KR100881407B1

KR100881407B1 - 초임계 및 아임계유체 공정을 이용한 아세트아미노펜 미세입자 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR100881407B1
Application number: KR1020070091886A
Authority: KR
Inventors: 이윤우; 주준호; 리광화; 노경호
Original assignee: 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date: 2007-09-11
Filing date: 2007-09-11
Publication date: 2009-02-05

Abstract

본 발명은 초임계 및 아임계유체 공정을 사용하여 아세트아미노펜 미세입자를 제조하는 방법 및 이에 의하여 제조된 아세트아미노펜 미세입자에 관한 것이다. 특히 본 발명에서 제공하는 아세트아미노펜 입자의 경우 3-4㎛의 평균 입자 크기를 가지고 있고 입자분포가 매우 균질하며, 입자 제조 시 공정 변수를 변화시켜 약물의 결정다형을 조절할 수 있다. 본 발명의 균질한 아세트아미노펜 미세입자는 용출 시험 시 5분 내에 85% 이상의 용출률을 보이고 있어 속방형 진통제 조성물로 사용 가능하다.

초임계유체, 아임계유체, 아세트아미노펜, 속방형, 결정다형, 이산화탄소.

Description

초임계 및 아임계유체 공정을 이용한 아세트아미노펜 미세 입자 및 그의 제조 방법 {Acetaminophen fine particle using supercritical and subcritical fluid process and a manufacturing process thereof}

초임계유체는 임계 온도와 압력 이상에 있는 유체로 정의되며 기존의 유기 용매에서는 나타나지 않는 독특한 특징을 가지고 있다. 즉, 액체에 가까운 밀도, 기체에 가까운 점도와 높은 확산계수, 낮은 표면장력 등의 물성을 가지고 있다. 일반적인 용매의 물성은 분자의 종류와 분자 간의 상호작용에 따라 결정된다. 액체 용매는 비압축성이기 때문에 분자간 거리는 압력에 따라 거의 변화하지 않아 물성의 변화를 기대하기 어렵다. 그러나 초임계유체의 경우 초임계유체는 밀도를 이상기체에 가까운 희박 상태에서부터 액체 밀도에 가까운 고밀도 상태까지 연속적으로 변화시킬 수 있기 때문에 유체의 평형물성 (용해도, entrainer 효과), 전달물성 (점도, 확산계수, 열전도도) 뿐만 아니라 용매화 및 분자 clustering 상태를 조절할 수 있다.

최근 재료, 화장품, 의약품, 정밀 화학 산업 등 다양한 분야에서 초임계 유체를 이용한 입자의 제조의 연구가 활발히 이루어지고 있다 [Y.-W. Lee, "Design of particles using supercritical fluids", HWAHAK KONGHAK, 41 (2003) 679]. 입자제조에서 가장 많이 쓰이고 있는 Supercritical Anti-Solvent Process (SAS) 방법에서는 초임계 유체에 대한 용해도가 아주 낮은 약물을 특정한 유기용매에 녹인 후 이를 초임계 유체 속에서 분사 시키는데 이 때 초임계 유체는 역 용매로 작용하면서 용질에 대한 용매의 용해도를 급격히 저하시키게 된다. 이로 인하여 혼합 용액이 과포화 상태가 되어 용질이 석출되게 된다. 이 방법은 용질에 대한 제한이 적고 공정 변수를 변화시킴에 따라서 다양한 형태의 입자를 얻을 수 있다는 장점이 있다.

본 발명에서 사용된 아세트아미노펜(화학식 1)은 비스테로이드계 진통 항염증 약물의 일종으로, 특히 해열 및 감기로 인한 동통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 허리동통, 생리통, 관절통 등을 완화하는 작용에 매우 유용하고 정제, 경질캅셀제, 액제 등으로 시판되고 있다. 현재까지 알려진 아세트아미노펜의 결정형은 monoclinic form, orthorhombic form, third polymorph form으로 모두 세 가지이다. 그 중 monoclinic form은 가장 흔히 쓰이는 결정형으로서 이 결정구조는 두 결정이 결합하여 큰 결정을 형성하는데 필요한 결정면이 부족하여 직접 타정하기에는 적합하지 않다. 이에 비하여 orthorhombic form은 압축에 잘 견디는 특성을 갖고 있어서 직접 타정하기에 적합하다. 위 두 가지 결정형은 열역학적인 안정성을 가지고 있지만 세 번째 결정형은 아주 불안정 하여 단일 결정으로 분리되어 결정 구조와 물리화학적 성질을 측정하기가 어려운 것으로 알려져 있다.

