EA030662B1 - β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA030662B1
EA030662B1 EA201300617A EA201300617A EA030662B1 EA 030662 B1 EA030662 B1 EA 030662B1 EA 201300617 A EA201300617 A EA 201300617A EA 201300617 A EA201300617 A EA 201300617A EA 030662 B1 EA030662 B1 EA 030662B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
thia
trioxo
carboxy
Prior art date
Application number
EA201300617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300617A1 (ru
Inventor
Сентилкумар Удаямпалаям Паланисами
Манееш Паул-Сатясеела
Шридар Нараянан
Гопалан Баласубраманиан
Аравинд Аппу
Сентилнатан Маникам
Харихаран Периясями
Original Assignee
Аллекра Терапойтикс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45757037&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030662(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллекра Терапойтикс Гмбх filed Critical Аллекра Терапойтикс Гмбх
Publication of EA201300617A1 publication Critical patent/EA201300617A1/ru
Publication of EA030662B1 publication Critical patent/EA030662B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/87—Compounds being unsubstituted in position 3 or with substituents other than only two methyl radicals attached in position 3, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/883—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a substituted hydrocarbon radical attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описываются соединения и их применение при лечении инфекций. Соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, описанные здесь, также применяются как ингибиторы β-лактамаз, восстанавливающие или усиливающие спектр действия подходящих противомикробных средств. Соединения формулы (I) действуют как ингибиторы β-лактамаз. Эти соединения восстанавливают/усиливают активность β-лактамовых антибиотиков, противодействуя карбопенемазам. Эти соединения находят применение в диагностическом методе обнаружения β-лактамаз.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Описывается применение β-лактамовых соединений в качестве ингибитора β-лактамазы, их аналогов, производных, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, пролекарств и их метаболитов для лечения бактериальных инфекций в комбинации с подходящим антибиотиком. Описываются фармацевтические композиции этих соединений для лечения бактериальных инфекций. Описанные соединения находят применение в качестве диагностического реагента для обнаружения β-лактамаз.
Предшествующий уровень техники
Бета-лактамовые антибиотики, а именно пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, являются общеупотребительными антибиотиками. Известно, что продуцируемые микроорганизмами β-лактамазы гидролизуют β-лактамовое кольцо, таким образом деактивируя противомикробную активность. Для ингибирования β-лактамазы в комбинации с антибиотиками вводят ингибиторы β-лактамаз. Такие ингибиторы функционируют посредством связывания с β-лактамазными ферментами, и их использование в комбинации более эффективно, чем собственно β-лактамовый антибиотик. Эта комбинация способствует проявлению противомикробного действия антибиотика без его деградации βлактамазными ферментами. Некоторые комбинации антибиотика и ингибитора β-лактамаз имеются в продаже, например, ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуналат, тикарциллин/клавуналат, пиперациллин/тазобактам и т.д. Такие комбинации β-лактамовых антибиотиков и ингибиторов β-лактамазы используются в амбулаторных и больничных условиях для лечения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими β-лактамазы, за исключением, в частности, карбапенемаз и β-лактамаз, устойчивых к ингибитору.
Растущей проблемой широкого применения противомикробных препаратов, в частности βлактамовых антибиотиков, является развитие резистентности к антимикробным средствам. Основной причиной резистентности к противомикробным препаратам являются β-лактамазы (например, карбапенемазы, цефалоспрориназы, пенициллиназы, ESBL-азы, резистентные к ингибитору β-лактамазы и т.д.). Помимо многих известных β-лактамаз, в последнее время выявлены карбапенемазы (например, KPC, Sme, NMC-A, IMI и т.д.), способные гидролизовать все классы β-лактамовых антибиотиков (Drawz, S.M. и Bonomo, R.A. Clin. Microbiol. Rev. 2010, 23(1), 160-201). Известна роль этих ферментов в развитии множественной лекарственной устойчивости (MDR). В связи с острой необходимостью разработки эффективного ингибитора β-лактамазы (BLI), направленного против выделения β-лактамазы, и в результате наших исследовательских работ по установлению потенциальных BLI было получено соединение формулы (I).
Обращая внимание на настоятельную необходимость в подходящем способе диагностики с целью специфического обнаружения β-лактамазы, был разработан диагностический метод с использованием соединений формулы (I).
Помимо многих ингибиторов β-лактамазы, известных в литературе, соединения формулы (А) раскрываются в изобретении США 4562073
где R1 представляет собой водород или триалкилсилил; R2 представляет собой водород, триалкилсилил или COOR2', где R2' представляет собой водород, ^.^алкил, ^^алкоксиметил,
Cз-8алкилкарбонилоксиметил, C4-9алкилкарбонилоксиэтил, (C5-7Циклоалкил)карбонилоксиметил,
C9-14бензилкарбонилоксиалкил, Cз-8алкоксикарбонилметил, C4-9алкоксикарбонилэтил, фталидил, кротонолактон-4-ил, гамма-буторолактон-4-ил, галогенированный C1-балкил, замещенный 1-3 атомами галогена, ^^алкокси- или нитро-замещенный или незамещенный бензил, бензгидрил, тетрагидропиранил, диметиламиноэтил, диметилхлорсилил, трихлорсилил, (5-замещенный (Эдикил или фенил или незамещенный-2-оксо-1,3-диоксоден-4-ил)метил, С8-13бензоилоксиалкил или группу для образования фармацевтически приемлемой соли; и R3 имеет то же самое значение, как вышеуказанный R2'.
Патент США 7687488 В2 авторов данного изобретения (Индийский эквивалент IN 1217CHE2006) раскрывает соединения формулы (В). Было показано, что эти соединения усиливают действие антибиотиков.
где А = С или N; Het представляет собой трех-семичленное гетероциклическое кольцо; R1 представляет собой карбоксилатный анион или -COOR4, где R4 представляет собой водород, защитную груп- 1 030662
пу карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, аминогруппу, защищенную аминогруппу или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил и т.п.; R представляет собой замещенную или незамещенную алкильную, алкенильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, оксогруппу, гетероциклильную, гетероциклилалкильную группы.
Существует острая необходимость в ингибиторах β-лактамазы, способных ингибировать βлактамазные ферменты, в частности карбапенемазы, продуцируемые бактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Более того, существует нереализованная потребность медицины в отношении комбинирования лекарственных средств с антибиотиками, в частности, β-лактамовых антибиотиков и ингибиторов β-лактамазы, которые способны преодолеть бактериальную резистентность.
Цели изобретения
Одной целью данного документа является использование β-лактамовых соединений формулы (I) в качестве ингибиторов β-лактамазы в комбинации с подходящими антибиотиками для лечения инфекции, вызванной бактериями, продуцирующими β-лактамазы, подобные карбапенемазам, цефалоспориназам, пенициллиназам, β-лактамазам, резистентным к ингибиторам, ESBL и т.п.
Другой целью данного документа является предоставление фармацевтической композиции соединений формулы (I) в комбинации с подходящими антибиотиками.
Еще одной целью настоящего документа является предоставление способа лечения или предотвращения бактериальной инфекции у хозяина, как правило, у животного, наиболее часто у человека, включающего введение хозяину терапевтического количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками.
Другой целью данного документа является предоставление диагностического реагента для обнаружения β-лактамаз. Указанные β-лактамазы принадлежат к семействам KPC (например, KPC-2, KPC-3) и ESBL (например, SHV18), вырабатываемым энтеробактериями (Enterobacteriaceae).
Еще одной целью настоящего документа является восстановление/усиление активности антибиотиков, в частности β-лактамовых антибиотиков, таких как пенициллины, цефалоспорины, карбацефем, оксацефем, карбапенемы, пенамы, цефамицины, пенемы и монобактамы, в отношении карбапенемаз и ESBL при помощи комбинирования с соединением формулы (I).
Следовательно, цель настоящего изобретения - предоставить соединение для ингибирования βлактамазы; и/или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение; и/или усовершенствованный способ ингибирования β-лактамазы в клетке; и/или усовершенствованный способ лечения и/или предотвращения состояния, опосредованного β-лактамазой; и/или усовершенствованный способ лечения и/или предотвращения бактериальной инфекции в сочетании с β-лактамовым антибиотиком; и/или восстановления/усиления активности антибиотиков; или, по меньшей мере, предоставить населению практический выбор.
Сущность изобретения
В документе описывается способ или применение соединений формулы (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, сольватов, фармацевтически приемлемых композиций, метаболитов, пролекарств, их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров
В частности, в документе предоставляются соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, метаболиты, пролекарства, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры для применения с целью ингибирования продуцируемых бактериями β-лактамаз, включая карбапенемазы, цефалоспориназы, пенициллиназы, ESBL, резистентные к ингибиторам β-лактамазы; усиления/восстановления активности антибиотиков, включая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в этом; где
А = С или N;
Het представляет собой замещенное или незамещенное трех-семичленное гетероциклическое кольцо; R1 представляет собой карбоксилатный анион или -COOR4; где R4 представляет собой водород, C1%-алкил, Q-Cw-арил, C6-C10-арил-C1-C6-алкил, метоксибензил, нитробензил, силил, дифенилметил, проксетил, аксетил, цилексетил, пивоксил, гексетил, далоксат или его фармацевтически приемлемую соль; R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, галоген, аминогруппу, защищенную аминогруппу, выбранную из группы, состоящей из тритиламино, ациламиногруппы, такой как фенилацетиламино, феноксиацетиламино и бензоиламино или необязательно замещенного Q-Q-алкила, ('/-(/-алкенила и ^-^-алкинила;
R представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6-алкил, C^Q-алкенил, C6-C10-арил, C6C10-арил-C1-C6-алкил, C3-C12-циклоалкил, оксогруппу, гетероциклильную и гетероциклилалкильную
- 2 030662
группы.
В том случае, когда группы R, R2 и R3 являются замещенными, один или более заместителей выбирают из низшего алкила (СгС4-алкила, такого как метил, этил, пропил и изопропил); низшего алкокси (С1-С4-алкокси, такого как метокси, этокси и пропокси); низшего алкилтио (С1-С4-алкилтио, такого как метилтио и этилтио); низшего алкиламино (С1-С4-алкиламино, такого как метиламино, этиламино и пропиламино); цикло(низшего) алкила (С5-С6-циклоалкила, такого как циклопентил и циклогексил); цикло(низшего) алкенила (С5-С6-циклоалкенила, такого как циклогексенил и циклогексадиенил); гидрокси; галогена (хлора, брома, фтора и йода); аминогруппы; защищенной аминогруппы; цианогруппы; нитрогруппы; карбамоила; -СОНН-С1-С4-алкил-СОО-С1-С4-алкил; карбоксигруппы; защищенной карбоксигруппы; -СОО-С1-С4-алкила; -СО-гетероциклила; сульфонила; сульфамоила; иминогруппы; оксогруппы; амино(низшего)алкила, такого как аминометил, аминоэтил и аминопропил; гало(низшего)алкила, такого как трифторметил (-CF3), фторметил, фторэтил, бромметил и дифторметил; карбоновой кислоты и производных карбоновой кислоты, таких как гидроксамовая кислота, сложный эфир и амид. Предпочтительными заместителями являются С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкиламино, гидроксил, галоген и тригалометил. Дополнительно заместители необязательно замещаются С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4-алкилом, гидрокси-С1-С4-алкилом; С1-С4-алкилом, С6-С10-арилом, гетероциклилом и сложными эфирами.
