JPS6020394B2 - 抗生物質の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質である７−〔Ｄ−Ｑ−アミ／一Ｑ一（
ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１，
２，３−トリアゾールー５ーイルチオメチル）−３−セ
フェム−４ーカルボン酸を経口投与あるいは皮下投与に
極めて適した結晶性の溶媒和物に変換することにより精
製する方法に関する。

７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル
）アセトアミド〕一３一（１，２，３−トリアゾールー
５−イルチオメチル）一３−セフェム−４−カルボン酸
は新規なセフアロスポリンであり、ＢＬ−Ｓ６４０とも
称され、我々の共同研究者であるＤａｖｉａＷｉｌｌ肥
ｒおよびＬｅｏＭｒｄＢｍｃｅＣｒａｓｔによって特許
出願されている（米国Ｓ．舷．３１８３４０．１９７２
．１２．２６出願）。

その明細書には７−〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐーヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕一３一（１，２，３−
トリアゾール−５ーイルチオメチル）一３−セフエム−
４ーカルボン酸メタノレートの単離について記載されて
いる。本化合物の実用化には２個の問題が存在する。

その１は７一〔Ｄ一Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐーヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３−トリア
ゾールー５ーイルチオメチル）一３−セフェムー４ーカ
ルボン酸を人への使用に必要な高純度まで精製する問題
であり、その２は貯蔵に際しても生活性を失わず、また
結晶性、分散均一性、等が損われず、さらに油状化、塊
化、沈こう、粘着化等の好ましくない変化が起らない経
口および皮下投与に適した水性分散液の調合の問題であ
る。これらの問題は本化合物がＰＨ７．０あるいはそれ
以上においてはチオール成分を失なって極めて速かに分
解することにより複雑となる。更に化学反応によって合
成された粗製品は原料残さ、および再結晶、あるいは溶
媒洗浄等によっては合理的に除去し得ない種々の分解生
成物によってかなり汚染されている。その両イオン性物
あるいは水和物を結晶化させようとする試みおよび精製
しようとする試みは成功していない。

無水生成物を得るために溶媒和物から溶媒を除去する試
みも成功しておらず、得られた生成物は粘着性を有する
。メタノレールはメタノールが有毒であることを認識し
ている人間に使用することは不適当であり、さらにメタ
／レートは生活性、脱色、不純物含有量の低下等から測
定した精製は順調に進行しない。

ェタノレートも調製したが本化合物でも目的を達し得な
かった。上記化合物は結晶化したが精製は達成し得なか
った。さらにェタノレールは水中に懸だくさせると除々
にそのエタノールを失い、固形の粘着体となり結晶性を
失なうと共にゴム状に変化した。本発明の目的は結晶性
の７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３一（１，２，３ートリアゾール
−５−イルチオメチル）一３−セフェムー４−カルボン
酸の１，２ープロピレングリコレート、好ましくは上記
カルボン酸１モルに対して１．０〜１．６モルの１，２
−プロピレングリコールが結合したグリコレート、更に
好ましくは上記カルボン酸１モルに対して１モルの１，
２一プロピレングリコールが結合したグリコレートを調
製することによって達成される。

本発明はまた、結晶性の７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ一（
ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−トリアゾール−５ーイルチオメチル）−３−セ
フェムー４ーカルボン酸１，２ープロピレングリコレー
トの製造方法も与える。その方法とはｐＨ約２．０以下
の７一〔Ｄ−はーアミノーＱ−（ｐーヒドロキシフヱニ
ル）アセトアミド〕一３−（１，２，３ートリアゾール
ー５ーイルチオメチル）一３ーセフエムー４ーカルボン
酸の酸性溶液を水性１，２一プロピレングリコール中に
おいて塩基の低下によりそのｐＨ値を４．０以上、好ま
しくは４．０〜５．０に上げ、それによって結晶プロピ
レングリコレート生成物を析出させ、次いでそれを炉過
あるし、は遠心分離等の通常の方法で回収する方法であ
る。上記方法における７−〔Ｄ−Ｑーアミ／−Ｑ−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１，２
，３ートリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の酸性溶液はセフアロスポリンの
両性イオンまたはその水和物あるいは溶媒和物および１
，２一プロピレングリコールを含有する水性スラリーに
十分な量の酸を添加してそのｐＨを約２．０以下、好ま
しくは約０．９〜１．５に下げることによって調製し、
それによってセフアロスポラン酸の溶液を生成させる。

本方法に最も好適なセフアロスポリンの形はメタノレー
トである。溶液の冊値は次いで十分な量の塩基を加えて
上昇させ、それによってプロピレングリコレート生成物
を結晶化させる。

最も好しし、方法は塩基をｐＨＩ．５あるいはそれ以下
の溶液中に除々に加えてそのｐＨ値を約１．７として溶
液から不純物を析出ささせる方法である。反応混合物は
必要によっては（しかし好ましいことである）炭素処理
を行ない、次いで不落性の生成物を炉過によって除去す
る。酸性溶液は塩基の添加によってｐＨを４．０以上、
好ましくは４．０〜５．０とし、そこで目的生成物を溶
液から晶出される。生成物は通常の方法、好ましくは炉
過によって回収し、洗浄、乾燥してセフアロスポリン両
性イオン１モルあたり１．０〜１．６モルの１，２−プ
ロピレングリコールが結合した結晶プロピレングリコレ
ートを得る。以下に示すごとく本発明のプロピレンは結
晶体であり、工業的製法で製造された７−〔Ｄ−Ｑ−ア
ミノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフヱニル）アセトアミド〕
−３一（１，２，３ートリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３ーセフエムー４ーカルボン酸中に見られる不純
物は実質上存在しない。

そしてこれを水中に分散させた場合にも生活性は損われ
ず、結晶性、均一分散性も失われず、油状、塊状、沈降
、粘着化も起らない。固形状態においては通常の厳しい
テスト条件下においても５が０、１ケ月以上の貯蔵でも
生活性の低下率は１０％以下である。本固体の安定性は
その温度でも、また１００００でもェタノレートよりは
るかに優れている。アセトン、メタノールあるいは酢酸
エチルによる洗浄によって本発明の製品から過剰のプロ
ピレンを除去することは可能であるがアセトンあるいは
酢酸エチル等の溶媒和物の場合には不可能である。試験
官テストにおいては結晶７一〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（
ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３−（１，
２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４ーカルボン酸１，２ープロピレングリコレー
トの効力およびスベクトラムは出願中の米国特許（Ｓ．
Ｎｏ．３１８３４０）に記載されたものとほ）同程度で
あった。

場合によっては若干低活性であったがそれは生物学的に
不活性なフ。。ピレングリコ−ルの含有に基くものであ
った。生体テストにおいては生成物を両性イオンの効果
を基準として投与したため実験誤差の範囲内で活性は同
程度であった。人のバクテリア性疾患の治療においては
患者に応じて経口または皮下に結晶７一〔Ｄ−Ｑ−アミ
ノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフェムー４−カルボン酸１，２−プロピレン
グリコレートを投与した。

その投与量は約５〜２００の９／ｋ９／ｄａｙ、好まし
くは約５〜２仇ｏ／ｋ９／ｄａｙであり１日あたり３〜
４回に分割して投与した。投与単位は例えば１２５２５
０あるいは５００のｏの活性成分を生理的に許容し得る
支持物で稀釈したものであり、経口投与の場合は固形成
分を含有するカプセルまたは錠剤であり、皮下または経
口投与用に水分散液も調合した。本発明の好ましい結晶
７−〔Ｄ一Ｑ−アミノ−ｑ一（ｐーヒドロキシフヱニル
）アセトアミド〕−３一（１，２，３ートリアゾール−
５ーイルチオメチル）−３−セフェムー４−カルボン酸
モノプロピレングリコレートの製造方法は次のとおりで
ある。

すなわち（１１７−〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕一３一（１，２．３−
トリアゾール−５ーイルチオメチル）一３ーセフェムー
４ーカルボン酸およびケトン官能基を有する水落性の有
機化合物を含有する水溶液を調製し；■ その溶液のｐ
Ｈを約４．５に調製し；糊 その溶液を十分な量の水で
稀釈して不港性の不純物を沈でんさせ；■ 水溶液を不
溶性の不純物と分離し； ■ その水溶液に十分な量の１，２−プロピレングリコ
ールを加えて目的とするモノープロピレングリコレ−ト
を結晶化させ；佃 結晶生成物を回収する ことより成る方法である。

結晶７一〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシフヱ
ニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４ーカルボ
ン酸モノ−プロピレングリコレートを製造する本発明の
最も好ましい方法は以下のとおりである。

すなわち（１’７−〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−
トリアゾール−５ーイルチオメチル）−３−セフェム−
４−カルボン酸およびビールビン酸またはレブリン酸よ
り選ばれる水落性のケト酸より成る水溶液（この水溶液
のｐｆｌ値は約２．０あるいはそれ以下）を調製し；【
２’その溶液のｐＨを約４．５に合わせ；｛３’ その
溶液を十分な量の水で稀釈して不潟性の不純物を沈でん
させ；｛４｝ 水溶液を不漆性の不純物から分離し：■
その水溶液に十分な量の１，２−プロピレングリコー
ルを加えて目的モノープロピレングリコレートを晶出さ
せ：棚 その結晶生成物を回収する 方法である。

