ES2401603T3 - Procedimiento para preparar aripiprazol anhidro de tipo l - Google Patents

Procedimiento para preparar aripiprazol anhidro de tipo l Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar cristales de aripiprazol anhidro higroscópico de Tipo I, comprendiendo dicho procedimiento: (A) disolver aripiprazol, o una de sus sales de ácido, en un disolvente orgánico miscible en agua, que contiene, opcionalmente, hasta un 50 % de agua (en volumen), con calentamiento para formar una solución de aripiprazol o una solución de una de sus sales de ácido; (B) cuando la solución comprende una solución de sal de ácido, añadir una base a la solución en una cantidad suficiente para neutralizar la sal de ácido; (C) opcionalmente, poner en contacto la solución con carbono de decoloración o tierras diatomeas; (D) mantener la temperatura de la solución por encima de 70 ºC y añadir agua suficiente para producir una solución orgánica acuosa que contiene al menos un 5 % de agua (en volumen); (E) enfriar la solución orgánica acuosa, según se requiera, hasta una temperatura de 25 a 78 ºC y sembrar la solución con cristales de aripiprazol anhidro higroscópico de Tipo I; (F) agitar la solución orgánica acuosa a una temperatura dentro del intervalo de 25 a 78 ºC para iniciar la cristalización y formar una suspensión que contiene cristales de aripiprazol; (G) enfriar la suspensión de aripiprazol con agitación hasta una temperatura dentro del intervalo de 15 a 25 ºC, y mantener la suspensión en ese intervalo de temperatura durante al menos 2 horas para completar la formación de cristales; (H) aislar los cristales por medio de filtración y, opcionalmente, lavar los cristales con un disolvente orgánico; y (I) secar los cristales aislados al vacío y a una temperatura no mayor de 80 ºC hasta que los cristales aislados contengan menos de aproximadamente el 1,0 % en peso de agua.

Description

Procedimiento para preparar aripiprazol anhidro de tipo I
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de 7-[4[4-(2,3-diclorofenil)-1piperazinil]butoxi]-3,4-dihidro-2-(1H)-quinolina anhidra (Tipo I) (Aripiprazol anhidro de Tipo I). El aripiprazol tiene la siguiente formula estructural (A):
Antecedentes de la invencion
El aripiprazol es un agente antipsicotico atipico util para el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un
10 tipo de psicosis comun caracterizada por delirios, alucinaciones e introversion frecuente, entre otros. Normalmente la aparicion de esquizofrenia tiene lugar entre la edad de 16 y 25 y afecta a 1 de cada 100 personas en el mundo. Es mas prevalente que la enfermedad del Alzheimer, la esclerosis multiple, la diabetes dependiente de insulina y la distrofia muscular. El diagnostico precoz y el tratamiento pueden conducir a una recuperacion y a un desenlace clinico significativamente mejores. Ademas, la intervencion terapeutica precoz puede evitar la hospitalizacion
15 costosa.
Las patentes de Estados Unidos ND 4.734.416 y 5.006.528, ambas cedidas a Otsuka, describen aripiprazol y procedimientos para su preparacion. Estas patentes tambien desvelan diversas sales de aripiprazol y su preparacion. La preparacion de aripiprazol anhidro convencional de Tipo 1 tambien se desvelo en el Fourth Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 de octubre, 1996). De acuerdo con Proceedings of the
20 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, los cristales de aripiprazol anhidro se fabrican por medio de calentamiento, a 80 DC, de aripiprazol hidratado previamente recristalizado a partir de una solucion acuosa de etanol.
El documento WO 03/026659 (que corresponde a la Publicacion de Estados Unidos 2004/0058935) tambien muestra un procedimiento de preparacion de un hidrato convencional de aripiprazol hidratado en el que se disuelven cristales
25 puros de aripiprazol en un disolvente organico acuoso, posteriormente se calienta la solucion y a continuacion se enfria. Como se ha descrito, el disolvente organico es uno que es miscible con agua, tal como por ejemplo un alcohol, acetona, un eter y sus mezclas. Aparentemente, se prefiere etanol. La cantidad de agua en el disolvente acuoso puede ser del 10-25 % en volumen del disolvente, o preferentemente proxima al 20 % en volumen.
La publicacion de patente de Estados Unidos 2005/0277650 alega que el aripiprazol hidratado preparado segun el 30 documento WO 03/026659 no proporciona resultados coherentes y que es posible preparar aripiprazol convencional por medio de un procedimiento modificado con resultados mas coherentes.
