KR20070090070A - 목적하는 평균 입자크기의 멸균 아리피프라졸을 제조하는방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 충돌 젯트 결정화 방법을 사용하여 100 미크론 미만이지만 25미크론보다 더 큰 평균 입자크기를 갖는 멸균 아리피프라졸을 제조하는 방법을 제공한다. 목적하는 입자크기의 생성된 벌크 아리피프라졸을 사용하여 물 및 근육내 주사로 구성시에 적어도 약 1주일 내지 약 8주일까지의 기간에 걸쳐서 아리피프라졸을 방출시키는 동결-건조된 멸균 아리피프라졸 제제를 형성시킬 수 있다.
멸균 아리피프라졸, 충돌 젯트 결정화, 평균 입자크기, 젯트 스트림.

Description

목적하는 평균 입자크기의 멸균 아리피프라졸을 제조하는 방법{PROCESS FOR MAKING STERILE ARIPIPRAZOLE OF DESIRED MEAN PARTICLE SIZE}
본 출원은 그의 전체 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 가출원 제 60/513,886 호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 적어도 1주일 또는 그 이상에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 서방성 제제를 제조하는데 사용하기에 특히 적합한 목적하는 입자크기 분포 및 평균 입자크기의 멸균 아리피프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 가출원 제 60/513,618 호에는 멸균 현탁액 형태의 서방성 멸균 주사용 아리피프라졸 제제, 및
(a) 바람직하게는 약 5 내지 약 100 미크론, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 90 미크론의 목적하는 입자크기 분포 및 평균 입자크기를 갖는 멸균 벌크 아리피프라졸을 제조하고,
(b) 멸균 벌크 아리피프라졸을 위한 멸균 비히클을 제조하고,
(c) 멸균 벌크 아리피프라졸과 멸균 비히클을 배합하여 멸균 일차 현탁액을 형성시키고,
(d) 멸균 일차 현탁액 내의 아리피프라졸의 평균 입자크기를 약 0.05 내지 약 30 미크론의 범위 내로 감소시켜 최종 멸균 현탁액을 형성시키고,
(e) 최종 멸균 현탁액을 동결건조시켜 목적하는 다형성 형태 (무수물, 모노하이드레이트, 또는 둘 다의 혼합물)의 아리피프라졸의 동결-건조된 멸균 현탁액을 형성시키는 단계를 포함하는, 동결-건조된 멸균 아리피프라졸 제제 (주사용 제제를 형성시키는데 사용됨)의 제조방법이 기술되어 있다.
동결-건조된 아리피프라졸 제제를 제조하는 상기의 방법을 수행함에 있어서는, 멸균 아리피프라졸과 멸균 비히클이 무균적으로 배합되어 멸균 현탁액이 형성되도록 모든 것을 멸균시키고, 멸균 현탁액을 동결-건조된 멸균 분말 또는 케이크를 형성시키는 방식으로 동결-건조시키는 것이 필요하다. 따라서, 무균적 방법을 사용하여 볼 밀링 (ball milling)과는 반대되는 것으로서 결정화 방법에 의해서 목적하는 평균 입자크기 및 입자크기 분포의 멸균 벌크 아리피프라졸을 생성시킨다. 바람직하게는 충돌 젯트 (impinging jet) 결정화 방법을 사용하여 단계 (a)에서 제조된 멸균 벌크 아리피프라졸은 목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포, 큰 표면적, 높은 화학적 순도, 및 개선된 결정구조로 인한 높은 안정성을 갖는다.
충돌 젯트 결정화는 서로 정면으로 부딪치는 두개의 젯트 스트림을 이용한다. 스트림 중의 하나는 아리피프라졸이 풍부한 용액을 운반하며, 다른 하나는 물과 같은 역용매 (anti-solvent)를 운반한다. 두개의 스트림은 서로 부딪쳐서 충돌시의 큰 난류 (turbulence) 및 고강도의 미세혼합 (micromixing)으로 인하여 신속 한 균질혼합 및 과포화를 가능하게 한다. 이러한 과포화의 즉각적인 달성은 빠른 핵형성을 개시시킨다. 일반적으로, 아리피프라졸의 평균 결정크기는 과포화가 증가하고 역용매의 온도가 감소함에 따라서 감소한다. 따라서, 가장 작은 입자크기를 수득하기 위해서는 아리피프라졸이 풍부한 용액의 최고로 가능한 농도 및 역용매의 최저 온도를 갖는 것이 유리하다.
아리피프라졸 제제의 입자크기는 1개월의 기간에 걸쳐 혈액 시스템에서 그의 방출 프로필을 조절하기 때문에, 멸균 벌크 아리피프라졸을 형성시키기 위해서 사용되는 기술이 중요하다.
아리피프라졸의 배취 (batch) 결정화는 ≥100 미크론의 입자를 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상술한 서방성 멸균 아리피프라졸 주사용 제제를 제제화하는 경우에 아리피프라졸의 입자크기는 95% ≤ 100 미크론인 것이 필요하다. 또한, 방출 프로필의 조절을 유지시키기 위해서는 좁은 입자크기 분포가 필요하다. 배취 아리피프라졸의 밀링은 넓은 입자크기 분포가 수득될 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 따라서, 아리피프라졸의 입자크기를 배취 결정화를 사용하여 수득할 수 있는 것보다 더 좁은 입자크기 분포를 가지고 95% ≤ 100 미크론까지 감소시킬 수 있는 멸균 벌크 아리피프라졸을 제조하는 기술을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
미국 특허 제 5,006,528 호 (Oshiro, et al.)에는 도파민작용성 신경전달물질 길항제로서, 아리피프라졸을 포함한 7-[(4-페닐피페라지노)-부톡시]카보스티릴이 기술되어 있다.
