CN1871007A - 制备具有所需平均粒度的无菌阿立哌唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米但优选大于25微米的无菌阿立哌唑的方法。所得到的具有所需粒度的散粒阿立哌唑可用于形成无菌冷冻干燥阿立哌唑制剂，该制剂经用水再制后经肌内注射使用，可以在至少大约一周甚至长达大约八周的时间内释放出阿立哌唑。

Description

制备具有所需平均粒度的无菌阿立哌唑的方法
发明领域
本发明要求享受美国临时申请号60/513,886的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。
本发明涉及一种制备具有所需粒度分布和平均粒度的无菌阿立哌唑(aripiprazole)的方法，这种无菌阿立哌唑尤其适合用于制备在至少一周或者更长的时间内释放出阿立哌唑的控释制剂。
发明背景
美国临时申请号60/513,618公开了一种无菌混悬液形式的控释无菌可注射阿立哌唑制剂、以及一种制备无菌冷冻干燥阿立哌唑制剂的方法(用于形成可注射制剂)，所述方法包括下述步骤：
(a)制备优选具有所需粒度分布和平均粒度的无菌散粒(bulk)阿立哌唑，所述平均粒度为大约5至大约100微米、更优选为大约10至大约90微米，
(b)制备用于该无菌散粒阿立哌唑的载体(vehicle)，
(c)合并该无菌散粒阿立哌唑与无菌载体形成无菌初始混悬液，
(d)将无菌初始混悬液中阿立哌唑的平均粒度降至大约0.05至大约30微米，形成最终的无菌混悬液，和
(e)冷冷冻干燥燥该最终的无菌混悬液形成所需多晶型形式(无水、单水合物、或者两者的混合物)的阿立哌唑的无菌冷冻干燥混悬液。
在进行上述制备冷冻干燥阿立哌唑制剂的方法时，需要一切都是无菌的，使得无菌阿立哌唑与无菌载体能够无菌混合形成无菌混悬液，然后将该无菌混悬液以形成无菌冷冻干燥粉末或饼块的方式冷冻干燥。因此，为了得到具有所需平均粒度和粒度分布的无菌散粒阿立哌唑，使用了无菌步骤即通过结晶法而不是球磨法。在步骤(a)中优选通过撞击喷射结晶法制备的无菌散粒阿立哌唑因为结晶结构得到改善而具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布、高的表面积、高的化学纯度、以及高的稳定性。
撞击喷射(impinging jet)结晶法利用两股彼此迎面相撞的喷射液流(jetstream)。一股液流运送富含阿立哌唑的溶液，另一股液流运送抗溶剂例如水。两股液流互相碰撞，使得由于高湍动和高强度的挤压微观混合可以实现快速均匀混合和过饱和。这样即时获得的过饱和启动了快速的成核。一般来说，阿立哌唑的平均结晶大小随过饱和程度的提高和抗溶剂温度的降低而减小。因此，为了获得最小粒度，使用尽可能高浓度的阿立哌唑富含溶液和尽可能低温度的抗溶剂是有利的。
形成无菌散粒阿立哌唑所采用的技术非常重要，这是因为阿立哌唑制剂的粒度决定了其在一个月内在血液体系中的释出曲线。
已发现，阿立哌唑分批结晶得到≥100微米的颗粒。然而，在前述配制控释无菌阿立哌唑可注射制剂中，阿立哌唑的粒度需要达到95％≤100微米。另外，为了维持控制释出曲线，需要具有狭窄的粒度分布。将成批阿立哌唑进行研磨是不适宜的，因为这将获得宽的粒度分布。因此，使用这样一种制备无菌散粒阿立哌唑的技术是有利的，这种技术相对于采用分批结晶法获得的粒度而言能够将阿立哌唑粒度降低至95％≤100微米，同时具有更窄的粒度分布。
Oshiro等人的美国专利号5,006,528公开了作为多巴胺能神经递质拮抗剂的7-[(4-苯基哌嗪子基(piperazino))-丁氧基]喹诺酮，其包括阿立哌唑。
具有如下结构的阿立哌唑是一种可用于治疗精神分裂症的非典型抗紧张剂。它具有较差的水溶性(在室温下＜1μg/mL)。
Liversidge等人的美国专利号6,267,989公开了一种防止纳米颗粒(nanoparticulate)组合物中的结晶生长和颗粒聚集的方法，其中采用水性研磨技术包括球磨法使纳米颗粒组合物减小至最佳有效的平均粒度。