結晶モノープロピレングリコレートは上記の方法により
７−〔Ｄ−ＱーアミノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフヱニル
）アセトアミド〕一３一（１，２，３ートリアゾール−
５−イルチオメチル）一３−セフェム−４−カルボン酸
またはその水和物あるいは溶媒和物、好ましくはメタノ
ール溶媒和物の水懸だく液を十分な量のケトン官能基を
有する水綾性の有機化合物で処理してセフアロスポラン
酸の水溶液を形成させることによって製造される。

使用される含ケトン基水漆性有機化合物は以下のごとき
物質である。すなわち、アセトン、ピルビン酸、レブリ
ニン酸、アセト酢酸、ケトングルタル酸のごときケト酸
、ケト酸の塩およびジヒドロキシアセトンあるいはフラ
クトースのごときヒドロキシーケトン等である。好まし
い化合物は水浴性のケト酸である。入手の容易さ、価格
等の観点から最も使用に通した化合物はピルビン酸およ
びレブリニン酸である。セフアロスポリン出発物質は両
性イオンの遊離体、水和物あるいは溶媒和物のいずれで
も良いが、メタノレートが最も溶解速度が大であるため
好ましい化合物といえよつｏケトン基を有している有機
化合物を添加しても完全な溶液が得られない場合には酸
あるいは塩基の添加によってｐＨ値を調整し、完全に溶
解させる。

好ましい実施方法においては水溶性のケト酸を用いて水
性反応混合物ｐＨ値を約２．０あるいはそれ以下に下げ
、それによってセフアロスポラン酸を溶液とする。ケト
酸の使用のみでは完全な溶液が得られない場合には溶解
度を増大させるために鍵酸を加えてｐＨ値を調整する。
水溶液は次いで適当な酸あるいは塩基の添加によってＰ
Ｈ値を約４．５に調整する。好ましいケト酸を使用する
場合には酸性溶液のｐＨはＮａＯＨ等の塩基を好ましく
は激しく蝿はんしつつ加えることによりＰＨ４．５まで
上昇させる。溶液は次いで水で稀釈して水に不落な不純
物を汝でんさせる。

稀釈の程度は厳密ではないが、ほ）１：１の稀釈により
高純度の生成物が得られることが経験的に見出されてい
る。上記諸過程における反応温度は厳密ではないが、こ
れらのステップ（特にｐＨ値を４．５に合わせるステッ
プおよび稀釈のステップ）は室温あるいはそれ以下の温
度で実施することが望ましい。

稀釈の際の不活性不純物の量を最小にするための好まし
い温度は約５〜２０ｏｏである。稀釈後固体不純物は炉
過等の通常の方法によりセフアロスポラン酸およびケト
ン基含有化合物を含む水溶液から分離される。

溶液中の生成物の正確な形態については明らかでないが
セフアロスポリン両性イオンとケト化合物とがゆるく結
合した可溶性の物理的錯合体であると考えられている。
いずれにせよケト化合物を使用することによりＰＨ４．
５においてもセフアロスポリン両性イオンは溶液として
存在するが、不溶性の不純物（実質上着色成分の全てを
含有する）は析出する。固体不純物を除去した後水溶液
は活性炭で処理し、次いで炉過した後プロピレングリコ
ールを加えることが望ましい。１，２一ブロピレングリ
コールはモノグリコレートが析出するに十分な量加え、
析出したグリコレートは次いで炉過回収する。

そして洗浄、乾燥を行なう。上記方法で製造されるモノ
ープロピレングリコレートは実質上無色であり、効力が
大であり、また、着色安定性、熱安定性の優れた結晶性
物質である。

本化合物は他の溶媒和物と異なり水中に分散させても生
活性、結晶性等を失わず、また油状化、不均一分散、沈
降、粘着化等を起さないため水性分散体としての使用に
特に適している。不活性なプロピレングリコールを含有
していることを考慮すれば本発明のモノグリコレートは
試験官テストおよび生体テストの両テストにおいて出願
中の米国特許明細書（Ｓ．Ｎｏ．３１８３４０）に記載
されている両イオン性生成物と効力、スペクトルのいず
れにおいても同一活性である。人のバクテリア性疾患の
治療においては結晶モノプロピレングリコレートを医師
の選択に応じて経口または皮下投与した。

その投与量は約５〜２００のタ′ｋ９′Ｍｙ好ましくは
約５〜２０の９／ｋｇ／船ｙであり１日あたり３〜４回
に分割して投与した。投与単位は例えば１２与２５０あ
るいは５００ｍ９の活性成分を生理的に許容し得る支持
物で稀釈したものであり、経口投与用には固形成分を含
有するカプセルまたは錠剤を用い、皮下または経口投与
用に水分教液も使用した。本発明は結晶７一〔Ｄ−Ｑ−
アミノ−Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド
〕−３一（１，２，３ートリアゾールー５−イルチオメ
チル）−３−セフェムー４ーカルボン酸１，２−プロピ
レングリコレートの製造方法の他前述のごとく合理的な
収率では通常の方法で精製し得ない７−〔Ｄ一Ｑ−アミ
ノ−Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾール−５ーイルチオメチル
）一３ーセフエム−４−カルボン酸の精製方法を与える
。

上記の方法において純度の低い７−〔Ｄ−Ｑ−アミノー
Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３−
（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオメチル）−
３ーセフエム−４ーカルボン酸を使用した場合にはセフ
アロスポリンは純粋な結晶１，２ープロピレングリコレ
ートの形で回収される。

このプロピレングリコレートはセフアロスポリン両性イ
オン１モルあたり１．０〜１．６モル、好ましくは１．
０モルの１，２−プロピレングリコールを含有する。１
，２一プロピレングリコールの代りにメタノールを使用
する場合には結晶性のモノメタノレートが得られ、これ
は本発明の結晶プロピレングリコレート製造の出発物質
としても使用し得る。

本発明はまた３０の９／肌以上、好ましくは１２５雌／
肌以上の７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３−トリア
ゾール−５ーイルチオメチル）一３−セフヱム−４−カ
ルボン酸１，２ーブロピレングリコレート（このプロピ
レングリコレート中にはセフアロスポリン両性イオン１
モルあたり１．０〜１．６モル、好ましくは１．０モル
の１．２−プロピレングリコールが存在している）を含
有し、そのｐＨ値が２．８〜５、好ましくは２．８〜３
．５である人のバクテリア性疾患の治療に有効な安定水
分散液を与える。

生物テストはｓ．ａｕｒｅｕｓ２０桝（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ
．６５３８ｐ）に対して標準の７一〔Ｄ−Ｑ−アミノー
Ｑ−（ｐーヒド。

キシフエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３ート
リアゾール−５−イルチオメチル）−３ーセフェムー４
ーカルボン酸１，２−プロピレングリコレートを用い、
懸だく法で行なった。試料の力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）は
８２仇ｈｅ夕／爪９であり、化学分析によれば１，２−
プロピレングリコール１６．７％、水０．３％を含有す
る。無水両性イオン７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーば一（ｐ−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３一（１，２，
３ートリアゾールー５ーイルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の力価は１００仇ｈｃ夕／の９であ
り、１６．７％の１，２一プロピレングリコールを含有
し、他の不純物を含有しない（水分および過剰あるいは
非結合プロピレングリコールを含有しない）試料は計算
上その力価が８３３ｍｃ夕／爪９であるはずである。両
性イオン１モルあたりのプロピレングリコール結合モル
数が１．０モルおよび１．６モルの場合の１，２−ブロ
ピレングリコールの含有率はそれぞれ１４．１％および
２０．８％である。両性イオンの分子量は４６２．３８
である。ＩＲおよびＮ八位スペクトルは同一の試料で測
定した。

スペクトルより得られる官能基のデータは次のとおりで
ある。ＩＲ（ＫＢｒ） ２４００−３６００肌‐１（中広い重なりあったピーク
）ーアミド、ＮＨ、ＮＨ３十、ＯＨ１７８０ ８ーラク
タム Ｃ＝０ １７００ アマイド Ｃ＝○ １５７０ −ＣＯＯ‐ １５１５ −芳香族 Ｃ＝Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ晩希ＤＣＩ） ７．９６ｐｐｍ６シングレツトＩＨ．Ｈｃ６．７−７．
６ マルテイプレツト．４日、Ｈｃ５．７
ダブレツト、ＩＨ．Ｈｃ４．９一５．２ マルテイブレ
ツト、２日、Ｈｄ、Ｈｅ３．２−４．２ マルテイプレ
ツト、知日※、Ｈｆ、Ｈｇ、Ｈｊ、Ｈｋ１．１
ダブレツト、４Ｈ※、Ｈｎ※積分値からＢＬ−Ｖ６４
０両性イオン１モルあたりのプロピレングリコールの量
は１．３３モル（水分未補正で１８．３ｗｔ％）。

例５の方法に沿って合成された７−〔Ｄ−Ｑ−アミノー
Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３一
（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオメチル）一
３−セフエムー４ーカルボン酸モノープロピレングリコ
レートの力価は８６５ｍｃタ′の９と計算された。