하기 화학식의 구조를 갖는 아리피프라졸은 정신분열증을 치료하는데 유용한 비정형적인 항정신병제이다. 이것은 불량한 수용해도 (실온에서 < 1 ㎍/㎖)를 갖는다.
Figure 112006027779259-PCT00001
미국 특허 제 6,267,989 호 (Liversidge, et al.)에는 나노입자상 (nanoparticulate) 조성물에서 결정 성장 및 입자 응집을 방지하는 방법이 기술되어 있으며, 여기에서 나노입자상 조성물은 볼 밀링을 포함하는 수성 밀링기술을 사용하여 최적 유효 평균 입자크기로 감소된다.
미국 특허 제 5,314,506 호 (Midler, et al.)에는 높은 순도 및 안정성의 고표면적 입자를 갖는 약제의 직접적인 결정화 방법이 기술되어 있으며, 여기에서는 충돌 젯트 스트림을 사용하여 약제의 입자의 고강도 미세혼합을 수득하고, 이어서 핵형성 및 작은 결정의 직접 생산이 이루어진다.
미국 특허 제 6,302,958 호 (Lindrud et al.)에는 핵형성 및 작은 결정의 생산을 일으키도록 충돌 유체 약제 및 용매 스트림에 바로 인접하여 초음파 에너지를 제공하도록 초음파처리를 사용하여 약제학적 조성물의 서브미크론-크기의 결정을 결정화시키는 방법 및 장치가 기술되어 있다.
발명의 명칭을 "미립자화를 이용하는 결정화 시스템 (Crystallization System Using Atomization)"으로 하는 2002년 4월 29일자 미국 가특허출원 제 60/376,414 호 및 2003년 1월 9일자 60/439,066 호를 기본으로 하여 2003년 4월 21일에 출원된 미국 특허출원 제 10/419,418 호 (Chenkou Wei (attorney docket TU58 NP))에는 하나의 용액을 미립자화시키고, 미립자화된 용액을 제 2 용액을 함유하는 용기 (여기에서 용액이 혼합되어 생성물을 형성한다)에 도입시킴으로써 후-결정화 밀링을 할 필요가 없이 약제를 결정화시키는 방법이 기술되어 있다.
발명의 명칭을 "균질화를 이용하는 결정화 시스템 (Crystallization System Using Homogenization)"으로 하는 2002년 5월 10일자 미국 가특허출원 제 60/379,351 호 및 2003년 1월 9일자 60/439,057 호를 기본으로 하여 2003년 4월 21일에 출원된 미국 특허출원 제 10/419,647 호 (Chenkou Wei (attorney docket TU59 NP))에는 제 1 용액 및 제 2 용액으로부터 화학적 물질을 결정화시키는 방법이 기술되어 있는데, 여기에서는 제 1 용액을 미립자화시켜 제 2 용액에 도입시키고, 미립자화된 용액 및 제 2 용액을 혼합시켜 생성물을 형성시킨다. 이 출원은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명에 따르면,
(a) 바람직하게는 목적하는 상승된 온도로 가열된 유기용매, 바람직하게는 에탄올 중의 아리피프라졸의 용액의 젯트 스트림을 제공하고;
(b) 용액으로부터 아리피프라졸의 침전을 개시시킬 수 있는 역용매 (여기에서, 역용매는 아리피프라졸의 용액의 온도 이하의 목적하는 온도를 갖는다), 바람 직하게는 물의 젯트 스트림을 제공하고;
(c) 용매 중의 아리피프라졸의 용액의 젯트 스트림과 역용매의 젯트 스트림이 서로 부딪치고 서로에 대해서 충돌하여 그들의 충돌점에서 큰 난류가 발생하도록 유도하여 (여기에서 각각의 젯트 스트림은 핵형성 전에 각각의 스트림의 고강도 미세혼합이 이루어지기에 충분한 선속도를 갖는다) 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정의 슬러리를 생성시키고;
(d) 목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정을 회수하는 단계를 포함하여, 약 100 미크론 미만, 바람직하게는 25 미크론 이상의 평균 입자크기를 갖는 목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 멸균 벌크 아리피프라졸을 제조하는 방법을 제공한다.
단계 (d) 전에, 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,302,958 호에 기술된 바와 같이 초음파 프로브를 사용하여 초음파 에너지를 제공할 수 있으며, 여기에서 프로브의 팁 (tip)은 두개의 젯트 스트림 사이에 규정된 갭 (gap) 내에 위치하여 핵형성 전에 충돌 젯트 스트림이 유체의 고강도 미세혼합을 수행하도록 유도한다.
