TW201945005A - 硼酸化合物、藥物組成物及所述化合物的用途 - Google Patents

Abstract

本文揭露抗微生物化合物、組成物、藥物組成物、其用途及製備。一些實施例是有關於硼酸衍生物及其作為治療劑的用途。

Description

硼酸衍生物即使用其的療效

本申請案是有關於化學及醫學領域。更具體而言，本申請案是有關於硼酸抗微生物化合物、組合物、其製備及其作為治療劑的用途。
[相關申請案的交叉參考]

本申請案主張於2018年4月20日提出申請且名稱為「酸衍生物及其治療用途（BORONIC ACID DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF）」的美國臨時申請案第62/660729號的權利，所述美國臨時申請案全文併入供參考。

在過去的半個世紀中，抗生素一直是治療傳染病的有效工具。自抗生素療法的發展至20世紀80年代後期，在已開發國家中幾乎完全控制了細菌感染。然而，因應於抗生素使用的壓力，多種抗性機制已經變得普遍並且正在威脅抗菌療法的臨床效用。抗生素抗性菌株的增加在大型醫院及護理中心尤為常見。抗性菌株增加的後果包括發病率及死亡率更高、患者住院時間更長以及治療成本增加。

各種細菌已進化成抵抗各種β-內醯胺抗生素的功效的β-內醯胺失活酶，即β-內醯胺酶。β-內醯胺酶可基於其胺基酸序列分組為4類，即安布勒A、B、C及D類（Ambler classes A, B, C, and D）。A、C及D類中的酶包括活性位點絲胺酸β-內醯胺酶，而較不頻繁遇到的B類酶是Zn依賴性的。該些酶催化β-內醯胺抗生素的化學降解，因而使其失活。一些β-內醯胺酶可在各種細菌菌株及菌種之內及之間轉移。細菌抗性的快速傳播及多重抗性菌株的進化嚴重限制了可用的β-內醯胺治療選項。

表達D類β-內醯胺酶的細菌菌株（例如鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii ））的增加已經成為一種新興的多重抗藥性威脅。鮑曼不動桿菌菌株表達A、C及D類β-內醯胺酶。D類β-內醯胺酶（例如OXA家族）在破壞碳青黴烯型β-內醯胺抗生素（例如，亞胺培南（imipenem），默克林氏普立馬辛（Merck's Primaxin®）的活性碳青黴烯成分）方面特別有效（蒙特福爾K.（Montefour，K.）；等人，危急醫療護理（Crit. Care Nurse）2008,28,15；佩雷斯F.（Perez, F.）等人，抗感染療法專家評論（Expert Rev. Anti Infect.Ther.）2008, 6, 269；布G.（Bou, G.）；馬丁內斯-貝爾特倫J.（Martinez-Beltran, J.），抗微生物藥劑與化療（Antimicrob. Agents Chemother.）2000, 40, 428.2006, 50, 2280；布G.等人，抗微生物藥劑與化療雜誌2000, 44, 1556）。此已對用於治療及預防細菌感染的此類藥品的有效使用構成了緊迫的威脅。實際上，編目的絲胺酸系β-內醯胺酶的數目已自20世紀70年代的少於10個激增至超過300個變體。該些問題促進了五「代」頭孢菌素的發展。當最初進入臨床實踐時，超廣譜頭孢菌素抵抗了被盛行的A類β-內醯胺酶─TEM-1及SHV-1水解。然而，藉由TEM-1及SHV-1中的單一胺基酸置換的進化而發展抗性菌株導致出現了超廣譜β-內醯胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBL）表型。

最近已進化出新的β-內醯胺酶，所述β-內醯胺酶使碳青黴烯類抗微生物劑（包括亞胺培南、比阿培南（biapenem）、多利培南（doripenem）、美羅培南（meropenem）及厄他培南（ertapenem））以及其他β-內醯胺抗生素水解。該些碳青黴烯酶屬於分子A、B及D類。KPC型A類碳青黴烯酶主要存在於肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae ）中，但現在亦被報導存在於其他腸桿菌科（Enterobacteriaceae ）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa ）及鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii ）中。KPC碳青黴烯酶在1996年在北卡羅來納州（North Carolina）首次被闡述，但自此以後便在美國廣泛散播。所述酶在紐約市（New York City）地區尤其成問題，其中已報導了大型醫院內傳播及病人發病率的若干報告。最近在法國、希臘、瑞典、英國亦報導了該些酶，且最近報導了德國的一次爆發。用碳青黴烯治療抗性菌株可能與不良結果相關聯。

鋅依賴性B類金屬-β-內醯胺酶主要由VIM、IMP及NDM類型代表。產生IMP及VIM的肺炎克雷伯菌分別在20世紀90年代在日本以及在2001年在南歐首次被觀察到。IMP陽性菌株在日本仍然很常見，且在中國及澳大利亞亦造成了醫院爆發。然而，產生IMP的腸桿菌科在世界其他地方的散播似乎在一定程度上受到限制。產生VIM的腸桿菌在地中海國家可經常被分離，在希臘達到流行病的比例。在北歐及美國，產生VIM的菌株的分離仍然很少。與之形成鮮明對比的是，產生NDM的肺炎克雷伯菌分離株的特徵是該分離株自其發源地印度次大陸迅速散播至西歐、北美、澳大利亞及遠東地區。此外，NDM基因已迅速傳播至除肺炎克雷伯菌以外的各種菌種。

質體表達的D類碳青黴烯酶屬於OXA-48型。產生OXA-48的肺炎克雷伯菌於2001年在土耳其首次被發現。中東及北非仍然是主要的感染中心。然而，最近在印度、塞內加爾及阿根廷分離出產生OXA-48型的生物表明全球擴張的可能性。在除肺炎克雷伯菌以外的細菌中分離出OXA-48強調了OXA-48的傳播潛力。

用碳青黴烯治療產生該些碳青黴烯酶中的任一種的菌株可能與不良結果相關聯。

β-內醯胺酶介導的對碳青黴烯的抗性的另一種機制涉及與β-內醯胺酶的過量產生相結合的滲透性或外排機制。一個實例是孔蛋白（porin）的喪失結合ampC β-內醯胺酶的過量（hyperproduction）產生導致在銅綠假單胞菌中對亞胺培南的抗性。外排幫浦（efflux pump）過度表達結合ampC β-內醯胺酶的過量產生亦可導致對例如美羅培南等碳青黴烯的抗性。

因此，亟需一種改進的β-內醯胺酶抑制劑。

本文所揭露的一些實施例是有關於一種化合物，具有式（I）或式（II）的結構：



或其藥學上可接受的鹽，其中：

G選自由以下組成的群組：-OR¹ -C(O)R¹ 、-C(O)(CH₂ )_0-3 SR¹ 、-C(O)(CH₂ )_1-3 R¹ 、-C(O)OR¹ 、-C(O)NR¹ R² 、-C(O)NR¹ OR² 、-N₃ 、-NR¹ R² 、-NR¹ C(O)R² 、-NR¹ C(O)NR² R³ 、-NR¹ C(O)OR² 、-NR¹ S(O)₂ R² 、-NR¹ S(O)₂ NR² R³ 、-C(=NR¹ )R² 、-C(=NR¹ )NR² R³ 、-NR¹ CR² (=NR³ )、-NR¹ C(=NR² )NR³ R⁴ 、-S(O)₂ R¹ 、視需要經取代的C_1-10 烷基、視需要經取代的C_2-10 烯基、視需要經取代的C_2-10 炔基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的5員至10員雜芳基、視需要經取代的C_3-7 碳環基-C_1-6 烷基、視需要經取代的5員至10員雜環基-C_1-6 烷基、視需要經取代的C_6-10 芳基-C_1-6 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基-C_1-6 烷基；

R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 各自獨立地選自由以下組成的群組：-H、視需要經取代的C_1-4 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的4員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的C_6-10 芳基-C_1-6 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基；

J選自由CR⁵ 及N組成的群組；

L選自由CR⁶ 及N組成的群組；

M選自由CR⁷ 及N組成的群組；

R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地選自由以下組成的群組：-H、-OR⁸ 、鹵素、-CF₃ 、視需要經取代的C₂ 至C₆ 烯基、視需要經取代的C₂ 至C₆ 炔基、視需要經取代的C₁ 至C₆ 雜烷基、視需要經取代的C₃ 至C₇ 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的5員至10員雜芳基、氰基、C₁ 至C₆ 烷氧基(C₁ 至C₆ )烷基、芳基氧基及氫硫基（巰基）；

R⁸ 選自由以下組成的群組：氫、視需要經取代的C₁ -₄ 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的4員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基及視需要經取代的5員至10員雜芳基；

R選自由以下組成的群組：-H、-C₁ -₉ 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_6-10 芳基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_6-10 芳基、、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)(5員至10員雜環基)及-CR⁹ R¹⁰ OC(O)O(5員至10員雜環基)；且

R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由以下組成的群組：-H、視需要經取代的C₁ -₄ 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基及視需要經取代的5員至10員雜芳基。

本文所揭露的其他實施例包括包含治療有效量的本文所揭露的化合物及藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物。

本文所揭露的其他實施例包括一種治療或預防細菌感染的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用本文所揭露的化合物。

在一些實施例中，提供含有硼酸部分的化合物，所述化合物充當抗微生物劑及/或充當抗微生物劑的增效劑。該些化合物的各種實施例包括具有上述式（I）的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽。

式（I）及式（II）的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施例具有以下立體化學（stereochemistry）所示的式（Ia）或式（IIa）的結構：

。

式（I）及式（II）的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施例具有以下立體化學（stereochemistry）所示的式（Ib）或式（IIb）的結構：

。

式（I）及式（II）的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施例包括具有式（Ic）或式（IIc）的結構的化合物：
。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，G選自由-OR¹ 、N₃ 、-NR¹ R² 、NR¹ C(O)R² 、視需要經取代的C_1-4 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基組成的群組；

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，G為-OR¹ 。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，G選自由-OH、-OMe、-OBn、-CH₂ OH、N₃ 、NH₂ 、-NHC(=O)H、-NHC(=O)CH₃ 及組成的群組。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，G選自由-OH及-OBn組成的群組。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，G為-OH。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，M為CR⁷ ，且R⁷ 選自由-H、-OR⁸ 及鹵素組成的群組。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，R⁸ 為視需要經取代的C₁ -₄ 烷基。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，M選自由-CH、-COMe、CF及N組成的群組。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，M為-COMe。

在式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（II）、（IIa）、（IIb）或（IIc）的化合物的一些實施例中，R為-H。

一些實施例包括選自由以下組成的群組的化合物：

、、、、、、、、、、、、、、、及，

或其藥學上可接受的鹽。

在本文所揭露的化合物具有至少一個手性中心（chiral center）的情況下，所述化合物可作為個別對映體（enantiomer）及非對映體（diastereomer）存在或者作為此類異構物的混合物（包括外消旋體（isomer））存在。藉由應用熟習此項技術者眾所習知的各種方法來達成個別異構物的分離或個別異構物的選擇性合成。除非另外指明，否則所有此類異構物及其混合物皆包括在本文所揭露的化合物的範圍內。此外，本文所揭露的化合物可以一種或多種結晶或非晶形式（amorphous form）存在。除非另外指明，否則所有此類形式皆包括在本文所揭露的化合物（包括任何多晶形式）的範圍內。另外，本文所揭露的一些化合物可與水（即，水合物）或常見有機溶劑形成溶劑合物（solvate）。除非另外指明，否則此類溶劑合物皆包括在本文所揭露的化合物的範圍內。

熟習此項技術者將認識到，本文闡述的一些結構可為即使在動力學上亦可由其他化學結構合理地表示的化合物的共振形式或互變異構物；技術者認識到此類結構可能僅表示此類化合物的樣品的非常小的一部分。此類化合物被認為處於所描述的結構的範圍內，但在本文中並未表示出此類共振形式或互變異構物。

在一些實施例中，由於硼酯的容易交換，本文所述的化合物可轉化為替代形式或與替代形式平衡存在。因此，在一些實施例中，本文所述的化合物可以與該些形式中的一者或多者組合的形式存在。舉例而言，如下所示，本文所揭露的化合物可以式I的環狀硼酸單酯形式或式II的硼酸的非環狀形式存在，或者可端視介質而以所述兩種形式的混合物形式存在。當G為-OH或NHR₂ 時，式II的化合物亦可環化以產生式III的化合物，其中G''為O或NR₂ 。在此種情形中，所述化合物可端視介質而以所有三種形式的混合物形式存在。

在一些實施例中，本文所述的化合物可以下面所示式（A）的環狀二聚形式或式（B）的環狀三聚形式、式（C）的環狀四聚形式或者丙烯酸（acylic）二聚形式、丙烯酸三聚形式或丙烯酸四聚形式等存在。

所述化合物中可能存在同位素。化合物結構中所表示的每一化學元素可包括所述元素的任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，可明確地揭露或理解氫原子存在於化合物中。在化合物的氫原子可能存在的任何位置處，氫原子可為氫的任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，除非上下文另外清晰地指明，否則本文在提及化合物時囊括所有可能的同位素形式。
定義

除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學用語皆具有與本揭露所屬技術中具有通常知識者所通常理解的含義相同的含義。本文所引用的所有專利、申請案、公佈的申請案及其他公開案全文併入供參考。在本文中的用語存在多種定義的情況下，除非另外闡明，否則以本節段中的定義為準。

「前驅藥（prodrug）」是指在體內轉換成母體藥物的藥劑。由於在一些情況下前驅藥可能較母體藥物更易於施用，因此前驅藥通常是適用的。前驅藥可例如藉由口服施用而為生物可利用的，而母體則並非如此。前驅藥相較於母體藥物而言亦可在藥物組成物中具有改善的溶解度。前驅藥的不受限制的實例將為以下化合物，所述化合物以酯（「前驅藥」）形式施用以有利於傳輸越過細胞膜（對水溶性的移動率（mobility）有害），但一旦進入水溶性有益的細胞內接著會代謝水解成羧酸，即活性實體。前驅藥的另一實例可為鍵結至酸基的短肽（聚胺基酸），其中所述肽被代謝以揭示活性部分。合適的前驅藥衍生物的選擇及製備的傳統程序例如闡述於全文併入本文供參考的前驅藥設計（Design of Prodrugs ）（編輯H.班德格阿得（H. Bundgaard），愛思唯爾公司（Elsevier），1985年）中。