Midler等人的美国专利号5,314,506公开了一种将具有高表面积以及高纯度和稳定性的药物颗粒直接结晶的方法，其中利用撞击喷射液流实现药物颗粒的高强度微观混合，随后成核并直接制备细小结晶。
Lindrud等人的美国专利号6,302,958公开了一种用于结晶亚微米大小结晶的药物组合物的方法和装置，其中在液体药物和溶剂液流撞击最接近的周围使用声处理提供超声能，从而影响成核和直接获得细小结晶。在所述撞击喷射液流最接近的周围
Chenkou Wei在2003年4月21日提交的美国申请序列号10/419,418(代理人案号TU58NP)基于美国临时申请号60/376,414(申请于2002年4月29日提交)和60/439,066(申请于2003年1月9日提交)，标题为″CrystallizationSystem Using Atomization″，其中公开了一种结晶药物的方法，所述方法通过使一种溶液雾化后将该雾化后的溶液引入含有第二溶液的容器中，在该容器中混合各溶液形成产物，该方法不需要在结晶后研磨。在此将该申请引入作为参考。
Chenkou Wei在2003年4月21日提交的美国申请序列号10/419,647(代理人案号TU59NP)基于美国临时申请号60/379,351(申请于2002年5月10日提交)和60/439,057(申请于2003年1月9日提交)，标题为″CrystallizationSystem Using Homogenization″，其中公开了一种由第一溶液和第二溶液结晶化学物质的方法，其中将第一溶液雾化后引入第二溶液中，该雾化后的溶液与第二溶液混合形成产物。在此将该申请引入作为参考。
发明简述
根据本发明，提供了一种制备具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布、优选具有平均粒度小于大约100微米但优选大于25微米的无菌散粒阿立哌唑的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供阿立哌唑在有机溶剂(优选乙醇)中的溶液喷射液流(jet stream)，优选在所需的高温下加热；
(b)提供能够引起阿立哌唑从溶液中沉淀的抗溶剂(优选水)的喷射液流，优选所述抗溶剂处于低于阿立哌唑溶液温度的所需温度下；
(c)使阿立哌唑在溶剂中的溶液喷射液流与抗溶剂的喷射液流互相冲撞(strike)并彼此撞击(impinge)，它们在碰撞(impact)时产生高湍动(highturbulence)，每股喷射液流具有足够的线速度使得每股液流在成核(nucleation)之前实现高强度的微观混合(micromix)，得到阿立哌唑单水合物结晶的浆状物；和
(d)回收具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布的阿立哌唑单水合物结晶。
为了使得发生碰撞的喷射液流在成核之前实现高强度的液体微观混合，在步骤(d)之前可以借助于描述在美国专利号6,302,958(在此将其引入作为参考)中的声处理(sonication)探针提供超声能，该探针顶部位于两股喷射液流间的间隙处。
此外，根据本发明，提供了一种制备具有小于大约100微米、但优选大于25微米的所需平均粒度、以及狭窄的粒度分布的无菌散粒阿立哌唑的优选方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供在大约70至大约85℃、优选大约75至大约80℃的温度下加热的阿立哌唑在乙醇中的溶液的喷射液流；
(b)提供温度为大约2至大约40℃、优选大约20至大约35℃的去离子水的喷射液流；
(c)使阿立哌唑溶液与水的喷射液流各自以大约0.20至大约0.30kg/分钟、优选大约0.22至大约0.28kg/分钟的流速(使用内径为0.02英寸的喷嘴)彼此撞击，它们在碰撞时产生高湍动使得每股液流在成核之前实现高强度的微观混合，并形成阿立哌唑单水合物结晶的浆状物；和