또한, 본 발명에 따르면
(a) 약 70 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 75 내지 약 80℃ 범위 내의 온도로 가열된 에탄올 중의 아리피프라졸의 용액의 젯트 스트림을 제공하고;
(b) 약 2 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 35℃ 범위 내의 온도의 탈이온수의 젯트 스트림을 제공하고;
(c) 아리피프라졸 용액 및 물의 젯트 스트림을 각각 약 0.20 내지 약 0.30 ㎏/분, 바람직하게는 약 0.22 내지 약 0.28 ㎏/분의 유속 (여기에서는 0.02 인치 내부 직경의 젯트 노즐이 사용된다)으로 서로 충돌하여 그들의 충돌점에서 큰 난류가 발생하여 핵형성 전에 각각의 스트림의 고강도 미세혼합이 이루어지고, 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정의 슬러리가 형성되도록 유도하고;
(d) 약 100 미크론 미만이지만 바람직하게는 25 미크론 보다 큰 평균 입자크기를 가지며, 바람직하게는 결정의 약 95%가 100 미크론 미만의 입자크기를 갖는 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정을 회수하는 단계를 포함하여, 약 100 미크론 미만이지만 바람직하게는 25 미크론 보다 큰 목적하는 평균 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 멸균 벌크 아리피프라졸을 제조하는 바람직한 방법이 제공된다.
단계 (d) 전에, 상술한 바와 같이 초음파 프로브를 사용하여 초음파 에너지를 제공할 수 있으며, 여기에서 프로브의 팁은 두개의 젯트 스트림 사이에 규정된 갭 내에 위치하여 핵형성 전에 충돌 젯트 스트림이 유체의 고강도 미세혼합을 수행하도록 유도한다.
본 발명의 상기 방법을 수행함에 있어서, 역용매에 대한 유기용매 중의 아리피프라졸의 용액의 용적비는 약 0.5:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.9:1 내지 약 1.1:1의 범위 내이다.
상기한 방법은 또한, 25 미크론 미만의 평균 입자크기를 갖는 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정을 제조하기 위해서 사용될 수도 있다.
상술한 본 발명의 방법은 서로 충돌하여 스트림의 고강도 미세혼합을 달성하 여 연속적 결정화 방법에서 핵형성을 시작하기 전에 균질한 조성물의 형성을 가능하게 하는 젯트 스트림을 사용한다. 핵형성 및 침전은 아리피프라졸의 용매에 대한 용해도에 대한 역용매 첨가의 효과를 이용하여 개시된다.
상술한 초음파처리 단계는 미국 특허 제 6,302,958 호에 기술된 바와 같이 수행된다.
본 발명의 방법에서 생성된 아리피프라졸은 목적하는 입자크기 분포, 바람직하게는 10% < 10 미크론, 50% < 35 미크론 및 95% < 100 미크론, 및 약 25 내지 약 100 미크론 범위 내의 평균 입자크기를 갖는 멸균 벌크 아리피프라졸을 형성시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해서 제조된 멸균 벌크 아리피프라졸은 미국 가특허출원 제 10/419,647 호에 기술된 바와 같이, 물에 현탁되어 주사용 아리피프라졸 제제를 형성시킬 수 있는 동결-건조된 멸균 아리피프라졸 제제를 형성시키는데 사용될 수도 있다.
본 발명의 방법의 상기한 구체예 각각은 본 발명의 충돌 젯트 결정화 방법으로 불린다.
본 발명의 방법은 충돌 젯트 결정화 기술을 이용하며, 그의 예는 미국 특허 제 5,314,506 호 (Midler, et al.)에 기술되어 있다.
또한, 상술한 바와 같은 목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 멸균 벌크 아리피프라졸은 상술하고 본 발명에 참고로 포함된 발명의 명칭이 "미립자화를 이용하는 결정화 시스템" 및 "균질화를 이용하는 결정화 시스템"인 첸도우 웨이 (Chendou Wei)의 특허출원 각각에 기술되고 특허청구된 방법 및 장치를 사용하여 제조될 수 있는 것으로도 인식될 수 있다.
첨부된 도 1은 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 것으로, 결정화 용기를 포함하는 충돌 젯트 결정화 방법의 공정도의 개략도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법은 이하의 반응식으로 설명된다:
Figure 112006027779259-PCT00002
본 발명의 방법을 수행함에 있어서는, 발열물질이 적은 아리피프라졸 출발물질을 사용하여 목적하는 입자크기의 멸균 아리피프라졸이 생성되는 것을 보장한다. 발열물질이 적은 아리피프라졸 출발물질은 무정형이거나 모노하이드레이트 형태일 수 있다. 어떤 물질이라도 본 발명의 충돌 젯트 결정화 방법으로부터 목적하는 모노하이드레이트 형태를 수득할 수 있다.
본 발명의 방법은 두개의 젯트 노즐을 사용하여 두개의 충돌 젯트 스트림을 발생시켜 핵형성 및 아리피프라졸 모노하이드레이트 결정의 형성 전에 스트림의 고강도 미세혼합을 달성하도록 한다. 두개의 충돌 젯트 스트림은 노즐을 서로 정면으로 향하도록 하여 서로에 대해서 실질적으로 정반대로 마주 보아야 한다. 젯트 노즐은 유체 스트림이 정면으로 충돌하고 부딪칠 수 있도록 배열되고 배치될 수 있다. 젯트 노즐이 적절하게 배열되고, 적절한 유속을 선택한 경우에, 두개의 스트림은 부딪쳤을 때에 평면을 형성할 수 있다.
