 및 짧은 용해 시간의 분자를 가지며, 이는 생산후 분쇄를 요하지 않는다.
방법은 제1 용액의 액적의 미세한 미스트를 생성시키는 아토마이저를 이용하여 수행된다. 액적을 제2 용액에 도입하여, 용액을 혼합한다. 방법은 연속적으로 또는 회분식으로 수행될 수 있다. 이는 화학적으로 비반응성인 구성성분 또는 화학적으로 반응성인 구성성분을 이용하여 수행될 수 있다. 노즐 막힘이나 정렬 문제는 나타나지 않는다. 용액 유속 및 용액 비가 정확하게 조절된다. 장치를 효율적인 방식으로 설치할 수 있다.
설명하기 위한 목적으로, 단지 제한된 수의 본 발명의 바람직한 구현예들만을 개시하였으나, 거기에 많은 변형 및 변경이 가해질 수 있음은 명백하다. 이하 특허청구범위에 의해 한정되는 한, 이 모든 변형 및 변경들은 본 발명의 범주 내에속하는 것으로 한다.
본원의 시스템은 충돌 유체 제트 방법으로 수득된 입자에 필적하거나 그 보다 양호한 순도, 표면적 및 안정성을 갖는 입자를 생성시킨다. 충돌 유체 제트 방법과 같이, 본원의 생성물은 후결정화 분쇄를 요하지 않는다.
본원의 방법은 급속히 결정화하는 화합물에 대해 특히 잘 작용한다. 이는 혼합 및 결정화가 동시에 일어나기 때문이다. 또한 본원의 방법은 연속적으로 또는 회분식으로 수행될 수 있다.
본원의 방법은 유체 제트 노즐 대신에 통상적 아토마이저를 이용한다. 제1 용액을 아토마이저에 공급한다. 아토마이저는 제1 용액의 액적의 미세한 미스트를 생성시킨다. 액적을 제2 용액에 도입한다. 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 결정화된 생성물을 생성시킨다.
비화학적으로 반응성인 구성성분들을 조합할 때, 제1 용액은 용매 중 용해된, 중성 분자 또는 염과 같은 결정화될 물질을 함유하는 용액일 수 있다. 물질 함유 용액을 아토마이징하고, 액적을 역용매를 함유하는 용액인 제2 용액에 도입하여 그것과 혼합한다. 용액들의 혼합은 물질의 용해도를 감소시키고, 이는 그것을 결정화하여 석출시킨다.
방법은 또한 예를 들어 약제학적 염을 제조하기 위해 반응성 결정화에 사용될 수 있다. 그 경우, 제1 용액은 용매 중에 산과 같은 제1 반응성 중간체를 함유하고, 제2 용액은 용매 중에 염기와 같은 제2 반응성 중간체를 함유한다. 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합한다. 생성물은 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 가지며, 이로써 용액들의 혼합 시에, 급속히 결정화된다.
본원에 사용된 "제1" 및 "제2" 는 차례를 나타내거나 본 발명을 구성성분들의 조합의 특정 순서로 제한하는 것이 아닌 것으로 한다. 또한 용어 "용액"은 총칭적으로 사용되며, 용액뿐만 아니라, 분산액, 유화액, 다중상 시스템 및 순수 용매를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본원의 방법은 통상적 비압력 구동식 초음파 아토마이저를 이용하여 수행될 수 있다. 그 유형의 아토마이저는 실험실에서와 같이 비교적 소량이 생산될 때 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 그러나, 보다 큰 양이 제조되어야 하는 제조 상황에서는, 압력 구동식 아토마이저가 보다 적당하다는 것이 본 출원인에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 출원인은 양 유형의 아토마이저들을 모두 이용하는 본원의 결정화 방법의 수행에 대해 기재한다.