En particular, la publicacion de patente de Estados Unidos 2005/0277650 describe un procedimiento para preparar aripiprazol hidratado en el que se disuelve aripiprazol en un disolvente organico acuoso; se calienta la solucion hasta una temperatura de aproximadamente 67 DC; se siembra la solucion caliente con cristales hidratados de aripiprazol a 35 una temperatura por encima de aproximadamente 67 DC; se enfria la solucion sembrada de este modo hasta una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 55DC y se mantiene a esa temperatura a medida que se forman los cristales; seguido de enfriamiento adicional de la solucion a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 0 DC a aproximadamente 10 DC y manteniendo dicha temperatura a medida que se forman los cristales; separar los cristales de la solucion enfriada; y secar los cristales separados a una temperatura
40 de aproximadamente 45DC a aproximadamente 50 DC hasta que el contenido de agua de los cristales secos sea de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 4,5 por ciento en peso.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es una difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 1 secado durante 40 horas en el intervalo de 60 a 65 DC segun se describe en el Ejemplo.
La Figura 2 es un difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 2 secado durante 40 horas en el intervalo de 60 a 65 DC segun se describe en el Ejemplo.
La Figura 3 es un difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 3 secado durante 40 horas en el intervalo de 60 a 65 DC segun se describe en el Ejemplo.
La Figura 4 es un difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 1 secado durante 40 horas en el intervalo de 70 a 80 DC segun se describe en el Ejemplo.
La Figura 5 es un difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 2 secado durante 40 horas en el intervalo de 70 a 80 DC segun se describe en el Ejemplo.
La Figura 6 es un difractograma de rayos-X de polvo (XRD) de un cristal de aripiprazol anhidro obtenido en la muestra final del Lote 3 secado durante 40 horas en el intervalo de 70 a 80 DC segun se describe en el Ejemplo.
Descripcion detallada de la invencion
Los inventores de la presente invencion han descubierto que se pueden obtener cristales adicionales de Aripiprazol anhidro de Tipo I de manera coherente por medio del uso de cristales convencionales, anhidros, de Tipo I para sembrar una solucion organica acuosa de aripiprazol.
De este modo, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de cristales convencionales de aripiprazol anhidro de Tipo I.
En una realizacion, el procedimiento para preparar aripiprazol anhidro de Tipo I comprende:
(A)
disolver aripiprazol, o una de sus sales de acido, en un disolvente organico miscible en agua (preferentemente un disolvente alcoholico) que contiene, opcionalmente, hasta un 50 % de agua (en volumen) y normalmente hasta un 30 % de agua (en volumen), con calentamiento para formar una solucion de aripiprazol o una de sus sales de acido;
(�) cuando la solucion comprende una sal de acido, a�adir una base a la solucion en una cantidad suficiente para neutralizar la sal de acido;
(C)
opcionalmente, poner en contacto la solucion con carbono de decoloracion o tierras diatomeas;
(D)
mientras se mantiene la temperatura de la solucion por encima de aproximadamente 70 DC, a�adir agua suficiente para producir una solucion organica acuosa que contiene al menos un 5 % de agua (en volumen);
(E)
enfriar la solucion organica acuosa, segun se requiera, hasta una temperatura de 25 a 78 DC, normalmente hasta una temperatura de 45 a 78 DC, y sembrar la solucion con cristales de aripiprazol anhidro de Tipo I;
(F)
agitar la solucion organica acuosa a una temperatura dentro del intervalo de 25 a 78 DC, normalmente a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 60 DC, para iniciar la cristalizacion y formar una suspension que contiene cristales de aripiprazol;
(�) enfriar la suspension de aripiprazol con agitacion hasta una temperatura dentro del intervalo de 15 a 25 DC, y mantener la suspension en ese intervalo de temperatura durante al menos 2 horas para completar la formacion de cristales;
(H)
aislar los cristales por medio de filtracion y, opcionalmente, lavar los cristales con un disolvente organico; y
(I)
secar los cristales aislados al vacio y a una temperatura no mayor de 80 DC hasta que los cristales aislados contengan menos de aproximadamente el 1,0 % en peso de agua.
Disolventes organicos miscibles con agua que se pueden usar para preparar aripiprazol anhidro incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol y pentanol, acido acetico, tetrahidrofurano, acetonitrilo y sus mezclas. Preferentemente, se usa un disolvente alcoholico y especialmente se usa isopropanol (alcohol isopropilico).
El disolvente organico acuoso contiene del 5 al 50 % de agua en volumen, normalmente del 5 al 30 % de agua, mas normalmente del 15 al 25 % de agua, y de la manera mas frecuente aproximadamente un 20 % de agua en volumen.