공정 스트림의 각각, 즉 아리피프라졸-유기용매 스트림 및 역용매 스트림은 멸균될 수 있다. 두개의 공정 스트림을 멸균시키기 위해서는 두개의 스트림을 모두 바람직하게는 폴리시 (polish) 여과한 다음에, 0.2 미크론 필터와 같은 적절한 크기의 필터를 통해서 멸균 여과한다. 아리피프라졸 스트림은 침전을 방지하기 위하여 상승된 온도, 예를 들어, 약 80℃에서 여과되어야 한다.
각각의 용액의 온도 및 조성은 1) 충돌 젯트의 상류에서 물질이 결정화하지 않고, 2) 핵형성을 야기하기에 충분한 과포화가 충돌 젯트에서 발생될 수 있도록 선택된다. 미세혼합은 핵형성의 시작 전에 혼합물 전체에 걸쳐서 온도 및 조성적 균일성을 발생시킨다.
아리피프라졸의 가장 작은 입자크기를 수득하기 위해서는 유기용매 중에서 아리피프라졸의 가능한 최고 농도가 사용되어야 한다. 따라서, 유기용매, 바람직하게는 에탄올 중의 아리피프라졸의 출발용액은 약 0.01 내지 약 0.1 ㎏/L의 아리피프라졸, 바람직하게는 약 0.04 내지 약 0.06 ㎏/L의 아리피프라졸을 함유할 수 있다. 가장 바람직한 구체예에서, 아리피프라졸은 약 0.05 ㎏/L의 양으로 존재할 수 있다.
유기용매는 바람직하게는 에탄올이며, 가장 바람직하게는 약 92 내지 약 97% 에탄올 (나머지는 물이다)일 수 있다.
메탄올, 에틸 아세테이트, 이세톤, 아세토니트릴, 아세트산 또는 이소프로필 알콜 또는 이들 중의 두개 또는 그 이상의 혼합물과 같은 그 밖의 다른 유기용매가 사용될 수도 있다.
역용매는 바람직하게는 탈이온수일 수 있다.
두개의 스트림, 즉 유기용매 중의 아리피프라졸의 용액의 스트림 및 역용매의 스트림은 이들이 최소 5 m/s의 큰 선속도로 서로 정면으로 부딪치도록 만들어질 수 있는 젯트 스트림을 특징으로 한다. 유속은 스트림을 송달하기 위해서 사용된 젯트 노즐의 직경 및 스트림이 노즐을 통해서 펌핑되는 속도에 의해서 결정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 아리피프라졸/용매의 스트림과 역용매의 스트림 각각의 유속은 본질적으로 동일할 수 있으며, 물론 반대 방향일 수 있다.
유속은 적절한 충돌이 이루어지도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 0.02 인치 내부 직경의 젯트 노즐이 사용되는 경우에 유속은 약 0.20 내지 약 0.30 ㎏/분, 바람직하게는 약 0.22 ㎏/분 내지 약 0.28 ㎏/분, 더욱 바람직하게는 약 0.24 ㎏/분 내지 약 0.26 ㎏/분의 범위 이내, 최적으로는 약 0.25 ㎏/분일 수 있다.
각각의 스트림의 온도는 생산된 아리피프라졸의 입자의 최종 크기를 결정하는데 중요하다. 따라서, 아리피프라졸-용매 (바람직하게는 에탄올) 스트림은 약 70 내지 약 85℃, 바람직하게는 약 75 내지 약 80℃ 범위 내의 온도로 가열되어야 한다. 역용매 스트림 (바람직하게는 물)은 실질적으로 아리피프라졸-용매 스트림의 온도 보다 작은 온도로 약 2 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 35℃의 범위 내, 최적으로는 약 30℃이어야 한다.
두개의 스트림은 서로 반대 방향으로부터 정면으로 부딪쳐서 큰 난류 및 충돌시의 고강도 혼합으로 인하여 빠른 균질의 혼합 및 과포화를 야기한다. 과포화의 즉각적인 달성은 빠른 핵형성을 개시시킨다. 일반적으로, 평균 결정크기는 과포화가 증가하고 역용매의 온도가 감소함에 따라서 감소한다. 아리피프라졸의 가장 작은 입자크기는 아리피프라졸 용액의 가능한 최고 농도 및 역용매의 최저 온도를 이용하여 수득된다. 초음파처리는 더 작은 입자를 원하는 경우에 사용된다.
도면의 설명
첨부된 도면을 참고로 하여, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된 충돌 젯트 결정화 방법 공정도 및 결정화 용기가 도시되어 있으며, 여기에는 자켓화된 충돌 결정화 용기 (10)이 포함된다. 충돌 용기 (10) 좌우의 측면에는 각각 아리피프라졸-풍부 용액 (12) 및 역용매 (14)를 함유하는 두개의 자켓화된-용기 (12), (14)가 존재한다. 이들 측면의 용기 (12), (14)는 둘다 충돌 용기 (10)으로부터 일정한 간격을 두고 떨어져 있다. 각각 0.02-인치 직경을 갖는 충돌 젯트 노즐 (16), (18)은 10 ㎜ 간격을 두고 떨어져 있다. 충돌 용기 (10)은 필요한 경우에, 도면 투명도를 위해서 도시되지 않은 교반기 (11) 및 초음파처리기 (sonicator) (미국 특허 제 6,302,958 호에서 사용된 것과 같음)를 포함할 수 있다. 충돌 용기 (10)의 배출구 (outlet) (31)은 라인 (33)을 통해서 수용 용기 (32)에 연결된다. 오버플로우 라인 (overflow line) (35)는 충돌 용기 (10)과 라인 (33)을 연결하며, 충돌 용기 (10)에서 일정한 용적을 유지시키는 것을 도와준다.