그러므로, 본 발명의 한 주요 목적은, 높은 순도, 높은 안정성 및 큰 표면적의 입자를 수득하도록 하는, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 충돌 유체 제트 스트림의 중요한 정렬의 필요가 전적으로 해소된, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 장치에 공급되는 용액의 비를 용이하게 조절할 수 있는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 방법을 수행하기 위한 장치를 비교적 급속히 설치할 수 있는, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 연속적으로 또는 회분식으로 사용될 수 있는, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 비화학적으로 반응성인 구성성분 또는 화학적으로 반응성인 구성성분과 함께 사용될 수 있는, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 실험실용 소량의 생성물 또는 보다 큰 제조량을 생산하는데 효과적으로 이용될 수 있는, 아토마이징을 이용하는 유기 약제학적 화합물의 결정화 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 제1 용액 및 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법이 제공된다. 제1 용액을 아토마이징한다. 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입한다. 이어서 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 형성시킨다.
비화학적으로 반응성인 구성성분들을 조합할 때, 제1 용액은 용매 중 용해된 결정화될 물질을 포함할 수 있다. 제2 용액은 역용매를 함유하는 용액을 포함할수 있다.
화학적으로 반응성인 구성성분을 이용할 때, 제1 용액은 용매 및 제1 반응성 중간체를 포함할 수 있다. 제2 용액은 용매 및 제2 반응성 중간체를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 반응성 중간체가 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 용액들을 조합한다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따라, 용매 중 용해된 결정화될 화합물을 함유하는 용액 및 역용매를 함유하는 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법이 제공된다. 물질 함유 용액을 아토마이징한다. 아토마이징된 용액을 역용매 용액에 도입한다. 이어서 아토마이징된 용액 및 역용매 용액을 혼합하여 생성물을 형성시킨다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 용매 및 제1 반응성 중간체를 함유하는 제1 용액, 및 용매 및 제2 반응성 중간체를 함유하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법이 제공된다. 제1 용액을 아토마이징한다. 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입한다. 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 용액들을 혼합한다.
제1 용액을 아토마이저를 이용하여 아토마이징한다. 바람직하게, 아토마이저는 비압력 구동식 초음파 유형의 아토마이저이다. 별법으로서, 압력 구동 유형의 아토마이저를 이용할 수 있다. 아토마이저는 제1 용액을 받도록 연결된 유입구를 가진다. 아토마이저는 또한 배출구도 가진다.
아토마이저 배출구가 제2 용액의 표면 위에 위치하도록 함으로써, 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입할 수 있다. 그러나, 일부 상황에서는, 아토마이저가 제2 용액의 표면 아래에 위치하도록 하여, 제1 용액 및 제2 용액의 액적들 간에 즉각적 접촉이 달성되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
제1 용액을 아토마이저 유입구에 공급함으로써 제1 용액의 아토마이징 단계를 수행한다. 이는 펌프를 이용하여 달성될 수 있다.
액적 크기를 변화시키도록 아토마이저를 조절할 수 있다. 제1 용액의 아토마이징 단계는 바람직하게, 배출구에서 미세한 미스트를 생성시키도록 아토마이저를 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
아토마이징된 용액 및 제2 용액의 혼합 단계는 혼합물을 교반하거나 휘젓는 것을 포함한다. 이는, 기계적 또는 자기 교반기와 같은 임의의 통상적 교반 기계장치에 의해 달성될 수 있다.
한 바람직한 형태에 있어, 방법은 제1 용액을 혼합물에 연속적으로 도입하고, 혼합된 생성물을 연속적으로 제거하는 단계들을 포함한다. 이러한 식으로, 결정화 방법은 연속적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 제1 용액 및 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치가 제공된다. 그 장치는 제1 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위한 수단을 포함한다. 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 생성시킨다.
비화학적으로 반응성인 구성성분들을 조합할 때, 제1 용액은 용매에 용해된결정화될 물질을 포함할 수 있다. 제2 용액은 역용매를 함유하는 용액을 포함할 수 있다.