用語「前驅藥酯」是指藉由添加在生理學條件下水解的若干種酯形成基中的任一者而形成的本文所揭露的化合物的衍生物。前驅藥酯基的實例包括新戊醯氧基甲基（pivoyloxymethyl）、乙醯氧基甲基、酞基（phthalidyl）、二氫茚基（indanyl）及甲氧基甲基以及此項技術中已知的其他此種基團，包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基（(5-R-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl group）。前驅藥酯基的其他實例可見於以下文獻中：例如T.希古契及V.斯特拉（T. Higuchi and V. Stella），「作為新穎遞送系統的前驅藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」，第14卷，A.C.S.學術討論會叢刊（A.C.S. Symposium Series），美國化學學會（American Chemical Society）（1975）；以及「藥物設計中的生物可逆性載體：理論及應用（Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application）」，由E. B.羅氏（E. B. Roche）編輯，培格曼出版社（Pergamon Press）：紐約，14-21（1987）（提供適用作含有羧基的化合物的前驅藥的酯的實例）。上述參考文獻中的每一者全文併入本文供參考。

本文所揭露的化合物的「代謝物（metabolite）」包括在將化合物引入生物環境中時生成的活性物質。

「溶劑合物」是指藉由溶劑與本文所述的化合物、代謝物或其鹽的相互作用而形成的化合物。合適的溶劑合物是包括水合物的藥學上可接受的溶劑合物。

用語「藥學上可接受的鹽」是指保留化合物的生物有效性及性質且不會在生物學上或以其他方式不適用於藥物的鹽。在許多情形中，本文的化合物能夠藉由胺基及/或羧基或者與之相似的基團的存在形成酸及/或鹼鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可用無機酸及有機酸來形成。可衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。藥學上可接受的鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼來形成。可衍生出鹽的無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別較佳的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代的胺（包括自然發生的經取代的胺）、環狀胺、鹼性離子交換樹脂等，尤其是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。許多此類鹽是此項技術中已知的，如在1987年9月11日公佈的約翰斯頓（Johnston）等人的WO 87/05297（全文併入本案供參考）中所述。本文所揭露的化合物的藥學上可接受的鹼加成鹽的一些實例具有式（I-鹽）或（II-鹽）的結構：



（I-鹽） （II-鹽），
其中Z可為鹼金屬或NH₄ ⁺ 。

本文所使用的其中「a」及「b」為整數的「C_a 至C_b 」或「C_a-b 」是指指定基團中的碳原子數。亦即，所述基團可含有「a」至「b」（包含「a」及「b」在內）個碳原子。因此，舉例而言，「C₁ 至C₄ 烷基」或「C_1-4 烷基」是指具有1至4個碳原子的所有烷基，即CH₃ -、CH₃ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH₂ -、(CH₃ )₂ CH-、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH(CH₃ )-及(CH₃ )₃ C-。

本文所使用的用語「鹵素」或「鹵代」意指元素週期表的第7行的放射性穩定的原子中的任一者，例如氟、氯、溴或碘，其中較佳為氟及氯。

本文所使用的「烷基」是指完全飽和（即，不含有雙鍵或三鍵）的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1個至20個碳原子（無論何時在本文中出現，例如「1至20」等數值範圍是指給定範圍內的每個整數；例如，「1個至20個碳原子」意味著烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子所組成，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「烷基」的出現）。烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小的烷基。烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低級烷基。化合物的烷基可被指定為「C_1-4 烷基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C_1-4 烷基」指示在烷基鏈中存在一個至四個碳原子，即烷基鏈選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成的群組。典型的烷基包括但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。

本文所使用的「烷氧基」是指式-OR，其中R為如上所定義的烷基，例如「C_1-9 烷氧基」，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、三級丁氧基等。

本文所使用的「烷基硫基」是指式-SR，其中R為如上所定義的烷基，例如「C_1-9 烷基硫基」等，包括但不限於甲基巰基（methylmercapto）、乙基巰基、正丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、第二丁基巰基、第三丁基巰基等。

本文所使用的「烯基」是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯基可具有2個至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「烯基」的出現。烯基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小的烯基。烯基亦可為具有2個至4個碳原子的低級烯基。化合物的烯基可被指定為「C_2-4 烯基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C_2-4 烯基」指示在烯基鏈中存在二個至四個碳原子，即烯基鏈選自由以下組成的群組：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但絕不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

本文所使用的「炔基」是指含有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。炔基可具有2個至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「炔基」的出現。炔基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小的炔基。炔基亦可為具有2個至4個碳原子的低級炔基。化合物的炔基可被指定為「C_2-4 炔基」或相似的指定名稱。僅以舉例方式，「C_2-4 炔基」指示在炔基鏈中存在二個至四個碳原子，即炔基鏈選自由以下組成的群組：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基。典型的炔基包括但絕不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。

本文所使用的「雜烷基」是指在鏈骨架中含有一個或多個雜原子（即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫）的直鏈或支鏈烴鏈。雜烷基可具有1個至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜烷基」的出現。雜烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小的雜烷基。雜烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低級雜烷基。化合物的雜烷基可被指定為「C_1-4 雜烷基」或相似的指定名稱。雜烷基可含有一個或多個雜原子。僅以舉例方式，「C_1-4 雜烷基」指示在雜烷基鏈中存在一個至四個碳原子且另外在鏈的骨架中存在一個或多個雜原子。

用語「芳族基」是指具有共軛pi電子系統的環或環系統且包括碳環芳族基（例如，苯基）及雜環芳族基（例如，吡啶）二者。所述用語包括單環或稠環多環（即，共用相鄰原子對的環）基，其限制條件是整個環系統是芳族的。

本文所使用的「芳基」是指在環骨架中僅含有碳的芳族環或環系統（即，共用兩個相鄰碳原子的二個或更多個稠環）。當芳基是環系統時，所述系統中的每一環是芳族的。芳基可具有6至18個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「芳基」的出現。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。芳基可被指定為「C_6-10 芳基」、「C₆ 或C₁₀ 芳基」或者相似的指定名稱。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、薁基（azulenyl）及蒽基。

本文所使用的「芳基氧基」及「芳基硫基」是指RO-及RS-，其中R是如上所定義的芳基，例如「C_6-10 芳基氧基」或「C_6-10 芳基硫基」等，包括但不限於苯基氧基。

「芳烷基」或「芳基烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的芳基，例如「C_7-14 芳烷基」等，包括但不限於苯甲基（benzyl）、2-苯基乙基、3-苯基丙基及萘基烷基。在一些情形中，伸烷基是低級伸烷基（即，C_1-4 伸烷基）。

本文所使用的「雜芳基」是指在環骨架中含有一個或多個雜原子（即，除碳以外的元素，包括但不限於氮、氧及硫）的芳族環或環系統（即，共用兩個相鄰原子的二個或更多個稠環）。當雜芳基是環系統時，所述系統中的每一環是芳族的。雜芳基可具有5至18個環成員（即，構成環骨架的原子數，包括碳原子及雜原子），但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜芳基」的出現。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可被指定為「5員至7員雜芳基」、「5員至10員雜芳基」或相似的指定名稱。雜芳基環的實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。

「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的雜芳基。實例包括但不限於2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基。在一些情形中，伸烷基是低級伸烷基（即，C_1-4 伸烷基）。

本文所使用的「碳環基」意指在環系統骨架中僅含有碳原子的非芳族環狀環或環系統。當碳環基為環系統時，二個或更多個環可以稠合、橋接或螺環連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和程度，其限制條件是環系統中的至少一個環不是芳族的。因此，碳環基包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基可具有3至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「碳環基」的出現。碳環基亦可為具有3至10個碳原子的中等大小的碳環基。碳環基亦可為具有3至6個碳原子的碳環基。碳環基可被指定為「C_3-6 碳環基」或相似的指定名稱。碳環基環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基及螺環[4.4]壬烷基。

「(碳環基)烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的碳環基，例如「C_4-10 (碳環基)烷基」等，包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基等。在一些情形中，所述伸烷基是低級伸烷基。

本文所使用的「環烷基」意指完全飽和的碳環基環或環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

本文所使用的「環烯基」意指具有至少一個雙鍵的碳環基環或環系統，其中所述環系統中的環皆不是芳族的。實例為環己烯基。

本文所使用的「雜環基」意指在環骨架中含有至少一個雜原子的非芳族環狀環或環系統。雜環基可以稠合、橋接或螺環連接方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和程度，其限制條件是環系統中的至少一個環不是芳族的。雜原子可存在於所述環系統中的非芳族環或芳族環中。雜環基可具有3個至20個環成員（即，構成環骨架的原子數，包括碳原子及雜原子），但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「雜環基」的出現。雜環基亦可為具有3個至10個環成員的中等大小的雜環基。雜環基亦可為具有3至6個環成員的雜環基。雜環基可被指定為「3員至6員雜環基」或相似的指定名稱。在較佳的六員單環雜環基中，雜原子選自O、N或S中的一者至至多三者，且在較佳的五員單環雜環基中，雜原子選自O、N或S中所選擇的一個或兩個雜原子。雜環基環的實例包括但不限於氮呯基（azepinyl,）、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基（thiepanyl）、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯啶基（pyrrolidinyl）、吡咯酮基（pyrrolidonyl）、吡咯啶酮基（pyrrolidionyl）、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基（pyrazolidinyl）、1,3-二噁英基（1,3-dioxinyl）、1,3-二噁烷基（1,3-dioxanyl）、1,4-二噁英基（1,4-dioxinyl）、1,4-二噁烷基（1,4-dioxanyl）、1,3-氧硫雜環己烷基（1,3-oxathianyl）、1,4-氧硫雜環丁烷基（1,4-oxathiinyl）、1,4-氧硫雜環己烷基（1,4-oxathianyl）、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基（trioxanyl）、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基（1,3-dioxolyl）、1,3-二氧戊環基（1,3-dioxolanyl）、1,3-二硫雜環戊烯基（1,3-dithiolyl）、1,3-二硫雜戊環基（dithiolanyl）、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧雜硫雜戊環基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。

「(雜環基)烷基」是作為取代基經由伸烷基連接的雜環基。實例包括但不限於咪唑啉基甲基及二氫吲哚基乙基（indolinylethyl）。

本文所使用的「醯基」是指-C(=O)R，其中R為氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。

「O-羧」基是指「-OC(=O)R」基，其中R選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「C-羧」基是指「-C(=O)OR」基，其中R選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。非限制性實例包括羧基（即，-C(=O)OH）。

「氰」基是指「-CN」基。

「氰酸」基是指「-OCN」基。

「異氰酸」基是指「-NCO」基。

「硫代氰酸」基是指「-SCN」基。

「異硫代氰酸」基是指「-NCS」基。

「亞磺醯（sulfinyl）」基是指「-S(=O)R」基，其中R選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「磺醯」基是指「-SO₂ R」基，其中R選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「S-磺醯胺」基是指「-SO₂ NR_A R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-磺醯胺」基是指「-N(R_A )SO₂ R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「O-胺甲醯」基是指「-OC(=O)NR_A R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-胺甲醯」基是指「-N(R_A )OC(=O)R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「O-硫代胺甲醯」基是指「-OC(=S)NR_A R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-硫代胺甲醯」基是指「-N(R_A )OC(=S)R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「C-醯胺」基是指「-C(=O)NR_A R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「N-醯胺」基是指「-N(R_A )C(=O)R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「胺」基是指「-NR_A R_B 」基，其中R_A 及R_B 各自獨立地選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及5員至10員雜環基，如本文所定義。

「胺基烷」基是指經由伸烷基連接的胺基。

「烷氧基烷」基是指經由伸烷基連接的烷氧基，例如「C_2-8 烷氧基烷基」等。

本文所使用的經取代的基團衍生自其中已存在一個或多個氫原子與另一原子或基團的交換的未經取代的母體基團。除非另外指明，否則當基團被視為「被取代的」時，意味著所述基團經獨立地選自以下的一個或多個取代基取代：C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烯基、C₁ 至C₆ 炔基、C₁ 至C₆ 雜烷基、C₃ 至C₇ 碳環基（視需要經鹵素（halo）、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、C₃ 至C₇ -碳環基-C₁ 至C₆ -烷基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜環基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜環基-C₁ 至C₆ -烷基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、芳基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、芳基(C₁ 至C₆ )烷基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜芳基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、5員至10員雜芳基(C₁ 至C₆ )烷基（視需要經鹵素、C₁ 至C₆ 烷基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 鹵代烷基及C₁ 至C₆ 鹵代烷氧基取代）、鹵素、氰基、羥基、C₁ 至C₆ 烷氧基、C₁ 至C₆ 烷氧基(C₁ 至C₆ )烷基（即，醚）、芳基氧基、氫硫基（巰基）、鹵代(C₁ 至C₆ )烷基（例如，-CF₃ ）、鹵代(C₁ 至C₆ )烷氧基（例如，-OCF₃ ）、C₁ 至C₆ 烷基硫基、芳基硫基、胺基、胺基(C₁ 至C₆ )烷基、硝基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、醯基、氰酸基、異氰酸基、硫代氰酸基、異硫代氰酸基、亞磺醯基、磺醯基及氧基（=O）。無論何處將基團闡述為「視需要經取代的」，所述基團皆可經上述取代基取代。

在一些實施例中，被取代的基團經各別地且獨立地選自C₁ 至C₄ 烷基、胺基、羥基及鹵素的一個或多個取代基取代。

應理解，某些自由基命名慣例可依據上下文包括單-自由基或二-自由基。舉例而言，在取代基需要與分子的其餘部分連接的兩個點的情況下，理解為所述取代基是二-自由基。舉例而言，被識別為烷基且需要兩個連接點的取代基包括二-自由基，例如-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -等。其他自由基命名慣例清晰地指出自由基為二-自由基，例如「伸烷基」或「伸烯基」。

本文所使用的「伸烷基」意指僅含有碳及氫且經由兩個連接點連接至分子的其餘部分的支鏈或直鏈完全飽和的二-自由基化學基團（即，烷二基）。伸烷基可具有1個至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「伸烷基」的出現。伸烷基亦可為具有1個至9個碳原子的中等大小的伸烷基。伸烷基亦可為具有1個至4個碳原子的低級伸烷基。伸烷基可被指定為「C_1-4 伸烷基」或相似的指定名稱。僅以舉例的方式，「C_1-4 伸烷基」指示在伸烷基鏈中存在一個至四個碳原子，即，伸烷基鏈選自由以下組成的群組：亞甲基、伸乙基、乙-1,1-二基、伸丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-伸乙基、伸丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、1,2-二甲基-伸乙基及1-乙基-伸乙基。

