DK152368B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat Download PDFInfo
- Publication number
- DK152368B DK152368B DK692674AA DK692674A DK152368B DK 152368 B DK152368 B DK 152368B DK 692674A A DK692674A A DK 692674AA DK 692674 A DK692674 A DK 692674A DK 152368 B DK152368 B DK 152368B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- solution
- triazol
- hydroxyphenyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 91
- -1 p-hydroxy-phenyl Chemical group 0.000 claims description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 45
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QGVQOXWNOSEKGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OCC(O)=O QGVQOXWNOSEKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 14
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 6
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 42
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 13
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 10
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.CC(O)CO QMYDVDBERNLWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YPTKHDCYNHKKHG-OLAZFDQMSA-N (6R)-8-oxo-4-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N1N=NC(=C1)SCC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O YPTKHDCYNHKKHG-OLAZFDQMSA-N 0.000 description 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical group C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- WTAOPGWYAYPSIT-OSDSZRHNSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]-8-oxo-3-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CN=NN2)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O WTAOPGWYAYPSIT-OSDSZRHNSA-N 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-HTCLMOQTSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-(2H-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=CN=NN2)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O UOCJDOLVGGIYIQ-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052735 hafnium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO OJTDGPLHRSZIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 152368 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til rensning af det antibakterielle middel 7- [D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl) -acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ved omdannelse af dette stof til et hidtil ukendt krystallinsk solvat, som er særdeles anvendeligt til oral og parenteral administrering.
7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre er en nyere cephalosporin, også kaldet BL-S640, som er beskrevet i ansøgerens danske patentansøgning nr. 6976/73. I den nævnte ansøgning beskrives isolering af et 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem~4-carboxylsyre-methanolat.
2 DK 152368 B
Ansøgeren stod over for en række problemer, nemlig dels behovet for en praktisk fremgangsmåde til rensning af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylsyre til den høje renhedsgrad, som er nødvendig for human anvendelse, og dels ønsket om at tilvejebringe en form af dette lægemiddel, som kunne formuleres og administreres såvel oralt som parenteralt i en vandig suspension uden tab af biologisk aktivitet og uden skadelige forandringer ved henstand såsom tab af krystallini-tet, ujævn suspendering, oliedannelse, klumpning, udfældning og tendens til klæbning. Disse problemer kompliceredes yderligere af, at forbindelsen i vand ved alkaliske pH-værdier, dvs. 7,0 eller højere, nedbrydes meget hurtigt, såsom ved tab af thiol-delen.
Desuden var det rå produkt, som opnåedes ved den kemiske produktion, meget stærkt forurenet med reagensrester og med forskellige nedbrydningsprodukter, hvorfra det ønskede stof ikke kunne adskilles i rimeligt udbytte ved omkrystallisation eller de øvrige sædvanlige metoder såsom udvaskning med opløsningsmidler.
Anstrengelser for at udkrystallisere zwitterionen eller et hydrat deraf mislykkedes ved ikke at give et krystallinsk produkt og ved ikke at give nogen væsentlig rensning. Man fandt ingen måde til at fjerne opløsningsmidlerne fra solvater på med henblik på at opnå en i det væsentlige vandfri, ren forbindelse, og de således opnåede produkter blev klæbrige. Methanolatet var uønsket til human brug under hensyn til denne alkohols kendte toksicitet, og endvidere gav dets anvendelse meget lille rensning målt ved eventuel forøgelse i biostyrke, formindskelse i farve og sænkning i urenhedsindhold. Et ethanolat fremstilledes og viste sig ikke at tilfredsstille de stillede krav. Dets dannelse var ikke ledsaget af rensning, selvom det var krystallinsk. Desuden mistede ethanolatet ved suspension i vand gradvis ethanolet og overgik i en fast,klæbrig form, som manglede krystallinitet, ikke suspenderede jævnt og forharpiksede med tiden.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat, og i en foretruk-ken udførelsesform krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre- 1,2-propylenglycolat med fra 1,0 til 1,6 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion, og i en mest foretrukken udførelsesform krystallinsk 7-[D-ct-amino-cc-(p-hydroxyphenyl) acetamido]-3-(1,2,3-triazol~5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-mono-propylen-
3 DK 152368B
glycolat indeholdende 1 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalo-sporin-zwitterion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af krystallinsk 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat er ejen-dommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte og omfatter, at man opad-justerer pH-værdien af en sur opløsning med en pH-værdi under ca. 2,0 af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i vandig 1,2-propylenglycol ved tilsætning af en base til hævning af pH-værdien til mindst 4,0, og fortrinsvis i intervallet 4,0 - 5,0, hvorved det krystallinske propylenglycol-produkt udfælder,som kan udvindes fra opløsningen ved konventionelle metoder såsom filtrering eller centrifugering.
Den sure opløsning af 7-[D-a-araino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3~triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ved ovennævnte fremgangsmåde kan fremstilles ved til en vandig opslæmning af cephalosporin-zwitterionen eller et hydrat eller solvat deraf og 1,2-propylenglycol at sætte en tilstrækkelig mængde syre til at sænke reaktionsblandingens pH-værdi til under ca. 2,0, mest foretrukket til intervallet fra ca. 0,9 til ca. 1,5, til opløsning af cephalosporansyren. Den mest foretrukne form af cephalosporin til anvendelse ved denne fremgangsmåde er methanolatet.
Opløsningens pH-værdi hæves dernæst ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde base til at bevirke udkrystallisation af propylen-glycolat-produktet. Den mest foretrukne fremgangsmåde går ud på langsomt at tilsætte base til en opløsning med en pH-værdi på 1,5 eller derunder til pH-værdien, op på ca. 1,7, hvorved uopløselige urenheder fælder ud af opløsning. Reaktionsblandingen carbonbehandles eventuelt, men fortrinsvis, og de uopløselige produkter fraskilles dernæst,såsom ved filtrering. Den sure opløsning justeres ved tilsætning af base til en pH-værdi over 4, og fortrinsvis i intervallet 4,0 til 5,0, hvor det ønskede produkt udkrystalliserer fra opløsningen. Produktet udvindes ved hjælp af konventionelle metoder, fortrinsvis ved filtrering, og udvaskes og tørres dernæst til dannelse af det krystallinske propylenglycolat med fra 1,0 til 1,6 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion.
Som nærmere belyst nedenfor er det fremstillede propylenglycolat-produkt krystallinsk og i det væsentlige uden de urenheder, som
4 DK 152368 B
(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre fremstillet ved de praktiske kommercielle processer. Ved suspendering i vand mister det ikke biologisk aktivitet, taber ikke krystallinitet, suspenderer ikke ujævnt, danner ikke olie, klumper ikke, udfælder ikke og bliver heller ikke klæbende. Som et fast stof under de sædvanlige kraftige forsøgsbetingelser mister det højst 10% af sin bioaktivitet ved opbevaring i en måned ved 56°C. Ved denne temperatur, og ligeså ved 100°C, er det langt mere stabilt på fast form end ethanolatet. Enten acetone eller methanol eller ethylacetat kan som vaskevæsker anvendes til fjernelse af overskydende propylenglycol fra produktet; dette er ikke muligt med de andre solvater, inklusive sådanne, der indeholder acetone eller ethylacetat.
In vitro udviser krystallinsk 7-[D-a-amino-a-ip-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre- 1,2-propylenglycolat styrke og aktivitetsspektrum som anført i ovennævnte patentansøgning nr. 6976/73 i kvalitativ henseende, og sædvanligvis også kvahtitativt, bortset fra når det er muligt at iagttage en smule lavere aktivitet på grund af indholdet af det biologisk inaktive propylenglycol. In vivo er resultaterne i det væsentlige de samme (inden for den eksperimentelle variation, som hænger sammen med sådant arbejde), fordi produktet doseres på en styrkebasis, hvor man går ud fra zwitterionen,som det fremgår nærmere af eksemplerne.
Til behandling af bakterielle infektioner hos mennesker indgives krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat enten oralt eller parenteralt, som lægen måtte foretrække det, i en mængde på fra ca. 5 til ca. 200 mg/kg/dag, og fortrinsvis ca. 5 til ca. 20 mg/kg/dag i opdelte doser, f.eks. tre til fire gange daglig. Stoffet administreres i dosisenheder, som f.eks. indeholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel med passende fysiologisk acceptable bærere eller strækkemidler. Dosisenhederne kan have form af kapsler eller tabletter indeholdende det faste produkt til oral brug eller have form som flydende præparater, såsom vandige suspensioner, til enten oral eller parenteral administrering.
I en foretrukken udførelsesform af opfindelsen fremstilles krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-mono-propylen-glycolat ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at
5 DK 152368B
(1) der tilvejebringes en vandig opløsning af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol~5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre og en vandopløselig organisk forbindelse indeholdende en keton-funktionel gruppe, (2) opløsningens pH-værdi indstilles på ca. 4,5, (3) opløsningen fortyndes med en tilstrækkelig mængde vand til at bevirke udfældning af uopløselige urenheder, (4) den vandige opløsning adskilles fra de uopløselige urenheder, (5) til den vandige opløsning sættes en tilstrækkelig mængde 1.2- propylenglycol til at bevirke udkrystallisation af det ønskede mono-propylenglycolat, og (6) det krystallinske produkt udvindes.
Ved en mest foretrukken udførelsesform af opfindelsen fremstilles krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-mono-propylen-glycolat ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at (1) der tilvejebringes en sur vandig opløsning af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre og en vandopløselig ketosyre i form af pyrodrue-syre eller levulinsyre, hvilken opløsning har en pH-værdi på ca.
2,0 eller derunder, (2) opløsningens pH-værdi indstilles på ca. 4,5, (3) opløsningen fortyndes med en tilstrækkelig mængde vand til at udfælde uopløselige urenheder, (4) den vandige opløsning adskilles fra de uopløselige urenheder, (5) til den vandige opløsning sættes en tilstrækkelig mængde 1.2- propylenglycol til at bevirke udkrystallisation af det ønskede mono-propylenglycolat, og (6) det krystallinske produkt udvindes.
Det krystallinske mono-propylenglycolat kan i overensstemmelse med den ovennævnte fremgangsmåde fremstilles ved, at man behandler en vandig suspension af 7-[D-cx-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido] - 3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller et hydrat eller solvat deraf, fortrinsvis et methanolsolvat, med en tilstrækkelig mængde af en vandopløselig organisk forbindelse indeholdende en keton-funktionel gruppe til dannelse af en vandig opløsning af cephalosporansyren. I almindelighed kan en hvilken som helst vandopløselig organisk forbindelse, som indeholder en ketongruppe, anvendes, herunder vandopløselige ketoner, f.eks. acetone; keto-
6 DK 152368B
syrer, f.eks. pyrodruesyre,levulinsyre, acetoeddikesyre, keto-glutarsyre eller salte af ketosyrer; og hydroxyketoner, f.eks. dihydroxyacetone eller fructose. De foretrukne forbindelser er vandopløselige ketosyrer. På grund af tilgængelighed og pris er de mest foretrukne ketosyrer til anvendelse ved den omhandlede fremgangsmåde pyrodruesyre og levulinsyre. Cephalosporin-udgangs-materialet kan være den frie syre på zwitterion-form eller et hydrat eller solvat deraf, men er fortrinsvis methanolatet på grund af dette derivats højere opløsningshastighed.