상기한 설명은 공정도의 멸균 부분에 관한 것이다. 도시된 비-멸균 부분은 에탄올 중의 아리피프라졸의 용액을 유지시키는 용기 (34)를 포함하며, 이 용액은 펌프 (36)을 경유하여 폴리시 필터 (38) 및 멸균 필터 (40)을 통해서 용기 (12)로 주입되며, 상술한 바와 같이 처리된다.
젯트 노즐 (16), (18)은 유체 스트림이 교반된 충돌 용기 (19) 내부에서, 또는 용기 (10)에 직접적으로 연결되는 별도의 젯트 챔버 (도시되지 않음) 내부에서 충돌할 수 있도록 배치되어야 한다. 유체 젯트는 충돌하여 즉각적인 고난류 충돌을 발생시켜야 한다. 두개의 젯트 노즐은 바람직하게는, 이들이 그들의 배출구 팁 (outlet tip)이 서로 정면으로 향하도록 하여 서로에 대해서 실질적으로 정반대로 마주 보도록 배열되는데, 즉 두개의 젯트 노즐은 위에서 보아 서로에 대해 180° 각도이거나 또는 그에 근접한다. 바람직하게는, 각각의 젯트 배출구 노즐은 수평으로부터 약간 아래쪽의 각도, 예를 들어, 약 10도의 각도로 기울어져서 유동성 물질이 챔버로부터 나와서 아래로 이동하는 것을 도울 수 있다.
유사하게, 교반된 충돌 용기 (10)의 내부에 직접 배치된 두개의 젯트 노즐은 바람직하게는 이들이 그들의 배출구 팁이 서로 정면으로 향하도록 하여 서로에 대해서 실질적으로 정반대로 마주 보도록 배열된다. 젯트 노즐이 이렇게 배치되는 경우에, 각각의 노즐은 수평으로부터 0도에서 약 15도까지의 각도로 약간 위 또는 아래로 기울어질 수 있지만, 바람직하게는 두개의 노즐은 수평으로부터 단지 하나의 유체 스트림이 반대 노즐의 배출구 홀 (hole)로 들어가지 않는 것을 보장하도록 하기에 충분한 각도 (약 13도)로 아래로 기울어질 수 있다.
젯트 노즐 (16)을 사용하여 아리피프라졸 용액을 용기 (10) (또는 별도의 젯트 챔버) 내로 수송하고, 다른 젯트 (18)을 사용하여 마찬가지로 물을 수송한다. 젯트 챔버 또는 용기 (10) 내부의 노즐 팁 사이의 간격은 각각의 유체 젯트 스트림의 유체-역학적 형태가 본질적으로 충돌점까지 그대로 유지되도록 하는 간격이어야 한다. 따라서, 노즐 팁 사이의 최대 간격은 젯트 노즐 내부의 유체의 선속도에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 비-점성 유체에 대하여 우수한 결과를 수득하기 위해서, 젯트 노즐 내에서 선속도는 적어도 약 5 미터/초, 더욱 바람직하게는 10 미터/초 이상, 가장 바람직하게는 약 20 내지 25 미터/초이어야 하지만, 선속도의 상한선은 단지 이것을 얻는데 연루되는 실제적인 곤란성에 의해서만 제한된다. 선속도 및 유속은 둘 다, 유입 튜브의 직경 및/또는 노즐 배출구 팁의 직경을 변화시키고/시키거나, 노즐 내로 및 노즐을 통해서 유체를 이동시키는 외력의 강도를 변화시키는 것과 같은 다양한 공지의 방법에 의해서 조절될 수 있다. 각각의 젯트 장치는 목적하는 최종 유체 조성비를 수득하도록 독립적으로 조작될 수 있다. 하나의 젯트의 다른 하나의 젯트에 대한 목적하는 유동비가 1이 아닌 경우에, 바람직하게는 그 차이는 유입 튜브를 적절한 크기로 만들어서 보상된다. 예를 들어, 역용매에 대한 공급물 용액의 4:1 용적비를 목적으로 한다면, 공급용액을 송달하는 유입 튜브는 역용매를 송달하는 유입 튜브의 직경의 2배이어야 한다. 젯트 스트림이 젯트 챔버 내부에서 충돌하는 경우에, 젯트 챔버 내부에서 유체에 대한 체류시간은 일반적으로 매우 짧으며, 즉 10초 미만이다.