화학적으로 반응성인 구성성분들을 이용할 때, 제1 용액은 용매 및 제1 반응성 중간체를 포함할 수 있다. 제2 용액은 용매 및 제2 반응성 중간체를 포함할 수 있다. 반응성 중간체가 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 생성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 용매, 및 역용매를 함유하는 용액에 용해된 결정화될 물질을 포함하는 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치가 제공된다. 그 장치는 물질 함유 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 역용매 용액에 도입하기 위한 수단을 포함한다. 또한, 아토마이징된 용액 및 역용매 용액을 혼합하여 생성물을 형성시키기 위한 수단도 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 용매 및 제1 반응성 중간체를 포함하는 용액, 및 용매 및 제2 반응성 중간체를 포함하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치가 제공된다. 그 장치는 또한 제1 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위한 수단을 포함한다. 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 생성시키도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하기 위한 수단이 제공된다.
아토마이징 수단은 비동력 구동식 초음파 아토마이저의 형태를 취할 수 있다. 별법으로서, 아토마이징 수단은 동력 구동식 아토마이저일 수 있다. 후자의경우, 가압된 기체를 아토마이저에 제공하기 위한 수단이 제공된다.
아토마이징 수단은 제2 용액의 표면 위에 아토마이징된 용액을 도입할 수 있다. 별법으로서, 아토마이징된 용액은 제2 용액의 표면 아래에 도입될 수 있다.
제1 용액을 아토마이징 수단에 공급한다. 이 목적을 위해, 펌프와 같은 수단을 제공할 수 있다.
아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하기 위한 수단은, 용액을 교반하기 위한 수단을 포함한다.
제2 용액을 연속적으로 도입하기 위한 수단이 제공될 수 있다. 그 경우, 생성물을 연속적으로 제거하기 위한 수단도 또한 제공된다.
바람직하게, 용기가 제공된다. 제2 용액을 용기에 도입한다. 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 용기에서 혼합한다.
아토마이징 수단은 제1 용액을 받기 위해 연결된 유입구를 가진다. 아토마이징 수단은 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위해 위치한 배출구를 가진다.
아토마이징 수단 배출구는 제2 용액의 표면 위에 위치할 수 있다. 별법으로서, 아토마이저 수단 배출구는 제2 용액의 표면 아래에 위치할 수 있다.
아토마이징 수단은 액적 크기를 다양화하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이 수단은 배출구에서 미세한 미스트를 생성하도록 조정된다.
아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하기 위한 수단은 용기에서 용액을 교반하기 위한 수단을 포함한다.
장치는 제2 용액을 용기에 연속적으로 도입하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 또한 용기로부터 생성물을 연속적으로 제거하기 위한 수단도 제공된다.

Claims (46)

  1. 제1 용액을 아토마이징 (atomizing)하고; 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하며; 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 형성시키는 단계들을 포함하는, 제1 용액 및 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1 용액이 용매 중 용해된 결정화될 물질을 포함하고, 제2 용액이 역용매를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1 용액이 용매 및 제1 반응성 중간체를 포함하고, 제2 용액이 용매 및 제2 반응성 중간체를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 혼합 단계가, 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 용액들을 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1 용액을 아토마이징하고; 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하며; 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 형성시키는 단계들을 포함하는, 용매 중 용해된 결정화될 물질을 함유하는 제1 용액, 및 역용매를 포함하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법.
  6. 제1 용액을 아토마이징하고; 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하며; 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하는 단계들을 포함하는, 제1 반응성 중간체 및 용매를 포함하는 제1 용액, 및 제2 반응성 중간체 및 용매를 포함하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 제1 용액을 아토마이징하는 단계가 초음파 아토마이저를 이용하여 제1 용액을 아토마이징하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제1 용액을 아토마이징하는 단계가 동력 구동식 아토마이저를 이용하여 제1 용액을 아토마이징하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 가압된 기체를 아토마이저에 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 제2 용액을 용기에 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용액들을 혼합하는 단계를 용기 내에서 수행하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 아토마이징된 용액을 도입하는 단계가 아토마이징된 용액을 제2 용액의 표면 아래에 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 아토마이징된 용액을 도입하는 단계가 아토마이징된 용액을 제2 용액의 표면 위에 도입하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 제1 용액을 아토마이징하는 단계가 제1 용액을 아토마이저에 공급하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 아토마이징하는 단계가 미세한 미스트를 생성하도록 아토마이저를 조정하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하는 단계가 용액을 교반하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제10항에 있어서, 제2 용액을 용기에 연속적으로 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 용기로부터 생성물을 연속적으로 제거하는 단계를 추가로포함하는 방법.