В одном аспекте в документе предоставляются соединения формулы (II), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, метаболиты, пролекарства, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры для применения при ингибировании карбапенемаз, продуцируемых бактериями; усиления/восстановления активности антибиотиков, включая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) субъекту, нуждающемуся в этом
где L = С или N;
R R1, R2 и R3 представляют собой как определено ранее;
R5 представляет собой водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкиламино, гидроксил, галоген и тригалометил; и
m является 0, 1 или 2.
В другом аспекте в документе предоставляется соединение для применения при лечении и/или предотвращении инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими карбапенемазу, включая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в этом.
В еще одном аспекте в документе предоставляется соединение для применения при лечении и/или предотвращении инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими карбапенемазу, включая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с подходящими антибиотиками субъекту, нуждающемуся в этом.
В еще одном аспекте в документе предоставляется соединение для применения при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, экспрессирующими β-лактамазы.
В другом аспекте в документе предоставляется соединение для применения, при этом бактерии выбирают из Klebsiella pneumoniae и Е.еоН.
В еще одном аспекте в документе предоставляется соединение для применения, при этом карбапенемазы выбирают из KPC-2 и KPC-3.
В еще одном аспекте в документе предоставляется способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной бактериями, продуцирующими карбапенемазу, включая введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Другой аспект включает обнаружение β-лактамазы, экспрессированной энтеробактериями (Enterobacteriaceae) и бактериями, не являющимися энтеробактериями.
Еще один аспект включает применение соединения формулы (I) в качестве диагностического реагента для обнаружения β-лактамаз. Указанные β-лактамазы относятся к семействам KPC-2, KPC-3 и также ESBL, такие как SHV18, продуцируемые Enterobacteriaceae.
В одном варианте осуществления в документе предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента для лечения или предотвращения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими карбапенемазу.
В другом варианте осуществления в документе предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента для лечения или предотвращения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими карбапенемазу, в сочетании с:
a) одним или более соединениями формулы (I);
b) одним или более антибиотиками и
c) одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
- 3 030662
В еще одном варианте осуществления антибиотики выбирают из β-лактамовых антибиотиков.
В еще одном варианте осуществления в документе предоставляются соединения (2S,3S,5R)-3метил-3 -(3-метилимидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоксилат и (2S,3S,5R)-3-метил-3-(4-метил-3-метилимидазол-3-иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат, их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, метаболиты, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
В еще одном аспекте предоставляются соединения (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат; (2S,3S,5R)-3-метил-3-(4-метил3-метилимидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоксилат и их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, метаболиты, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры для применения при ингибировании βлактамаз, без ограничения, карбапенемаз, цефалоспориназ, пенициллиназ, ESBL и резистентных к ингибитору β-лактамаз.
В еще одном аспекте в документе описываются соединения формулы (I) для применения при лечении и/или предотвращении бактериальной резистентности к антибиотикам.
Краткое описание фигур
Чертеж: тест с использованием двух дисков для обнаружения KPC β-лактамаз.
Осуществление изобретения
β-лактамовые соединения формулы (I)
их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, их фармацевтически приемлемые композиции, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры для применения с целью ингибирования карбапенемаз, продуцируемых бактериями; усиления/восстановления активности антибиотиков, где
Het представляет собой трех-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может иметь подходящий заместитель(и) и предпочтительно гетероциклическую группу, такую как пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперидинил, фуранил, тиофенил, пирролидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолил, пиридазинил, тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Нтетразолил и т.д.), имидазолидинил, триазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,5-тиадиазолил.
Определенные гетероциклические группы необязательно могут замещаться одним или более подходящими заместителями, такими как: низший алкил (С^С^алкил, такой как метил, этил, пропил и изопропил); низший алкокси (СгС4-алкокси, такой как метокси, этокси и пропокси); низший алкилтио (CiС4-алкилтио, такой как метилтио и этилтио); низший алкиламино (С1-С4-алкиламино, такой как метиламино, этиламино и пропиламино); цикло(низший)алкил (С5-С6-циклоалкил, такой как циклопентил и циклогексил); цикло(низший) алкенил (С5-С6-циклоалкенил, такой как циклогексенил и циклогексадиенил); гидроксил; галоген (хлор, бром, фтор и йод); аминогруппа; защищенная аминогруппа; цианогруппа; нитрогруппа; карбоксигруппа; защищенная карбоксигруппа; сульфамоил; иминогруппа; оксогруппа; амино(низший)алкил (аминометил, аминоэтил и аминопропил); галоген и тригалометил (-CF3). Предпочтительными заместителями являются С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С1-С4-алкиламино, гидроксил, галоген и тригалометил. Заместители необязательно являются дополнительно замещенными.
Как правило, фрагмент Het является незамещенным или несет один или более заместителей, определенных выше.
Предпочтительно Het представляет собой пяти-шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, включая четвертичный азот. Более предпочтительно Het выбирают из пирролила, пирролинила, имидазолила, триазолила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила, пиперидинила, фуранила, тиофенила, пирролидинила, пиперазинила, оксазолидинила, тиазолила, пиридазинила, пирролидинила и имидазолидинила.
Предпочтительно Het представляет собой ароматическое кольцо.
Более предпочтительно Het представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо; R1 представляет собой карбоксилатный анион или -COOR4; где R4 представляет собой водород, С1-С6-алкил, С6С10-арил, С6-С10-арил-С1-С6-алкил метоксибензил, нитробензил, силил, дифенилметил, проксетил, аксетил, цилексетил, пивоксил, гексетил, далоксат или его фармацевтически приемлемую соль;
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген, аминогруппу, защищенную аминогруппу, такую как тритиламино, ациламиногруппу, такую как фенилацетиламино, феноксиацетиламино и бензоиламино; необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил;
Предпочтительно R выбирают из -(СН2)П-СН3, -(СН2)пС6Н5, -(СН2)П-СН=СН2, -С 1;-СО\1 F, -СН2СОО-(С1-С4-алкил), включая -СН2СООВщ -(СН2)пСО-гетероциклил, -СН2-СОКН-(СН2)п-СООЕД где n
- 4 030662
является целым числом в пределах от 0 до 5.
Более предпочтительно R представляет собой -(СН2)П-СН3, -(СН2)ПС6Н5, -(СН2)П-СН=СН2, -СН2CONH2 или -CH2COOBu'.
При использовании в описании С1-С6-алкильная группа или фрагмент является линейной или разветвленной алкильной группой или фрагментом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, С1-С6-алкильная группа или фрагмент является Q-Щ-алкильной группой или фрагментом. С1-С4алкильная группа или фрагмент является линейной или разветвленной алкильной группой или фрагментом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С1-С6-алкильных групп или фрагментов включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 3-метил-бутил, пентил и гексил. Примеры С1-С4-алкильных групп или фрагментов включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. С целью исключить неправильное понимание, когда в группе имеются два алкильных фрагмента, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными и могут необязательно замещаться одним или более заместителями.
Термин "С2-С6-алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную углерод-углеродную связь, которая может быть прямой или разветвленной, имея от 2 до 6 атомов углерода, и которая может быть необязательно замещенной одним или более заместителями. Предпочтительные алкенильные группы включают, без ограничения, этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
При использовании в описании С6-С10-арильная группа или фрагмент в большинстве случаев представляет собой фенил или нафтил. Предпочтительным является фенил.
Термин "С6-С10-арил-С1-С6-алкил" относится к арильной группе непосредственно связанной с алкильной группой, которая необязательно может замещаться одним или более заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы включают, без ограничения, -СН2С6Н5, -C2H4C6H5, -04(0¾)^¾ и т.п..
При использовании в описании термин "гетероциклил" относится к 5-10-членной гетероциклильной группе или фрагменту, являющемуся моноциклическим неароматическим насыщенным или ненасыщенным С5-С10-карбоциклическим кольцом, в котором один или более, например, 1, 2, 3 или 4 атомов углерода замещаются гетероатомами, выбранными из N, О, S, S(O) и S(O)2. В большинстве случаев это 5-6членное кольцо. Подходящие гетероциклильные группы и фрагменты включают пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, S-оксо-тиоморфолинил, S,S-диоксо-тиоморфолинил, морфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксолил и пиразолильную группы и фрагменты. Пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил, пиразолидинил, морфолинил и имидазолидинильные группы являются предпочтительными.
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, которая может быть замещенной или незамещенной.
Термин "С3-С12-циклоалкил" относится к неароматической моно или полициклической системе колец примерно из 3-12 атомов углерода, которая необязательно может замещаться одним или более заместителями. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и пергидронафтил.
Термин "аналог" включает соединение, отличающееся от исходной структуры одним или более атомом С, N, О или S. Следовательно, соединение, в котором один из атомов N в исходной структуре замещается атомом S, является аналогом первого.
Термин "производное" относится к соединению, полученному из соединения, соответствующего формуле (I), аналогу, таутомерной форме, стереоизомеру, полиморфу, гидрату, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемому сольвату, при помощи простого химического процесса, преобразующего одну или более функциональных групп, такого как, окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галогенизация и т. п.
Термин "стереоизомер" включает изомеры, которые отличаются друг от друга расположением атомов в пространстве, но химические формулы и структуры которых в остальном являются идентичными. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры.
Термин "таутомеры" включает легко взаимопревращаемые изомерные формы соединения в равновесии. Примером является кето-енольная таутомерия.
Термин "полиморфы" включает кристаллографически различные формы соединений с химически идентичными структурами.
Термин "фармацевтически приемлемые сольваты" включает комбинации молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного соединения.
Иллюстративные соединения (1-13), проявляющие ингибирующие свойства по отношению к βлактамазам, включают, без ограничения:
- 5 030662
1. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил}-3-метил-1Я-1,2,3-триазол-3-иум;
2. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил] метил} -3 -этил-177-1,2,3 -триазол-3 -иум;
3. 1-{[(28,3851<)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-н-пропил-1Я-1,2,3-триазол-3-иум;
4. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил} -3-аллил- 1Я-1,2,3-триазол-3 -иум;
5. 1 - {[(2S,3 S5R)-2-Kap6oKCH-3 -метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло[3.2,0]гепт-3ил]метил}-3-(2-амино-2-оксоэтил)- 1Я-1,2,3-триазол-3-иум и соответствующую кислоту;
6. 1-{[28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил] метил} -3 -(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)- 1Я-1,2,3 -триазол-3 -иум и соответствующую
кислоту;
7. 1- {[(2S ,3 S 5Я)-2-Карбокси-3 -метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3.2,0]гепт-3 ил]метил}-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Я-1,2,3-триазол-3-иум и соответствующую кислоту;
8. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил}-3-{2[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-1Я-1,2,3-триазол-3-иум
и соответствующую кислоту;
9. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил}-3-{2-[(3-этокси-3-оксопропил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-1,2,3-триазол-3-иум и соответствующую кислоту;
10. 1-{[(28,385К)-2-Карбокси-3-метил-4)4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил}-3-(2-{[этоксикарбонил)-2-гидроксипропил]амино}-2-оксоэтил)-1Я-1,2,3триазол-3-иу и соответствующую кислоту;
11. 1-{[(28,3851<)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3ил]метил}-3-бензил-1Я-1,2,3-триазол-3-иум и соответствующую кислоту;
12. (28,385К)-3-Метил-3-(3-метил-имидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат и соответствующую кислоту; и
13. (2 S ,3 S 5R)-3 -Метил-3 -(4-метил-З -метил-имидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4тиа-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат и соответствующую кислоту.
Эти соединения (1-11) были получены с помощью методов, описанных в США 7687488 (индийский
эквивалент IN 1217CHE2006).