本文所使用的「伸烯基」意指僅含有碳及氫且含有至少一個碳-碳雙鍵並且經由兩個連接點連接至分子的其餘部分的直鏈或支鏈二-基化學基團。伸烯基可具有2個至20個碳原子，但本發明的定義亦涵蓋了其中不指定數值範圍的用語「伸烯基」的出現。伸烯基亦可為具有2個至9個碳原子的中等大小的伸烯基。伸烯基亦可為具有2個至4個碳原子的低級伸烯基。伸烯基可被指定為「C_2-4 伸烯基」或相似的指定名稱。僅以舉例的方式，「C_2-4 伸烯基」指示在伸烯基鏈中存在二個至四個碳原子，即伸烯基鏈選自由以下組成的群組：伸乙烯基、乙烯-1,1-二基、伸丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-伸乙烯基、伸丁-1-烯基、伸丁-2-烯基、丁-1,3-伸二烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-伸乙烯基、1,2-二甲基-伸乙烯基、1-甲基-伸丙烯基、2-甲基-伸丙烯基、3-甲基-伸丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基以及2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。

當據說兩個R基「與其所連接的原子一起」形成環（例如，碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環）時，意味著所述原子與所述兩個R基的集體單元是所述環。當單獨採用時，環不另外受每個R基的定義限制。舉例而言，當存在以下子結構：



且R¹ 及R² 被定義為選自由氫及烷基組成的群組或者R¹ 及R² 與其所連接的氮一起形成雜環基時，意味著R¹ 及R² 可選自氫或烷基，或者另外，所述結構具有以下結構：



其中環A是含有所描述的氮的雜環基環。

相似地，當據說兩個「相鄰的」R基「與其所連接的原子一起」形成環時，意味著所述原子、中間鍵及所述兩個R基的集體單元是所述環。舉例而言，當存在以下子結構：



且R¹ 及R² 被定義為選自由氫及烷基組成的群組或者R¹ 及R² 與其所連接的原子一起形成芳基或碳環基時，意味著R¹ 及R² 可選自氫或烷基，或者另外，所述結構具有以下結構：



其中A為含有所描述的雙鍵的芳基環或碳環基。

無論何處將取代基描述為二-基（即，具有與分子的其餘部分連接的兩個點）時，應理解除非另外指明，否則所述取代基可以任何方向構型連接。因此，舉例而言，被描述為-AE-或的取代基包括被定向成使得A連接在分子的最左側連接點處以及A連接在分子的最右側連接點的情形的取代基。

本文所使用的化學基團的「同電子排列體（isostere）」是表現出相同或相似性質的其他化學基團。舉例而言，四唑是羧酸的同電子排列體，此乃因即使四唑及羧酸二者具有非常不同的分子式，四唑仍會模仿羧酸的性質。四唑是對羧酸的諸多可能的同電子排列置換中的一者。設想到的其他羧酸同電子排列體包括-SO₃ H、-SO₂ HNR、-PO₂ (R)₂ 、-PO₃ (R)₂ 、-CONHNHSO₂ R、-COHNSO₂ R及-CONRCN，其中R選自氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-7 碳環基、C_6-10 芳基、5員至10員雜芳基及3員至10員雜環基，如本文所定義。另外，羧酸同電子排列體可包括以任何化學穩定氧化狀態含有CH₂ 、O、S或N的任何組合的5員至7員碳環或雜環，其中所述環結構的原子中的任一者視需要在一個或多個位置被取代。以下結構是設想到的碳環同電子排列體及雜環同電子排列體的非限制性實例。所述環結構的原子可視需要在一個或多個位置處經如上所定義的R取代。

亦設想到當將化學取代基添加至羧酸基同電子排列體時，化合物保持羧酸基同電子排列體的性質。設想到當羧酸基同電子排列體視需要經選自如上所定義的R的一個或多個部分取代時，則取代及取代位置被選擇成使其不會消除化合物的羧酸同電子排列性質。相似地，亦設想到若一個或多個R取代基將會破壞化合物的羧酸同電子排列性質，則將此類取代基放置在碳環或雜環羧酸同電子排列體上不是在維持化合物的羧酸同電子排列性質或作為化合物的羧酸同電子排列性質不可或缺的一個或多個原子處進行的取代。

亦設想到在本說明書中未具體例示的其他羧酸同電子排列體。

用語「藥劑」或「測試藥劑」包括任何物質、分子、元素、化合物、實體或其組合。其包括但不限於例如蛋白質、多肽、肽或模擬物（mimetic）、小有機分子、多糖、多核苷酸等。其可為天然產物、合成化合物或化學化合物或者二種或更多種物質的組合。除非另外指明，否則用語「藥劑」、「物質」及「化合物」在本文中可互換使用。

本文所使用的用語「類似物（analog）」是指藉由以替代取代基置換參考分子的特定取代基在結構上與參考分子類似但已經以目標及受控方式改質的分子。相較於參考分子而言，熟習此項技術者將期望類似物表現出相同、相似或改善的效用。合成及篩選類似物以識別具有改善特性（例如，對目標分子具有較高結合親和性）的已知化合物的變體是一種在藥物化學中眾所習知的方法。

用語「哺乳動物」是在其通常生物學意義上使用。因此，哺乳動物具體包括但不限於靈長類，包括猿類（黑猩猩、類人猿、猴子）以及人類、牛、馬、綿羊、山羊、豬類、兔、狗、貓、大鼠及小鼠，但亦包括諸多其他物種。

用語「微生物感染」是指宿主有機體受到病原微生物的入侵，無論有機體是脊椎動物、無脊椎動物、魚類、植物、鳥類還是哺乳動物。此包括通常存在於哺乳動物或其他有機體體內或身體上的微生物的過度生長。更一般而言，微生物感染可為微生物種群的存在對宿主哺乳動物造成損害的任何情況。因此，當哺乳動物體內或身體上存在過多的微生物種群時，或者當微生物種群的存在的影響是損害哺乳動物的細胞或其他組織時，哺乳動物「遭受」微生物感染。具體而言，此種說明適用於細菌感染。注意到，較佳實施例的化合物亦適用於處理微生物生長、或者對細胞培養物或其他介質的污染或者無生命的表面或物體，且除當在申請專利範圍中明確如此指明時之外，本文的任何內容均不應將較佳實施例僅限於處理高等有機體。

用語「藥學上可接受的載體」或「藥學上可接受的賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑等。對藥學活性物質使用此種介質及藥劑是此項技術中眾所習知的。除了任何傳統介質或藥劑與活性成分不相容之外，會設想到其在治療組成物中的用途。另外，可包含此項技術中常用的各種佐劑。對在藥物組成物中包含各種組分的考慮因素闡述於例如吉爾曼（Gilman）等人（編輯）（1990）；古德曼及吉爾曼等人的：治療學的藥理學基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics），第8版，培格曼出版社中，所述文獻全文併入本文供參考。

本文所使用的「受試者」意指人類或非人類哺乳動物（例如，狗、貓、鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、非人類靈長類動物）或鳥類（例如，雞）以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。

本文所使用的「有效量」或「治療有效量」是指在一定程度上有效緩解或降低疾病或病症的一種或多種症狀的發生可能性且包括治癒疾病或病症的治療劑的量。「治癒」意指消除疾病或病症的症狀；然而，即使在得到治癒後，仍可能存在某些長期或永久的影響（例如廣泛的組織損傷）。

本所使用的「治療（treat、treatment或treating）」是指出於預防性目的及/或治療目的而施用藥物組成物。用語「預防性治療（prophylactic treatment）」是指對尚未表現出疾病或病症的症狀但對特定疾病或病症敏感或以其他方式有風險的受試者進行治療，由此所述治療會降低患者將患上所述疾病或病症的可能性。用語「治療處理（therapeutic treatment）」是指對表現出疾病或病症的症狀的受試者施行處理。
製備方法

本文所揭露的化合物可藉由下述方法或藉由該些方法的修改形式來合成。除其他以外，對所述方法進行修改的方式包括熟習此項技術者已知的溫度、溶劑、試劑等。一般而言，在製備本文所揭露的化合物的任何製程期間，可能需要及/或期望保護所涉及的任何分子上的敏感或反應性基團。此可藉由傳統保護基來達成，例如在以下文獻中闡述的保護基：有機化學中的保護基（Protective Groups in Organic Chemistry ）（編輯J.F.W.麥科米（J.F.W. McOmie），普萊紐姆出版社（Plenum Press），1973）；以及P.G.M.格林（P.G.M. Green）、T.W.烏茨（T.W. Wutts），有機合成中的保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis ）（第3版）威利，紐約（1999），所述兩個文獻全文併入本文供參考。保護基可使用此項技術中已知的方法在方便的後續階段移除。適用於合成適用的化合物的合成化學轉換是此項技術中已知的，且包括例如在以下文獻中闡述的合成化學轉換：R.拉羅克（R. Larock），綜合有機轉換（Comprehensive Organic Transformations ），VCH出版商，1989，或L.帕奎持（L.Paquette）編寫，有機合成試劑百科全書（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ），約翰威利父子（John Wiley and Sons），1995，所述兩個文獻全文併入本文供參考。本文中所示及所述的途徑僅是說明性的，而無論如何皆不旨在或不應被解釋成以任何方式限制申請專利範圍的範圍。熟習此項技術者將能夠基於本文的揭露內容認識到所揭露的合成的修改形式並構想出替代途徑；所有此類修改形式及替代途徑皆處於申請專利範圍的範圍內。

在以下反應流程中，氧原子的保護基是針對其與必要合成步驟的相容性以及引入及去保護步驟與總體合成反應流程的相容性來選擇（P.G.M.格林、T.W.烏茨，有機合成中的保護基（第3版）威利，紐約（1999））。特定於硼酸衍生物的保護基及/或立體定向基團的處理闡述於以下文獻中：近期的硼酸化學綜述：D.G.霍爾（D.G. Hall）（編輯），硼酸（Boronic Acids），在有機合成及醫學中的製備及應用（Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine），威利VCH（2005）；以及早期綜述：麥特森D.S.（Matteson, D. S.）（1988），利用硼酸酯的非對稱合成（Asymmetric synthesis with boronic esters），化學研究述評（Accounts of Chemical Research），21(8)，294-300、以及麥特森D.S.（1989），四面體（Tetrahedron），45(7)，1859-1885，上述所有文獻全文併入本文供參考。後面的綜述文章亦闡述在以下合成反應流程中採用的靠近硼酸鹽立體選擇性地插入鹵代次甲基官能基（halomethine functionality）的方法。

除標準酸催化去保護以外，在製備本文所揭露的化合物時亦可採用移除硼酸保護及/或立體定向基團的特殊方法，包括使用氟化物的方法（袁A. K. L.（Yuen, A. K. L.）及赫頓C.A.（Hutton, C. A.）（2005），四面體快報（Tetrahedron Letters），46(46)，7899-7903—全文併入本文供參考）或高碘酸鹽氧化（庫茨S.J.（Coutts, S. J.）等人（1994），四面體快報35(29)，5109-5112—全文併入本文供參考）。

在採用蒎烷二醇（pinanediol）或其他二醇系手性助劑來立體定向地引入新手性中心的策略中，關於硼酸中間物的化學早期階段可對手性硼酸酯（chiral boronate ester）執行，或者作為另一選擇可在早期階段中使用非手性硼酸鹽/硼酸鹽（borate/boronate）中間物，然後在需要立體選擇的步驟之前與手性二醇進行轉換酯化（transesterification）。
合成式I的化合物

提供以下示例性反應流程是為了對讀者進行指引，且共同表示製作本文中所囊括的化合物的示例性方法。此外，根據以下反應流程及實例，製備本文所述的化合物的其他方法將對此項技術中具有通常知識者顯而易見。除非另外指明，否則所有變數如上所定義。

其中R為H的式（Ia）的化合物可如反應流程1-反應流程11所繪示由關鍵中間物V'、XIII'及XX'及XXVI'來製備，關鍵中間物V'、XIII'及XX'及XXVI'來可藉由已知反應（硼酸：在有機合成、醫學及材料中的製備及應用，D.G.霍爾編寫，威利-VCH，魏茵海姆（Weinheim），2011，其全文併入本文供參考）來組合。以下章節中的方法是針對式（Ia）的純對映體來界定。該些方法亦適用於藉由對立體定義的步驟進行修改來製作其他對映體即式（Ic）的化合物或製作外消旋（racemic）混合物。
反應流程1

式（Ia）的化合物的製作可經由雙重麥特森同系化序列（double Matteson homologation sequence）（有機化學雜誌（J. Org. Chem .），2013，78 ，10009-10023，其全文併入本文供參考）自式II'的受保護芳基或雜芳基中間物開始。式II'的化合物可藉由利用來自市售水楊酸衍生物的R'及R''的傳統保護基的若干種早期已知的方法（WO0458679，其全文併入本文供參考）自式I'的化合物得到，所述保護基為例如在以下文獻中闡述的保護基：有機化學中的保護基（編輯J.F.W.麥科米，普萊紐姆，1973，其全文併入本文供參考）；以及有機合成中的保護基（P.G.M.烏茨、T.W.格林，威利，紐約，1999，其全文併入本文供參考）。式I'的芳基化合物在藉由眾所習知的可用方法（化學綜述（Chem.Rev. ）2010，110 ，890-931，其全文併入本文供參考）進行硼化以及利用期望的手性助劑來形成硼酸酯時會產生用於麥特森同系化的前驅物。式III'（其中X = Cl並且R'為Boc且R''為第三丁基或R'及R''一起被保護作為異丙啶（isopropylidine）或者環狀形式的單獨或一起被保護的任何其他基團）的化合物可經由藉由麥特森反應條件（WO0946098，其全文併入本文供參考）在以良好立體控制插入二氯甲烷（chloromethylene）時進行同系化而由式II'的化合物製成。其中X為溴基的式III'的化合物可以類似於反應流程1的氯基化合物的方式利用二溴甲烷來製成（美國化學學會雜誌（J. Am. Chem.Soc. 1990，112 ，3964-3969，其全文併入本文供參考）。其中X為Cl或Br的式III'的鹵素衍生物經歷經乙烯基鹵化鎂或烯丙基鹵化鎂或者乙酸第三丁酯的烯醇化物進行的立體定向取代（stereospecific substitution）（四面體，2005，61 ，4427-4536，其全文併入本文供參考）以產生式IV'的化合物。式IV'的該些中間物可在麥特森反應條件下被進一步處理成不被取代的亞甲基同系物。此類所得中間物可藉由將G'基轉化成G取代物而被進一步改質。例如乙烯基或烯丙基官能基等G'基可藉由高碘酸鹽氧化或臭氧分解而被轉化成對應的醇或酸或醛。醛官能基可藉由對式V'的G取代的化合物進行還原胺化（reductive amination）而被轉化成被取代的胺。

式V'的化合物的蒎烷酯及水楊酸保護基的同時去保護可藉由用稀HCl進行加熱來達成，以得到期望的式（Ia）的化合物。此種轉換亦可藉由用BCl₃ 或BBr₃ 進行處理來達成（WO09064414，其全文併入本文供參考）。作為另一選擇，去保護可經由在稀酸存在下與異丁基硼酸的反式酯化（WO09064413，其全文併入本文供參考）或經由其他已知的方法（有機化學雜誌（2010）， 75 ，468-471，其全文併入本文供參考）來達成。

其中Y'為離去基的式I'的水楊酸衍生物在根岸條件（Negishi condition）下與乙酸酯的雷福馬斯基試劑（Reformatsky reagent）進行偶合反應，以產生其中X'為OR'''的式VI'的中間物（四面體，2014，1508-1515，有機化學雜誌，2013，78 ，8250-8266，其全文併入本文供參考）（反應流程2）。此類中間物可與鹵代亞甲基硼酸鹽衍生物VIIA進行烷基化，然後藉由以高立體選擇性進行選擇性水解及還原而對酯進行改質，以產生式V'的化合物（美 國化學學會雜誌，2011，133 ，11936-11939，其全文併入本文供參考）。式VI'的中間物經歷亞甲基化以產生式VII'的衍生物（有機化學雜誌，1986，51 ，2981-2988，其全文併入本文供參考）。式VII'的中間物在已知條件下進行非對稱硼化以產生式V'的化合物（美國化學學會雜誌，2010，132 ，10630-10633，其全文併入本文供參考）。在X'為-NOR¹ 的情況下，此種非對稱硼化亦可為可行的。式V'的中間物可在反應流程1中所述的條件下被進一步轉換成式（Ia）的化合物。
反應流程2

在替代序列中，式（Ia）的化合物可如反應流程3所示經由硼羧化、然後是式VIII'的乙炔中間物的非對稱氫化來製成。式I'的芳基或雜芳基衍生物進行Pd介導的偶合反應以產生具有三甲基烯基（trimethylsilyl，TMS）-乙炔的乙炔取代的化合物。在N-雜環碳烯銅(I)錯合物作為觸媒存在下炔烴與二硼烷化合物及二氧化碳的硼羧化經由硼化（borylcupration）/羧化（美國化學學會雜誌2012，134 ，14314-14317，其全文併入本文供參考）而區域選擇性及立體選擇性地產生α,β-不飽和β-硼內酯（α,β-unsaturated β-boralactone）衍生物。此類所得衍生物可被轉換成羧酸鹽及硼酸鹽的酯以產生式IX'的中間物。式IX'的中間物的非對稱氫化（化學綜述2003，103 ，3029-3070，其全文併入本文供參考）可用於產生式X'的對映體純的化合物。此類化合物可藉由經由如以上在反應流程1中闡述的步驟選擇性地水解及還原而被進一步轉換成式X'的化合物以產生適當的G取代物，所述G取代物在進行最終去保護時產生式（Ia）的化合物。
反應流程3

其中G = -NR¹ C(O)R⁴ 、-NR¹ C(O)NR¹ R² 或-NR¹ C(O)OR³ 的式（Ia）的化合物可如反應流程4所示由式XI'的羧酸酯（經由其中G為-CH₂ CO₂ ^t Bu且R'及R''一起為受保護的亞異丙基的式V'的化合物來獲得）來製備。此類化合物可經由選擇性第三丁酯水解及庫爾提斯重排（Curtius rearrangement）（化學綜述1988，88 ，297-368；有機快報，2005，4107-4110，其全文併入本文供參考）然後是去保護及醯胺形成而被轉化成醯胺以產生式XIII'的化合物。式XII'的化合物亦可藉由水解而被轉換成其中G為-NHC(O)-O-R的式（Ia）的化合物。
反應流程4

在反應流程5所示的替代途徑中，式（Ia）的化合物可經由式XVII'的中間物來獲得。式XVII'的此類中間物可藉由非對稱硼氫化（美國化學學會雜誌2014，136 ，15501-15504）以及式XVI'的1,1'-雙取代的烯烴的反式酯化來組合。式XVI'的中間物可藉由利用鈀催化的反應使被取代的2-溴-丙烯衍生物與式XIV'的硼酸偶合來獲得。式XVII'的中間物可藉由利用反應流程3及反應流程4所示的轉換將G'基轉化成G（藉由選擇性水解然後轉化成醇或醯胺而自酯轉化成酸）而被進一步轉換成式V'的化合物。
反應流程5

式（Ia）的化合物亦可利用反應流程6所示的會聚方法經由式XX'的中間物來組合。式XX'的此類中間物藉由利用鈀催化使式XIX'的被取代的二硼酸鹽前驅物（diboronate precursor）（有機快報，2014，16 ，6240-6243）與式I'的前驅物偶合來製成。式XIX'的二硼酸鹽是利用Ir催化方法（美國化學學會雜誌，2010，132 ，2548-2549）由式XVIII'的炔丙基衍生物來製備。式XX'（其中G'可為用於進一步改質或去保護的-OTIPS或-CO₂ Me或-CONR'R''）的此類中間物已知進行對映選擇性氫化（應用化學國際版，2011，50 ，1-6；歐洲化學雜誌，2012，18 ，6724-6728）以產生式XXI'的中間物。以上所述的將G'基改質成G以及XXI'的去保護會產生式（Ia）的化合物。
反應流程6

在以下所示替代合成途徑中，式（Ia）的化合物可經由式XXV'的苯并呋喃衍生物的鎳催化的硼插入（美國化學學會雜誌，2016，138 ，15315-15318）以產生式XXVI'的中間物來製成。此類氧雜硼雜烷中間物（oxaborinane intermediate）在對映選擇性氫化（應用化學國際版，2011，50 ，1-6；歐洲化學雜誌，2012，18 ，6724-6728）然後對G'基進行改質並去保護時產生式（Ia）的化合物。式XXV'的苯并呋喃衍生物可藉由包括式XXIV'的中間物的環化（有機生物化學，2016，14 ，8074-8087）的若干種已知的不同方法來製成。式XXIV'的此類中間物可經由式XXIII'的被適當取代的苯酚衍生物與式XXII'的被取代的溴丙酮衍生物的烷基化（四面體，2013，69 ，5937-5944）來獲得。
反應流程7

式XXIX'的中間物可如反應流程8所示來製備，所述中間物可作為另一選擇以得到式（Ia）的化合物的途徑為特徵。式XXIX'的此類中間物可藉由利用溴亞甲基乙酸酯的雷福馬斯基試劑（有機化學雜誌，2013，78 ，8250-8266；化學快報，1993，845-848，其全文併入本文供參考）由其中X'為三氟甲磺酸鹽、溴基或碘基的式XXVII'的化合物來合成。其中X'經溴基或碘基取代的式XXVII'的化合物可由被適當保護的商業2,5-羥基-苯甲酸衍生物（藥物化學雜誌，2003，46 ，3437-3440，其全文併入本文供參考）來得到。式XXXVIII'的中間物亦可藉由早期闡述的方法（WO12106995，其全文併入本文供參考）經由其中Z'為氟基或者OR'或SR'的式XXXVII'的衍生物的羧化來製備。
反應流程8

在反應流程9所示的另一示範性合成途徑中，式XXXII'的化合物可由式XXXI'的化合物的水楊酸衍生物來製備。式XXX'的化合物在鹼性條件下進行二烯丙基化、然後是熱克萊森重排（thermal Claisen rearrangement）（有機反應，1975，22 ，1-252，其全文併入本文供參考）及酯水解時產生式XXXI'的化合物。此類化合物在去保護及氧化、然後進行酯化時形成式XXXII'的苯乙酸衍生物。式XXXII'的化合物可如以上在反應流程2中所示被進一步轉換。式XXX'的化合物亦可進行如以上在反應流程8中所列的步驟來形成式XXIX'的磷羧酸鹽取代的化合物。
反應流程9



合成前驅藥

其中R為前驅藥部分的式（Ia）的化合物可藉由各種已知的生成不同的羧酸前驅藥的方法（前驅藥：挑戰及獎勵（Prodrugs: Challenges and Rewards，V.J.師蒂拉（V. J. Stella）等人編寫，斯普林格（Springer），紐約，2007，其全文併入本文供參考）來合成。該些前驅藥包括但不限於經取代或未經取代的烷基酯、(醯氧基)烷基酯（合成，2012，44 ，207，其全文併入本文供參考）、[(烷氧羰基)氧基]甲酯（WO10097675，其全文併入本文供參考）或(氧代二氧雜環戊烯基)甲酯（(oxodioxolyl)methyl ester）（藥物化學雜誌，1996，39 ，323-338，其全文併入本文供參考）。此類前驅藥可藉由以下方式由其中R = H（式XXXIII'）的式（Ia）的化合物來製成：在醇（ROH）存在下用酸或在中性條件（例如，碳二醯亞胺偶合）下進行處理或者在適當的鹼存在下與其中X為離去基團的RX進行鹼促進的酯化。

製備前驅藥的一個示範性但非限制性一般合成途徑示於以下反應流程10中。式XXXIII'的硼酸可與氯取代或溴取代的前驅藥部分反應以形成其中R為前驅藥部分的式（Ia）的前驅藥。前驅藥部分R的實例可為-C_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)(5員至10員雜環基)、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)O(5員至10員雜環基)以及。
反應流程10

作為另一選擇，式XXXIV'的硼酸酯或對應的三氟硼酸酯（化學綜述，2008，108 ，288-325，其全文併入本文供參考）亦可用於引入前驅藥並將其轉化成最終前驅藥（反應流程11）。此類羧酸（XXXIV'）可藉由OR'的選擇性去保護由式V'的化合物來製成。前驅藥基亦可被較早地引入其中R'為R的式IV'的化合物中的序列中。前驅藥被引入早期中間物中的序列僅在酯在最終去保護條件下足夠穩定以移除苯酚保護基及硼酸酯基時可行。
反應流程11



施用及藥物組成物

化合物是以治療有效劑量來施用。儘管對於本文所述的化合物而言人類劑量水平尚未得到最佳化，然而一般而言，每日劑量可為體重的約0.25毫克/千克至約120毫克/千克或大於120毫克/千克、體重的約0.5毫克/千克或小於0.5毫克/千克至約70毫克/千克、體重的約1.0毫克/千克至約50毫克/千克或體重的約1.5毫克/千克至約10毫克/千克。因此，對於對70千克的人施用而言，劑量範圍將為約17毫克/天至約8000毫克/天、約35毫克/天或小於35毫克/天至約7000毫克/天或大於7000毫克/天、約70毫克/天至約6000毫克/天、約100毫克/天至約5000毫克/天或約200毫克/天至約3000毫克/天。所施用的活性化合物的量當然將取決於進行治療的受試者及疾病狀態、痛苦的嚴重程度、施用的方式及排程以及處方醫師的判斷。

對於提供相似效用的藥劑而言，本文所揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽的施用可經由任何可接受的施用方式來進行，包括但不限於口服、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、陰道、直腸或眼內。口服施用及腸胃外施用慣用於治療作為較佳實施例的標的的適應症。

上述適用的化合物可被配製成用於治療該些病症的藥物組成物。使用標準藥物配製技術，例如在雷明頓（Remington）的藥學科學與實踐（The Science and Practice of Pharmacy），第21版，利賓考特威廉姆斯與威爾金斯（Lippincott Williams 與 Wilkins）（2005）中所揭露的技術，其全文併入本文供參考。因此，一些實施例包括包含以下者的藥物組成物：（a）安全及治療有效量的本文所述的化合物（包括對映體、非對映體、互變異構物、多晶型物及其溶劑合物）或其藥學上可接受的鹽；以及（b）藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。

除上述適用的選定化合物以外，一些實施例包括含有藥學上可接受的載體的組成物。用語「藥學上可接受的載體」或「藥學上可接受的賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑等。對藥學活性物質使用此種介質及藥劑是此項技術中眾所習知的。除了任何傳統介質或藥劑與活性成分不相容之外，會設想到其在治療組成物中的用途。另外，可包含此項技術中常用的各種佐劑。對在藥物組成物中包含各種組分的考慮因素闡述於例如吉爾曼等人（編輯）（1990）；古德曼及吉爾曼等人的：治療學的藥理學基礎，第8版，培格曼出版社中，所述文獻全文併入本文供參考。

可用作藥學上可接受的載體或其組分的物質的一些實例為糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，例如吐溫類（TWEENS）；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水（pyrogen-free water）；等滲鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。

將與標的化合物一起使用的藥學上可接受的載體的選擇基本上取決於所述化合物的施用方式。

本文所述的組成物較佳地是以單位劑型來提供。本文所使用的「單位劑型」是含有一定量的化合物的組成物，所述一定量的化合物適於根據良好的醫療實踐以單次劑量對動物、較佳為哺乳動物受試者施用。然而，製備單一或單位劑型並不意味著所述劑型每天施用一次或每療程施用一次。設想到此類劑型每天施用一次、兩次、三次或多於三次，且可在一段時間內（例如，約30分鐘至約2至6小時）以輸注方式施用，或者以連續輸注方式施用，並且可在療程期間多次給予，但未明確排除單次施用。熟習此項技術者將認識到，所述配方並不具體設想到整個療程，且此種決定而非配方留給熟習治療技術者。