화학식 1

일반적으로 약물을 제조하는데 사용되는 전통적인 결정화 방법 중 용매 침전법이 가장 널리 사용되는 방법이나 침전물의 크기나 입도분포를 제어하기 어렵다는 단점을 가지고 있다. 아세트아미노펜의 경우 결정을 제조하는 공정에 따라서 3가지 형태의 결정다형을 나타내고 있고, 이러한 결정형 중 monoclinic form과 orthorhombic form이 열역학적인 안정성을 나타내어 유용하게 사용될 수 있다. 특히 orthorhombic form의 경우 타정에 유리한 것으로 알려져 있어 이에 관한 많은 연구가 진행되어 왔다 [G. Nichols, C. S. Frampton, "Physicochemical Characterization of the Orthorhombic Polymorph of Paracetamol Crystallized from Solution", Journal of Pharmaceutical Sciences, 87(6), 1998, 684]. 그러나 아세트아미노펜의 결정다형을 변환시키기 위하여 제공된 방법의 경우 대량 생산에 적합하지 못하거나 재현성을 확보하는데 문제점을 드러내고 있다. 따라서 본 발명에서는 하나의 제조 공정 시설을 사용하여 공정 변수의 조절에 의하여 원하는 결정형을 가지는 아세트아미노펜 입자 제조를 시도하였다. 유기 용매를 사용한 결정화 공정의 경우 약물 입자 사이에 결정화에 사용된 유독성 유기 용매가 잔류하여 제품의 품질을 저하시키는 문제점이 발생한다. 뿐만 아니라, 공정 후 사용한 유기 용매를 회수하여 재사용하기 어려운 단점을 가지고 있어 이를 해결하기 위한 방법을 모색하였다.

아세트아미노펜은 보통 정제 형태로서 경구용으로 생산되는데 물에 대한 용해도가 아주 낮기 때문에 체내에 투여된 후 생체에 대한 흡수율이 낮고 흡수되는 시간이 길다는 등 문제점이 있다. 어린아이들은 정제 형태의 약물을 복용하기 곤란하기 때문에 좌약 형태로 생산되고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위한 방법으로 대한민국 등록특허공보 제 10-0494096 및 제 10-0507771에는 난용성 감기약성분의 경구투여용 조성물 및 제조 방법에 대하여 개시되어 있다. 이 방법에서는 아세트아미노펜과 이부프로펜과 같은 난용성 감기약 성분을 계면활성제, 공계면활성제, 오일 및 용매를 사용하여 마이크로에멀젼을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 첨가제가 포함된 액상의 형태로 연질캅셀제 등을 위한 목적을 위주로 한정되어 있어 원료 약물 자체의 활성을 높이는 기술을 언급하지 않고 있다. 특히 제제 과정 중 에탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 최종 제품에 잔류하는 유기 용매의 관리가 필요할 뿐만 아니라, 60℃의 온도에서 장시간 농축과정을 거치는 등의 추가의 공정이 포함되어 있다. 이러한 기존 공정들의 문제점들로 인하여 인체에 대한 흡수율이 높고 용해속도가 빠르며 인체 투입이 쉬운 새로운 형태의 아세트아미노펜의 제조 및 제조 공정에 대한 연구가 요구되고 있다.

본 발명자들은 약물을 제조하는데 있어서 발생하는 여러 가지 문제점을 동시에 해결하고 아세트아미노펜의 물성을 조절하여 용출률을 향상시킬 수 있는 방법을 개발하기 위하여 노력한 결과, 초임계 및 아임계유체 공정을 통하여 목적하는 특성을 가지는 아세트아미노펜 미세 입자를 제조하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에서 아세트아미노펜 미세입자를 제조하기 위하여 사용된 장치의 개략적인 공정도를 도 3에 나타내었다. 초임계 및 아임계유체 입자제조 장치는 이산화탄소를 가할 수 있는 고압 펌프, 결정화가 진행되는 침전기, 약물 용액을 주입할 수 있는 고압 펌프, 약물을 회수할 수 있는 여과기, 이산화탄소와 용매를 분리하는 기액 분리기 및 이산화탄소를 회수하는 응축기 등으로 구성되어 있다.

상기의 장치를 사용하여 본 발명에서 초임계 및 아임계유체 공정을 이용하여 균질한 아세트아미노펜 신규 결정형을 제조하는 방법을 구체적으로 설명하면

(a) 아세트아미노펜을 적당한 유기용매를 사용하여 용해시키는 단계

(b) 초임계 및 아임계 이산화탄소 조건의 유체가 유입된 침전기 내로 상기 용액을 분사하여 아세트아미노펜의 입자를 생성시키는 단계

(c) 용액의 분사가 완료된 후 입자에 잔류하는 용매를 제거하기 위하여 초임계 및 아임계 이산화탄소로 건조하는 단계

(d) 장치의 압력을 제거하고 생성된 입자를 회수하는 단계를 포함한다.

아세트아미노펜의 미세입자 제조방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.

단계 (a)에서 유기 용매는 아세트아미노펜의 용해도를 고려하여 선택할 수 있다. 아세트아미노펜의 경우 디클로로메탄, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합용액으로 용해시킬 수 있다. 유기용매에 대한 아세트아미노펜의 용해도가 매우 높을 경우 초임계 및 아임계 이산화탄소와 혼합 후에도 결정이 형성되지 않을 수 있으므로 적당한 극성을 가지는 용매를 선택하여 용액을 제조하여야 한다. 또한 결정화에 사용될 용액의 농도를 적절히 조절해야 하는데, 저농도에서는 입자의 생산능력이 떨어지게 된다. 이 경우 입자의 제조에 사용되는 유기 용매의 사용량이 증가할 뿐만 아니라 역용매로 사용되는 이산화탄소의 사용량이 증가시켜야 하기 때문에 경제성이 떨어지게 된다. 이와는 반대로 용액의 농도가 높을 경우에는 용액의 점도가 증가하여 침전기로 분사하는 과정에서 노즐이 막히게 되는 경우가 빈번히 발생하고, 회수된 입자의 경우 원하는 크기와 형태를 유지하지 못하게 되는 경우도 발생하게 된다.

단계 (b)에서 초임계 및 아임계 조건을 얻기 위하여 우선 침전기를 원하는 온도로 예열시킨다. 온도를 일정한 온도에 도달하면 고압펌프를 사용하여 이산화탄소를 주입하는데 펌프에 장착된 냉각장치는 이산화탄소가 충분히 액체상태를 유지하여 원활한 주입이 가능하게 한다. 고압펌프와 후방 압력 조절기를 사용하여 침전기의 압력을 원하는 압력까지 증가시킨다. 유기용매에 용해시킨 아세트아미노펜용액을 다른 고압펌프를 사용하여 원하는 유량으로 침전기 내부로 노즐을 통하여 분사시켜 입자를 제조한다. 분사가 완료된 후 15분 동안 초임계 이산화탄소를 충분히 흘러주어 입자에 잔류 가능한 유기용매를 제거한다. 이 과정이 완료되면 장치의 압력을 제거한 후 아세트아미노펜 미세 입자를 회수한다.

단계 (c)에서 용액의 주입이 완료되면 침전된 입자에 잔류하는 유기용매를 제거하기 위하여 순수한 초임계 및 아임계 이산화탄소를 주입하여 입자를 세척하는 과정이 요구된다. 입자 내에 용매가 잔류하게 될 경우 입자를 회수하기 위하여 장치의 압력을 제거하는 과정에서 용매가 액화되어 제조한 입자를 재 용해시켜 응집물(agglomerate)을 형성하게 되므로 충분한 세척이 요구된다.

단계 (d)에서 세척과정이 완료된 후 입자를 회수하기 위하여 장치를 서서히 감압하는 과정이 필요하다. 이 과정에서 이산화탄소의 배출이 너무 급속히 이루어지면 필터부분의 온도 강하 등으로 인하여 생성된 입자가 손상될 수 있으므로 가능하면 서서히 배출하는 것이 바람직하다. 압력이 완전히 제거된 후 필터부분을 장치에서 분리하여 생성된 입자를 회수한다.

회수한 입자의 모양, 결정형, 크기와 입자분포, 용출률을 조사하기 위하여 각각 SEM, XRD 분석 및 용출률 실험을 진행하였다.

본 발명에서 제시한 바와 같이 초임계 및 아임계유체 공정을 사용하여 균질한 아세트아미노펜 미세입자를 제조할 수 있다. 이러한 미세 아세트아미노펜의 경우 기존 물질보다 향상된 용출률을 나타내었다. 또한 초임계 및 아임계유체 공정을 사용하여 공정 변수인 온도, 압력 및 용매 등을 변화시킴에 따라 monoclinic form과 orthorhombic form을 가지는 아세트아미노펜 미세 입자를 회수할 수 있었고, 이 입자의 경우 3~4 ㎛의 평균 크기를 가지고 있었다. 또한, 역용매로 이산화탄소를 사용하였을 경우 무독성, 불연성의 특성을 가지며 잔류용매가 대부분 제거되는 장점을 가지고 있어 고순도 약물의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

이하 구체적인 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이 실시예의 범위로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 초임계 및 아임계유체 공정에 의한 아세트아미노펜 미세입자의 제조 1

40 °C, 100 기압의 이산화탄소를 12g/min의 유량으로 34cm³ 부피의 침전기로 주입하며 0.8 중량%의 아세트아미노펜 용액을 0.78 ml/min의 유량으로 노즐을 통하여 침전기 안으로 분사하였다. 분사가 완료된 후 순수한 이산화탄소를 사용하여 세척 과정을 거친 후 감압하여 아세트아미노펜 미세입자를 회수하였다. 용매는 메탄올, 2-프로판올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란을 사용하여 입자를 제조하였고 아세트아미노펜 원 분말과 공정 후에 회수한 분말의 PXRD 결과와 SEM 사진을 도 2와 도 5에 각각 나타내었다. 그 결과, 원분말과 에탄올 및 2-프로판올을 용매로 사용한 분말의 경우 monoclinic form인 것으로 나타났고 에틸아세테이트와 테트라히드로퓨란을 용매로 사용한 경우 orthorhombic form의 입자가 형성되었다. 또한, 아세톤과 아세토니트릴을 용매로 사용한 경우 두 가지 형태의 입자가 혼합되어 두 가지 결정형의 특징적인 피크를 모두 나타내었다. 특히 용매로 에틸 아세테이트를 사용한 경우의 SEM 사진을 원분말과 비교한 도 4에서 균질한 orthorhombic form의 결정을 명확히 관찰할 수 있었다.

실시예 2. 초임계 및 아임계유체 공정에 의한 아세트아미노펜 미세입자의 제조 2

이산화탄소의 온도를 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45°C 로 변화시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 조건에서 실험을 실시하여 입자를 제조하였고, 그 SEM 결과를 도 6에 나타내었다. (이산화탄소 압력 : 100기압, 유량 12g/min, 용액의 농도 : 0.8 중량%, 용액의 유량 : 0.78 ml/min, 용매 : 에틸 아세테이트)

실시예 3. 초임계 및 아임계유체 공정에 의한 아세트아미노펜 미세입자의 제조 3

이산화탄소의 압력을 70, 100, 125, 150, 175, 200기압으로 변화시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 조건에서 실험을 실시하여 입자를 제조하였고, 그 SEM 결과를 도 7에 나타내었다. (이산화탄소 온도 : 40°C, 유량 12g/min, 용액의 농도 : 0.8 중량%, 용액의 유량 : 0.78 ml/min, 용매 : 에틸 아세테이트)

시험예 1. 초임계 및 아임계유체 공정에 의하여 제조된 아세트아미노펜 미세입자의 용출률 측정

실시예 1에서 용매를 에틸아세테이트로 사용하여 제조한 입자와 초기 아세트아미노펜 입자로 대한약전 일반 시험법 중 용출 시험법 제 2법 (패들법)에 따라 용출률 시험을 실시하였다. 37°C에서 pH 5.8인 인산염 완충용액 900ml에 아세트아미노펜 입자를 용해시키고 50rpm의 속도로 교반을 시켰다. 매 1, 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120분마다 10mL의 용액을 채취하여 멤브레인 필터 (pore size:0.5㎛)를 사용하여 여과한 후 UV-VIS spectrometer를 사용하여 243nm에서 흡광도를 측정하였다. 용출률 대조 그래프는 도 1에 나타내었다.

시험예 2. 아세트아미노펜의 X-선 회절 분말 분석기 (Powder X-Ray Diffractometry)

실시예 1에서 제조한 입자와 초기 아세트아미노펜 입자의 결정 구조를 확인하기 위 하여 X-ray diffractometer를 사용하여 시험하였다. 각 분석 결과는 분당 3°의 속도로 3 ~ 50° (2θ)의 영역에서 측정하였고 도 2에 나타내었다.

시험예 3. 아세트아미노펜의 전자주사현미경(Scanning Electron Microscopy) 분석

실시예 1~3에서 제조한 입자와 초기 아세트아미노펜 입자의 형태를 확인하기 위하여 주사전자현미경을를 사용하여 하기와 같이 시험하였다. 각 고체를 카본테이프를 이용하여 시료대에 고정한 후 이온 코팅기를 사용하여 백금(Pt)으로 코팅하였다. 이 시료를 전자주사현미경 (SEM)을 사용하여 촬영한 결과를 도 4~7에 나타내었다. 초기 아세트아미노펜을 제조한 입자와 비교해보면 초기 입자는 크기가 균일하지 않을 뿐 아니라 입자크기 분포가 1-4 μm의 크기를 갖는 작은 입자와 40-80 μm의 크기를 갖는 큰 입자들이 섞여있는 것으로서 넓은 입자분포도를 가지고 있으며, 입자의 모양도 needle plate형과 타원형 입자가 같이 섞여 있다. 이에 비해 제조된 입자는 입자 크기가 원래의 1/3-1/20 로 작아지고 입자 크기도 균일해 졌다. 용매에 따라 입자크기와 모양도 각각 다르게 생성되었는데 에틸아세테이트로 입자를 제조 하였을 때 비교적 입자의 크기와 분포가 작고 입자의 모양도 균일하게 얻어졌다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜과 원료 아세트아미노펜의 용출 시험결과를 나타내는 그래프이고,

도 2는 실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜과 원료 아세트아미노펜의 X-선 회절 분말 분석기 (Powder X-Ray Diffractometry, XRD) 분석 결과이고,

도 3은 본 발명에 사용된 공정을 나타낸 도면이고,

도 4는 실시예 1에서 제조된 아세트아미노펜과 원료 아세트아미노펜의 주사 전자현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM) 분석 결과이고,

도 5는 실시예 1에서 제조된 용매 변화에 따른 아세트아미노펜의 주사 전자 현미경 분석결과이고,

도 6은 실시예 2에서 제조된 이산화탄소의 압력 변화에 따른 아세트아미노펜의 주사 전자 현미경 분석 결과이고,

도 7은 실시예 3에서 제조된 이산화탄소의 온도 변화에 따른 아세트아미노펜의 주사 전자 현미경 분석 결과이다.

Claims

a) 아세트아미노펜을 에틸아세테이트 또는 테트라히드로퓨란에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;

b) 0 내지 45℃ 및 35 내지 200기압의 이산화탄소와 상기 a)단계에서 제조된용액을 침전기 안에서 혼합하여 아세트아미노펜 미세입자를 제조하는 단계;

c) 입자제조가 완료된 후 0 내지 45℃ 및 35 내지 200기압의 초임계 이산화탄소를 이용하여 입자에 잔류하는 유기용매를 제거하는 단계; 및

d) 침전기 내부의 감압을 통하여 생성된 미세입자를 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜 미세입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 아세트아미노펜 미세입자는 사방정계(orthorhombic) 형태의 분말인 것을 특징으로 하는 아세트아미노펜 미세입자의 제조방법.
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