  19. 제3항에 있어서, 제1 및 제2 반응성 중간체 중 하나는 산이고, 제1 및 제2 반응성 중간체 중 다른 하나는 염기인 방법.
  20. 제1 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위한 수단; 및 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 형성시키는 수단을 포함하는, 제1 용액 및 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치.
  21. 제20항에 있어서, 제1 용액이 용매 중 용해된 결정화될 물질을 포함하고, 제2 용액이 역용매를 포함하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 제1 용액이 용매 및 제1 반응성 중간체를 포함하고, 제2 용액이 용매 및 제2 반응성 중간체를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 혼합하는 단계가, 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 용액들을 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제1 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위한 수단; 및 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하여 생성물을 형성시키기 위한 수단을 포함하는, 용매 중 용해된 결정화될 물질을 함유하는 제1 용액, 및 역용매를 포함하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치.
  25. 제1 용액을 아토마이징하기 위한 수단 및 아토마이징된 용액을 제2 용액에 도입하기 위한 수단; 및 제1 및 제2 반응성 중간체가 반응하여 용매 혼합물 중 제한된 용해도를 갖는 생성물을 형성하도록 하는 온도 및 압력의 조건 하에서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하기 위한 수단을 포함하는, 제1 반응성 중간체 및 용매를 포함하는 제1 용액, 및 제2 반응성 중간체 및 용매를 포함하는 제2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화하기 위한 장치.
  26. 제20항에 있어서, 상기 아토마이저 수단이 초음파 아토마이저를 포함하는 장치.
  27. 제20항에 있어서, 상기 아토마이저 수단이 압력 구동식 아토마이저를 포함하는 장치.
  28. 제27항에 있어서, 가압된 기체를 상기 아토마이저에 공급하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  29. 제20항에 있어서, 상기 아토마이징 수단이 아토마이징된 용액을 제2 용액의 표면 아래에 도입하는 장치.
  30. 제20항에 있어서, 상기 아토마이징 수단이 아토마이징된 용액을 제2 용액의 표면 위에 도입하는 장치.
  31. 제20항에 있어서, 제1 용액을 상기 아토마이징 수단에 공급하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  32. 제20항에 있어서, 아토마이징된 용액 및 제2 용액을 혼합하기 위한 상기 수단이 용액을 교반하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  33. 제20항에 있어서, 제2 용액을 연속적으로 도입하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  34. 제33항에 있어서, 생성물을 연속적으로 제거하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  35. 제20항에 있어서, 미세한 미스트를 생성하도록 상기 아토마이저 수단을 조정하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  36. 제20항에 있어서, 용액의 온도를 조정하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  37. 제20항에 있어서, 제2 용액이 도입되는 용기를 추가로 포함하는 장치.
  38. 제37항에 있어서, 상기 혼합 수단이 상기 용기 내에서 용액들을 혼합하는 장치.
  39. 제20항에 있어서, 상기 아토마이저 수단이 유입구를 포함하고, 상기 유입구에 제1 용액을 공급하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  40. 제39항에 있어서, 상기 공급 수단이 펌프를 포함하는 장치.
  41. 제20항에 있어서, 상기 아토마이저 수단이 배출구를 가지는 장치.
  42. 제41항에 있어서, 상기 아토마이저 수단 배출구가 제2 용액의 표면 아래에 위치하는 장치.
  43. 제41항에 있어서, 상기 아토마이저 수단 배출구가 제2 용액의 표면 위에 위치하는 장치.
  44. 제37항에 있어서, 상기 혼합 수단이 용기 내에서 용액을 교반하기 위한 수단을 포함하는 장치.
  45. 제37항에 있어서, 제2 용액을 용기에 연속적으로 도입하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
  46. 제45항에 있어서, 용기로부터 생성물을 연속적으로 제거하기 위한 수단을 추가로 포함하는 장치.
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