(d)回收具有小于100微米、但优选大于25微米的平均粒度的阿立哌唑单水合物结晶，优选大约95％的结晶具有小于100微米的粒度。
为了使得发生碰撞的喷射液流在成核之前实现高强度的液体微观混合，在步骤(d)之前可以借助于前述的声处理探针提供超声能，该探针顶部位于两股喷射液流间的间隙处。
在进行本发明上述方法时，阿立哌唑在有机溶剂中的溶液与抗溶剂的体积比为大约0.5∶1至大约1.5∶1、优选大约0.9∶1至大约1.1∶1。
也可以使用上述方法制备具有小于25微米的平均粒度的阿立哌唑单水合物结晶。
上述的本发明方法使用了喷射液流，其是在连续结晶过程中开始成核之前，先使喷射液流彼此撞击使得液流实现高强度的微观混合，从而能形成均匀的组合物。利用加入抗溶剂对阿立哌唑在溶剂中的溶解度所产生的影响，开始成核和沉淀。
上述的声处理步骤按照描述在美国专利号6,302,958中的方法进行。
利用本发明方法制备得到的阿立哌唑可用于形成具有所需粒度分布的无菌散粒阿立哌唑，优选其中10％＜10微米、50％＜35微米和95％＜100微米，同时平均粒度为大约25至大约100微米。
利用本发明方法制备得到的无菌散粒阿立哌唑可用于形成无菌冷冻干燥的阿立哌唑制剂，可将其混悬于水中形成如美国临时申请号10/419,647中描述的可注射阿立哌唑制剂。
本发明方法的上述各实施方案被称作本发明的撞击喷射结晶方法。
本发明方法利用了撞击喷射结晶技术，其实例公开在Midler等人的美国专利号5,314,506中。
还应该理解的是，上述具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布的无菌散粒阿立哌唑可以利用如前述Chendou Wei申请的、标题为″CrystallizationSystem Using Atomization″和″Crystallization System Using Homogenization″的申请中描述和要求保护的方法和装置制备得到，在此将其引入作为参考。
附图简述
附图为完成本发明方法的示例性的撞击喷射结晶方法流程图，其中包括结晶器。
发明详述
按照下述反应流程图对本发明进行示例性说明：
Figure A20048003138600091
在进行本发明方法时，使用低热原阿立哌唑起始原料以保证制备得到具有所需粒度的无菌阿立哌唑。所述低热原阿立哌唑起始原料既可以是无水形式，也可以是单水合物形式。两种原料都可以由本发明的撞击喷射结晶方法得到所需的单水合物形式。
本发明方法使用两只喷嘴产生两股撞击的喷射液流以在成核和形成阿立哌唑单水合物结晶之前使液流实现高强度的微观混合。这两股撞击的喷射液流应当基本上彼此完全相对，同时两只喷嘴彼此面对面。喷嘴应排列并放置使得液体液流可以迎面相撞并发生撞击。当喷嘴被适当的排列并选择适当的流速时，这两股液流在撞击时可以形成平面。
该方法中的每股液流也就是阿立哌唑-有机溶剂液流和抗溶剂液流应当是无菌的。为了对这两股液流进行灭菌，优选将两股液流粗过滤(polishfiltered)，然后通过适宜的粒度过滤器例如0.2微米过滤器无菌过滤。阿立哌唑液流应当在高温例如大约80℃下过滤以防止沉淀。
选择各溶液的温度和组成使得1)没有任何物质在撞击射流(impingingjet)的上游区结晶，以及2)在撞击射流中形成足够的过度饱和以形成成核。微观混合通过在开始成核之前的混合使得温度和组成具有均匀性。
为了获得最小粒度的阿立哌唑，应当在有机溶剂中使用尽可能最高浓度的阿立哌唑。因此，阿立哌唑在有机溶剂(优选乙醇)中的起始溶液可以含有大约0.01至大约0.1kg/L阿立哌唑，优选大约0.04至大约0.06kg/L阿立哌唑。在最优选的实施方案中，阿立哌唑以大约0.05kg/L的含量存在。
有机溶剂可以优选为乙醇，最优选为大约92至大约97％乙醇(其余部分为水)。
可以使用其它的有机溶剂，例如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸或异丙醇或者含有其中的两种或多种的混合物、或与水的混合物。
抗溶剂可以优选为去离子水。
两股液流也就是阿立哌唑在有机溶剂中的溶液液流和抗溶剂液流作为喷射液流来说，其特征在于应当使得它们以最小为5m/s的高线速度互相迎面冲撞。该流速可以通过用于递送液流的喷嘴直径以及液流通过喷嘴泵入的速度来确定。在优选的实施方案中，阿立哌唑/溶液的每股液流以及抗溶剂液流的流速应当基本上相同，但是当然应当是沿着相反的方向。
选择适当的流速使得可以实现适当的撞击。例如，在使用0.02英寸内径的喷嘴时，流速可以为大约0.20至大约0.30kg/分钟，优选为大约0.22kg/分钟至大约0.28kg/分钟，更优选为大约0.24kg/分钟至大约0.26kg/分钟，最好为大约0.25kg/分钟。
每股液流的温度对于决定所制备的阿立哌唑颗粒的最终大小很重要。因此，应当将阿立哌唑-溶剂(优选乙醇)液流在大约70至大约85℃、优选大约75至大约80℃的温度下加热。抗溶剂液流(优选水)的温度应当基本上低于阿立哌唑-溶剂液流温度，可以为大约2至大约40℃，优选为大约20至大约35℃，最好为大约30℃。
两股液流沿着相反的方向互相迎面相撞，由于在冲撞时产生的高湍动和高强度混合使得它们发生快速的均匀混合和出现过度饱和。即刻实现的过度饱和引起了快速的成核。一般来说，平均结晶大小随着过饱和程度升高以及抗溶剂温度降低而减小。使用尽可能最高浓度的阿立哌唑溶液和最低温度的抗溶剂，可以得到最小粒度的阿立哌唑。如果需要更小的颗粒，使用声处理。
附图描述
参照附图，示出了用于完成本发明方法的撞击喷射结晶方法的流程图和结晶器，其中包括加套的撞击结晶器10。两个加套的容器12、14分别位于撞击容器10的左右两侧，其中分别含有富集阿立哌唑的溶液(12)和抗溶剂(14)。这两个侧容器12、14在空间上均与撞击容器10分开。各自具有0.02英寸直径的撞击喷嘴16、18距离相隔10mm。如果需要的话，撞击容器10可以包括搅拌器11和超声破碎器(同美国专利号6,302,958中使用的)，在这里为了制图清楚未示出。撞击容器10的出口31与接受容器32通过管线33相连。溢流管线35与撞击容器10和管线33相连，目的在于保持撞击容器10中的体积恒定。
上述说明是流程图中的无菌部分。如图所示的非无菌部分包括用于容纳阿立哌唑在乙醇、优选95％乙醇中的溶液的容器34，上述溶液通过泵36经过粗过滤器(polish flter)38和无菌过滤器40，泵入容器12，并按照前述步骤进行处理。
应当适当放置喷嘴16、18，使得它们喷出的液体液流可以在搅拌的撞击容器10内部或者在直接与容器10相连的单独的喷射室(未示出)内部发生撞击。液体射流必须撞击产生即时的高湍动碰撞。优选将两只喷嘴适当放置，使得它们基本上彼此完全相对，同时它们的出口顶端互相面对面，也就是说从高处往下看，两只喷嘴互相形成或者接近180度角。优选每只喷出喷嘴可以具有沿着水平线轻微向下的角度(例如大约10度)，这样有助于使原料向下流动并且流出该室。
类似地，优选将直接放置在搅拌的撞击容器10中的两只喷嘴适当放置，使得它们基本上互相完全相对，同时它们的出口顶端互相面对面。当喷嘴这样放置时，每只喷嘴可以具有沿着水平线轻微向上或向下的角度(0度至最多大约15度)，但是优选两只喷嘴具有沿着水平线向下的足够角度(大约13度)，以确保一只喷嘴中的液体液流不会进到其相对喷嘴的出口孔中。
使用喷嘴16将阿立哌唑溶液运送到容器10(或者单独的喷射室)中，且另一只喷嘴18类似地用来运送水。位于喷射室或容器10中的两只喷嘴尖之间的距离应当使得每股液体喷射液流直到发生撞击时都保持基本上原有的流体动力学形式。因此，两只喷嘴尖之间的最大距离将取决于喷嘴内液体的线速度而变化。尽管线速度上限仅仅受获得这种极限的实践困难所限制，但是对于常见的非粘性液体而言，为了获得良好的结果，喷嘴中的线速度应当至少为约5米/秒，更优选大于10米/秒，最优选介于大约20-25米/秒之间。线速度和流速都可以通过各种已知的方法控制，例如改变进口管的直径和/或喷嘴出口尖的直径、和/或调节推动液体流入或通过喷嘴的外力强度。为了获得所需的最终液体组成比例，可以独立地操作每个喷射装置。当一股射流与另一股射流所需的流量比不同时，优选通过适当调节进口管大小而弥补这种差别。例如，如果需要进料溶液与抗溶剂的体积比例达到4∶1，那么递送进料溶液的进口管就应该是递送抗溶剂的进口管直径的两倍。当喷射液流在喷射室中撞击时，液体在喷射室中的滞留时间通常很短，即少于10秒钟。
容器中的搅拌通过常规搅拌器11提供，优选Rushton 10涡轮机、Intermig叶轮、或者其它适合搅拌浆状混悬液的搅拌器。可以使用任意一种在容器内部提供良好循环的叶轮。然而，当喷射液流被安排在搅拌容器中直接进行撞击时，优选使用不会干扰撞击喷射液流在容器内所占空间的搅拌器，例如Rushton涡轮机。最优选将容器中的撞击喷射液流置于搅拌器的流出液流中，当以连续模式操作时(即流入量等於流出量，保持恒定的体积)，搅拌容器10中的液体高度最优选为叶轮高度的大约2-4倍。
结晶优选以连续的方法进行，同时通过调节搅拌容器中的体积容量获得适当的用于完成结晶消化所需的滞留时间，但是如果需要逐批处理的话，可将混合物视需要在容器中放置任意长的时间。
可以在该系统的任何部分/位置进行人工种晶，例如在搅拌容器10、转移管线或喷射室中。在某些情形中，该连续喷射方法可以“自己种晶”，即在喷射室(如果使用的话)、转移管线(如果使用的话)或者搅拌容器10中形成的首批结晶用作此后流经物质的种晶(seed)。
为了获得喷射结晶方法所具有的有益结果，微观混合后的物质必须是高度过度饱和的。除了温度调节引起成核之外，当使用抗溶剂引起成核时，由于温度可以影响过度饱和，使得温度的变化同样可以影响所得到的产物。通常，使用在温度为大约24℃至70℃的喷射室中提供高度过饱和的阿立哌唑与抗溶剂体积比可以获得良好的结果，尽管前面的温度上限仅仅受所选择溶剂的沸点限制。
可使用的撞击容器实例公开在Midler等人的美国专利号5,314,506和Lindrud等人的美国专利号6,302,958中，在此将其引入作为参考。
为了制备100克批量的阿立哌唑单水合物，将100克阿立哌唑无水形式N1加料入4-L容器12中，在75-80℃下溶解于2L95％乙醇中。然后将该透明溶液转移至富集产品的2-L加套的容器10中，保持在75-80℃。然后在抗溶剂容器14中，加料入2L去离子(DI)水并加热至28-32℃。当两种液体都处于所需温度时，将两股液流同时通过泵20和22分别泵送通过质量流量计24、26以及无菌过滤器28、30，通过0.02-英寸内径的喷嘴16、18，以0.22-0.28kg/分钟的速度撞击生成的单水合物结晶。结晶连续转移至接受容器32中以保持撞击容器10中的体积恒定。撞击100克批量大约需要5-7分钟。浆状物冷却至20-25℃后，过滤，并用200mL去离子水洗涤。滤饼然后在35℃下真空干燥得到大约100克阿立哌唑单水合物，HO，其卡尔费希尔(KarlFisher)％(KF％)为大约4％w/w。
实施例
下面的操作实施例代表本发明的优选实施方案。
实施例1
使用利用如附图所示装置的声处理撞击结晶法(impinging crystallization)制备无菌颗粒(bulk)活性药物成分(API)阿立哌唑。
使用下述步骤形成无菌散粒阿立哌唑。
1.将100g阿立哌唑装入4L烧瓶34中。
2.加入2L95％乙醇。
3.将悬浮液加热至80℃直到其成为透明溶液。
4.将该热阿立哌唑溶液转移至2L加套的容器12中，并维持在75-80℃。
5.向2L加套的容器14中进料入2L去离子(DI)水。
6.将DI水冷却至2℃。
7.向撞击容器10中加入100mL 95％乙醇和100mL DI水，同时冷却至2℃。
8.开始声处理(按照美国专利号6,302,958中描述的方法，使用具有120W功率输出的0.5英寸探针提供声处理)。