La siembra de la solucion organica acuosa comprende a�adir cristales de aripiprazol anhidro de Tipo I, normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 % al 1,0 % en peso de aripiprazol disuelto, y normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso. Se a�aden cristales de siembra a la solucion alcoholica acuosa enfriada a una temperatura dentro del intervalo de 25 a 78 DC, normalmente la solucion alcoholica acuosa se encuentra a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 78 DC.
Preferentemente, los cristales aislados se secan hasta un contenido de humedad menor del 0,5 %, mas normalmente menor del 0,1 % y con frecuencia hasta un contenido de humedad menor del 0,05 %. �eneralmente, los cristales aislados se secan durante un periodo de tiempo que varia de forma inversa con la temperatura. Preferentemente, los cristales aislados se secan a una temperatura dentro del intervalo de 60 a 70 DC, durante un periodo de hasta 40 horas. Normalmente, el secado viene acompa�ado de un medio de asistencia de vacio.
El procedimiento de la presente invencion constituye un procedimiento simple y susceptible de escalado industrial que resulta farmaceuticamente aceptable para la sintesis coherente de aripiprazol anhidro de Tipo I.
Una realizacion especifica del procedimiento de la presente invencion se ilustra con mas detalle con referencia al siguiente ejemplo, que se proporciona unicamente a modo de ilustracion y no deberia interpretarse como limitante del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo
Preparacion de aripiprazol anhidro de Tipo I
Se puede preparar aripiprazol en bruto, o una de sus sales de acido, por medio de cualquier forma convencional. En el presente ejemplo, la fuente de aripiprazol es una sal en bruto de HCl de aripiprazol.
Se somete a reflujo aripiprazol HCl (794,5 partes en peso (pep)) en isopropanol (1089,9 pep) para retirar, por medio de destilacion, cualesquiera disolventes residuales, y posteriormente se enfria para terminar las condiciones de reflujo. Se a�ade hidroxido de sodio (22,1 pep de una solucion acuosa al 50 % en peso) y se agita durante 30 minutos a una temperatura de 75-80 DC para neutralizar la sal de HCl. El pH de una muestra de 2 ml de la suspension resultante en 10 ml de agua no deberia ser menor de 12 (a�adir hidroxido de sodio adicional segun sea necesario para aumentar el pH hasta no menos de 12). Se filtra la solucion caliente en contacto bien con el carbono de decoloracion o con tierras diatomeas (13 pep) como absorbente. Se descartan los solidos, las sales y el absorbente. �anteniendo el filtrado a una temperatura por encima de 70 DC, tal como de 75-80 DC, se a�ade agua en una cantidad (140 pep) suficiente para proporcionar una solucion acuosa de isopropanol que contiene aproximadamente un 20 % en volumen de agua. Posteriormente, se enfria la solucion hasta aproximadamente 60 DC y se a�aden cristales de aripiprazol anhidro de Tipo I (0,07 pep) y se agita la solucion. Se inicia la cristalizacion por medio de agitacion de la solucion sembrada a una temperatura dentro del intervalo de 55-60 DC durante una (1) hora y posteriormente a una temperatura dentro del intervalo de 45-50 DC durante una (1) hora adicional. Durante un periodo de dos (2) horas posterior, se enfria la suspension de forma gradual hasta una temperatura dentro del intervalo de 15-25 DC, y posteriormente se mantiene a una temperatura dentro del intervalo de 15-25 DC con agitacion durante al menos dos (2) horas adicionales. Se filtra la suspension, se re-suspende con agua (285 pep), se filtra de nuevo y se lava con isopropanol (78,8 pep) para producir una torta humeda de aripiprazol.
Se coloca una parte de la torta humeda de aripiprazol (20 g), preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito, en un horno de secado, se mantiene el horno a una temperatura entre 60 y 65 DC y a un vacio de 22 pulgadas (55,8 cm) de Hg durante un periodo de 40 horas. Tambien se coloca un disco de pentoxido fosforoso (desecante) en el horno. De forma periodica, se retira aproximadamente una muestra de un gramo (1) de la torta humeda de aripiprazol del horno y se analiza el contenido de humedad por medio del procedimiento de valoracion volumetrico de Karl Fischer y tambien se analiza la higroscopicidad. Al final del periodo de 40 horas, se analizo el contenido de humedad de la muestra final usando un procedimiento de valoracion coulometrico de Karl Fischer y se determino tambien la higroscopicidad de la muestra. La Tabla siguiente presenta los valores finales de contenido de humedad e higroscopicidad.