上述適用的組成物可為適合於各種施用途徑的任何各種形式，施用途徑為例如，口服、鼻腔、直腸、局部（包括經皮）、眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內或其他親代施用途徑。熟習此項技術者將理解，口服及鼻腔用組成物包括藉由吸入施用且使用可用方法製成的組成物。端視所期望的特定施用途徑而定，可使用此項技術中眾所習知的各種藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體包括例如固體或液體填料、稀釋劑、疏水劑、界面活性劑及膠囊化物質。可包括可選的藥學活性材料，所述材料不會實質上干涉化合物的抑制活性。與所述化合物一起採用的載體的量足以為所述化合物的每單位劑量施用提供實際數量的材料。製作適用於本文所述方法的劑型的技術及組成物闡述於全部併入本文供參考的以下參考文獻中：現代藥學（Modern Pharmaceutics），第4版，第9章及第10章（編輯，班克與羅茲（Banker 與 Rhodes），2002）；利伯曼（Lieberman）等人，藥物劑型（Pharmaceutical Dosage Forms）：片劑（1989）；以及安塞爾（Ansel），藥物劑型介紹（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第8版（2004）。

可使用各種口服劑型，包括例如片劑、膠囊、顆粒及散裝粉末（bulk powder）等固體形式。片劑可為壓縮型、片劑研製物、腸溶衣型、糖衣型、薄膜衣型或多重壓縮型，其含有合適的黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑及融化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰顆粒重構的溶液及/或懸浮液、以及由泡騰顆粒重構的泡騰製劑，其含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、融化劑、著色劑及調味劑。

適於製備經口施用的單位劑型的藥學上可接受的載體是此項技術中眾所習知的。片劑通常包括作為惰性稀釋劑的傳統藥學上相容的佐劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠及蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸及交聯乙二醇纖維素（croscarmelose）；潤滑油，例如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石。例如二氧化矽等助滑劑可用於改善粉末混合物的流動特性。可針對外觀添加例如FD與C染料等著色劑。例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷糖及水果風味等甜味劑及調味劑是適用於可咀嚼片劑的佐劑。膠囊通常包括以上所揭露的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決於並非關鍵的且可易於由熟習此項技術者作出的次要考慮因素，例如品味、成本及貨架穩定性。

經口組成物亦包含液體溶液、乳液、懸浮液等。適合於製備此種組成物的藥學上可接受的載體是此項技術中眾所習知的。用於糖漿、乳膠、乳液及懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇及水。對於懸浮液而言，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿維散（AVICEL）RC-591、黃體酮及海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨酯80；且典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯（methyl paraben）及苯甲酸鈉。經口液體組成物亦可含有一種或多種組分，例如以上所揭露的甜味劑、調味劑及著色劑。

此類組成物亦可藉由傳統方法來塗佈，通常塗佈有pH或時間依賴性塗層，以使標的化合物在期望的局部應用附近的胃腸道中釋放或在各種時間釋放以延長期望的作用。此類劑型通常包括但不限於鄰苯二甲酸乙酯纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、尤特奇（Eudragit）塗層、蠟和蟲膠中的一種或多種。

本文所述的組成物可視需要包含其他藥物活性物。

適用於達成標的化合物的系統遞送的其他組成物包括舌下劑型、頰部劑型及鼻腔劑型。此類組成物通常包含以下中的一種或多種：可溶性填料物質，例如蔗糖、山梨糖醇及甘露醇；以及黏合劑，例如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包含以上所揭露的助滑劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。

為局部眼科使用配製的液體組成物被配製成使得其可局部地對眼施用。舒適度應盡可能地最大化，但有時可能需要配製考慮因素（例如，藥物穩定性），從而低於最佳舒適度。在舒適度不能最大化的情形中，液體應被配製成使得所述液體容許患者進行局部眼科使用。另外，眼科可接受的液體應被包裝用於單次使用或者含有防腐劑以防止在多次使用時被污染。

對於眼科應用，溶液或醫藥通常使用生理鹽水溶液作為主要載體來製備。眼用溶液較佳地應利用適當的緩衝系統保持在舒適的pH下。配方亦可含有傳統藥學上可接受的防腐劑、穩定劑及界面活性劑。

可用於本文所揭露的藥物組成物中的防腐劑包括但不限於苯紮氯銨、聚六亞甲基雙胍（polyhexamethylene biguanide，PHMB）、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸鹽及硝酸苯汞。適用的界面活性劑為例如吐溫（Tween）80。同樣地，各種適用的載體可用於本文所揭露的眼用製劑中。該些載體包括但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素及純化的水。

可根據需要或方便時添加張力調節劑（tonicity adjustor）。張力調節劑包括但不限於鹽，具體而言氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油或任何其他合適的眼科可接受的張力調節劑。

可使用用於調節pH的各種緩衝劑及方式，只要所得製劑是眼科可接受的即可。對於諸多組成物，pH將介於4與9之間。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。可根據需要使用酸或鹼來調節該些配方的pH。

相似地，眼科可接受的抗氧化劑包括但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。

可包含於眼用配方中的其他賦形劑組分是螯合劑。適用的螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，但其他螯合劑亦可原位使用或與其一起使用。

對於局部使用，採用含有本文所揭露的化合物的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部配方一般可由藥物載體、共溶劑、乳化劑、滲透增強劑、防腐劑系統及潤膚劑構成。

對於靜脈內施用，本文所述的化合物及組成物可溶解或分散於藥學上可接受的稀釋劑（例如鹽水或葡萄糖溶液）中。可包含合適的賦形劑來達成期望的pH，包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HCl及檸檬酸。在各種實施例中，最終組成物的pH介於2至8或較佳地4至7的範圍內。抗氧化劑賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、次硫酸鹽、硫脲及乙二胺四乙酸（Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA）。見於最終靜脈內用組成物中的合適的賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠及碳水化合物（例如葡萄糖、甘露醇及葡聚糖）。另外可接受的賦形劑闡述於以下文獻中：鮑威爾（Powell）等人，腸胃外配方的賦形劑綱要（Compendium of Excipients for Parenteral Formulations），PDA藥物科學與技術雜誌（PDA J Pharm Sci and Tech ）1998，52 238-311以及內馬（Nema）等人，賦形劑及其在經批准的可注射產品中的作用：當前用途及未來方向（Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions），PDA藥物科學與技術雜誌，2011，65 287-332，所述兩個文獻全文併入本文供參考。亦可包含抗微生物劑來達成抑菌或抑真菌溶液，包括但不限於硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯銨、苯紮氯銨、苯酚、甲酚及氯丁醇。

用於靜脈內施用的組成物可採用多於一種固體形式提供給護理者，所述固體在施用之前用合適的稀釋劑（例如無菌水、鹽水或葡萄糖）在水中快速重構。在其他實施例中，所述組成物是以準備好腸胃外施用的溶液形式來提供。在另外的其他實施例中，所述組成物是以在施用之前被進一步稀釋的溶液形式來提供。在包括施用本文所述的化合物與另一藥劑的組合的實施例中，所述組合可作為混合物被提供給護理者，或者護理者可在施用之前將所述兩種藥劑混合，或者可單獨地施用所述兩種藥劑。

本文所述的活性化合物的實際劑量取決於具體化合物及要治療的病症；適當劑量的選擇完全處於熟習此項技術者的知識範圍內。
治療方法

本發明的一些實施例包括用本文所述的化合物以及包含所述化合物的組成物來治療細菌感染的方法。一些方法包括對有此需要的受試者施用本文所述的化合物、組成物、藥物組成物。在一些實施例中，受試者可為動物（例如，哺乳動物（包括人類））。在一些實施例中，細菌感染包括本文所述的細菌。如藉由前述將理解，治療細菌感染的方法包括在有細菌感染風險的受試者中預防細菌感染的方法。

在一些實施例中，所述受試者是人類。

另一些實施例包括對有此需要的受試者施用化合物的組合。組合可包括本文所述的化合物、組成物、藥物組成物與額外醫藥。

一些實施例包括共同施用本文所述的化合物、組成物及/或藥物組成物與額外醫藥。藉由「共同施用」，意謂二種或更多種藥劑可同時見於患者的血流中，而無論所述藥劑實際施用的時間或方式如何。在一個實施例中，所述藥劑是同時施用。在一個此種實施例中，以組合形式施用是藉由在單一劑型中對藥劑進行組合來達成。在另一實施例中，藥劑是依序施用。在一個實施例中，藥劑是藉由同一途徑（例如口服）來施用。在另一實施例中，藥劑是藉由不同的途徑來施用，例如一種是口服施用，而另一種是靜脈內施用。

額外醫藥的實例包括抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑及抗過敏劑。

較佳實施例包括本文所述的化合物、組成物或藥物組成物與抗菌劑（例如β-內醯胺）的組合。此類β-內醯胺的實例包括阿莫西林、氨苄西林（例如，匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林）、依匹西林（Epicillin）、羧苄西林（Carbenicillin）（卡茚西林（Carindacillin））、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林（匹美西林）、磺苄西林、苄基青黴素（G）（Benzylpenicillin (G) ）、氯甲西林（Clometocillin）、苄星苄基青黴素（Benzathine benzylpenicillin）、普魯卡因苄基青黴素（Procaine benzylpenicillin）、阿度西林（Azidocillin）、培那西林（Penamecillin,）、苯氧甲基青黴素（V）（Phenoxymethylpenicillin (V)）、丙匹西林（Propicillin）、苄星苯氧甲基青黴素（Benzathine phenoxymethylpenicillin）、非奈西林（Pheneticillin）、氯唑西林（Cloxacillin）（例如，雙氯西林（Dicloxacillin）、氟氯西林（Flucloxacillin））、苯唑西林（Oxacillin）、甲氧西林（Methicillin）、萘夫西林（Nafcillin）、法羅培南（Faropenem）、比阿培南（Biapenem）、多利培南（Doripenem）、厄他培南（Ertapenem）、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、頭孢唑啉（Cefazolin）、頭孢乙腈（Cefacetrile）、頭孢羥氨苄（Cefadroxil）、頭孢氨苄（Cefalexin）、頭孢來星（Cefaloglycin）、頭孢羅寧（ Cefalonium）、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪（Cefatrizine）、頭孢西酮（Cefazedone）、頭孢氮氟（Cefazaflur）、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑（Ceftezole）、頭孢克洛（Cefaclor）、頭孢羥唑（Cefamandole）、頭孢米諾（Cefminox）、頭孢尼西（Cefonicid）、頭孢雷特（Ceforanide）、頭孢替安（Cefotiam）、頭孢丙烯（Cefprozil）、頭孢拉宗（Cefbuperazone）、頭孢呋辛（Cefuroxime）、頭孢唑南（Cefuzonam）、頭孢西丁（Cefoxitin）、頭孢替坦（Cefotetan）、頭孢美唑（Cefmetazole）、氯碳頭孢（Loracarbef,）、頭孢克肟（Cefixime）、頭孢他啶（Ceftazidime）、頭孢曲松（Ceftriaxone）、頭孢卡品（Cefcapene）、頭孢達肟（Cefdaloxime）、頭孢地尼（Cefdinir）、頭孢托侖（Cefditoren）、頭孢他美（Cefetamet）、頭孢甲肟（Cefodizime）、頭孢地嗪（Cefoperazone）、頭孢哌酮（Cefotaxime）、頭孢噻肟（Cefmenoxime）、頭孢咪唑（Cefpimizole）、頭孢匹胺（Cefpiramide）、頭孢泊肟（Cefpodoxime）、頭孢磺啶（Cefsulodin,）、頭孢特侖（Cefteram,）、頭孢布烯（Ceftibuten）、頭孢噻林（Ceftiolene）、頭孢唑肟（Ceftizoxime）、氟氧頭孢（Flomoxef）、拉氧頭孢（Latamoxef）、頭孢吡肟（Cefepime）、頭孢唑蘭（Cefozopran,）、頭孢匹羅（Cefpirome,）、頭孢喹肟（Cefquinome）、頭孢比普（Ceftobiprole）、頭孢洛林（Ceftaroline）、頭孢噻呋（Ceftiofur）、頭孢喹肟（Cefquinome）、頭孢維星（Cefovecin）、氨曲南（Aztreonam）、替吉莫南（Tigemonam）及卡蘆莫南（Carumonam）。

較佳實施例包括β-內醯胺，例如頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、替比培南、替比培南匹伏酯（Tebipenem pivoxil）、艾帕培南（Apapenem）及帕尼培南。

其他較佳實施例包括β-內醯胺，例如氨曲南（Aztreonam）、替吉莫南（Tigemonam）及卡蘆莫南（Carumonam）。

一些實施例包括本文所述的化合物、組成物及/或藥物組成物與額外藥劑的組合，其中所述額外藥劑包括單環內醯胺（monobactam）。單環內醯胺的實例包括氨曲南、替吉莫南、諾卡黴素A（nocardicin A）、卡蘆莫南（carumonam）及煙草野火毒素（tabtoxin）。在一些此類實施例中，化合物、組成物及/或藥物組成物包括A、C或D類β-內醯胺酶抑制劑。一些實施例包括共同施用本文所述的化合物、組成物或藥物組成物與一種或多種額外藥劑。

一些實施例包括本文所述的化合物、組成物及/或藥物組成物與額外藥劑的組合，其中所述額外藥劑包括B類β-內醯胺酶抑制劑。B類β-內醯胺酶抑制劑的實例包括ME1071（吉崎石井（Yoshikazu Ishii）等人，「具有ME1071即新型金屬-ß-內醯胺酶抑制劑的碳青黴烯對抗產生金屬-ß-內醯胺酶的銅綠假單胞菌臨床分離株的體外增效。（In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-ß-Lactamase Inhibitor, against Metallo-ß-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.）」抗微生物劑及化療（Antimicrob. Agents Chemother.）doi：10.1128/AAC.01397-09（2010年7月））。一些實施例包括共同施用本文所述的化合物、組成物或藥物組成物與一種或多種額外藥劑。

一些實施例包括本文所述的化合物、組成物及/或藥物組成物與額外藥劑的組合，其中所述額外藥劑包括包含A、B、C或D類β-內醯胺酶抑制劑的一種或多種藥劑。一些實施例包括共同施用本文所述的化合物、組成物或藥物組成物與所述一種或多種額外藥劑。
適應症

本文所述的化合物及包含所述化合物的組成物可用於治療細菌感染。可用本文所述的化合物、組成物及方法來治療的細菌感染可包括廣譜細菌。示例性有機體包括革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、需氧及厭氧細菌，例如葡萄球菌、乳桿菌、鏈球菌、沙門氏菌、埃希氏菌、腸桿菌、克雷伯菌、假單胞菌、不動桿菌、分枝桿菌、變形桿菌、彎曲桿菌、檸檬酸桿菌、奈瑟菌、芽孢桿菌、擬桿菌、消化球菌、梭菌、沙門氏菌、志賀氏菌、沙雷氏菌、嗜血桿菌、布魯氏菌及其他有機體。