Соединения 12 и 13 получены в соответствии со схемой реакции, показанной ниже:
Соединение формулы (IV) было получено при взаимодействии соединения формулы (VI) с соединением формулы (V) на стадии 1. На стадии 2 соединение формулы (IV) превращалось в соединение формулы (III). Преобразование соединения формулы (III) в соединение формулы (I) может быть проведено с использованием силилирующего реагента, выбранного из гексаметилдисилазана (HMDS), триметилхлорсилана (TMCS), триметилсилил иодида (TMSI), НО-бис-(триметилсилил)ацетамида (BSA), ме- 6 030662
тилтриметилсилилтрифторацетамида (MSTFA), Ы,О-бис-(триметилсилил)трифторацетамида (BSTFA), метилдихлорсилана, диметилдихлорсилана, дифенилдихлорсилана, N-метилсилилацетамида (MSA), бистриметилсилил мочевины и т.п. в присутствии растворителей, таких как ацетон, метанол, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид (DMF), диметилацетамид (DMAc) и т.п. или их смеси. Соединение формулы (I) было получено при взаимодействии соединения формулы (III) с подходящим R-X (X = галоген).
Описанные в документе β-лактамовые соединения предпочтительно образуются как внутренние соли. Когда характерное замещение на R является карбоновой кислотой или аминогруппой, она может дополнительно превращаться в фармацевтически приемлемые соли. Основания, используемые для получения солей с группами карбоновых кислот, выбирают из такого основания, как гидроксид натрия, метилат натрия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., в таких растворителях как эфир, тетрагидрофуран, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Может использоваться смесь растворителей. Кроме того, могут быть получены соли присоединения кислоты при использовании соответствующей кислоты.
Стереоизомеры соединений, составляющие часть этого изобретения, могут быть получены путем использования реагентов в одной энантиомерной форме, в процессе, где это возможно, или путем проведения реакции в присутствии реагентов или катализаторов в одной энантиомерной форме или путем разделения смеси стереоизомеров обычными методами. Некоторые из предпочтительных методов включают использование микробного разложения, растворения диастереомерных солей, образованных хиральными кислотами, такими как миндальная кислота, камфорсульфокислота, винная кислота, молочная кислота и т.п., при наличии соответствующей возможности, или путем использования хиральных оснований, таких как бруцин, алкалоиды хинного дерева, их производные и т.п.
Пролекарства соединений формулы (I) также рассматриваются этим изобретением. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое химически модифицируется при физиологическом воздействии in vivo, например, при гидролизе, метаболизме и тому подобном, в соединение этого изобретения после введения пролекарства пациенту. Специалистам в данной области техники хорошо известны методы, связанные с изготовлением и использованием пролекарств, а также их пригодность.
Различные полиморфы соединения общей формулы (I) могут быть получены путем кристаллизации соединения формулы (I) при различных условиях, известных в предшествующем уровне техники. Например, используя при кристаллизации различных, обычно применяемых растворителей или их смесей; или кристаллизацию при разных температурах; различные способы охлаждения, в пределах от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации. Кроме того, полиморфы можно получить путем нагревания или плавления соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов можно обнаружить с помощью твердотельной ЯМР-спектроскоии, IRспектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой рентгеновской дифракции или других подобных методов.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) можно получить обычными методами, такими как, растворение соединений формулы (I) в таких растворителях, как метанол, этанол, смесь растворителей, например ацетон:вода, диоксан:вода, N, N-диметилформамид: вода и т.п., предпочтительно в воде, и перекристаллизация с применением различных методов кристаллизации.
Следует отметить, что описанные здесь соединения могут содержать группы, которые могут находиться в таутомерных формах, и хотя одна форма названа, описана, показана и/или заявлена в описании, все формы заведомо включаются в такое название, описание, демонстрацию и/или заявку.
Р-лактамовые соединения, раскрытые в описании, в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками используются для лечения микробных инфекций у человека и других теплокровных животных под действием парентерального, местного и/или перорального введения. В дополнение к соединениям формулы (I) фармацевтические композиции также могут содержать или могут быть совместно введены с одним или более известными лекарственными средствами, выбранными из других, пригодных с клинической точки зрения антибиотиков, таких как пенициллины (пиперациллин, тикарциллин и тому подобные), цефалоспорины (цефтазидим, цефметазол, цефотаксими т.п.), пенемы (фаропенем, меропенем, эртапенем и т.п.), карбацефем (лоракарбеф и т.п.), оксацефем (моксалактам, латамоксеф, фломоксеф и т.п.), цефамицины (цефотетан и т.п.) монобактамы (азтреонам, тигемонам и т.п.), аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, амикацин и т.п.), бактериоцины (колицины, микроцины и т.п.), хинолоны (ципрофлоксацин, моксифлоксацин и т.п.), сульфонамиды (сульфаметоксазол и т.п.), макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин и т.п.), тетрациклины (доксициклин, миноциклин и т.п.), глицилциклины (тигециклин и т.п.), оксазолидиноны (линезолид, торезолид, радезолид и т.п.), липопептиды (даптомицин и т.п.), полипептиды (актиномицин, бацитрацин, колистин, полимиксин и т.п.), полиеновые фунгицидные антибиотики (натамицин, нистатин, амфотерицин и т.п.), рифамицины (рифампицин, рифабутин, рифапентин и т.п.), хлорамфеникол и т.п. или их производные.
Антибиотики включают пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы, оксацефемы, карбапенемы,
- 7 030662
пенамы, цефамицины, пенемы, монобактамы или их комбинации.
Пенициллины включают, но не ограничиваются этим, амдиноциллин (мециллинам), амоксициллин, ампициллин, амилпенициллин, апалциллин, аспоксициллин, азидоциллин, азлоциллин, бакампициллин, карбенициллин, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, диклоксацеллин, эпициллин, фенбенициллин, флоксациллин (флуклоксациллин), гетациллин, ленампициллин, метампициллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, оксациллин, пенамециллин, пенетециллин, пенициллин G (прокаин пенциллин), пенициллин N, пенициллин О, пенициллин V (феноксиметил пенициллин), фенетициллин, пиперациллин, пивампициллин, пропициллин, хинацллин, сульбенициллин, талампициллин, темоциллин, тикарциллин, пивмециллинам, бензатин пенициллин, бензил пенициллин, коамоксиклав, ленампициллин или их комбинации.
Цефалоспорины включают, но не ограничиваются этим, цефалоридин, цефрадин, цефокситин, цефацетрил, цефоперазон, цефиненоксим, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефпирамид, цефозопран, цефоселис, цефлупренам, цефпимизол, цефклидин, цефподоксим аксетил, цефтерам пивоксил, цефкапен пивоксил, цефтобипрол, цефтаролин, цефхином, цефтиофур, цефовецин, цефадроксил, цефалониум, цефепим, цефотаксим, цефтазидим, цефетамет пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефалоридин, цефтазидим, цефтриаксон, цефбуперазон, цефалотин, цефазолин, цфапирин, цефтезол, цефамандол, цефотиам, цефотиам гексетил, цефуроксим, цефтизоксим, цефменоксим, цефузонам, цефсулодин, цефметазол, цефминокс, цефалексин, цефрадин, цефаклор, цефадроксил, цефалониум, цефпрозил, цефуроксим ацетил, цефиксим, цефподоксим проксетил, цефтибутен, цефдинир, CXA-101(FR264205) или их комбинацию.
Пенемы включают, но не ограничиваются этим, фаропенем, а карбапенемы включают, без ограничения, меропенем, эрнапенем, дорипенем, биапенем, панипенем, ритипенем, тебипенем, томопенем, сулопенем, разупенем, имипенем, МЕ1036, SM216601 или их комбинацию.
Монобактамы включают, без ограничения, азтреонам, карумонам, тигемонам, BAL19764, BAL30072 или их комбинацию.
Кроме того, β-лактамовые антибиотики в комбинации с соединениями формулы (I) могут быть введены с аминогликозидами, бактериоцинами, хинолонами, сульфонамидами, макролидами, тетрациклинами, глицилциклинами, оксазолидинонами, липопептидами, полипептидами, рифамицинами, хлорамфениколом, полиеновыми фунгицидными антибиотиками и их производными.
Соединения формулы (I) также могут включать или могут вводиться совместно с бактерицидным/белковым продуктом, увеличивающим проницаемость, (BPI) или ингибиторами выкачивающего насоса для улучшения активности против грамотрицательных бактерий и бактерий, устойчивых к противомикробным средствам. Противовирусные, противопаразитные, противогрибковые средства и другие антибиотики также могут вводиться в комбинации с ингибирующими соединениями формулы (I). Соединение формулы (I) в сочетании с подходящей комбинацией антибиотиков может использоваться для лечения пациентов с бактериальными инфекциями, пациентов перед операцией, пациентов после операции, пациентов в реанимационных отделениях (ICU), пациентов с внутрибольничными инфекциями и в ветеринарии.
Фармацевтическая композиция может находиться в обычно используемых формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, порошки, сиропы, пастилки для рассасывания, растворы, суспензии, аэрозоли, чрескожные пластыри, кремы и мази для местного применения и т. п., и могут содержать вкусовые вещества, подсластители и т.д., в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящей стерильной среде для получения инъецируемых растворов или суспензий. Фармацевтическая композиция также может содержать фармацевтически приемлемый носитель, как известно из предшествующего уровня техники.
Соединения могут быть лиофилизированы отдельно или в комбинации с противомикробными препаратами, как описано выше, необязательно включая какие-либо средства. Такие средства включают комплексообразующие вещества или антикоагулянты, антиоксиданты, стабилизирующие вещества, аминогликозиды, фармацевтически приемлемые соли и т. п. или их смеси. Может осуществляться лиофилизация разбавленных растворов или концентрированных растворов в зависимости от необходимого качества окончательного продукта. Перед началом лиофилизации или сушки замораживанием или оттаиванием лиофилизат может быть дегазирован до оптимальной концентрации газа. Соединения могут быть профильтрованы в стерильных условиях. Для снижения в значительной степени уровней галактоманнана могут использоваться соответствующие фильтры, например, ультрафильтрование. Соединения формулы (I) могут быть в физическом смысле смешаны с подходящим противомикробным средством.
Кроме того, соединение формулы (I) может использоваться для лечения инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими β-лактамазы, в частности KPC-2.
В дополнение к соединению формулы (I) фармацевтическая композиция также может содержать буферы, такие как цитрат натрия, ацетат натрия, тартрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, морфолинопропансульфоновую кислоту, другие фосфатные буферы и т. п. и хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), диэтилентриаминпентауксусная кислота, гидроксиэти- 8 030662
лендиаминтриацетоуксусная кислота, нитрилтрехуксусная кислота, 1,2диаминоциклогексантетрауксусная кислота, бис-(2-аминоэтил)этиленгликольтетрауксусная кислота, 1,6гексаметилендиаминтетрауксусная кислота и тому подобные или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) применяются при лечении или предотвращении бактериальной инфекции у хозяина, как правило, у животного и чаще всего у человека, включая введение хозяину терапевтического количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или пролекарства в сочетании с β-лактамовым антибиотиком.
Термин "профилактика" или "предотвращение" означает предотвращение заболевания, при этом клинические симптомы болезни не развиваются.
Термин "лечение" означает какое-либо лечение болезни у млекопитающего, включая: (а) ингибирование болезни, т.е. замедление или торможение развития клинических симптомов; и/или (b) ослабление болезни, т.е. регрессию клинических симптомов.
Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к такому количеству соединения или смеси соединений формулы (I), которого достаточно для эффективного лечения, как описано ниже, при введении отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Термин "усиление (действия)" относится к усилению эффектов средства с помощью другого средства таким образом, что общий эффект превышает сумму эффектов двух средств.
Термин "соединение(я) для применения" при использовании в описании включает что-либо одно или более из следующего: (1) применение соединения(ий), (2) способ применения соединения(ий), (3) применение при лечении, (4) применение при производстве фармацевтической композиции/медикамента для лечения или (5) способ лечения/предотвращения/уменьшения/ингибирования, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) субъекту, нуждающемуся в этом.
Термин "субъект" относится к пациентам с бактериальными инфекциями, пациентам перед операцией, пациентам после операции, пациентов в реанимационных отделениях (ICU), пациентов с внутрибольничными инфекциями, внебольничных инфекций и пациентам ветеринарных клиник.
Из предшествующего описания специалист в данной области может легко определить существенные характеристики этого изобретения и без отступления от существа и объема настоящего изобретения сделать различные изменения и модификации изобретения, чтобы приспособить его к различным условиям и вариантам применения.
Один раз описанный термин имеет одно и то же значение на всем протяжении патента.
Эталонное соединение 1 (соединение 1).
1-{[(28,38,5К)-2-Карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3метил-1Н-1,2,3-триазол-3-иум
сооК суспензии (2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло-[3.2.0.] гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида (25 г) в ацетоне (100 мл) при 25-30°С медленно добавили ХО-бис-(силил)ацетамид (18,6 г) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре (25-30°С) в течение 15-20 мин. К полученному прозрачному раствору добавили метилиодид (100 мл) за период времени 15 мин и перемешивали при 25-30°С в течение 24 ч. Осажденное твердое вещество отделили фильтрованием и промыли ацетоном (25 мл). Сырой вес полученного твердого вещества составил 30 г.
Вышеупомянутое сырое твердое вещество перемешивали с дистиллированной водой (300 мл) при 10-15°С в течение 2,5 ч. К полученной реакционной смеси добавили тиосульфат натрия (0,1 г) и перемешивали при 10-15°С в течение 10-15 мин. К реакционной смеси добавили дихлорметан (300 мл), перемешали и отделили органический слой. Водный слой промыли раствором смолы Амберлит LA-2 (5% раствор в дихлорметане) дважды, а затем дихлорметаном дважды. К водному раствору добавили активированный уголь (1 г), перемешивали в течение 15 мин, профильтровали и промыли дистиллированной водой (25 мл). Раствор профильтровали и лиофилизировали с получением титульного соединения в очищенной форме (10 г).
'II ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ ppm: 1.39 (s, 3H), 3.14 (dd, J=16.0, 1.3 Гц, 1H), 3.55 (dd, J=16.0, 4.2 Гц, 1H), 3.97 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 5.05 (dd, J=4.2, 1.3 Гц, 1H), 5.29 (d, J=14.7 Гц, 1H), 5.42 (d, J=14.7 Гц, 1H), 8.91 (d, J=1.3 Гц, 1H), 8.99 (d, J=1.3 Гц, 1H).
Масса m/z: M+1 пик при 315. Альтернативно, раствор можно подвергнуть сушке распылением с получением титульного соединения.
- 9 030662
Соединение 12.
(28,38,5К)-3-Метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат.
Стадия 1. Получение (28,38,5К)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира
К перемешанному раствору имидазола (1,696 г; 24,9 ммоль) в ацетонитриле (75 мл) и воде (25 мл) добавили бикарбонат натрия (4,18 г; 49,8 ммоль) и полученную массу перемешивали в течение 15 мин. К вышеупомянутой смеси добавили (28,38,5К)-3-хлорметил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидриловый эфир (10 г; 24,8 ммоль) и перемешивали при 25-30°С в течение 24 ч. После завершения реакции реакционную массу разбавили смесью этилацетата и воды. Органический слой отделили. Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого (28,38,5Я)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира. Выход: 10 г.
Стадия 2. Получение (28,38,5К)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира
Сырой (28,38,5К)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоновой кислоты бензгидриловый эфир (10 г), полученный на предыдущей стадии, растворили в ацетонитриле (50 мл). К вышеупомянутому раствору добавили смесь уксусной кислоты и воды и охладили до 0-5°С. К гомогенной реакционной смеси добавили перманганат калия (14,59 г; 92,3 ммоль). Перемешивание продолжалось при 0-5°С в течение следующих 2 ч. Реакционную массу гасили раствором метабисульфита натрия. Реакционную массу разбавили смесью этилацетата и воды. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавили ацетон и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое белое вещество профильтровали и высушили. Выход: 2,60 г (22.4%).
'II ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ ppm: 1.09 (s, 3H), 3.35 (d, J=16.0 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=16.0, 2.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J=15.6 Гц, 1H), 4.90 (d, J=15.6 Гц, 1H), 5.10 (s, 1H), 5,26(m, 1H), 6.89 (s, 2 H), 6.98 (s, 1H), 7.33-7.50 (m, 11H).
Масса m/z: 466 (M+1).
Стадия 3. Получение (2S,3S,5R)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (соединение М)
К раствору (2S,3S,5R)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира (900 мг; 1,9 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 10% Pd/C (900 мг вес/вес) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную массу профильтровали и промыли метанолом. Фильтрат выпарили при пониженном давлении. К осадку добавили диэтиловый эфир (30 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Выпавшее в осадок твердое белое вещество профильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Выход: 530 мг (91,3%).
'II ЯМР (400 M Гц, DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (s, 3H), 3.28 (d, J=16.4 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=16.4, 4.4 Гц, 1H), 4.51 (d, 15.2 Гц, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.84 (d, J=15.2 Гц, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.25 (s, 1H),
- 10 030662
7.85 (s, 1H).
Масса m/z: 300 (M+1).
Стадия 4. Получение (28,38,5Я)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4тиа-1 -азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоксилата
К суспензии (28,38,5Я)-3-(имидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты (450 мг; 1,5 ммоль) в безводном ацетоне (1,8 мл) при перемешивании медленно добавили К,О-бис-(силилацетамид) (0,93 мл; 3,7 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение дополнительных 15 мин. К полученному прозрачному раствору добавили метилиодид (1,8 мл) и перемешивали при 25-30°С в течение 2 дней. Реакционную массу концентрировали и разбавили раствором дихлорметан-вода. Органический слой отделили. Водный слой промыли раствором смолы Амберлит LA-2 (30% раствор в дихлорметане), а затем дихлорметаном. Водный слой дегазировали и лиофилизировали с получением титульного соединения. Температура плавления: 161.37°С.
1Н ЯМР (400 M Гц, D2O) δ ppm: 1.53 (s, 3H), 3.47 (dd, J=16.7, 1.36 Гц, 1H), 3.70 (dd, J=16.7, 4.2 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.99 (ABquartet, J=15.4 Гц, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.53 (s, 1h), 7.64 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
Масса m/z: 314 (M+1).
Соединение 13.
(28,38,5Я)-3-Метил-3-(4-метил-3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат.
Стадия 1. Получение (28,38,5Я)-3-(4-метилимидазол-1-илметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира
К перемешанному раствору (28,38,5Я)-3-хлорметил-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира (3 г; 7,4 ммоль) в ацетонитриле (22,5 мл) добавили бикарбонат натрия (628 мг; 7,4 ммоль), воду (7,5 мл) и 4-метилимидазол (1,22 г; 7,4 ммоль). Полученную массу перемешивали при 25-30°С в течение 42 ч. Реакционную массу разбавили смесью этилацетата и воды. Органический слой отделили. Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого (28,38,5Я)-3-(4-метилимидазол-1-илметил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира. Выход: 3,5 г.
Стадия 2. Получение (28,38,5Я)-3-(4-метилимидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира
Сырой (28,38,5Я)-3-(4-метилимидазол-шшетил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоновой кислоты бензгидриловый эфир (3,5 г; 7,8 ммоль), полученный на предыдущей стадии, растворили в ацетонитриле (18 мл). Затем к вышеупомянутому раствору добавили смесь уксусной кислоты (18 мл) и воды (9 мл) и охладили до 0-5°С. К гомогенной реакционной смеси добавили перманганат калия (2,47 г; 15,6 ммоль). Перемешивание продолжалось при 0-5°С в течение следующих 2 ч. Затем реакционную массу погасили раствором метабисульфита натрия и разбавили этилацетатом и водой. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого соединения с использованием колоночной хроматографии с силикагелем (градиентное элюирование -40-50% этил ацетат в гексане) давала чистое соединение в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 350 мг (10%).
1Н ЯМР (400 M Гц, DCl3, δ ppm): 1.00 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.50 (dd, J=16.2 Гц, 1.8 Гц, 1H), 3.57 (dd, J=16.2 Гц, 4.1 Гц, 1H), 4.24 (d, J=15.3 Гц, 1H), 4.50 (s, 1Н), 4.61-4.62 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.05 (s, 11H) 7.32-7.49 (m, 10H).
Стадия 3. Получение (28,38,5Я)-3-метил-3-(4-метил-3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7триоксо-4-тиа-1-азацикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира
- 11 030662
К суспензии (28,38,5К)-3-(4-метилимидазол-1-илметил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира (350 мг; 0,6 ммоль) в безводном ацетоне (4 мл) добавили метилиодид (4 мл) и перемешивали при 25-30°С в течение 15 ч. Реакционную массу концентрировали и очистили с использованием колоночной хроматографии с силикагелем (градиентное элюирование - 0-10% МеОН в дихлорметане) с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 320 мг (96%).
1Н ЯМР (400 M Гц, CDC13, δ ppm): 1.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.47 (dd, J=16.4 Гц, 1.7 Гц, 1H), 3.58 (dd, J=16.4 Гц, 4.4 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.6 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.89 (ABquartet, J=15.9 Гц, 2H), 7.01 (s, 1H 7.26 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 10H), 9.83(s, 1H).
Стадия 4. Получение (28,38,5Д)-3-метил-3-(4-метил-3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата
К суспензии (2 S, 3 S,5R)-3 -метил-3 -(4-метил-3 -метилимидазол-3-иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира (310 мг; 0,62 ммоль) добавили м-крезол (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили гексан (3x25 мл) и перемешивали 5 мин, а затем декантировали. К смеси добавили диэтиловый эфир (15 мл). Полученное твердое вещество разбавили водой и обработали смолой Амберлит LA-2 (30% раствор в дихлорметане), а затем дихлорметаном. Водный слой лиофилизировали с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 130 мг (75%).
Ίί ЯМР (400 M Гц, D2O) δ ppm: 1.52 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.47 (dd, J=16.7 Гц, 1.3 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=16.7 Гц, 4.1 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.92 (ABquartet, J=15.4 Гц, 2H), 5.08 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
Масса m/z: 328 (M+1).
Приведенные ниже примеры предоставлены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие рамки изобретения. Вариации и изменения, очевидные для специалиста в данной области, включаются в рамки и предмет изобретения.
Биология.
Обнаружение KPC/ESBL, продуцируемых Enterobacteriaceae.
В этом эксперименте Соединение 1 используется в качестве диагностического реагента для обнаружения β-лактамаз, принадлежащих к семействам KPC и ESBL (например, SHV18), продуцируемых Enterobacteriaceae. Для обнаружения используют простой набор дисков из фильтровальной бумаги, пропитанных антибиотиком, которые помещают на поверхность агаровой среды. В том случае, когда бактериальный штамм экспрессирует β-лактамазы, зона ингибирования в комбинации с соединением 1 будет значительно больше, чем зона ингибирования под воздействием одного антибиотика.