용기 내에서의 교반은 표준 교반기 (11), 바람직하게는 러쉬톤 10 터빈 (Rushton 10 turbines), 인터미그 임펠러 (Intermig impeller), 또는 슬러리 현탁액을 교반하기에 적합한 그 밖의 다른 교반기에 의해서 제공된다. 용기 내부에서 우수한 순환을 제공하기 위한 어떠한 임펠러라도 사용될 수 있다. 그러나, 젯트 스트림이 교반 용기 내부에서 직접적으로 충돌하도록 배열된 경우에는, 용기 내부에서 충돌 젯트 스트림에 의해서 점유된 공간을 방해하지 않는 교반기, 예를 들어 러쉬톤 터빈이 바람직하다. 용기 내부에서 충돌 젯트 스트림은 가장 바람직하게는 교반기의 유출 (effluent) 스트림 내에 배치되며, 연속모드로 작동되는 경우에 (즉, 유입과 유출이 동등하여 일정한 용적이 유지되는 경우) 교반 용기 (10) 내의 액체의 높이는 가장 바람직하게는 임펠러의 높이의 약 2 내지 4배이다.
결정화는 바람직하게는 연속적 방법으로 수행되며, 결정 분해 (crystal digestion)의 완료를 위한 적절한 체류시간은 교반 용기의 용적량 (volume capacity)을 조정함으로써 수득되지만, 배치식 공정이 바람직한 경우에는 혼합물을 어떤 원하는 숙성시간 동안이라도 용기 내에서 유지시킬 수 있다.
수동적인 접종 (seeding)은 시스템 내에서, 예를 들어, 교반 용기 10, 이동 라인 (transfer line) 또는 젯트 챔버 자체 내에서 어떤 시점에서라도 수행될 수 있다. 일부의 상황에서, 연속적 젯트 방법은 "자체-접종 (self-seeding)"일 수 있 으며, 즉 젯트 챔버 (사용되는 경우에), 이동 라인 (사용되는 경우에) 또는 교반 용기 (10) 내에서 형성하기 위한 제 1 결정은 이후에 계속 유동하는 물질을 위한 종자 결정 (seed)으로 작용한다.
미세혼합된 물질은 젯트 결정화 방법의 유익한 결과를 수득하기 위해서 반드시 고도로 과포화되어야 한다. 핵형성의 온도조절된 개시와는 별도로, 역용매를 사용하여 과포화에 대한 그의 효과로 인하여 핵형성을 개시하는 경우에 온도 변화는 또한 생성물 결과에 영향을 미친다. 일반적으로, 우수한 결과는 약 24℃ 내지 70℃의 온도 범위에서 젯트 챔버 내에서 고도의 과포화를 제공하는 역용매에 대한 아리피프라졸의 용적비를 사용하여 수득될 수 있지만, 온도 상한선은 선택된 용매의 비점에 의해서만 제한된다.
사용될 수 있는 충돌 용기의 예는 본 발명에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,314,506 호 (Midler, et al.) 및 미국 특허 제 6,302,958 호 (Lindrud, et al.)에 기술되어 있다.
아리피프라졸 모노하이드레이트의 100-그람 배취를 제조하기 위해서, 100 그람의 아리피프라졸 무수물 N1을 4-L 용기 (12)에 충진하고, 75 내지 80℃에서 2 L의 95% 에탄올에 용해시킨다. 그후, 투명한 용액을 생성물이 풍부한 2-L 자켓화 용기 (10)에 이동시키고 75 내지 80℃에서 유지시킨다. 그후, 역용매 용기 (14)에서 2 L의 탈이온화된 (DI) 물을 충진하고, 28 내지 32℃로 가열한다. 두개의 액체가 원화는 온도가 되면, 두개의 스트림을 각각 펌프 (20) 및 (22)에 의해서 질량유량계 (mass flow meter) (24), (26) 및 멸균 필터 (28), (30)를 통하고, 0.22-인치 내부 직경의 노즐 (16), (18)을 통해서 동시에 주입하여 0.22 내지 0.28 ㎏/분의 속도로 충돌시켜 모노하이드레이트 결정을 생성시킨다. 결정은 계속해서 수용 용기 32로 이동되어 충돌 용기 (10)에서 일정한 용적을 유지시킨다. 100-그람 배취를 충돌시키는 데는 약 5 내지 7분이 소요된다. 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시키고, 여과하고, 200 ㎖의 탈이온수로 세척한다. 그후, 케이크를 진공 하에 35℃에서 건조시켜 약 4% w/w의 칼피셔 % (KF%)를 갖는 약 100 그람의 아리피프라졸 모노하이드레이트 HO를 수득한다.
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타낸 것이다.
실시예 1
멸균 벌크 활성 약제학적 성분 (API) 아리피프라졸은 첨부된 도면에 도시된 바와 같이 조립된 장치를 사용한 초음파처리에 의한 충돌 결정화를 이용하여 제조되었다.
이하의 방법을 사용하여 멸균 벌크 아리피프라졸을 형성시켰다.
1. 4 L 플라스크 (34)에 100 g의 아리피프라졸을 충진한다.
2. 2 L의 95% 에탄올을 첨가한다.
3. 현탁액이 투명한 용액이 될 때까지 현탁액을 80℃로 가열한다.
4. 가열된 아리피프라졸 용액을 2 L 자켓화 용기 (12)로 옮기고, 75-80℃에 서 유지시킨다.
5. 2 L의 탈이온화 (DI) 물을 2 L 자켓화 용기 (14)에 충진한다.
6. DI 물을 2℃로 냉각시킨다.
7. 100 ㎖의 95% 에탄올 및 100 ㎖의 DI 물을 충진 용기 (10)에 첨가하고, 2℃로 냉각시킨다.