9.将阿立哌唑溶液以0.25kg/分钟的速度泵送通过具有0.02英寸直径的喷嘴16，然后与以0.25kg/分钟的速度泵送通过具有0.02英寸直径的喷嘴18的2℃水撞击。
10.对在撞击容器10中新形成的结晶浆状物进行声处理，同时连续将这些结晶转移至接受容器32中以保持撞击容器10中的体积恒定。
11.在撞击结束时，将浆状物冷却至20-25℃。
12.过滤浆状物。
13.滤饼用200mL DI水洗涤。
14.湿滤饼在35℃下真空干燥得到97.9g阿立哌唑，其KF为4.0％w/w，且具有降低的粒度(95％＜100微米)。
实施例2
使用撞击喷射结晶以及如附图所示的装置制备无菌颗粒API阿立哌唑。
使用下述步骤形成无菌颗粒阿立哌唑：
1.将100g阿立哌唑悬浮于2000mL 95％乙醇中。加热该悬浮液至80℃直到其变为透明溶液。
2.将阿立哌唑溶液粗过滤(polish filter)到容纳容器12中，保持在80℃。
3.将2000mL水粗过滤(polish filter)到另一容纳容器14中，加热至80℃。
4.将阿立哌唑溶液以0.25kg/分钟的速度泵送通过具有0.02英寸直径的喷嘴16，然后与以0.25kg/分钟的速度泵送通过具有0.02英寸直径的喷嘴18的30℃水撞击，形成在撞击容器10中收集得到的结晶浆状物。
5.对在撞击容器10中新形成的结晶浆状物进行搅拌，同时连续将其转移至接受器32中以保持撞击容器10中的体积恒定。
6.在撞击结束时，将接受器32中的浆状物冷却至室温。
7.过滤浆状物。
8.湿滤饼在35℃下真空干燥，得到100g(96％回收率)阿立哌唑，其具有降低的粒度(95％＜100微米)。
实施例3
按照下述方法制备阿立哌唑可注射的含水混悬液(200mg阿立哌唑/2mL，200mg/小瓶)。
将下述成分加入至保持在15℃(±5℃)下的3L加玻璃套的容器中，形成无菌初始混悬液：
阿立哌唑(通过如实施例2中描述的撞击喷射结晶方法制备)：100g
羧甲基纤维素钠盐7L2P                                 9.0g
甘露醇                                               45g
磷酸钠，单价碱                                       0.8g
氢氧化钠溶液，1N                                     适量，以将pH调节至7.0
水，USP                                              适量，以将重量调至1000g
将无菌混悬液以500-1000rpm混合大约0.5小时，然后在20″Hg(±5″Hg)真空下以300-500rpm再混合1小时。
将2.5mL上述混悬液无菌装入无菌小瓶中，然后用无菌塞(stoppers)将无菌小瓶部分无菌塞封。将小瓶无菌转移至冰冻干燥器中，按照下述循环冷冻干燥：
(a)热处理：将产物在-40℃下冷冻超过0.1-1小时，然后在-40℃保持至少6小时，
(b)将冷凝器冷却至-50℃或者更低，
(c)初步干燥：将室压降低至大约100微米Hg，并将产物温度升至-5℃超过大约2小时；在-5℃和100微米Hg下持续干燥至少48小时，
(d)在大气压或部分真空下使用无菌氮气或空气将小瓶封住，从冰冻干燥器中取出，
(e)用适宜的密封物质封住小瓶并做上标记。

Claims (23)

1.制备具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布的无菌结晶阿立哌唑的方法，所述方法包括：
(a)提供阿立哌唑在有机溶剂中的溶液喷射液流；
(b)提供能够引起阿立哌唑从溶液中沉淀的抗溶剂喷射液流；
(c)使阿立哌唑在溶剂中的溶液喷射液流与抗溶剂喷射液流互相冲撞并彼此撞击，以在碰撞时产生高湍动，每股喷射液流具有足够的线速度使得每股液流在成核之前实现高强度的微观混合，得到阿立哌唑单水合物结晶的浆状物；和
