CN105873935B - 结晶的β-内酰胺酶抑配制品 - Google Patents

结晶的β-内酰胺酶抑配制品 Download PDF

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Abstract

一种式(I)的结晶化合物：式(I)。式(I)化合物是β‑内酰胺酶抑配制品并且可以与抗细菌剂结合给予以用于预防或者治疗细菌感染。

Description

结晶的β-内酰胺酶抑配制品
技术领域
本发明涉及结晶的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物、用于制备其的方法、包含(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的药用组合物以及该化合物的用途，包括含有该化合物的组合物的用途，特别是在治疗或者预防细菌感染中与抗细菌剂一起使用。
背景技术
通过引入抗生素，不管结构分类或者作用模式，抗性的出现和传播是在运动中进化动态组合的不可避免的结果(Shapiro S.2013.Speculative strategies for newantibacterials:all roads should not lead to Rome.J.Antibiot.66:371-386)。在临床相关的病原体中抗性的扩散已经对β-内酰胺抗生素(到现在为止对于严重的细菌感染被认为是非常安全和有效的治疗)的价值具有特别强烈的影响。新的且有效的β-内酰胺酶，特别是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)及其他A类酶的出现，已经损害了β-内酰胺抗击侵染的能力，突出了对于研制新产品的需要(Fisher JF,Meroueh SO,Mobashery S.2005.Bacterialresistance toβ-lactam antibiotics:compelling opportunism,compellingopportunity.Chem.Rev.105:395-424)。虽然已经将一些预防β-内酰胺抗生素水解的β-内酰胺酶抑配制品与一些β-内酰胺结合使用，但是在过去十年期间，保留β-内酰胺的抗菌活性的这些β-内酰胺酶抑配制品的性能已经严重损害，从而需要寻找新的、更加有效的β-内酰胺酶抑配制品以恢复它们β-内酰胺搭档的治疗效用(Watkins RR,Papp-Wallace KM,Drawz SM,Bonomo RA.2013.Novelβ-lactamase inhibitors:a therapeutic hopeagainst the scourge of multidrug resistance.Front.Microbiol.4:392)。
WO 2008/010048公开了β-内酰胺酶抑配制品(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(式I)：
WO 2008/010048公开了式(I)的无定形化合物的形成，其是通过过滤和冷冻干燥进行分离。
本发明人已经发现，通过WO 2008/010048的方法制备的式(I)化合物是吸湿性的，并且当在室温下存储时具有有限的稳定性。
本发明的目的是提供式(I)化合物的更稳定形式。
本发明的进一步的目的是提供易于纯化的式(I)化合物的形式。
本发明的进一步的目的是提供易于处理的式(I)化合物的形式。
发明内容
本发明人已经开发了式(I)的结晶化合物。本发明人已经出乎意料地发现，与无定形形式的式(I)化合物相比，式(I)的结晶化合物具有改善的热稳定性、是更少吸湿并且更加易于纯化和处理。
在第一方面，本发明提供了式(I)的结晶化合物：
在第一方面的第一实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称作“形式A”，表征为包括选自具有以下2θ角的峰中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选所有十个)峰的XRPD光谱：8.82、12.07、14.43、14.92、16.26、18.25、19.06、19.78、20.82和23.51±0.1度2θ，可选地±0.05度2θ。
优选地，形式A的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：8.82、12.07、14.43、18.25和19.78±0.1度2θ。
优选地，形式A的XRPD光谱具有包括以下2θ角中的所有十个峰：8.82、12.07、14.43、14.92、16.26、18.25、19.06、19.78、20.82和23.51±0.1度2θ，可选地±0.05度2θ。
优选地，形式A具有基本上如在图1中示出的XRPD光谱。
形式A可以进一步表征为它的热重分析(TGA)曲线，该曲线示出了在约163℃±2℃的吸热现象(endothermic event)。TGA曲线可以示出至多达130℃±2℃的约6％的重量损失(由于水损失)。
优选地，形式A具有基本上如在图9中示出的TGA曲线。
形式A可以进一步表征为它的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线示出了在约163℃±2℃下具有最大值的吸热现象。DSC曲线可以示出从约45℃±2℃开始的吸热现象(由于水损失)。
优选地，形式A具有基本上如在图5中示出的DSC曲线。
在第一方面的第二实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称为“形式B”，表征为包括选自具有以下2θ角的峰中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选所有十个)峰的XRPD光谱：9.37、10.34、12.59、13.17、15.00、15.63、18.51、19.10、20.79、23.93±0.1度2θ，可选地±0.05度2θ。
优选地，形式B的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：10.34、15.00、15.63、18.51和23.93±0.1度2θ。
优选地，形式B的XRPD光谱具有包括以下2θ角的所有十个峰：9.37、10.34、12.59、13.17、15.00、15.63、18.51、19.10、20.79和23.93±0.1度2θ，可选地±0.05度2θ。
优选地，形式B具有基本上如在图2中示出的XRPD光谱。
形式B可以进一步表征为它的热重分析(TGA)曲线，该曲线示出了在约155℃±2℃的吸热现象。
TGA曲线可以示出与水解吸相关的至多达120℃±2℃的约8％的重量损失。
优选地，形式B具有基本上如在图10中示出的TGA曲线。
形式B可以进一步表征为它的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线示出了在约180℃±2℃下具有最大值的吸热现象。DSC曲线可以示出从约50℃±2℃开始的吸热现象(由于水损失)。
优选地，形式B具有基本上如在图6中示出的DSC曲线。
在第一方面的第三实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称为“形式C”，表征为包括选自具有以下2θ角的峰中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选所有十个)峰的XRPD光谱：9.33、10.73、14.85、15.29、15.77、16.16、18.60、20.12、21.00和23.22±0.1度2θ、可选地±0.05度2θ。
优选地，形式C的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：10.73、14.85、15.29、20.12和23.22±0.1度2θ。