その試料の化学分析によれば１，２−プロピレングリコ
ール１５．６％、水０．３％であった。ＩＲおよびＮＭ
旧測定は同一のモノープロピレングリコレート試料で行
ない、下記の結果を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）２４００−３６００ｃの‐１（中広い重
なりあったピーク）−アマイドＮＨ、ＮＨ３十．ＯＨ１
７８０ 一３ーラクタム Ｃ＝０１７０５
−アマイド Ｃ＝○１５７０ 一
ＣＯＯ‐１５１５ −芳香族 Ｃ＝Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳ○、稀ＤＣＩ）７．９８ｐｐｍ ６ シ
ングレツト、ＩＨ、Ｈａ６．７一７．６ マルテ
イプレツト、４日、Ｈｂ５．総 ダブレツ
ト、ＩＨ、Ｈｃ４．９−５．２ マルテイプレツ
ト、２日、Ｈｄ、Ｈｅ３．２−４．２ ７ルテイ
プレツト、７日、Ｈｆ、Ｈｇ、Ｈｉ、Ｈｋ１．１
ダブレツト、３日、Ｈｎ積分値からＢＬ−Ｓ
６４０両性イオン１モルあたりのプロピレングリコール
のモル数は１モルと決定された。

出発物質 Ｄ−（一）２一（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルク
ロラィド塩酸塩を以下の方法により合理的に高純度で合
成した。

１０．０２（約０．０６モル）のＤ−（一）２−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）グリシン（米国特許３４８９７５
２）を１００叫のジオキサン中にスラリー化した。

スラリ−の温度を５０〜５が０に保持しながら蝦はんし
つつスラリー中にＣＯＣ１２（ホスゲン）を通した。Ｃ
ＯＣ１２を３．５時間通した。黄色の溶液が得られた。
その溶液を窒素でパージして過剰のＣＯＣ１２を造出し
た。その溶液にＨＣＩガスを２．虫時間吹込んだ。溶液
を燈はんし、少量の溶液をェーナルで稀釈して結晶を析
出させ、それを種結晶としてバッチに加えた。溶液を２
０〜２ず０で１筋時間麓はんした。得られた結晶Ｄ−（
一）２一（ｐーヒドロキシフェニル）グリシルクロラィ
ド塩酸塩のスラリ−を炉過し、生成物を回収した。フィ
ルターケーキをジオキサンおよび塩化メチレンで洗浄し
、次いで真空デシケータ中、Ｐ２４上で乾燥した。Ｄ−
（一）２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルクロラ
ィド塩酸塩の収量は７．３夕であった。ＩＲ−良好 元素分析 ＣＩ Ｃ 日 Ｎ 理論値 ３１．９３ ４３．１４ ４．０９
６．３７実測値 ３１．９６ ４２．４６ ４．
２２ ６．５６酸塩化物分析結果鞍塩化物 ９
８．６％ 遊離ＣＯＯ日 なし 遊離ＨＣＩ なし ○一Ｑ−ｔ−フ。

トキシカルボニルアミノーＱ−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸還流コンデンサー、オーバヘッド擬はん器およ
び温度計を備えた三ッロフラスコに十分に混合した８．
３６夕（０．０５モル）のＤ−（一）−ｐ−ヒドロキシ
フヱニルグリシンおよび３．０２夕（０．０７５モル）
の酸化マグネシウムおよび１２０の‘の５０％水性ジオ
キサンより成る混合物を装入した。

混合物を１時間三８はんし、次いで１０．７４夕（０．
０７５モル）のｔ−ブトキシカルボニルアザイドで処理
した。混合物を次いで粥はんしつつ４５〜５０００で１
７時間窒素中に保持した。溶液を４０物上の日２０で稀
釈し、３００舷の酢酸エチルで２回抽出した。水相を１
０％のクエン酸溶液でｐＨ４に酸性化し、ＮａＣＩで飽
和させた。水温合物を４００の‘の酢酸エチルで３回抽
出した。溶液をＮａ２Ｓ０４上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた。残さを「Ｓｋｅｌｌ＄ｏｌｖｓＢ」で分散精製し
、Ｄ−Ｑ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ｐ−
ヒドロキシフェニル）−酢酸固形物を得た。収量１０．
４夕（７８．５％）。７一〔Ｄ−Ｑ一ｔ−ブトキシカル
ボニルアミ／−Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕一３一〔１，２，３ートリアゾールー５ーイル
チオメチル）一３−セフェムー４ーカルボン酸７−アミ
ノ−３−（１，２，３−トリアゾール−５ーイルチオメ
チル）一３ーセフエムー４ーカルボン酸（６．０夕、１
９．仇ｈｍｏｌ）および乾燥塩化メチレン１００の【よ
り成る懸だく液に８．５Ｍの１，１，１，３，３，３ー
ヘキサメチルジシラザン（４０．９ｈｍｏｌ）を加えた
。

混合物を４時間加熱還流櫨はんして透明な溶液を得た。
溶媒を蒸発させ、残留油状物を室温で一晩高真空脱気し
た。泡立った残留物を８５の‘の乾燥ＴＨＦに溶解し、
約一１５０に冷却した後以後の反応に使用した。Ｄ−Ｑ
−ｔーブトキシカルボニルアミ／−Ｑ−（ｐーヒドロキ
シフェニル）酢酸（４．４夕、１６．５ｍｍｏｌ）を１
４５の‘の乾燥ＴＨＦに溶解した。

溶液を縄はんし、一２０ｏに冷却した。Ｎ−メチルモル
ホリン（１．６夕、ｌａｈｍｏｌ）およびイソブチルク
ロロホーメート（２．３夕、１６．８ｍｍｏｌ）を次々
に反応混合物の温度が約一１０００を越えないように徐
々に加えた。次いで得られた混合物を−１２０〜一１５
℃で２船ご間燈はんした。それを‐２００に冷却し、シ
リル化７−アミ／−３−（１，２，３−トリアゾール−
５ーイルチオメチル）一３−セフエム−４−カルボン酸
のＴＨＦ溶液を一度に加えた。温度は約一１２ｏまで上
昇した。温度が０℃に上昇するまで外部冷却を停止した
。０℃になった時点で氷俗を用い、混合物を２〜３０で
３時間地はんした。

次いで外部冷却を停止し、温度を２００ まで上昇させ
た。３０仇‘のメタノールを加え、雌はんを室温で１５
分間続けた。

減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物を３００の‘の酢
酸エチル中に懸だくさせた。懸だくした固形物を炉過し
、１１．８９を得た。酢酸エチル溶媒をＮａＨＣ０３溶
液（５％）で３回抽出した。堅炭酸抽出液を統合し、酢
酸エチルで相分離し、４２．５％の日３Ｐ０３でｐＨ２
．５まで酸性化した。相を振り、次いで分離した。酢酸
エチル溶液は次いでＮａ２Ｓ０４上を通すことによって
乾燥し、次いで約１５〜２０の‘まで蒸発させた。この
溶液を次いでエルレンマイヤ−フラスコ中のシクロヘキ
サン（〜４０物上）中に滴下した。１／狐寺間健はんし
た後析出した固形分を炉週、回収した。

回収した７−〔Ｄ−Ｑ−ｔ−ブトキカルボニルアミノー
Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３一
（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
３ーセフヱムー４−カルボン酸を空気乾燥した。収量１
．７６夕。７−〔Ｄ一Ｑ一ｔーブトキシカルポニルアミ
ノーＱ（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３
−（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸３．５夕を純度９８〜
１００％のＨＣＯＯＨ８０磁に溶解し、それを室温で２
時間燭はんした。

ＨＣＯＯＨを減圧下で蒸発させ（アスピレータ使用、温
度は４０午０以下）、最後に３０の‘のトルェンで３回
共沸蒸留した。固体をＰ２０５上、高真空下で一晩乾燥
した。３．５夕の泡状物を得た。

泡状物２夕を３００のとの水一メタノール（８：２）と
共に燈はんした。溶液を炉週（固形分０．３夕）し、７
００ｍｐの活性炭“ＤａｒｋｏＫＢ”で処理し、ケイソ
ウ士（“セライト”）で炉過し、凍結乾燥して０．９夕
の粗７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾー
ル−５−イルチオメチル）一３−セフエム−４−力ルポ
ン酸を得た。０．２夕の上記粗生成物を６のとの９９％
メタノール中に分散させ、試験管中で加熱沸とうさせた
。

直ちに加熱を停止し溶融物中に種を添加した。溶融物は
結晶状に固化した。かくして０．４００夕の粗原料から
０．２１１夕の７一〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−
トリアゾール−５−イルチオメチル）−３ーセフヱム−
４−カルボン酸を得た。生成物５が／０．１肌、Ｐ２０
５上で２脚寺間乾燥した。ｍ．ｐ．７２０００分解。Ｉ
ＲおよびＮＭＲのスペクトルは構造と一致した。ＮＭＲ
より１／３モルのメタノールが存在することが判明した
。元素分析・計算値（Ｃ，８日，８Ｎ６０５Ｓ２・日２
０・１／３ＣＨ３０Ｈ）：Ｃ，４４．８３：日，４．３
８；Ｎ，１７．１０：Ｓ，１３．０９実測値：Ｃ，４３
．９７：日４．３６；Ｎ，１５．８４：Ｓ，６．１８。

６．５夕の７一〔Ｄ一Ｑ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−Ｑ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一
３一（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３ーセフエムー４ーカルボン酸を無水条件下におい
て聡〜１００％のギ酸１７６泌に溶解した。

混合物を室温で２．５時間損はんした。それを減圧下で
蒸発させ、１２５肌を蟹去した。残留物はコハク色の油
状物であった。次いでその油状物を７０の【のトリェン
で３回減圧下、共澱蒸留した。残留物を水−メタノール
（８０：２０）７００の【‘こ分散させ、ほとんどの固
体が溶解するまで蝿はんした。次いで炉過した。炉液を
１５夕の“Ｄａｒｋｏ”活性炭で処理した。活性炭を“
セラィト”フィルターで炉遇した。次いで溶液を凍結乾
燥した。そしてそれの重量は２．４１５夕であった。そ
れを０．２００タバッチで上記の方法再結晶し、０．９
２３夕の７−〔Ｄ一Ｑーアミノ−の（ｐーヒドロキシフ
エニル）アセトアミド）一３一（１，２，３ートリアゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸を得た。ＮＭＲは目的生成物と同一構造であるこ
とを示した。またｉ′３モルのメタノールが結合してい
た。元素分析・計算値（Ｃ．８日，８Ｎ６０５Ｓ２・日
２０・１ノ３ＣＱＯＨ）：Ｃ，４４．８３：日，４．３
８；Ｎ，１７．１０；Ｓ，１３．０９実測値：Ｃ，４５
．７７４４３６；日，４４４，４３４：Ｎ１６．６１；
１６．５２；Ｓ，１３．０１、１３．０１７−アミノ−
３−（１，２，３−トリアゾール−５ーイルチオメチル
）−３−セフエム−４−力ルボン酸（７一ＴＡＣＡ）の
ＢＬ−Ｓ６４０・のアシル化は塩化メチレン中でＤ−（
一）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロラィド塩酸
海を用いて行っている。

ＢＬ−Ｓ６４０メタノール和物の収率は生物的力価基準
で約４５％であった。１５％は母液中に残留し、２５％
は未反応７−ＴＡＣＡの不溶性固体であり、また、分解
したＢ−ラクタム等の分解物等も混在している。

その方法は７一ＴＡＣＡのＨＭＤＳによるシリル化を必
要とし、次いで０〜５℃での酸塩化物塩酸塩によるアシ
ル化、メタノールによるクェンチが行われる。

更に反応混合物から塩化メチレンを除去し、メタノール
溶液を活性炭処理する。炉液は減圧下で濃縮し、次いで
濃アンモニア水でｐＨ４．８〜５．０に調整し、種結晶
を導入し、結晶化させる。反応式３１３．３ ７−ＴＡＣＡ（米国特許３，７５９，９０４）２２２４
６２．４５ ロ 反応操作 １ １０００夕（３．２０モル）の７一ＴＡＣＡを２５
その乾燥塩化メチレン（ＫＦ．日２０＜０．０１％）中
に加える。

生成したスラリーを縄はんし、１２４５の‘（約５．３
５モル））のＨＭＤＳをそのスラリーに加える。２ そ
のスラリーに乾燥した窒素ガスを吹き込みつつ加熱還流
させる。

還流は未熔解物が認められず完全に溶解するまで継続す
る。還流は１２〜２狐寺間継続し、濃厚溶液を得る。３
シリル化が終了した後溶液を約１５〜２０ｑ０に冷却
し、３２０の‘のＤＭＡ・ＡＣＩ（塩化メチレン中３０
％）を加え、次いでＤＭＡ（ジメチルアニ１′ン）４８
物上およびイミダゾール２１・８夕を加える。

反応混合物を０〜５℃に冷却し、７９７夕（３．６０モ
ル）のＤ−（一）−ｐーヒドロキシフェニルグリシルク
ロラィド塩酸塩を１時間かけ、５回に別けて加える。ス
ラリーを０〜５℃で１０〜１２時間損はんし、酸塩化物
を溶解させる。４ 反応混合物を３時間かけて２０００
まで徐々に加熱し、２０００に２時間保持する。

酸塩化物は完全に溶解しているよう注意する必要がある
。５ ８．３その乾燥メタノール（ＫＦ、日２０＜０．
０１％）をその溶液によく灘はんしつつ１分以内で加え
る。

混合物を１０〜１５分灘はんし、次いで速かに炉遇し不
熔物を除去する（実験質においては裾過をブフナーロー
トで行ないケーキを２部の塩化メチレンおよび１部のメ
タノールより成る洗浄液で洗浄する。）炉週は速かに行
なう必要があり、そのためには炉過装置をあらかじめ組
立てておく必要がある。炉過後炉液および洗′浄液から
は固体が析出する。これらの固形物が生成物か否かは明
らかでない（多分塩酸塩）。この炉過の際炉別された固
体はある程度の生成物７−ＴＡＣＡおよび分解７−ＴＡ
ＣＡを含有する。洗浄液はメタノール−塩化メチレン（
１：２）であり、ほゞ１０〆を要す。６ この炉液は減
圧濃縮して塩化メチレンを除去し、次いで乾燥メタノー
ルを必要量加える。

溶液を１５〜１８そに濃縮し、６００夕の“Ｄａｒｋｏ
ＫＢ”を加える。スう「リーを２０〜２５分間燈はんし
、次いでそのスラリーをケィソウ＋（“Ｄｉｃａｌｊｔ
〆）プレコートで炉過する。

そしてケーキを８．０そのメタノールで十分洗浄する。
この操作で通常黄燈色の炉液が得られる。７ 炉液を１
２．０〜１３．０夕まで減圧濃縮し、４８０私の脱イオ
ン水を加える。

ｐＨは２．４〜３．２であるはずである。その溶液に濃
アンモニア水を３０分かけて徐々に滴下し、ｐＨを４．
８〜５．０とする。実験室のスケールを拡大すれば４２
０〜４４０の‘の水酸化アンモニウムを必要とするはず
である。溶液に種結晶を加え、ｐＨ値を４．０に合わせ
る。ｐＨ調整は２０００で行ない、その後スラリーを２
０００で１時間櫨はんし、更に０℃で１粥寺間冷却する
。実験室においては氷裕中で３時間櫨はんした後ビーカ
ーを氷中に設置し、冷凍蔵内に１晩保存する。−晩放置
後常にビーカーの側面に結晶の生長が認められた。

この時点においてはどの程度の放置時間が必要であるか
明らかでなかったが、その後３時間程度の放置では不十
分であることが残液の分析から判明した。析出した生成
物は炉過回収し、生成物とはゞ同量のメタノールで洗浄
し、４５ｏ０で乾燥した。通常の収量は７−〔Ｄ一Ｑー
アミノーＱ−（ｐーヒド。キシフエニル）アセトアミド
〕−３−（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボン酸のメタノール溶
媒和物として７５０〜７７０夕である。この反応操作に
おいては常に無水の条件を保持しなければならない。

水が混入するとシリルェステルが加水分解し、その後の
アシル化の進行が困難となる。以下実施例によって本発
明を説明するが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。

温度の単位は全て℃である。“Ｔｗｅｅｎ８びとは“Ｐ
ｏｌ侭ｏｒ舷ｔｅ８びとして知られており無水ソルビト
ールの部分オレィン酸ェステルの混合ポリオキシヱチレ
ンェーテル混合物である。使用した１，２−プロピレン
グリコールはプロピレングリコールＵ．Ｓ．Ｐ．として
知られており、テトラヒドロフランはＴＨＦと略記する
。“Ｓｋｅｌｌ＄ｏｌｖｅＢ”は沸点６０〜６８ｏｏ蟹
分の石油エーテルでありその主成分はｎーヘキサンであ
る。実施例 １ 結晶７一〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３−トリアゾー
ルー５ーイルチオメチル）−３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸メタレートの製造１ ５０夕の７−〔Ｄ−Ｑ−アミ
ノーば一（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−
３−（１，２，３−トリアゾールー５−イルチオメチル
）−３ーセフェムー４−カルボン酸を２５０の上の９５
％Ｖ／Ｖメタノール／水（メタノール９５％）溶液中に
２２〜２５ＣＣでスラリー化した。

２ 液を燈はんしつつ濃塩酸を速かに加えｐＨを１．３
〜１．５とする。

溶液または擬似溶液が得られる。３ トリェチルアミン
でＰＨＩ．７とする。

４ 活性炭ぐＤａｒｉｃＧ−６０’’）を７．５夕加え
、０．５時間スラリー化する。

５ 活性炭を炉遇し、更に７５の‘のメタノールで洗浄
する。

洗浄液は炉液と統合する。ステップ２，３，４は５時間
以内に完了する必要がある６ 炉液と洗浄液の統合した
液を速かに燈はんする。トリェチルアミンを５分間かけ
て加え、ｐＨ４．５とする。１〜３分間で結晶化が始ま
る。

混合物を１時間スラリー化する。７ 結晶を炉過回収し
、１００Ｍのメタノールの洗浄し、５６ｑ０で２４時間
真空乾燥する。

生化学収率７５〜９０％：生化学的力価８５０〜９０仇
ｈｃｇ／のｏ；ＮＭＲ−ＩＲ：１モルのメタノールの結
合物と一致：％均ＯＫＦ＝２−４．０結晶ＢＬ−Ｓ６４
０１，２ープロピレングリコレートの製造１ ２５夕の
７−〔○一Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシフエニル
）アセトアミド〕一３一（１，２，３ートリアゾールー
５ーイルチオメチル）−３−セフェムー４ーカルボン酸
メタノレート（上記万法で調製）を１５０〜２００の‘
の７５％Ｖ／Ｖプロピレングリコール−水溶液に２０〜
２５℃でスラリー化する。

２ 濃塩酸でｐＨ値を１〜１．２とし擬似溶液を得る。

３ トリェチルアミン（ＴＥＡ）を徐々に加えｐＨＩ．
７〜１．８とする。４ ５夕の“ＤａｒｃｏＧ−６びを
加え、混合物を０．期時間スラリ−化する。

活性炭を炉週、除去する。この炉過は徐々に行なうこと
が望ましく、ＳＳ船．５７６の炉紙の使用が望ましい。
活性炭のフイルターケーキは４０柵の７５％Ｖ／Ｖプロ
ピレングリコール−水温合液で洗浄する。洗浄液は溶液
と統合する。ステップ２，３，４は５時間以内に終了す
る必要がある。５ ステップ４で得られた炉液一洗浄液
統合液を燈はんしつつ１び分間かけてトリェチルアミン
を添加し、ｐＨを４．５とする。

１〜３分で結晶化が始まる。

混合物を１時間スラリー化する。６ ７−〔Ｄ一Ｑ−ア
ミノ−Ｑ一（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
−３−（１，２，３ートリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３ーセフェム−４ーカルボン酸プロピレングリコ
レートを炉過回収する。

炉過はゆっくり行うべきであり、１２５〜１５．０ｃの
のＳＳＮｏ．５７６炉紙の使用が望ましい。結晶は５０
羽の７５％プロピレングリコールおよび５０の‘のメタ
ノール、５０の【のアセトンで順次洗浄し、５６ｏｏで
２４時間真空乾燥する。生成的収率８０〜９５％。７−
〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕一３−（１，２，３ートリアゾール−５ー
イルチオメチル）−３ーセフェムー４−カルボン酸プロ
ピレングリコレートの性質ａ 生物的力価＝７５０〜７
９比ｈｃｇ／奴．ｂ ｍ一ＮＭＲ＝１．３〜１．５モル
のプロピレングリコールの結合した目的生成物の構造と
一致（プロピレングリコールの含有率１７〜１９％）。

３−トリアゾール側鎖の損失は認められない。

ｃ ％水分、ＫＦ＝１〜３．０ ｄ 結晶化度＝１００％ ３角形、微結晶ｅ Ｍ．Ｐ＝
１８２〜１８４０（熱板） ｆ 〔Ｑ〕参（Ｃ＝１％；ＩＮＨＣＩ）＝＋５３０ｇ
水落性＝２３００で約１０の９′泌・比○ｈ 高温での
生活性の損失率；１００℃、２４時間＝＜６％；４糊時
間＝＜１２％、１ヶ月＝＜１０％実施例 ２１ 雌はん
およびｐＨ調節装置を備えた適当な容器に１５夕のプロ
ピレングリコールおよび１．５その脱イオン水を装入す
る。

２ 上記のプロピレングリコール−水（１：１）混合物
に１０００夕の７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３ー
トリアゾールー５ーイルチオメチル）−３−セフェム−
４ーカルボン酸メタノレートを加える。

３ 上記スラリーを十分に燈はんしつつ２５ｑｏで１５
分かけて４２５奴の磯ＨＣＩを加えることにより掛値０
．９〜１．３とする。

階色の透明な溶液が得られるはずである。４ 直ちにＴ
ＥＡ（トリェチルアミン）でｐＨ値を１．４〜１．７と
する。

それには２０〜３０奴を要するだけである。小量の白色
の固体が析出する。この析出物はｐーヒドロキシフェニ
ルグリシンあるいはその誘導体と考えられる。５ 溶液
を５０夕の“ＤａｒＣＯＫＢ’で処理する。

スラリーを２５００で１５分間燭はんする。６ 活性炭
をプレコートケィソウ士 （“Ｄｉｃａｌｉｔｅ”）フィルターで炉週、除去する
。

炉過面積は１．３が／夕を要し、実験室規模においては
真空を適用することが望ましい。炉過速度が遅く、従っ
てケーキの表面をいよいよかき取ることが望ましい。更
に加圧炉過も好ましい結果を与えるものと期待される。
活性炭のケーキは１４００奴‘の７：３プロピレングリ
コール／水溶液で洗浄する。この洗浄液は別に保存する
。７ 炉液を適当な無菌フィルターを通して適当な無菌
容器に入れる。

炉過面積は１．３の／夕である。フィルターパッドをス
テップ６の洗浄液で洗浄し、次いで再び１０００私の無
菌のプロピレングリコール−水混合物（７：３）で洗浄
する。８ ステップ７の無菌容器に１．７５その無菌の
プロピレングリコールを加える。

９ ステップ８で得られた溶液を激しく燈はんしつつは
ゞ３０００の【の無菌ＴＥＡで２０〜３０分かけてその
ｐＨ値を４．１〜４．３に徐々に調整する。

１０ スラリーを２５ｏ０で４〜５時間連続的に燈はん
する。

スラリーは一晩保存しても安定である。１１ 無菌の結
晶を炉過し、ケーキを１０００の‘の無菌プロピレング
リコール／水（７：３）および１０００のとの無菌酢酸
エチルで洗浄する。

１２ 無菌の結晶を再び２０００柵の無菌酢酸エチル中
にスラリー化して過剰のプロピレングリコールを除去す
る。

１３ 固形物を炉過回収し、更にケーキを１．２その無
菌酢酸エチル／塩化メチレン混合液（１：２）で洗浄す
る。

１４ 生成物を５０ｑ０の真空乾燥器中で１班寺間乾燥
する。

結晶７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（ｐーヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕一３−（１，２，３−トリアゾー
ル−５ーイルチオメチル）−３−セフェムー４ーカルボ
ン酸１，２一プロピレングリコールの収量は８２０〜９
１０夕である。

１５ 生成物の分析：プロピレングリコール：７一〔Ｄ
一ＱーアミノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフヱニル）アセト
アミド〕一３−（１，２，３−トリアゾール−５ーイル
チオメチル）−３ーセフェムー４−カルボン酸１モルあ
たり１．２〜１．３モル（ＮＭ町による）。

ピリジン：０．０４％以下（ＶＰＣによる）。生物的力
価：８００一８５仇ｈｅｇ／の９．注１ 原料ＢＬ−Ｓ
６４０メタノレートは０．４一０．６％のピリジンを含
有する。

２ ステップ４で生成する白色の沈でんはケィソウ士（
‘‘Ｄｉｃａｌｉｔｅ”）をプレコートした焼結ガラス
フィルターで予備炉遇し得る。

これを行うと活性炭の炉過が容易となる。３ 階色の７
−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕−３一（１，２，３ートリアゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェムー４ーカルボン酸メ
タノレートを使用する場合にはより多量の活性炭で処理
することが必要となる。

すると炉過はより困難となる。４ ステップ６およびス
テップ７はできる限り速かに完了することが必要である
。

無菌の炉液は５時間以上貯蔵すべきではない。必要な場
合には洗浄を行なう前に無菌ＴＥＡの一部を炉液中に添
加し得る。５ ステップ８の無菌プロピレングリコール
は、無菌；戸過後８０００で３０分間加熱して無菌化す
ることが望ましい。

そして無菌７−〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕一３−（１，２，３−トリ
アゾール−５−イルチオメチル）一３−セフエム−４−
力ルボン酸溶液に加える前に２５℃まで冷却する。ある
いはまた無菌プロピレングリコールはステップ７の無菌
炉液で代用しても良い。実施例 ３ 無菌結晶皮下グレード７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３−（１，２
，３−トリアゾール−５−イルチオメチル）一３ーセフ
エムー４−力ルボン酸プロピレングリコレ−トの製造１
２５夕の７−〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３ートリ
アゾール−５ーイルチオメチル）−３‐セフェムー４ー
カルボン酸メタノレートあるいは再結晶した７一〔Ｄ−
Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕−３−（１，２，３ートリアゾール−５ーイルチ
オメチル）一３ーセフエム−４ーカルボン酸プロピレン
グリコレートを２０〜２５ｑ○で１５０〜２００の｛の
７５％Ｖ／Ｖプロピレングリコール−水溶液中にスラリ
ー化する。

２ 濃塩酸を加えてｐＨＩ〜１．２として溶液または疑
似溶液とする。

３ 激しく燈はんしつつトリェチルアミン（ＴＥＡ）を
徐々に加えて液のｐＨを１．６〜１．８とする。

４ ５夕の“ＤａｒｃｏＧ一６ぴを加え、混合物を０．
虫時間スラリ−化する。

活性炭を炉過除去する。炉週は遅く、１８．５肌のＳＳ
Ｎｏ．５７餅戸紙が好ましい。活性炭のフィルターケー
キを４０叫の７５％Ｖ／Ｖプロピレングリコール／水溶
液で洗浄する。洗浄液を炉液に加える。５ 炉液と洗浄
液の統合液を０．２２ミクロンの紐孔のフィルターを通
して無菌コンテナ−あるいは無菌域中のタンクに貯蔵す
る。

６ 無菌のトリェチルアミンをステップ５の無菌溶液に
激しく縄はんしつつ１０分かけて加えてｐＨ値を４．５
とする。

１〜３分で結晶が生成する。

混合物は１時間スラリー化する。７ 無菌の結晶を無菌
炉週によって得る。

三戸渦は遅い（１２．５〜１５．０肌、ＳＳＮｏ．５７
６炉紙が望ましい）。結晶を５０ｍ‘の無菌７５％ブロ
ピレングリコール、５０のとの無菌メタノール、５０の
‘の無菌アセトンで洗浄し、５６つ０で２脚寺間真空乾
燥する。生化学的収率８０〜９５％。８ 無菌結晶を無
菌化で２００メッシュに徴粉下する。

７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフエニル
）一３一（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル）−３ーセフエム−４−力ルボン酸プロピレングリ
コレートの性質ａ 生物的力価＝８００〜８６肌ｃ夕／
の９．ｂ ＩＲ−ＮＭＲ＝１．３〜１．５モルのプロピ
レングリコールが結合した目的物と一致。

プロピレングリコール含有率１７〜１９％。３ートリア
ゾール側鎖の損失は認められない。

ｃ 結晶化度＝１００％、３角形微結晶 ｄ 水分（％）、Ｋ．Ｆ．＝１〜３．０ ｅ Ｍ．Ｐ．１８２〜１８４ｏｏ（熱板）ｆ 〔Ｑ〕客
（Ｃ＝１％；ＩＮ−ＨＣＩ）＝十５３０ｇ 水溶性＝約
１０の９／羽−２３ｑｏｈ 熱安定性：１００ｑｏ、２
４時間＝＜６％損失；１００℃、４曲時間＝＜１２％損
失；５６ｑ○、１ケ月＝く１０％損失。

実施例 ４ 精製ＢＬ−Ｓ６４０モノーメタノレートの製造１ １０
０夕のＢＬ一Ｓ６４０メタノレートあるいは１，２−プ
ロピレングリコレートを３００の‘の水中に装入し、速
かに燈はんする。

２ ８０夕のレブリニン酸を加える。

３ 液を激しく鷹はんしつつ濃塩酸を徐々に加えてｐＨ
値を０．８〜１．２とし、溶液または擬似溶液を得る。

溶液を２０〜２５ｑｏに冷却する。４ ステップ３の溶
液を激しく粥はんしつつ４０％の水酸化ナトリウムを加
えてＰＨを４．５とする。

ｐＨ２．０〜３．０で一度汝でんが生成し、次いでｐＨ
４〜４．５で再び溶解する。温度は２７℃以上に上昇さ
せてはならない。５ 溶液を４〜１０つ０まで冷却し、
更にその液を極めて激しく燭はんしつつ４〜１０００の
水を加えて５００の‘とする。

沈でんが生成する。６ 混合物を４〜１００○で５分間
樫はんする。

着色成分および不純物（ＢＬ−Ｓ６４０の脱トリアゾー
ル化物を含む）を含有する沈でん（×）を炉過除去する
。沈でん分を５０机‘の水で洗浄する（この洗浄液は上
言己炉液と混合してはならない。）。次いで７５の‘の
メタノールで洗浄し（これも炉液と混合してはならない
）。５びＣで２朝時間真空乾燥する。

５〜１５夕の淡褐色の固体（０〜５００単位／雌）が得
られる。

７ １５夕のＤａｒｃｏＧ６０あるいはＫＢ活性炭を耽
でん（Ｘ）の炉液（Ｓｔｅｐ６）に加える。

混合物を室温で０．朝寺間健はんする。８ 活性炭を炉
過除去し、４０の‘の水で洗浄する。

洗浄水は炉液に加える。９ 炉液は細孔径０．２２ミク
ロンのフィルターで無菌海過する。

ステップ４−９は４時間以内に完了すべきである。１０
等容量（ほゞ１〆）の無菌．発熱物質を含有しないメ
タノールをステップ９で得られたＰＨ４．５の溶液にゆ
るやかに燈はんしつつ加える。

１分間で結晶が形成される。

ｐＨを４．５に維持する。１１ 混合物を１８〜２３ｏ
ｏで１時間擬はんする。１２ 光沢のある白色の結晶を
炉過除去し、１７５の‘の無菌の５０％メタノール、３
００の‘の無菌のメタノールで洗浄し、５６ｑｏで２独
時間真空乾燥する。

収量６５〜７５夕（生物学的収率７０〜８０％）。実施
例 ５ＢＬ−Ｓ６４０モノープロピレングリコレートの
製造１ １００夕のＢＬ−Ｓ６４０メタノレートあるい
は１，２−プロピレングリコレートを３００の‘の水中
に装入し、激しく蝿はんする。

２ ８Ｍのレブリニソ酸を加える。

３ 激しく雛はんしつつ濃塩酸を徐々に加えｐＨ値０．
８〜１．２として溶液または疑似溶液を得る。

所望ならば溶液を２０〜２５ｑ０に冷却する。４ ステ
ップ３で得た液を激しく暁はんしつつ４０％水酸化ナト
リウムを５分間かけて加えｐＨ値を４．５とする（ｐＨ
２．０〜３．０で枕でんが生成し、次いでｐＨ４〜４．
５で再び溶解する）。

温度は２７０以上に上昇しないようにする。５ 溶液を
４〜１ｏｏ０に冷却し、激しく碗はんしつつ４〜１０ｑ
ｏの水を加えて５００の【とする。

次でんが生成する。６ 混合物を４〜１０００で５分間
櫨はんする。

着色成分および不純物（ＢＬ−Ｓ６４０の脱トリアゾＷ
ル化物を含む）を含有する次でん（×）を炉過除去する
。沈でんを５物上の水で洗浄し（この洗浄液は上記炉液
と混合してはならない）、次いで７５の‘のメタノール
で洗浄し（これも炉液と混合してはならない）、５００
０で２期時間真空乾燥する。５〜１５夕の淡褐色の固体
（０〜５０山単位／雌）が得られる。

７ １５夕のＤａ【ｃｏＧ６０またはＫＢを沈でん（Ｘ
）の炉液（ステップ６）に加え、混合物を室温で０。

朝時間燈はんする。８ 活性炭を炉過除共し、４０のＺ
の水で洗浄する。

洗浄水は炉液と統合する。９ 炉液は紬孔径０．２２ミ
クロンのフィルターで無菌炉過する。

ステップ４一９は４時間以内に完了すべきである。１０
等容量（ほゞ１夕）の無菌、発熱物質無しのメタノー
ルをステップ９で得られたｐＨ４．５の溶液にゆるやか
に麓はんしつつ加える。

ほゞ１分間で結晶が生成する。柵は４．５に維持する。
１１ 混合物を１８〜２ずＣで１時間隣はんする。

１２ 光沢のある白色の結晶を炉過除去し、１７５の‘
の無菌の５０％メタノール、３００の上の無菌のメタノ
ールで洗浄し、５６ｏｏで２少時間真空乾燥する。

１３ 収量７０一８０夕（生物学的収率７５−８５％／
ＢＬＳ６４０モノープロピレングリコレート）。

実施例５で得たモノープロピレングリコレート試料を分
析し、以下の結果を得た。ａ 生物的力価＝８６５ｍｃ
ｇ／のｏ ｂ ＩＲ−ＮＭＲ＝セフアロスポリン両性イオン１モル
あたり１モルのプロピレングリコールが結合した目的物
の構造に一致ｃ ％水分、ＫＦ＝０．３ ｄ 結晶化度＝良好、棒状結晶 ｅ 〔Ｑ〕客（Ｃ＝１％；ＩＮＨＣＩ）＝十５５９０ｆ
化学分析によるプロピレングリコール％＝１５．６ｇ
他の溶媒＝０．１％ ｈ ＵＶ吸収スベクトラム（０．１ＮＨＣＩ中）：入ｍ
ａｘ＝２２７ｎｍ（ｏ＝２８４）および２７狐ｍ（Ｑ＝
１６．６）以下の方法によりモノープロピレングリコレ
ート試料の粉末Ｘ線回析法で分析した。

結果 試料は高度に結晶性であり、３９箇の測定可能な回折線
を与えた。

面間かくと相対強度は以下のとおりである。Ｘ線回析測
定法の詳細は次のとおりである。すなわち少量の試料を
直径０．２側の低分散ガラスキヤピラリー管中にシール
し、直径１１４．６側のデバィーシヱラー粉末回析カメ
ラ中に差し込んだ。

露光時間は３歌Ｖ‐２皿Ａで操作するＮｏｒｅｌｃｏＸ
線発生器で４時間である。また標準フオーカスの鋼ター
ゲットＸ線管（ＣＭＱ、波長入‐１．５４１８Ａ）を使
用した。コダックＮｏ−Ｓｃｒｅｅｎ Ｘ線フィルムを
使用し、コダック液体Ｘ線現像剤で２０℃。３分間現像
した。

試料中にフツ化ナトリウムを徴量添加し、内部標準とし
た。

また純ＮａＦを同様に測定した。フイルムはＮｏｒｅｌ
ｃｏデバイーシエラーフイルム読み取り機を用いて回折
環の位置を００５帆の精度で読み取った。データはフィ
ルムの収縮を補正し、面間隔を算出した。計算にはコン
ピュータを使用した。得られたｄ一面間隔の精度は１％
以内である。強度はＪｏｙｃｅ−ＬｏｅｂｌｅＭａｒｋ
ｍｃミクロデンシトメータを使用して測定した。

（スキャン比５：１、０．１ｏ．Ｄ．ｗｅｄ袋）。相対
強度は１一１００のスケールで表示した。実施例 ６ 精製ＢＬ−Ｓ６４０モノーメタノレートの製造１ １０
０夕のピルビン酸を２５０一３００の上の水に溶解する
２ １００夕のＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート
またはＢＬ−Ｓ６４０メタノレートを激しく婿はんしつ
つ５分間かけて上記溶液に加える。

ｐｌ１２．０の溶液あるいは擬似溶液が得られる。３
溶液を１０００に冷却する。

４ ステップ３で得られた溶液を極めて激しく損はんし
つつ４０％の水酸化ナトリウムを５分間かけて加え、ｐ
Ｈ値を４．５とする。

ＰＨ２．０〜３．０で一日枕でんが生成し、次いで対４
〜４．５で再び溶解する。温度は２７０以上に上昇させ
てはならない。５ 溶液または近似溶液を８〜１が０に
冷却し、それに８〜１ぞ○に冷却した水を加える。

枕でんが析出する。６ 混合物を８〜１ぞ○で３分間燭
はんする。枕でん（磯）（これは着色成分およびＢＬ−
Ｓ６４０の脱トリアゾール化物を含む不純物を含有する
）を真空炉過によって除去する。炉週速度は小さい。炉
紙およびケーキを３００松【のメタノール中に入れ、４
時間保持する。炉紙およびケーキを空気乾燥し、固形分
をかき取り、５０ｑｏで２独特間真空乾燥する。５〜２
５夕の淡褐色の固体（力価２００〜７０山単位／雌）。

ケーキは保存しておく。７ １５夕のＤａｒｃｏＧ６０
またはＫＢをステップ６の炉液に加える。

混合物を室温で０．虫時間燈はんする。８ 活性炭を炉
過除去し、４０の‘の水で洗浄する。

洗浄水は炉液に加える。９ 炉液を紬孔径０．２２ミク
ロンのミクロポアフイルターで無菌炉過を行なう。

ステップ４〜９は４時間以内に終了する必要がある。温
度はステップ７〜９において２４ｑｏ以下に保持する必
要がある。１０ ｐＨ４．５のステップ９で得られた溶
液をゆるく損はんしつつ等容量（ほべ１〆）の無菌で発
熱物質を含有しないメタノールを加える。

ほゞ１分間が結晶が生成する。ｐＨを４．５に維持する
。１１ 混合物を１０〜２０ｏｏで１時間燭はんする。

１２ 光沢のある白色の結晶を炉過除去し、１７５の‘
の無菌の５０％メタノールおよび４５０叫の無菌メタノ
ールで洗浄し、５６００で２想時間真空乾燥する。

１３ 収量５０〜６０夕〔生物的収率：ＢＬ−Ｓ６４０
モノメタノレート（生物学的力価９３０〜９６０単位／
収９）に対して６０〜７５％〕。

実施例 ７ ＢＬ−Ｓ６４０ モノ−プロピレングリコレートの製造
１ １００夕のピルビン酸を２５０〜３００の‘の水に
溶解する。

２ １００夕のＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート
またはＢＬ−Ｓ６４０メタノレートを上記溶液中に激し
〈澄はんしつつ５分間で加える。

ｐＨ２．０の溶液または擬似溶液が得られる。３ 溶液
を１０ｑｏに冷却する。

４ ステップ３で得られた溶液を極めて激しく蝿はんし
つつ４０％の水酸化ナトリウムを加えてＰＨ値を４．５
とする（ｐＨ２．０〜３．０でいったん晩でんが生成し
、更にｐＨ４〜４．５で再び溶解する）。

この際温度を２７０以上に上昇させてはならない。５
溶液あるいは擬似溶液を８〜１２℃に冷却し、それを激
しく櫨はんしつつ８〜１才○の水を加えて５００〜６０
０凧【とする。

沈でんが生成する。６ 混合物を８〜１２０で３分間燭
はんする。

汝でん（磯）（これは着色成分およびＢＬ−Ｓ６４０の
脱トリアゾール化物を含む不純物を含有する）を真空炉
過によって除去する。炉週速度は小さい。フィルターケ
ーキは乾燥するまで吸引する。炉紙およびケーキを３０
０の‘のメタノール中に入れ、４時間保持する。炉紙お
よびケーキを空気乾燥し、固形分をかき取り、５０ｑｏ
で２４時間真空乾燥する。５〜２５夕の淡褐色の固体（
力価２００〜７０山単位／の９）が得られる。

ケーキは保存しておく。７ １５夕のＤａｒｃｏＧ６０
またはＫＢをステップ６の炉液に加える。

混合物を室温で０．虫時間境はんする。８ 活性炭を炉
過除去し、４０机‘の水で洗浄する。

洗浄液は炉液に加える。９ 炉液を細孔径０．２２ミク
ロンのミクロポアフィルターで無菌炉過を行なう。

ステップ４〜９は４時間以内に終了する必要がある。温
度はステップ７〜９において２４００以下に保存する必
要がある。１０ ステップ９で得られたｐＨ４．５の溶
液をゆるく燈はんしつつ等容量（ほゞ１夕）の無菌で発
熱物質を含有しないプロピレングリコ−ルを加える。

ほゞ１分間が結晶が析出する。ｐＨを４．５に保持する
。１１ 混合物は１０〜２０つ○で１時間粥はんする。

１２ 光沢のある白色の結晶を病週、除去する。

それを１７５の‘の無菌の５０％プロピレングリコ−′
レ水溶液で洗浄し、さらに４５０柵の無菌のメクノール
で洗浄し、５６つＣで２４日寺間真空乾燥する。１３
収量５５〜６０夕（結晶ＢＬ−Ｓ６４０モノ−プロピレ
ングリコレート基準で生物的収率６０〜７０％）。

実施例 ８ 筋肉内用７一〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕一３一（１，２，３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）一３−セフェム−４−カ
ルボン酸（以後ＢＬ−Ｓ鼠０）プロピレングリコレート
（微細化）薬剤〔ラベル表示は２５０のｏ／泌 ＢＬ一
Ｓ６４戊舌性（ＢＬ−Ｓ鼠０グリコレートとして）〕※
ラベル表示は２５０の９／倣 ＢＬ−Ｓ６４０活性（プ
ロピレングリコレートとして）。

ＢＬ一Ｓ６４０プロピレングリコレートの必要量は以下
の如くして計算される。この量は以下の各要素によって
その量を増すことが必要である。

１ 保存期間に備えてより多量に入れる（安定性）２
注射器および針のホールドアシップ ３ 機器のばらつき。

筋肉内用ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート（微細
化）〔ラベル表示は２５０の９／机 ＢＬ−Ｓ６４０（
ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレートとして）〕１
使用されるＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレートは無
菌であり発熱性物質を含有してはならない。

また、これの取扱いは工程を通じて常に無菌でなければ
ならない。２ ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート
は無菌の微細機中において微細化される。３ 無菌の微
細イ伍Ｌ−Ｓ６４０プロピレングリコレートと無菌の食
塩の混合物を次いで無菌のＰａＭｒｓｏｎＫｅｌｌｙＶ
プレンダー〔流体添加用強化バー（ｂａｒ）を備えてい
る〕に装入する。

ブレンダ一は使用前に過酸および酸化エチレンを贋霧し
て無菌化しておくことが必要である。たゞしブレンダ−
内にガスの凝縮が起らないように注意すべきである。凝
縮は適当な圧力、温度を保持することによって達成され
る。ブレンダーを強化作用を行ないつつ３０分間運転し
て初期混合を十分に行なう。４ レシチン、メチルおよ
びプロピルパラベン、Ｔｗｅｅｎ８０およびＰｏｖｉｄ
ｏｎｅをＢＬ−Ｓ鼠０の１／５の重量の塩化メチレンに
溶解する。

５ 無菌の条件下において加圧下でステップ４の溶液を
無菌の細孔径０．２２ミクロンのミクロフィルターを通
して無菌化し、無菌保存される適当な無菌容器に貯蔵す
る。

６ ブレンダーの“液体添加装鷹”を使用してステップ
５で調製した無菌で発熱物質を含有しない塩化メチレン
溶液を必要量５回に分けて添加した。

添加毎に２分間強化バーを使用して最大限度の燈はんを
行ない、更に１３分間通常のブレンディングを行なう。
各添加の終了時にブレンドの際かけていた圧力を除き（
ブレンダーの外壁に取りつけてある圧力計でモニターす
る）、減圧にして塩化メチレンを除去する。この操作は
蒸気を完全に除くためにくり返し行わねばならない。蒸
発および蒸気の除去を効率化するためにブレンダーの外
壁に熱水を循燈して１１５０Ｆまで昇塩しても良い。７
溶液を全て加え、蒸気を適当に除去した後混合物をブ
レンダーより落し乾燥のためのトレーに移す。

混合物をおおし、のついたトレーに入れ、それを熱風乾
燥器に入れ、６時間乾燥する。加熱空気の温度は１３０
０Ｆ以上であるべきである。６時間加熱後加熱を停止し
、トレー上を空気を循還して完全に乾燥する。