Методика 1.
0,5 единиц по Мак-Фарланду исследуемого организма было высеяно при разведении 1:10 на агаровые чашки Мюллера-Хинтона.
Исследуемые организмы: Klebsiella pneumoniae (K.p) АТСС ВАА-1705, Klebsiella pneumoniae АТСС 700603, Escherichia coli (E.c) E.coli233.
Бумажные диски с карбапенемом (например, иминопенемом [IPM] 10 мкг) и цефалоспорином (например, цефтазидимом [CAZ] 30 мкг) (7 мм) были помещены на засеянные агаровые чашки.
Диск с соединением 1 (60 мкг) был помещен на расстоянии 7 и 10 мм от дисков с карбапенемом и цефалоспорином.
Присутствие экспрессированных карбапенемаз или ESBLs определяли как расширение зон ингибирования под воздействием имипенема или цефтазидима вследствие синергизма в присутствии соединения 1.
Результаты.
Синергизм наблюдался как увеличение зоны ингибирования под воздействием диска, содержащего имипенем или цефтазидим в сочетании с соединением 1 (фигура).
Методика 2. Методика аналогична методике 1 за исключением следующего изменения.
Соединение 1 (60 мкг) было нанесено на тот же самый диск в комбинации с карбапенемом (например, имипенемом 10 мкг) или цефалоспорином (например, цефтазидимом 30 мкг), а диск помещали на
- 12 030662
инокулированные агаровые чашки.
Присутствие экспрессированных карбапенемаз или ESBLs измеряется как увеличение диаметра зоны под воздействием имипенема или цефтазидима в комбинации с соединением 1 по сравнению с одним антибиотиком.
Результаты.
Ингибирующее действие соединения 1 на карбапенемазы или ESBLs было продемонстрировано увеличением диаметра зоны (табл. 1) под воздействием имипенема или цефтазидима в комбинации с соединением 1 по сравнению с одним антибиотиком (фигура). С помощью методики 1 на фигуре [(А), (В) и (С)] показано увеличение зоны ингибирования под воздействием диска, содержащего имипенем или цефтазидим в сочетании с соединением 1, на расстоянии 10 и 7 мм. С помощью методики 2 на фигуре [(А), (В) и (С)] показано увеличение зоны ингибирования под воздействием имипенема или цефтазидима в комбинации с соединением 1 (IT и СТ), больше чем при действии антибиотика в отдельности (I и С). При отсутствии β-лактамазы в штамме не наблюдается увеличения зоны ингибирования при использовании обеих методик (D), при этом и соединение 1 не вызывает появления какой-либо зоны ингибирования.
Результаты для изолятов (штаммов), выделяющих KPC-ферменты, показаны в таблице 1.
Таблица 1
Зона ингибирования (ZOI) для клинических штаммов с карбапенемазами класса , А и ESBL
Фенотип Организм Штамм ID Зона ингибирования (мм)
CAZ IPM
отдельно +Соединение -1 отдельно +Соединение -1
КРС2 К. pneumoniae ATCC BAA01705 12 18,5 14,5 20
КРСЗ E.coli Ecoli233 11 22,5 14 20
SHV18 К. pneumoniae ATCC 700603 12 23 25 25
β-lac-ve E.coli ATCC 25922 25 25 26,5 26,5
Соединение 1 увеличивало зону ингибирования цефтазидима от 12 до 18,5 мм и с 11 до 22,5 мм против исследуемых штаммов, продуцирующих KPC2 и KPC3 соответственно.
Соединение 1 увеличивало зону ингибирования имипенема от 14,5 до 20 мм и от 14 до 20 мм против исследуемых штаммов, продуцирующих KPC2 и KPC3 соответственно.
Соединение 1 увеличивало зону ингибирования цефтазидима от 12 до 23 мм против исследуемого штамма, продуцирующего SHV18, тогда как не наблюдалось изменения в диаметре под воздействием имипенема с или без соединения 1, что показывает изначально присущую активность имипенема по отношению к этому штамму.
В отношении штамма, негативного по β-лактамазе, не наблюдалось влияния соединения 1 на действие цефтазидима или имипенема, так как оба эти антибиотика обладают изначально присущей активностью против этого штамма.
Заключение.
Соединение 1 может использоваться в качестве диагностического средства для обнаружения βлактамаз, включая KPC.
Тестирование in vitro.
Потенциальная способность описанных в документе β-лактамовых соединений формулы (I) как ингибиторов карбапенемаз была оценена в комбинации с β-лактамовыми антибиотиками. Например, методом анализа ингибирующей способности in vitro была оценена антибактериальная активность описанных здесь соединений в отношении KPC-продуцирующих и KPC-экспрессирующих грамотрицательных штаммов бактерий. β-лактамовые соединения, имеющие замещение на гетероциклильном атоме(ах) азота, показывают значительную ингибирующую способность в отношении β-лактамазы. Для сравнительных исследований использовали тазобактам, клавулановую кислоту и сульбактам в сочетании с βлактамовыми антибиотиками. В качестве антибактериальных средств были выбраны карбапенемы, цефалоспорины, монобактамы и пенемы (включая используемые в ветеринарии).
Тестирование антибактериального действия in vitro путем определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC): метод микроразведения в жидкой питательной среде (бульоне)
Антибактериальную активность β-лактамового соединения проверяли in vitro с помощью методов микроразведения в бульоне или разведения в агаре, как указано в документах, опубликованных Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (CLSI), США (прежде NCCLS). Approved standard M7-A7, Jan 2006, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA и M100-S18, January 2008, CLSI, Wayne, Pennsylvania, USA.
Синергическое микроразведение в бульоне MIC было сделано в шахматном порядке с рядом концентраций антибактериальных средств в сочетании с несколькими концентрациями BLI-соединений и другими BLI-препаратами сравнения в 96-луночных микротитровальных планшетах.
Коротко, стоковые растворы (например, 2560 и 1280 нг/мл) β-лактамовых антибиотиков приготав- 13 030662
ливают в воде, 0,1 М фосфатном буфере, рН 6.0 или рН 7.0, или в подходящих растворителях соответственно. Подобным образом были приготовлены стоковые растворы BLI-средств, включая соединение 1. βлактамовые антибиотики подвергались проверке в пределах концентраций 0,06-128 мкг/мл. BLIсредства, включая BLI-соединения, были протестированы в пределах концентраций 1-64 мкг/мл. Все рабочие растворы приготавливали с помощью соответствующих разведений в среде Мюллера-Хинтона (саМНВ) с отрегулированным содержанием катионов. Было сделано двукратное разведение противомикробных средств из рабочих растворов в саМНВ сериями в лунках 96-луночных микротитровальных планшетов. BLI-средства, включая BLI-соединения, также были серийно разведены, а затем каждую концентрацию, которую следовало протестировать, добавляли к каждой из разных концентраций антибактериальных средств. Кроме того, BLI-соединения, другие BLI-препараты сравнения и все антибактериальные средства были проверены по отдельности. Бактериальный инокулум приготовили путем отбора
3-5 хорошо изолированных бактериальных колоний со сходной морфологией от 18-24-часовой старой культуры и регулировали мутность суспензии в солевом растворе до 0,5 единиц по Мак-Фарланду, стандарт мутности, приравненный к бактериальной популяции ~1х108 колониеобразующих единиц (CFU) на мл суспензии. Суспензию разбавили 1:100 в саМНВ для получения бактериальной популяции ~1х106 CFU/мл в качестве инокулума. Этот бактериальный инокулум добавили в лунки микротитровального планшета, содержащие саМНВ с антибактериальными средствами или антибактериальными средствами + BLI-средствами в объеме равном объему саМНВ с антибактериальными средствами или антибактериальных средств + BLI-средства. Следовательно, окончательный инокулум становился вдвое меньше (~5х105 CFU/мл) и концентрации испытываемых антибактериальных средств и комбинаций также становились вдвое меньше. Засеянные планшеты инкубировали при 35°С в окружающей атмосфере в течение 18-20 ч. После инкубации чашки исследовали невооруженным глазом с использованием оптического зеркала, при этом MIC отмечали, как концентрацию, при которой не наблюдался рост или видимая мутность инокулированной культуры.
Коротко, в методе разведения с использованием агара стоковые растворы цефалоспоринов, предназначенных для применения в ветеринарии (например, 2 мг/мл), были приготовлены в воде, 0,1 М фосфатных буферах или подходящих растворителях, а раствор был серийно разбавлен вдвое. Соединение 1 было растворено в воде, а тазобактам (BLI-вещество сравнения) в 0,1 М фосфатном буфере, рН 6,0 с получением раствора 1 мг/мл. Цефалоспорины были проверены в пределе концентраций 0,5-32 мкг/мл. Для применения в комбинации тазобактам или описанное здесь Соединение 1 были проверены при постоянной концентрации 4 мкг/мл в сочетании с концентрацией цефалоспоринов в пределах от 0,5 до 32 мкг/мл. Цефалоспорины отдельно или в комбинации с соединением 1 или тазобактам (в каждой концентрации) был добавлен к 20 мл расплавленного агара Мюллера-Хинтона, который охладили до 40-50°С и разлили в чашки Петри. Соединение формулы (I) и тазобактам также были протестированы отдельно. Бактериальный инокулум приготовили путем отбора 3-5 хорошо изолированных бактериальных колоний со сходной морфологией от 18-24-часовой старой культуры и отрегулировали мутность суспензии в солевом растворе до 0,5 единиц по Мак-Фарланду, стандарт мутности, приравненный к бактериальной популяции ~1х108 CFU на мл суспензии. Суспензию разбавили 1:10 в солевом растворе с получением бактериальной популяции ~1х107 CFU/мл в качестве инокулума. Этот инокулум бактерий высевали на подготовленные чашки Петри с помощью многоточечного инокулятора, при этом каждое пятно инокулума содержит ~1х104 CFU бактериального штамма. Засеянные чашки Петри инкубировали при 35°С в окружающей среде в течение 18-20 ч. После инкубации чашки Петри помещали на темную неотражающую поверхность, a MIC регистрировали как концентрацию, при которой не наблюдался рост инокулированной культуры.
Таблица2
Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) имипенема в комбинации ингибитором с β-лактамазы (BLI) соединением 12 против штаммов Klebsiella pneumoniae, продуцирующих карбапенемазу (KPC)
Тип КРС Штаммы MIC ( мкг/мл) имипенема в комбинации с BLI при 4 или 16 мкг/мл
Нет ВЫ Соед.-13 Соед.-М Соед,-12 Соед.-1 Тазобактам
4 16 4 16 4 16 4 16 4 16
КРС2 К. pneumoniae АТСС ВАА1705 3264 2 2 8 8 4 4 4 <0,51 16 8
КРС2 К. pneumoniae UMM3 8 NA NA 8 NA 2 NA 1 NA 4 NA
КРС2* E.cloacae 01 MGH049 8 NA NA 8 NA 8 NA 4 NA 8 NA
КРСЗ E.coli Ecoli233 16 8 1 16 16 4 1 4 1 8 8
КРСЗ К. pneumoniae NCTC13438 128 NA NA 24 NA 64 NA 32 NA 64 NA
NA: не имеется в наличии.
* Присутствие AmpC наблюдалось фенотипически.
Соединение 12 показывает улучшенную активность против штаммов, продуцирующих KPC (2 и 3),
- 14 030662
в интервале, сходном с соединением 1, в то время как соединение М является только умеренно активным, но в ожидаемом интервале активности.
Таблица 3 а
MIC пенемов или монобактама/соединения 1 против KPC2, продуцируемой K. Pneumoniae (АТСС ВАА-1705)
ВЫ ВЫ-конц. (мкг/мл) IMP | MER 1 ERT 1 FAR | AZT | BLI
MIC (мкг/мл)
32-64 32-64 >64 >64 >64
+Соединение-1 2 4-8 16 NA NA NA >64
4 4 4-8 32 >64 >64
8 2 2-4 16 >64 NA
16 1 1 8 64 64
64 <0,5-1 <0,5 <0,5 4 <0,5
+Тазобактам 2 16 32 NA NA NA >64
4 16 32 >64 >64 >64
8 8-16 16-32 >64 >64 NA
16 8 8-16 64 >64 >64
64 4-8 4 32 >64 >64
+Клавулановая кислота 2 8-16 16 32 >64 NA >64
4 8-16 4-8 64 >64 >64
8 4-8 4 NA NA NA
16 2 4 32 >64 >64
64 <0,5 2 8 >64 64
+Сульбактам 2 16-32 32 NA NA NA >64
4 16032 32 >64 >64 >64
8 16 32 >64 >64 NA
16 8 32 >64 >64 >64
64 8 16 64 >64 >64
IMP: имипенем; MER: меропенем; ERT: эртапенем; FAR: фаропенем и AZT: азтеонам.
Соединение 1 оказывает лучшее взаимоусиливающее действие с имипенемом и меропенемом, чем тазобактам или клавулановая кислота или сульбактам против штамма АТСС ВАА1705, продуцирующего KPC-2, при концентрации > 4 мкг/мл. Также показан лучший синергизм с эртапенемом, фаропенемом и азтреонамом, чем с вышеуказанными препаратами сравнения при концентрации 64 мкг/мл (табл.-3a). Подобным образом, следующие соединения в этой серии показали восстановление антибактериальной активности имипенема и меропенема (табл. 3b).
Таблица 3b
Пенемы и BLI-соединения против KPC, продуцируемой K. pneumoniae (АТСС ВАА-1705)
BLI BLI-конц. (мкг/мл) MIC (мкг/мл)
имипенем меропенем BLI
32-64 32-64
Соединение-4 4 4 8 >16
16 1 4
Соединение-2 4 4 8 >16
16 1 2
Соединение-6 4 8 16 >16
16 О о 1 л i-t
Соединение-5 4 8 8 >16
16 1 2
Соединение-8 4 8 8 >16
16 4 4
Соединение-1 4 4 8 >16
16 1 1
Тазобактам 4 16 32 >16
16 8 8-16
- 15 030662
Таблица 4
Человеческие цефалоспорины/соединение 1 против KPC-2, продуцируемой K. pneumoniae (АТСС ВАА-1705)
ВЫ ВЫ-конц. (мкг/мл) CEF | СТХ CTZ СТВ | BLI
MIC (мкг/мл)
>128 >128 >128 >64 >64
+Соединение-1 2 64 32 >64 >64
4 32 16 >64 >64
8 16 16 64 >64
16 4 4 4 64
64 <0,5 <0,5 1 <0,5
+Тазобактам 2 64 >64 >64 >64 >64
4 64 32-64 >64 >64
8 32 32 >64 >64
16 32 32 >64 >64
64 32 32 64 >64
+Клавулановая кислота 2 64 32-64 >64 >64 >64
4 64 32-64 >64 >64
8 32 16-32 >64 >64
16 32 16 64 >64
64 8 8 16 64
+Сульбактам 2 >64 >64 >64 >64 >64
4 >64 >64 >64 >64
8 64 64 >64 >64
16 64 32 >64 >64
64 64 32 64 >64
CEF: цефепим; СТХ: цефотаксим; CTZ: цефтазидим и СТВ: цефтобипрол.
Соединение 1 оказывает лучшее взаимоусиливающее действие с цефепимом, чем тазобактам или
клавулановая кислота или сульбактам против штамма АТСС ВАА1705, продуцирующего KPC-2, при концентрации >16 мкг/мл. Также показан лучший синергизм с цефотаксимом и цефтазидимом, чем с вышеуказанными препаратами сравнения при концентрации 64 мкг/мл. Цефтобипрол не показал какоголибо синергизма при проверенных концентрациях по сравнению со всеми сравниваемыми соединениями (табл. 4).
Таблица 5
Используемые в ветеринарии цефалоспорины/соединение 1 против KPC-2, продуцируемой K. pneumoniae (АТСС ВАА-1705)
BLI BLI-конц. (мкг/мл) CFQ | CFF | CFD | CFL | BLI
MIC (мкг/мл)
>64 >64 >64 >64 >64
+Соединение1 1 >64 >64 NA NA
2 >64 >64 NA NA
4 64 >64 >64 >64
8 64 64 NA NA
16 8-16 16-32 >64 32
32 2-4 4 NA NA
64 1 2-4 64 8
+Тазобактам 1 >64 >64 NA NA >64
2 >64 >64 NA NA
4 >64 >64 >64 >64
8 64 >64 NA NA
16 64 >64 >64 >64
32 64 64 NA NA
64 64 64 >64 >64
CFQ: цефхином; CFF: цефтиофур; CFD: цефадроксил и CFL: цефалониум.
Соединение 1 оказывает лучшее взаимоусиливающее действие с цефалоспоринами, предназначенными для применения в ветеринарии, цефхиномом и цефтиофуром, чем тазобактам против KPC-2, продуцируемой штаммом АТСС ВАА1705, при концентрации >32 мкг/мл. Цефадроксил и цефалониум не проявили желательного синергического действия при проверенных концентрациях (табл. 5).
- 16 030662
Таблица 6а
Карбапенемы и человеческие цефалоспорины/соединение 1 против KPC-3, экспрессированной Е.еоП . (J53 R6206)
вы BLI- IMP | MER 1 1 CEF [ СТХ 1 ctz 1 СТВ 1 вы
конц. MIC (мкг/мл)
(мкг/мл) 2-4 2-4 >16 >32 >32 >32 >8
+Соединение-1 2 1 <0,06 1 1 2 2
4 0,5 <0,06 0,25 <0,25 1 0,5
8 0,5 <0,06 <0,125 <0,25 1 <0,25
+Тазобактам 2 2 1 16 8 32 32 >8
4 2 0,5 8 8 32 16
8 1 0,5 4 4 32 16
+Клавулановая 2 1 1 8 4 32 8 >8
кислота 4 1 1 8 1 32 8
8 0,5 0,5 1 <0,25 8 2
IMP: имипенем; MER: меропенем; CEF: цефепим; СТХ: цефотаксим; CTZ: цефтазидим и СТВ: цефтобипрол.
Соединение 1 оказывает лучшее взаимоусиливающее действие с имипенемом, меропенемом, цефепимом, цефотаксимом, цефтазидимом и цефтобипролом, чем тазобактам или клавулановая кислота или сульбактам против KPC-3, экспрессируемой штаммом Е^И J53 R6206 при концентрации >2 мкг/мл (табл. 6а). Аналогично, следующие соединения в этой серии продемонстрировали восстановление антибактериальной активности имипенема и меропенема (табл. 6b).
Таблица 6b
Карбапенемы и BLI-соединения против KPC-3, экспрессируемой Е^Н (J53 R6206)
ВЫ BLI-конц. (мкг/мл) MIC (мкг/мл)
имипенем меропенем BLI
2-4 2-4
Соединение-4 4 0,5 <0,125 >16
16 0,25 <0,125
Соединение-2 4 0,5 <0,125 >16
16 0,25 <0,125
Соединение-6 4 1 0,5 >16
16 0,5 <0,125
Соединение-5 4 0,5 <0,125 >16
16 0,25 <0,125
Соединение-8 4 1 0,25 >16
16 0,25 <0,125
Соединение-1 4 0,5 <0,125 >16
16 0,25 <0,125
Тазобактам 4 2 0,5 >16
16 1 <0,125
Таблица 7
Используемые в ветеринарии цефалоспорины/соединение 1 против KPC-3 экспрессируемой Е^Н (J53 R6206)
ВЫ ВЫ-конц. CFQ | CFF | CFD | CFL | ВЫ
(мкг/мл) MIC (мкг/мл)
16 16 >32 32 >16
+Соединение1 4 <0,5 <0,5 >32 4
+Тазобактам 4 8 2 >32 32 >16
CFQ: цефхином; CFF: цефтиофур; CFD: цефадроксил и CFL: цефалониум.
Соединение 1 оказывает лучшее взаимоусиливающее действие с цефалоспоринами, предназначенными для ветеринарного применения, цефхиномом, цефтиофуром и цефалониумом, чем тазобактам против KPC-3, экспрессированной штаммом Е^И J53 R6206 при концентрации 4 мкг/мл. Цефадроксил не проявил желательного синергизма при проверенных концентрациях (табл. 7).
Метод анализа ингибирования β-лактамаз на примере карбапенемаз.
Соединение 1 было исследовано методом анализа ингибирования β-лактамаз с целью определения IC50 и для сравнения с BLI-препаратами сравнения, как описано в другом документе (Bebrone et al., Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, 45(6): 1868-1871; Jamieson et al., Antimicrob. Agents. Chemother, 2003, 47(5): 1652-1657). Коротко, для исследования ингибирующей активности в отношении β-лактамаз и определения IC50 были использованы ферментные экстракты из грамотрицательных бактериальных штаммов, продуцирующих KPC-2 и экспрессирующих KPC-3, с использованием CENTA в качестве субстрата β-лактамазы.
- 17 030662
Таблица 8
Исследование ингибирования карбапенемаз соединением 1
вы 1С50 (мкМ)
КРС2 КРС2
Соединение-1 190 10,7
Тазобактам 980 71
Клавулановая кислота 330 92
Сульбактам 1400 235
Значение IC50 соединения 1 ниже, чем сравниваемых BLI-препаратов, при применении против необработанных экстрактов ферментов KPC-2 и 3, что показывает его лучшее связывание и, следовательно, эффективность соединения 1 формулы (I) в качестве BLI (табл. 8).
Таблица 9
Сравнение MIC (мкг/мл) пиперациллина в комбинации со стандартным Тазо и новых ингибирующих соединений против специфических β-лактамаз расширенного спектра (ESBLs), продуцируемых грамотрицательными изолятами из Американской коллекции типовых культур (АТСС)
Эффективность соединения 1 in vivo против штаммов, продуцирующих карбапенемазу KPC. Соединение 1 является сильным ингибитором ESBLs, и его ингибирующая активность против ферментов KPC была продемонстрирована in vitro. Соединение 1 было оценено по отношению к продуцирующему KPC2 штамму K. pneumoniae ATCC BAA 1705 на фармакодинамических моделях общей инфекции мышей и инфекции бедра для демонстрации in vivo его ингибирующей активности в отношении KPC2. В этих моделях эффективность β-лактамов, использованных в виде отдельных средств, нарушалась вследствие гидролиза, опосредованного KPC2. Путем комбинирования соединения 1 с βлактамовыми соединениям была оценена его способность восстанавливать или увеличивать эффективность β-лактамов.
Метод.
Модель общей инфекции у мышей.
Во всех исследованиях использовали самок мышей Swiss Albino весом 18-22 г. В каждой дозовой группе было 5 или 6 мышей. Протоколы исследования были проверены и утверждены Комитетом по формированию этики в отношении животных, Orchid Research Laboratories Limited. Мышей содержали в индивидуально вентилируемых клетках с неограниченным предоставлением пищи и воды (ad libitum) на всем протяжении исследований. Из ночной культуры в агаре с сердечно-мозговой вытяжкой приготавливали инокулум для заражения с необходимой плотностью бактерий в нормальном солевом растворе, содержащем свиную желудочную слизь. В исследованиях с дорипенемом использовали промытые бактериальные клетки. Каждую мышь инфицировали инокуломом для заражения с помощью внутрибрюшинной инъекции.
Комбинации пиперациллина с ингибитором β-лактамазы (BLI): увеличивающиеся концентрации пиперациллина и BLIs (соединение 1 или тазобактам) как отдельные средства или пиперациллин в комбинации с BLIs при соотношении 1:1 были приготовлены в водном агаре (бактоагар). Лекарственные средства вводили инфицированным мышам подкожно в три разные временные точки после внесения инфекции.
Комбинации имипенема с BLI: увеличивающиеся концентрации имипенема как отдельного средства или в комбинации с фиксированной концентрацией BLIs использовали для подкожного введения инфицированным мышам. В этом эксперименте имиперем всегда вводили в сочетании с циластатином.
Комбинации дорипенема с BLI: увеличивающиеся концентрации дорипенема как отдельного средства или в комбинации с фиксированной концентрацией BLIs использовали для подкожного введения инфицированным мышам.
Выживаемость леченых мышей контролировали два раза в день и до 7 дней после внесения инфекции. Эффективную дозу 50 (ED50) вычисляли по методу Рида и Мюнча (Reed, L.J.; Muench, H.. "A simple method of estimating fifty percent endpoints". The American Journal of Hygiene, 1938, 27: 493-497.).
Модель инфекции бедра на мышах с нейтропенией (модель, приближенная к человеку).
Во всех исследованиях использовали самок мышей Swiss Albino весом 24-30 г. Протоколы исследо- 18 030662
вания были проверены и утверждены Комитетом по формированию этики в отношении животных, Orchid Research Laboratories Limited. Нейтропению у мышей вызывали с помощью внутрибрюшинных инъекций циклофосфамида. Культуру в фазе логарифмического роста в бульоне с сердечно-мозговой вытяжкой вводили мышам в бедро. Имипенем или дорипенем по отдельности или в комбинации вводили подкожно уменьшающимися дробными дозами каждые 15 мин в течение 5,5 ч (Fluckiger, U. et ah. "Integration of pharmacokinetics и pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model'. Antimicrobial Agents и Chemother, 1991, 35(9): 1905-1910). Соединение 1 или тазобактам вводили подкожно в виде болюсной дозы в начале дозирования. Конечная точка действия составляла 6 час при исследованиях имипенема и 8 час при исследованиях дорипенема.
Эффективность пиперациллина, восстановленного соединением 1, против KPC2 K. pneumoniae ATCC BAA 1705 на модели общей инфекции у мышей.
Пиперациллин в отдельности не был эффективен вплоть до 800 мг/кг. Соединение 1 восстанавливало эффективность пиперациллина, так как пиперациллин демонстрировал ED50 50 мг/кг в комбинации с соединением 1 при отношении 1:1. Так как соединение 1 в отдельности не было эффективным, эффективность пиперациллина в комбинации была приписана KPC2-ингибирующей активности соединения 1. Однако используемый в клинике тазобактам не мог восстановить эффективность пиперациллина, поскольку его комбинация с пиперациллином при соотношении 1:1 вплоть до >200:>200 мг/кг не проявляла эффективность (табл. 10).
Таблица 10
Сравнение эффективности пиперациллина в комбинации с соединением 1 с тазобактамом
Дозовая группа ED50 (мг/кг)
Пиперациллин >800
Соединение-1 >64
Тазобактам >200
Пиперациллин: Соединение-1 при отношении 1:1 50:50
Пиперациллин: Тазобактам при отношении 1:1 >200 : >200
Эффективность имипенема, усиленная соединением 1, против KPC2 K. pneumoniae АТСС ВАА 1705 на модели общей инфекции у мышей.
Имипенем в отдельности показал ED50 8,9 мг/кг. Комбинация с соединением 1 при фиксированных 64 мг/кг дало в результате увеличение эффективности с показателем ED50 2,2 мг/кг. Добавление тазобактама в той же дозе с имипенемом дало в результате ED50 4 мг/кг. Значительное увеличение эффективности имипенема с помощью соединения 1 наблюдалось вследствие его ингибирующей активности по отношению к ферменту KPC (табл. 11).
Таблица 11
Сравнение эффективности имипенема в комбинации с соединением 1 и тазобактама
Дозовая группа ED50 (мг/кг)
Имипенем 8,9
Имипенем + Соединение-1 (64 мг/кг) 2,2
Имипенем + Тазобактам (64 мг/кг) 4
Эффективность дорипенема, усиленная соединением 1, против KPC2 K. pneumoniae АТСС ВАА 1705 на модели общей инфекции у мышей.
Оценивали дорипенем отдельно и дорипенем в комбинации с соединением 1 или тазобактамом. Соединение 1 или тазобактам были протестированы при 20 и 64 мг/кг. Дорипенем в отдельности показал ED50 14,14 мг/кг. Это эффективность была значительно увеличена соединением 1 в дозе 20 мг/кг (ED50 1,4 мг/кг) и в дозе 64 мг/кг (ED50 1,62 мг/кг). Тазобактам ненамного улучшал эффективность дорипенема (ED50 11,89 мг/кг и 6,48 мг/кг) при дозах тазобактама 20 и 64 мг/кг соответственно (табл. 12).
Эти результаты говорят о сильном ингибирующем действии соединения 1 на KPC2, приводящем к защите дорипенема от гидролиза, опосредованного KPC2, что восстанавливает эффективность дорипенема.
Таблица 12
Сравнение эффективности дорипенема в комбинации с соединением 1 и тазобактама
Дозовая группа ED5o (мг/кг)
Дорипенем 14,14
Дорипенем + Соединение-1 (20 мг/кг) 1,4
Дорипенем + Соединение-1 (64 мг/кг) 1,62
Дорипенем + Тазобактам (20 мг/кг) 11,89
Дорипенем + Тазобактам (64 мг/кг) 6,48
Эффективность имипенема, усиленная соединением 1, против KPC2 K. Pneumoniae АТСС ВАА 1705 на модели инфекции бедра у мышей с нейтропенией.
Среднее значение бактериальной нагрузки при начале лечения составляло 1.8Е+06 CFU/бедро. Имипенем 140 мг/кг, введенный в виде дробных доз в течение 5,5 ч, не был эффективен; количество бактерий увеличивалось до 6.8Е+06 CFU/бедро через 6 ч после лечения. Комбинация имипенема с соединением 1 в дозе 140 мг/кг в виде болюсной дозы восстанавливала эффективность, так как бактериальная обсемененность снижалась до 2.1Е+05 CFU/бедро (табл. 13). Этот экспериментальный результат показы- 19 030662
вает, что соединение 1 продемонстрировало ингибирующее действие на модели инфекции бедра у мышей.
Таблица 13
Фармакодинамика in vivo (модель инфекции бедра) имипенема в комбинации с соединением 1
Дозовая группа Бактериальная нагрузка
Исходная бактериальная нагрузка 1.S1E+06
Инфекционный контроль 4.6Е+07
Имипенем 140 мг/кг 6.8Е+06
Имипенем (140 мг/кг) + Соединение-1 (140 мг/кг) 2.1Е+05
Эффективность дорипенема, усиленная соединением 1, против KPC2 K. pneumoniae АТСС ВАА 1705 на модели инфекции бедра у мышей с нейтропенией.
Были проведены три эксперимента, в которых оценивали дорипенем отдельно или в комбинации с соединением 1 или тазобактамом (два эксперимента). Дорипенем 70 мг/кг вводили дробными дозами в течение 5,5 час (Fliickiger, U. et al. "Integration of phannacokinetics и pharmacodynamics of Imipenem in a human-adapted mouse model". Antimicrobial Agents и Chemother., 1991, 35(9): 1905-1910). Соединение 1 или тазобактам вводили в виде болюсной дозы в начале лечения. Конечная точка действия составляла 8 час после начала терапии.
Исходная бактериальная нагрузка находилась в пределах от 1.4Е+07 до 3.1Е+07 CFU/бедро. Дорипенем 70 мг/кг в отдельности оказывал статическое действие на бактериальную нагрузку. У мышей, которых лечили одним дорипенемом, наблюдалась бактериальная нагрузка 5.4Е+06 - 2.6Е+07 CFU/бедро. Комбинация соединения 1 при 35 мг/кг с дорипенемом снижает бактериальную нагрузку до 7.9Е+05 1.3Е+06 CFU/бедро. В двух экспериментах дорипенем также комбинировали с тазобактамом в дозе 35 мг/кг. Тазобактам не оказывал влияния на эффективность дорипенема, так как у мышей наблюдалась бактериальная нагрузка 1,2Е+07 - 1.6Е+07 CFU/бедро (табл. 14).
Таблица 14
Фармакодинамика in vivo (модель инфекции бедра) дорипенема в комбинации с соединением 1
Дозовая группа Бактериальная нагрузка (диапазон)
Исходная бактериальная нагрузка 1.4Е+07-3.1Е+07
Инфекционный контроль 7.3Е+07-1.6Е+08
Дорипенем 70 мг/кг 5.4Е+06-2.6Е+07
Дорипенем (70 мг/кг) + Соединение-1 (35 мг/кг) 7.9Е+05-1.4Е+06
Дорипенем (70 мг/кг) + Тазобактам (35 мг/кг) 1.19х107-1.6х107
Заключение.
Во всех этих экспериментах эффективность β-лактамов как отдельных средств была нарушена в силу того, что они не устойчивы к действию KPC2. Являясь ингибитором KPC2, Соединение 1 восстанавливает или значительно увеличивает эффективность β-лактамов.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3метил-1H-1,2,3-триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-этилШ-1,2,3-триазол-3-иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3аллил- 1H-1,2,3-триазол-3-иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2амино-2-оксоэтил)-1H-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2трет-бутокси-2-оксоэтил)-1H-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-{2[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-1H-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты и
    (2S,3S,5R)-3-метил-3-(4-метил-3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты,
    их таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и антибиотика(ов) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики карбапенемаза-продуцирующей бактериальной инфекции;
    где антибиотик(и) выбирают из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, пенемов, монобактамов или их комбинации.
  2. 2. Применение
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3метил-1H-1,2,3-триазол-3 -иума;
    - 20 030662
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-этил1Н-1,2,3-триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3аллил-1Н-1,2,3 -триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2амино-2-оксоэтил)-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R))-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3{2[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты и
    (2S,3 S,5R)-3 -метил-3 -(4-метил-3-метилимидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты,
    их таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и антибиотика(ов) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики карбапенемаза-продуцирующей бактериальной инфекции;
    где антибиотик(и) выбирают из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, пенемов, монобактамов или их комбинации и
    где лекарственное средство вводят отдельно к антибиотику(ам).
  3. 3. Применение
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3метил-1Н-1,2,3 -триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-этил1Н-1,2,3-триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3аллил-1Н-1,2,3 -триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2амино-2-оксоэтил)-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2трет-бутокси-2-оксоэтил)-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3{2[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-1Н-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты и
    (2S,3 S,5R)-3 -метил-3 -(4-метил-3-метилимидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты,
    их таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для ингибирования карбапенемаза-продуцирующей бактериальной инфекции.
  4. 4. Применение по пп.1, 2 или 3, где соединение представляет собой 1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-метил-1Н-1,2,3-триазол-3-иум; его таутомерные формы, стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Применение по пп.1, 2 или 3, где бактерии выбирают из грамотрицательных бактерий.
  6. 6. Применение по пп.1, 2 или 3, где карбапенемазы выбирают из KPC.
  7. 7. Применение по пп.1, 2 или 3, где лекарственное средство представляет собой композицию, дополнительно содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  8. 8. Применение по п.1 или 2, где пенициллины выбирают из амдиноциллина (мециллинама), амоксициллина, ампициллина, амилпенициллина, апалциллина, аспоксициллина, азидоциллина, азлоциллина, бакампициллина, карбенициллина, кариндациллина, клометоциллина, клоксациллина, циклациллина, диклоксацеллина, эпициллина, фенбенициллина, флоксациллина (флуклоксациллина), гетациллина, ленампициллина, метампициллина, метициллина, мезлоциллина, нафциллина, оксациллина, пенамециллина, пенетециллина, пенициллина G (прокаин пенциллина), пенициллина N, пенициллина О, пенициллина V (феноксиметил пенициллина), фенетициллина, пиперациллина, пивампициллина, пропициллина, хинациллина, сульбенициллина, талампициллина, темоциллина, тикарциллина, пивмециллинама, бензатин пенициллина, бензил пенициллина, коамоксиклава, ленампициллина.
  9. 9. Применение по п.1 или 2, где цефалоспорины выбирают из цефалоридина, цефрадина, цефокситина, цефацетрила, цефоперазона, цефиненоксима, цефалоглицина, цефоницида, цефодизима, цефпирома, цефпирамида, цефозопрана, цефоселиса, цефлупренама, цефпимизола, цефклидина, цефподоксим аксетила, цефтерам пивоксила, цефкапен пивоксила, цефтобипрола, цефтаролина, цефхинома, цефтиофура, цефовецина, цефадроксила, цефалониума, цефепима, цефотаксима, цефтазидима, цефетамет пивоксила, цефдиторен пивоксила, цефалоридина, цефтазидима, цефтриаксона, цефбуперазона, цефалотина, цефазолина, цефапирина, цефтезола, цефамандола, цефотиама, цефотиам гексетила, цефуроксима,
    - 21 030662
    цефтизоксима, цефменоксима, цефузонама, цефсулодина, цефметазола, цефминокса, цефалексина, цефрадина, цефаклора, цефадроксила, цефалониума, цефпрозила, цефуроксим ацетила, цефиксима, цефподоксим проксетила, цефтибутена, CXA-101(FR264205) и цефдинира.
  10. 10. Применение по п.1 или 2, где карбапенемы выбирают из меропенема, эртапенема, дорипенема, биапенема, панипенема, ритипенема, тебипенема, томопенема, сулопенема, разупенема, имипенема, ME1036 и SM216601.
  11. 11. Применение по п.1 или 2, где монобактамы выбирают из азтеонама, карумонама, тигемонама, BAL19764 и BAL30072.
  12. 12. Применение по п.1 или 2, где антибиотики выбирают из имипенема, фаропенема, дорипенема, меропенема, эртапенема, азтреонама, цефепима, цефотаксима, цефтазидима, цефтобипрола, цефхинома, цефтиофура, цефадроксила и цефалониума.
  13. 13. Применение
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3метил-1Н-1,2,3 -триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-этил1Н-1,2,3-триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3аллил-Ш-1,2,3 -триазол-3 -иума;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2амино-2-оксоэтил)-1И-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3-(2трет-бутокси-2-оксоэтил)-1И-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    1-{[(2S,3S,5R)-2-карбокси-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-3-ил]метил}-3{2[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-1И-1,2,3-триазол-3-иума и соответствующей кислоты;
    (2S,3S,5R)-3-метил-3-(3-метилимидазол-3-иум-1-илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты; и
    (2S,3 S,5R)-3 -метил-3 -(4-метил-3-метилимидазол-3 -иум-1 -илметил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилата и соответствующей кислоты,
    их таутомерных форм, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей в качестве in vitro диагностического реагента для обнаружения карбапенемазы.
  14. 14. Применение по п.13 в качестве диагностического реагента для обнаружения β-лактамаз, принадлежащих семействам KPC.
  15. 15. Применение по пп.1, 2 или 4 для лечения пациентов с бактериальными инфекциями, пациентов перед операцией, пациентов после операции, пациентов в реанимационных отделениях (ICU), пациентов с внутрибольничными инфекциями, внебольничными инфекциями и животных, не являющихся человеком.
    - 22 030662
    Тест с использованием двух дисков для обнаружения KPC β-лактамаз
    Использование двухдискового теста для исследования синергического действия соединения 1 в отношении (А) K. pneumoiae ATCC ВАА 1705 (продуцент KPC2), (В) E.coli 233(продуцент KPC3), (С) K. pneumoiae ATCC 700603 (продуцент SHV18) (D) E.coli ATCC 25922.
    I = имипенем; С = цефтазидим; Т = соединение 1;
    IT = имипенем + соединение 1; СТ = цефтазидим + соединение 1.
EA201300617A 2010-11-25 2011-11-25 β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ EA030662B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3555CH2010 2010-11-25
IN3096CH2011 2011-09-09
PCT/IN2011/000813 WO2012070071A1 (en) 2010-11-25 2011-11-25 Compounds and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300617A1 EA201300617A1 (ru) 2014-03-31
EA030662B1 true EA030662B1 (ru) 2018-09-28

Family

ID=45757037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300617A EA030662B1 (ru) 2010-11-25 2011-11-25 β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10201532B2 (ru)
EP (1) EP2642992B1 (ru)
JP (1) JP5961177B2 (ru)
KR (1) KR101933084B1 (ru)
CN (2) CN107260729B (ru)
AP (1) AP2013006947A0 (ru)
AU (1) AU2011333305B2 (ru)
BR (1) BR112013012735B1 (ru)
CA (1) CA2818100C (ru)
CL (1) CL2013001482A1 (ru)
CO (1) CO6781486A2 (ru)
CR (1) CR20130306A (ru)
DK (1) DK2642992T3 (ru)
EA (1) EA030662B1 (ru)
EC (1) ECSP13012716A (ru)
ES (1) ES2859639T3 (ru)
HU (1) HUE053623T2 (ru)
IL (1) IL226538A (ru)
MA (1) MA34760B1 (ru)
MX (1) MX353447B (ru)
MY (1) MY170435A (ru)
NZ (1) NZ610247A (ru)
PE (1) PE20140716A1 (ru)
SG (1) SG190877A1 (ru)
SV (1) SV2013004451A (ru)
UA (1) UA115966C2 (ru)
WO (1) WO2012070071A1 (ru)
ZA (1) ZA201303773B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2993900B1 (fr) * 2012-07-27 2016-03-25 Biomerieux Sa Procede de detection de bacteries productrices de carbapenemases de type oxa-48
TW201922795A (zh) * 2012-09-10 2019-06-16 愛爾蘭商尼歐托普生物科學公司 抗ｍｃａｍ抗體及相關使用方法
US20140128364A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Rempex Pharmaceuticals Therapeutic uses of tigemonam and carumonam
GB201319776D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Allecra Therapeutics Sas Compound
GB201408649D0 (en) * 2014-05-15 2014-07-02 Allecra Therapeutics Sas Method
JP2016010399A (ja) * 2014-06-03 2016-01-21 日水製薬株式会社 カルバペネマーゼ産生耐性菌検出用組成物
FR3024465B1 (fr) * 2014-07-30 2018-03-23 Biomerieux Caracterisation de micro-organismes par maldi-tof
EP3372587A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-12 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) 3-imidazolines as carbapenemases inhibitors
SI25892A (sl) * 2019-09-05 2021-03-31 Gorenje Gospodinjski Aparati, D.O.O. Pralni stroj, ki se polni s sprednje strani, z električnim svetlobnim telesom
US11040987B2 (en) 2019-09-11 2021-06-22 Tennor Therapeutics Limited Penam derivatives for treating bacterial infections
CN110840897B (zh) * 2019-11-28 2023-08-08 河北旺发生物科技有限公司 金属β-内酰胺酶抑制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US7687488B2 (en) * 2006-07-12 2010-03-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. 2-substituted methyl penam derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59118790A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
JPS60215688A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
US4891369A (en) 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
JP2599595B2 (ja) * 1987-06-26 1997-04-09 大鵬薬品工業株式会社 ２β−置換メチルペニシラン酸誘導体、その塩及びエステル
JP2648750B2 (ja) * 1988-03-02 1997-09-03 大塚化学株式会社 β−ラクタム誘導体の製造方法
PT1468697E (pt) 2003-04-14 2008-03-05 Wyeth Corp Composições contendo piperacilina e tazobactam úteis para injecção
WO2006044600A1 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Wyeth Compositions containing piperacillin, tazobactam and a aminocarboxilic acid in a sodium lactate diluent
FR2936951B1 (fr) 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US7687488B2 (en) * 2006-07-12 2010-03-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. 2-substituted methyl penam derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012070071A1 (en) 2012-05-31
CN103347515A (zh) 2013-10-09
CA2818100C (en) 2019-07-09
IL226538A (en) 2017-07-31
BR112013012735A2 (pt) 2017-11-07
MY170435A (en) 2019-07-31
CL2013001482A1 (es) 2014-04-04
SG190877A1 (en) 2013-07-31
PE20140716A1 (es) 2014-07-12
CN103347515B (zh) 2017-06-06
AU2011333305B2 (en) 2017-06-22
CN107260729A (zh) 2017-10-20
BR112013012735B1 (pt) 2021-11-23
JP2014504279A (ja) 2014-02-20
CA2818100A1 (en) 2012-05-31
CR20130306A (es) 2013-09-18
NZ610247A (en) 2014-09-26
EP2642992B1 (en) 2020-11-25
ZA201303773B (en) 2014-11-26
MX2013005907A (es) 2013-12-06
JP5961177B2 (ja) 2016-08-02
BR112013012735A8 (pt) 2021-10-26
MX353447B (es) 2018-01-11
ES2859639T3 (es) 2021-10-04
US10201532B2 (en) 2019-02-12
EP2642992A1 (en) 2013-10-02
ECSP13012716A (es) 2013-08-30
UA115966C2 (uk) 2018-01-25
KR20140052927A (ko) 2014-05-07
EA201300617A1 (ru) 2014-03-31
HUE053623T2 (hu) 2021-07-28
US20140057888A1 (en) 2014-02-27
WO2012070071A9 (en) 2012-08-16
SV2013004451A (es) 2017-12-01
CN107260729B (zh) 2020-03-31
AU2011333305A1 (en) 2013-07-11
DK2642992T3 (da) 2021-03-01
AP2013006947A0 (en) 2013-06-30
MA34760B1 (fr) 2013-12-03
CO6781486A2 (es) 2013-10-31
KR101933084B1 (ko) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030662B1 (ru) β-ЛАКТАМОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-ЛАКТАМАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US9090616B2 (en) Nitrogen containing compounds and their use
EP2046802B1 (en) 2-substituted methyl penam derivatives
EP3447058A1 (en) Novel broad-spectrum -lactamase inhibitor
MXPA05001446A (es) Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa.
OA16437A (en) Compounds and their use.
LT et al. 2-SUBSTITUIERTE METHYL-PENAM-DERIVATE DÉRIVÉS 2-SUBSTITUÉS DU MÉTHYL PÉNAM
KR20160003344A (ko) 질소 함유 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM