UA115966C2 - ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ - Google Patents

ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ Download PDF

Info

Publication number
UA115966C2
UA115966C2 UAA201307116A UAA201307116A UA115966C2 UA 115966 C2 UA115966 C2 UA 115966C2 UA A201307116 A UAA201307116 A UA A201307116A UA A201307116 A UAA201307116 A UA A201307116A UA 115966 C2 UA115966 C2 UA 115966C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
thia
trioxo
azabicyclo
carboxy
Prior art date
Application number
UAA201307116A
Other languages
English (en)
Inventor
Паланісамі Сентілкумар Удаямпалаям
Манеш Пол-Сатьясела
Шрідхар Нараянан
Гопалан Баласубраманіан
Аравінд Аппу
Сентілнатан Манікам
Харіхаран Періасамі
Original Assignee
Аллекра Серап'Ютікс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45757037&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA115966(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллекра Серап'Ютікс Гмбх filed Critical Аллекра Серап'Ютікс Гмбх
Publication of UA115966C2 publication Critical patent/UA115966C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Описують сполуки та їх застосування для лікування інфекцій. Сполуки формули (І), їхні похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфи, сольвати, фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні композиції, розкриття яких наведено в цьому описі, є також придатними як інгібітори (-лактамаз, що відновлюють або посилюють антибіотичний спектр відповідного антибіотичного агента. Сполуки формули (І) діють як інгібітори (-лактамаз. Ці сполуки відновлюють/потенціюють активність (-лактамних антибіотиків проти карбапенемаз. Ці сполуки знаходять застосування у способі діагностики для виявлення (-лактамаз.

Description

Галузь техніки
В цьому описі розкрите застосування В-лактамних сполук, як інгібіторів Д-лактамаз, їх аналоги, похідні, таутомерні форми, стереоіїзомери, поліморфи, сольвати, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, проліки і метаболіти, для лікування бактеріальних інфекцій у поєднанні з відповідним антибіотиком. Описані фармацевтичні композиції на основі цих сполук для лікування бактеріальних інфекцій. Сполуки, опис яких наведено, застосовують як діагностичний реагент для виявлення В-лактамаз.
Передумови створення винаходу р-лактамні антибіотики, а саме, пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами є часто застосовуваними антибіотиками. Відомо, що В-лактамази, які продукуються мікроорганізмами, гідролізують р-лактамне кільце, деактивуючи тим самим антибіотичну активність. Для того щоб інгібувати р-лактамази, інгібітори Д-лактамаз вводять в комбінації з антибіотиками. Ці інгібітори функціонують шляхом зв'язування з ВД-лактамазними ферментами більш ефективно, ніж В-лактамний антибіотик сам по собі. Таке поєднання допомагає антибіотикам чинити свою антибіотичну дію без розкладу В-лактамазними ферментами. У продажу наявні декілька комбінацій антибіотик/інгібітор ДВ-лактамаз, наприклад, ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланат, тікарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам тощо. Ці комбінації В-лактамний антибіотик/інгібітор В-лактамаз застосовують для лікування інфекцій, спричинених бактеріями, що продукують р-лактамази, за винятком, зокрема, карбапенемаз та стійких до інгібіторів В-лактамаз, населенням і в умовах стаціонару.
Зростаючою проблемою в зв'язку з широким використанням протимікробних засобів, зокрема рВ-лактамних антибіотиків, є розвиток стійкості до протимікробних препаратів. Основна причина стійкості до антибіотиків обумовлена р-лактамазами (наприклад, карбапенемазами, цефалоспориназами, пеніциліназами, ЕЗВІ 5 (В-лактамази розширеного спектру), стійкими до інгібіторів В-лактамазами тощо). Серед багатьох відомих ДВ-лактамаз нещодавно були ідентифіковані карбапенемази (наприклад, КРОС, те, ММСО-А, ІМІ тощо), які здатні до гідролізу р-лактамних антибіотиків всіх класів (Огам/7, 5.М. апа Вопото Е.А. Сіїп. Містобіо!. Неум. 2010, 23 (1), 160-201). Ці ферменти відомі завдяки їх ролі в полірезистентності (МОК). Враховуючи гостру необхідність у розробці ефективних інгібіторів В-лактамаз (ВІ!) проти Д-лактамаз, що
Зо розвиваються, дослідницькі зусилля з виявлення потенційних ВІ І5 привели до одержання сполуки формули (1).
Для задоволення потреби у належному способі діагностики для специфічного виявлення |В- лактамаз був розроблений метод діагностики з використанням сполук формули (1).
З-посеред багатьох інгібіторів В-лактамаз, які є відомими в літературі, в патенті США 4,562,073 розкриті сполуки формули (А) шко: о и й: ЩІ у яв:
Сов ; (А) де КЕ" означає водень або триалкілсиліл; КЕ? означає водень, триалкілсиліл або СООК2", де
К2 означає водень, Сі-ів-алкіл, Со-алкоксиметил, Сз-в-алкілкарбонілоксиметил, /Сд-о- алкілкарбонілоксиетил, (С5-7-циклоалкіл)/карбонілоксиметил, Со-4-бензилкарбонілоксиалкіл, Сз-в- алкоксикарбонілметил, Сало-алкоксикарбонілетил, фталідил, кротонолактон-4-іл, гамма- бутиролактон-4-іл, галогенований С-в-алкіл, заміщений 1-3 атомами галогену, Сі-в-алкокси- або нітро- заміщений чи незаміщений бензил, бензгідрил, тетрагідропіраніл, диметиламіноетил, диметилхлоросиліл, трихлоросиліл, (5-заміщений Сі-в-алкіл або феніл чи незаміщений- 2-оксо- 1,3-діоксоден-4-іл)уметил, Св-із-бензоїлоксиалкіл або групу для утворення фармацевтично прийнятної солі; і ЕЗ має те ж саме значення, що і вказаний вище В».
Патент США 7,687,488 В2 (індійський аналог ІМ 1217СНЕ2006) цього ж заявника розкриває сполуки формули (В). Було показано, що ці сполуки потенціюють активність антибіотиків.
де а А фе; ; рох А Не Мов
М (В) де АС або М; Неї являє собою трьох-семичленне гетероциклічне кільце, Е'" представляє карбоксилат-аніон або -СООВ", де К" являє собою атом водню, захисну групу карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятну сіль, К? і КЗ можуть бути однаковими або різними і, незалежно один від іншого, являють собою водень, галоген, аміногрупу, захищену аміногрупу або факультативно заміщений алкіл, алкеніл, алкініл тощо; К представлений заміщеними або незаміщеними алкільними, алкенільними, арильними, аралкільними, циклоалкільними, оксогрупами, гетероциклільними та гетероциклілалкільними групами.
Існує велика потреба у інгібіторах ДрВ-лактамаз, які здатні пригнічувати В-лактамазні ферменти, зокрема, карбапенемази, які продукуються бактеріями з полірезистентністю. Крім того, існує незадоволена медична потреба в комбінованих лікарських препаратах, до складу яких входять антибіотики, зокрема р-лактамні антибіотики, та інгібітори ВД-лактамаз, які долають стійкість бактерій.
Цілі
Однією з цілей цього винаходу є застосування В-лактамних сполук формули (І), як інгібітору
В-лактамаз в комбінації з відповідними антибіотиками для лікування інфекції, спричиненої бактеріями, які продукують В-лактамази, наприклад, карбапенемази, цефалоспоринази, пеніцилінази, ЕЗВІ 5 (лактамази розширеного спектру), стійкі до інгібіторів В-лактамази, Е5ВІ 5 тощо.
Інша мета цього винаходу полягає у наданні фармацевтичної композиції із сполуками формули (І) в комбінації з відповідними антибіотиками.
Ще одна мета цього винаходу полягає у наданні способу лікування або запобігання бактеріальної інфекції в організмі хазяїна, зазвичай тварини і, найбільш типово, людини, що включає введення хазяїну терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі і/або проліків разом з В-лактамними антибіотиками.
Інша мета цього винаходу полягає у наданні діагностичного реагенту для виявлення рД- лактамаз. Вказані ВД-лактамази належать до сімейства КРОС (наприклад, КРО-2, КРО-3) і Е5ВІ. (лактамази розширеного спектру, наприклад, ЗНМ18), що
Зо продукуються бактеріями, які входять до складу родини ентеробактерій (Епіегобасіегіасеає).
Ще одна мета цього винаходу полягає у відновленні/потенціюванні активності антибіотиків, зокрема В-лактамних антибіотиків, таких як пеніциліни, цефалоспорини, карбацефем, оксацефем, карбапенеми, пенами, цефаміцини, пенеми і монобактами, відносно карбапенемаз і
ЕЗВІ 5 шляхом комбінування зі сполукою формули (1).
Таким чином, метою цього винаходу є надання сполуки для пригнічення рВ-лактамази; і/або фармацевтичної композиції, що містить вказану сполуку; і/або поліпшеного способу пригнічення
В-лактамази в клітині; та/або поліпшеного способу лікування та/або запобігання стану, опосередкованого Д-лактамазою; та/або поліпшеного способу лікування та/або запобігання бактеріальної інфекції разом З В-лактамним антибіотиком; та/або для відновлення/потенціювання активності антибіотиків; або щонайменше надання населенню можливості корисного вибору.
Суть винаходу
В цьому описі розкритий спосіб або застосування сполуки формули (І), її похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфи, сольвати, фармацевтично прийнятні композиції, метаболіти, проліки, фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри; во во ГО ге) нос й ()
Зокрема, цей винахід пропонує сполуку формули (І), її похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфи, сольвати, метаболіти, проліки, гідрати, фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, для застосування з метою пригнічення В-лактамаз, які охоплюють карбапенемази, цефалоспоринази, пеніцилінази, ЕЗВІ 5, стійкі до інгібіторів В-лактамази, що продукуються бактеріями; застосування для потенціювання/відновлення активності антибіотиків, яке включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), суб'єкту, який цього потребує; де
АС або М;
Неї являє собою заміщене або незаміщене трьох-семичленне гетероциклічне кільце, ЕК!" являє собою карбоксилат-аніон або -СООВ", де К? являє собою водень, Сі-Св-алкіл, Св-С1о- арил, Св-Сіо-арил- Сі-Св-алкіл, метоксибензил, нітробензил, силіл, дифенілметил, проксетил, аксетил, цилексетил, півоксил, гексетил, далоксат або фармацевтично прийнятна сіль; К2 і КЗ можуть бути однаковими або різними і, незалежно один від іншого, являють собою водень, галоген, аміногрупу, захищену аміногрупу, вибрану з групи, яку складають тритиламіногрупа, ациламіногрупа, такі як фенілацетиламіногрупа, феноксиацетиламіногрупа і бензоїламіногрупа, або факультативно заміщений С:1-Св-алкіл, Се-Св-алкеніл або Со-Св-алкініл;
Е являє собою заміщену або незаміщену Сі-Св-алкільну, Се-Св-алкенільну, Св-Сіо-арильну,
Сев-Сто-арил-Сі-Св-алкільну, Сз-Сі2-циклоалкільну, оксогрупу, гетероциклільну і гетероциклілалкільну групи. У разі, коли групи Е, В: і ЕЗ є заміщеними, замісники, які можуть бути одним або декількома, вибрані з групи, яка включає нижчий алкіл (С1-Са-алкіл, такий як метил, етил, пропіл і ізопропіл); нижчу алкоксигрупу (С1-Св-алкоксигрупу, таку як метоксигрупа, етоксигрупа і пропоксигрупа); нижчу алкілтіогрупу (С1-С4-алкілтіогрупу, таку як метилтіогрупа і етілтіогрупа); нижчу алкіламіногрупу (С:-С.--алкіламіногрупу, таку як метиламіногрупа, етиламіногрупа і пропіламіногрупа); цикло(нижчий)алкіл (С5-Св-циклоалкіл, такий як циклопентил і циклогексил); цикло(нижчий)алкеніл, (С5-Св-циклоалкеніл, такий як циклогексеніл і циклогексадієніл); гідроксигрупу; галоген (хлор, бром, фтор і йод); аміногрупу; захищену аміногрупу; ціаногрупу; нітрогрупу; карбамоїл; -СОМН-С1-С4-алкіл-СОО-С1-Са-алкіл; карбоксигрупу; захищену карбоксигрупу; -СОО-Сі-Са-алкіл; -СО-гетероцикліл; сульфоніл; сульфамоїл; іміногрупу; оксогрупу; аміно(нижчий)алкіл, такий як амінометил, аміноетил і амінопропіл; галоген(нижчий)алкіл, такий як трифторметил (-СЕз), фторметіл, фторетіл,
Зо бромметил і дифторметил; карбонову кислоту та похідні карбонової кислоти, таку як гідроксамова кислота, складний ефір і амід. Замісниками, яким віддають перевагу, є Сі-С--алкіл,
Сі-С--алкоксигрупа, Сі-С.-алкілтіогрупа, Сі-С.-алкіламіногрупа, гідроксил, галоген і тригалогенметил. Згадані замісники факультативно додатково заміщені Сі-С«-алкоксикарбоніл-
Сі-С.-алкілом, гідрокси-Сі-Са-алкілом; Сі-Са-алкілом, Св-Сто-арилом, гетероциклілом або складними ефірами.
За одним з аспектів цим винаходом запропоновані сполуки формули (ІЇ), їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоїзомери, поліморфи, сольвати, метаболіти, проліки, гідрати, фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри для застосування з метою пригнічення карбапенемаз, що продукуються бактеріями; потенціювання/відновлення активності антибіотиків, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІІ) суб'єкту, який цього потребує; 2
КК 9 о і-ш
З Ши Со о пу он, (КІ е й (0) де
І -С або М;
В, В", В: і ВЗ такі, як визначено раніше.
В? означає водень, Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси, Сі-Св-алкілтіо, Сі-Св-алкіламіно, гідроксил, галоген і тригалогенметил; і т дорівнює 0, 1 або 2.
За іншим аспектом цим винаходом запропонована сполука для застосування у лікуванні та/або запобіганні інфекцій, спричинених бактеріями, які продукують карбапенемази, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) суб'єкту, який цього потребує.
За ще одним аспектом цим винаходом запропонована сполука для застосування у лікуванні та/або запобіганні інфекції, спричиненої бактеріями, які продукують карбапенемази, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), у комбінації з відповідними антибіотиками, суб'єкту, який цього потребує.
За ще одним аспектом цим винаходом запропонована сполука для застосування у лікуванні інфекцій, спричинених р-лактамазами, експресованими грамнегативними батеріями.
За ще одним аспектом цим винаходом запропонована сполука для застосування, де бактерії вибрані з-посеред Кіебзіва рпештопіає та Е. соїї.
За ще одним аспектом цим винаходом запропонована сполука для застосування, де карбапенемази вибрані з-посеред КРО-2 і КРО-3.
За ще одним аспектом цим винаходом запропонований спосіб лікування або запобігання інфекції, спричиненої бактеріями, що продукують карбапенемази, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
Інший аспект цього винаходу включає виявлення р-лактамаз, експресованих бактеріями, які належать до родини Епіегобрасієїіасеає і які не належать до родини Епіегобасіегіасєав.
Ще один аспект цього винаходу включає застосування сполуки формули (І) як діагностичного реагенту для виявлення р-лактамаз. Згадані В-лактамази відносяться до сімейств КРО-2, КРО-3, а також Е5ВІ 5, наприклад, 5НМ18, що продукуються бактеріями, які входять до складу родини Епіегобасіегіасеавє.
За одним з варіантів здійснення винаходу цим винаходом запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) як активний інгредієнт для лікування або запобігання інфекцій, спричинених бактеріями, які продукують карбапенемази.
За іншим варіантом здійснення винаходу цим винаходом запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) як активний інгредієнт для лікування або запобігання інфекцій, спричинених бактеріями, які продукують карбапенемази, разом з а. однією або декількома сполуками формули (1); р. одним або декількома антибіотиками, і с одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями.
За ще іншим варіантом здійснення винаходу антибіотики вибирають з-посеред ВД-лактамних антибіотиків.
За ще одним варіантом здійснення винаходу цим винаходом запропоновані сполуки,
Ко) (25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіцикло/3.2.0|гептан-2-карбоксилат та (25,35,5К)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-ій-1- ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклоЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилат, їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфи, сольвати, метаболіти, проліки, фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри.
За ще одним аспектом запропоновані сполуки, (25,35,5К)-3-метил-3-(З-метилімідазол-3-ій- 1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.ФО|гептан-2-карбоксилат; (25,35,5К)-3-метил-3-(4- метил-3З-метилімідазол-3-ій-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0|гептан-2- карбоксилат, та їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоізомери, поліморфи, сольвати, метаболіти, пролікию, фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри для застосування для пригнічення Д-лактамаз, без обмеження, карбапенемаз, цефалоспориназ, пеніциліназ, ЕЗВІ 5 та стійких до інгібіторів В-лактамаз.
За іншими аспектами, опис яких наведено, запропоновані сполуки формули (І) для застосування у лікуванні та/або запобіганні бактеріальної стійкості до антибіотика.
Короткий опис фігур:
Фігура 1: Подвійний дисковий синергічний тест для виявлення р-лактамаз типу КРС.
Докладний опис
В-лактамні сполуки формули (І) щу : ща Мо ОХ, ри і А Неї в-ва т 0) їх похідні, аналоги, таутомерні форми, стереоіїзомери, поліморфи, сольвати, їх фармацевтично прийнятні композиції, фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри для застосування для пригнічення карбапенемаз, які продукуються бактеріями; потенціювання/відновлення активності антибіотиків, де:
Неї являє собою трьох-семичленне гетероциклічне кільце, яке може мати прийнятного(-их) замісника(с-ів), і за варіантом, якому віддають перевагу, гетероциклічну групу, таку як піроліл, пірролінил, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піперидиніл, фураніл, тіофеніл, піролідиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазоліл, піридазиніл, тетразоліл (наприклад, 1Нн- тетразоліл, 2Н-тетразоліл тощо), імідазолідиніл, триазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4- оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,2,5- тіадіазоліл.
Визначені гетероциклічні групи можуть бути факультативно заміщені одним або декількома замісниками, відповідним(-и) замісником(-ами), такими як: нижчий алкіл (Сі-С--алкіл, такий як метил, етил і пропіл)у;) нижча алкоксигрупа (Сі-С4--алюоксигрупа, така як метоксигрупа, етоксигрупа і пропоксигрупа), нижча алкілтіогрупа (С1-С4-алкілтіогрупа, така як метилтіогрупа і етилтіогрупа);) нижча алкіламіногрупа (С1-С--алкіламіногрупа, така як метиламіногрупа, етиламіногрупа і пропіламіногрупа); цикло(нижчий) алкіл, (С5-Све-циклоалкіл, такий як циклопентил і циклогексил); цикло(нижчий)алкеніл, (С5-Св-циклоалкеніл, такий як циклогексеніл і циклогексадієніл), гідроксил; галоген (хлор, бром, фтор і йод); аміногрупа; захищена аміногрупа; ціаногрупа; нітрогрупа; карбоксигрупа; захищена карбоксигрупа; сульфамоїл; іміногрупа; оксогрупа; аміно(нижчий)алкіл (амінометил, аміноетил і амінопропіл); галоген «І«шЇ тригалогенметил(-СЕз). Замісниками, яким віддають перевагу, є Сі-Са-алкіл, Сі-С--алкоксигрупа,
С1-С.-алкілтіогрупа, Сі-С.-алкіламіногрупа, гідроксил, галоген і тригалогенметил. Замісники також є факультативно заміщеними.
Як правило, складова Неї є незаміщеною або має один чи декілька замісників, як визначено вище.
За варіантом, якому віддають перевагу, Неї являє собою п'яти-шестичленне гетероциклічне кільце, що містить один або два гетероатоми, у тому числі кватернізований азот. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, Неї вибраний з групи, яка включає піроліл, піролінил, імідазоліл, триазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піперидиніл, фураніл, тіофеніл, піролідиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, тіазоліл, піридазиніл, піролідиніл та імідазолідиніл.
За варіантом, якому віддають перевагу, Неї являє собою ароматичне кільце.
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, Неї являє собою п'ятичленне гетероциклічне кільце;
В' являє собою карбоксилат-аніон або -СООВ", де В" являє собою водень, Сі-Св-алкіл, Св-
С:іо-арил, Све-Сіо-арил- Сі-Св-алкіл, метоксибензил, нітробензил, силіл, діфенілметил, проксетил, аксетил, цилексетил, півоксил, гексетил, далоксат або фармацевтично прийнятну сіль;
В2 ї З, незалежно один від іншого, являють собою водень, галоген, аміногрупу, захищену аміногрупу, таку як тритиламіногрупа, ациламіногрупу, таку як фенілацетиламіногрупа, феноксиацетиламіногрупа і бензоїламіногрупа;х факультативно заміщений алкіл, алкеніл або алкініл;
За варіантом, якому віддають перевагу, КЕ вибраний з-посеред -(СНг)-СНвз, -(СНг)аСеНв, - (Снг)-СНАсСН», -СН»АСОМН»г, -СН»-СО0О-(С1-Сзалкіл), який містить -СНаСООВи-,-(СНг)0СО- гетероцикліл, -«СН»А-СОМН-(СНг)-СООК ЇЇ, де п являє собою ціле число в діапазоні від 0 до 5.
За варіантом, якому віддають більшу перевагу, КЕ являє собою -(СНг)и-СНз, -(СНг)аСеНбв, - (Снг)-СнНесСНн», -«СН»-СОМН» або -СНЬСОО Вих.
У значенні, в якому вжито у цьому описі, Сі-Св-алкільна група або складова являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу або складову, що містить від 1 атома вуглецю до 6 атомів вуглецю. Як правило, Сі-Св-алкільна група або складова являє собою Сі1-С4-алкільну групу або складову. С1і-С--алкільна група або складова являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу або складову, що містить від 1 атома вуглецю до 4 атомів вуглецю. Приклади С1-
Св-алкільних груп і складових охоплюють, без обмеження ними, метил, етил, н-пропіл, ізо- пропіл, н-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, З-метилбутил, пентил і гексил. Приклади С1-Са алкільних груп і складових охоплюють, без обмеження ними, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил і трет-бутил. Щоб уникнути сумнівів, там де є присутніми в групі дві алкільні складові, вказані алкільні складові можуть бути однаковими або різними, та факультативно можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками.
Термін " Со-Св-алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вуглець- вуглецевий подвійний зв'язок і яка може являти собою лінійний або розгалужений ланцюг, який має від 2 атомів вуглецю до 6 атомів вуглецю, яка факультативно може бути заміщеною одним або декількома замісниками. Алкенільні групи, яким віддають перевагу, включають, без обмеження, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, ізо-пропеніл, 2-метил-і-пропеніл, 1-бутеніл і 2- бутеніл.
У значенні, в якому вжито у цьому описі, Све-Сто-арильною групою або складовою, як правило, є феніл або нафтил. Перевагу віддають фенілу.
Термін " Св-Сіо-арил- Сі-Св-алкіл" означає арильну групу, безпосередньо зв'язану з алкільною групою, яка факультативно може бути заміщеною одним або декількома замісниками. Арилалкільні групи, яким віддають перевагу, охоплюють, без обмеження ними, -
СНеСенв5, -СегНаСеН5, -«СН(СНз)СеН5 тощо.
У значенні, в якому вжито у цьому описі, термін "гетероцикліл" означає 5-10-ч-ленну гетероциклільну групу або складову яка являє собою моноциклічну неароматичну, насичену або ненасичену С5-С:о-карбоциклічну систему, в якій один або більше, наприклад 1 атом, 2 атоми, З атоми або 4 атоми вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з-посеред М, 0, 5, 5(О) і 5(0)».
Як правило, це 5-6-ч-ленне кільце. До прийнятних гетероциклічних груп і складових належать піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тіоморфолініл, 5-оксо-тіоморфолініл, 5,5-діоксо- тіоморфолініл, морфолініл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксоліл і піразолініл. Перевагу відають групам і складовим до яких належать піразолідиніл, піперидил, піперазиніл, піразолідиніл, морфолініл і імідазолідиніл.
Термін "гетероциклоалкіл" означає гетероциклільну групу, безпосередньо зв'язану з алкільною групою, яка може бути заміщеною або незаміщеною.
Термін "Сз-Сі2-цдциклоалкіл" означає неароматичну моно- або поліциклічну систему з приблизно від З атомів вуглецю до 12 атомів вуглецю, яка може бути факультативно заміщеною одним або декількома замісниками. Циклоалкільні групи, яким віддають перевагу, охоплюють, без обмеження ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил і пергідронафтил.
Термін "аналог" охоплює сполуку, яка відрізняється від вихідної структури одним або декількома атомами С, М, О або 5. Отже, сполука, в якій один з атомів М у вихідній структурі замінено на атом 5, є аналогом згаданої вищевихідної сполуки.
Термін "похідне" означає сполуку, яка була одержана зі сполуки за формулою (І), її аналог, таутомерну форму, стереоіїзомер, поліморф, гідрат, фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват, простим хімічним процесом перетворення однієї або декількох функціональних груп, таким як окислення, гідрогенізація, алкілування, одержання
Зо складних ефірів, галогенування тощо.
Термін "стереоізомер" включає ізомери, які відрізняються один від іншого за розташуванням атомів у просторі, але чиї хімічні формули і структури, в усіх інших відношеннях, є ідентичними.
Стереоіїзомери охоплюють енантіомери і діастереоізомери.
Термін "таутомери" охоплює легко взаємоперетворювані ізомерні форми сполук у стані рівноваги. Прикладом є кето-енольна таутомерія.
Термін "поліморфи" охоплює кристалографічно різні форми сполук з хімічно ідентичними структурами.
Термін "фармацевтично прийнятні сольвати" охоплює комбінації молекул розчинника з молекулами або іонами розчиненої сполуки.
Репрезентативні сполуки (1-13), які демонструють пригнічувальні властивості р-лактамаз, охоплюють, але ними не обмежуються: 1.010000 - 000 Щ(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-і-азабіцикло |3.2.0|гепт-3- ил|метил)-З-метил-1 Н-1,2,3-триазол-З-їй; 2. 1-Щ(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О)гепт-З-ил|метил)-
З-етил-1Н -1,2,3-триазол-3-їй; 3. 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О)гепт-З-ил|метил)-
З-н-пропіл-1 Н-1,2,3-триазол-З-їй; 4. 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О)гепт-З-ил|метил)-
З-аліл-1 Н-1,2,3-триазол-3З-їй; 5. 1-К(25,35,5Н8)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-З-ил|метил)- 3-(2-аміно-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-зЗ-ій і відповідна кислота; б. 1-((25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-З-ил|метил)- 3-(2-тре/и-бутокси-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-З-їй і відповідна кислота; 7. 1-((25,35,5Н8)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-З-ил|метил)- 3-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-3-ій і відповідна кислота; 8. 1-К(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-З-ил|метил)- 3-(2-К2-етокси-2-оксоетил)аміно|-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-зЗ-їій і відповідна кислота; 9. 1-К(25,35,5Н8)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0Ігепт-З-ил|метил)- 3-(2-КЗ-етокси-З-оксопропіл)аміно|-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-з3-їій і відповідна кислота;
10. 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло(|3.2.0|гепт-3- ил|метил)-3-(2-111-(етоксикарбоніл)-2-гідроксипропіл|аміно)-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-3-ій і відповідна кислота; 11. 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло(|3.2.0|гепт-3- ил|метил)-3-бензил-1 Н-1,2,3-триазол-3-їй і відповідна кислота; 12. (25,35,58)-3-метил-3-(3-метилімідазол-3-ій-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилат і відповідна кислота; і 13. (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-З-метилімідазол-3-ій-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклої3.2.О|гептан-2-карбоксилат і відповідна кислота.
Ці сполуки (від 1 до 11) були одержані за методиками, наведеними у патенті США 7,687.488 (індійський аналог ІМ 1217СНЕ2006).
Сполуки 12 і 13 одержують за реакційною схемою, як показано нижче:
КУ 5 щ -ш а о " дос а Єталія ї бо МТМ Свадія 2 Кб я А Не Ж
М сн, б она кн, шнннньк І і і а вт як о ; Си, о кс,
Е св п (о в в (сне
І в в. , ке о я ь,. є ри де Неї означає Е
Сполуку формули (ІМ) одержують шляхом взаємодії сполуки формули (МІ) зі сполукою формули (М) на Стадії-1. На Стадії-2 сполуку формули (ІМ) перетворюють на сполуку формули (ПП). Перетворення сполуки формули (ІП) на сполуку формули (І) може здійснюватись з використанням силілувального агента, вибраного з-посеред гексаметилдисилазану (НМО5), триметилхлорсилану (ТМСО5), триметилсилілйодиду (ТМ5І), М,О-біс-(триметилсиліл)ацетаміду (В5А), метилтриметилсилілтрифторацетаміду (М5ТЕА), М,о- біс(триметилсиліл)утрифторацетаміду (В5ТЕА), метилдихлорсилану, диметилдихлорсилану, дифенілдихлорсилану, М-метилсилілацетаміду (М5А), бістриметилсилілсечовини тощо, у присутності розчинників, таких як ацетон, метанол, тетрагідрофуран, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, етилацетат, М,М-диметилформамід (ОМЕ), диметилацетамід (ОМАс) тощо, або їх суміші. Сполуку формули (І) одержують шляхом введення в реакцію сполуки формули (ЇЇ) з відповідним К-Х (Х-галоген).
Розкриті у цьому описі В-лактамні сполуки за варіантом, якому віддають перевагу,
Зо одержують у формі внутрішніх солей. У разі, коли репрезентативним заміщенням на К є карбонова кислота або аміногрупа, її можна в подальшому перетворити на фармацевтично прийнятні солі. Основи, що використовуються для одержання солей карбоксильних груп, вибирають з таких основ як гідроксид натрію, метоксид натрію, бікарбонат натрію, карбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат калію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію тощо, в таких розчинниках як простий ефір, тетрагідрофуран, метанол, трет-бутанол, діоксан, ізопропанол, етанол тощо. Можуть застосовуватись суміші розчинників. Солі, які одержують додаванням кислоти, можна також одержувати з використанням відповідної кислоти.
Стереоіїзомери сполук, що являють собою частину цього винаходу, можна одержати з використанням реагентів в їх окремій енантіомерній формі в процесі, який надає таку можливість, або шляхом проведення реакції в присутності реагентів або каталізаторів в їх окремій енантіомерній формі чи шляхом розділення суміші стереоізомерів звичайними способами. Деякі способи, яким віддають перевагу, включають застосування мікробіологічного розділення, розділення діастереомерних солей, одержаних за допомогою хіральних кислот, таких як мигдалева кислота, камфорсульфонова кислота, винна кислота, молочна кислота тощо, де це доречно, або з використанням хіральних основ, таких як бруцин, алкалоїди хінного дерева, їх похідні тощо.
Цим винаходом передбачені також проліки сполук формули (І). Проліки є активною або неактивною сполукою, яка зазнає хімічних перетворень під впливом іп мімо фізіологічних процесів, таких як гідроліз, метаболізм тощо, на сполуку за цим винаходом після введення вказаних проліків пацієнтові. Придатність і методи, залучені до процесу одержання сполук за цим винаходом з використанням проліків є добре відомими фахівцям в цій галузі.
Різні поліморфи сполук загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом кристалізації сполуки формули (І) за різних умов, відомих в галузі. Наприклад, з використанням різних традиційно застосовуваних розчинників або їх сумішей для перекристалізації; шляхом кристалізації при різних температурах; шляхом застосування різних режимів охолодження, починаючи від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації.
Поліморфні модифікації також можуть бути одержані шляхом нагрівання або плавлення сполуки з подальшим поступовим або швидким охолодженням. Наявність поліморфів може бути визначена за допомогою спектроскопії ЯМР із зондом у решітці твердого тіла, інфрачервоної спектроскопії, диференціальної сканувальної калориметрії, порошкової рентгенографії або інших подібних методів.
Фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (І) можна одержати звичайними способами, такими як розчинення сполук формули (І) в таких розчинниках як вода, метанол, етанол, суміші розчинників, таких як ацетон:вода, діоксан:вода, М,М-диметилформамід:вода тощо, із застосуванням за варіантом, якому віддають перевагу, води, і перекристалізації із застосуванням різних методів кристалізації.
Слід звернути увагу на те, що сполуки, опис яких наведено, можуть містити групи, які можуть існувати в таутомерних формах, і хоча у цьому описі названа, описана, відображена і/або заявлена лише одна форма, слід розуміти, що така назва, опис, відображення і/або пункт формули винаходу охоплюють всі форми.
В-лактамні сполуки, розкриті у цьому описі, в комбінації з В-лактамним антибіотиком є придатними для лікування мікробних інфекції у людей та інших теплокровних тварин при введенні як парентеральним, так і місцевим та/або пероральним шляхом. На додаток до сполук
Зо формули (І), фармацевтичні композиції можуть також містити один або декілька відомих лікарських засобів, вибраних з-посеред інших застосовуваних в клінічній практиці антибіотиків, таких як пеніциліни (Репісійп5) (піперацилін (Рірегасіййп), тікарцилін («(Тісагсійй) тощо), цефалоспорини (СерпаІозрогіп5) (цефтазидим (СепПаідіте), цефметазол (Сеїїпеїало!е), цефотаксим (Сеїоїахіте) тощо), пенеми (Репет5) (фаропенем (Рагорепет), меропенем (Мегорепет), ертапенем (Егпарепет) тощо), карбацефем (Саграсерпет) (лоракарбеф (Гогасагбеї) тощо), оксацефем (Охасерпет) (моксалактам (Мохаїасіат), латамоксеф (аїатохеї), фломоксеф (РіІотохеї) тощо), цефаміцини (Серпатусіп5) (цефотетан (Сегоїегап) тощо), монобактами (Мопобасіат») (азтреонам (Айгеопат), тігемонам (Тідетопат) тощо), аміноглікозиди (Атіподіусозіде5) (стрептоміцин (5Зігеріотусіп), гентаміцин (Сепіатісіп), амікацин (АтіКасіп) тощо), бактеріоцини (Васіегіосіп5) (коліцини (Соїїсіп5), мікроцини (Місгосіп5) тощо), хінолони (Спціпоїопе5) (ципрофлоксацин (Сіргопйохасіп), моксифлоксацин (МохШохасіп) тощо), сульфонаміди (З!йМопатіде5) (сульфаметоксазол (Зи!йМатеїпохаоЇе) тощо), макроліди (Масгоїїдез5) (еритроміцин (Егуїйготусіп), рокситроміцин (КохйПйготусіп), азитроміцин (Агіїпготусіп) тощо), тетрацикліни (Теїгасусіїпе5з) (доксициклін (ЮОохусусіїпе), міноциклін (Міпосусіїпе) тощо), гліцилцикліни (СіусуїЇсусіїпе5) (тігециклін (Тідесусіїпе) тощо), оксазолідинони (Охалоїідіпопе5) (лінезолід (Ііпеоїій), торезолід (Тогеоїій), радезолід (Каделоїій) тощо), ліпопептиди (Гірореріїдез5) (даптоміцин (Оаріотусіп) тощо), поліпептиди (Роіурерііде5) (актиноміцин (Асііпотусіп), бацитрацин (Васіїгасіп), колістин (Соїївііп), поліміксин В (Роїутіхіп В) тощо), полієни (РоїЇуепе) (протигрибкові препарати) (натаміцин (Маїаптусіп), ністатин (Музіайіп), амфотерицин В (АтрпПоїегісіп В) тощо), рифаміцини (Кіїатусіп5) (рифампіцин (Кігтатрісіп), рифабутин (Ріїтаршіп), рифапентин (Кітарепііпе) тощо), хлорамфенікол (Спіогатрпепісої) тощо або їх похідні, або згадані фармацевтичні композиції можуть бути введені спільно з одним або декількома лікарськими засобами, згаданими вище.
До антибіотиків належать пеніциліни (Репісіййпе), цефалоспорини (Серпаїпозрогіпв), карбацефеми (Саграсерпет5), оксацефеми (Охасерпет»5), карбапенеми (Сагтарепетзв), пенами (Репатвх), цефаміцини (Серпатусіп5), пенеми (Репет5), монобактами (Мопобрасіатв5) або їх комбінації.
Пеніциліни охоплюють, але не обмежуються ними, амдиноцилін (Атаїпосіїйп) (мецилінам (Месійпат)), амоксицилін (Атохісіййп), ампіцилін (Атрісіїййп), амілпеніцилін (АтуїрепісіПп), бо апалцилін (Араїсіїййп), аспоксицилін (АзрохісіПйп), азидоцилін (Агідосіїйп), азлоцилін (Алосійнп),
бакампіцилін (Васатрісіййп), карбеніцилін (Сагфрепісіййп), кариндацилін (Сагіпдасійіп), клометоцилін (Сіоптейосіййп), клоксацилін (Сіохасіййп), циклацилін (Сусіасіййп, СісіасіЦіп), диклоксацилін (Оісіохасіййп), епіцилін (Ерісіййп), фенбеніцилін (Репрепісіййп), флоксацилін (Ріохасіїйїп) (флуклоксацилін (Ріисіохасійп)), гетацилін (Неїасійп), ленампіцилін (Іепатрісіїйїп), метампіцилін (Меїатрісінп), метицилін (Меїпісійп), мезлоцилін (Меліосійп), нафцилін (Маїсійп), оксацилін (Охасіййп), пенамецилін (Репатесіїййп), пенетецилін (РепеїПпесіїйп), пеніцилін с (РепісшШіп с) (прокаїн пеніцилін (Ргосаіїпе Репісійп)), пеніцилін М (РепісшШіп М), пеніцилін о (РепісіШп 0), пеніцилін М (РепісіШп М) (феноксиметилпеніцилін (Рпепохутеїпу! РепісійНіп)), фенетицилін (РПпепейпісіПйп), піперацилін (Рірегасійіп), півампіцилін (Ріматрісійп), пропіцилін (Ргорісіййп), квінацилін (Омціпасіййп), сульбеніцилін (5иціБрепісіїйп), талампіцилін «(Таїатрісійп), темоцилін (Тетосійп), тікарцилін (Тісагсіїйп), півмецилінам (Рімптесіїййпат), бензатин пеніцилін (Веплаїйіпе Репісійййп), бензилпеніцилін (Веплу! Репісіййп), ко-амоксиклав (Со-атохісіам), ленампіцилін (І епатрісіїййп) або їх комбінації.
Цефалоспорини охоплюють, але не обмежуються ними, цефалоридин (СерпПаїйогіаїіп), цефрадин (Серпгадіпе), цефокситин (Сеїохййп), цефацетрил (Серпасеїгі), цефоперазон (Сеорегагопе), цефіненоксим (Сеїїпепохіте), цефалогліцин (Серпаїйодіусіп), цефоніцид (Сетопісії), цефодизим (Сеїоділіте), цефпіром (Сеїріготе), цефпірамід (Сеїрігатіае), цефозопран (Сеїо2оргап), цефозеліс (Сеїозеїї5), цефлупренам (СеПиргепат), цефпімізол (Сеїріті2оІє), цефклідин (Сеїсіїдіп), цефподоксим аксетил (Сеїродохіте ахеїї), цефтерам півоксил (Сейегат рімохії), цефкапен півоксил (Сеїсарепе рімохії), цефтобіпрол (Сепорбіргоїе), цефтаролін (Сепагоїїпе), цефхіном (Сеїдциіпоте), цефтіофур (Сейіоїгиг), цефовецин (Сеїомесіп), цефадроксил (Сеїайгохі), цефалоніум (Сетаіюпішт), цефепім (Сеїеріте), цефотаксим (Сеюіахіте), цефтазидим (СепПа?ідіте), цефетамет півоксил (Сегїегатеї рімохі)), цефдіторен півоксил (Сеїйййогеп рімохі), цефалоридин (СерпПаїПогідіпе), цефтазидим (СейпПа?/іадіте), цефтриаксон (Сейгіахопе), цефбуперазон (Сеїрирегаопе), цефалотин (Серпаїйоїйіп), цефазолін (Серпалоїїп), цефапірин (Серпарігіп), цефтезол (Сепеоіє), цефамандол (Сеїатапаво!|е), цефотіам (Сеїомйат), цефотіам гексетил (Сеїойат Пехеїй), цефуроксим (Сеїигохіте), цефтизоксим (Сейі2охіте), цефменоксим (Сеїйтепохіте), цефузонам (Сеїи2опат), цефсулодин (Сеїзціодіп), цефметазол (СеїтеїалоІє), цефмінокс (Сейтіпох), цефалексин (Серпаїйехіп),
Зо цефрадин (Сеїгадіпе), цефаклор (Сегїасіог), цефадроксил (Сегїаайгохії), цефалоніум (Сетаіопійт), цефпрозил (Сеїрго7ії), цефуроксим аксетил (Сеїгохіте ахеїй), цефіксим (Сеїїхіте), цефподоксим проксетил (Сеїродохіте ргохеїї), цефтибутен (Сепіршеп), цефдинір (Сейаіпіг),
СХА-101 (ЕК264205) або їх комбінації.
Пенеми охоплюють, без обмеження ними, фаропенем (Рагорепет) і карбапенеми, які охоплюють, без обмеження ними, меропенем (Мегорепет), ертапенем (Егіарепет), доріпенем (Оогірепет), біапенем (Віарепет), паніпенем (Рапірепет), ритипенем (Кіїрепет), тебіпенем (Тербірепет), томопенем (Тоторепет), сулопенем (Зйіорепет), разупенем (Каирепет), іміпенем (Ітірепет), МЕ 1036, 5М216601 або їх комбінації.
Монобактами охоплюють, без обмеження ними, азтреонам (Алгеопат), карумонам (Сагитопат), тигемонам (Тідетопат), ВАІІ9764, ВАГ 30072 або їх комбінації.
В-лактамні антибіотики у комбінації зі сполуками формули (І) можуть також бути введені спільно з аміноглікозидами, бактеріоцинами, хінолонами, сульфаніламідами, макролідами, тетрациклінами, гліцилциклінами (СіІусуіІсусіїпе5), оксазолідинонами, ліпопептидами, поліпептидами, ріфаміцинами (Кігатусіп5), хлорамфеніколом, полієнами (протигрибковими препаратами) та їх похідними.
Сполуки формули (І) можуть також вмішувати або бути введеними спільно з бактерицидним препаратом/білюювим фактором, що підвищує проникність (ВРІ), або інгібіторами відтоку речовин з клітини для підвищення активності проти грамнегативних бактерій і бактерій, стійких до антимікробних агентів. Противірусні, антипаразитарні, протигрибкові агенти та інші антибіотики можуть також вводитися в комбінації з інгібувальними сполуками формули (1).
Комбінація сполуки формули (І) з відповідним антибіотиком може бути застосована для лікування пацієнтів з бактеріальними інфекціями, пацієнтів у передопераційний період, пацієнтів у післяопераційний період, пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ІСІ), пацієнтів з нозокаміальними інфекціями та тварин.
Фармацевтична композиція може бути у традиційно застосовуваних формах, таких як таблетки, капсули, драже, гранули, порошки, сиропи, пастилки, розчини, суспензії, аерозолі, трансдермальні пластирі, креми місцевого застосування та мазі тощо, може містити ароматизатори, підсолоджувачі тощо у прийнятних твердих або рідких носіях або розріджувачах або у відповідних стерильних середовищах для одержання ін'єкційних розчинів або суспензій.
Фармацевтична композиція може також містити фармацевтично прийнятний носій, який є відомим в галузі.
Сполуки можуть бути ліофілізованими окремо або в комбінації з антибіотичними сполуками/агентами, як описано вище, та факультативно з додаванням будь-яких агентів.
Вказані агенти включають комплексоутворювальні агенти або антикоагулянти, антиоксиданти, стабілізатори, аміноглікозиди, фармацевтично прийнятні солі тощо або їх суміші. Ліофілізація може може бути здійснена з розбавлених розчинів або концентрованих розчинів залежно від необхідної якості кінцевого продукту. Перед ліофілізацією або сушінням виморожуванням або відтаванням, ліофілізат може бути знегажений до оптимальної концентрації газу. Вказані сполуки можуть бути відфільтровані за стерильних умов. Відповідні методи фільтрації, наприклад, ультрафільтрація, також можуть бути застосовані для істотного зниження рівнів галактоманана. Сполуки формули (І) також можуть бути фізично змішані з прийнятним антибіотичним агентом.
Сполука формули (І) також може бути застосована для лікування інфекцій, спричинених бактеріями, що продукують р-лактамази, зокрема, КРО-2.
Окрім сполуки формули (І), фармацевтична композиція може також містити буфери, такі як цитрат натрію, ацетат натрію, тартрат натрію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, морфолінопропансульфонова кислота, інші фосфатні буфери тощо, і хелатоутворювальні домішки, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), діеєтилентриамінпентаоцтову кислоту, гідроксиетилендіамінтриоцтову кислоту, нітрилотриоцтову кислоту, 1,2- діаміноциклогексантетраоцтову кислоту, біс(2-аміноетил)етиленглікольтетраоцтову кислоту, 1,6-гексаметилендиамінтетраоцтову кислоту тощо або їх фармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формули (І) є придатними для лікування або запобігання бактеріальної інфекції у хазяїна, зазвичай, у тварини, а за найтиповішим варіантом - у людини, яке включає введення хазяїну терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і/або її проліків разом з ВД-лактамним антибіотиком.
Термін "профілактика" або "запобігання" означає запобігання захворювання, тобто перешкоджання розвитку клінічних симптомів хвороби.
Термін "лікування"/"лікувати" означає будь-яке лікування хвороби у ссавця, в тому числі: (а)
Зо пригнічення хвороби, тобто уповільнення або зупинку розвитку клінічних симптомів, та/або (Б) зменшення інтенсивності симптомів хвороби, тобто спричинення зворотного розвитку клінічних симптомів.
Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки або суміші сполук формули (І), яка є достатньою для здійснення лікування, як визначено нижче, при введенні окремо або у поєднанні з іншими терапевтичними засобами ссавцю, який потребує такого лікування.
Термін "потенціювання" означає посилення впливу агенту іншим агентом таким чином, що загальний вплив є більшим, аніж сума впливів обох агентів.
Термін "сполука(-и) для застосування" у значенні, вживаному у цьому описі, охоплює будь- який один або декілька з таких пунктів: (1) застосування сполуки(сполук), (2) спосіб застосування сполуки(сполук), (3) застосування у лікуванні, (4) використання для виготовлення фармацевтичної композиції/лікарського засобу для лікування, або (5) спосіб лікування/запобігання/ослаблення/пригнічення, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) суб'єкту, який цього потребує.
Термін "суб'єкт" означає пацієнтів з бактеріальними інфекціями, пацієнтів у передопераційний період, пацієнтів у післяопераційний період, пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії, пацієнтів з нозокоміальними інфекціями, пацієнтів з позалікарняними інфекціями та тварин.
З наведеного вище опису фахівець у цій галузі може легко встановити суттєві характеристики цього винаходу і без відхилення від його суті та обсягу здійснити різноманітні зміни та модифікації винаходу, щоб пристосувати його до різних варіантів застосування і умов.
Один раз описаний термін вжитий у тому ж значенні в усьому описі винаходу.
Еталонна сполука-1 (Сполука-1) 1-(25,557,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|Ї3.2.ФІгепт-З-ил|метил)-3- метил-1 Н-1,2,3-триазол-3-їй
Мо олецов (т пе
МУ сн в; ви
Со0-
До суспензії (25,35,5Н8)-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілметил)-4-тіа-1-азабіцикло-
ІЗ.2.0)гептан-2-карбонової кислоти 4,4-діоксиду (25 г) в ацетоні (100 мл) при температурі 25- 30 С повільно з перемішуванням додають М,О-біс(силіл)уацетамід (18,6 г). Реакційну суміш перемішують при цій температурі (25-30 "С) протягом 15-20 хв. До одержаного прозорого розчину протягом 15 хв додають йодид метилу (100 мл), і перемішують з інтервалами 25-30 хв протягом 24 год. Осаджену тверду речовину відокремлюють фільтруванням, і промивають ацетоном (25 мл). Маса одержаної твердої речовини у вологому стані становить 30 г.
Вказану вище вологу тверду речовину перемішують з очищеною водою (300 мл) при температурі 10-15 С протягом 2,5 год. До одержаної реакційної суміші додають тіосульфат натрію (0,1 г), і перемішують при температурі 10-15 "С протягом 10-15 хв. До реакційної суміші додають дихлорметан (300 мл), одержану суміш перемішують, і відокремлюють органічний шар.
Водний шар двічі промивають розчином смоли Атрегійе І А-2 (5 9о розчин у дихлорметані), а потім двічі дихлорметаном. До водного розчину додають активоване вугілля (1 г), перемішують протягом 15 хв, фільтрують, і промивають очищеною водою (25 мл). Розчин фільтрують, і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки у чистому вигляді (10 г). "Н ММА (400
МГц, ОМ5О-ав) б ррт: 1,39 (5, ЗН), 3,14 (да, 9У-16,0 Гц 1,3 Гц, 1Н), 3,55 (да, 9У-16,0 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 4,34 (5, ЗН), 5,05 (ай, 9-4,2 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 5,29 (а, 9У-14,7 Гу, 1Н), 5,42 (а, 9-14,7 Гц, 1Н), 8,91 (а, 9-1,3 Гу, 1Н), 8,99 (а, 9У-1,3 Гу, 1Н). Масове число т/7: Ма1 пік при 315.
Альтернативно розчин може бути підданим сушінню розпилюванням з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Сполука-12 (25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклої|3.2.0) гептан-2-карбоксилат
Стадія 1: Одержання бензгідрилового складного ефіру (257,357,58)-3-(імідазол-1-ілметил)-3- метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоїЇ3.2.О)гептан-2-карбонової кислоти шк до бек ду-ло
КО кн у ие
Зо
До перемішуваного розчину імідазолу (1,696 г, 24,9 ммоль) в ацетонітрилі (75 мл) і воді (25 мл) додають бікарбонат натрію (4,18 г, 49,8 ммоль), і перемішують одержану масу протягом 15 хв. До вказаної вище суміші додають бензгідриловий складний ефір (25,35,58)-3-хлорметил-3- метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоЇ3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти (10 г, 24,8 ммоль), і перемішують при температурі 25-30 "С протягом 24 год. Після завершення реакції реакційну масу розбавляють сумішшю етилацетату і води. Органічний шар відокремлюють. Водний шар знову екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушать безводним сульфатом натрію, і концентрують у вакуумі до одержання неочищеного бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н)-3-(імідазол-1-ілметил)-3-метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти. Вихід: 10 г.
Стадія 2: Одержання бензгідрильного складного ефіру (25,35,5Н8)-3-(імідазол-1-ілметил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклоїЇ3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти поле 7 З -х | г іх . Ок Уч пра
Кк ох с ко в. . г»; рес З Й яту -е ме, я и
Неочищений бензгідриловий складний ефір (25,35,5Н)-3-(імідазол-1-ілметил)-3З-метил-7- оксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гептан-2-карбонової кислоти (10 г), одержаний на попередній стадії, розчиняють в ацетонітрилі (50 мл). До вказаного вище розчину додають суміш оцтової кислоти і води, і охолоджують до температури 0-5 С. До гомогенної реакційної суміші додають перманганат калію (14,59 г, 92,3 ммоль). Перемішування продовжують при температурі 0-570 протягом ще 2 год. Реакційну масу гасять розчином метабісульфіту натрію. Реакційну масу розбавляють сумішшю етилацетату і води. Органічний шар відокремлюють, і екстрагують водний шар етилацетатом. Об'єднаний органічний шар нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать безводним сульфатом натрію, і концентрують при зниженому тиску. До одержаного залишку додають ацетон, і перемішують протягом 30 хв. В осад випадає тверда речовина білого кольору, яку відфільтровують і сушать. Вихід: 2,60 г (22,4 Об). "Н ММе (400 МГц, ОМ5О-ав) б рріт: 1,09 (5, ЗН), 3,35 (й, У-16,0Гц, 1Н), 3,76 (ад, У-16,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,42 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,90 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 5,26(т, 1Н), 6,89 (5, 2Н), 6,98 (5, 1Н), 7,33-7,50 (т, 11Н). Масове число іп/7: М.-1 пік при 466.
Стадія 3: Одержання /(25,35,5Н8)-3-(імідазол-1-ілметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбонової кислоти (Сполука-М) чи г мет т ж ваш я титосссре ножа « " ки ев -О ! соя 14
До розчину бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н)-3-(імідазол-1-ілметил)-З-метил- 4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.Ф0|)гептан-2-карбонової кислоти (900 мг, 1,9ммоль) у метанолі (20 мл) додають 10 95 Ра/С (900 мг (мас.)), ії перемішують в атмосфері водню протягом 2 год.
Реакційну масу фільтрують, і промивають метанолом. Фільтрат упарюють при зниженому тиску.
До залишку додають діетиловий ефір (30 мл), і перемішують протягом 15 хв. Тверду речовину білого кольору, що випала до осаду, відфільтровують, і промивають діетиловим ефіром. Вихід: 530 мг (91,3 95). "Н ММК (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт: 1,38 (5, ЗН), 3,28 (й, 9-16,4 Гц), 3,68 (ай, 309-164 Гц, 4,4 ГЦ.1Н), 4,51 (й, 15,2 Гц, 1Н), 4,53 (5, 1Н), 4,84 (а, 1-15,2Гц, 1Н), 5,14-5,15 (т, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н). Масове число т/7: М-н1 пік при 300.
Стадія 4: Одержання (25,35,5Н)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-З3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4- тіа-1 -азабіцикло ІЗ3.2.0) гептан-2-карбоксил ату 3) ! ча 9, ;о " -к Б. 4 ; ос. : ак Ше о ГО свдсоу клин З соя со.
До суспензії (25,35,5Н8)-3-(імідазол-1-ілметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбонової кислоти (450 мг, 1,5 ммоль) у безводному ацетоні (1,8 мл) при перемішуванні повільно додають М,О-біс(силілацетамід) (0,93 мл, 3,7 ммоль). Реакційну масу додатково перемішують протягом 15 хв. До одержаного прозорого розчину додають метилйиодид (1,8 мл), і перемішують при температурі 25-30 "С протягом 2 діб. Реакційну масу концентрують, і розбавляють сумішшю дихлорметан-вода. Органічний шар відокремлюють.
Водний шар промивають розчином смоли Атрегійе І А-2 (30 9о розчину в дихлорметані), а потім дихлорметаном. Водний шар знегажують. і ліофілізують з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Температура плавлення: 161,37 "С. "Н ММЕ (400 МГц, 020) б ррт: 1,53 (5, ЗН), 3,47 (аа, 9У-16,7Гу, 1,36 Гц1Н), 3,70 (аа, 9У-16,7 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 3,94 (5, ЗН), 4,41 (5, 1Н), 4,99 (АВдчпагієї, У-15,4 Гц, 2Н), 5,09 (т, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н). Масове число пт/:
МА1 пік при 314.
Сполука 13 (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіцикло/3.2.0)|гептан-2-карбоксилат
Стадія 1. Одержання бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н8)-3-(4-метилімідазол-1- ілметил)-3-метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти в ши. щи ж и Ср чо Го у, М ра дн в
Совн со;вн сн,
До перемішуваного розчину бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н8)-3-хлорметил-3- метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоЇ3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти (3 г, 7,4 ммоль) в ацетонітрилі (22,5 мл) додають бікарбонат натрію (628 мг, 7,4 ммоль), воду (7,5 мл) і 4- метилімідазол (1,22 г, 7,4 ммоль). Одержану масу перемішують при температурі 25-30 70 протягом 42 год. Реакційну масу розбавляють сумішшю етилацетату і води. Органічний шар відокремлюють. Водний шар знову екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар сушать безводним сульфатом натрію, і концентрують у вакуумі до одержання неочищеного бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н8)-3-(4-метилімідазол-1-ілметил)-3-метил-7-оксо-4-тіа- 1-азабіциклоЇ3.2.0Ігептан-2-карбонової кислоти. Вихід: 3,5 г.
Стадія 2. Одержання бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н8)-3-(4-метилімідазол-1- ілметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0|гептан-2-карбонової кислоти
Дике: г Хр пого доз где а дини и бовн сн, бовн сн,
Ко) Неочищений бензгідриловий складний ефір (25,35,5Н)-3 -(4-метилімідазол-1-ілметил)-3- метил-7-оксо-4-тіа-1-азабіциклоїЇ3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти (3,5 г, 7,8ммоль), одержаний на попередній стадії, розчиняють в ацетонітрилі (18 мл). Після цього до вищевказаного розчину додають суміш оцтової кислоти (18 мл) і води (9 мл), і охолоджують до температури 0-50. До гомогенної реакційної суміші додають перманганат калію (2,47 г, 15,6ммоль). Перемішування продовжують при температурі 0-57С протягом ще 2 год. Реакційну масу гасять розчином метабісульфіту натрію, і розбавляють етилацетатом і водою. Органічний шар відокремлюють, і екстрагують водний шар етилацетатом. Об'єднаний органічний шар нейтралізують насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать безводним сульфатом натрію, і концентрують при зниженому тиску. Шляхом очищення неочищеної сполуки хроматографуванням на колонці з силікагелем (елюювання градієнтом 40-50 9о етилацетату в гексані) одержують чисту сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 350 мг (10 95).
ІН ММеЕ (400 МГц, СОСІ», б рріт): 1,00 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН), 3,50 (ай, 9У-16,2 Гц, 1,68 Гц, 1Н), 3,57 (ад, 9У-16,2 Гц, 4,1 Гу, 1Н), 4,24 (8, 9-15,3 Гц, 1Н), 4,50 (5, 1Н), 4,61-4,62 (т, 1Н), 6,53 (5, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н) 7,32-7,49 (т, ТОН).
Стадія З Одержання бензгідрилового складного ефіру (25,35,58)-3-метил-3-(4-метил-3- метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О)гептан-2-карбонової кислоти о дю со чо . нд Ж оон Домш Шо
К. м - сн б М : сні ї болнс, бовн в
До суспензії бензгідрилового складного ефіру (25,35,5Н)-3-(4-метилімідазол-1-ілметил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіциклоЇ3.2.0)гептан-2-карбонової кислоти (350 мг, 0,6 ммоль) у безводному ацетоні (4 мл) додають метилйиодид (4 мл), і перемішують при температурі 25-30 70 протягом 15 год. Реакційну масу концентрують, і очищають шляхом хроматографування на колонці з силікагелем (елюювання градієнтом 0-10 96 МеонН в дихлорметані) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Вихід: 320 мг (96 95). "Н ММА (400
МГц, СОСІ», б рріт): 1,35 (5, ЗН), 2,30 (5, ЗН), 3,47 (да, 9-16 4 Гц, 1,7 Гц 1Н), 3,58 (да, 9У-164 Гц, 104,4 Гц 1Н), 3,89 (5, ЗН), 4,6 (5, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 4,89 (АВдиагієї, У-15,9 Гц, 2Н), 7,01 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,32-7,49 (т, ТОН), 9,83(5, 1Н).
Стадія 4: Одержання (25,35,58)-3-метил-3-(4-метил-З-метилімідазол-3-ій-1-ілметил)-4,4,7- триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.0)гептан-2-карбоксилату чу зу а
МИ ев, - пи ан ве о г 5 2 сон сн, бо; сн,
До суспензії бензгідрилового складного ефіру /(25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3- метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О)гептан-2-карбонової кислоти (З1Омг, 0,62ммоль) додають м-крезол (З мл), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додають гексан (3 х 25 мл), і перемішують протягом 5 хв, після чого декантують. До реакційної суміші додають діеєтиловий ефір (15 мл). Одержану тверду речовину розбавляють водою, і обробляють смолою АтбБегйе ГА-2 (3095 розчину в дихлорметані), а потім дихлорметаном. Водний шар ліофілізують з одержанням продукту у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Вихід: 130 мг (75 95). "Н ММЕ (400 МГц, 020) б ррт: 1,52 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 3,47 (да, 9У-16,7 Гц, 1,3 Гц1Н), 3,71 (аа, Д-16,7Гц, 4,1 Гц 1Н), 3,80 (5, ЗН), 4,39 (5, 1Н), 4,92 (АВдпиагієї, І-15,4Гц, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 8,86 (5, 1Н). Масове число т/7: М.1 пік при 328.
Наведені нижче приклади представлені лише з ілюстративною метою і не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу. Вважається, що варіанти і заміни, які є очевидними для фахівця в цій галузі, входять до обсягу і суті даного винаходу.
Біологія: Виявлення КРС/ЕЗВІ -продукуючих Епіегорасієгіасєає
Зо У цьому дослідженні Сполуку-1 використовують як діагностичний реагент для виявлення р- лактамаз, що належать до сімейств КРОС 5 Е5ВІ (наприклад, ЗНМІ18), які продукуються бактеріями, які входять до складу родини ентеробактерій (Епієгобасієїпасеає). Для виявлення використовують простий набір дисків з фільтрувального паперу, просочених антибіотиками, на агаровому живильному середовищі. У разі, коли бактеріальний штам експресує рД-лактамази, зона пригнічення у поєднанні зі Сполукою-1 буде значно більшою, аніж у разі одного антибіотика. Методика 1: - Чашки з агаром Мюллера-Хінтона інокулюють тестовим-мікроорганізмом (стандарт мутності 0,5 за МакФарландом, розведення 1:10) - Тест-мікроорганізми: Кіерзіва рпештопіає (К.р) АТСС ВАА-1705,
Кіерзіва рпештопіає АТОС 700603, ЕвсепПетгісніа сої (Е.с) Е.соїї 233 - Паперові диски (7 мм), просочені карбапенемом (наприклад, іміпенемом (ІРМІ, 10 мкг) і цефалоспорином (наприклад, цефтазидимом |СА2І|, 30 мкг), розміщують на інокульованих чашках з агаром - Диск зі Сполукою-1 (60 мкг) поміщають на відстані 7 мм і 10 мм від дисків з карбапенемом і цефалоспорином. - У разі присутності Сполуки-ї наявність експресованих карбапенемаз або ЕЗВІ5 визначають за розширенням зон пригнічення іміпенемом або цефтазидимом в результаті синергії.
Результати:
Синергія спостерігалась як збільшення зони іміпенема або цефтазидима, прилеглої до диску, що містить Сполуку-1 (Фігура 1).
Методика 2: Методика залишається такою ж, як і Методика 1, за винятком таких змін: - Сполуку-1 (60 мкг) додають на той самий диск в поєднанні з карбапенемом (наприклад, іміпенемом, 10 мкг) або цефалоспорином (наприклад, цефтазидимом, 30 мкг), і розміщують на інокульованій чашці з агаром. - Наявність експресованих карбапенемаз або ЕЗВІ 5 визначають за збільшенням діаметру зон іміпенема або цефтазидима у поєднанні зі Сполукою-1 у зіставленні з лише антибіотиком.
Результати
Пригнічувальна активність Сполуки-1 відносно карбапенемаз або ЕЗВІ 5 продемонстрована збільшенням діаметру зони (Таблиця 1) іміпенема або цефтазидима у поєднанні зі Сполукою-1 порівняно з лише антибіотиком (Фігура 1). Методика 1 на фігурах (А), (В) ії (С) демонструє збільшення зони пригнічення іміпенема або цефтазидима, прилеглої до диску, що містить
Сполуку-1, у разі його знаходження на відстані 10 мм і 7 мм. Методика 2 на фігурах (А), (В) і (С) демонструє збільшення зони пригнічення іміпенема або цефтазидима у поєднанні зі Сполукою- 1 (17 8. СТ) у зіставленні з лише антибіотиком (І 5 С). Обидва способи на фігурі (0) не показують збільшення зони пригнічення, і Сполука-ї не демонструє жодної зони пригнічення у зв'язку з відсутністю Д-лактамази в штамі.
Результати для ізолятів з ферментами КРС наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1
Зона пригнічення (7201) для клінічних ізолятів з карбапенемазами класу А і Е5ВІ.
Фенотип | Мікроорганізм Мештаму | (// СсСАЙ | РМ ГГ - Сполука-1 збільшила зону пригнічення цефтазидиму від 12 мм до 18,5 мм та від 11 мм до 22,5 мм проти перевірених КРСОС2- і КРСОЗ-продукуючих штамів, відповідно. - Сполука-1 збільшила зону пригнічення іміпенема від 14,5 мм до 20 мм та від 14 мм до 20 мм проти перевірених КРО2- і КРОЗ-продукуючих штамів, відповідно. - Сполука-ї збільшила зону пригнічення цефтазидиму від 12 мм до 23 мм проти перевіреного ЗНМ18-продукуючого штаму, у той час як не було ніяких змін в діаметрі іміпенему з або без Сполуки-1, що вказує на природну активність іміпенему проти цього штаму.
Зо - Проти штаму, негативного щодо р-лактамаз, впливу Сполуки-1 не спостерігалось ні у разі цефтазидиму, ні у разі іміпенему, оскільки обидва ці антибіотики мають природну активність проти цього штаму.
Висновок:
Сполука-ї може бути застосована як інструмент діагностики для виявлення рВ-лактамаз, включаючи КРОС.
Тестування іп міго
В-лактамні сполуки формули (І), розкриті в цьому описі, досліджували у комбінації з ДВ- лактамними антибіотиками на спроможність діяти як інгібітор ВД-лактамаз проти карбапенемаз.
Сполуки, розкриті в цьому описі, досліджували іп мйго на антибактеріальну активність проти, наприклад, КРС-продукуючих і КРС-експресуючих бактеріальних грамнегативних штамів шляхом проведення дослідження пригнічення ДВ-лактамаз з цими ферментами, р-лактамні сполуки, що мають заміщення на атомі(-ах) азоту гетероциклу, демонструють значну пригнічувальну спроможність щодо В-лактамаз. Для порівняльних досліджень разом з рВ- лактамними антибіотиками були використані тазобактам, клавуланова кислота та сульбактам.
Карбапенеми, цефалоспорини, монобактами і пенеми (у тому числі застосовувані у ветеринарній медицині) були вибрані як антибактеріальні агенти.
Антимікробне тестування іп міт шляхом визначення мінімальної пригнічувальної концентрації (МІС): Метод мікророзведення бульйону ВД-лактамну сполуку перевіряли на іп міто антибактеріальну активність методом мікророзведення бульйону або методом розведення агару, як зазначено в документах, опублікованих Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (СІ 5І), США (раніше МОССІ 5). Затверджений стандарт М7-А?7, січень 2006 р., СІ 51,
Умаупе, Реппзуїмапіа, ОБА і М100-518, січень 2008 р., СІ 5І, ММаупе, Реппзуїмапіа, О5А.
Визначення синергічної мінімальної пригнічувальної концентрації (МІС) методом мікророзведення бульйону здійснювали у форматі "шахової дошки" з рядом концентрацій самостійних антибактеріальних засобів разом з кількома концентраціями ВІЇ (інгібітор рД- лактамаз) сполук та інших порівняльних Ві! агентів на 9б-лункових титраційних мікропланшетах. Стисло, концентровані розчини (наприклад, 2560 мкг/мл і 1280 мкг/мл) В- лактамних антибіотиків одержують у воді, 0,1 М фосфатному буфері, рН 6,0 або рН 7,0 чи відповідних розчинниках, відповідно. Аналогічно одержують концентровані розчини ВІЇ агентів, у тому числі Сполуки-1. ВД-лактамні антибіотики перевіряють в діапазоні концентрацій 0,06-128 мкг/мл. ВІЇ агенти, в тому числі ВІ! сполуки, перевіряють в діапазоні концентрацій 1-64 мкг/мл.
Робочі розчини всіх агентів і сполук одержують шляхом відповідного розведення в бульйоні
Мюллера-Хінтона з відрегульованою концентрацією катіонів (самнв). Двократні розведення антибактеріальних агентів одержують шляхом послідовного розбавлення робочих розчинів у сСамнвВ в лунках 96-лункових титраційних мікропланшетів. ВІ | агенти, включаючи ВІЇ сполуки, також піддають послідовному розведенню, після чого кожну концентрацію, призначену для тестування, додають до кожної з різних антибактеріальних концентрацій. Вказані ВІЇ сполуки, інші порівняльні інгібітори р-лактамаз і всі антибактеріальні засоби також випробовують окремо.
Бактеріальний інокулят одержують шляхом відбору з 3-5 лунок ізольованих бактеріальних колоній однакового морфологічного вигляду 18-24 год. культури і доведенням мутності суспензії у фізіологічному розчині до 0,5 за МакФарландом з бактеріальною популяцією «1х108 колонієтвірних одиниць (КУС) на мл суспензії. Суспензію розбавляють у співвідношенні 1:100 у самнв з одержанням бактеріальної популяції «-1х105 КУО/мл в якості інокуляту. Цей бактеріальний інокулят додають в лунки титраційного мікропланшету, що містять саМмнВ з антибактеріальними агентами або антибактеріальними агентами ж ВІ агенти, у об'ємі, який дорівнює об'єму самнв з антибактеріальними агентами або антибактеріальними агентами ж ВІ агенти.
Таким чином, кінцевий інокулят зменшується наполовину (х5х105 КУО/мл), і концентрація
Зо антибіотиків, що випробуються, і комбінацій також зменшується наполовину. Інокульовані планшети інкубують при температурі З 5 "С в атмосфері навколишнього середовища протягом 18-20 год. Планшети після інкубації перевіряють неозброєним оком за допомогою оптичних дзеркал, і МІС реєструють у вигляді концентрації, у разі якої не спостерігається росту або видимої мутності інокульованої культури.
За методом розведення агару, стисло, одержують концентровані розчини цефалоспоринів для ветеринарного застосування (наприклад, 2мг/мл) у воді, 0,1 М фосфатному буфері або відповідних розчинниках з подальшим двократним послідовним розведенням розчинів. Сполуку- 1 розчиняють у воді, а тазобактам (порівняльний інгібітор В-лактамаз) в 0,1 М фосфатному буфері, рН 6,0, з одержанням розчину (1 мг/мл). Цефалоспорини перевіряють в діапазоні концентрацій 0,5-32 мкг/мл. Для комбінації тазобактам або сполуку-ї, опис яких наведено, випробували з фіксованою концентрацією 4 мкг/мл, разом з концентраціями цефалоспоринів у діапазоні від 0,5 мкг/мл до 32 мкг/мл. Цефалоспорини окремо і в комбінації зі Сполукою-1 або тазобактамом кожної концентрації додають до 20 мл розплавленого агару Мюллера-Хінтона, охолодженого до температури 40-50 С і розлитого по чашкам Петрі. Сполуку формули (Її) і тазобактам також випробовують у індивідуальному порядку. Бактеріальний інокулят одержують шляхом відбору з 3-5 лунок ізольованих бактеріальних колоній однакового морфологічного вигляду 18-24 год. культури і доведенням мутності суспензії у фізіологічному розчині до 0,5 за
МакФарландом з бактеріальною популяцією «1х108 колонієтвірних одиниць (КУО) на мл суспензії. Суспензію розбавляють у співвідношенні 1:10 у фізіологічному розчині з одержанням бактеріальної популяції «1х107 КУО/мл як інокуляту. Цим бактеріальним інокулятом за допомогою багатоточкового інокулятора інокулюють готові чашки Петрі, де кожна пляма інокуляту містить х1х107 КУО бактеріального штаму. Інокульовані чашки Петрі інкубують при температурі 35 "С в атмосфері навколишнього середовища протягом 18-20 год. Чашки Петрі після інкубації розміщують на темній невідбивній поверхні, і МІС реєструють як концентрацію, у разі якої не спостерігається росту інокульованої культури.
Таблиця 2
Мінімальна пригнічувальна концентрація (МІК) іміпенему в комбінації з інгібітором ВД-лактамаз (ВІ), Сполукою-12, проти карбапенемаза (КРО)-продукуючих штамів КіебзівПа рпештопіає
МІС (мкг/мл) іміпенему у комбінації з ВІ з концентрацією 4 мкг/мл або 16 мкг/мл
Тип Штами Кількість 1411614 164 | 16 4 | 16 4 | 16
К. рпештопіає
К. рпештопіає х | Е. сіоасає 01
ОЗ ссос в ННІ СУ НИ СИНИ НСТУ НЕУИ СТУ НСС
Е. соїї ть 15181111:
К. рпештопіає
МГА: Даних немає. х Наявність Атрс спостерігалась фенотипово.
Сполука-12 демонструє поліпшену активність проти КРОС (2 і 3)-продукуючих штамів у діапазоні, подібному до діапазону Сполуки-1, у той час як Сполука-М демонструє лише помірну активність за межами очікуваного діапазону активності.
Таблиця За
МІС пенемів або монобактаму/Сполуки-1 проти КРО-2-продукуючої К. рпештопіає (АТСС ВАА-1705) концентрація ви! рента МІС (мкг/мл) 32-64 | 32-64 772 | 48 | 16 | МА | МА | МА | / 74 | 4 148 | 32 | 564 | 564 я Сполука-! 78 | 2 1 24 | 16 | 564 | МА | / 16 | 1 1 1 | 8 | 64 | 64 64 |0,51 «05 | «05 | 4 | «05 74 | 716 1 32 | 564 | 564 | 564 я Тазобактам 78 | 816 | 716-332 | »64 | 564 | МА | / 16 | 8 | 816 | 64 | 564 | 564 764 | 48 | 4 | 32 | 564 | 564 74 | 8716 | 48 | 64 | 564 | 564 «Клавулановакислота | 8 | 48 | 4 | МА | МА | МА 716 | 2 1 4 | 32 | 564 | 564 64 | «05 2 | 8 | 564 | 64 16-32 16-32 | З2 | 564 | »64 | 564 я Сульбактам 78 | 16 | 32 | »64 | 564 | МА | / 16 | 8 | 32 | »64 | 564 | 564 64 | 8 | 716 | 64 | 564 | 564
ІМР: іміпенем, МЕК: меропенем, ЕКТ: ертапенем, ЕАК: фаропенем і АТ: азтреонам.
Сполука-1 виявляє синергітичну дію з іміпенемом і меропенемом краще, ніж тазобактам або клавуланова кислота чи сульбактам, проти КРО-2-продукуючого штаму АТС ВАА1705 при концентрації 24 мкг/мл. Вказана сполука також демонструє кращу синергію з ертапенемом, фаропенемом і азтреонамом, ніж вищевказані порівняльні агенти при концентрації 64 мкг/мл (Таблиця-За). Аналогічно, наведені нижче сполуки в згаданій серії експериментів показали відновлення антибактеріальної активності іміпенема і меропенема (Таблиця-Зб).
Таблиця ЗБ
Пенеми (ВІ) проти КРО-2-продукуючої К.рпештопіає (АТСС ВАА-1705) . МІС (мкг/мл) ви Сонати 0 ооміпенемо | Меропенем |в 32-64 32-64
Споплука-4 71717141 4 1 8 16 у й 71717141 4 1 8 71717141 8 1 16
Стлюає 0-51 71717141 8 1 8 71717141 8 1 8 71717141 4 1 8
Тазобатам ОП 55 7 6 ВИ "16
Таблиця 4
Людські цефалоспорини/сполука-1 проти КРО-2-продукуючої К. рпештопіає (АТСС ВАА-1705)
Концентрація ВІЇ) сер стх стя | ств | Ви ви (мкг/мл)
МІС 1 (мкг/мл) 11111110 28 | 5128 | 5128 | 564 | »64 77772... | 64 | 32 | 564 | 564 7777174. .| 32 | 16 | 564 | 564 я Сполука-! 77778 | 716 | 16 | 64 | 564 7.716564 | 41 4 16 7.64 | «05 | «05 | 1 | «05 32-64 | »64 | »64 я Тазобактам 7171778... 32 | 32 | 564 | 564 71177167... | 32 | 32 | 564 | 564 77764. | 32 | 32 | 64 | 564 32-64 32-64 | »64 | »64 яКлавулановакислота | 8 2 | 32 | 16-32 | 564 | 564 77716... | 32 | 16 | 64 | 564 7764 юю. 8 | 8 | 16 | 64 ( 7111714 | 564 | 564 | 564 | 564 я Сульбактам 77778 | 64 | 64 | 564 | 564 7.716764 | 32 | 564 | 564 7.64 | 64 | з2 | 64 | 564
СЕР: цефепім, СТХ: цефотаксим, СТ7: цефтазидим і СТВ: цефтобіпрол
Сполука-1 виявляє синергітичну дію з цефепімом краще, ніж тазобактам або клавуланова кислота чи сульбактам, проти КРО-2-продукуючого штаму АТСС ВААТ1705 при концентрації »16 мкг/мл. Вказана сполука також демонструє кращу синергію з цефотаксимом і цефтазидимом, аніж вищевказані порівняльні агенти при концентрації 64 мкг/мл. Цефтобіпрол не продемонстрував будь-якої синергії у випробуваній концентрації проти усіх порівняних сполук (Таблиця-4).
Таблиця 5
Ветеринарні цефалоспорини/сполука-1 проти КРО-2-продукуючої К.рпештопіає (АТСС ВАА-1705)
Концентрація 11111111 564001 5640 | 5640 | 564 | 564 711564 | 564 | МА | МА 717121 564 | 564 | МА | МА 7741 64 | 564 | 564 | 564 яСполукаа! | (8 | 64 | 64 | МА | МА 1.16 1 876 | 16-32 | 564 | 32 7932124 | 4 | МА | мА 764 1 1 | 24 | 64 | 8 777121 564 | 564 | МА | мА 77.41 564 | 564 | 564 | 564 «Тазобалам | 8 2 .ЮБ(/ (| 64 | »64 | МА | МА 7161 64 | 564 | 564 | 564 732 1 64 | 64 | МА | мА 64 1 64 | 64 | 564 | 564 | /
СЕО: цефхіном, СЕРЕ: цефтіофур, СЕ: цефадроксил і СЕ: цефалоній
Сполука-1 виявляє синергітичну дію з цефалоспоринами для ветеринарного застосування, цефхіном і цефтіофуром краще, ніж тазобактам, проти КРО-2-продукуючого штаму АТСС
ВАА1705 при концентрації »32 мкг/мл. Цефадроксил і цефалоній не продемонстрували бажаної синергії у випробуваних концентраціях (Таблиця-5).
Таблиця ба
Карбапенеми і людські цефалоспорини/сполука-1 проти КРО-3 експресуючої Е.соїї (953 Кб206) концентрація ви ВИ (мкм) 772 | 1 «006 1 | 1 | 2 | 2 я Сполука-! 7.4 | 05 |«0061025|«025| 1 | 05 78 | 0,5 |«0061«0125|«025| 1 |«025 772 | 2 | 1 116 | 8 | з2г | з2 | »8 я Тазобактам 7.4 | 210518 | 8 | з2|1ї6 78 | 110514 | 4 | з32|1ї6 772 | 1 | 171181 4 | з2| 8 | хв «Клавулановакислота | 4 | 1 | 1 1 8 | 1 | з2г | 8 8 | 05|05| 1 |«025| 8 | 2 | /
ІМР: іміпенем, МЕК: меропенем, СЕЕ: цефепім, СТХ:цефотаксим, СТ: цефтазидим і СТВ: цефтобіпрол
Сполука-ї- виявляє синергітичну дію з іміпенемом, меропенемом, цефепімом, цефотаксимом, цефтазидимом і цефтобіпролом краще, ніж тазобактам або клавуланова кислота чи сульбактам, проти КРО-З-продукуючого штаму Е.соїї У53 Кб6206 при концентрації 22 мкг/мл (Таблиця-ба). Аналогічно, наведені нижче сполуки в серії показали відновлення антибактеріальної активності іміпенема і меропенема (Таблиця-6Б).
Таблиця 6р
Карбапенеми (ВІЇ) проти КРО-3З-експресуючої. Е.соїї (953 Нб206) . МІС (мкг/мл) виб меми) 000 мпенемо 001 0 Меропенем |в «0,125 -0,125 "16 «0,125 -0,125 "16 -0,125 "16 -0,125 -0,125 "16 -0,125 "16 -0,125 -0,125 "16 -0,125 »16
Таблиця 7
Ветеринарні цефалоспорини/Сполука-1 проти КРО-3-експресуючої. Е.соїї (953 Кб6206)
ВИ! Концентрація ВІ І (мкг/мл) МІС (мкг/мл) єСполукаїї// | (47777777 | «05 | «05 | 532 4 (кТазобалтам.ї | -:( 42/77/7178 | 2 | 532 | 32 | мб
СЕО: цефхіном, СЕРЕ: цефтіофур, СЕ: цефадроксил і СЕ: цефалоній
Сполука-1 виявляє синергітичну дію з цефалоспоринами для ветеринарного застосування, цефхіном, цефтіофуром і цефалонієм, краще, ніж тазобактам проти КРО-З-експресуючого штаму Ес.соїї У53 К6206 при концентрації 4 мкг/мл. Цефадроксил не продемонстрував бажаної синергії у випробуваних концентраціях (Таблиця-7).
Аналіз пригнічення р-лактамаз з карбапенемазами
Сполука-ї була піддана дослідженню пригнічення В-лактамаз, щоб визначити ІСбо і порівняти її з порівняльними ВГ, як описано в літературі (Вебгопе еї. аїЇ, Апійтісгор. Адепів.
СпетоїНег, 2001, 45(6): 1868-1871; Уатіезоп еї. аї, Апіїтістоб. Адепі5. Спетоїнег, 2003, 47(5): 1652-1657). Стисло, екстракти ферментів КРСОС-2-продукуючих і КРО-З-експресуючих бактеріальних грамнегативних штамів були використані для вивчення активності пригнічення рД- лактамаз та визначення ІС50 із застосуванням СЕМТ А як субстрату для р-лактамази.
Таблиця 8
Аналіз пригнічення рД-лактамаз Сполукою-1 з карбапенемазами
ІС50 Сполуки-1 є нижчою ніж ІС5О порівнювальних інгібіторів В-лактамаз проти неочищених екстрактів ферментів КРО-2 і КРО-3, що вказує на більш високий рівень зв'язування, і, отже, здатність Сполуки-1 формули (І) діяти як інгібітор ВД-лактамаз (Таблиця 8).
Таблиця 9
Порівняння МІС (мкг/мл) піперациліну в комбінації зі стандартним тазобактамом і новими пригнічувальними сполуками проти конкретних ЕЗВІ 5 (ВД-лактамази розширеного спектру)- продукуючих грамнегативних ізолятів з АТСС (Американська колекція типових культур) вальна або Сполуки-12 концентрація
Штами АТоС Спо- | Спо Спо | Спо- Спо- | Спо
Фенотип
М 12 М 12 М 12
ЕсоїВАА-497 | ТЕМЛ2 /|64| 4 |4|8|8|4|4|4| 4
Р.тітаріїв ВАА-663 | ТЕМ-89 | 8 | 64 | 8 | 8 |5128)| 16 | 4 |х128|128
ЕсопйівАА-200 | 5НМ4 |5128|5128| 32 /5128|5128| 8 | 4 |5128| 4 (К.рпештопіае 700603| 5НУ-18 | 16 | 16 | 8 / 16 | з2 | 16 | 16 | 16 ) 8
Іп мімо ефективність Сполуки-1 проти КРС (карбапенемази)-продукуючих штамів
Сполука-1 є потужним інгібітором ЕЗВІ 5, і її пригнічувальна активність проти КРОС ферментів була продемонстрована іп міго. Сполуку-ї оцінювали проти КРС2-продукуючої К.рпештопіає
АТСС ВАА 1705 на мишачих фармакодинамічних моделях системної інфекції і інфекції стегна для іп мімо переведення її пригнічувальної активності проти КРО-2. На цих моделях ефективність В-лактамів як одиночних агентів погіршилась унаслідок КРО2-опосередкованого гідролізу. Шляхом об'єднання Сполуки-ї з Д-лактамами, оцінювали її потенціал щодо відновлення або підвищення ефективності Д-лактамів.
Метод: Мишача модель системної інфекції
Для проведення всіх досліджень використовували білих мишей-самиць лінії Зм/і55 АЇБріпо масою 18-22 г. В групу для кожної дози включали 5 або 6 мишей. Протоколи досліджень були розглянуті і схвалені Етичним комітетом з проведення досліджень на лабораторних тваринах компанії Огспід Кезеагсп Іарогаїогіеє Гітйеайа. Миші, протягом періоду дослідження, були розміщені в індивідуально вентильованих клітках, й забезпечені їжею і водою ай ІПбійшт. З добової культури на агаризованому живильному середовищі з серцево-мозковим екстрактом у нормальному фізіологічному розчині, що містив свинячий шлунковий муцин, приготували контрольний інокулят з необхідною бактеріальною щільністю. При проведенні досліджень, пов'язаних з доріпенемом, використовували промиті бактеріальні клітини. Кожну мишу інфікували контрольним інокулятом шляхом здійснення інтраперитонеальної ін'єкції.
Комбінації піперациліну з інгібіторами ДВ-лактамаз (ВІ): У водному розчині агару (бактеріологічний агар) одержали підвищені концентрації піперациліну та інгібіторів В-лактамаз (ВРІ5) (Сполука-1 або тазобактам) як одиночні агенти або піперациліну у комбінації з ВІ І5 у
Зо співвідношенні 1:1. Дози лікарських препаратів інфікованим мишам вводили підшкірним шляхом у трьох різних часових точках після інфікування.
Комбінації іміпенема з ВІ!: Для введення дози інфікованим мишам підшкірним шляхом застосовували підвищені концентрації іміпенему як одиночного агенту або у комбінації з завданою концентрацією ВІ І5. При проведенні цього експерименту іміпенем завжди вводили разом з циластатином.
Комбінації доріпенема з ВІ І: Для введення дози інфікованим мишам підшкірним шляхом застосовували підвищені концентрації доріпенему як одиночного агенту або у комбінації з завданою концентрацією ВІ І5.
Виживаність мишей контролювали двічі на день, до 7 днів після інфікування. Ефективну дозу 50 (Ебзо) обчислювали за методом Ріда і Мюнха (Кееа, І..).; Миепси, Н. "А 5ітріє темтоай ої езійтаїййпо їйу регсепі епадроіпів". Те Атегісап дошгтпаї ої Нудієпе, 1938, 27: 493-497).
Модель інфекції стегна нейтропенічних мишей (модель, адаптована для людей)
Для проведення всіх досліджень використовували білих мишей-самиць лінії Зм/і55 АЇБріпо масою 24-30 г. Протоколи досліджень були розглянуті і схвалені Етичним комітетом з проведення досліджень на лабораторних тваринах, Огспій Кезеагсп Іаброгагіе5 І іткеа.
Нейтропенію у мишей спричинювали шляхом інтраперитонеальних ін'єкцій циклофосфаміду. До мишачих стегон ін'єктували культуру у Іод-фазі у бульоні з серцево-мозковим екстрактом. Через кожні 15 хв протягом періоду часу тривалістю 5,5 год. мишам підшкірним шляхом вводили зменшувані дробні дози іміпенему або доріпенему окремо або в комбінації (РіисКідег, Ю. еї аї. "Іптедгайноп ої рпаптасокКіпеїйс5 апа рпаппасодупатісв ої Ітірепет іп а питап-адарієй тоиве тоае!". Апіїтісторіаї Адепіз апа Спетоїнег, 1991, 35(9): 1905-1910). На початку дозування підшкірним шляхом була введена ударна доза Сполуки-1 або тазобактаму. Ефективна кінцева точка припадала на 6 год. при проведенні досліджень з іміпенемом і на 8 год. у разі проведення досліджень з доріпемом.
Ефективність піперациліну, відновленого Сполукою-1ї, проти КРСО2-продукуючого штаму
К.рпештопіає АТСС ВАА 1705, на мишачій моделі системної інфекції
Піперацилін окремо не мав ефективності до 800 мг/кг. Сполука-ї відновила ефективність піперациліну, оскільки піперацилін продемонстрував ЕЮво 50 мг/кг у поєднанні зі Сполукою-1 у співвідношенні 1:1. Оскільки Сполука-1 окремо не була ефективною, ефективність піперациліну у комбінації була віднесена на рахунок пригнічувальної активності Сполуки-ї щодо ферменту
КРО2. Клінічно застосовуваний тазобактам, однак, не може відновити ефективність піперациліну, оскільки його комбінації з піперациліном у співвідношенні 1:1 не мали ефективності аж до »200:5200 мг/кг (Таблиця 10).
Таблиця 10
Порівняння ефективності піперациліну у поєднанні зі Сполукою-1 у зіставленні з тазобактамом
Ефективність іміпенему, посилена Сполукою-ї, проти КРОС2-продукуючого штаму
К.рпештопіає АТСС ВАА 1705, на мишачій моделі системної інфекції
Сам іміпінем показав ЕОбхо 8,9 мг/кг. Поєднання Сполуки-1 при фіксованих 64 мг/кг призвело до підвищення ефективності з ЕЮбхо 2,2 мг/кг. Додання тазобактаму в тій самій дозі з іміпенемом забезпечило одержання ЕЮОбо 4 мг/кг. Значне підвищення ефективності іміпенему Сполукою-1 обумовлюється її пригнічувальною активністю відносно ферменту КРС2 (Таблиця 11).
Таблиця 11
Порівняння ефективності іміпенему у поєднанні зі Сполукою-1 у зіставленні з тазобактамом
Дозувальна група ЕОво (мг/кг) пміленем ////11111111111111118981
ІміпенемеСполука-1 (64 мг/кг)
ІміпенемТазобактам (64 мг/кг)
Ефективність доріпенему, посилена Сполукою-ї, проти КРСОС2-продукуючого штаму
К.рпештопіає АТСС ВАА 1705, на мишачій моделі системної інфекції
Оцінювали доріпенем окремо і доріпенем у комбінації зі Сполукою-1ї або тазобактамом.
Сполуку-1 або тазобактам випробували у дозі 20 мг/кг і 64 мг/кг. Доріпенем окремо показав ЕОзо 14,14 мг/кг. Його ефективність була значно підвищена Сполукою-1 у дозі 20 мг/кг з ЕЮво 1,4 мг/кг і у разі 64 мг/кг з ЕЮво 1,62 мг/кг. Тазобактам незначно поліпшив ефективність доріпенему з ЕО5о 11,89 мг/кг і 6,48 мг/кг при дозах тазобактаму 20 мг/кг і 64 мг/кг, відповідно (Таблиця 12).
Ці результати дозволяють припустити сильну інгібувальну активність Сполуки-ї на КРОС, яка має результатом захист доріпенему від КРО2-опосередкованого гідролізу з відновленням тим самим ефективності доріпенему.
Таблиця 12
Порівняння ефективності доріпенему в поєднанні зі Сполукою-1 у зіставленні з тазобактамом
Дозувальна група ЕОво (мг/кг) 14,14
ДоріпенемеСполука-1 (20 мг/кг)
ДоріпенемеСполука-1 (64 мг/кг)
Доріпенем'«Тазобактам (20 мг/кг) 11,89
Доріпенем'«Тазобактам (64 мг/кг)
Ефективність іміпенему, посилена Сполукою-ї, проти КРОС2-продукуючого штаму
К.рпештопіає АТСС ВАА 1705, на нейтропенічній мишачій моделі інфекції стегна
Середнє початкове бактеріальне навантаження на початку терапії становило 1,8Е-ОбКУО (колонієтвірних одиниць)/стегно. Іміпенем (140 мг/кг), що вводився дробними дозами протягом періоду часу тривалістю 5,5 год., був неефективним, бактеріальне навантаження збільшилось до 6,8 Е06 КУО/стегно після 6 год. терапії. Поєднання іміпенему зі Сполукою-1 в ударній дозі 140 мг/кг відновило ефективність, оскільки бактеріальне навантаження зменшилось до 2,1 Е05
КУО/стегно (Таблиця 13). Цей експериментальний результат показав, що Сполука-1 продемонструвала пригнічувальний потенціал на жорсткій мишачій моделі інфекції стегна.
Таблиця 13
Іп мімо фармакодинаміка (модель інфекції стегна) іміпенему у поєднанні зі Сполукою- 1
Дозувальна група Бактеріальне навантаження
У РУ (КУО/стегно) 1,81 ЕхОб
Стримування інфекції 4,6 Е07
Обробка іміпенемом (140 мг/кг) 6,8 Е0б
Іміпенем (140 мг/кг)ухСполука-1 (140 мг/кг) 21 Е05
Ефективність доріпенему, посилена Сполукою-ї, проти КРСОС2-продукуючого штаму
К.рпештопіає АТСС ВАА 1705, на нейтропенічній мишачій моделі інфекції стегна
Були проведені три експерименти з оцінкою доріпенему окремо або у комбінації зі
Сполукою-1 або тазобактамом (два експерименти). Доріпенем (70 мг/кг) вводили дробними
З0 дозами протягом 5,5 год. (РіосКідег, Ш. еї а). "Іпіедгайоп ої рНаптасокКіпеїіїс5 апа рпаптпасодупатісв ої Ітірепет іп а питап-адарієй тоизе тоае!". Апіітістобіаї Адепів апа
Спетоїнег., 1991, 35(9): 1905-1910). Сполуку-ї або тазобактам вводили ударною дозою на початку лікування. Кінцева точка ефективності припадала на 8 год. після початку лікування.
Початкове бактеріальне навантаження коливалось у межах 1,4 Ен07-3,1 Е07 КУО/стегно.
Доріпенем (70 мг/кг) окремо вчинив статичний вплив на бактеріальне навантаження. У мишей, оброблених лише доріпенемом, бактеріальне навантаження знаходилось у межах 5,4 Е06-2,6
Е07 КУО/стегно. Поєднання Сполуки-1ї (35 мг/кг) з доріпенемом знизило бактеріальне навантаження до 7,9 Е05-1,3 Е0,6 КУО/стегно. Доріпенем також комбінували з тазобактамом (35 мг/кг) у двох експериментах. Тазобактам не мав впливу на ефективність доріпенему, оскільки миші показували бактеріальне навантаження на рівні 1,2 Ен07-1,6 Е07 КУО/стегно (Таблиця 14).
Таблиця 14
Іп мімо фармакодинаміка (модель інфекції стегна) доріпенему у поєднанні зі Сполукою- 1 (діапазон) (КУО/стегно;
Доріпенем (70 мг/кг)«Сполука-1 (35 мг/кг)
Доріпенем (70 мг/кг) «Тазобактам (35 мг/кг)
Висновок
У всіх цих експериментах ефективність В-лактамів як одиночних агентів погіршувалась, оскільки вони не були стійкими до КРСОС2. Оскільки Сполука-1ї є інгібітором КРСОС2, вона відновлювала або значно посилювала ефективність р-лактамів.

Claims (30)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- метил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- етил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-аліл- 1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- аміно-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-з3-ію і відповідної кислоти; Зо 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-зЗ-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-12- (2-етоксі-2-оксоетил)аміно|-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-3-ію і відповідної кислоти; (25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіцикло|3.2.О|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти або (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти, або таутомерної форми, стереоїзомера або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з перелічених сполук, як агента для введення із щонайменше одним прийнятним антибіотиком, у комбінації з ними чи окремо від них, для лікування та/або запобігання в суб'єкта, який цього потребує, інфекції, спричиненої карбапенемаза-продукуючими бактеріями.
2. Застосування за п. 1, причому згаданою сполукою є 1-(((25,35,58)-2-карбокса-3-метил-4,4,7- триоксо-4-тіа-1-азабіцикло|3.2.О|гепт-З-ил|метил)-З-метил-1Н-1,2,3-триазол-3-їй, його таутомерні форми, стереоізомери або фармацевтично прийнятні солі.
3. Застосування за п. 1 або п. 2, причому суб'єкта вибрано з-посеред пацієнтів з бактеріальними інфекціями, пацієнтів у передопераційний період, пацієнтів у післяопераційний період, пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ІСІ), пацієнтів з нозокаміальними інфекціями, пацієнтів з позалікарняними інфекціями та тварин.
4. Застосування за п. 1 або п. 2, причому бактерії вибрані з-посеред грамнегативних бактерій.
5. Застосування за п. 1 або п. 2, причому карбапенемази вибрані з-посеред КРОС.
6. Застосування за п. 1 або п. 2 як агента для введення окремо від згаданого щонайменше одного антибіотика.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, причому згаданим щонайменше одним антибіотиком є р- лактамний антибіотик.
8. Застосування за п. 7, причому згаданий щонайменше один антибіотик вибраний з-посеред пеніцилінів, цефалоспоринів, карбацефему, оксацефему, карбапенемів, цефаміцинів, пенемів, монобактамів або їх комбінації.
9. Застосування за п. 8, причому пеніциліни вибрані з групи, яку складають амдиноцилін (мецилінам), амоксицилін, ампіцилін, амілпеніцилін, апалцилін, аспоксицилін, азидоцилін, азлоцилін, бакампіцилін, карбеніцилін, кариндацилін, клометоцилін, клоксацилін, циклацилін, диклоксацилін, епіцилін, фенбеніцилін, флоксацилін (флуклоксацилін), гетацилін, ленампіцилін, метампіцилін, метицилін, мезлоцилін, нафцилін, оксацилін, пенамецилін, пенетецилін, пеніцилін
С. (прокаїнпеніцилін), пеніцилін М, пеніцилін О, пеніцилін М (феноксиметилпеніцилін), фенетицилін, піперацилін, півампіцилін, пропіцилін, квінацилін, сульбеніцилін, талампіцилін, темоцилін, тикарцилін, півмецилінам, бензатинпеніцилін, бензилпеніцилін, ко-амоксиклав і ленампіцилін.
10. Застосування за п. 8, причому цефалоспорини вибрані з групи, яку складають цефалоридин, цефрадин, цефокситин, цефацетрил, цефіненоксим, цефалогліцин, цефоніцид, цефодизим, цефпіром, цефпірамід, цефозопран, цефозеліс, цефлупренам, цефпімізол, цефклідин, цефподоксиму аксетил, цефтераму півоксил, цефкапену півоксил, цефтобіпрол, цефтаролін, цефоперазон, цефхіном, цефтіофур, цефовецин, цефадроксил, цефалоніум, цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефетамету півоксил, цефдиторену півоксил, цефалоридин, цефтазидим, цефтриаксон, цефбуперазон, цефалотин, цефазолін, цефапірин, цефтезол, цефамандол, цефотіам, цефотіаму гексетил, цефуроксим, цефтизоксим, цефменоксим, цефузонам, цефсулодин, цефметазол, цефмінокс, цефалексин, цефрадин, цефаклор, цефадроксил, цефалоніум, цефпрозил, цефуроксиму аксетил, цефіксим, цефподоксиму проксетил, цефтибутен, СХА-101 (ЕН264205) і цефдинір.
11. Застосування за п. 8, причому карбапенеми вибрані з групи, яку складають меропенем, ертапенем, дорипенем, біапенем, паніпенем, ритипенем, тебіпенем, томопенем, сулопенем, разупенем, іміпенем, МЕ 1036 і 5М216601.
12. Застосування за п. 8, причому монобактами вибрані з групи, яку складають азтреонам, карумонам, тигемонам, ВАЇ 19764 і ВАЇ 30072.
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, причому згаданий щонайменше один антибіотик вибраний з групи, яку складають іміпенем, фаропенем, дорипенем, меропенем, ертапенем, азтреонам, цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефтобіпрол, цефхіном, цефтіофур, цефадроксил і цефалоніум.
14. Спосіб лікування та/або запобігання інфекції, спричиненої карбапенемаза-продукуючими бактеріями, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- метил-1 Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- етил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-аліл- 1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.О|гепт-З-ил|метил)-3-(2- аміно-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-з3-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-зЗ-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-12- (2-етоксі-2-оксоетил)аміно|-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-3-ію і відповідної кислоти; (25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.О|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти або (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти, або таутомерної форми, стереоїзомера або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з перелічених сполук, із введенням цьому суб'єкту у комбінації з відповідною сполукою чи окремо від неї щонайменше одного прийнятного антибіотика.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що згаданою сполукою є 1-((25,35,5Н8)-2-карбокси- З-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0)гепт-3З-ил|метил)-З-метил-1Н-1,2,3-триазол-3-їй або його таутомерні форми, стереоіїзомери або фармацевтично прийнятні солі.
16. Спосіб за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що суб'єкта вибрано з-посеред пацієнтів з бактеріальними інфекціями, пацієнтів у передопераційний період, пацієнтів у післяопераційний період, пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ІСІ), пацієнтів з нозокаміальними інфекціями, пацієнтів з позалікарняними інфекціями та тварин.
17. Спосіб за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що бактерії вибрані з-посеред грамнегативних бактерій.
18. Спосіб за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що карбапенемази вибрані з-посеред КРОС.
19. Спосіб за п. 14 або п. 15, який відрізняється тим, що сполуку вводять окремо від згаданого щонайменше одного антибіотика.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 14-19, який відрізняється тим, що згаданим щонайменше одним антибіотиком є р-лактамний антибіотик.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що згаданий щонайменше один антибіотик вибраний з-посеред пеніцилінів, цефалоспоринів, карбацефему, оксацефему, карбапенемів, цефаміцинів, пенемів, монобактамів або їх комбінації.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що пеніциліни вибирають з групи, яку складають амдиноцилін (мецилінам), амоксицилін, ампіцилін, амілпеніцилін, апалцилін, аспоксицилін, азидоцилін, азлоцилін, бакампіцилін, карбеніцилін, кариндацилін, клометоцилін, клоксацилін, циклацилін, диклоксацилін, епіцилін, фенбеніцилін, флоксацилін (флуклоксацилін), гетацилін, ленампіцилін, метампіцилін, метицилін, мезлоцилін, нафцилін, оксацилін, пенамецилін, пенетецилін, пеніцилін (з (прокаїнпеніцилін), пеніцилін М, пеніцилін О, пеніцилін М (феноксиметилпеніцилін), фенетицилін, піперацилін, півампіцилін, пропіцилін, квінацилін, сульбеніцилін, талампіцилін, темоцилін, тикарцилін, півмецилінам, бензатинпеніцилін, бензилпеніцилін, ко-амоксиклав і ленампіцилін.
23. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що цефалоспорини вибирають з групи, яку складають цефалоридин, цефрадин, цефокситин, цефацетрил, цефіненоксим, цефалогліцин, Зо цефоніцид, цефодизим, цефпіром, цефпірамід, цефозопран, цефозеліс, цефлупренам, цефпімізол, цефклідин, цефподоксиму аксетил, цефтераму півоксил, цефкапену півоксил, цефтобіпрол, цефтаролін, цефоперазон, цефхіном, цефтіофур, цефовецин, цефадроксил, цефалоніум, цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефетамету півоксил, цефдиторену півоксил, цефалоридин, цефтазидим, цефтриаксон, цефбуперазон, цефалотин, цефазолін, цефапірин, цефтезол, цефамандол, цефотіам, цефотіаму гексетил, цефуроксим, цефтизоксим, цефменоксим, цефузонам, цефсулодин, цефметазол, цефмінокс, цефалексин, цефрадин, цефаклор, цефадроксил, цефалоніум, цефпрозил, цефуроксиму аксетил, цефіксим, цефподоксиму проксетил, цефтибутен, СХА-101 (ЕН264205) і цефдинір.
24. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що карбапенеми вибирають з групи, яку складають меропенем, ертапенем, дорипенем, біапенем, паніпенем, ритипенем, тебіпенем, томопенем, сулопенем, разупенем, іміпенем, МЕ 1036 і 5М216601.
25. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що монобактами вибирають з групи, яку складають азтреонам, карумонам, тигемонам, ВАЇ 19764 і ВА! 30072.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 14-19, який відрізняється тим, що згаданий щонайменше один антибіотик вибирають з групи, яку складають іміпенем, фаропенем, дорипенем, меропенем, ертапенем, азтреонам, цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефтобіпрол, цефхіном, цефтіофур, цефадроксил і цефалоніум.
27. Застосування 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- метил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- етил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-аліл- 1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- аміно-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-з3-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-зЗ-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-12- 60 (2-етоксі-2-оксоетил)аміно|-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-3-ію і відповідної кислоти;
(25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти і (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти, або таутомерної форми, стереоїзомера або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з перелічених сполук як діагностичного реагента для виявлення карбапенемаз.
28. Застосування за п. 27, причому карбапенемази належать до сімейств КРС і ЕЗВІ, що продукуються бактеріями, які входять до складу родини ентеробактерій (Епіегобрасієгіасеєає).
29. Спосіб виявлення карбапенемаз, який включає використання: 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- метил-1 Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3- етил-1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-аліл- 1Н-1,2,3-триазол-З-ію; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- аміно-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-з3-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол-зЗ-ію і відповідної кислоти; 1-(25,35,58)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тіа-1-азабіцикло/3.2.0|гепт-З-ил|метил)-3-12- (2-етоксі-2-оксоетил)аміно|-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол-3-ію і відповідної кислоти; (25,35,5Н8)-3-метил-3-(3З-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіциклоїЇ3.2.0|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти і (25,35,5Н8)-3-метил-3-(4-метил-3-метилімідазол-3-їй-1-ілметил)-4,4,7-триоксо-4-тіа-1- азабіцикло/3.2.О|гептан-2-карбоксилату і відповідної кислоти, або таутомерної форми, стереоїзомера або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з перелічених сполук як діагностичного реагента для виявлення карбапенемаз в процесі іп міто дослідження.
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що карбапенемази належать до сімейств КРС і Зо ЕЗВІ, що продукуються бактеріями, які входять до складу родини ентеробактерій (Епіегорасівїіасеає).
UAA201307116A 2010-11-25 2011-11-25 ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ UA115966C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3555CH2010 2010-11-25
IN3096CH2011 2011-09-09
PCT/IN2011/000813 WO2012070071A1 (en) 2010-11-25 2011-11-25 Compounds and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115966C2 true UA115966C2 (uk) 2018-01-25

Family

ID=45757037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201307116A UA115966C2 (uk) 2010-11-25 2011-11-25 ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10201532B2 (uk)
EP (1) EP2642992B1 (uk)
JP (1) JP5961177B2 (uk)
KR (1) KR101933084B1 (uk)
CN (2) CN107260729B (uk)
AP (1) AP2013006947A0 (uk)
AU (1) AU2011333305B2 (uk)
BR (1) BR112013012735B1 (uk)
CA (1) CA2818100C (uk)
CL (1) CL2013001482A1 (uk)
CO (1) CO6781486A2 (uk)
CR (1) CR20130306A (uk)
DK (1) DK2642992T3 (uk)
EA (1) EA030662B1 (uk)
EC (1) ECSP13012716A (uk)
ES (1) ES2859639T3 (uk)
HU (1) HUE053623T2 (uk)
IL (1) IL226538A (uk)
MA (1) MA34760B1 (uk)
MX (1) MX353447B (uk)
MY (1) MY170435A (uk)
NZ (1) NZ610247A (uk)
PE (1) PE20140716A1 (uk)
SG (1) SG190877A1 (uk)
SV (1) SV2013004451A (uk)
UA (1) UA115966C2 (uk)
WO (1) WO2012070071A1 (uk)
ZA (1) ZA201303773B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2993900B1 (fr) * 2012-07-27 2016-03-25 Biomerieux Sa Procede de detection de bacteries productrices de carbapenemases de type oxa-48
TW201922795A (zh) * 2012-09-10 2019-06-16 愛爾蘭商尼歐托普生物科學公司 抗ｍｃａｍ抗體及相關使用方法
US20140128364A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Rempex Pharmaceuticals Therapeutic uses of tigemonam and carumonam
GB201319776D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Allecra Therapeutics Sas Compound
GB201408649D0 (en) * 2014-05-15 2014-07-02 Allecra Therapeutics Sas Method
JP2016010399A (ja) * 2014-06-03 2016-01-21 日水製薬株式会社 カルバペネマーゼ産生耐性菌検出用組成物
FR3024465B1 (fr) * 2014-07-30 2018-03-23 Biomerieux Caracterisation de micro-organismes par maldi-tof
EP3372587A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-12 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 3-imidazolines as carbapenemases inhibitors
SI25892A (sl) * 2019-09-05 2021-03-31 Gorenje Gospodinjski Aparati, D.O.O. Pralni stroj, ki se polni s sprednje strani, z električnim svetlobnim telesom
WO2021048613A2 (en) * 2019-09-11 2021-03-18 Tennor Therapeutics Limited Penam derivatives for treating bacterial infections
CN110840897B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 河北旺发生物科技有限公司 金属β-内酰胺酶抑制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59118790A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
US4562073A (en) 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
JPS60215688A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
US4891369A (en) 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
JP2599595B2 (ja) * 1987-06-26 1997-04-09 大鵬薬品工業株式会社 ２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル
JP2648750B2 (ja) * 1988-03-02 1997-09-03 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
DK1468697T3 (da) 2003-04-14 2008-04-14 Wyeth Corp Sammensætninger indeholdende piperacillin og tazobactam, der er anvendelige til injektion
JP2008516967A (ja) 2004-10-14 2008-05-22 ワイス 乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタムおよびアミノカルボン酸を含む組成物
WO2008010048A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel 2-substituted methyl penam derivatives
FR2936951B1 (fr) 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DK2642992T3 (da) 2021-03-01
WO2012070071A1 (en) 2012-05-31
ECSP13012716A (es) 2013-08-30
EA201300617A1 (ru) 2014-03-31
AP2013006947A0 (en) 2013-06-30
EP2642992A1 (en) 2013-10-02
MA34760B1 (fr) 2013-12-03
SV2013004451A (es) 2017-12-01
AU2011333305A1 (en) 2013-07-11
WO2012070071A9 (en) 2012-08-16
CN103347515B (zh) 2017-06-06
CN107260729B (zh) 2020-03-31
BR112013012735B1 (pt) 2021-11-23
MX2013005907A (es) 2013-12-06
ZA201303773B (en) 2014-11-26
HUE053623T2 (hu) 2021-07-28
CO6781486A2 (es) 2013-10-31
US10201532B2 (en) 2019-02-12
SG190877A1 (en) 2013-07-31
IL226538A (en) 2017-07-31
JP2014504279A (ja) 2014-02-20
CN107260729A (zh) 2017-10-20
MX353447B (es) 2018-01-11
NZ610247A (en) 2014-09-26
CR20130306A (es) 2013-09-18
JP5961177B2 (ja) 2016-08-02
AU2011333305B2 (en) 2017-06-22
US20140057888A1 (en) 2014-02-27
MY170435A (en) 2019-07-31
EA030662B1 (ru) 2018-09-28
PE20140716A1 (es) 2014-07-12
CL2013001482A1 (es) 2014-04-04
ES2859639T3 (es) 2021-10-04
KR20140052927A (ko) 2014-05-07
BR112013012735A2 (pt) 2017-11-07
CN103347515A (zh) 2013-10-09
CA2818100C (en) 2019-07-09
BR112013012735A8 (pt) 2021-10-26
EP2642992B1 (en) 2020-11-25
CA2818100A1 (en) 2012-05-31
KR101933084B1 (ko) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115966C2 (uk) ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ
US9090616B2 (en) Nitrogen containing compounds and their use
ES2427122T3 (es) Derivados de metil penam 2-sustituidos
WO2009133442A1 (fr) Composes azabiycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment inhibiteurs de beta-lactamase
EP3055311A1 (en) Nitrogen containing compounds and their use
JP4693049B2 (ja) 薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染症治療のための医薬組成物
EP3795149A1 (en) Inhibitor & x3b2;-lactamase
EP3402777B1 (en) Oxazolidinones as taro inhibitors
OA16437A (en) Compounds and their use.
NZ618286B2 (en) Nitrogen containing compounds suitable for preventing or treating bacterial infections
KR20160003344A (ko) 질소 함유 화합물 및 이의 용도