(d)回收具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布的阿立哌唑单水合物结晶。
2.按照权利要求1限定的方法，其中所得到的阿立哌唑单水合物结晶具有小于100微米但大于25微米的平均粒度。
3.按照权利要求2限定的方法，其中所得到的阿立哌唑单水合物结晶中的至少95％具有小于100微米的粒度。
4.按照权利要求1限定的方法，其中所得到的阿立哌唑单水合物结晶具有小于25微米的平均粒度。
5.按照权利要求1限定的方法，进一步包括在所述撞击喷射液流最接近的周围提供超声能的步骤，从而影响成核和直接形成阿立哌唑的细小结晶。
6.按照权利要求1限定的方法，其中将阿立哌唑在有机溶剂中的溶液喷射液流在所需高温下加热，同时将抗溶剂喷射液流在低于其它喷射液流温度的所需温度下加热。
7.按照权利要求1限定的方法，其中用于阿立哌唑的有机溶剂是乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙酸或异丙醇、或者其中的一种或多种的混合物、或与水的混合物。
8.按照权利要求1限定的方法，其中用于阿立哌唑的有机溶剂是乙醇或者乙醇与水的混合物。
9.按照权利要求1限定的方法，其中抗溶剂是水。
10.按照权利要求1限定的方法，其中阿立哌唑在有机溶剂中的溶液与抗溶剂的体积比为大约0.5∶1至大约1.5∶1。
11.按照权利要求1限定的方法，其中阿立哌唑-溶剂液流和抗溶剂液流的体积比为大约1∶1。
12.按照权利要求1限定的方法，其中有机溶剂包括乙醇，同时将阿立哌唑在乙醇中的溶液在大约70至大约85℃的温度下加热。
13.按照权利要求1限定的方法，其中抗溶剂是温度为大约2至大约40℃的水。
14.按照权利要求1限定的方法，其中将阿立哌唑在有机溶剂中的喷射液流和抗溶剂喷射液流各自以大约0.2至大约0.3kg/分钟的相同或不同流速互相撞击，其中使用内径为0.02英寸的喷嘴。
15.制备具有所需的细小粒度和狭窄的粒度分布的无菌阿立哌唑的方法，所述方法包括：
(a)提供在大约70至大约85℃的温度下加热的阿立哌唑在乙醇/水中的溶液喷射液流；
(b)提供温度为大约2至大约40℃的去离子水喷射液流；
(c)使阿立哌唑在乙醇中的溶液喷射液流与水喷射液流各自以大约0.2至大约0.3kg/分钟的流速彼此撞击，其中使用内径为0.02英寸的喷嘴，它们在碰撞时产生高湍动使得每股液流在成核之前实现高强度的微观混合，并形成阿立哌唑单水合物结晶的浆状物；和
(d)回收具有大约95％小于100微米的平均粒度的阿立哌唑单水合物结晶。
16.按照权利要求15限定的方法，其中回收的阿立哌唑结晶具有大约95％小于大约25微米的平均粒度。
17.按照权利要求15限定的方法，进一步包括在所述撞击喷射液流最接近的周围提供超声能的步骤，从而影响成核和直接形成阿立哌唑的细小结晶。
18.按照权利要求15限定的方法，其中阿立哌唑具有低的热原含量，并且为阿立哌唑的无水形式或者阿立哌唑的单水合物形式。
19.按照权利要求15限定的方法，其中阿立哌唑-乙醇溶液含有大约0.01至大约0.1kg/L阿立哌唑。
20.按照权利要求15限定的方法，其中阿立哌唑的溶液液流和水液流各自被灭菌。
21.按照权利要求15限定的方法，其中阿立哌唑在乙醇中的液流和去离子水液流沿着相反的方向流动，并当它们彼此撞击时形成平面，并互相冲撞，由于在冲撞时产生的高湍动和高强度微观混合使得它们快速的均匀混合和过度饱和，从而引起快速成核。
22.按照权利要求15限定的方法，其中平均结晶大小随着阿立哌唑在乙醇中的浓度和过饱和程度的升高以及抗溶剂温度的降低而减小。
23.按照权利要求15限定的方法，其中阿立哌唑-乙醇液流与水液流彼此的体积比为大约1∶1。
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