８ コーティングを行なった生成物をステップ２で使用
した装置で徴粉化して以下の条件を満足する。

２００メッシュスクリン残留率 最大０．１％９ 製品
を無菌の容器の容器に回収する。

１０ 適当量のコーティングされたＢＬ−Ｓ６４０プロ
ピレングリコレートを無菌条件下で公式に認定されたシ
リコン塗布薬ビンに充てんする。

実施例 ９ ＢＬ一Ｓ６４０プロピレングリコレートカプセル（カプ
セルあたりのＢＬ−Ｓ６４戊舌性は２５０の９）の調合
１カプセルあたりＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレー
ト ＋０．３１４８夕 ラクトースＵ．Ｓ．Ｐ Ｏ．０
０８７タステアリン酸マグネシウムＵ．Ｓ．ＰＯ．００
１５夕 １カプセルあたりの総量 ０．３２５０夕
＋ この量はブレンドしたＢＬ−Ｓ６４０プロピレング
リコレートの活性を８３４ｍｃ夕／の９とした場合ＢＬ
一Ｓ６４０プロピレングリコレート２６２．５の夕とな
り、表示量の２５０の９に対して５％過剰となる。

ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート活性の計算は以
下の式で行なう。０．２６２５×１０００＝〇．３，４
８夕８３４ （１カプセルあたりの配合量） 注）ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレートは他の成分
とブレンドしてカプセルに充てんする前に６０メッシュ
のスクリーンを通過するよう微細化することが必要であ
る。

実施例 １０ １．Ｍ．分散液用のＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレ
−ト３００の３調合 １アンプルあたり ＢＬ一Ｓ６４０プロピレングリコレート 十０．３
５９夕（無菌、微細化）塩化ナトリウム（無菌、微細化
） ０．００２４タＴｗｅｅｎ８０
０．００１２タレシチン
０．００２４タポリピニルピ
ロリドン（ポビドン） ０．００６０夕１０の【のア
ンプルあたりの総量 ０．３７１０夕十この量
はＢＬ−Ｓ６４０の活性３００の９に相当注射用に９．
７の‘の水を加えるとＢＬ−Ｓ６４０．３０の９′の‘
の活性を有する分散液が得られる。

実施例 １１ １．Ｍ．分散液１．０タ用のＢＬ−Ｓ６４０プロピレン
グリコレート調合 １アンプルあたり ＢＬ−Ｓ６４０プロピレングリコレート ＋１．１９６夕 （無菌、微細化） 塩化ナトリウム（無菌、微細化） ０．００８多Ｔ
ｗｅｅｎ８０ ０．
００４タレシチン ０．
００８夕ポリビニルピロリドン（ポピドン）０．０２０
夕 （上記の合計） （１．２３６夕）上記
組成物のＶＮＳホールドアップ用追加量＋十
０．３４９夕 ５のアンプル用総量 １．斑５夕＋
この量はＢＬ−Ｓ私び舌性１．０のこ相当する十十Ｖ
ＮＳとはアンプル、針および注射筒を意味する。

注射液用に３．７の‘の水を加えるとＢＬ−Ｓ６４０活
性２５０の９′の上の懸だく液が得られる。

上誌の如く製造した再生２５０雌／の‘の活性のＢＬ−
Ｓ私０プロピレングリコレート １．Ｍ．懸濁液につい
て貯蔵安定性を測定した。

その結果は次のとおりである。乾燥粉末は５び０におい
て少なくとも４ケ月間安定であった。

上記の懸だく液は例えばクエン酸のごと無毒で薬剤とし
て許容し得るポリカルポン酸を少量添加することによっ
て改良される。

使用される酸の量（酸は勿論他の固形成分混合物に乾燥
形で添加される）は液中分散させた際にその分散液のｐ
Ｈ値が２．８〜３．５の範囲となるに十分な量である。
添加しない場合の分散液のｐＨ値は４．４〜５である。
酸添加による改良点は色調、すなわち放置による好まし
くない着色成分の増加の抑制およびやはり放置による生
活性低下の抑制である。ビーグル（快ａｇｌｅ）犬にお
ける経口投与効果３頭のビーグル犬（平均体重８．２土
０．４ｋ９）に２００メッシュの７一〔Ｄ−Ｑーアミノ
ーｏ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３
−（１，２，３ートリアゾール−５−イルチオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸プロピレングリコレート
（生活性８２肌ｃ夕／爪９）を硬質ゼラチンカプセルに
より３０雌活性／ｋ９経口投与した。

表１に示した結果は３０のｏ／Ｘ９の７一〔Ｄ−Ｑーア
ミ／−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
一３−（１，２，３−トリアゾールー５ーイルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸プロピレングリコ
レートを経口投与したビーグル大の血しよう中の平均濃
度である。投与後８時間以内に約４０％の薬剤が尿中に
排池される。血しよう中の半減期は約１．３筋時間であ
る。表１ 血しよう濃度（舷夕／私土Ｓ．Ｆ．） ７−〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒ ドロキシフエニル）一３一（１．２， ３ートリアゾールー５ーイルチオメチ ル）−３ーセフェム−４ーカルボン酸 プロピレングリコレート 時間 （ｈｒ） ０．０８ ０．０
４±−０．２５
０．３土０．１０．５０
５．９士２．００．７５
８．４十一１．０
１５．８土３．２１．５
１７．７±２．０
２．０ １８．
７±０．９３．０
１３．７±１．２４．０
８．４±１．３６．０
３．２±０．４８０
１．６±０．２追加の関係持鹿
昭４８一１４４１９４号の発明は 「式 の側鎖にＤ−（一）配置を有する化合物およびその容易
に開裂し得るェステルならびに医薬として使用し得る塩
の製法において；式の化合物またはその容易に開裂し得
るェステルあるいは塩を式のアシル化誘導体と反応させ
てアミノ保護基の除去の後に式１の化合物またはその容
易に開裂し得るェステルあるいは医薬として使用し得る
塩を製造し、所望の場合には、保護基の除去の前か後に
、（ａ）それ自体既知の方法によって遊離の酸またはそ
の塩の形の生成物を対応する容易に開裂し得るェステル
またはその医薬として使用し得る塩に変換するかあるし
、は（ｂ）それ自体既知の方法によって容易に開裂し得
るェステルまたは塩の形の生成物を対応する遊離の酸の
化合物またはその医薬として使用し得る塩に変換するこ
とを特徴とする方法」に関する。

また、特顔昭４８一１４４１９４号の発明には７−〔Ｄ
−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセト
アミド〕−３−（１，２，３ートリアゾール−５ーイル
チオメチル）−３ーセフエムー４−カルボン酸メタノレ
ートの単離法が開示されている。

これに対して本発明は１ ７一〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ
一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一３一（
１，２，３−トリアゾール−５ーイルチオメチル）−３
ーセフェムー４ーカルボン酸１，２−プロピレングリコ
レートの製造方法において、水性１，２一プロピレング
リコールに溶解したｐＨ約２．０以下の７一〔Ｄ−Ｑ−
アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエニルアセトアミド〕
一３一（１，２，３−トリアゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸またはその水和物
あるいは溶媒和物の酸性溶液のｐＨを塩基の添加により
４．０以上に上昇させてフ。

。ピレングリコレート生成物を次でんさせ、次いでそれ
を回収することを特徴とする方法」および ２ ７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３一（１，２，３ートリアゾー
ルー５−イルチオメチル）一３ーセフヱム−４ーカルボ
ン酸モノプロピレングリコレートの製造方法において（
１１ ７−〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕一３一（１，２，３−トリアゾ
ール−５ーイルチオメチル）−３ーセフェム−４ーカル
ボン酸またはその水和物あるいは溶媒和物およびケトン
官能基を有する水漆性の有機化合物より成る水溶液を調
製し；■ その溶液のｐＨ値を約４．５に調整し；｛３
１ その溶液を十分な量の水で稀釈して水漆性の不純物
を汝でんさせ；｛４｝ 水溶液を不溶性の不純物から分
離し；‘５｝ その水溶液に十分量の１，２ーブロピレ
ングリコールを加えて目的とするモノープロピレングリ
コレートを析出させ；‘６｝ 結晶生成物を回収する ことを特徴とする方法」 に関する。

従って本発明は特腿昭４８−１４４１９４号の発明の主
要部をその構成に欠くことのできない事項の主要部とし
ている発明であって、特磯昭４８−１４４１９４号の発
明と同一の目的を達成するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α（ｐ−ヒドロキシフエニ
   ル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾール
   −５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
   酸１，２−プロピレングリコレートの製造方法において
   、水性１，２−プロピレングリコールに溶解したｐＨ約
   ２．０以下の７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
   キシフエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−ト
   リアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
   −カルボン酸またはその水和物あるいは溶媒和物の酸性
   溶液のｐＨを塩基の添加により４．０以上に上昇させて
   プロピレングリコレート生成物を沈でんさせ、次いでそ
   れを回収することを特徴とする方法。 ２ ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエ
   ニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリアゾー
   ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸モノプロピレングリコレートの製造方法において、
   （１） ７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
   フエニル）アセトアミド〕−３−（１，２，３−トリア
   ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
   ルボン酸またはその水和物あるいは溶媒和物およびケト
   ン官能基を有する水溶性の有機化合物より成る水溶性を
   調製し；（２） その溶液のｐＨ値を約４．５に調整し
   ；（３） その溶液を十分な量の水で稀釈して不溶性の
   不純物を沈でんさせ；（４） 水溶性を不溶性の不純物
   から分離し；（５） その水溶液に十分量の１，２−プ
   ロピレングリコールを加えて目的とするモノ−プロピレ
   ングリコレートを析出させ；（６） 結晶生成物を回収
   する； ことを特徴とする方法。