8. 초음파처리를 개시한다 (초음파처리는 미국 특허 제 6,302,958 호에 기술된 바와 같이 사용된 120 W 출력으로 0.5 인치 프로브에 의해서 제공된다).
9. 아리피프라졸 용액을 0.25 ㎏/분의 속도로 0.02 인치 직경의 노즐 (16)을 통해서 주입하고, 이것을 0.02 인치 직경 노즐 (18)을 통해서 0.25 ㎏/분의 속도로 주입되는 2℃ 물과 충돌시킨다.
10. 충돌 용기 (10)에서 새로 형성된 결정 슬러리를 초음파처리하면서, 결정을 수용 용기 (32)에 연속적으로 이동시켜 충돌 용기 (10) 내에서 일정한 용적을 유지시킨다.
11. 충돌의 종료시에 슬러리를 20 내지 25℃로 냉각시킨다.
12. 슬러리를 여과한다.
13. 케이크를 200 ㎖의 DI 물로 세척한다.
14. 습윤된 케이크를 진공 하에 35℃에서 건조시켜 4.0% w/w의 KF를 가지며 감소된 입자크기 (95% < 100 미크론)를 갖는 97.9 g의 아리피프라졸을 수득한다.
실시예 2
멸균 벌크 API 아리피프라졸은 첨부된 도면에 도시된 바와 같이 조립된 장치 및 충돌 젯트 결정화를 이용하여 제조되었다.
이하의 방법을 사용하여 멸균 벌크 아리피프라졸을 형성시켰다.
1. 100 g의 아리피프라졸을 2000 ㎖의 95% 에탄올에 현탁시킨다. 현탁액이 투명한 용액이 될 때까지 현탁액을 80℃로 가열한다.
2. 아리피프라졸 용액을 보유 용기 (12) 내로 폴리시 여과하고, 80℃에서 유지시킨다.
3. 2000 ㎖의 물을 또 다른 보유 용기 (14)에 폴리시 여과하고, 80℃로 가열한다.
4. 아리피프라졸 용액을 0.25 ㎏/분의 속도로 0.02 인치 직경의 노즐 (16)을 통해서 주입하고, 이것을 0.02 인치 직경 노즐 (18)을 통해서 0.25 ㎏/분의 속도로 주입되는 30℃ 물과 충돌시켜 결정 슬러리를 형성시키고, 이것을 충돌 용기 (10) 내에 수집한다.
5. 충돌 용기 (10)에서 새로 형성된 결정 슬러리를 교반하면서, 결정을 수용기 (32)에 연속적으로 이동시켜 충돌 용기 (10) 내에서 일정한 용적을 유지시킨다.
6. 충돌의 종료시에 수용기 (32) 내의 슬러리를 실온으로 냉각시킨다.
7. 슬러리를 여과한다.
8. 습윤된 케이크를 진공 하에 35℃에서 건조시켜 감소된 입자크기 (95% < 100 미크론)를 갖는 100 g (96% 회수율)의 아리피프라졸을 수득한다.
실시예 3
아리피프라졸 주사용 수성 현탁액 (200 ㎎ 아리피프라졸/2 ㎖, 200 ㎎/바이알)은 다음과 같이 제조되었다.
이하의 성분들을 15℃ (±5℃)로 유지된 3 L 유리 자켓화 용기에 첨가하여 멸균 일차 현탁액을 형성시켰다:
아리피프라졸 (실시예 2에 기술된 바와 같은 충돌 젯트
결정화에 의해서 제조됨) 100 g
카복시메틸셀룰로즈, 나트륨염 7L2P 9.0 g
만니톨 45 g
나트륨 포스페이트, 일염기성 0.8 g
나트륨 하이드록사이드 용액, 1N pH를 7.0으로
조정하기 위한 적량
물, USP 1000 g까지 적량
멸균 현탁액을 약 0.5시간 동안 500-1000 rpm으로 혼합시킨 다음에, 20"Hg (±5"Hg) 진공 하에서 추가로 1시간 동안 300-500 rpm으로 혼합시켰다.
2.5 ㎖의 상기 현탁액을 멸균된 스토퍼 (stopper)에 의해서 무균적으로 부분적으로 막힌 멸균된 바이알에 무균적으로 충진시켰다. 바이알을 동결건조시에 무균적으로 옮기고, 이하의 사이클에 따라서 동결건조시켰다:
(a) 열처리: 생성물을 0.1-1시간 동안 -40℃에서 동결시키고, -40℃에서 적어도 6시간 동안 유지시킨다,
(b) 컨덴서를 -50℃ 또는 그 이하로 냉각시킨다,
(c) 일차 건조: 챔버 압력을 약 100 미크론 Hg로 저하시키고, 생성물 온도를 약 2시간 동안 -5℃로 상승시킨다; -5℃ 및 100 미크론 Hg에서 적어도 48시간 동안 일차 건조를 계속한다,
(d) 멸균 질소 또는 공기를 사용한 분압 또는 대기압 하에서 바이알을 막고, 동결건조기로부터 꺼낸다,
(e) 바이알을 적절한 밀봉재로 밀봉하고, 라벨을 붙인다.

Claims (23)

  1. (a) 유기용매 중의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림을 제공하고;
    (b) 용액으로부터 아리피프라졸의 침전을 개시시킬 수 있는 역용매(anti-solvent)의 젯트 스트림을 제공하고;
    (c) 용매 중의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림과 역용매의 젯트 스트림이 서로 부딪치고 서로에 대해서 충돌하고 그들의 충돌점에서 큰 난류가 발생하도록 유도하여 (여기에서 각각의 젯트 스트림은 핵형성 전에 각각의 스트림의 고강도 미세혼합이 이루어지기에 충분한 선속도를 갖는다), 아리피프라졸 모노하이드레이트 결정의 슬러리를 생성시키고;
    (d) 목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정을 회수하는 단계를 포함하는,
    목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 멸균 결정성 아리피프라졸을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 생성된 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정이 100 미크론 미만이지만 25 미크론보다 큰 평균 입자크기를 갖는 것인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 생성된 아리피프라졸 모노하이드레이트 결정의 적어도 95%가 100 미크론 미만의 입자크기를 갖는 것인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 생성된 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정이 25 미크론 미만의 평균 입자크기를 갖는 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 핵형성 및 아리피프라졸의 작은 결정의 직접 생산이 일어나도록 충돌 젯트 스트림에 바로 인접하여 초음파 에너지를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 유기용매 내의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림을 목적하는 상승된 온도로 가열하고, 역용매의 젯트 스트림은 다른 젯트 스트림의 온도보다 낮은 목적하는 온도를 갖는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 아리피프라졸에 대한 용매가 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산 또는 이소프로필 알콜, 또는 이들 중의 하나 또는 그 이상의 혼합물, 또는 물과의 혼합물인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 아리피프라졸에 대한 유기용매가 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 역용매가 물인 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 역용매에 대한 유기용매 중의 아리피프라졸 용액의 용적비가 약 0.5:1 내지 약 1.5:1의 범위인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 아리피프라졸-용매 스트림과 역용매 스트림이 약 1:1 용적비로 존재하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 유기용매가 에탄올을 포함하며, 에탄올 중의 아리피프라졸 용액이 약 70 내지 약 85℃ 범위의 온도로 가열되는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 역용매가 약 2 내지 약 40℃ 범위의 온도의 물인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 유기용매 중의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림과 역용매의 젯트 스트림을 0.22 인치 내부 직경의 젯트 노즐을 사용하여, 동일하거나 상이하지만 각각 약 0.2 내지 약 0.3 ㎏/분 범위의 유속으로 서로 충돌시키는 방법.
  15. (a) 약 70 내지 약 85℃ 범위 내의 온도로 가열된 에탄올/물 중의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림을 제공하고;
    (b) 약 2 내지 약 40℃ 범위 내의 온도의 탈이온수의 젯트 스트림을 제공하고;
    (c) 에탄올 중의 아리피프라졸 용액의 젯트 스트림과 물의 젯트 스트림이 각각 약 0.20 내지 약 0.30 ㎏/분 (여기에서는 0.02 인치 내부 직경의 젯트 노즐이 사용된다) 범위의 유속으로 서로 충돌하여 그들의 충돌점에서 큰 난류가 발생하여, 핵형성 전에 각각의 스트림의 고강도 미세혼합이 이루어져 아리피프라졸 모노하이드레이트 결정의 슬러리가 형성되도록 유도하고;
    (d) 약 95%가 100 미크론 미만의 평균 입자크기를 갖는 아리피프라졸 모노하이드레이트의 결정을 회수하는 단계를 포함하는,
    목적하는 작은 입자크기 및 좁은 입자크기 분포의 멸균 아리피프라졸을 제조하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 회수된 아리피프라졸의 결정이 약 95%가 25 미크론 미만인 평균 입자크기를 갖는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 핵형성 및 아리피프라졸의 작은 결정의 직접 생산이 일어나도록 충돌 젯트 스트림에 바로 인접하여 초음파 에너지를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 아리피프라졸이 낮은 발열물질 (pyrogen) 함량을 가지며, 아리피프라졸의 무수물 형태 또는 아리피프라졸의 모노하이드레이트 형태인 방법.
  19. 제 15 항에 있어서, 아리피프라졸-에탄올 용액이 약 0.01 내지 약 0.1 ㎏/L의 아리피프라졸을 함유하는 것인 방법.
  20. 제 15 항에 있어서, 아리피프라졸 용액의 스트림과 물의 스트림이 각각 멸균되는 방법.
  21. 제 15 항에 있어서, 에탄올 중의 아리피프라졸의 스트림과 탈이온수의 스트림이 반대 방향으로 유동하며, 이들이 서로 충돌하면 평면을 형성하고, 서로 부딪쳐서 충돌시에 큰 난류 및 고강도 미세혼합으로 인한 빠른 균질의 혼합 및 과포화를 야기하며, 이것이 빠른 핵형성을 개시시키는 방법.
  22. 제 15 항에 있어서, 평균 결정 크기가 에탄올 중의 아리피프라졸의 농도 및 과포화가 증가하고, 역용매의 온도가 감소함에 따라 감소하는 방법.
  23. 제 15 항에 있어서, 아리피프라졸-에탄올 스트림과 물 스트림이 서로 약 1:1 용적비로 존재하는 방법.
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