Såfremt der ikke opnås en fuldstændig opløsning ved tilsætning af den keton-holdige organiske forbindelse, kan pH-værdien indstilles ved tilsætning af syre eller base til bevirkning af opløsning. Ved den foretrukne fremgangsmåde anvendes en vand-opløselig ketosyre til at sænke pH-værdien af den vandige reaktionsblanding til ca.
2,0 eller derunder, hvorefter cephalosporansyren går i opløsning. Såfremt fuldstændig opløsning ikke nås ved anvendelse af selve ketosyren, kan reaktionsblandingen indstilles såsom ved tilsætning af en mineralsyre til at gøre opløseligheden størst mulig. Den vandige opløsning indstilles dernæst til en pH-værdi på ca. 4,5 ved tilsætning af en passende syre eller base. Når de foretrukne ketosyrer anvendes, hæves pH-værdien af den sure opløsning til 4,5-niveauet ved tilsætning af base, f.eks. NaOH, fortrinsvis under kraftig omrøring.
Dernæst fortyndes opløsningen med vand,for at eventuelle vand-uopløselige urenheder udfælder. Mængden af fortynding er ikke kritisk, men en omtrentlig fortynding på 1:1 i dette trin har vist sig at føre til et produkt af høj renhedsgrad.
Reaktionsblandingens temperatur under de ovennævnte trin er ikke kritisk. Det foretrækkes dog at udføre disse procestrin (især justeringstrinnet til en pH-værdi på 4,5 og fortyndingstrinnet) ved stuetemperatur eller derunder, mest foretrukket ved en temperatur i intervallet fra ca. 5-20°C for at gøre mængden af uopløselige urenheder, som dannes under fortyndingstrinnet, størst mulig.
Efter fortyndingstrinnet kan de faste urenheder adskilles ved konventionelle metoder, f.eks. filtrering, fra den vandige opløsning, som indeholder cephalosporansyren og den ketonholdige forbindelse. Den nøjagtige natur af produktet i opløsning kendes ikke, men formodes at være en slags løst bundet,opløseligt fysisk kompleks mellem cephalosporin-zwitterionen og ketoforbindelsen. I alle til
7 DK 152368 B
fælde muliggør anvendelsen af ketoforbindelsen, at cephalosporin-zwitterionen forbliver i opløsning ved pH-værdien 4,5, medens de uopløselige urenheder (herunder i det væsentlige alle de farvede urenheder) udfælder. Efter fjernelse af eventuelle faste urenheder bliver den vandige opløsning fortrinsvis carbonbehandlet med aktiveret kul og filtreret inden propylenglycol-tilsætningstrinnet.
Dernæst behandles den vandige opløsning med en tilstrækkelig mængde 1,2-propylenglycol til at bevirke krystallisation af mono-propylenglycolatet, som dernæst udvindes såsom ved filtrering, udvaskes og tørres.
Det ved ovennævnte fremgangsmåde fremstillede mono-propylen-glycolat er et i det væsentlige farveløst, højpotent, krystallinsk materiale med fremragende farvestabilitet og termisk stabilitet.
Det er særlig fordelagtigt til anvendelse i vandige suspensioner, da det ved suspension i vand ikke mister biologisk aktivitet eller krystallinitet og ikke olierer, suspenderer uensartet, klumper, udfælder eller bliver klæbende, således som det var tilfældet med andre undersøgte solvater. Når den biologisk inerte propylen-glycol gøres passende tilgængelig, udviser mono-propylenglycolatet i det væsentlige samme styrke og spektrum in vivo og in vitro som zwitterion-produktet, som er omhandlet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 6976/73.
Til behandling af bakterielle infektioner hos mennesker administreres det krystallinske mono-propylenglycolat enten oralt eller parenteralt, afhængigt af, hvad lægen foretrækker, i en mængde på fra ca. 5 til 200 mg/kg/dag, og fortrinsvis ca. 5 til 20 mg/kg/dag i opdelte doser, f.eks. 3 til 4 gange daglig. Det administreres i dosisenheder, der f.eks. indeholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel sammen med passende fysiologisk acceptable bærere eller strækkemidler. Dosisenhederne har form af kapsler eller tabletter indeholdende det faste produkt til oral brug eller har form af flydende præparater såsom vandige suspensioner til enten oral eller parenteral administrering.
Ud over at tilvejebringe krystallinsk 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat til anvendelse i farmaceutiske præparater tilvejebringer den foreliggende opfindelse også fremgangsmåder til rensning af 7-[D-ci-amino-α-(p-hydroxyphenyl) acetamido] - 3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, der som η«ττη + λ^τλτν -Pav t Irlrλ Trav» e« *i yi'nifll σ narltfa λ) ΐ /τλ
8 DK 152368B
rensningsmetoder. Såfremt der ved de ovenfor beskrevne.fremgangsmåder anvendes uren 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, kan cephalo-sporinen udvindes i form af det i det væsentlige rene krystallinske 1.2- propylenglycolat, som har fra 1,0 - 1,6 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion og, mest foretrukket, 1,0 mol 1.2- propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion. Ved i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder at erstatte den anvendte 1,2-propylenglycol med methanol fås et krystallinsk mono-methanolat, der kan anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af det her omhandlede krystallinske propylenglycolat-produkt.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere en stabil vandig suspension, der er egnet til behandling af bakterielle infektioner hos pattedyr, og som indeholder mindst 30 mg/ml, og fortrinsvis mindst 125 mg/ml af krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylen-glycolat, som fortrinsvis indeholder 1,0 - 1,6 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion, og mest foretrukket 1,0 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion, og som har en pH-værdi i intervallet fra 2,8 - 5, og fortrinsvis i intervallet fra 2,8 - 3,5.
Biologiske undersøgelser
Til biologisk undersøgelse anvendtes turbidometri over for S. aureus 209P (A.T.C.C. 6538P) under anvendelse af en prøve af 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat som standard med en forudbestemt styrke på 820 ug/mg; prøven indeholdt bestemt ved kemisk analyse 16,7% 1,2-propylenglycol og 0,3% vand. Den vandfri zwitterion 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido] -3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre tildeltes på forhånd en styrke på 1000 ug/mg, og en prøve indeholdende 16,7% 1,2-propylenglycol og ikke andre urenheder overhovedet (herunder intet vand og intet overskud eller ubundet 1,2-propylenglycol) ville således have en beregnet styrke på 833 ug/mg. Det beregnede procentuelle indhold af 1,2-propylenglycol er 14,1% for 1,0 mol og 20,8% for 1,6 mol af glycolen pr. mol zwitterion. Molekylvægten af zwitterionen er 462,38.
IR- og NMR-spektrene undersøgtes på samme standard-prøvef og
DK 152368B
data for funktionelle grupper fra spektrene kan sammenfattes som følger: IR (KBr) 2400-3600 cm**1 (brede overlappende toppe)-amid NH,NH3+, OH 1780 β-lactam C=0 1700 amid C=0 1570 C00"
1515 aromatisk C=C
NMR (DMSO, fort. DCl)
7,96 dpm δ singlet, IH, H
CL
6,7-7,6 multiplet, 4H,
5,7 dublet, IH, H
4,9-5,2 multiplet, 2H, H^, He 3,2-4,2 multiplet, 8H*, Hf, Hg, H^ 1,1 dublet, 4H*, Hn
Integral-værdierne viser 1,33 mol propylenglycol pr. mol BL-S640 zwitterion (18,3 vægt-% - ukorrigeret for fugt).
10 DK 152368 B
K
o trSj^Wr# J“/T> 2-0 DJ S to ro i o—o 2 « 1 Ω 2—t— 2 / \ *
Ow( cn *£Vt(
ffi iQ
iQ
0
/ V
æ nT
l-h ™
CO
K-0‘^>2 “i _! a
P
txj-o-æ P P i tu—o—o
LJ. K
æ—o—o ?r w w **
11 DK 152368B
En prøve af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-mono-propylen-glycolat fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel 5 nedenfor viste sig at have en beregnet styrke på 865 yg pr. mg? prøven indeholdt,bestemt ved kemisk analyse, 15,6% 1,2-propylen-glycol og 0,3% vand.
IR- og NMR-spektrene undersøgtes på samme prøve af mono-propylen-glycolatet, og data for de funktionelle grupper fra spektrene kan sammenfattes som følger: IR (KBr) -1 +
2400-3600 cm (brede overlappende toppe)-amid NH, NHg , OH
1780 β-lactam C=0 1705 amid C=0 1570 C00"
1515 aromatisk C=C
NMR (DMSO, fort. DCl)
7,98 dpm δ singlet, IH, H
CL
6,7-7,6 multiplet, 4H, H^
5,68 dublet, IH, H
4,9-5,2 multiplet, 2H, Hd, Hg 3,2-4,2 multiplet, 7H, Η-, H^, H^, H^
1,1 dublet, 3H, HR
Integral-værdierne viser 1 mol propylenglycol pr. mol BL-S640 zwitterion.
12 DK 152368 B
a a-o a a to ω ή=ο a a —-ju Ω y SI" <· ·ΙΙ—·^!
o7 T
a —K. a
iQ ,K
IQ
A
™ Hi
CO
«-Λ«
’ I II
a — a /
HM
|X| a ts a-n-a S I 3 a—O—o
ι_ι. ^ !U
a—η—o ** a a **
13 DK 152368 B
Fremstilling af udgangsmaterialer D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycylchlorid,hydrochlorid fremstilledes med høj renhedsgrad og meget effektivt ved hjælp af følgende fremgangsmåde: 10,0 g (ca. 0,06 mol) D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycin (USA-patentskrift nr. 3.489.752) opslæmmedes i 100 ml dioxan. Opslæmningen omrørtes og C0C12 (phosgen) ledtes igennem, medens opslæmningens temperatur holdtes ved 50-58°C. C0C12 ledtes ialt igennem i 3,5 timer. Der opnåedes en gul opløsning. Opløsningen skylledes med nitrogen til uddrivning af overskydende C0C12- Gasformig HC1 bobledes gennem opløsningen i 2,5 timer. Opløsningen omrørtes, og en lille portion fortyndedes med noget ether til opnåelse af nogle krystaller, som sattes til hovedportionen som kim. Opløsningen omrørtes ved 20-25°C i 16 timer. Den resulterende opslæmning af krystallinsk D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycylchlorid,hydrochlorid filtreredes til opsamling af produktet. Filterkagen udvaskedes med dioxan og methylenchlorid og tørredes dernæst i en vakuum-ekssikkator over Udbyttet af D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycy 1- chlorid,hydrochlorid var 7,3 g.