优选地，形式C的XRPD光谱具有包括以下2θ角的所有十个峰：9.33、10.73、14.85、15.29、15.77、16.16、18.60、20.12、21.00和23.22±0.1度2θ，可选地±0.05度2θ。
优选地，形式C具有基本上如在图3或者图20中示出的XRPD光谱。
形式C可以进一步表征为它的热重分析(TGA)曲线，该曲线示出了在约149℃的吸热现象。
TGA曲线可以示出与水解吸相关的至多达120℃±2℃的约3％的重量损失。
优选地，形式C具有基本上如在图11中示出的TGA曲线。
形式C可以进一步表征为它的差示扫描量热(DSC)曲线，该曲线示出了在约185℃±2℃下具有最大值的吸热现象。
优选地，形式C具有基本上如在图7中示出的DSC曲线。
在第一方面的第四实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称作“形式D”，表征为包括选自具有以下2θ角的峰中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选所有十个峰)峰的XRPD光谱：6.78、15.45、16.39、17.10、20.06、20.63、23.23、23.68、26.18和32.47±0.05度2θ。
优选地，形式D的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：6.78、16.39、17.10、20.63和23.23±0.05度2θ。
优选地，形式D的XRPD光谱具有包括以下2θ角的所有十个峰：6.78、15.45、16.39、17.10、20.06、20.63、23.23、23.68、26.18和32.47±0.05度的2θ。
优选地，形式D具有基本上如在图25中示出的XRPD光谱。
在第一方面的第五实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称作“形式E”，表征为包括选自具有以下2θ角的值中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选所有十个峰)峰的XRPD光谱：6.82、15.04、15.68、16.47、17.17、18.44、20.69、23.34、23.88和25.38±0.05度2θ。
优选地，形式E的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：15.04、15.68、16.47、20.69和23.88±0.05度2θ。
优选地，形式E的XRPD光谱具有包括以下2θ角的所有十个峰：6.82、15.04、15.68、16.47、17.17、18.44、20.69、23.34、23.88和25.38±0.05度2θ。
优选地，形式E具有基本上如在图27中示出的XRPD光谱。
在第一方面的第六实施方式中，提供了式(I)的结晶化合物，在下文中称作“形式F”，表征为包括选自具有以下2θ角的峰中的四个或更多个(优选五个或更多个、优选六个或更多个、优选七个或更多个、优选八个或更多个、优选九个或更多个、优选十个或更多个、优选所有十一个峰)峰的XRPD光谱：12.73、15.36、15.95、16.42、18.12、20.48、22.85、23.22、27.04、27.69和32.47±0.05度2θ。
优选地，形式F的XRPD光谱具有选自具有以下2θ角的峰中的一个、两个、三个、四个或者所有五个峰：12.73、15.36、15.95、16.42和20.48±0.5度的2θ。
优选地，形式F的XRPD光谱具有包括以下2θ角的所有十一个峰：12.73、15.36、15.95、16.42、18.12、20.48、22.85、23.22、27.04、27.69和32.47±0.05度2θ。
优选地，形式F具有基本上如在图29中示出的XRPD光谱。
在第二方面，本发明提供了用于制备式(I)的结晶化合物的方法：
该方法包括以下步骤：
通过将式(I)的无定形化合物溶解或者悬浮在溶剂或者溶剂混合物中形成配制品，以及
使来自该配制品的式(I)化合物结晶。
可以将配制品中式(I)的无定形化合物基本上全部溶解于配制品中；可以将配制品中式(I)的无定形化合物基本上全部分散于配制品中；或者可以将配制品中式(I)的无定形化合物部分溶解和部分分散于配制品中。
用于本发明的第二方面的方法中的式(I)的无定形化合物的量可以低于在溶剂或者溶剂混合物中无定形化合物的溶解度极限(在这种情况下配制品是溶液)，或者可以超过溶解度极限(在这种情况下配制品是悬浮液)。
用于溶解式(I)的无定形化合物的溶剂可以选自在其中在20℃式(I)的无定形化合物具有大于200mg/ml、可选大于400mg/ml的溶解度的溶剂。溶剂可以是极性的、质子的或者偶极非质子溶剂。示例性的极性的、质子的溶剂是水、伯醇，优选甲醇、乙醇和1-丙醇。另外示例性的偶极非质子溶剂是二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。优选是伯醇。特别优选甲醇和乙醇。伯醇溶剂的含水量优选是小于4wt％，更优选是小于2wt％。当伯醇是甲醇时，含水量优选是小于1％。
通过将抗溶剂添加至包含溶解的式(I)的无定形化合物的配制品，可以促使式(I)的结晶化合物的结晶。抗溶剂可以是在其中在20℃式(I)的无定形化合物具有小于50mg/ml、可选地小于30mg/ml的溶解度的溶剂。
抗溶剂可以是非质子物质。示例性的抗溶剂是丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、2-丙醇、乙酸异丙酯、二异丙醚、甲基乙基酮、四氢呋喃、苯甲醚(anisole)、和乙酸叔丁酯。
在第二方面的另一实施方式中，在用于形成配制品的溶剂或者溶剂混合物中，式(I)的无定形化合物可以几乎不具有或者不具有溶解度，在这种情况下配制品是悬浮液。
可以将成核剂添加至配制品。成核剂可以是式(I)化合物的结晶晶种。
无论是以它的无定形形式还是以一种或多种它的结晶形式，溶剂的纯度都可以影响式(I)化合物在溶剂中的溶解度。
在形成配制品之后，可以将配制品的温度降低。在形成配制品期间，可以将溶剂或者溶剂混合物加热，并且在形成配制品之后，可以进行冷却。
在第三方面，本发明提供了通过根据本发明的第二方面的方法制备的式(I)的结晶化合物。
本发明还提供了通过根据本发明的第二方面的方法制备的式(I)的结晶化合物。
对于其中活性成分可以以多于一种的多晶型物存在的药物，如果制造方法导致具有不同程度的多晶型物纯度的多晶型物和/或其中该方法没有控制多晶型物的互变，则可以导致包含该化合物的药物组合物的溶解和/或生物利用度的问题。
如果产生具有多晶型物杂质的晶型，那么这可以导致不稳定性并且可以加快显著互变至另一多晶型物。因此，制备具有高多晶型纯度的晶型是有利的。
优选地，根据本发明的第一或者第三方面，如通过XRPD或者DSC测量的，优选地如通过XRPD测量的，式(I)的结晶化合物包含大于90％的该化合物的单个结晶的多晶型物、优选大于95％、更加优选大于99％、更加优选大于99.5％以及最优选大于99.8％。优选地，单个多晶型物是形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、和形式F中的一种。
优选地，根据本发明的第一或者第三方面，优选地如通过HPLC测量的，式(I)的结晶化合物具有至少95wt％、更加优选至少98％、更加优选至少99％、更加优选至少99.5％、甚至更加优选至少99.8％、并且最优选至少99.9％的化学纯度。
式(I)的结晶化合物可以适合于与用于给药的药用载体重建。
在本发明的第四方面，提供了包含抗生素以及根据本发明的第一或者第三方面的式(I)的结晶化合物的药物组合物。优选地，药物组合物还包含一种或多种药用赋形剂。
在第五方面中，本发明提供了用于治疗细菌感染的根据第四方面的药物组合物。
在第六方面中，本发明提供了治疗细菌感染的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的第四方面的药物组合物给予需要它们的患者。
在第七方面中，本发明提供了形成包含式(I)化合物的药物组合物的方法，该方法包括将式(I)的结晶化合物溶解或者分散于载液(carrier liquid)的步骤。可选地，载液是用于静脉注射的药用载体如葡萄糖、氯化钠&葡萄糖5混合物、氯化钠、乳酸钠等。可选地，载液是含水的盐溶液。
药物组合物中的式(I)化合物的浓度是在1mg/ml至700mg/ml、优选从100至500mg/ml、更加优选从150至250mg/ml的范围内。
附图说明
现参照附图将更加详细地描述本发明，其中：
图1是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图2是形式B的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图3是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图4是无定形形式的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图5是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的示差扫描量热热分析图；
图6是形式B的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的示差扫描量热热分析图；
图7是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的示差扫描量热热分析图；
图8是无定形形式的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的示差扫描量热热分析图；
图9是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的热重曲线；
图10是形式B的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的热重曲线；
图11是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的热重曲线；
图12是对于无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的溶液或者悬浮液的HPLC响应区域相对于浓度的曲线；
图13是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的25x放大的光学显微图像；
图14是形式B的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的25x放大的光学显微图像；
图15是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的25x放大的光学显微图像。
图16是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的拉曼光谱。
图17是形式A的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的FT-RT光谱。
图18是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的拉曼光谱。
图19是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的FT-RT光谱。
图20是根据实施例13获得的形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图21是根据实施例13获得的形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的热重曲线；
图22是根据实施例13获得的形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的25x放大的光学显微图像；
图23是形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的1H-NMR谱。
图24示出了根据实施例13获得的形式C的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的粒径分布曲线；
图25是形式D的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图26是形式D的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的拉曼光谱。
图27是形式E的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图28是形式E的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的拉曼光谱。
图29是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的X射线粉末衍射图；
图30和31是三个批次的形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的拉曼光谱。
图32-39是第一批次的形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的样品的扫描电子显微图像；
图40-46是第二批次的形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的样品的扫描电子显微图像；
图47-50是第三批次的形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的样品的扫描电子显微图像；
图51是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的FT-RT光谱。
图52是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的示差扫描量热热分析图；
图53是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的热重曲线；
图54是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的逸出气体分析(EGA)的气体逸出图像；
图55是形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的质量变化的动态气相吸附(DVS)变化的曲线；以及
图56示出了形式F的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的动态气相吸附(DVS)等温曲线。
具体实施方式
本发明提供了结晶的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物，其是非吸湿性的、热稳定的并且具有避免与现有技术形式有关的问题的有利特性。
本发明还提供了用于形成结晶的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的方法。该方法允许形成高多晶型纯度的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物。
用于形成式(I)的结晶化合物的合适的结晶技术包括但不限于沉淀和再结晶(包括抗溶剂结晶)方法，包括或不包括用成核剂引晶(seeding)。在优选的实施方式中，使用抗溶剂结晶方法。
可以将稀释的、饱和的或者超级饱和溶液用于结晶。
可以将式(I)的无定形化合物的溶液冷却以促进式(I)的结晶化合物的结晶。
可以在20-50℃范围内的温度下将式(I)的无定形化合物溶解。可以将溶液冷却至约0℃或约10℃以促进结晶。
制备结晶形式的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的方法包括但不限于以下方法：
形式A方法1：
-在20℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的溶液，
-通过过滤收集固体。
形式A方法2：
-在20℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的饱和溶液，
-添加作为抗溶剂的甲基叔丁基醚，
-在室温下将混合物搅拌过夜，
-通过过滤收集固体。
形式A方法3：
-在20℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的饱和溶液，
-用成核剂引晶，
-添加作为抗溶剂的庚烷，
-在室温下将混合物搅拌过夜，
-通过过滤收集固体。
形式A方法4
-在20℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的饱和溶液，
-用成核剂引晶，
-添加作为抗溶剂的2-丙醇，
-在室温下将混合物搅拌过夜，
-通过过滤收集固体。
形式A方法5
-通过加热至35℃，将式(I)的无定形化合物溶解在96％的乙醇中
-缓慢添加作为抗溶剂的甲基叔丁基醚(时间：约1小时)，
-将混合物冷却至10℃
-在10℃下将混合物搅拌过夜，
-通过过滤收集固体。
形式A方法6
-在35℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的饱和溶液，
-用成核剂将溶液引晶，
-在20℃下缓慢添加作为抗溶剂的甲基叔丁基醚(时间：约20min)，
-将混合物冷却至20℃过夜，
-通过过滤收集固体
-
形式A方法7
-在40℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在96％的乙醇中的饱和溶液，
-用成核剂将溶液引晶，
-在约5小时内将混合物冷却至20℃，
-在20℃下搅拌混合物，
-通过过滤收集固体
形式B方法1
-在40℃下搅拌式(I)的无定形化合物在丙酮中的饱和溶液，
-通过过滤收集固体。
形式C方法1
-在40℃下，搅拌式(I)的无定形化合物在99.8％的乙醇中的溶液，
-在36℃下用成核剂将溶液引晶
-在15℃下冷却溶液，
-将混合物搅拌过夜
可以通过从二甲基甲酰胺溶液结晶形成形式D、E和F。本发明人已经发现，形式D和形式E可以最初从DMF溶液结晶，但是一旦形式F已经形成之后不再形成。在不希望受限于任何理论的情况下，这可以是由于形式F比形式D或者形式E具有更大的稳定性。
出乎意料地，本发明人已经发现，(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的一种晶型可以用于形成这种化合物的另一种晶型。晶型A、B和C中的一种可以用作在形式A、形式B和形式C中的另一种结晶中的晶种。
如在本文中描述的药物组合物可以是以用于静脉注射的可注射形式。该组合物可以包含稳定剂。该组合物可以是以准备用于重建的合适的无菌固体形式以形成可注射的溶液。
可以将包含如在本文中描述的式(I)的结晶化合物的药物组合物单独地给予或者可以与治疗有效量的抗生素共同给予。
如在本文中描述的药物组合物可以包含抗生素并且可以包含一种或多种常规的药用赋形剂。
示例性的抗生素是β-内酰胺抗生素，特别是青霉素类和头孢菌素类，并且可以选自阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿洛西林、巴氨西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、仑氨西林、美西林、甲氧西林、美洛西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、替卡西林、氨曲南、BAL30072、卡芦莫南、PTX2416、替吉莫南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢羟唑、头孢吡硫、头孢唑啉、头孢拉宗、头孢地尼、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、Cefrninox、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢噻呋、头孢维星、头孢噻吩、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢拉定、头孢米诺、头孢磺啶、头孢洛林、头孢他啶、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢吡普、头孢洛扎(Ceftolozane)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢氨苄、噻孢霉素、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢亚胺培南、美罗培南、多尼培南、厄他培南、比阿培南、帕尼培南、法罗培南或者它们的衍生物。
抗生素可以选自氨基糖苷类：阿米卡星、阿贝卡星、阿泊拉霉素、地贝卡星、正大霉素、异帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、Plazomicin、西苏霉素、大观霉素、链霉素、托普霉素或者它们的衍生物。
抗生素可以选自喹诺酮类：西诺沙星、环丙沙星、伊诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、萘啶酮酸、诺氟沙星、Oxafloxacin、或者它们的衍生物。
抗生素可以选自抗微生物肽(抗菌肽，antimicrobial peptide)，例如粘菌素、多粘菌素B或者它们的衍生物。
如在本文中描述的药物组合物可以包含仅一种或者多于一种的抗生素。
包含式(I)的结晶化合物的药物组合物可以包含杀菌性或者通透性增加g蛋白产物(BPI)或者外排泵抑制剂或者与其共同给予以改善对抗革兰氏阴性细菌和抗微生物剂的细菌的活性。也可以将抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂与抑制剂化合物结合给予。
该药物组合物可以包含配位剂(络合剂，complexing agents)或者抗凝血剂、抗氧化剂、稳定剂、氨基糖苷类、药用盐等等或者它们的混合物。
特别地，该药物组合物可以包含β-内酰胺抗生素，优选青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单菌霉素，更加优选哌拉西林、头孢吡肟；头孢曲松；美罗培南、氨曲南。
该药物组合物可以包含缓冲剂，例如柠檬酸钠、乙酸钠、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、吗啉丙磺酸、其他磷酸盐缓冲剂等以及螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸、羟基亚乙基二胺三乙酸、次氮基三乙酸、1,2-二氨基环己烷四乙酸、双(2-氨基乙基)乙二醇四乙酸、1,6-六亚甲基二胺四乙酸等或者它们的药用盐。
可以通过任何合适的方法、优选通过静脉注射将如在本文中描述的药物组合物给予至人或者温血动物。
实施例
以传输模式在具有X'celerator检测器的X'pert Pro仪器上获得在本文中描述的所有的XRPD数据。使用Highscore Plus软件使用铜作为在的波长下的放射源评估数据。
在TA Q2000 MDSC仪器上进行DSC分析。
在TA Q5000仪器上进行TGA分析。使用普遍分析软件(Universal Analysissoftware)评估数据。
根据WO 2008010048的实施例1制备无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物，通过引证将其内容并入本文。
实施例1
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(200mg)溶解在96％的乙醇(0.5mL)中。将溶液在20℃下搅拌，在30分钟之后，形成固体。将混合物在20℃下搅拌4小时并且通过过滤将固体分离并且在室温下在真空烘箱中干燥过夜。获得的产物(30mg)是结晶的形式A，其由在图1中示出的并且在表1中总结的XRPD图谱表征。
DSC(图5)示出了样品在163℃下具有最大值的熔融吸热。在图9中示出了TGA热曲线。
在图13中示出了形式A的光学显微图像。
实施例2
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(1g)悬浮在96％的乙醇(3mL)中。通过针筒式过滤器将得到的混合物过滤。用作为抗溶剂的甲基叔丁基醚(0.5mL)处理饱和溶液。添加抗溶剂导致固体沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜并且通过过滤将固体分离并且在室温下在真空烘箱中干燥过夜。回收的固体是结晶的形式A，通过与在实施例1中给出的XRPD图谱一致的XRPD表征。
实施例3
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(1g)悬浮在96％的乙醇(5mL)中。通过针筒式过滤器将得到的混合物过滤。将作为晶种的一撮形式A物质添加至溶液。晶种是不溶解的并且用作为抗溶剂的庚烷(0.5mL)处理饱和溶液。添加抗溶剂导致固体沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜并且通过过滤将固体分离并且在室温下在真空烘箱中干燥过夜。回收的固体是结晶的形式A，表征为与在实施例1中给定的XRPD图谱一致的XRPD。
实施例4
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(1g)悬浮在96％的乙醇(5mL)中。通过针筒式过滤器将得到的混合物过滤。将作为晶种的一撮形式A物质添加至溶液中。晶种是不溶解的并且用作为抗溶剂的2-丙醇(0.5mL)处理饱和溶液。添加抗溶剂导致固体沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜并且通过过滤将固体分离并且在室温下在真空烘箱中干燥过夜。回收的固体是结晶的形式A，表征为与在实施例1中给定的XRPD图谱一致的XRPD。
实施例5
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(4g)在配备有叶轮式搅拌器的multimax容器中称重。将固体悬浮在96％的乙醇(32mL)中。将混合物加热至35℃并且在800RPM下搅拌。在35℃下，起始材料似乎是溶解的但是溶液看起来是轻微不透明的。将作为抗溶剂的甲基叔丁基醚(8mL)在1小时内添加至不澄清的溶液。添加抗溶剂导致固体形成。将混合物在1小时内冷却至10℃。在线性冷却(cooling ramp)期间，该物质变为粘性的并且大多数材料粘附至容器壁。将混合物搅拌过夜并且通过机械除去容器壁上的粘性固体，获得的固体从容器中排除。在真空下将获得的混合物过滤；将滤饼在室温下在真空烘箱中干燥60小时以提供2.75g的白色固体。回收的固体是结晶的形式A，表征为与在实施例1中给定的XRPD图谱一致的XRPD。
实施例6
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(5g)在配备有叶轮式搅拌器的multimax容器中称重。将固体悬浮在96％的乙醇(30mL)中。将混合物加热至35℃并且在800RPM下搅拌。在35℃下起始材料似乎是溶解的但是溶液看起来是轻微不透明的。通过针筒式过滤器将不澄清的溶液过滤以获得澄清的溶液。将作为晶种的一撮形式A物质添加至溶液；晶种是不溶解的并且将混合物在45分钟内冷却至20℃。在该温度下将作为抗溶剂的甲基叔丁基醚(10mL)在20分钟内添加。添加抗溶剂导致了粘性固体形成，大多数材料粘附至容器壁。将混合物搅拌过夜并且通过机械除去来自容器壁的粘性固体，将获得的固体从容器中释放。在真空下将获得的混合物过滤；将滤饼在室温下在真空烘箱中干燥60小时以提供3.61g的白色固体。回收的固体是结晶的形式A，表征为与在实施例1中给定的XRPD图谱一致的XRPD。
实施例7
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(7g)在配备有叶轮式搅拌器的multimax容器中称重。将固体悬浮在96％的乙醇(21mL)中。将混合物加热至40℃并且在400RPM下搅拌。在40℃下起始材料似乎是溶解的但是溶液看起来是轻微不透明的。通过针筒式过滤器将不澄清的溶液过滤以获得澄清的溶液。将作为晶种的一撮形式A物质添加至溶液；晶种是不溶解的并且将混合物在40℃下搅拌1小时。然后将混合物在5小时内冷却至10℃并且搅拌60小时。获得的材料粘附至容器壁并且通过机械除去来自容器壁的粘性固体释放。将获得的混合物在真空下过滤；将滤饼在室温下在真空烘箱中干燥18小时以提供5.54g的白色固体。回收的固体是结晶的形式A，表征为与在实施例1中给定的XRPD图谱一致的XRPD。
实施例8
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式B的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(200mg)悬浮在丙酮(0.5mL)中并且将浆料在40℃下搅拌4小时。通过过滤将固体分离并且在室温下在真空烘箱中干燥过夜。获得的产物(150mg)是结晶的形式B，表征为如在图2中示出的并且在表2中总结的XRPD图谱。
DSC(图6)示出样品在180℃下具有最大值的熔融吸热。在图10中示出了TGA热曲线。
在图14中示出了形式B的光学显微图像。
实施例9
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式C的制备。
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(5g)在配备有叶轮式搅拌器的multimax容器中称重。将固体悬浮在HPLC等级99.8％的乙醇(20mL)中。将混合物加热至40℃并且在500RPM下搅拌。在40℃下起始材料似乎是溶解的但是溶液看起来是轻微不透明的。通过针筒式过滤器将不透明的溶液过滤以获得澄清的溶液。将溶液在15分钟内冷却至36℃并且将作为晶种的形式B物质(30mg)添加至溶液；晶种是不溶解的并且促进产物结晶。将混合物在36℃下搅拌30分钟并且然后在3.5小时内冷却至15℃。将浆料老化过夜并且然后在真空下过滤；将滤饼在室温下在真空烘箱中干燥18小时以提供3.7g的白色固体。获得的产物是结晶的形式C，表征为如在图3中示出的并且在表3中总结的XRPD图谱。
DSC(图7)示出了样品在185℃下具有最大值的熔融吸热。
在图11中示出了TGA热曲线。
在图15中示出了形式C的光学显微图像。
比较实施例
在图4中示出了如在WO 2008/010048中所描述而制备的无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的XRPD光谱。在该光谱中没有检测出结晶特性。
溶解度评估
相对于图12中示出的HPLC响应因子计算溶剂的溶解度值。
用以下的方法使用溶解在乙腈/水9/1中的样品，对于式(I)的无定形化合物计算HPLC响应因子：
柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(150×4.6mm、5μm)
温度：25℃
流动相：A：0.05M正磷酸钠/水，B：乙腈
梯度：在10min中从5％的B至95％的B
检测器：UVλ＝220nm
样品 浓度(mg/ml) HPLC面积
1 0.62 333.445
2 1.24 660.935
3 1.68 1219.92
4 2.25 1643.32
5 2.30 1940.44
6 3.10 2830.31
制备在选定的溶剂中的式(I)的无定形化合物的浆料并且在20℃和40℃下搅拌4小时。
将每个浆料的样品过滤并且将母液注射于HPLC中。
将固体残余物分离并且通过XRPD分析。
在以下表4中总结了结果。
表4.式(I)的无定形化合物的溶解度
通过拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)的形式A表征
在图16中示出了具有在表5中的相关的峰带清单(peak bands list)的形式A的拉曼光谱。
峰清单：
图17示出了具有在表6中的相关的峰带清单的形式A的FT-IR光谱。
峰清单
通过拉曼光谱和FT-IR的形式C表征
在图18中示出了具有在表7中的相关的峰带清单的形式C的拉曼光谱。
峰清单：
在图19中示出了具有在表8中的相关的峰带清单的形式C的FT-IR光谱。
峰清单：
对形式A和形式C进行的分析，包括所收集的在结晶期间含水量的影响的信息，已经支持了以下假设：形式A是具有与周围环境迅速地水交换的水合形式以及形式C是更加稳定的无水形式。因此，选择形式C用于进一步的优化和扩大的结晶过程，并且如以下描述地评估。
形式C结晶的优化
实施例10-使用形式C晶种的结晶步骤
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式C的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(5g)在配备有叶轮式搅拌器的50mL的multimax容器中称重。将固体悬浮在20mL的HPLC等级99.8％的乙醇中。将混合物加热至40℃并且在700RPM下搅拌。在40℃下溶解起始材料。将溶液在15分钟内冷却至36℃并且将作为晶种的形式C材料(27mg)添加至溶液；晶种是不溶解的并且促进产物结晶。将混合物在3.5小时内冷却至15℃。将浆料老化过夜并且然后在真空下过滤；将滤饼在30℃下在真空烘箱中干燥40小时以提供3.7g的白色固体。该固体示出了形式C的XRPD图谱。
如在实施例11中描述的，在使用96％的乙醇代替HPLC等级99.8％的乙醇生产形式C材料中，还研究了乙醇体系的质量。
实施例11
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(5g)在配备有叶轮式搅拌器的50mL的multimax容器中称重。将固体悬浮在20mL的96％的乙醇中。将混合物加热至40℃并且在700RPM下搅拌。在40℃下起始材料似乎是溶解的但是溶液看起来是轻微不透明的。通过针筒式过滤器将不透明的溶液过滤以获得澄清的溶液。将溶液在15分钟内冷却至35℃并且将作为晶种的形式C物质(28mg)添加至溶液。在35℃下10分钟之后，是溶解的。将温度在15分钟内降低至30℃并且添加作为晶种的更多的形式C物质(27mg)。在15分钟之后晶种溶解。将溶液加热至至多达35℃并且将一撮形式B物质添加至溶液但是在几分钟之后溶解。将作为晶种的一撮形式A物质添加；此时晶种不溶解并且促进产物结晶。将混合物在3.5小时内冷却至15℃。将浆料老化过夜并且然后在真空下过滤；将滤饼在30℃下在真空烘箱中干燥18小时以提供3.1g的白色固体。该固体示出了与形式A一致的XRPD图谱。
实施例10和11步骤证明了，在乙醇体系中的含水量通过引晶途径可以影响形式A和形式C的生产。形式A物质的形成可能是在96％的乙醇中，然而来自形式C晶体的形式C的形成需要使用HPLC等级99.8％的乙醇。
实施例12
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式C的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(8g)在配备有叶轮式的搅拌器的50mL的Multimax容器中称重。将固体悬浮在20mL的HPLC等级99.8％的乙醇中。将混合物加热至40℃并且在800RPM下搅拌。在40℃下起始材料溶解。将溶液在10分钟内冷却至36℃并且将作为晶种的形式C物质(24mg)添加至溶液；晶种不溶解并且促进产物结晶。在36℃下搅拌15分钟之后，将混合物在3.5小时内冷却至15℃。将浆料老化过夜并且然后在真空下在氮气氛中过滤(将连接至氮焊剂的漏斗放置在过滤器上方)。用8ml的HPLC等级99.8％的乙醇洗涤滤饼。将滤饼在30℃下在真空烘箱中在过滤器内部干燥2小时，此后将产物转移至结晶器并且干燥另外的16个小时。通过1H-NMR分析产物以检查溶剂含量并且示出了～1.3％w/w的乙醇的存在。将滤饼在35℃下在真空烘箱中进一步地干燥6小时。取出新样品并且通过1H-NMR分析溶剂含量。将乙醇残余物与第一样品的是可比的。将产物存储在-20℃一周，然后放入至在40℃下的真空烘箱中24小时以产生6g的产物。该固体示出了与形式C一致的XRPD图谱。1H-NMR证实了在滤饼中～1.3％w/w的乙醇残余物的存在。
晶种负载的减少对于产物结晶不具有任何负面的影响并且在如实施例13中所描述的放大步骤中进行。
实施例13
在36g的规模下的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式C的放大制备。
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(36.45g)在配备有叶轮式搅拌器的250mL的Multimax容器中称重。将固体悬浮在146mL的HPLC等级99.8％的乙醇中。将混合物在20分钟内加热至40℃。在40℃下15分钟之后起始材料完全地溶解，并且将溶液在10分钟内冷却至36℃并且将作为晶种的形式C物质(110mg)添加至溶液；该晶种不溶解并且促进产物结晶。在36℃下搅拌10分钟之后，将混合物在3.5小时内冷却至15℃。将获得的混合物老化过夜，然后在真空下过滤。用40mL的HPLC等级99.8％的乙醇洗涤滤饼并且用40mL的甲基叔丁基醚洗涤三次以除去来自滤饼的残余乙醇。将滤饼在氮气氛(将连接至氮焊剂的漏斗放置在过滤器上面)中在真空下脱液。将滤饼在真空烘箱中干燥24小时以产生作为白色固体的26.8g的最终产物。
通过XRPD、TGA、光学显微镜(OM)和1H-NMR分析固体。
产物的XRPD分析示出了具有与形式C一致的图谱的结晶物质(图20)。
产物的TGA分析(图21)示出了至多达120℃的近似2％的重量损失(可能是由于吸收的水和溶剂残余物)。
在图22中的OM分析示出了形式C晶体。使用偏振光可以看到双折射的颗粒。
1H-NMR谱(图23)是与(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物的结构一致的。将在1.06ppm下的乙醇信号与在1.40ppm下的API信号比较，计算乙醇残余物。考虑到积分值(integral value)、质子的数量以及参考信号的分子量，评估的乙醇残余物等于相对于API的0.4％w/w。
在生理盐水溶液中的溶解度评估
通过HPLC采用专用的walk-up方法计算形式C的溶解度。通过在实施例13中描述的扩大步骤获得的产物用于进行实验。
在环境温度(～20℃)下将1.9g的产物悬浮在1ml的商用生理溶液(0.9％的NaCl)中。在30min之后，悬浮液是轻微不透明的并且非常粘稠。此后将悬浮液取样并且将样品注射在HPLC中以确定它的浓度。在搅拌2hr之后，固体残余物完全地溶解。为了避免粘稠溶液的凝胶化，不进行添加更多的固体。取出样品并且注射在HPLC中以确定它的浓度。将溶液搅拌另外的3hr并且再次取样。还将5hr的样品注射于HPLC中以确定它的浓度。HPLC痕量没有示出显著的杂质形成。表9示出了对于选定的时间点的溶解度结果。
生理溶液 时间点 在环境温度下的溶解度(mg/ml)
1 30分钟 772
2 2小时 >883
3 5小时 >812
粒径分布
使用以下描述的步骤对通过在实施例13中所描述的扩大步骤获得的产物进行粒径分析。对每各悬浮液记录三次测量并且在图24中和在表10中示出了结果。
实施例14
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式D的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(30g)悬浮在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，预加热至+20/25℃。在搅拌5分钟之后获得溶液，并且在几分钟的搅拌之后发生结晶。搅拌悬浮液约2小时。然后将悬浮液冷却至0/+5℃并且搅拌约2小时。
将获得的固体过滤并且用50mL的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，预冷却至0/+5℃。然后将湿的产物悬浮在300mL的二氯甲烷中并且将温度调节至+30/32℃。搅拌悬浮液45分钟，然后过滤固体并且用100mL的二氯甲烷洗涤，预加热至+30/32℃。将产物在真空下在+40℃下干燥直至得到恒重。获得的产物(19.3g)是结晶的形式D，其表征为如在图25中示出的以及在以下表11中总结的XRPD图谱。
在具有在以下表12中的相关的峰带清单的图26中示出了形式D的拉曼光谱(使用Raman Jasco RFT-600仪器，光源Nd-YAG，1064nm：激发波长)。
实施例15
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式E的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(5g)悬浮在30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，预加热至+20/25℃。在5分钟的搅拌之后，获得溶液，并且在几分钟之后发生结晶。将悬浮液搅拌约2小时。
过滤获得的固体并且用12.5mL的N,N-二甲基甲酰胺洗涤。然后将湿的产物悬浮在100mL的乙酸乙酯中并且调节温度至+40/45℃。搅拌悬浮液60分钟，然后过滤固体并且用50mL的乙酸乙酯洗涤，预加热至+40/45℃。
将最终的产物在真空下在+40℃下干燥直至得到恒重。
获得的产物(2.4g)是结晶的形式E，其表征为如在图27中示出的并且在以下表13中总结的XRPD图谱。
在具有在以下表14中的相关的峰带清单的图28中示出了形式E的拉曼光谱(使用Raman Jasco RFT-600仪器，光源Nd-YAG，1064nm：激发波长)。
峰 波数 Y值 峰 波数 Y值
1 3158.8 0.0221892 18 989.273 0.0474664
2 3051.77 0.0289691 19 949.74 0.0622083
3 3011.27 0.0722239 20 873.565 0.0993489
4 2973.67 0.168653 21 836.924 0.0338838
5 2900.38 0.0707581 22 782.927 0.0376849
6 1772.23 0.0829712 23 715.431 0.0287148
7 1482 0.036189 24 589.397 0.028656
8 1438.61 0.0318463 25 646.006 0.0458421
9 1397.14 0.0563706 26 624.793 0.177092
10 1352.79 0.0498639 27 556.332 0.0561384
11 1302.65 0.120509 28 613.906 0.109643
12 1266.01 0.0335002 29 433.875 0.0568177
13 1202.37 0.0466914 30 407.84 0.0759362
14 1185.01 0.0332323 31 325.881 0.68886
15 1139.69 0.0742465 32 288.276 0.0859623
16 1092.45 0.128341 33 254.527 0.050626
17 1031.7 0.0532132 34 216.922 0.0240766
实施例16
(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式F的制备
将无定形的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(130g)悬浮在800mL的N,N-二甲基甲酰胺中，预加热至+20/25℃。添加100mL的N,N-二甲基甲酰胺以洗涤烧瓶壁。在搅拌5分钟之后获得溶液，并且在搅拌几分钟之后发生结晶。搅拌悬浮液约3小时。然后将悬浮液冷却至0/+5℃并且搅拌约3小时。
过滤获得的固体并且用300mL的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，预冷却至0/+5℃。然后将湿的产物悬浮在700mL的乙酸乙酯中并且调节温度至+40/45℃。将悬浮液搅拌30分钟，然后过滤固体并且用150mL的乙酸乙酯洗涤，预加热至+40/45℃。将具有在乙酸乙酯中悬浮的步骤重复两次。将最终的产物在真空下在+40℃下干燥直至得到恒重。
获得的产物(65-66g，摩尔产率约76％，具有98-99％的试验(assay))是结晶的形式F，其表征为如在图29中示出的并且在以下表15中总结的XRPD图谱。
在图30和31中示出了三个批次的形式F的拉曼光谱。
对于不同批次的形式F产物，获得的XRPD和拉曼光谱两者均是重叠的。
在图32-50中示出了三个批次的形式F样品的扫描电子显微图像。使用JEOL JSM5500 LV扫描电子显微镜，在30kV下在低真空(30Pa)中利用反向散射电子技术操作，获得了样品的SEM图像。
通过FT-IR、DSC、TGA、EGA的形式F表征
图51示出了具有在表16中的相关的峰带清单的形式F的FT-IR光谱。
峰清单：
在图52中示出了形式F的DSC分布图。DSC分布图示出了与样品的降解有关的在大约184℃下的放热峰(从175℃开始)。
在图53上示出的形式F的热重分析(TGA)分布图示出了与样品的降解有关的在大约160℃之后的显著的重量损失。通过在图54中示出的逸出气体分析(EGA)进一步证实。EGA证实，在TGA分析中观察到的现象是由于降解产物(例如，二氧化碳、二氧化硫等)的损失所引起的。
通过动态气相吸附(DVS)的形式F表征
在25℃和相对湿度(RH％目标如以下)下进行动力学吸湿测量：
·从40％RH至90％RH
·从90％RH至0％RH
·从0％RH至90％RH
·从90％RH至0％RH
在图55中示出了获得的结果，在其中红线描绘出作为时间的函数的质量变化百分比，同时蓝线描绘出作为时间的函数的相对湿度变化。
在图56中报道了DVS等温曲线，在其中红线描述了第一吸附阶段，蓝线描述了第一解吸阶段，绿线描述了第二吸附阶段并且粉红色线描述了第二解吸阶段。
DVS分析示出了形式F在至多达大约50％RH下是稳定的，并且在90％RH下样品示出了大于50％w/w的重量增加。在该现象之后，样品可逆地释放和吸收水。
形式F的稳定性
在25℃和60％RH下一天之后以及在60℃和75％RH下一天之后，样品变为粘稠的液体。
形式F的吸湿性
使用以下方程式计算吸湿性：
％重量变化＝[(W2-W1)/W1]*100
其中，
W1是在实验开始时的样品重量；并且
W2是在第一吸附循环中在25℃和80％RH下的样品重量。
获得的结果示出，样品是非常吸湿性的，具有大于15％的质量增加，并且在高湿度下变为粘稠的液体。
按照以下描述进行用于产物评估的分析方法。
分析方法
HPLC法
柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18(150×4.6mm，5μm)；柱温25℃
流动相：A：正磷酸二氢钠二水合物0.05M；B：乙腈
梯度：
流动：1.0mL/min
检测器：UV DAD@220nm
获得的(2S,3S,5R)-3-甲基-3-((3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基)-7-氧基-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物形式A、形式B、形式C、形式D、形式E和形式F的结晶产物具有至少98％、优选至少99％、优选至少99.5％、优选至少99.6％、优选至少99.7％、优选至少99.8％、优选至少99.9％的HPLC纯度。
NMR
通过将适量的物质完全地溶解在大约0.75ml的NMR溶剂(DMSO-d6)中制备用于NMR分析的样品
在25℃下使用任一配备有Varian ATB探针的Varian INOVA 400MHz NMR波谱仪记录1H NMR谱。
使用标准的采集参数，施加可变数量的扫描(16-256)。无论何时进行NMR定量，将预获取延迟设置为10sec。在处理谱时，施加适当的相位和基线校正。
XRPD
以传输模式在具有X'celerator检测器的分析式X'pert Pro仪器上使用标准的Aptuit方法收集XRPD光谱。使用HighScore Plus软件评估数据。以下列出了使用的仪器参数。
光学显微镜
在配备有双偏振器和数字照相机的Leica DM显微镜上进行光学显微镜分析。以下列出了方法参数。
值
偏振光[Y/N] 是
放大倍数[目镜] 10x
物镜 通常5x、10x、20x、40x
滤光器滑片 使用最佳的滤光器以优化成像
TGA和DSC
在TA Q5000仪器上或者在Mettler Toledo Star System(形式F分析)上进行TGA分析。在TA Q2000 MDSC上或者在DSC 200 F3 Maia(形式F分析)仪器上进行DSC分析。以下列出了DSC和TGA方法详情：
拉曼
用具有Leica显微镜和数字照相机的Keiser光学系统RXN1 MicroRaman进行拉曼分析
FT-IR
用Thermo Nicolet Nexus 470 FT-IR或者用Thermo Nicolet 6700 FT-IR(形式F分析)进行FT-IR分析。
粒径分布
在开发湿式分散法之后使用Malvern Mastersizer 2000仪器进行粒径分布(由于激光散射)。以下列出了方法参数。
使用以下的样品制备进行实验：
(i)在10ml管状瓶中称量100mg的材料并且将它们悬浮在5mL的分散剂中；
(ii)一旦材料全部湿润，将悬浮液添加至元件(cell)中并且使用另外5mL的分散剂洗涤管状瓶；
(iii)立即测量悬浮液。
EGA
对TGA分析期间产生的气体进行EGA分析。
DVS分析
仪器详情
温度范围：20–40℃(标准)
最大样品质量：(低/高质量仪器)1g/4g
质量变化：+/-150mg
稳定性(24小时@25℃和0％RH)<5μg
质量分辨率：+/-0.1μg
湿度范围：0-98％RH
RH精确度：+/-1％RH
温度稳定性：+/-0.1℃
通常的气体流速：100/200sccm
样品室：40mm宽×50mm深×50mm高
储存器容积：100ml的储存器容量
加热系统：Peltier+Cartridges
在25℃下并且在以下描述的RH％范围中进行动力学吸湿测量：
从40％RH至90％RH
从90％RH至0％RH
从0％RH至90％RH
从90％RH至0％RH
对10-15mg的样品进行实验并且将平衡标准设定为在10min内的dm/dt<0.002％w/w，具有240min的最大分步时间(step time)。
稳定性测试
将样品置于样品架上并且存储于以下条件中：
25℃和60％RH中7天
60℃和75％RH中3天
在XRPD测试之后进行样品分析。
吸湿性
使用在学术文章“Efficient throughput method for hygroscopicityclassification of an active and inactive pharmaceutical ingredients by watervapor sorption analysis”V.Murikipudi et al.,Pharmaceutical Development andTechnology,2013,18(2):348-358中报道的方法测定样品的吸湿性。
使用下列方程式计算吸湿性：
％重量变化＝[(W2-W1)/W1]*100；其中
W1是实验开始时样品的重量；并且
W2是在25℃和80％RH下在第一次吸收循环中样品的重量。
分类标准
不吸湿的：质量增加小于0.2％；
轻微吸湿性的：质量增加小于2％并且等于或者大于0.2％；
吸湿性的：质量增加小于15％并且等于或者大于2％；
非常吸湿性的：质量增加等于或者大于15％；并且
溶解性的：吸附充足的水以形成液体。
虽然已经就特定的示例性实施方式描述了本发明，但是应理解的是，在不违背如在以下权利要求中阐述的本发明的范围的情况下，对本领域技术人员而言本文中所公开的特征的各种修改、改变和/或组合将是显而易见。

Claims (16)

1.一种式(I)的结晶化合物：
表征为包括具有以下2θ角的峰的XRPD光谱：12.7398、15.3615、15.9547、16.4290、18.1207、20.4870、22.8548、23.2204、27.0457、27.6934和32.4785±0.05度的2θ。
2.根据权利要求1所述的结晶化合物，具有基本上如图29中所示的XRPD光谱。
3.根据权利要求1或2所述的结晶化合物，表征为在160℃示出吸热现象的热重分析曲线。
4.根据权利要求1或2所述的结晶化合物，表征为在184℃示出放热峰的DSC分布图。
5.一种用于制备式(I)的结晶化合物的方法：
所述式(I)的结晶化合物表征为包括具有以下2θ角的峰的XRPD光谱：12.7398、15.3615、15.9547、16.4290、18.1207、20.4870、22.8548、23.2204、27.0457、27.6934和32.4785±0.05度的2θ，
所述方法包括以下步骤：
通过将式(I)的无定形化合物溶解或者悬浮在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中形成配制品；以及
使来自所述配制品的式(I)化合物结晶。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，将所述式(I)的无定形化合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中。
7.根据权利要求6所述的方法，包括将抗溶剂添加至所述配制品的步骤，在所述抗溶剂中，所述式(I)的无定形化合物在20℃具有小于50mg/ml的溶解度。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述抗溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、庚烷、2-丙醇、乙酸异丙酯、二异丙醚、甲基乙基酮、四氢呋喃、苯甲醚、乙酸叔丁酯以及它们的混合物。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，将所述式(I)的无定形化合物悬浮在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中，将成核剂添加至所述配制品。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述成核剂是式(I)化合物的结晶晶种。
12.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中，在所述配制品形成之后降低所述配制品的温度。
13.一种药物组合物，包含根据权利要求1-4中任一项所述的结晶化合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，还包含抗生素。
15.治疗有效量的根据权利要求13或14所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途，包括将所述药物组合物给予需要它们的患者。
16.治疗有效量的根据权利要求13所述的药物组合物与治疗有效量的抗生素在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途，包括将所述药物组合物与所述抗生素共同给予需要它们的患者。
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