Se coloca otra parte de la torta humeda de aripiprazol (20 g), preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito, en un horno de secado, se mantiene el horno a una temperatura entre 70 y 80 DC y a un vacio de 22 pulgadas (55,8 cm) de Hg durante 40 horas. Tambien se coloca un disco de pentoxido de fosforo (desecante) en el horno con el fin de facilitar el secado. De forma periodica, se retira aproximadamente una muestra de un (1) gramo de la torta humeda de aripiprazol del horno y se analiza el contenido de humedad por medio del procedimiento de valoracion volumetrico de Karl Fischer y tambien se analiza su higroscopicidad. Al final del periodo de 40 horas, se analizo el contenido de humedad de la muestra final usando un procedimiento de valoracion coulometrico de Karl Fischer y se determino tambien la higroscopicidad de la muestra. La Tabla siguiente presenta los valores finales de contenido de humedad e higroscopicidad.
TA�LA
40 horas en un horno de 60 a 65 DC 40 horas en un horno de 70 a 80 DC
Humedad Higroscopicidad Humedad Higroscopicidad (%) (%) (%) (%)
Lote 1
0,03 3,2 0,03 0,8
Lote 2
0,03 1,2 0,02 0,7
Lote 3
0,03 1,8 0,02 0,4
Como se observa, las muestras tienen la higroscopicidad de aripiprazol anhidro de Tipo I.
Los datos de XRD de los Lotes 1, 2 y 3 de aripiprazol anhidro producidos en las dos condiciones de secado se proporcionan en las Figuras 1 a 6.
Se ha descrito la presente invencion con referencia a las realizaciones especificas. A menos que se indique lo contrario de manera especifica, todos los porcentajes estan en peso. A lo largo de la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se pretende que el termino quot;aproximadamentequot; englobe + o -5 % y preferentemente sea unicamente aproximadamente + o - 2 %.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar cristales de aripiprazol anhidro higroscopico de Tipo I, comprendiendo dicho procedimiento:
    (A)
    disolver aripiprazol, o una de sus sales de acido, en un disolvente organico miscible en agua, que contiene, opcionalmente, hasta un 50 % de agua (en volumen), con calentamiento para formar una solucion de aripiprazol
    o una solucion de una de sus sales de acido; (�) cuando la solucion comprende una solucion de sal de acido, a�adir una base a la solucion en una cantidad suficiente para neutralizar la sal de acido;
    (C)
    opcionalmente, poner en contacto la solucion con carbono de decoloracion o tierras diatomeas;
    (D)
    mantener la temperatura de la solucion por encima de 70 DC y a�adir agua suficiente para producir una solucion organica acuosa que contiene al menos un 5 % de agua (en volumen);
    (E)
    enfriar la solucion organica acuosa, segun se requiera, hasta una temperatura de 25 a 78 DC y sembrar la solucion con cristales de aripiprazol anhidro higroscopico de Tipo I;
    (F)
    agitar la solucion organica acuosa a una temperatura dentro del intervalo de 25 a 78 DC para iniciar la cristalizacion y formar una suspension que contiene cristales de aripiprazol; (�) enfriar la suspension de aripiprazol con agitacion hasta una temperatura dentro del intervalo de 15 a 25 DC, y mantener la suspension en ese intervalo de temperatura durante al menos 2 horas para completar la formacion de cristales;
    (H)
    aislar los cristales por medio de filtracion y, opcionalmente, lavar los cristales con un disolvente organico; y
    (I)
    secar los cristales aislados al vacio y a una temperatura no mayor de 80 DC hasta que los cristales aislados contengan menos de aproximadamente el 1,0 % en peso de agua.
  2. 2.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente organico miscible en agua contiene opcionalmente hasta un 30 % de agua (en volumen), se enfria la solucion organica acuosa, segun se requiera, hasta una temperatura de 45 a 78 DC en la etapa (E) y se agita la solucion organica acuosa a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 60 DC en la etapa (F).
  3. 3.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el disolvente organico comprende un disolvente alcoholico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-butanol y pentanol.
  4. 4.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el disolvente alcoholico comprende isopropanol.
  5. 5.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la solucion organica acuosa contiene del 5 al 30 % de agua (en volumen).
  6. 6.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la solucion organica acuosa contiene del 15 al 25 % de agua (en volumen).
  7. 7.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la siembra se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 60 DC.
  8. 8.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la siembra comprende a�adir cristales de aripiprazol anhidro higroscopico de Tipo I en una cantidad del 0,05 al 1,0 % en peso del aripiprazol original.
  9. 9.
    El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la siembra comprende a�adir cristales de aripiprazol anhidro higroscopico en una cantidad del 0,1 % en peso del aripiprazol original.
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