IR - fremragende.
Elementær analyse:
Cl C Η N
Teoretisk 31,93 43,14 4,09 6,37
Fundet 31,96 42,46 4,22 6,56
Syrechlorid-undersøgelse:
Syrechlorid - 98,6%
Fri COOH - ingen
Fri HC1 - ingen D-g-t-butoxycarbonylamino-a-(p-hydroxyphenyl)eddikesyre I en trehalset kolbe forsynet med tilbagesvalingskondensator, tophængt omrører og termometer anbragtes en velblandet blanding af 8,36 g (0,05 mol) D-(-)-p-hydroxyphenylglycin og 3,02 g (0,075 mol) magnesiumoxid i 120 ml 50% vandig dioxan. Blandingen omrørtes
14 DK 152368 B
i 1 time og behandledes dernæst med 10,74 g (0,075 mol) t-butoxy-carbonylazid. Dernæst omrørtes blandingen og opvarmedes ved 45-50°C i 17 timer under N2* Opløsningen fortyndedes med 400 ml H20 og ekstraheredes to gange med 300 ml ethylacetat. Den vandige fase gjordes sur med 10% citronsyre-opløsning til pH-værdien 4 og mættedes med NaCl. Den vandige blanding ekstraheredes med 3 x 400 ml ethylacetat. Opløsningen tørredes over Na2S0^, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen tritureredes med "Skellysolve B" til dannelse af D-a-t-butoxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-eddikesyre som et fast stof, der vejede 10,4 g (78,5%).
7-[D-a-t-butoxycarbonylamino-g-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre
Til en suspension af 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre (6,0 g, 19,0 mol) i 100 ml tør methylen-chlorid sattes 8,5 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (40,9 mmol). Blandingen omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i 4 timer, hvor der var opnået en klar opløsning. Opløsningsmidlet afdampedes, og den tilbageblevne olie underkastedes høj-vakuum i ca. 18 timer ved stuetemperatur. Den skumagtige remanens opløstes i 85 ml tør THF og afkøledes til ca. -15°C inden indføring i den efterfølgende reaktionsblanding.
D-a-t-bUtoxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)eddikesyre (4,4 g, 16,5 mmol) opløstes i 145 ml tør THF. Opløsningen omrørtes og afkøledes til -20°C. N-methylmorpholin (1,6 g, 16 mmol) og isobutyl-chlorformiat (2,3 g, 16,8 mmol) tilsattes i rækkefølge med en sådan hastighed, at blandingens temperatur ikke oversteg ca. -10°C. Den resulterende resulterende blanding omrørtes dernæst i 20 minutter ved -12 til -15°C. Den afkøledes dernæst til -20°C, og THF-ορløsningen af silyleret 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre tilsattes på én gang. Temperaturen steg til ca. -12°C. Ydre afkøling blev afbrudt, indtil temperaturen steg til 0°C. På dette punkt tilførtes et is-vandbad, og blandingen omrørtes i 3 timer ved 2-3°C. Dette efterfulgtes af et tidsrum på 1 time uden ydre afkøling, hvor temperaturen steg til 20°C. Der tilsattes ialt 30 ml methanol, og omrøring fortsattes i 15 minutter ved stuetemperatur. Efter afdampning af opløsningsmidlerne under reduceret tryk suspenderedes remanensen i 300 ml ethylacetat. Det suspenderede faste stof frafiltreredes, 11,8 g. Ethylacetat-opløsningen ekstra-
is DK 152368B
heredes tre gange med NaHCO^-opløsning (5%). De forenede natrium-hydrogencarbonatekstrakter afkøledes på isbåd, lagdeltes med ethyl-acetat og gjordes sure til en pH-værdi på 2,5 med 42,5% H^PO^.
Faserne rystedes og adskiltes dernæst. Ethylacetat-opløsningen tørredes dernæst ved at lede den gennem natriumsulfat, hvorefter den inddampedes til ca. 15-20 ml. Denne opløsning sattes dernæst dråbevis til omrørt cyclohexan (iV400 ml) indeholdt i en Erlenmeyer-kolbe. Efter omrøring i 1/2 time opsamledes det faste bundfald ved filtrering. Det opsamlede faste stof 7-[D-a-t-butoxycarbonyl-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carboxylsyre lufttørredes. Det vejede 1,75 g.
3,5 g 7-[D-a-t-butoxycarbonylamino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre opløstes i 80 ml HC00H, 98-100%, og omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Myresyren afdampedes under reduceret tryk (aspirator-badtemperatur ikke over 40°C) og destilleredes endelig azeotropt tre gange med 30 ml toluen. Det faste stof tørredes i ca. 18 timer under højvakuum over P2®5* Der °Pn^edes ialt 3,5 g skumformigt stof. 2 g af det skumformige stof omrørtes med 300 ml 1^0 : CH^OH (8:2). Opløsningsmidlet filtreredes fra med fast stof (0,3 g) trækul-behandledes med 700 mg "Darko KB", filtreredes gennem diatoméjord ("Celite") og frysetørredes til opnåelse af et udbytte på 0,9 g rå 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Til udkrystallisation anvendtes den følgende procedure. En suspension på 0,2 g af det rå materiale i 6 ml 99% methanol opvarmedes i et reagensglas til kogning. Opvarmningen blev straks afbrudt, og smelten tritureredes med kimkrystaller. Smelten størknede til en krystallinsk masse. På denne måde opnåedes ialt 0,211 g 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol- 5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ud fra o,400 g råt materiale. Materialet tørredes ved 56°/0,l mm over i 20 timer, smelte punkt > 2 0 0°C, dek.
IR og NMR er i overensstemmelse med strukturen. NMR-spektret viser også tilstedeværelsen af 1/3 mol CH^OH.
Analyse beregnet for c;l8H18N6^5S2*H2^*CH3OH: C, 44,83; H, 4,38; N, 17,10; S, 13,09 Fundet: C, 43,97; H, 4,36; N, 15,84; S, 6,18.
is DK 152368 B
Ialt 6,5 g (11,55 mmol) 7-[D-a-t-butoxycarbonylamino-ct-(p-hydroxy-phenyl) acetamido] -3- (1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylsyre opløstes i 175 ml 98-100% myresyre under vandfri betingelser. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2,5 timer. En del af opløsningen, 125 ml, inddampedes under reduceret tryk til en amberfarvet olie. Olien destilleredes dernæst azeotropt tre gange med 70 ml toluen under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i en 80:20 ^O-CH^OH-opløsning (700 ml) og omrørtes i 0,5 time, indtil det meste af det faste stof var opløst, hvorefter der filtreredes. Filtratet behandledes med 1,5 g trækul ("Darko") i ca.
20 minuttér. Trækullene frafiltreredes gennem en pude af diatoméjord ("Celite"). Dernæst frysetørredes opløsningen i ni separate 100 ml rundbundede kolber. Det frysetørrede materiale vejede 2,415 g. Det omkrystalliseredes i portioner af 0,200 g som beskrevet ovenfor til opnåelse af et totalt udbytte på 0,923 g 7-[D-a-amino-a-(p-hy-droxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. NMR-spektret var i overensstemmelse med den formodede struktur og viste tilstedeværelse af 1/3 mol CH30H.
Analyse beregnet for C]_8H18N605S2*H2°* CH30H: C, 44,83? H, 4,38? N, 17,10? S, 13,09 Fundet: C, 45,77, 44,36? H, 4,44, 4,34? N, 16,61, 16,52; S, 13,01, 13,01.
Acyleringen af 7-amino-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-cephem-4-carboxylsyre (7-TACA) til BL-S640 er blevet udført i methylenchlorid med D-(-)-p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydrochlorid. Udbyttet til BL-S640-methanolsolvatet var ca. 45% på basis af biologisk styrkebestemmelse. Der var ca. 15% aktivitet i modervæsken og ca. 25% uopløste faste stoffer, som udgøres af uomsat 7-TACA og 7-TACA-dekomponeringsprodukt med nedbrudt β-lactam.
Processen indebærer i det væsentlige silylering med HMDS af 7-TACA i methylenchlorid og dernæst acylering med syrechlorid, HC1 ved 0-5°C efterfulgt af methanol-afkøling. Reaktionsblandingen strippes dernæst for methylenchlorid, og methanolopløsningen behandles med trækul ("Darko KB"). Filtratet vakuum-koncentreres og indstilles dernæst til pH-værdien 4,8 - 5,0 med koncentreret NH^OH, podes og krystalliseres.
17 DK 152368 B
Ligevægte h2n
\-Γ ^ -N
I I I + (CH~)--SiNH-Si-(CH~)^ h—n'\^\ch2s'\n^n I 7777 7/* jY I 2 „ MeCl« - tilbagesvaling 0 COOH H 1 313,3
7-TACA
A
Η (I) + NH3
(CH ) 3Si-N._/S- ^-N
I J. I II
^ ' éi(CH3}3
C00Si(CH3)3 J J
/=\ J DMA
I + HO —4 // ‘ CH-C-C1 -> V—y NH2 DMA-HCl
HC1 0-5°C
222
/=\ S
H0—Λ /> CH-C-NH-i-J j -1 + DMA-HCl
^ H
COOH
462,45
II
18 DK 152368 B
Materialer: (baseret på l,o kg 7-TACA)
Reagens £ ml mol -TACA ΙΟΟΌ,Ο Α>3.,20 D-(-)-p-hydroxyphenyl- glyoylchlorid’HCl 797,0 ~3,60 HMDS (hexamethyldisilazan) 965,0 1245,0 ^5,95 DMA-EC1 (30% i MeCl2) 320,0 DMA (dimethylanilin) 480,0 ^v/3,78
Methylenchlorid (tør <0,01% KF)/
Methanol (tør 0,01% KF) i efter behov
Ammoniumhydroxid F
"Darco KB" (aktiveret trækul) j
Imidazol 21,8 0,32
Procedure 1. 1000 g (3,20 mol) 7-TACA sættes til 25 liter tør methylenchlorid (K.F. H20 <0,01%). Opslæmningen omrøres, og 1245 ml (ca.
5,95 mol) HMDS sættes til opslæmningen.
2. Opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling, og tør nitrogengas bobles gennem opslæmningen. Tilbagesvaling fortsattes, indtil der er opnået fuldstændig opløsning, og ingen udfældende faste stoffer iagttages. Portioner af 7-TACA tilbagesvaledes i 12-22 timer til opnåelse af en opløsning, som var uklar.
3. Efter afslutning af silyleringstrinnet afkøles opløsningen til ca. 15-20°C,og 320 ml DMA,HC1 (30% i MeCl2) tilsættes efterfulgt af 480 ml DMA (dimethylanilin) og 21,8 g imidazol. Reaktionsblandingen afkøles til 0-5°C,og 797 g (3,60 mol) D-(-)-p-hydroxyphenyl-glycylchlorid,HCl tilsættes i 5 portioner over et tidsrum af 1 time. Opslæmningen omrøres ved 0-5°C i 10-12 timer,eller indtil al syre-chloridet går i opløsning.
4. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt over 3 timer til 20°C og holdes i 2 timer ved 20°C. Fuldstændig opløsning af syrechloridet skulle iagttages.
5. 8,3 liter tør methanol (KF<%0,01%) sættes til opløsningen inden for et minut under god omrøring. Blandingen omrøres i 10-15 minutter og filtreres dernæst meget hurtigt til fjernelse af uop-løste stoffer. (I laboratoriet foretoges filtreringen på en Buchner-tragt, og filterkagen udvaskedes med en vaskevæske bestående af to dele tør MeCl2 og én del tør methanol). Denne filtrering skal fore-
19 DK 152368B
tages hurtigt, og filtreringsforanstaltningerne præpareres på forhånd, således at filtreringen kan foretages som anført. Filtratet og vaskevæsken indeholdt faste stoffer, der kom ud efter filtrering. Det vides ikke, om disse faste stoffer var produkt (eventuelt HC1-salt). Det kan tænkes, at reaktionen med methanol finder sted, eller at der på grund af fugtighed i laboratoriet finder hydrolyse af silylesteren sted, og at produktet begynder at komme ud. De mørke faste frafiltrerede stoffer i dette trin indeholder noget produkt 7-TACA og nedbrudt 7-TACA. Mængden af vaskevæske til filterkagen udgør ialt ca. 10 liter MeC^-MeOH (2:1) .
6. Filtratet og vaskevæsken vakuum-koncentreres til fjernelse af MeCl2/ og tør methanol tilsættes i nødvendigt omfang. Opløsningen koncentreres til ca. 15-18 liter, og 600 g trækul ("Darco KB”) tilsættes. Opslæmningen omrøres i 20-25 minutter,og derefter filtreres opslæmningen gennem et med diatoméjord ("Dicalite") belagt materiale, og filterkagen udvaskes grundigt med 8,0 liter methanol. Denne behandling giver sædvanligvis et gul-orange filtrat.
7. Filtratet vakuum-koncentreres til 12,0 - 13,0 liter, og 480 ml deioniseret vand sættes til opløsningen. pH-værdien vil ligge i intervallet 2,4 - 3,2. Opløsningen tritureres langsomt over 30 minutter til en pH-værdi på 4,8 - 5,0 med koncentreret ammoniakvand.
En op-skalering af laboratorieresultater ville kræve 420 - 440 ml ammoniakvand. Opløsningen podes, når pH-værdien er blevet indstillet på 4,0. Indstillingen af pH-værdien udføres ved 20°C, hvorefter opslæmningen omrøres en time ved 20°C og dernæst afkøles til 0°C i 16 timer. I laboratoriet pakkes bægerglasset efter 3 timers omrøring på isbad, i is og holdes i køleskab i ca. 18 timer. Krystalvækst på siderne af bægerglasset er blevet iagttaget samtlige gange efter ca. 18 timers henstand. Det vides ikke på indeværende tidspunkt, om kortere holdetid vil være mulig. 3 timer er dog ikke tilstrækkeligt ud fra visuelle iagttagelser. Det udfældede produkt opsamles ved filtrering, udvaskes med MeOH (ca. filtratvolumen) og tørres ved 45°C. Det sædvanlige udbytte er 750 - 770 g methanol-solvat af 7-[D-a-amino-oc- (p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne fremgangsmåde forløber vandfrit, og alle foranstaltninger er nødvendige, som kan undgå vandforurening eller kondensation, som kunne bevirke hydrolyse af silylesteren og efterfølgende dårlig acylering.
20 DK 152368B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler. Alle temperaturer er i °C. "Tween 80" kendes generisk under betegnelsen "Polysorbate 80" og er en kompleks blanding af polyoxyethylenethere af blandede partielle oleinestere af sorbitolanhydrider. Som 1,2-propylenglycol anvendtes propylen-glycol af farmakopé-kvalitet. Tetrahydrofuran er forkortet til THF. "Skellysolve B" er en petroleumsetherfraktion med kogepunkt 60-80°C bestående i det væsentlige af n-hexan.
Eksempel 1
Fremstilling af krystallinsk 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyref methanolat 1. 50 g 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre opslæmmes i 250 ml 95% vol/vol methanol/vand (95% methanol)-opløsning ved 22-25°C.
2. Koncentreret saltsyre tilsættes under hurtig omrøring til en pH-værdi på 1,3 - 1,5. En opløsning,eller næsten en opløsning opnås.
3. pH-værdien indstilles på 1,7 med triethylamin.
4. Der tilsættes 7,5 g aktiveret trækul ("Darco G-60") og op-slæmmes i 0,5 time.
5. Carbonet fjernes ved filtrering og vaskes med 75 ml methanol, som tilsættes filtratet. Trin 2, 3 og 4 bør fuldføres inden for 5 timer.
6. Den kombinerede vaskevæske og filtrat fra trin 5 omrøres hurtigt. Triethylamin tilsættes over en periode på 5 minutter til opnåelse af en pH-værdi på 4,5. Krystallisation begynder efter 1-3 minutter. Blandingen opslæmmes i 1 time.
7. Krystallernes samles ved filtrering, vaskes med 100 ml methanol og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer. Biologisk udbytte 75-90%; biologisk undersøgelse = 850-900 ug/mg; NMR-IR = overensstemmende for 1 mol methanol; % H^Q, KF = 2-4,0.
Fremstilling af krystallinsk BL-S640~l,2-propylenglycolat 1. 25 g 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre,methanolat fremstillet som ovenfor anført opslæmmes i 150-200 ml 75% vol/vol
21 DK 152368B
propylenglycol-vand-opløsning ved 20-25°C.
2. Koncentreret saltsyre tilsættes til en pH-værdi på 1-1,2 til opnåelse af en opløsning, eller næsten opløsning.
3. Triethylamin (TEA) tilsættes langsomt under hurtig omrøring til en pH-værdi på 1,7 - 1,8.
4. 5 g "Darco G-60" tilsættes, og blandingen opslæmmes i 0,5 time. Carbonet fjernes ved filtrering (filtreringen foregår langsomt? anvendelse af et 18,5 cm SS nr. 576 papir foreslås). Carbon- filterkagen vaskes med 40 ml 75% vol/vol propylenglycol-vand-opløsning. Vaskevande.t sættes til filtratet.
Trin 2, 3 og 4 bør fuldføres inden for 5 timer.
5. Triethylamin tilsættes til en pH-værdi på 4,5 over en periode på 10 minutter til den hurtigt omrørte kombinerede filtrat-vaske-væske fra trin 4. Krystaller dannes i løbet af 1 - 3 minutter. Blandingen opslæmmes i 1 time.
6. Krystallerne af 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylen-glycolatet samles ved filtrering. Filtreringen foregår langsomt (anvendelse af et 12,5 - 15,0 cm SS nr. 576 papir foreslås). Krystallerne vaskes med i rækkefølge: 50 ml 75% propylenglycol, 50 ml methanol, 50 ml acetone, og vakuum-tørres derefter ved 56°C i 24 timer. Biologisk udbytte: 80-95%.
Egenskaber af 7-[D-ot-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylenglycolat.
a. Bio-styrke = 750-790 yg/mg b. IR-NMR = overensstemmende for en struktur indeholdende 1,3 - 1,5 MOL propylenglycol (17-19% propylenglycol). Intet synligt tab af 3-triazol-sidekæden.
c. % vand, K.F. =1-3,0 d. Krystal-morfologi = 100% krystallinske mikrokrystaller, trekantede.
e. Smeltepunkt = 182-184°C (D, varm tilstand).
f. [a]^5 (C = 1%? 1N-HC1) = +53° g. Vand-opløselighed = ca. 10 mg/ml i vand ved 23°C.
h. Tab af bio-aktivitet ved lagring ved forhøjede temperaturer: 100°C, 24 timer - <6%; 48 timer =<^12%? 56°C, 1 måned =^,10%.
Eksempel 2
22 DK 152368 B
Materialer Vægt, g Vol, ml Mol 7-[D-a-amino-α-(p— 1000 2,02 hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3-triazol-5-yl- thiomethyl)-3-cephem-4- carboxylsyre-methanolat (Note 1) 6N HC1 425-460
Triethylamin /\/ 330
Carbon 50
Propylenglycol (1,2-propandiol) 5650
Ethylacetat 3400
Methylenchlorid 800 o
Procedure 1. En passende beholder udstyret for omrøring og kontrol af pH-værdi fyldes med 1,5 liter propylenglycol og 1,5 liter deioniseret vand.
2. Der tilsættes 1000 g 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-methanolat til ovennævnte propylenglycol-vand-blanding (1:1).
3. Over et tidsrum på 15 minutter ved 25°C syrnes opslæmningen, under kraftig omrøring,med ca. 425 ml 6N-HC1 til en pH-værdi på 0,9 - 1,3. En mørk, klar opløsning skulle opnås.
4. Opløsningens pH-værdi indstilles straks til 1,4 - 1,7 med triethylamin (TEA). Der bruges kun 20-30 ml. En lille mængde hvidt faststof udfældes. Udfældningsproduktet formodes at være p-hydroxy-phenylglycin eller et derivat deraf.
23 DK 152368 B
5. Opløsningen behandles med 50 g trækul ("Darco KB"). Opslæmningen omrøres ved 25°C i 15 minutter.
6. Carbonet fjernes ved filtrering gennem et for-belagt diatomé- 2 jord-filter ("Dicalite"). Filtreringsarealet er 1,3 cm pr g. Laboratoriefiltreringer under vakuum foregik langsomt og krævede hyppig skrabning af kagens overflade. Trykfiltrering formodes at ville hjælpe på denne langsomme filtreringshastighed. Carbonkagen udvaskes med 1400 ml 7:3 propylenglycol:vand. Denne vaskevæske holdes adskilt.
7. Filtratet fra trin 6 ledes gennem et passende sterilt filter 2 til en steril beholder. Filtreringsarealet er 1,3 cm pr g. Filterpuden udvaskes med vaskevæsken fra trin 6 og udvaskes igen med 1000 ml steril propylenglycol-vand - blanding (7:3).
8. Der tilsættes 1,75 liter steril propylenglycol til den sterile opløsning fra trin 7.
9. Under kraftig omrøring indstilles opløsningen fra trin 8 langsomt på pH-værdien 4,1-4,3 med ca. 300 ml sterilt TEA over et tidsrum på 20 til 30 minutter.
10. Opslæmningen omrøres kontinuert ved 25°C i 4 til 5 timer. Opslæmningen er stabil ved henstand i ca. 18 timer.
11. De sterile krystaller frafiltreres,og kagen udvaskes med 1000 ml steril propylenglycol-vand (7:3) og dernæst med 1000 ml steril ethylacetat.
12. De sterile krystaller genopslæmmes i 2000 ml steril ethylacetat til fjernelse af overskydende propylenglycol.
13. Det faste stof opsamles ved filtrering, og kagen udvaskes yderligere med 1,2 liter steril ethylacetat-methylenchloridblanding (1:2).
14. Produktet tørres i en 50°C varm vakuum-ovn i 15 timer.
Udbyttet er ca. 820 - 910 g krystallinsk 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxy-phenyDacetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat.
15. Analyse af produktet: propylenglycol: 1,2 - 1,3 mol pr. mol 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre ved NMR. Pyridin: mindre end 0,04% ved gasfase-kromatografi. Bio-styrke: 800-850 pg/mg.
24 DK 152368 B
Noter; 1. Det primære BL-S640 methanolat indeholder 0,4 til 0,6% pyridin.
2. Det hvide bundfald i trin 4 kunne for-filtreres gennem et groft, sintret glasfilter med diatoméjord ("Dicalite"). Den efterfølgende carbonfiltrering bliver lettere.
3. Såfremt et mørkfarvet 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-methanolat anvendes, kan en højere procentmæssig carbonbehandling være nødvendig. Større vanskelighed forventes der ved filtreringen.
4. Trin 6 og 7 bør afsluttes så hurtigt som muligt. Det sterile filtrat bør ikke opbevares mere end 5 timer. Om nødvendigt kan en del af det sterile TEA sættes til filtratet inden udvaskningsoperationen foretages.
5. Det sterile propylenglycol i trin 8 steriliseres fortrinsvis ved opvarmning til 80°C i 30 minutter efterfulgt af steril filtrering. Der afkøles til 25°C inden det sættes til den sterile opløsning af 7[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre. Alternativt kan den sterile propylenglycol findes i modtagebeholderen for det sterile filtrat fra trin 7.
Eksempel 3
Fremstilling af steril krystallinsk,parenteralt anvendeligt 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylenglycolat 1. 25 g 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-methanolat eller omkrystalliseret 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylenglycolat opslæmmes i 150-200 ml 75% vol/vol propylenglycol-vand-opløsning ved 20-25°C.
2. Koncentreret saltsyre tilsættes til en pH-værdi 1-1,2 til opnåelse af en opløsning,eller næsten en opløsning.
3. Triethylamin (TEA) tilsætes langsomt under hurtig omrøring til opnåelse af en pH-værdi på 1,6 - 1,8.
Δ R rr +>ralrii 1 ( λν»/»/-* Π— £f\ Μ \ 4*Ί 1 λe» Kl av*/3 «ί m/vaw λππ 1 ΎκητηΛ«
25 DK 152368 B
i 0/5 time. Carbonet fjernes ved filtrering (filtreringen er langsom, og der foreslås 18,5 cm SS nr. 576 papir). Carbon-filterkagen udvaskes med 40 ml 75% vol/vol propylenglycol-vand-opløsning. Vaskevæsken sættes til filtratet.
5. Det kombinerede filtrat og vaskevæsken fra trin 4 ledes gennem et sterilt 0,22 μ Millipore-filter til en passende steril beholder eller tank, som befinder sig i et sterilt område.
Trinnene 2, 3, 4 og 5 bør være afsluttet inden for 6 timer.
6. Steril triethylamin tilsættes til en pH-værdi på 4,5 i løbet af et tidsrum af 10 minutter til den hurtigt omrørte sterile opløsning fra trin 5. Krystaller dannes i løbet af ca. 1-3 minutter. Blandingen opslæmmes i 1 time.
7. De sterile krystaller opsamles ved steril filtrering. Filtreringen sker langsomt (der foreslås 12,5 - 15,0 cm SS nr. 576 papir). Krystallerne udvaskes med 50 ml steril 75% propylenglycol, 50 ml steril methanol, 50 ml steril acetone og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer. Biologisk udbytte: 80-95%.
8. De sterile krystaller kan mikropulveriseres sterilt til en størrelse på 200 mesh eller kan pulveriseres sterilt.
Egenskaber af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylenglycolat a. Bio-styrke = 800-860 yg/mg b. IR-NMR = overensstemmende for en struktur indeholdende 1,3 - 1,5 mol propylenglycol (17-19% propylenglycol). Intet synligt tab af 3-triazol-sidekæden.
c. % vand, K.F. = 1-3,0 d. Krystal-morfologi = 100% krystallinske mikrokrystaller, trekantede.
e. Smeltepunkt = 182-184°C (D, varm tilstand)
f. [a]p5 (C = 1%; 1N-HC1) = + 53°C
g. Vand-opløselighed = ca. 10 mg/ml i vand ved 23°C
h. Varmestabilitet: 100°C, 24 timer = <6% tab; 100°C, 48 timer = <(12% tab; 56°C, 1 måned = <(10% tab af bio-aktiviteten.
Eksempel 4
26 DK 152368B
Fremstilling af renset BL-S640-mono-methanolat 1. 100 g BL-S640-methanolat eller -1,2-propylenglycolat omrøres hurtigt i 300 ml vand.
2. 80 g levulinsyre tilsættes.
3. Koncentreret saltsyre tilsættes langsomt under kraftig omrøring til en pH-værdi på 0,8 - 1,2 til opnåelse af en opløsning, eller næsten en opløsning. Opløsningen afkøles til 20-25°C om nødvendigt .
4. 40 % natriumhydroxid tilsættes i løbet af 5 minutter til den meget kraftigt omrørte opløsning fra trin (3) til en pH-værdi på 4,5 (et bundfald kan fælde ud ved pH-værdien 2,0-3,0 og dernæst gå i opløsning ved pH-værdien 4 - 4,5). Temperaturen bør ikke få lov at stige over 27°C.
5. Opløsningen, eller den næsten fuldstændige opløsning, afkøles til 4-10°C og sættes under meget kraftig omrøring til 500 ml vand på 4-10°C. Et bundfald dannes.
6. Blandingen omrøres ved 4 - 10°C i 5 minutter. Bundfaldet (X), som indeholder det meste af farven og urenhederne, herunder des-triazol BL-S640, fjernes ved filtrering. Bundfaldet udvaskes med 50 ml vand (vaskevandet sættes ikke til filtratet fra det faste stof X), 75 ml methanol (methanolen må ikke sættes til filtratet fra det faste stof X) og vakuum-tørres ved 50°C i 25 timer. Der opnås et udbytte på 5-15 g tan-brune faste stoffer. (0-500 enheder/mg).
7. 15 g trækul ("Darco G-60" eller"KB" aktiveret carbon) sættes til filtratet fra bundfald (X), trin 6. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 0,5 time.
8. Carbonet fjernes ved filtrering og udvaskes med 40 ml vand. Vaskevandet sættes til filtratet.
9. Filtratet filtreres sterilt gennem et 0,22 μ Millipore-filter. Trin 4-9 afsluttes inden for 4 timer.
10. Til opløsningen fra trin 9 med en pH-værdi på 4,5 sættes under moderat omrøring samme volumen (ca. 1 liter) steril pyrogen-fri methanol. Krystaller dannes inden for ca. 1 minut. pH-værdien holdes på 4,5.
11. Blandingen omrøres ved 18-23°C i 1 time.
12. Krystallerne, som er skinnende hvide, fjernes ved filtrering, udvaskes med 175 ml steril 50% methanol, 300 ml steril methanol og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer. Udbytte: 65-75 g (bio-udbytte:
27 DK 152368 B
Eksempel 5 100 g BL-S640-methanolat eller -1,2-propylenglycolat omrøres hurtigt i 300 ml vand.
2. 80 g levulinsyre tilsættes.
3. Koncentreret saltsyre tilsættes langsomt under kraftig omrøring til en pH-værdi på 0,8 - 1,2 til opnåelse af en opløsning, eller næsten en opløsning. Opløsningen afkøles til 20-25°C om nødvendigt.
4. 40 % natriumhydroxid tilsættes i løbet af 5 minutter til den meget kraftigt omrørte opløsning fra trin (3) til en pH-værdi på 4,5 (et bundfald kan fælde ud ved pH-værdien 2,0 - 3,0 og dernæst gå i opløsning ved pH-værdien 4 - 4,5). Temperaturen bør ikke få lov til at stige over 27°C.
5. Opløsningen, eller den næsten fuldstændige opløsning, afkøles til 4 - 10°C og sættes under meget kraftig omrøring til 500 ml vand på 4-10°C. Et bundfald dannes.
6. Blandingen omrøres ved 5-10°C i 5 minutter. Bundfaldet (X), som indeholder det meste af farven og urenhederne, herunder des-triazol BL-S640, fjernes ved filtrering. Bundfaldet udvaskes med 50 ml vand (vaskevandet sættes ikke til filtratet fra det faste stof X), 75 ml methanol (methanolen må ikke sættes til filtratet fra det faste stof X) og vakuum-tørres ved 50°C i 25 timer. Der opnås et udbytte på 5-15 g tan-brune faste stoffer. (0-500 enheder/mg).
7. 15 g trækul ("Darco G-60" eller "KB" aktiveret carbon) sættes til filtratet fra bundfald (X), trin 6. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 0,5 time.
8. Carbonet fjernes ved filtrering og udvaskes med 40 ml vand. Vaskevandet sættes til filtratet.
9. Filtratet filtreres sterilt gennem et 0,22 μ Millipore-filter. Trin 4-9 afsluttes inden for 4 timer.
10. Til opløsningen fra trin 9 med en pH-værdi på 4,5 sættes under moderat omrøring samme volumen (ca. 1 liter) steril pyrogen-fri propylenglycol. Krystaller dannes inden for ca. 1 minut. pH-værdien holdes på 4,5.
11. Blandingen omrøres ved 18-23°C i 1 time.
12. Krystallerne, som er skinnende hvide, fjernes ved filtrering, udvaskes med 175 ml steril 50% propylenglycol-vand, 450 ml steril methanol og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer.
13. Udbytte: 70-80 g (bio-udbytte 75-85% BL-S640-mono-propylen-
28 DK 152368B
En prøve mono-propylenglycolat opnået ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5 underkastedes analyse, som viste følgende resultater: a. Bio-styrke =865 μ/mg b. IR-NMR = overensstemmende for en struktur indeholdende 1 mol propylenglycol pr. mol cephalosporin-zwitterion.
c. % vand, K.F. =0,3 d. Krystal-morfologi = veldefinerede stavlignende krystaller.
e. [ctj33 (C = l%f 1N-HC1) = + 55,9°.
f. % propylenglycol ved kemisk analyse = 15,6 g. Andre opløsningsmidler = 0,1% h. UV-absorptions-spektrum (i 0,1N-HC1): Xmax = 227 nm (a = 28,4) og 272 nm (a = 16,6).
En prøve mono-propylenglycolat undersøgtes ved røntgen-pulverdiffraktionsteknik under anvendelse af den nedenfor beskrevne fremgangsmåde.
Resultater
Prøven var stærkt krystallinsk med 35 målelige diffraktionslinier. De opnåede data i form af d-afstande og relative intensiteter var følgende:
29 DK 152368 B
Linie Afstand d (Å) Relativ intensitet 1 10,11 65 2 9,26 32 3 7,83 18 4 7,33 51 5 6,88 82 6 6,28 56 7 5,71 42 8 5,27 3 9 5,02 41 10 4,68 .62 11 4,46 99 12 4,30 59 13 4,13 35 14 3,91 90 15 3,80 100 16 3,63 37 17 3,47 49 18 3,35 13 19 3,24 11 20 3,13 14 21 3,02 18 22 2,95 17 23 2,85 25 24 2,78 55 25 2,72 23 26 2,61 18 27 2,53 20 28 2,49 6 29 2,35 8 30 2,31 14 31 2,27 14 32 2.24 14 33 2.19 10
30 DK 152368 B
Detaljer for denne bestemmelse af røntgen-diffraktionsegenskaber er følgende:
En lille smule prøve indesluttes i et lavsprednings-glas-kapillarrør med en diameter på 0,2 mm, som anbragtes til eksponering i et Debye-Scherrer pulver-diffraktionskamera med en diameter på 114,6 mm. Eksponeringstiden var 4 timer med en Norelco røntgengenerator, som blev tilført 35 KV og 20 mA under anvendelse af et standard-focus kobber-belastet røntgenrør (vejet CUK^ bølgelængde λ - 1,5418 Å). Der anvendtes Kodak røntgenfilm af typen "No-Screen", og der fremkaldtes i 3 minutter ved 20°C med Kodak flydende røntgenfremkalder, der forhandles under betegnelsen "Liquid X-ray Developer".
En ganske lille mængde krystallinsk natriumfluorid blandedes med nogle prøver for at opnå intern kalibrering. Desuden gennemførtes hele proceduren med en prøve ren NaF til samme formål.
Filmene aflæstes på en film-aflæser af typen "Norelco Debye-Scherrer", idet positionerne af diffraktionsringene registreredes efter nærmeste 0,05 mm. De opnåede data korrigeredes for filmkrympning og de interplanare afstande (d-afstande) beregnedes ud fra de korrigerede data. Et dataprogram (X-RAY af P. Zugenmaier) anvendtes til alle beregninger. Nøjagtigheden af de resulterende d-afstandsdata var ^1%.
En intensitetsregistrering af alle film opnåedes ved anvendelse af et mikrodensitometer af typen "Joyce-Loeble Mark IIIC Recording Microdensitometer" (skanderingsforhold 5:1, 0,1 O.D. kile). Alle erkendelige diffraktionsringe tildeltes relative intensiteter på en skala fra 1-100 under anvendelse af maksimal-intensiteter korrigeret for baggrundsstøj.
Eksempel 6
Fremstilling af renset BL-S640-mono-methanolat 1. 100 g pyrodruesyreopløses i 250-300 ml vand.
2. 100 g BL-S640-propylenglycolat eller BL-S640-methanolat drysses i under hurtig omrøring over et tidsrum på 5 minutter. Der opnås en opløsning, eller næsten opløsning, med en pH-værdi på 2,0.
3. Opløsningen afkøles til 10°C.
4. 40% natriumhydroxid tilsættes i løbet af 5 minutter til den meget kraftigt omrørte opløsning fra trin (3) til en pH-værdi på 4,5 (et bundfald kan fælde ud ved pH-værdien 2,0 - 3,0 og dernæst gå i opløsning ved pH-værdien 4 - 4,5). Temperaturen bør ikke få
31 DK 152368B
lov til at stige over 27°C.
5. Opløsningen, eller den næsten fuldstændige opløsning, afkøles til 8-12°C. Et bundfald dannes.
6. Blandingen omrøres ved 8-12°C i 3 minutter. Bundfaldet (X), som indeholder det meste af farven og urenhederne, herunder des-triazol BL-S640, fjernes ved vakuum-filtrering. Filtreringen foregår langsomt. Filterkagen suges så tør som muligt. Filtrerpapiret og filterkagen anbringes i 300 ml methanol og holdes i 4 timer. Filtrerpapiret og filterkagen lufttørres, de faste stoffer afskrabes og vakuum-tørres ved 50°C i 24 timer. Udbyttet er 5-25 g tan-farvede faste stoffer (styrke 200-700 enheder pr mg). Gemmes til gen-forarbejdning.
7. 15 g trækul ("Darco G-60" eller "KB" aktiveret carbon) sættes til filtratet fra bundfald (6X) i trin 6. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 0,5 time.
8. Carbonet fjernes ved filtrering og udvaskes med 40 ml vand. Vaskevandet sættes til filtratet.
9. Filtratet filtreres sterilt gennem et 0,22 μ Millipore-filter. Trin 4-9 afsluttes inden for fire timer. Temperaturen bør for trin 7-9 være under 24°C.
10. Til opløsningen fra trin 9 med en pH-værdi på 4,5 sættes under moderat omrøring samme volumen (ca. 1 liter) steril pyrogen-fri methanol. Krystaller dannes inden for ca. 1 minut. pH-værdien holdes på 4,5.
11. Blandingen omrøres ved 10-20°C i 1 time.
12. Krystallerne, som er skinnende hvide, fjernes ved filtrering, udvaskes med 175 ml steril 50% methanol-vand, 450 ml steril methanol og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer.
13. Udbytte: 55-60 g (bio-udbytte 60-75% krystallinsk BL-S640-mono-methanolat (bio-styrke 930-960 enheder/mg.)
Eksempel 7
Fremstilling af BL-S640-mono-propylenglycolat 1. 100 g pyrodruesyreopløses i 250-300 ml vand.
2. 100 g BL-S640-propylenglycolat eller BL-S640-methanolat drysses i under hurtig omrøring over et tidsrum på 5 minutter. Der opnås en opløsning, eller næsten opløsning, med en pH-værdi på 2,0.
3. Opløsningen afkøles til 10°C.
4. 40% natriumhydroxid tilsættes i løbet af 5 minutter til den
32 DK 152368B
meget kraftigt omrørte opløsning fra trin (3) til en pH-værdi på 4/5 (.et bundfald kan fælde ud ved pH-værdien 2,0 - 3,0 og dernæst gå i opløsning ved pH-værdien 4 - 4,5). Temperaturen bør ikke få lov til at stige over 27°C.
5. Opløsningen, eller den næsten fuldstændige opløsning, afkøles til 8-12°C og sættes under meget kraftig omrøring til 500-600 ml vand på 8-12°C. Et bundfald dannes.
6. Blandingen omrøres ved 8-12°C i 3 minutter. Bundfaldet (6X), som indeholder det meste af farven og urenhederne, herunder des-tria-zol BL-S640, fjernes ved vakuum-filtrering. Filtreringen foregår langsomt. Filterkagen suges så tør som muligt. Filtrerpapiret og filterkagen anbringes i 300 ml methanol og holdes i 4 timer. Filtrerpapiret og filterkagen lufttørres, de faste stoffer afskrabes og vakuum-tørres ved 50°C i 24 timer. Udbyttet er 5-25 g tan-farvede faste stoffer (styrke 200-700 enheder pr. mg). Gemmes til gen-forarbejdning.
7. 15 g trækul ("Darco G-60" eller "KB" aktiveret carbon) ; sættes til filtratet fra bundfald (6X) i trin 6. Blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 0,5 time.
8. Carbonet fjernes ved filtrering og udvaskes med 40 ml vand. Vaskevandet sættes til filtratet.
9. Filtratet filtreres sterilt gennem et 0,22 μ Millipore-filter. Trin 4-9 afsluttes inden for 4 timer. Temperaturen bør for trin 7-9 være under 24°C.
10. Til opløsningen fra trin 9 med en pH-værdi på 4,5 sættes under moderat omrøring samme volumen (ca. 1 liter) steril pyrogen-fri propylenglycol. Krystaller dannes inden for ca. 1 minut. pH-værdien holdes på 4,5.
11. Blandingen omrøres ved 10-20°C i 1 time.
12. Krystallerne, som er skinnende hvide, fjernes ved filtrering, udvaskes med 175 ml steril 50% propylenglycol-vand, 450 ml steril methanol og vakuum-tørres ved 56°C i 24 timer.
13. Udbytte: 55-60 g (bio-udbytte 60-70 % krystallinsk BL-S640-mono-propylenglycolat.
s 33 DK 152368 B
tn O P tn
Ό © tn tn -H
p tn Di tn Ό vp tn h o tn β
Η > Η 'ί ΟΙ Ά (N O
O -ri O H CO H CO 00 > I . O p O O O O O O Ό ro p - Ρ **··*»» Ό.
I o o o o o o β
H 5-1 P
>o © ns ’
+j > β P
© id p CD ni
g P (D 'g. H
0 P tn tn o •H tn o -P g o ,β tn Ό (D fli >i p ti P tn tn S h h -h otn-H tntntntn tn >ι β H > h m £
1 ,χ o -H o o cm h cm in · (U
Lf) p · LD P O O O O O O P rH
l(B Ρ * » ·* » * * φ
Hg Ol CM (d O O O O O O -P a
0 ·—< <tJ O
N HP
id — O CU
•H -P O I
pH 2 p © p h ^ 1 ό © tn vo ro ti cn Ρ g tn N ·η o cd tn tn tu i
cm p tj tnP tn tn tn h P
< — h m m tn >ifQ
H m o > Ο'ϋ'οιη m a
^ H m-H oohohcm O P
|(d · cm P oooooo p <D
ro H p *· Μ *“*·*“ ^^ * α ·· > lOP a h rd oooooo <D Ri o td i "S hl
O >i H O °(d M
OHO tn g •η tn o 4-1 S ti >i a nj © h tn (L> ·τ3 p h tn η p c tn © ί* β cnp _ _ h © _,
oo o a © OtntD tntn >tn-H
tdOH ptd P tntntntn -η h Η ^ p >i P o -Η Ησ> ρ·β.ρ © nap, η h m > oocMHCMin .X p tn a >i OP cm H oooooo td m g β^ρ M ». P oooooo l°(d > © m o (i tn p o *· *> *» *> ·* *· oa cn ,β-vfl p a * td oooooo ^ ,χ a m o o io tn || H >« cn a tn a X i o i β 0 pi en i Pi t n ρ 05 i ro ffl © Ό PI ft
^ P PI CM I · © I
jcj © *> ^ Η,ββ 1 g H| P g ©
a H o I — g H — \P H
^ td tn a i © © = tn id >ί i ,Χ ΐΓΟ,βΡ Ό © 6 H a a ρ oianj β β ο ο ιρ© β <—< © ι—ι -η ο οο ρ 0©Ρ -η ο ο ο Ρ Ό m>i a
(5 Λ Ή EtS I ϋ Η cm Ρ I
Η —- > id ·Η <ο >, » > tn ο ο g ·Η I g I Η Ρ Ο ρ β Ο *3< t n 13 ρ a id η t n η a © © ο ο g ι © ,¾ ι ρ >ιβ η = Η Η w ^ a Ρ id Q © Λ © ρ ^ >>ι itn ι !* ι ‘-ΟΡΗ © β td a X Ρ α
Qtno iid©>j Ρ Ο Ρ0 CQ
ι-· η μ* r-*~ g a tn η3 ^ Ρ tn ·η Ιί^νο Η ο 0 ~ η ©ft Ρ h χ ω ρ >)·η ρ η t n ι ο <ΰ Ρ Οι η ββ a Ό Ο βοιη© ρ Λ ρ © © Ρ I β β Η Ρ Η CM © Η g Ρ Μ ΌΡΗ© © © Ρ Ρ βίο *Ρ0 ned β a >ι ρ ρ λ ο >i Λί cn ο ρ o βο· -Η >ι ι Ν ιβ id η s a Pi >ί>ί ,Χιη PXmtnpppo η IS Ρ ΡΗ cn g οΐΗιίιίυοοβ>ι gcQ entn ρι< ^pH^aasiHPi g g tn ΗΌΟΧΗΗββΡΗ 4 (3 © g H>iN0>i>i-H©P> pp ppldPaPP©-H>i
p a O ©IHPOPP^OH
β©ιη pap« P © 1IS Β © 0 h o cm cn-"p o a s s = p a
34 DK 152368 B
·· Μ Φ Μ Ο 4-> Λ! fd 44 Φ £3 Η φ 0(ϋ &ι d Η •Θ. tn 44 ο otcj Q) ft +> •π -Ρ ©.
φ Μ Ρ ft φ ω ω (d * Λ Φ — ^4 +» ω ρ ω Λ φ 4-1 γΗ d ·η m ο η d •Η ·Η ·Η 4-> Λ ϋ Ρ (d -Η Ο 4-)¾ & 03 Φ w s φ Ρ Ό ·Ρ Ρ Η •®L 4-) Φ .ρ φ ω 03 > Η φ Φ 44 Η d
Id I Η Ρ Ο tn Φ Λ
d ΪΤ> (D
•ρ <d &) d η cd · 4-) Λ O' « Η Η d 03 ·Η -Η ·Η Η -Ρ 4> d ri Τ3 φ) +J ι-4 ι-4 Φ ·Ρ >ι 13 > -Ρ 44 φ SJ «id > Ρ -Ρ Ο» i Ο d 03 old > -Η φ ft 8 ,¾ iji Ρ 03 •0. ζτ> Μ (d ρ d »id g ο 4 44 Ρ ·Ρ Φ 0> »id d d Ρ 03 Ο ·Η φ tn ·η d d Ο 4-) Ό Ο Ρ ι-4 ·Η d Ο >\ 43 id ft 44 id J4 Ρ Ρ ·Η Φ Φ Ρ 43 > > (d tn Ο Ο > æ > —> Λ -- Η cm η φ d d Φ
Q
35 DK 152368 B
Intramuskulær BL-S64Q-propylenglycolat (findelt) (mærkningskrav er 250 mg/mli BL-S640-aktivitet som BL-S64Q-propylenglycolat 1. Det anvendte BL-S640-propylenglycolat skal være sterilt, pyrogen-frit og håndteres aseptisk under behandlingen.
2. BL-S640-propylenglycolatet findeles sterilt i en steril pulverisator.
3. Det sterile,pulveriserede BL-S640-propylenglycolat plus det sterile natriumchlorid fyldes dernæst på en steril blander af typen "Patterson Kelly V Blender" forsynet med en intensiveringsstang beregnet for flydende tilsætning. Blanderen er blevet gjort steril ved sprøjtning med pereddikesyre og udsættelse for ethylenoxidgas 1 16 timer inden anvendelsen. Inden blanderen fyldes, må der drages omsorg for, at der ikke er sket kondensation af gasserne på indersiden af blanderen. Kondensationen kan hindres ved opnåelse af passende atmosfærisk stuetemperatur. Blanderen kører i 30 minutter med intensiveringsvirkning for at sikre blanding af materialet i starten.
4. Lecithinet, methyl- og propylparabenerne, "Tween-80" og polyvinylpyrrolidonet opløses i et volumen methylenchlorid svarende til ca. 1/5 af den krævede vægtmængde BL-S640-propylenglycolat.
5. Under anvendelse af aseptiske betingelser ledes opløsningen fra trin 4 under tryk gennem et sterilt 0,22 μ Millipore-filter til en passende steril beholder, som befinder sig i et sterilt område.
6. Under anvendelse af det "flydende tilsætningsapparat" i blanderen tilsættes det krævede volumen steril, pyrogen-fri methylen-chlorid-opløsning fra trin 5 i fem lige store portioner. Efter hver tilsætning af opløsning anvendes intensiveringsstangen for maksimalt 2 minutter under anvendelse af 4 "omrørings"-perioder under den 15 minutters blandingsperiode, som kræves for hver tilsætning af opløsning. Ved afslutningen af hver blandingsperiode skal det under blandingsprocessen udviklede tryk udløses (iagttages på måler på blanderens kappe) og vakuum pålægges for at fjerne methylenchloriddampene. Dette skal gentages for at sikre fuldstændig fjernelse af dampe. For at lette bortdampning og fjernelse af dampe kan varme indtil 46°C påføres kappen ved at cirkulere varmt vand gennem væggene.
7. Når al opløsningen er blevet tilsat, og blandingen passende befriet for dampe, tømmes materialet ud af blanderen og lægges på
36 DK 152368B
bakker til tørring. Materialet anbringes på beskyttede bakker og anbringes i en ovn med varm atmosfærisk luft og tørres i 6 timer. Temperaturen af den opvarmede luft bør ikke overstige 54°C. Efter 6 timers opvarmning afbrydes varmetilførslen, og luft cirkuleres over bakkerne i 10 timer for at sikre fuldstændig tørring.
8. Det belagte materiale gen-pulveriseres under anvendelse af fremgangsmåden fra trin 2, således at følgende krav opfyldes:
Tilbageholdelse på en 200 mesh sigte maksimalt 0,1% 9. Materialet opsamles i sterile beholdere som færdigt råprodukt for endelig disponering.
10. Den passende mængde belagt BL-S640-propylenglycolat fyldes under anvendelse af aseptisk teknik på officielle, silicone-belagte medicinflasker.
Eksempel 9
Forskrift for BL-S64Q-propylenglycolat-kapsler (250 mg BL-S640 aktivitet pr. kapsel) Pr. kapsel BL-S640-propylenglycolat +0,3148 g
Lactose, farmakopé-kvalitet 0,0087 g
Magnesiumstearat, farmakopé-kvalitet 0,0015 g
Netto-fyldvægt pr. kapsel 0,3250 g + Disse kombinerede vægte repræsenterer 262,5 mg aktivitet, som er 5% mere end mærkningskravet på 250 mg aktivitet baseret på en styrke på 834 ug/mg for BL-S640-propylenglycolat-præparatet. Til beregning af den mængde BL-S640, som skal anvendes, benyttes følgende formel: X = o,3148 g blanding til anvendelse pr. kapsel.
o34 NOTE: Hver portion BL-S640-propylenglycolat sigtes gennem en 60 mesh sigte inden sammenblanding og opblanding med de øvrige bestanddele og fyldes på kapsler af størrelse nr. 1.
37 DK 152368 B
Eksempel 10 BL-S640-propylenglycolat til intramuskulær suspension/ 300 mg
Forskrift
Pr. glas BL-S640-propylenglycolat, sterilt, findelt + 0,359 g
Natriumchlorid, sterilt, mikropulveriseret 0,0024 g "Tween-80" 0,0012 g
Lecithin 0,0024 g
Polyvinylpyrrolidon ("Povidone") 0,0060 g
Blanding og fyldning; total vægt pr. 0,3710 g 10 ml glas + Denne vægt er ækvivalent med 300 mg BL-S640-aktivitet.
Tilsætning af 9,7 ml injektionsvand fører til en suspension med 30 mg BL-S640-aktivitet pr. ml.
Eksempel 11 BL-S640-propylenglycolat til intramuskulær suspension, 1,0 g
Forskrift
Pr. glas BL-S640-propylenglycolat, + 1,196 g sterilt, findelt
Natriumchlorid, sterilt, mikropulveriseret 0,008 g "Tween-80" 0,004 g
Lecithin 0,008 g
Polyvinylpyrrolidon ("Povidone") 0,020 g
Blanding af ovenstående til opnåelse af 1,236 g
Mere af ovenstående blanding tilsættes til kompensation for rest i glas, nål og sprøjte 0,349 g
Total vægt pr. 5 ml-glas 1,585 g + Denne vægt er ækvivalent med 1,0 g BL-S640-aktivitet.
Tilsætning af 3,7 ml injektionsvand fører til en suspension med 250 mg BL-S640-aktivitet pr. ml.
38 DK 152368 B
Lagerstabiliteter måltes for rekonstituerede 250 mg/ml aktivitet BL-S640-propylenglycolat intramuskulære suspensioner fremstillet som beskrevet ovenfor, med følgende resultater: % tab af bio-aktivitet ved 23°C Tid i dage Portion 1 Portion 2 3 7 2,0 2,1 14 2,0 1,1 21 +8,1 +6,3 30 1,0 5,3 42 0,0 +1,1 60 5,1 4,2 90 1,0 9,5
% tab åf bio-aktivitet ved 4°C
Tid i dage Portion 1 Portion 2 30 +1,0 1,1 45 +1,0 1,1 60 3,0 2,1 90 1,0 5,3 120 180
De tørre pulvere er stabile i mindst 4 måneder ved 56°C.
39 DK 152368B
De ovenfor eksemplificerede suspensioner kan forbedres ved tilsætning af en lille smule af en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel polycarboxylsyre, f.eks. citronsyre. Den anvendte mængde syre (der naturligvis tilsættes på tør form til blandingen af de øvrige faste bestanddele) er den, som er tilstrækkelig til at give en pH-værdi i intervallet 2,8 - 3,5 ved rekonstituering.
Uden tilsat syre har præparaterne pH-værdier i intervallet fra 4,4 - 5. Forbedringen består i bedre farve, dvs. mindre udvikling af uønsket farve ved henstand, samt også i langsommere tab af bioaktivitet ved henstand.
Oral biologisk tilgængelighed i Beagle-hunde.
Tre Beagle-hunde (middelvægt 8,2 + 0,4 kg) blev administreret 200 mesh 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylenglycolat (bio-styrke 820 ug/mg) oralt i doser på 30 mg aktivitet/kg i hårde gelatinekapsler. Alle de her angivne doser og koncentrationer refererer til det amfotere materiale og er korrigeret for forskelle i biologisk styrke. I tabel I nedenfor er sammenfattet middelkoncentrationerne i plasma fra Beagle-hunde, der fik administreret 30 mg/kg doser oralt af 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-(1,2,3-triazol~5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-propylen-glycolat. Omtrentlig 40% af dosen udskiltes i urinen inden for 8 timer efter indgivelse af lægemidlet. Plasmaets halveringstid var ca.
1,36 timer.
40 DK 152368B
t 0 H Χί -P H >1 m i
H
0 +> N β β H -H O P O +» >1
1 rH
• co cn W > β • cn Q)
tO »iH
H >i +1 w ft
I O
H CO ΪΗ g I ft
\ — I
& H (!)
P- NU
—' β >1 Φ cn _
cj X* Η Η O N O m N Λ «ΐ N
O ft>^ - - -------
•ri lOMlfOCNOr-lHOO
+) X O
p S "2 "** +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +· +) fQ β ^ £ >ιϋ ΟΓοσι'ΦοοΓ'-η-Γ'-^ηί'Χ H (D χ: i -------‘“‘Τ'
q isj« ooincoinr-oococoroH
Η β ft I Η Η Η H
O) O w g Λ Ai t Φ cd I S x!
Eh ti I ft
g O <D
W β U
β ·Η 1
H g CO
ft β i I — a h i >c Q X! u*-i .jj
I <D
r- g
Ti <u g
•H
-p co m o m w onimr-oinooooo
Ό OOOOHHOJCO'CflOOO
•H
Es
Claims (10)
1. Etferngangsniåde til fremstilling af krystallinsk 7- [D-a-amino-a- (p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat, kendetegnet ved, at man hæver pH-værdien af en sur opløsning med en pH-værdi under ca. 2,0 af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller et hydrat eller solvat deraf, i vandig 1,2-propylenglycol ved tilsætning af en base til en pH-værdi på mindst 4,0 til udfældning af propylenglycolat-produktet, som derefter udvindes.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der tilsættes en tilstrækkelig mængde base til at indstille pH-værdien på intervallet 4,0 - 5,0.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det fremstillede 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido] - 3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-l,2-propylenglycolat har 1,0 - 1,6 mol 1,2-propylenglycol pr. mol cepha-losporin-zwitterion.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl) acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carboxylsyre-mono-propylenglycolat ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man (1) tilvejebringer en vandig opløsning af 7-[D-a-amino-a- (p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre/ eller hydrat eller solvat deraf,og en vandopløselig organisk forbindelse indeholdende en keton-funktionel gruppe, (2) indstiller opløsningens pH-værdi på ca. 4,5, (3) fortynder opløsningen med en tilstrækkelig mængde vand til at bevirke udfældning af uopløselige urenheder, (4) adskiller den vandige opløsning fra de uopløselige urenheder, (5) tilsætter en tilstrækkelig mængde 1,2-propylenglycol til den vandige opløsning til at bevirke udkrystallisation af det ønskede mono-propylenglycolat, og (6) udvinder det krystallinske produkt.
42 DK 152368 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der som organisk forbindelse indeholdende den keton-funktionelle gruppe anvendes en vand-opløselig ketosyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at der som ketosyre anvendes pycodrue- eller levulinsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, kendetegnet ved, at reaktionstrinnene (2) og (3) udføres ved stuetemperatur eller derunder.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4-7, kendetegnet ved, at der i trin (3) tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at bevirke en fortynding på 1:1.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4-8, kendetegnet ved, at den vandige opløsning efter trin (4) behandles med aktiveret carbon og dernæst filtreres,inden den bruges i trin (5).
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4-9, kendetegnet ved, at der som udgangsmateriale anvendes mono-methanolatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43125174A | 1974-01-07 | 1974-01-07 | |
| US43125174 | 1974-01-07 | ||
| US53411474 | 1974-12-18 | ||
| US05/534,114 US3970651A (en) | 1974-01-07 | 1974-12-18 | Crystalline cephalosporin derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK692674A DK692674A (da) | 1975-09-01 |
| DK152368B true DK152368B (da) | 1988-02-22 |
| DK152368C DK152368C (da) | 1988-07-25 |
Family
ID=27028950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK692674A DK152368C (da) | 1974-01-07 | 1974-12-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3970651A (da) |
| JP (1) | JPS6020394B2 (da) |
| CA (1) | CA1060886A (da) |
| CH (1) | CH612978A5 (da) |
| DE (1) | DE2500386C2 (da) |
| DK (1) | DK152368C (da) |
| FI (1) | FI66388C (da) |
| GB (1) | GB1483416A (da) |
| HK (1) | HK40981A (da) |
| HU (1) | HU168901B (da) |
| IE (1) | IE41883B1 (da) |
| IL (1) | IL46390A (da) |
| KE (1) | KE3150A (da) |
| MY (1) | MY8200099A (da) |
| NL (1) | NL185924C (da) |
| OA (1) | OA04876A (da) |
| SE (1) | SE422064B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| EP0052094A1 (en) * | 1979-04-25 | 1982-05-19 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | N-isopropoxycarbonylphenylglycines and their production |
| IT1233864B (it) * | 1988-02-24 | 1992-04-21 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la fabbricazione dell'acido 7-(d-(-)-alfa-amino-alfa -(p-idrossifenil)acetamido)-3-(1,2,3-triazol-4(5)-il)tiometil-3-cefem -4-carbossilico 1,2,-propilenglicolato e intermedio alogenato di detto procedimento |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| IL163846A0 (en) * | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Univ South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| CN100360117C (zh) * | 2002-06-21 | 2008-01-09 | 转化医药公司 | 具有提高的溶出度的药物组合物 |
| US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1316964A (en) * | 1969-07-24 | 1973-05-16 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| US3855213A (en) * | 1971-02-18 | 1974-12-17 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
| US3867380A (en) * | 1971-02-18 | 1975-02-18 | Smithkline Corp | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
-
1974
- 1974-12-18 US US05/534,114 patent/US3970651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-30 DK DK692674A patent/DK152368C/da not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-02 FI FI750002A patent/FI66388C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-03 IL IL46390A patent/IL46390A/xx unknown
- 1975-01-06 GB GB447/75A patent/GB1483416A/en not_active Expired
- 1975-01-06 CA CA217,415A patent/CA1060886A/en not_active Expired
- 1975-01-07 CH CH7975A patent/CH612978A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 SE SE7500123A patent/SE422064B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-07 IE IE33/75A patent/IE41883B1/en unknown
- 1975-01-07 DE DE2500386A patent/DE2500386C2/de not_active Expired
- 1975-01-07 OA OA55380A patent/OA04876A/xx unknown
- 1975-01-07 JP JP50004319A patent/JPS6020394B2/ja not_active Expired
- 1975-01-07 HU HUBI508A patent/HU168901B/hu unknown
- 1975-01-07 NL NLAANVRAGE7500167,A patent/NL185924C/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-12 KE KE3150A patent/KE3150A/xx unknown
- 1981-08-20 HK HK409/81A patent/HK40981A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY99/82A patent/MY8200099A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL46390A (en) | 1978-01-31 |
| NL7500167A (nl) | 1975-07-09 |
| IE41883B1 (en) | 1980-04-23 |
| SE7500123L (da) | 1975-07-08 |
| JPS50105813A (da) | 1975-08-20 |
| NL185924C (nl) | 1990-08-16 |
| SE422064B (sv) | 1982-02-15 |
| MY8200099A (en) | 1982-12-31 |
| US3970651A (en) | 1976-07-20 |
| IE41883L (en) | 1975-07-07 |
| FI66388C (fi) | 1984-10-10 |
| JPS6020394B2 (ja) | 1985-05-21 |
| KE3150A (en) | 1981-08-28 |
| HK40981A (en) | 1981-08-28 |
| CA1060886A (en) | 1979-08-21 |
| IL46390A0 (en) | 1976-06-30 |
| DE2500386C2 (de) | 1983-10-13 |
| DK692674A (da) | 1975-09-01 |
| DK152368C (da) | 1988-07-25 |
| OA04876A (fr) | 1980-10-31 |
| NL185924B (nl) | 1990-03-16 |
| GB1483416A (en) | 1977-08-17 |
| CH612978A5 (da) | 1979-08-31 |
| FI66388B (fi) | 1984-06-29 |
| DE2500386A1 (de) | 1975-07-17 |
| HU168901B (da) | 1976-08-28 |
| FI750002A7 (da) | 1975-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2296568T3 (es) | Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico. | |
| EP1310502B1 (en) | Phosphonocephem compound | |
| DK152368B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamidoaa-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-1,2-propylenglycolat | |
| EA004381B1 (ru) | Кристаллический моногидрат, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства | |
| SE452322B (sv) | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| RU2370489C2 (ru) | Кристаллическая форма хинолинового соединения и способ получения данного соединения в указанной форме | |
| US20250250268A1 (en) | Free-state plx5622 crystal form and preparation method therefor | |
| US3985747A (en) | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JP4000397B2 (ja) | モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形熊 | |
| FI62311C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| CN121039113A (zh) | 维格列净与所选共晶形成剂的结晶复合物、其制备方法及其在制备药物中的用途 | |
| SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| US4034089A (en) | Aqueous suspensions of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,2-propylene glycolate | |
| MXPA01012325A (es) | Formas polimorfas de un citrato cristalino de azobiciclo(2.2.2)octan-3-amina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| US5326782A (en) | Salts derived from 26-(dialkylaminoalkylsulphonyl)pristinamycin IIB | |
| US7649008B2 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
| SE452323B (sv) | Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav | |
| CZ695188A3 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| RU2074858C1 (ru) | Кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| CN105873935B (zh) | 结晶的β-内酰胺酶抑配制品 | |
| KR950008316B1 (ko) | 1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 에스테르 | |
| US20070191602A1 (en) | Crystalline form of cefdinir cesium salt | |
| RU2046796C1 (ru) | Способ выделения и очистки 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлорида | |
| CN115626917A (zh) | 化合物的晶型及其组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |