CN110840897B - 金属β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的三唑类化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物用于制备金属β‑内酰胺酶抑制剂药物的用途，属于药物化学领域。本发明还公开了化合物的制备方法及包含这些化合物的药物组合物。

Description

金属β-内酰胺酶抑制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及三唑类化合物作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途。
背景技术
β-内酰胺类抗生素系指化学结构中包含一个四原子内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素和头孢菌素类，以及头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等非典型β-内酰胺抗生素。因β-内酰胺类抗生素具有广泛和有效的抗炎作用，常年在临床应用中占有重要地位。然而，众所周知的是，随着耐β-内酰胺类抗生素耐药菌的不断出现和蔓延，β-内酰胺类抗生素耐药性问题日趋严重，已威胁到人类生命健康。因此，克服β-内酰胺类抗生素耐药性的药物开发受到全球药企和研究机构的青睐。
通过β-内酰胺类抗生素耐药机制研究发现，β-内酰胺类抗生素耐药的一种重要机制就是致病菌产生可经亲核取代反应水解β-内酰胺环的β-内酰胺酶，从而破坏药物结构中的β-内酰胺环，进而导致药物失活。
根据催化机制的不同，β-内酰胺酶可以分为丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)和金属β-内酰胺酶(MBL)。目前，已有四种SBL抑制剂，即克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦陆续被批准用于克服β-内酰胺类抗生素耐药性问题。然而。MBL可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素，包括最新一代头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素。
截至目前，已经报道了大量的MBL抑制剂，部分抑制剂也表现较好的体外和体内活性，但鲜有进入临床研究的药物。
文献中有报道如下1,2,4-三唑-3-硫酮化合物具有金属β-内酰胺酶抑制活性(Laurent Sevaille,et al.ChemMedChem 2017,12,972–985.)。
另一文献报道如下1,2,4-三唑-3-硫醚化合物也具有金属β-内酰胺酶抑制活性(Shao-Kang Yang,et al.ACS Med.Chem.Lett.2015,6,455-460.)。
目前还没有针对MBL的药物上市。鉴于此，研发更多有效的MBL抑制剂用于克服β-内酰胺类抗生素耐药，显得十分迫切。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一类结构新颖的三唑类化合物用于制备金属β-内酰胺酶抑制剂药物的用途，涉及化合物的制备方法及包含这些化合物的药物组合物。
本发明提供一种式Ⅰ所示的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为金属β-内酰胺酶抑制剂的用途，其中：
R1选自H、卤素、羟基、羧基、巯基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、取代或者未取代的芳基、取代或者未取代的C1-6烷基、取代或者未取代的五至六元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基，所述烷基的取代基是1至4个取代或未取代的芳基或五至六元杂芳基，所述芳基或杂芳基的取代基是1至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2。
进一步地，所述化合物如式Ⅱ所示，其中：
L选自-CH2-CH2-、-CH2-或不存在；
A环为苯环或五至六元杂芳环，所述苯环或杂芳环进一步地被0至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2。
进一步地，所述化合物如式III所示：
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
m选自0、1或2；
n选自1、2或3。
进一步地，所述化合物选自如下结构：
本发明所述药物是抑制金属β-内酰胺酶降解β-内酰胺抗生素的药物；优选地，所述药物是降低抗生素耐药性的药物。
本发明提供一种如式Ⅱ所示的化合物，或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征是：
其中：
R1选自H、卤素、羟基、羧基、巯基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-CH2-CH2-、-CH2-或不存在；
A环为苯环或五至六元杂芳环，所述苯环或杂芳环进一步地被0至5个选自R3的取代基所取代，且所述杂芳环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
R3选自H、卤素、-NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、-C(O)-C1-6烷基、C2-6炔基、-NH-R4；
R4选自被0至5个R5取代的苯基；
R5选自H、卤素、NH2、羟基、氰基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NHC(O)-C1-4烷基；
X为-CH2-或-C(O)-；
m选自0、1或2；
且当L不存在时，A环不得为未取代的苯环、未取代的呋喃环、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基。
进一步地，所述化合物选自如下结构：
本发明还提供所述的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物，其中盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、硫氰酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐。
进一步地，所述化合物的制备方法，包括按照下述路线进行的步骤：
或者，包括按照下述路线进行的步骤：
其中：A环、L、m和X的定义与前述一致。
本发明还提供一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的本发明提供的化合物或其立体异构体、或盐、或其溶剂合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂以及β-内酰胺抗生素。
本发明提供一种联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的本发明提供的化合物或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物与β-内酰胺抗生素，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述的β-内酰胺抗生素选自如下抗生素中的一种或者多种：亚胺培南、厄他培南、美罗培南、多立培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟、ceftolozane和头孢他啶。
本发明提供了一类新的化合物，其具有金属β-内酰胺酶抑制活性，与β-内酰胺酶类抗生素联合使用，可以降低后者耐药性，解决日趋严重的抗生素耐药问题，临床应用前景优良。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“β-内酰胺酶抑制剂”表示能够抑制来自β-内酰胺酶的酶活性的化合物。本文中使用的抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C和/或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50％抑制浓度的抑制优选地在或低于约100微克/mL、或在或低于约50微克/mL、或在或低于约25微克/mL实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员理解的，且描述于S.G.Waley,β-lactamase:mechanisms of action，见The Chemistryofβ-Lactams,M.I.Page编；Chapman and Hall,London,(1992)198-228。
术语“金属-β-内酰胺酶抑制剂”表示能够抑制金属-β-内酰胺酶活性的化合物。
术语“金属-β-内酰胺酶”表示能够灭活β-内酰胺抗生素的金属蛋白。所述β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环的水解的酶。在本文中特别重要的是微生物金属-β-内酰胺酶。金属-β-内酰胺酶可以是，例如，锌金属-β-内酰胺酶。目标β-内酰胺酶包括在例如以下文献中公开的那些：S.G.Waley,β-lactamase:mechanisms of action,见TheChemistry of β-Lactams,M.I.Page编；Chapman and Hall,London,(1992)198-228。在本文中特别重要的β-内酰胺酶包括大肠杆菌(Escherichia coli)(诸如新德里金属-b-内酰胺酶(NewDelhiMetallo-b-lactamase)，NDM)、粘质沙雷氏菌(诸如IMP)、克雷伯氏菌属种(诸如Verona整合子编码的金属-β-内酰胺酶，VIM))和假单胞菌属种(诸如Verona整合子编码的金属-β-内酰胺酶，VIM))的金属-β-内酰胺酶。
术语“抗生素”表示降低微生物的生存力或者抑制微生物的生长或增殖的化合物或组合物。
术语“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，还可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
术语“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。芳基的例子包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指含有5-14个碳原子且含有至少一个选自N、S(包括SO和SO2)和O的环杂原子的单环、二环或三环或环系，其中所述含有杂原子的环中的至少一个是芳族的。在其中所述环中的一个或多个是饱和的且含有一个或多个N原子的杂芳基环系的情况下，所述N可以呈季胺的形式。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)或者氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
路线一：
实施例1：3-(2-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5d)
参照路线一所示，化合物5d的制备方法为：
将2-甲氧基苯甲酸(760.3mg，5.0mmol)置于反应瓶中，用甲醇将其溶解，加入2mL二氯亚砜，在40℃的油浴中反应1h，加入饱和碳酸氢钠溶液至弱碱性，EA萃取后浓缩有机相得2-甲氧基苯甲酰甲酯，2-甲氧基苯甲酰甲酯(755.7mg,4.6mmol)用甲醇溶解在反应瓶中，加入水合肼(1841.8mg，36.4mmol)，加毕，于65℃油浴搅拌反应4h，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取后浓缩得2-甲氧基苯甲酰肼；将2-甲氧基苯甲酰肼(709.0mg，4.3mmol)溶解于10％的NaOH溶液中，然后加入硫氰酸氨(973.5mg，12.8mmol)，加毕，于80℃油浴搅拌反应6h，将反应瓶置于冰浴中，向反应瓶中加入浓盐酸至有固体析出，乙酸乙酯萃取后浓缩得5-(2-甲氧基苯基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮；将5-(2-甲氧基苯基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(450.7mg，2.2mmol)用异丙醇溶解在反应瓶中，依次加入NaHCO3(548.5mg，6.5mmol)和KOH(243.8mg，4.4mmol)，加毕，于室温条件下搅拌0.5h,然后加入1,3-二溴丙烷(1313.0mg，6.5mmol)，将反应转移至80℃油浴搅拌反应6h，减压除去溶剂，柱层析得化合物5d。
总收率42％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),2.25-2.19(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.23,158.60,133.97,131.09,120.88,120.55,120.46,113.02,62.24,56.25,32.04,31.62ppm.ESI-MSm/z:248.1[M+H]+。
化合物5a～5c，5e～5t的制备按照5d的制备方法，采用相应的原料和试剂制备。
实施例2：3-苯基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5a)
总收率48％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.36-2.30(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.41,151.77,132.12,129.00,128.60,127.44,61.68,30.84,28.49ppm.ESI-MS m/z:218.1[M+H]+。
实施例3：3-(邻甲基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5b)
总收率43％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.34(td,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.5(s,3H),2.28-2.21(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.37,140.28,132.15,131.79,130.58,129.37,125.77,62.46,31.80,29.60,21.84ppm.ESI-MS m/z:232.1[M+H]+。
实施例4：3-(2-溴苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5c)
总收率45％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝7.6Hz,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6Hz,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),2.36-2.30(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.14,134.37,132.67,132.18,131.36,127.23,121.56,63.36,31.64,29.50ppm.ESI-MS m/z:296.0,298.0[M+H]+。
实施例5：3-(3-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5e)
总收率50％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dt,J＝9.6Hz,J＝2.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.27(td,J＝9.4Hz,J＝2.0Hz,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.36-2.30(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.28,163.79,161.33,132.20,130.09,125.34,120.14,116.50,63.07,31.73,29.26ppm.ESI-MSm/z:236.1[M+H]+。
实施例6：3-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5f)
总收率51％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.25(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.04,133.93,133.59,132.35,132.05,131.32,129.07,128.26,63.04,31.87,21.55ppm.ESI-MSm/z:252.1[M+H]+。
实施例7：3-(3-溴苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5g)
总收率47％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(t,J＝2.0Hz,1H),7.96(dt,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.36-2.29(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.09,140.70,136.07,132.57,131.91,130.04,128.21,122.52,63.15,31.71,29.33ppm.ESI-MSm/z:296.0,298.0[M+H]+。
实施例8：3-(3-碘苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5h)
总收率45％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(t,J＝1.6Hz,1H),8.02(dt,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.92(dt,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),2.38-2.32(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.93,141.94,138.44,131.89,130.13,128.78,63.14,31.73,29.31ppm.ESI-MSm/z:344.0[M+H]+。
实施例9：3-(3-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5i)
总收率45％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.32(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.12,132.83,131.30,130.97,130.85,129.64,129.15,126.52,124.99,122.28,63.32,31.67,29.25ppm.ESI-MS m/z:286.1[M+H]+。
实施例10：3-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5j)
总收率53％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),7.46(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.28(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.44,156.81,156.35,129.48,127.22,125.42,62.45,31.90,29.53ppm.ESI-MS m/z:236.1[M+H]+。
实施例11：3-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5k)
总收率48％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),7.42(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.36-2.29(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.54,139.58,130.99,128.79,128.45,62.95,31.76,29.30ppm.ESI-MS m/z:252.0[M+H]+。
实施例12：3-(4-溴苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5l)
总收率47％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.34-2.28(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.70,148.67,130.81,130.14,127.89,127.27,61.98,30.73,28.34ppm.ESI-MSm/z:296.0,298.0[M+H]+。
实施例13：3-(4-碘苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5m)，
总收率40％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.29-2.23(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.90,138.21,131.27,129.79,129.21,102.28,62.76,31.94,21.24ppm.ESI-MS m/z:344.0[M+H]+。
实施例14：3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪
总收率40％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.32-2.26(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.18,134.06,133.17,130.63,130.47,126.29,122.85,63.16,31.88,31.56ppm.ESI-MS m/z:286.1[M+H]+。
实施例15：3-(4-(叔丁基)苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5o)
总收率43％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),7.46(dt,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.28(m,2H),1.34(s,9H)ppm.ESI-MS m/z:274.1[M+H]+。
实施例16：3-(2-甲基-3-硝基苯基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5p)
总收率32％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(s,3H),2.36-2.29(m,2H)ppm.ESI-MS m/z:277.1[M+H]+。
实施例17：3-(吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5q)，
总收率36％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dt,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.71(dq,J＝9.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.30-7.25(m,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.36-2.30(m,2H)ppm.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.25,161.33,132.20,130.09,125.35,120.19,116.49,63.07,31.73,29.27ppm.ESI-MS m/z:219.1[M+H]+。
实施例18：3-苄基-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(5r)
总收率38％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,5H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.13-2.07(m,2H)ppm.13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.69,135.47,134.92,129.78,128.80,127.25,62.11,57.59,40.79,31.94ppm.ESI-MSm/z:232.1[M+H]+。
实施例19：3-(4-溴苯基)-5,6-二氢-噻唑[2-3c]-1,2,4-三唑(5s)
总收率36％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.57(t,J＝6.0Hz,2H)ppm.13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.16,134.07,132.51,131.66,129.32,128.17,65.11,31.32ppm.ESI-MS m/z:282.0,284.0[M+H]+。
实施例20：N-(4-((4-(6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3]噻嗪-3-基)苯基)胺基)苯基)乙酰胺(5t)
总收率30％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),5.56(t,J＝5.6Hz,1H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.20(q,J＝6.0Hz,2H),2.07-2.02(m,5H)ppm.ESI-MS m/z:366.1[M+H]+。
实施例21：2-(6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪-3-基)苯酚(6)
将化合物5d(200.0mg，0.8mmol)用二氯甲烷溶解在反应瓶中，缓慢加入三溴化硼(608.4mg，2.4mmol),加毕，室温反应6h，向反应瓶中加入适量水，室温搅拌1h，EA萃取后浓缩有机相，柱层析得化合物6，总收率24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.83(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.53(td,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),7.00-6.93(m,2H),4.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.31-2.25(m,2H)ppm.ESI-MS m/z:234.1[M+H]+。
路线二：
实施例22：3-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪(10a)，
/>
参照路线二所示，化合物10a的制备方法为：
将2-呋喃甲酰氯(649.9mg，5.0mmol)用甲醇溶解在反应瓶中，加入三乙胺(606.0mg，6.0mmol)及2mL水合肼，加毕，于65℃油浴搅拌反应4h，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取后浓缩得2-呋喃甲酰肼；2-呋喃甲酰肼(570.7mg，4.5mmol)溶解于10％的NaOH溶液中，然后加入硫氰酸氨(1030.2mg，13.6mmol)，加毕，于80℃油浴搅拌反应6h，将反应瓶置于冰浴中，向反应瓶中加入浓盐酸至有固体析出，乙酸乙酯萃取后浓缩得5-(呋喃-2-基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮；将5-(呋喃-2-基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(390.0mg，2.3mmol)用异丙醇溶解在反应瓶中，依次加入NaHCO3(588.5mg，7.0mmol)和KOH(261.6mg，4.7mmol)，加毕，于室温条件下搅拌0.5h,然后加入1,3-二溴丙烷(1414.0mg，7.0mmol)，将反应转移至80℃油浴搅拌反应6h，减压除去溶剂，柱层析得化合物10a，总收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.53-6.52(m,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.28(m,2H)ppm.ESI-MS m/z:208.1[M+H]+。
实施例23：3-(噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-B][1,3]噻嗪(10b)，
参照路线二所示，化合物10b的制备方法为：
将化合物2-噻吩甲酰氯(729.8mg，5.0mmol)用甲醇溶解在反应瓶中，加入三乙胺(606.0mg，6.0mmol)及2mL水合肼，加毕，于65℃油浴搅拌反应4h，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取后浓缩得2-噻吩甲酰肼；将2-噻吩甲酰肼(670.9mg，4.7mmol)溶解于10％的NaOH溶液中，然后加入硫氰酸氨(1076.5mg，14.2mmol)，加毕，于80℃油浴搅拌反应6h，将反应瓶置于冰浴中，向反应瓶中加入浓盐酸至有固体析出，乙酸乙酯萃取后浓缩得5-(噻吩-2-基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮；将5-(噻吩-2-基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(402.6mg，2.2mmol)用异丙醇溶解在反应瓶中，依次加入NaHCO3(554.4mg，6.6mmol)和KOH(246.4mg，4.4mmol)，加毕，于室温条件下搅拌0.5h,然后加入1,3-二溴丙烷(1333.2mg，6.6mmol)，将反应转移至80℃油浴搅拌反应6h，减压除去溶剂，柱层析得化合物10b，总收率42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝4.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝4.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝4.4Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.28(m,2H)ppm.ESI-MS m/z:224.0[M+H]+。
路线三：
实施例24：2-(6,7-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3]噻嗪-3-基)苯甲酸(14)，
参照路线三所示，化合物14的制备方法为：
将化合物邻苯二甲酸酐(592.5mg，4.0mmol)用乙腈溶解在反应瓶中，加入氨基硫脲(364.1mg，4.0mmol)，加毕，于80℃油浴搅拌反应4h，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取后浓缩得化合物12；将化合物12(570.0mg，2.4mmol)溶解于10％的NaOH溶液中，加毕，于80℃油浴搅拌反应6h，将反应瓶置于冰浴中，向反应瓶中加入浓盐酸至有固体析出，乙酸乙酯萃取后浓缩得化合物13；将化合物13(340.2mg，1.5mmol)用异丙醇溶解在反应瓶中，依次加入NaHCO3(387.9mg，4.6mmol)和KOH(172.4mg，3.1mmol)，加毕，于室温条件下搅拌0.5h,然后加入1,3-二溴丙烷(929.2mg，4.6mmol)，将反应转移至80℃油浴搅拌反应6h，减压除去溶剂，加入10mL水，调pH至弱酸性，EA萃取后浓缩，柱层析得化合物14，总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(s,1H),2.10(s,1H)ppm.ESI-MS m/z:260.1[M-H]-。
实施例25：2-(5-氧-5,6-二氢-噻唑[2,3-c][1,2,4]三唑-3-基)苯甲酸(15)
参照路线3所示，化合物15的制备方法为：
将化合物邻苯二甲酸酐(592.5mg，4.0mmol)用乙腈溶解在反应瓶中，加入氨基硫脲(364.1mg，4.0mmol)，加毕，于80℃油浴搅拌反应4h，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取后浓缩得化合物2；将化合物2(570.0mg，2.4mmol)溶解于10％的NaOH溶液中，加毕，于80℃油浴搅拌反应6h，将反应瓶置于冰浴中，向反应瓶中加入浓盐酸至有固体析出，乙酸乙酯萃取后浓缩得化合物3；将化合物3(340.2mg，1.5mmol)用乙醇溶解在反应瓶中，加入乙酸钠(1009.7mg，12.3mmol)，加毕，于室温条件下搅拌0.5h,然后加入溴乙酸(1698.8mg，12.3mmol)，将反应转移至80℃油浴搅拌反应6h，减压除去溶剂，加入10mL水，调pH至弱酸性，EA萃取后浓缩，柱层析得化合物15，总收率27％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.28(s,1H),7.79-7.66(m,4H),4.77(m,2H)ppm.ESI-MS m/z:260.1[M-H]-。
生物活性测定
化合物制备为100mM的DMSO储备液。MBL酶为市售品。
测定方法：分别测100μM和10μM化合物的MBL抑制活性。将100μM和10μM化合物加入含适量的酶缓冲液中预孵化10min，然后加入FC5激发，在λex380nm和λem 460nm测定荧光。每个测试进行三次。IC50值用GraphPad Prism计算。
测试结果数据如表1所示，相关IC50值如表2所示。
表1.目标化合物对MBL酶的抑制活性表
a每个化合物测试三次；数据为平均值±SD(n＝2)，“-”表示未测试化合物该项的值.
表2化合物的IC50值
“-”表示未测试化合物该项的值。
由表1和表2可知，所有化合物均表现出金属β-内酰胺酶抑制活性，可进一步用于制备用于抑制金属β-内酰胺酶降解β-内酰胺酶类抗生素的药物。其中化合物5k、5l、5n、5p、5s对金属β-内酰胺酶的抑制活性优良。
综上，本发明提供了一类新的化合物，其具有金属β-内酰胺酶抑制活性，可以用于克服β-内酰胺酶类抗生素耐药，解决日趋严重的抗生素耐药性问题，临床应用前景优良。

Claims (5)

1.式Ⅱ所示的化合物或其盐用于制备金属β-内酰胺酶抑制剂药物的用途，其特征在于：其中：
L选自-CH2-CH2-、-CH2-或不存在；
A环为呋喃、吡啶、噻吩或被0至5个选自R3的取代基所取代苯环；
R3选自H、溴、氯、-NH2、羟基、羧基、巯基、甲基、甲氧基、-C(O)-C1-6烷基、-NH-R4；
R4选自被1个R5取代的苯基；
R5选自-NHC(O)-CH3；
m选自0或1，当m为0时，X为-CH2-或-C(O)-，当m为1时，X为-CH2-。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物如式Ⅲ所示：
R3选自H、溴、氯、-NH2、羟基、羧基、巯基、甲基、甲氧基、-C(O)-C1-6烷基、-NH-R4；
R4选自被1个R5取代的苯基；
R5选自-NHC(O)-CH3；
m选自0或1；
n选自1、2或3。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物选自如下结构：
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制金属β-内酰胺酶降解β-内酰胺抗生素的药物。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是降低抗生素耐药性的药物。
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