CN111346397B - 适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备。由稳压稳流装置、过滤器、预热管段和弯曲管口四个部分组成；稳压稳流装置下端连接过滤器，过滤器出口连接预热管段，预热管段末端连接弯曲管口，弯曲管口出口管壁壁厚渐变为接近于0。弯曲管口的弯曲角度α范围为60～120。在结晶器中溶液达到稳定状态后，利用加料设备将原料液加入溶液中，弯曲管口设置位置为液面下方，在搅拌桨叶尖扫过的圆周附近，弯曲管口的出口方向顺着搅拌桨叶尖扫过的圆周的切线方向。本申请中的加料设备能够缩短溶液的混合过程，促进流体之间的混合，能够最大限度地避免析晶过程产生团状聚结颗粒，而更多地形成单分散的晶体。

Description

适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备
技术领域
本申请涉及一种溶液的混合设备，特别适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备。
背景技术
溶析结晶是通过改变溶液中溶剂的组成，使得溶质在该混合溶剂中的溶解量下降，从而使得溶质以晶体的形式析出的。在这种情况下，只要两种溶液一接触和混合，该结晶体系局部的溶剂组成就会发生改变，就会析出晶体。所以，溶析结晶过程析出晶体的时间很短，析出晶体的过程很快，也很难控制。所以，溶析结晶过程的关键就是要控制好局部混合过程。
与溶析结晶过程类似，在反应结晶过程中，两种溶液接触后，溶液中的溶质发生反应，由于反应产物在混合溶剂中的溶解度很低，会很快析出，所以该过程也很快，也很难控制。
以上过程都产生在溶液的局部，在溶液混合时发生，并且几乎都在瞬间完成，晶体析出过程很快，所以析出的晶体非常细小，晶体的尺寸一般都在微米级别。在这种情况下，很容易造成晶体颗粒聚结成团。由于团状物的溶解速率不如单分散的晶体颗粒，且母液很容易残留在团状颗粒中，影响结晶粉末的溶解速率和纯度，所以要尽可能避免团状颗粒的形成。
对于以上粉末聚结等实际问题，目前还没有有效的结晶方法加以解决，而结晶方法的变换、结晶过程的强化和结晶器结构的设计等常规手段也未能解决问题。而在制药行业等领域迫切需求获得单分散的结晶粉末，极力避免原料药晶体颗粒的聚结现象，所以如何能够解决溶析结晶和反应结晶的聚结问题有着极大的需求。
发明内容：
为解决结晶粉末中晶体聚结的问题，改善以上析晶过程，申请人从最关键的局部混合过程入手，开发出了本申请中的加料设备。使用该加料设备能够显著减少结晶粉末中聚结颗粒的数量，所得到的结晶粉末的晶体具有完整的晶体形态。
本发明的技术方案如下：
适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备，由稳压稳流装置、过滤器、预热管段和弯曲管口四个部分组成；稳压稳流装置下端连接过滤器，过滤器出口连接预热管段，预热管段末端连接弯曲管口，弯曲管口出口管壁壁厚渐变为接近于0。
所述的弯曲管口出口截面处外径等于内径，外径与内径的偏差不超过壁厚的10％。
所述的弯曲管口的弯曲角度α范围为60～120°。
利用本发明的加料设备在溶析结晶或反应结晶中的使用方法为，在结晶器中溶液达到稳定状态后，利用加料设备将原料液加入溶液中，弯曲管口设置位置为液面下方，在搅拌桨叶尖扫过的圆周附近，弯曲管口的出口方向顺着搅拌桨叶尖扫过的圆周的切线方向。
所述的方法具体是，将结晶过程的原料溶解，在过滤除去溶液中的固体杂质后加入稳压稳流装置中；稳压稳流装置提供稳定的压力，推动溶液稳定流动；溶液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；溶液再流经预热管段，溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；溶液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的溶液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶或反应结晶的析晶过程；析晶过程结束后保温悬浮一段时间，再历经降温、过滤、洗涤和干燥过程后即可获得结晶产品。
根据附图说明本申请的加料设备及方法：
如附图1所示，适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备，由稳压稳流装置、过滤器、预热管段和弯曲管口四个部分组成；各部分的关系为稳压稳流装置下端连接过滤器，过滤器出口连接预热管段，预热管段末端连接弯曲管口。
如附图2所示，弯曲管口特征在于出口处存在壁厚渐变区，在壁厚渐变区内管道内径不变，在出口方向上沿着弧线不断缩小管道外径，在出口截面处壁厚减少至接近于0；弯曲管口的弯曲角度α范围为60～120°；出口截面处外径等于内径，外径与内径的偏差不超过壁厚的10％。
如附图3所示，弯曲管口设置位置为液面下方，在搅拌桨叶尖扫过的圆周附近，弯曲管口的出口方向顺着搅拌桨叶尖扫过的圆周的切线方向。
如附图4所示，本申请的加料设备的使用方法为，将结晶过程的原料溶解，在过滤除去溶液中的固体杂质后加入稳压稳流装置中；稳压稳流装置提供稳定的压力，推动溶液在管道内稳定流动；溶液经过过滤器时，可能会析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；溶液在流经预热管段的过程中，溶液的温度会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；溶液在到达弯曲管口后会形成细流，与结晶器中的溶液进行混合，完成溶析结晶或反应结晶的析晶过程；析晶过程结束后恒温悬浮一段时间，再历经降温、过滤、洗涤和干燥过程后即可获得结晶产品。
本申请中弯曲管口是经过仔细研究而开发出来的，能够显著改善溶析结晶或反应结晶粉末的聚结情况。本申请的加料设备各组成部分的作用如下：
稳压稳流装置：该装置的作用是产生恒定压力，溶液在该压力的推动下在管路中稳定地流动，确保管路中的流量稳定。
过滤器：该装置的作用是拦截管路中析出的晶体以及其他固体杂质，防止弯曲管口堵塞。
预热管段：该管段位于结晶器内部，作用是预热溶液，其热源来自于结晶器内部上升的蒸气。
弯曲管口：为本发明的核心，其结构具有附图2所示的结构，基本特征是在出口处存在壁厚渐变区，在壁厚渐变区内管道内径保持原内径不变，在出口方向上沿着弧线不断缩小管道外径，在出口截面处壁厚减少至接近于0；弯曲管口的弯曲角度α范围为60～120°，出口截面处外径等于内径，外径与内径的偏差不超过壁厚的10％，在结晶器中的位置位于液面下方，处于搅拌桨叶尖扫过的圆周的外缘附近，其出口流向顺着该处搅拌桨叶尖扫过的圆周的切线方向，如附图3所示。弯曲管口的作用是使料液形成细流，从而促进局部混合过程。
本申请中的加料设备核心在于弯曲管口。由于弯曲管口的管径较小，每个弯曲管口的输送能力是有限的。因此在实际应用中，可以增加弯曲管口的数量来弥补总流量的不足，在条件允许的情况下，管口设置的数量越多越好。加料点的数量越多，混合的效果也越好。
由于溶液具有黏度，根据流体力学知识可知壁面液层的流速为零。为了降低壁面液层流速缓慢对溶液混合造成的不良影响，弯曲管口的溶液出口流速不能太低。由于不同的流体具有不同黏度，所以各种溶液的最低出口流速也不相同。如对于溶解阿托伐他汀钙的甲醇溶液而言，其在弯曲管口处的出口流速不能低于0.1m/s。
采用本发明的设备，本申请中的加料设备能够缩短溶液的混合过程，促进流体之间的混合，能够最大限度地避免析晶过程产生团状聚结颗粒，而更多地形成单分散的晶体。由于结晶过程得到改善，所得结晶粉末的质地细腻，色泽纯正。由于团状颗粒的减少，结晶粉末将会具有更好的分散性，粒度更加均一，溶解速率更快。同时，团状颗粒的减少还使得母液的残留减少，降低了杂质残留的可能性，加之晶体形态良好，所得的结晶粉末具有更高的纯度。对于药物的生产过程而言，这些指标的提升意味着产品品质的提升，将会有助于提升药效和产品的竞争力。
附图说明
图1本申请的加料设备结构简图
图2弯曲管口结构示意图
图3俯视视角下弯曲管口与搅拌桨的相对位置简图
图4本申请中使用反溶析结晶方法的结晶设备简图
图5现有反溶析结晶工艺的设备简图
图6采用反溶析结晶方法和现有技术得到的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的SEM图
图7采用反溶析结晶方法和现有技术得到的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图
图8使用反溶析结晶方法和本申请的加料设备得到的阿托伐他汀钙晶浆中的晶体图
图9使用反溶析结晶方法和本申请的加料设备得到的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的XRD图
图10使用反溶析结晶方法和本申请的加料设备得到的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图
图11使用反溶析结晶方法和本申请的加料设备得到的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的SEM图
其中：1-稳压稳流装置；2-过滤器；3-预热管段；4-弯曲管口；5-壁厚渐变区；6-搅拌桨；7-甲醇料液；8-纯水。
具体实施方式
以下通过实施案例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
本发明以物质阿托伐他汀钙作为实施例，证明本发明设备的效果。
验证本发明的试验设备简图如附图4所示，各组成部分的说明如下：
1)稳压稳流装置：采用50mL注射器盛装甲醇料液，以双通道注射泵推动两支注射器形成两股相等且流量恒定的流股，从而构成了稳压稳流装置；
2)过滤器：采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜；
3)预热管段：采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm；
4)弯曲管口：选取原则是内径尽可能小，且溶液不会引起材质的腐蚀。试验过程中所能取材到的具有最小内径的材料是4.5号注射器针头，所以本试验的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm。其中弯曲管口的制作过程为先将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过一定的范围。
稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口，这样就构成了试验过程的加料设备。
试验过程的基本操作如下：
1)选用形式为釜式、内径约15cm、容积约2L的平底恒温夹套玻璃水浴缸作为试验用的溶析结晶器，选用直径约13cm的四叶推进桨作为搅拌桨，设定搅拌桨轴轴向向上推动，开启搅拌，然后向溶析结晶器中加入纯水，再设定好水浴加热温度；
2)取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，再向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，设置夹套水浴温度为20～25℃，将细胞破碎机的金属探头浸没于溶液中，开启磁力搅拌，再开启细胞破碎机，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浊液。
3)将步骤2)中的晶种悬浊液加入到步骤1)中的结晶器中，然后悬浮一段时间。
4)将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末加入烧杯中，再向其中加入无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌溶解，经离心和过滤后制成甲醇料液。采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的注射器的最大规格为50mL，应将甲醇料液分几等份分别装入规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间，分多次将甲醇料液加完，同时保证甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率不小于0.1m/s。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中来自步骤3)的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。
5)溶析过程结束后恒温悬浮一段时间；
6)降温至20～25℃，抽滤后使用纯水洗涤滤饼，然后再干燥滤饼。
本申请所使用的物质阿托伐他汀钙的基本信息如下：
阿托伐他汀钙，化学全名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙。分子式为C66H68O10N4F2Ca，分子量1155.42，结构式如下所示
Figure BDA0002408034630000051
纯度是保证药物药效的前提，杂质含量是评价药物品质的重要指标。在阿托伐他汀钙原料药粗品中含量不可忽略且较难完全除去的杂质如下：
1、杂质A，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即去氟阿托伐他汀钙，分子式为C66H68O10N4Ca，结构式如下
Figure BDA0002408034630000052
2、杂质B，[R-(3R*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)。即阿托伐他汀非对映异构体，分子式为C66H68O10N4F2Ca，结构式如下
Figure BDA0002408034630000053
3、杂质C，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二(4-氟苯基)-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即二氟阿托伐他汀钙，分子式为C66H68O10N4F4Ca，其结构式如下
Figure BDA0002408034630000061
4、杂质D，(2R-trans)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，即阿托伐他汀内酯，分子式为C33H33O4N2F，其分子结构如下
Figure BDA0002408034630000062
5、杂质E，(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，即阿托伐他汀缩合物，分子式为C40H47O5N2F，其分子结构如下
Figure BDA0002408034630000063
6、阿托伐他汀钙对映异构体，[R-(3S*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，分子式为C66H68O10N4F2Ca，其结构式如下
Figure BDA0002408034630000071
晶型是片剂类药物稳定性的保证。阿托伐他汀钙有多种晶型，在不同种类的纯溶剂和混合溶剂中具有不同的晶型，其中重要的晶型有I晶型、II晶型、IV晶型等。I晶型是目前已知的阿托伐他汀钙的稳定晶型，因此制备阿托伐他汀钙结晶粉末时期望能够获得单一晶型的I晶型粉末。
结晶粉末的形态是片剂类药物发挥药效的关键。同纯度和晶型一样，晶体形态、晶体尺寸、粒度分布和分散程度等方面会影响阿托伐他汀钙的溶解速率，所以这些方面也是阿托伐他汀钙原料药粉末关注的重要方面。
鉴别阿托伐他汀钙结晶粉末晶型的方法有X射线粉末衍射(XRD)法和差示扫描量热(DSC)法。根据XRD图中衍射峰和DSC图中吸热峰的位置可以鉴别I晶型的存在和确定I晶型的含量。
根据DSC图还可以判断结晶粉末的分散程度。由于I晶型阿托伐他汀钙为三水合物，且三个水分子的结合方式并不相同，所以DSC图中应具有四个吸热峰，分别是脱除第一类水分子的吸热峰、脱除第二类水分子的吸热峰、脱除第三类水分子的吸热峰和熔化吸热峰。但聚结问题较为严重的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图的吸热峰会发生重叠。现有的反溶析方法的设备简图如附图5所示，溶解了阿托伐他汀钙的甲醇料液直接通过一根很粗的管道从液面上方加入到纯水中，由于流股直径达到几厘米，所以局部混合效果不太好。通过该方法制备出的阿托伐他汀钙原料药的结晶粉末如附图6所示，其中夹杂了大量的聚结颗粒，该样品的DSC图如附图7所示。从附图7中可以看到，I晶型阿托伐他汀钙脱除第二类水分子的吸热峰、脱除第三类水分子的吸热峰和熔化吸热峰叠合成了一个吸热峰。
使用本申请中的加料设备的结果如下：
以I晶型阿托伐他汀钙粗品(纯度98.87％，单种杂质含量不超过0.2％)为原料，采用反溶析结晶法，在加料过程中使用本申请的加料设备，调整弯曲管口的弯曲角度在60～120°，出口截面处的外径与内径的偏差不超过壁厚的10％，将溶液以0.23mm的流股直径和0.2～0.5m/s的流速与纯水混合，在保证所得到的I晶型阿托伐他汀钙的质量收率大于90wt％的前提下，溶析后的晶浆如附图8所示，聚结颗粒数较附图6明显减少。
采用高效液相色谱(HPLC)法检测十二次连续试验获得的I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的阿托伐他汀钙(AC)纯度及杂质A、B、C、D和E的含量，纯度检测结果列于表1中。
表1 I晶型阿托伐他汀钙纯度数据表
Figure BDA0002408034630000081
表1中的纯度检测结果显示，所得阿托伐他汀钙结晶粉末的纯度均超过99.7％，单种杂质含量均低于0.1％，个别杂质的含量可以降低到几乎为0。
用X射线粉末衍射(XRD)法检测所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，测试条件为CuKα/40kV/100mA，衍射的2θ角范围为2～40°，衍射速率为8°/min，XRD图的特征峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图的衍射特征峰保持一致，如附图9所示。
采用差示扫描量热(DSC)法测定所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，测试条件为温度范围25～175℃，升温速率3℃/min，所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末DSC图能够显示出4个独立的吸热峰，如附图10所示。
采用扫描电镜(SEM)观察干燥后的结晶粉末，如附图11所示。干燥后的结晶粉末为长方体状，长度不超过30μm，截面尺寸不超过5μm。
为进一步阐述清楚本设备的应用过程及其效果，使用本申请的加料设备的弯曲管口在不同的弯曲角度、不同的出口壁厚条件下试验，具体操作步骤如下：
试验1
该试验的加料设备的稳压稳流装置由两支50mL注射器和双通道注射泵构成，两支注射器推动形成两股相等且流量恒定的流股。加料设备的过滤器采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜。加料设备的预热管段采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm。加料设备的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm，壁厚为0.11mm。其中弯曲管口的制作过程为将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使平口的壁厚不足0.01mm，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过9.1％。按照附图1所示的连接顺序，将各部分连接起来。即稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口。在使用本加料设备时将弯曲管口的弯曲角度α调为90°，将加料设备的预热管段和弯曲管口部分固定到结晶器中，使得弯曲管口的出口与搅拌桨叶尖保持相同的高度，且弯曲管口具有附图3所示的相对位置，从而形成附图4所示的结晶装置。
向溶析结晶器中加入570g纯水，使搅拌桨浸没于水溶液中，设定搅拌桨轴向向上推动，搅拌转速为200r/min，水浴加热温度为55℃。
取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末0.5g，设置夹套水浴温度为25℃，磁力搅拌的转速为500r/min，细胞破碎机的工作功率为600W，超声时间为30min，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浮液。
将晶种悬浮液加入到溶析结晶器中，加入前的水温为54.5℃，加入后的水温为44.7℃，加入晶种悬浮液后悬浮2h。
将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末16g加入烧杯中，向其中加入160g无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌，粉末很快完全溶解；再将溶液装进离心管中，设定转速为13000r/min，离心时间为3min；将离心之后的清液用注射器以压滤的方式通过孔径为0.45μm的滤膜，得到的清液作为反溶析结晶的甲醇料液，约210mL；采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的注射器的最大规格为50mL，应将甲醇料液分成四等份装入4支规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间为3h，分两次将甲醇料液加完，甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率约为0.23m/s。开始溶析的溶液温度为54.5℃。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。溶析过程平衡后的溶液温度为54.6℃。
溶析过程结束后恒温悬浮3h，搅拌转速不变。
将搅拌转速调为150r/min，降温至25℃，抽滤，使用纯水淋洗滤饼上各处，反复淋洗5次，然后将滤饼放在50℃鼓风干燥箱中干燥24h，滤饼的质量为15.5g，质量回收率为93.9wt％。
采用HPLC检测所得到的结晶粉末，检测结果为杂质A含量0.042％，杂质B含量0.072％，杂质C含量0，杂质D含量0.048％，杂质E含量0.041％，其他杂质含量0，阿托伐他汀钙的纯度为99.797％。
采用XRD检测结晶粉末的晶型，XRD图显示该结晶粉末的特征衍射峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图的特征衍射峰一致。
采用DSC检测该结晶粉末，DSC图显示该结晶粉末脱除第一类水分子的吸热峰温度为99.57℃，脱除第二类水分子的吸热峰温度为132.35℃，脱除第三类水分子的吸热峰温度为147.17℃，熔化吸热峰的温度为154.38℃。
试验2
该试验的加料设备的稳压稳流装置由两支50mL注射器和双通道注射泵构成，两支注射器推动形成两股相等且流量恒定的流股。加料设备的过滤器采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜。加料设备的预热管段采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm。加料设备的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm，壁厚为0.11mm。其中弯曲管口的制作过程为将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使平口的壁厚不足0.01mm，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过9.1％。按照附图1所示的连接顺序，将各部分连接起来。即稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口。在使用本加料设备时将弯曲管口的弯曲角度α调为60°，将加料设备的预热管段和弯曲管口部分固定到结晶器中，使得弯曲管口的出口与搅拌桨叶尖保持相同的高度，且弯曲管口具有附图3所示的相对位置，从而形成附图4所示的结晶装置。
向溶析结晶器中加入570g纯水，使搅拌桨浸没于水溶液中，设定搅拌桨轴向向上推动，搅拌转速为200r/min，水浴加热温度为55℃。
取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末0.3g，设置夹套水浴温度为25℃，磁力搅拌的转速为500r/min，细胞破碎机的工作功率为600W，超声时间为30min，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浮液。
将晶种悬浮液加入到溶析结晶器中，加入前的水温为54.6℃，加入后的水温为44.9℃，加入晶种悬浮液后悬浮3h。
将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末16g加入烧杯中，向其中加入160g无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌，粉末很快完全溶解；再将溶液装进离心管中，设定转速为13000r/min，离心时间为3min；将离心之后的清液用注射器以压滤的方式通过孔径为0.45μm的滤膜，得到的清液作为反溶析结晶的甲醇料液，约210mL；采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的最大注射器的规格为50mL，应将甲醇料液分成四等份装入4支规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间为3h，分两次将甲醇料液加完，甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率约为0.23m/s。开始溶析的溶液温度为54.5℃。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。溶析过程平衡后的溶液温度为54.6℃。
溶析过程结束后恒温悬浮3h，搅拌转速不变。
将搅拌转速调为160r/min，降温至25℃，抽滤，使用纯水淋洗滤饼上各处，反复淋洗5次，然后将滤饼放在50℃鼓风干燥箱中干燥24h，滤饼的质量为15.4g，质量回收率为94.5wt％。
采用HPLC检测所得到的结晶粉末，检测结果为杂质A含量0.043％，杂质B含量0.057％，杂质C含量0.043％，杂质D含量0.052％，杂质E含量0.070％，其他杂质含量0，阿托伐他汀钙的纯度为99.735％。
采用XRD检测结晶粉末的晶型，XRD图显示该结晶粉末的特征衍射峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图特征衍射峰一致。
采用DSC检测该结晶粉末，DSC图显示该结晶粉末脱除第一类水分子的吸热峰温度为94.35℃，脱除第二类水分子的吸热峰温度为133.16℃，脱除第三类水分子的吸热峰温度为144.87℃，熔化吸热峰的温度为155.01℃。
试验3
该试验的加料设备的稳压稳流装置由两支50mL注射器和双通道注射泵构成，两支注射器推动形成两股相等且流量恒定的流股。加料设备的过滤器采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜。加料设备的预热管段采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm。加料设备的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm，壁厚为0.11mm。其中弯曲管口的制作过程为将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使平口的壁厚不足0.01mm，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过9.1％。按照附图1所示的连接顺序，将各部分连接起来。即稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口。在使用本加料设备时将弯曲管口的弯曲角度α调为120°，此时需要调整搅拌桨的转动方向，使之向下推动。将加料设备的预热管段和弯曲管口部分固定到结晶器中，使得弯曲管口的出口与搅拌桨叶尖保持相同的高度，且弯曲管口具有附图3所示的相对位置，从而形成附图4所示的结晶装置。
向溶析结晶器中加入655g纯水，使搅拌桨浸没于水溶液中，设定搅拌桨轴向向下推动，搅拌转速为200r/min，水浴加热温度为55℃。
取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末1g，设置夹套水浴温度为20℃，磁力搅拌的转速为500r/min，细胞破碎机的工作功率为600W，超声时间为30min，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浮液。
将晶种悬浮液加入到溶析结晶器中，加入前的水温为54.5℃，加入后的水温为44.3℃，加入晶种悬浮液后悬浮2h。
将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末17.5g加入烧杯中，向其中加入175g无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌，粉末很快完全溶解；再将溶液装进离心管中，设定转速为13000r/min，离心时间为3min；将离心之后的清液用注射器以压滤的方式通过孔径为0.45μm的滤膜，得到的清液作为反溶析结晶的甲醇料液，约230mL；采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的最大注射器的规格为50mL，应将甲醇料液分成四等份装入4支规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间为3h，分两次将甲醇料液加完，甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率约为0.25m/s。开始溶析的溶液温度为54.5℃。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。溶析过程平衡后的溶液温度为54.5℃。
溶析过程结束后恒温悬浮3h，搅拌转速不变。
将搅拌转速调为160r/min，降温至25℃，抽滤，使用纯水淋洗滤饼上各处，反复淋洗5次，然后将滤饼放在50℃鼓风干燥箱中干燥24h，滤饼的质量为17.5g，质量回收率为94.6wt％。
采用HPLC检测所得到的结晶粉末，检测结果为杂质A含量0.047％，杂质B含量0.053％，杂质C含量0，杂质D含量0.046％，杂质E含量0.041％，其他杂质含量0.042％，阿托伐他汀钙的纯度为99.771％。
采用XRD检测结晶粉末的晶型，XRD图显示该结晶粉末的特征衍射峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图的特征衍射峰一致。
采用DSC检测该结晶粉末，DSC图显示该结晶粉末脱除第一类水分子的吸热峰温度为97.41℃，脱除第二类水分子的吸热峰温度为134.83℃，脱除第三类水分子的吸热峰温度为145.24℃，熔化吸热峰的温度为153.77℃。
试验4
该试验的加料设备的稳压稳流装置由两支50mL注射器和双通道注射泵构成，两支注射器推动形成两股相等且流量恒定的流股。加料设备的过滤器采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜。加料设备的预热管段采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm。加料设备的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm，壁厚为0.11mm。其中弯曲管口的制作过程为将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使平口的壁厚不足0.005mm，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过4.5％。按照附图1所示的连接顺序，将各部分连接起来。即稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口。在使用本加料设备时将弯曲管口的弯曲角度α调为90°，将加料设备的预热管段和弯曲管口部分固定到结晶器中，使得弯曲管口的出口与搅拌桨叶尖保持相同的高度，且弯曲管口具有附图3所示的相对位置，从而形成附图4所示的结晶装置。
向溶析结晶器中加入635g纯水，使搅拌桨浸没于水溶液中，设定搅拌桨轴向向上推动，搅拌转速为250r/min，水浴加热温度为65℃。
取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末1g，设置夹套水浴温度为20℃，磁力搅拌的转速为500r/min，细胞破碎机的工作功率为600W，超声时间为30min，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浮液。
将水浴温度设为55℃，再将晶种悬浮液加入到溶析结晶器中，加入前的水温为64.3℃，加入后的水温为51.9℃，加入晶种悬浮液后悬浮1h。
将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末17.2g加入烧杯中，再向其中加入172g无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌，粉末很快完全溶解；再将溶液装进离心管中，设定转速为13000r/min，离心时间为3min；将离心之后的清液用注射器以压滤的方式通过孔径为0.45μm的滤膜，得到的清液作为反溶析结晶的甲醇料液，约230mL；采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的最大注射器的规格为50mL，应将甲醇料液分成四等份装入4支规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间为3h，分两次将甲醇料液加完，甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率约为0.25m/s。开始溶析的溶液温度为54.3℃。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。溶析过程平衡后的溶液温度为54.5℃。
溶析过程结束后恒温悬浮3h，搅拌转速不变。
降温至25℃，抽滤，使用纯水淋洗滤饼上各处，反复淋洗5次，然后将滤饼放在50℃鼓风干燥箱中干燥24h，滤饼的质量为17.1g，质量回收率为94wt％。
采用HPLC检测所得到的结晶粉末，检测结果为杂质A含量0.043％，杂质B含量0.052％，杂质C含量0.051％，杂质D含量0.045％，杂质E含量0.075％，其他杂质含量0.002％，阿托伐他汀钙的纯度为99.732％。
采用XRD检测结晶粉末的晶型，XRD图显示该结晶粉末的特征衍射峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图的特征衍射峰一致。
采用DSC检测该结晶粉末，DSC图显示该结晶粉末脱除第一类水分子的吸热峰温度为89.03℃，脱除第二类水分子的吸热峰温度为128.23℃，脱除第三类水分子的吸热峰温度为144.75℃，熔化吸热峰的温度为153.55℃。
试验5
该试验的加料设备的稳压稳流装置由两支50mL注射器和双通道注射泵构成，两支注射器推动形成两股相等且流量恒定的流股。加料设备的过滤器采用医用输液器的滤膜作为过滤甲醇料液的滤膜。加料设备的预热管段采用长度为20cm的7号不锈钢针绕制而成，外径为0.71mm，内径为0.41mm。加料设备的弯曲管口采用4.5号注射器针头制成，外径为0.45mm，内径为0.23mm，壁厚为0.11mm。其中弯曲管口的制作过程为将针尖磨成平口，再打磨粗糙的平口使平口变得光滑，最后打磨平口的外缘削减壁厚，使平口的壁厚不足0.001mm，使得出口截面处的外径与内径的偏差不超过0.9％。按照附图1所示的连接顺序，将各部分连接起来。即稳压稳流装置下端使用“2*1”规格的硅胶管连接过滤器，过滤器出口使用“2*1”规格的硅胶管连接预热管段，预热管段末端直接连接弯曲管口。在使用本加料设备时将弯曲管口的弯曲角度α调为90°，将加料设备的预热管段和弯曲管口部分固定到结晶器中，使得弯曲管口的出口与搅拌桨叶尖保持相同的高度，且弯曲管口具有附图3所示的相对位置，从而形成附图4所示的结晶装置。
向溶析结晶器中加入635g纯水，使搅拌桨浸没于水溶液中，设定搅拌桨轴向向上推动，搅拌转速为250r/min，水浴加热温度为55℃。
取400g纯水加入容积约400mL的玻璃夹套结晶器中，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末1g，设置夹套水浴温度为20℃，磁力搅拌的转速为500r/min，细胞破碎机的工作功率为600W，超声时间为30min，待晶种的晶体颗粒分散后即制成晶种悬浮液。
将晶种悬浮液加入到溶析结晶器中，加入前的水温为54.3℃，加入后的水温为44.8℃，加入晶种悬浮液后悬浮0.5h。
将I晶型阿托伐他汀钙粗品粉末17.2g加入烧杯中，向其中加入172g无水甲醇，室温(15～25℃)下搅拌，粉末很快完全溶解；再将溶液装进离心管中，设定转速为13000r/min，离心时间为3min；将离心之后的清液用注射器以压滤的方式通过孔径为0.45μm的滤膜，得到的清液作为反溶析结晶的甲醇料液，约230mL；采用注射泵推动注射器，由于注射泵所能推动的最大注射器的规格为50mL，应将甲醇料液分成四等份装入4支规格为50mL的注射器中；由于双通道注射泵每次只能同时推动两支注射器，所以将甲醇料液分两股从液面下方加入，加料过程中最多只能采用两个弯曲管口；设定溶析时间为2.5h，分两次将甲醇料液加完，甲醇料液在弯曲管口出口处的流出速率约为0.31m/s。开始溶析的溶液温度为54.3℃。溶析过程中稳压稳流装置提供稳定的压力，推动甲醇料液稳定流动；甲醇料液先经过过滤器，析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；甲醇料液再流经预热管段，该溶液会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；甲醇料液最后到达弯曲管口后会形成细流从管口喷出，并与结晶器中的悬浊液进行混合，同时析出晶体，完成溶析结晶的析晶过程。溶析过程平衡后的溶液温度为54.5℃。
溶析过程结束后恒温悬浮3h，搅拌转速不变。
将搅拌转速调为160r/min，降温至22℃，抽滤，使用纯水淋洗滤饼上各处，反复淋洗5次，然后将滤饼放在50℃鼓风干燥箱中干燥24h，滤饼的质量为17.3g，质量回收率为95.1wt％。
采用HPLC检测所得到的结晶粉末，检测结果为杂质A含量0.040％，杂质B含量0.051％，杂质C含量0.047％，杂质D含量0.037％，杂质E含量0.038％，其他杂质含量0，阿托伐他汀钙的纯度为99.787％。
采用XRD检测结晶粉末的晶型，XRD图显示该结晶粉末的特征衍射峰与I晶型阿托伐他汀钙的XRD图的特征衍射峰一致。
采用DSC检测该结晶粉末，DSC图显示该结晶粉末脱除第一类水分子的吸热峰温度为91.35℃，脱除第二类水分子的吸热峰温度为132.29℃，脱除第三类水分子的吸热峰温度为146.86℃，熔化吸热峰的温度为153.92℃。
其他物质的反溶析结晶或反应结晶过程具有相似的操作步骤和结晶过程，因此不再一一赘述。
本发明提出和公开的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (1)

1.适用于溶析结晶或反应结晶的加料设备，其特征是由稳压稳流装置、过滤器、预热管段和弯曲管口四个部分组成；各组成部分的关系为稳压稳流装置下端连接过滤器、过滤器出口连接预热管段，预热管段末端连接弯曲管口；其中弯曲管口的出口存在壁厚渐变区，在壁厚渐变区内管道内径维持不变，在出口方向上沿着弧线不断缩小管道外径，在出口截面处壁厚减少至0；弯曲管口的弯曲角度α为60～120°；弯曲管口设置位置为液面下方，在搅拌桨叶尖扫过的圆周的外缘附近，出口流向顺着搅拌桨叶尖扫过的圆周的切线方向；使用步骤为将结晶过程的原料溶于溶剂中，经过过滤后加入到稳压稳流装置中；稳压稳流装置提供稳定的压力，推动溶液在管道内稳定流动；溶液经过过滤器时，可能会析出的晶体或其他固体杂质被拦截下来；溶液在流经预热管段的过程中，溶液的温度会在结晶器中蒸气的加热作用下预热；溶液在到达弯曲管口后会形成细流，与结晶器中的溶液进行混合，完成溶析结晶或反应结晶的析晶过程；析晶过程结束后恒温悬浮一段时间，再降温、过滤、洗涤和干燥，从而获得所需要的结晶产品。
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