細菌感染的更多實例包括銅綠假單胞菌、螢光假單胞菌、食酸假單胞菌、產鹼假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽寡養單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、嗜水氣單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、宋內志賀菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、黏質沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產鹼普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血性不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森菌、鼠疫耶爾森菌、假結核耶爾森菌、中間耶爾森氏菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支氣管炎博德特氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血性嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、黏膜炎布蘭漢氏球菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌、伯氏疏螺旋體菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增多性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金氏菌屬、莫拉氏菌、陰道加德菌、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、擬桿菌3452A同源組、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌、內臟擬桿菌、艱難梭菌、結核分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、胞內分枝桿菌、麻風分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍性棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。

為進一步說明本發明，包括以下實例。當然，所述實例不應被視為明確地限制本發明。處於申請專利範圍的範圍內的該些實例的變型處於熟習此項技術者的權限內，且被視為落在本文所述及所主張的本發明的範圍內。讀者將認識到擁有本揭露及此項技術中的技藝的熟習此項技術者能夠在沒有詳盡實例的情況下製備並使用本發明。以下實例將進一步闡述本發明，且僅用於例示目的，而不應被視為進行限制。
實例
一般程序

用於製備本文所述環狀硼酸酯衍生物的材料可藉由已知方法來製成或為市售的。對於熟習此項技術者而言將顯而易見的是，製備與本文所主張的化合物相關的前驅物及官能基的方法一般闡述於包括例如在US7271186及WO2009064414中闡述的程序的文獻中，所述文獻中的每一者全文併入供參考。在該些反應中，亦可利用自身對於此項技術中具有通常知識者而言已知但未更詳細提及的變體。鑑於文獻及本揭露，熟習此項技術者被充分地裝備以製備任何化合物。

認識到，熟習有機化學技術者無需進一步指導即可容易地施行操作，亦即，施行該些操作完全處於熟習此項技術者的範圍及實踐內。該些操作包括將羰基化合物還原成其對應的醇、氧化、醯化、芳族取代、親電及親核二者、醚化、酯化及皂化等。該些操作論述於以下標準上下文中：例如三月份高級有機化學（March Advanced Organic Chemistry）（威利）、凱莉及桑德博格（Carey and Sundberg）的高級有機化學（其全文併入本文供參考）等。

熟習此項技術者將易於理解，某些反應最佳地在分子中掩蔽或保護其他官能基時施行，因而避免任何不期望的副反應及/或增加反應的產率。通常熟習此項技術者利用保護基來達成此種產率增加或避免不期望的反應。該些反應見於文獻中，且亦完全處於熟習此項技術者的範圍內。諸多該些操作的實例可見於例如T.格林及P.烏茨的有機合成中的保護基，第4版，約翰威利父子（2007）中，其全文併入本文供參考。

提供以下示例性反應流程是為了對讀者進行指引，且表示製作本文中所例示的化合物的較佳方法。該些方法並不進行限制，且將顯而易見的是可採用其他途徑來製備該些化合物。此類方法具體而言包括固相系化學物質，包括組合的化學物質。鑑於文獻及本揭露，熟習此項技術者被完全裝備以藉由該些方法來製備該些化合物。在以下繪示的合成反應流程中使用的化合物編號僅適用於該些特定反應流程，且不應被視為本申請案的其他章節中的相同編號或者與本申請案的其他章節中的相同編號混淆。

本文所使用的商標僅為實例，且反映在發明時使用的說明性材料。熟習此項技術者將認識到預期存在眾多變型、製造製程等。因此，實例及其中使用的商標是非限制性的，且他們不旨在進行限制，而是僅用於說明熟習此項技術者可用於選擇執行本發明的實施例中的一者或多者的方式。

以下縮寫具有所指出的含義：

提供以下示例性反應流程是為了對讀者進行指引，且共同表示製作本文中所提供的化合物的示例性方法。此外，根據以下反應流程及實例，製備本文所述的化合物的其他方法將對此項技術中具有通常知識者顯而易見。除非另外指明，否則所有變數如上所定義。
實例1
2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（2-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物1）



步驟1：合成1B

向化合物1A（20克，116毫莫耳，1.0當量）及DMAP（4.2克，34毫莫耳，0.3當量）在DCM（200毫升）中的混合物中，添加了Boc₂ O（37.8克，173毫莫耳，1.5當量），且將所得溶液在室溫下攪拌了1小時。藉由TLC對反應進行了監測。在減壓下對混合物進行了濃縮，且藉由矽膠上快速層析（PE/EA = 50:1至20:1）對殘餘物進行了純化以得到為淡黃色油形式的化合物1B（31克，98%）。
步驟2：合成1C

在-78℃下向化合物1B（34克，125毫莫耳，1.0當量）在THF（350毫升）中的溶液中滴加了LDA（75毫升，150毫莫耳，1.2當量）。將所得溶液緩慢升溫至室溫並攪拌了16小時。藉由TLC對反應進行了監測。在減壓下對混合物進行了濃縮，且藉由矽膠上快速層析（PE/EA = 50:1至20:1）對殘餘物進行了純化以得到為淡黃色油形式的化合物1C（21.8克，64%）。
步驟3：合成1D

在室溫下向化合物1C（21.8克，79.8毫莫耳，1.0當量）在DCM（110毫升）中的溶液中添加了TFA（110毫升）。在此溫度下16小時之後，在減壓下對混合物進行了濃縮，且藉由矽膠上快速層析（PE/EA = 50:1至10:1）對殘餘物進行了純化以得到為白色固體形式的化合物1D（13.9克，80%）。
步驟4：合成1E

在0℃下向化合物1D（14.7克，68毫莫耳，1.0當量）在TFA（95毫升）中的溶液中添加了DMF（65毫升），然後同時緩慢添加了丙酮（50.6毫升）及TFAA（65毫升）。在100℃下在氮氣氣氛下16小時之後，在減壓下對混合物進行了濃縮，且藉由矽膠上快速層析（PE/EA = 50:1至10:1）對殘餘物進行了純化以得到為黃色固體形式的化合物1E（7.7克，44%）。
步驟5：合成1F

向化合物1E（5克，19.53毫莫耳，1.0當量）在二噁烷（50毫升）中的混合物中添加了B₂ ((+)-蒎烷二醇)₂ （10.5克，29.30毫莫耳，1.5當量）、PdCl₂ (dppf)（797毫克，0.98毫莫耳，0.05當量）及KOAc（3.8克，39.06毫莫耳，2.0當量）。將混合物在95℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。對混合物進行了過濾，且用EA及水對濾液進行了稀釋。用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 1:0至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物1F（2.0克，29%）。
步驟6：合成1G

向化合物1F（1.0克，2.81毫莫耳，1.0當量）在THF（10毫升）中的溶液中添加了1F'（1.3克，5.62毫莫耳，2.0當量）、Pd(PPh₃ )₄ （162毫克，0.14毫莫耳，0.05當量）及2 N Na₂ CO₃ （7.0毫升，14.0毫莫耳，5當量）。將混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。接著用EA對混合物進行了稀釋，用水及鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 1:0至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物1G（715毫克，78%）。
步驟7：合成1H

向在-15℃下在氮氣氣氛下2 M BH₃ -S(Me)₂ （1.2毫升，2.47毫莫耳，2.0當量）在乾燥THF（10毫升）中的溶液中緩慢添加了化合物1G（400毫克，1.24毫莫耳，1.0當量）在乾燥THF（1毫升）中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌了2小時，藉由水進行驟冷並用EA萃取。用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乾燥THF（8毫升）中，且添加了2,3-二甲基丁-2,3-二醇（292毫克，2.47毫莫耳，2.0當量）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著對反應進行了過濾且對濾液進行了濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 30:1至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物1H（106毫克，19%）。
步驟8：合成1I

向化合物1H（120毫克，0.266毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1毫升/1毫升）中的溶液中添加了0.5 M NaOH（1毫升，0.5毫莫耳，1.8當量），且將所得混合物在室溫下攪拌了3小時。接著藉由製備型高效液相層析（high performance liquid chromatography，HPLC）（在中性條件下）對混合物進行了純化以得到化合物1I（50毫克，60%）。
步驟9：合成1

向化合物1I（110毫克，0.70毫莫耳，1.0當量）在MeOH（10毫升）中的溶液中添加了Pd/C（11毫克，10%，w/w）。將所得混合物在室溫下在H₂ 的1個大氣壓下攪拌了4小時。在藉由矽藻土^® 墊進行過濾之後，藉由製備型HPLC（在酸性條件下）對濾液進行了純化以得到化合物1（20毫克，26%）。
液相層析（liquid chromatography，LC）-質譜分析（mass spectrometry，MS）：221 [M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.75-7.70 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 6.87-6.81 (dd,J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 2H)
實例2
4-(苯甲氧基甲基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 4-(benzyloxymethyl)-2-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物2）



步驟1：合成2B

超過8小時將溴（14.06毫升，274毫莫耳，1當量）在CH₂ Cl₂ （20毫升）中的溶液緩慢添加至2,6-二甲氧基苯甲酸（2A）（50克，274毫莫耳）在CH₂ Cl₂ （200毫升）中的懸浮液中。在室溫下攪拌過夜之後，對淡橙色漿料進行了加熱，且藉由在大氣壓下進行蒸餾（經蒸餾的總體積為100毫升）而移除了溶劑（甲基溴、溴化氫及CH₂ Cl₂ ）的一部分。添加了乙醇（150毫升），且在大氣壓下隨著浴溫度緩慢升高至90℃蒸餾掉剩餘的CH₂ Cl₂ 。在蒸餾（1小時）完成時，將不均質混合物冷卻至室溫。在室溫下攪拌1小時之後，將漿料冷卻至0℃。在0℃下攪拌2小時之後，藉由過濾收集了固體。使濾液再循環以沖洗燒瓶及攪拌棒。在0℃下用乙醇（2 × 50毫升）對固體進行了沖洗，進行空氣乾燥，接著在高真空下進行乾燥以得到為細白針形式的化合物2B（58.23克，85.9%）。
步驟2：合成2C

在70℃下填充有三氟乙酸酐（11.25毫升，81毫莫耳，2當量）的10毫升注射器以及填充有丙酮（17毫升，232毫莫耳，5.7當量）的20毫升注射器超過24小時同時將其內容物經由注射器幫浦分配至2B（10克，40毫莫耳）在TFA（10毫升）中的澄清溶液中。在1小時之後，起始材料開始結晶出。添加了TFA（5毫升），得到澄清溶液。在70℃下另一小時之後，溶液變成輕微不均質的。在添加完成時，HPLC顯示出起始材料的89:11的產物。在70℃下攪拌過夜之後，比率為92:8。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（15毫升）進行稀釋，藉由矽藻土^® 過濾，且用乙酸乙酯（2 × 10毫升）對接墊及燒瓶進行了沖洗。將澄清黑色濾液濃縮至乾燥。將固體置於乙酸乙酯（50毫升）及CH₂ Cl₂ （10毫升）中以改善產物的溶解度，並用NaHCO₃ （50毫升及30毫升）飽和溶液洗滌了兩次。將棕色/黑色溶液濃縮至乾燥。將殘餘物置於乙酸乙酯（10毫升）中，且對混合物進行加熱以進行回流。添加了庚烷（3 × 10毫升），且使混合物回流（在最後一次添加庚烷之後，產物開始結晶）。將不均質混合物回流了15分鐘並使其冷卻至室溫。在室溫下攪拌2小時且在0℃下攪拌2小時之後，藉由過濾收集了固體。使濾液再循環以沖洗燒瓶。在0℃下用3:1的庚烷/乙酸乙酯（2 × 10毫升）對固體進行了沖洗，空氣乾燥，接著在高真空下進行乾燥以得到為淺駝色粉末形式的化合物2C（8.83克，76%）。
步驟3：合成2D

向化合物2C（10.0克，3.5毫莫耳，1.0當量）在二噁烷（300毫升）中的混合物中添加了B₂ ((+)-蒎烷二醇)₂ （18.8克，52.5毫莫耳，1.5當量）、PdCl₂ (dppf)（2.8克，3.5毫莫耳，0.1當量）及KOAc（6.86克，70毫莫耳，2.0當量）。將混合物在96℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。接著對混合物進行了過濾，且用EA對濾液進行了稀釋，用水及鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 30:1至10:1）對殘餘物進行了純化並用PE/EA（10:1）來研製以得到化合物2D（7.9克，58%）。
步驟4：合成2E

向化合物2D（7.3克，19.06毫莫耳，1.0當量）在THF（120毫升）中的混合物中添加了1F'（5.6克，24.8毫莫耳，1.3當量）、Pd(PPh₃ )₄ （1.1克，0.95毫莫耳，0.05當量）及2 N Na₂ CO₃ （48毫升，95毫莫耳，5.0當量）。將混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌了12小時。對混合物進行了過濾，且用EA及H₂ O對濾液進行了萃取，並且分離了有機層並用鹽水進行洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 20:1至5:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物2E（9.0克，100%，含有一些蒎烷二醇）。
步驟5：合成2F

向在-15℃下在氮氣氣氛下2 M BH₃ -S(Me)₂ （32毫升，63.56毫莫耳，1.5當量）在乾燥THF（300毫升）中的溶液中緩慢添加了化合物2E（15克，42.37毫莫耳，1.0當量）在乾燥THF（50毫升）中的溶液。接著將混合物自冰浴移開並在室溫下攪拌了2小時。用水對混合物進行了驟冷並用EA進行萃取。用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乾燥THF（150毫升）中，添加了頻哪醇（7.5克，63.56毫莫耳，1.5當量），且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。對反應進行了過濾且對濾液進行了濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 30:0至5:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物2F（8克，39%）。
步驟6：合成2

向化合物2F（8克，16.59毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（7毫升/15毫升）中的溶液中添加了3 M NaOH（11.1毫升，33.3毫莫耳，2當量），且將混合物在室溫下攪拌了20小時。藉由製備型HPLC對混合物進行了純化以得到化合物2（6克，100%）。
LC-MS：343 [M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD): δ 7.41-7.18 (m, 5H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.29-6.16 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 1H), 0.61-0.50 (m, 1H), 0.41-0.29 (m, 1H)。
實例3
2-羥基-4-(羥甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（2-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物3）

向化合物2（2.0克，5.85毫莫耳，1.0當量）在甲醇（20毫升）中的溶液中添加了1 N HCl（以將溶液調節為pH 5至pH 6）以及Pd/C（200毫克，10% W/W）。將混合物在H₂ 下在室溫下攪拌了16小時，藉由矽藻土^® 進行過濾並藉由製備型HPLC（在酸性條件下）進行純化以得到化合物3（310毫克，21%）。
LC-MS：253 [M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.21-7.20 (m, 1H), 6.67-6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2H)。
實例4
(4R)-2-羥基-4-(羥甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（(4R)-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）以及(4S)-2-羥基-4-(羥甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（(4S)-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物4及化合物5）

藉由手性管柱（超手性S-AD，己烷/EtOH/MeOH/甲酸 = 60/13/27/0.01，v/v/v/v）對2-羥基-4-(羥甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（化合物3）（1.03克）進行了分離，以得到化合物4 （344毫克，33%）以及化合物5（410毫克，39%）。化合物4以及化合物5在以上反應流程中被繪示為立體異構物，但各別異構物的絕對立體化學尚需確定。
化合物4：
LC-MS：251 [M -H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.21-7.20 (m, 1H), 6.67-6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2H)。
化合物5：
LC-MS：251 [M -H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.21-7.20 (m, 1H), 6.67-6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 1 H), 1.15-1.13 (m, 2H)。
實例5
7-氟-2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（7-fluoro-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物6）



步驟1：合成化合物6A

藉由TFA去保護（如在實例1的步驟3中所述）、然後進行亞異丙基保護（如在實例2的步驟2中所述）而由Boc-第三丁酯中間物（先前在WO 2015/179308中所揭露）製備了化合物6A。
步驟2：合成化合物6B

向溴化物化合物6A（20.0克，72.99毫莫耳，1.0當量）在二噁烷（200毫升）中的混合物中添加了B₂ ((+)-蒎烷二醇)₂ （39.2克，109.5毫莫耳，1.5當量）、PdCl₂ (dppf)（3.0克，3.65毫莫耳，0.05當量）及KOAc（14.3克，145.9毫莫耳，2.0當量）。將混合物在95℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。對混合物進行了過濾，且用EtOAc對濾液進行了稀釋，用水、鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 1:0至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物6B（13.5克，49%）。
步驟3：合成化合物6C

向化合物6B（13.5克，36.1毫莫耳，1.0當量）在THF（90毫升）中的混合物中添加了1F'（12.2克，54.14毫莫耳，1.5當量）、Pd(PPh₃ )₄ （2.1克，1.80毫莫耳，0.05當量）及2 N Na₂ CO₃ （90毫升，180.5毫莫耳，5.0當量）。將混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。接著藉由矽藻土^® 墊對混合物進行了過濾，且添加了水。用EA對混合物進行了萃取。用水、鹽水對組合的有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 50:1至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物6C（9.8克，79%）。
步驟4：合成化合物6D

向在-15℃下在氮氣氣氛下2 M BH₃ -S(Me)₂ （1.5毫升，2.92毫莫耳，2.0當量）在乾燥THF（10毫升）中的溶液中緩慢添加了化合物6C（500毫克，1.462毫莫耳，1.0當量）在乾燥THF（2毫升）中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌了2小時，用水進行驟冷並用EA進行萃取。用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於乾燥THF（8毫升）中。向所得混合物中添加了2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇（2,3-dimethylbutane-2,3-diol）（345毫克，2.92毫莫耳，2.0當量）。將反應在室溫下攪拌過夜。接著對反應進行了過濾且對濾液進行了濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 30:0至10:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物6D（188毫克，27%）。
步驟5：合成化合物6E

向化合物6D（188毫克，0.4毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1毫升/1毫升）中的溶液中添加了3 M NaOH（0.26毫升，0.8毫莫耳，2.0當量），且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將粗製產物6E直接用於下一步驟。
步驟6：合成化合物6

向粗製物6E中添加了Pd/C（18毫克，10% w/w）。將混合物在室溫下在H₂ 下攪拌過夜。在過濾之後，藉由製備型HPLC（在中性條件下）對混合物進行了純化以得到8毫克化合物6。
LC-MS：282 [M+MeCN+H]⁺ ; 239 [M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.03 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.04-3.03 (m, 1H), 0.71 (m, 2H)

實例6
(4R)-7-氟-2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（(4R)-7-fluoro-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）以及(4S)-7-氟-2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（(4S)-7-fluoro-2-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物7及化合物8）

藉由利用手性管柱（超手性S-AD，己烷/EtOH/MeOH/TFA = 90/3.3/6.7/0.05（v/v/v/v））的HPLC對7-氟-2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（化合物6）進行了分離，以得到化合物7（40.8毫克，16%）以及化合物8（33.0毫克，13%）。化合物7以及化合物8在以上反應流程中被繪示為立體異構物，但各別異構物的絕對立體化學尚需確定。
化合物7：
LC-MS：239 [M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.32-7.29 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H)。
化合物8：
LC-MS：239[M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ7.32-7.29 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H)。
實例7
2-羥基-4-(羥甲基)-3,4-二氫氧雜硼雜苯基[6,5-c]吡啶-8-羧酸（2-Hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrooxaborinino[6,5-c]pyridine-8-carboxylic acid）（化合物9）



步驟1：合成化合物9B

向化合物9A（四面體，2011，67 ，8757-8762）（1.0克，3.12毫莫耳，1.0當量）在二噁烷（10毫升）中的混合物中添加了B₂ ((+)-蒎烷二醇)₂ （1.67克，4.67毫莫耳，1.5當量）、PdCl₂ (dppf)（255毫克，0.31毫莫耳，0.1當量）及KOAc（916毫克，9.35毫莫耳，3.0當量）。將混合物在55℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。對混合物進行了過濾，且用EA及H₂ O對濾液進行了萃取，並且分離了有機層，用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA/DCM = 30:1:0至5:1:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物9B（1.1克，84%）。
步驟2：合成化合物9C

向化合物9B（1.1克，2.61毫莫耳，1.0當量）在THF（90毫升）中的混合物中添加了1F'（1.18克，5.22毫莫耳，2.0當量）、Pd(PPh₃ )₄ （151毫克，0.13毫莫耳，0.05當量）及2 N Na₂ CO₃ （6.5毫升，13.0毫莫耳，5當量）。將混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。接著對混合物進行了過濾，且用乙酸乙酯對濾液進行了洗滌。用水及鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 20:1至5:1）對粗製產物進行了純化以得到化合物9C（978毫克，96%）。
步驟3：合成化合物9D

向化合物9C（350毫克，0.90毫莫耳，1.0當量）在甲醇（2毫升）中的混合物中添加了B₂ ((+)-蒎烷二醇)₂ （370毫克，1.03毫莫耳，1.15當量）、Cu₂ O（10毫克，0.072毫莫耳，0.08當量）、PPh₃ （26毫克，0.099毫莫耳，0.11當量）及KH₂ PO₄ （188毫克，1.079毫莫耳，1.2當量）。將混合物在40℃下在氮氣氣氛下攪拌了2.5小時。接著對混合物進行了過濾，且用EA對濾液進行了洗滌，並且用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 20:1至2:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物9D（350毫克，68%）。
步驟4：合成化合物9

向化合物9D（197毫克，0.411毫莫耳，1.0當量）在DCM（1.5毫升）中的溶液中添加了1 M BBr₃ （1.3毫升，1.30毫莫耳，5當量），將混合物在室溫下攪拌了1小時，且接著藉由製備型HPLC（在酸性條件下）對混合物進行了純化以得到化合物9（5.5克）。
LC-MS：224 [M +H]⁺
1H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.20-8.19 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-7.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H)。
實例8
4-(苯甲氧基甲基)-2-羥基-3,4-二氫氧雜硼雜苯基[6,5-c]吡啶-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt 4-(benzyloxymethyl)-2-hydroxy-3,4-dihydrooxaborinino[6,5-c]pyridine-8-carboxylic acid）（化合物10）



步驟1：合成化合物10A

將化合物9D（130毫克，0.228毫莫耳，1.0當量）及Pd/C（13毫克，10% w/w）在甲醇（2毫升）中的混合物在室溫下在H₂ 下攪拌了2天。藉由製備型TLC對所得混合物進行了過濾及純化以得到化合物10A（70毫克，64%）。
步驟2：合成化合物10

向化合物10A（30毫克，0.063毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（0.5毫升/0.5毫升）中的溶液中添加了TFA（0.01毫升，0.125毫莫耳，2當量）、TES（0.05毫升）及i -BuB(OH)₂ （13毫克，0.125毫莫耳，2當量）。將混合物在25℃下攪拌過夜，並用0.5 N NaOH（0.25毫升）調整為pH 10至pH 11。將所得混合物在室溫下攪拌了2小時，且藉由製備型HPLC（在中性條件下）進行純化以得到化合物10（3.4毫克）。
LC-MS：314 [M +H]⁺
1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.73-7.71 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 6H), 4.56-4.53 (m, 2H), 3.70-3.69 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.05-3.04 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 1H)
實例9
2-羥基-7-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（2-Hydroxy-7-methoxy-4-(methoxymethyl)-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物11）



步驟1：合成化合物11A

向在-15℃下BH₃ -S(Me)₂ （28.2毫升，56.4毫莫耳，2.0當量）在乾燥THF（60毫升）中的溶液中添加了化合物2E（10克，28.2毫莫耳，1當量）。將混合物升溫至室溫並攪拌了3.5小時。TLC顯示出沒有化合物2E剩餘。用水（30毫升）對混合物進行了稀釋並用EA（2 × 60毫升）進行萃取。用Na₂ SO₄ 對有機相進行了乾燥並濃縮以得到殘餘物，所述殘餘物無需進一步純化即用於下一步驟。

用乾燥THF（60毫升）將以上製備的殘餘物溶解。向溶液中添加了(+)-蒎烷二醇（9.6克，56.4毫莫耳，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜並濃縮。藉由快速管柱層析（PE/EA = 5:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物11A（11克，不純）。
步驟2：合成化合物11B

在室溫下向粗製化合物11A（5.3克）在甲醇（53毫升）中的溶液中添加了10%的Pd/C（530毫克，10% w/w）。將混合物在氫氣氣氛（氣球）下攪拌過夜。對所得混合物進行了過濾且對濾液進行了濃縮。藉由快速管柱層析（PE/EA = 2:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物11B（1.2克，20%，2步驟）。
步驟3：合成化合物11C

向化合物11B（250毫克，0.56毫莫耳，1.0當量）在乾燥DCM（5毫升）中的混合物中添加了三甲基氧鎓四氟硼酸鹽（167毫克，1.13毫莫耳，2.0當量）及Cs₂ CO₃ （183.5毫克，0.563毫莫耳，1.0當量）。將混合物在25℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。用水對所得混合物進行了稀釋並用DCM進行萃取。用鹽水對DCM層進行了洗滌，用硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析對粗製殘餘物進行了純化以得到化合物11C（161毫克，62%）。
步驟2：合成化合物11

向化合物11C（155毫克，0.34毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1.5毫升/1.5毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.34毫升，1.02毫莫耳，3當量）。將混合物在25℃下攪拌過夜。向混合物中添加了TFA（0.06毫升）、TES（0.06毫升）及i -BuB(OH)₂ （68毫克，0.68毫莫耳，2當量）。將所得混合物在25℃下攪拌了1小時，且藉由製備型HPLC（在酸性條件下）進行純化以得到化合物11（57毫克，63%）。
LC-MS：267[M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.19 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H)。
實例10
2-羥基-4-(2-羥乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物12）


步驟1：合成化合物12B

藉由在室溫下將PBr₃ （10.5毫升，110毫莫耳）滴加至水（6.0毫升，330毫莫耳）中而生成了氣態HBr。在0℃下將所生成的HBr氣體鼓泡至Et₄ N⁺ Br^- （97.0克，0.3莫耳，1.2當量）在DCM（300毫升）中的溶液中。向HBr溶液中添加了3-丁炔-1-醇（12A，19.0毫升，0.25莫耳，1.0當量），且將溶液在40℃下加熱了5小時。移除溶劑，然後蒸餾，得到3-溴-3-丁烯-1-醇，12B（27.9克，73%）。
步驟2：合成化合物12C

向在室溫下3-溴-3-丁烯-1-醇（12B）（13.0克，86.1毫莫耳，1.0當量）在DCM（250毫升）中的溶液中添加了咪唑（7.74克，114毫莫耳，1.3當量）、DMAP（2.15克，18.0毫莫耳，0.2當量）及TBSCl（14.5克，96.2毫莫耳，1.1當量）。將反應在室溫下攪拌了3小時，過濾，用鹽水洗滌，用MgSO₄ 乾燥，濃縮並經由流化催化裂化（fluid catalytic cracking，FCC）（SiO₂ ，己烷）進行純化，以得到化合物12C（16.8克，73%）。
步驟3：合成化合物12D

向2D（503毫克，1.30毫莫耳，1.0當量）在THF（3.6毫升）中的溶液中添加了烯烴12C（688毫克，2.60毫莫耳，2.0當量），然後是2 M K₂ CO₃ （1.6毫升，3.2毫莫耳，2.5當量）溶液。在用N₂ 將溶液鼓泡10分鐘之後，添加了Pd(PPh₃ )₄ （147毫克，0.13毫莫耳，0.1當量），且將反應混合物加熱至70℃達16小時。用NaHCO₃ （飽和水溶液）對反應進行了驟冷，用EtOAc（2x）萃取，用Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，且經由FCC（SiO₂ ，10% EtOAc/己烷）純化，以得到為橙色油形式的化合物12D（360毫克，70%）。
步驟4：合成化合物12E及化合物12F

在0℃向12D（274毫克，0.70毫莫耳，1.0當量）在THF（14毫升）中的溶液中添加了BH₃ -S(Me)₂ （1.2當量，0.42毫升，在THF中為2M，0.84毫莫耳，1.2當量）。將反應緩慢升溫至室溫並攪拌了2小時。添加了(+)-蒎烷二醇（291毫克，1.7毫莫耳，2.4當量），且將反應在室溫下攪拌過夜。用H₂ O對反應混合物進行了驟冷，用EtOAc（3x）萃取，用Na₂ SO₄ 乾燥，並濃縮。藉由FCC（SiO₂ ，40% EtOAc/己烷）對殘餘物進行了純化，得到12E與12F的混合物（109毫克），所述混合物無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：合成化合物12

將化合物12E與化合物12F的混合物（109毫克）溶解於乙腈（3.0毫升）中，且在室溫下添加了3 M NaOH（1.2毫升）溶液。將反應混合物攪拌了24小時。使用6 N HCl將所得溶液調節為pH 2至pH 3。添加了i -Bu(OH)₂ （53毫克）。將反應攪拌過夜，且藉由製備型HPLC進行純化，以得到為白色蓬鬆固體形式的化合物12（7.5毫克，4%）。
LC-MS：267.2 [M+1]⁺
1H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 7.28 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.20 (dd, 1H), 0.90 (dd, 1H)。
實例11
2-羥基-4-(羥甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸（化合物3）

使用以下替代合成序列亦製備了化合物3（在實例3中所述）。



步驟1：合成化合物3C

將化合物3A（有機化學雜誌，2016，81 ，4269-4279）（26克，0.123莫耳，1.5當量）、三異丙基矽基丙炔醚（3B）（24克，0.082莫耳，1.0當量）及雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)（0.826克，1.23毫莫耳，0.015當量）在甲苯（260毫升）中的溶液加熱至80℃並在N₂ 下攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫並過濾。對濾液進行了濃縮，且藉由快速管柱層析（PE/EA = 5:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物3C（35.7克，86%）。
步驟2：合成化合物3D

向化合物3C（5.0克，9.881毫莫耳，1.1當量）在THF（50毫升）中的溶液中添加了化合物2C（2.57克，8.983毫莫耳，1.0當量）、PdCl₂ (dppf)（368毫克，0.494毫莫耳，0.05當量）、水（1.625克，98.81毫莫耳，10當量）及K₃ PO₄ ·3H₂ O（7.175克，29.644毫莫耳，3.0當量）。將混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。對混合物進行了過濾，且用EA及H₂ O對濾液進行了稀釋。對層進行了分離且用鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。藉由矽膠上管柱層析對殘餘物進行了純化以得到化合物3D（4.79克，82%）。
步驟3：合成化合物3E

向在室溫下化合物3D（34克，58.0毫莫耳，1.0當量）在THF（300毫升）中的溶液中添加了TBAF（18.1克，69.6毫莫耳，1.2當量）。將混合物在室溫下攪拌了3小時，且TLC顯示出沒有化合物3D剩餘。用水（150毫升）對所得混合物進行了稀釋並用EA（2 × 300毫升）進行萃取。用Na₂ SO₄ 對有機相進行了乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析（PE/EA = 1:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物3E（16.1克，81%）。
步驟4：合成化合物3F

在N₂ 下向化合物3E（16克，37.21毫莫耳）在甲醇（160毫升）中的溶液中添加了PtO₂ （1.6克，10% w/w），接著用氫置換。將混合物在室溫下攪拌了6小時。對所得混合物進行了過濾且對濾液進行了濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 1:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物3F（13.6克，87%）。
步驟5：合成化合物3G

向在室溫下化合物3F（13.4克，31.02毫莫耳，1.0當量）在THF（150毫升）中的溶液中添加了3 N HCl（51.7毫升，155.1毫莫耳，5.0當量）水溶液。將混合物攪拌過夜，且LC-MS顯示出剩餘了10%的化合物3F。接著添加了額外的3 N HCl（20.7毫升，61.02毫莫耳，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌了3小時，此時，LC-MS顯示出完全消耗了起始材料。向反應混合物中添加了水（75毫升），且用EA（2 × 75毫升）對所得溶液進行了萃取。用水（75毫升）、鹽水（75毫升）對有機相進行了洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 1:1）對粗製物進行了純化以得到化合物3G（6.7克，75%）。
步驟6：合成化合物3

向在室溫下化合物3G（7.0克，23.9毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/CH₃ CN（35毫升/35毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（16毫升，47.8毫莫耳，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌了1.5小時，且TLC顯示出沒有3G剩餘。接著添加了3 N HCl以將溶液調節為pH~2。將所得溶液在室溫下攪拌過夜並凍乾。將固體溶解於水（20毫升）中並用EA（5 × 20毫升）進行萃取。對有機層進行了乾燥並濃縮以得到粗製化合物3（5.4克）。藉由製備型HPLC（在酸性條件下）對化合物進一步純化以得到純化合物3。
LC-MS：253[M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.43-6.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 0.78-0.76 (m, 2H)。
實例12
4-(甲醯胺基甲基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 4-(formamidomethyl)-2-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物13）



步驟1：合成化合物13A

向化合物11B（1.5克，3.38毫莫耳，1.0當量）在DCM（10毫升）中的混合物中添加了CBr₄ （1.68克，5.07毫莫耳，1.5當量）及PPh₃ （1.33克，5.07毫莫耳，1.5當量）。將混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌了2小時。接著在真空下對混合物進行了濃縮。藉由矽膠上管柱層析（PE/EA = 30:1至5:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物13A（1.1克，64%）。
步驟2：合成化合物13B

向化合物13A（280毫克，0.55毫莫耳，1.0當量）在DMF（8毫升）中的溶液中添加了NaN₃ （108毫克，1.66毫莫耳，3.0當量）。將混合物在48℃下在氮氣氣氛下攪拌了19小時。接著對混合物進行了過濾，且用EA對濾液進行了稀釋。用水及鹽水對有機層進行了洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮，以得到粗製化合物13B（250毫克，96%），粗製化合物13B無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：合成化合物13C

在氮氣氣氛下向化合物13B（250毫克，0.533毫莫耳，1.0當量）在MeOH（30毫升）中的混合物中添加了Pd/C（25毫克，10% w/w）。將混合物在室溫下攪拌了2天。接著對混合物進行了過濾，且在真空下對濾液進行了濃縮，以得到粗製化合物13C（220毫克，93%），粗製化合物13C無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟4：合成化合物13D

在N₂ 下向化合物13C（500毫克，1.13毫莫耳，1.0當量）在DCM（10毫升）中的混合物中添加了EDCI（433毫克，2.26毫莫耳，2.0當量）、DMAP（14毫克，0.113毫莫耳，0.1當量）及甲酸（104毫克，2.26毫莫耳，2.0當量）。將混合物在室溫下攪拌了4小時。接著藉由製備型HPLC對所得混合物進行了純化，以得到化合物13D（230毫克，45%）。
步驟5：合成化合物13

向化合物13D（120毫克，0.255毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1毫升/1毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.17毫升，0.509毫莫耳，2當量），且將混合物在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中緩慢添加了TFA（0.06毫升）及TES（0.06毫升），然後是i -BuB(OH)₂ （52毫克，0.509毫莫耳，2當量）。將所得混合物在室溫下攪拌了1小時，濃縮，且藉由製備型HPLC（在酸性條件下）進行純化以得到酸形式的化合物13（25毫克）。

向酸形式的化合物13（25毫克，0.089毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（0.2毫升/0.2毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.06毫升，0.18毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下攪拌了0.5小時，且藉由製備型HPLC（在中性條件下）進行純化以得到化合物13（17毫克，55%）。
LC-MS：280 [M+H]⁺ ; 278 [M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 8.01 (s, 1H), 7.01-6.99 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.44-6.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51-3.49 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H)。
實例13
4-(胺基甲基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 4-(aminomethyl)-2-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物14）

向化合物13C（180毫克，0.406毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1毫升/1毫升）中的溶液中添加了TFA（0.2毫升）及TES（0.2毫升），然後是i -BuB(OH)₂ （83毫克，0.812毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下攪拌了5小時。在減壓下對反應混合物進行了濃縮。將所得殘餘物溶解於CH₃ CN/H₂ O中，且用3 N NaOH將溶液的pH調節為pH ~10。藉由製備型HPLC（在中性條件下）對混合物進行了純化以得到化合物14（30毫克，29%）。
LC-MS：252 [M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 6.95-6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.41-6.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 3H), 0.62-0.60 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H)。
實例14
4-(疊氮基甲基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 4-(Azidomethyl)-2-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物15）

向化合物13B（200毫克，0.255毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（0.5毫升/0.5毫升）中的溶液中添加了TFA（0.06毫升）及TES（0.06毫升），然後是i -BuB(OH)₂ （87毫克，0.853毫莫耳，2當量）。將混合物在27℃下攪拌了8小時。隨後在室溫下對反應混合物進行了濃縮，且向粗製物中添加了3 N NaOH（0.28毫升，0.84毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮，且藉由製備型HPLC（在中性條件下）進行純化以得到化合物15（39毫克，33%）。
LC-MS：278 [M +H]⁺ , 555 [2M +H]⁺ , 以及535 [2M -H]^-
1 H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 7.03-7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.45-6.42 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 0.73-0.71 (m, 1H), 0.48 (m, 1H)。
實例15
2-羥基-4-[[4-(羥甲基)三唑-1-基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 2-hydroxy-4-[[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-7-methoxy- 3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物16）



步驟1：合成化合物16A

向化合物13B（140毫克，0.30毫莫耳，1.0當量）在1,2-二氯苯（2毫升）中的溶液中添加了三異丙基(丙-2-炔氧基)矽烷（127毫克，0.60毫莫耳，2.0當量）。將反應在120℃下在氮氣氣氛下攪拌過夜。在真空下對所得混合物進行了濃縮。藉由製備型TLC（PE/EA = 1:1）對殘餘物進行了純化以得到化合物16A（80毫克，51%）。
步驟2：合成化合物16

向化合物16A（80毫克，0.12毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1毫升/1毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.12毫升，0.36毫莫耳，3當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後緩慢添加了TFA（1毫升）、TES（1毫升）及i -BuB(OH)₂ （23毫克，0.235毫莫耳，2當量）。將反應在室溫下又攪拌了1小時，濃縮，且藉由製備型HPLC（在酸性條件下）進行純化以得到酸形式的化合物16B（27毫克）。向化合物16B酸（27毫克，0.081毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（0.2毫升/0.2毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.06毫升，0.18毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下攪拌了30分鐘，接著用H₂ O/丙酮（1:20）研製，以得到化合物16（17毫克，53%）。
LC-MS：334 [M +H]^+
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.40-6.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.15-6.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 0.51-0.49 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。
實例16
4-(乙醯胺基甲基)-2-羥基-7-甲氧基-3,4-二氫-1,2-苯并氧雜硼雜苯-8-羧酸的二鈉鹽（Disodium salt of 4-(acetamidomethyl)-2-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid）（化合物17）



步驟1：合成化合物17A

在N₂ 下向化合物13C（150毫克，0.34毫莫耳，1.0當量）在DCM（5毫升）中的混合物中添加了乙醯氯（52毫克，0.68毫莫耳，2.0當量）及三乙胺（0.14毫升，1.02毫莫耳，3.0當量）。將反應在室溫下攪拌了1小時。用DCM對所得混合物進行了稀釋並用水洗滌，以得到粗製化合物17A（160毫克，92%），粗製化合物17A無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：合成化合物17

向化合物17A（150毫克，0.31毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（1.5毫升/1.5毫升）中的溶液中添加了3 N NaOH（0.31毫升，0.93毫莫耳，3當量）。將混合物在室溫下攪拌了3小時，接著緩慢添加了TFA（1.5毫升）及TES（1.5毫升），然後是i -BuB(OH)₂ （62毫克，0.62毫莫耳，2當量）。將所得混合物在室溫下攪拌了1小時，接著藉由製備型HPLC（在酸性條件下）進行純化以得到酸形式的17。向酸形式的17（62毫克，0.21毫莫耳，1.0當量）在H₂ O/ACN（0.2毫升/0.2毫升）中的溶液中添加了1 N NaOH（0.41毫升，0.41毫莫耳，2當量）。將混合物在室溫下攪拌了30分鐘並凍乾。用水與丙酮（1:20）的溶液對固體進行研製並乾燥，以得到化合物17（40毫克，22%）。
LC-MS：294 [M +H]⁺ , 292 [M-H]^-
1 H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.83-6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.26-6.24 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 3H), 0.63-0.58 (dd,J = 6.8 Hz and 6.0 Hz, 1H), 0.49-0.44 (dd,J = 5.2 Hz and 5.2 Hz, 1H)。
實例17
氨曲南的增效

藉由在使用各種細菌菌株的劑量滴定增效測定中評估β-內醯胺酶抑制劑（β-lactamase inhibitor，BLI）的氨曲南增效活性來確定β-內醯胺酶抑制劑的效價及頻譜，所述各種細菌菌株由於表達各種β-內醯胺酶而對氨曲南具有抗性。氨曲南是單環內醯胺抗生素，且被屬於A或C類（但不屬於B或D類）的大多數β-內醯胺酶水解。增效作用被觀察為在亞抑制濃度的氨曲南存在下BLI化合物抑制生長的能力。測試菌株的MIC自64微克/毫升變為> 128微克/毫升。測試介質中存在4微克/毫升的氨曲南。化合物是在至多20微克/毫升的濃度下測試。在此測定中，化合物的效價被報告為在4微克/毫升氨曲南存在下抑制細菌生長所需要的BLI的最小濃度（突變預防濃度（mutation preventive concentration，MPC）_@4 ）。表1總結了對於過度表達A類（ESBL及KPC）及C類β-內醯胺酶的各種菌株而言氨曲南增效的BLI效價（MPC_@4 ）。亦示出每一菌株的氨曲南MIC。
表1. 使對抗表達A類及C類酶的菌株的氨曲南增效的BLI的活性。
X = MPC_@4 ≤ 5微克/毫升
Y = 5微克/毫升> MPC_@4 ≤ 20微克/毫升
Z = MPC_@4 > 20微克/毫升
實例18
替吉莫南的增效

針對選定的β-內醯胺酶抑制劑使單環內醯胺替吉莫南增效的能力，亦對選定的β-內醯胺酶抑制劑進行了測試。增效作用被觀察為在亞抑制濃度的替吉莫南存在下BLI化合物抑制生長的能力。測試菌株的MIC自16微克/毫升變為> 64微克/毫升。測試介質中存在4微克/毫升的替吉莫南。化合物是在至多20微克/毫升的濃度下測試。在此測定中，化合物的效價被報告為在4微克/毫升替吉莫南存在下抑制細菌生長所需要的BLI的最小濃度（MPC_@4 ）。表2總結了對於過度表達A類（ESBL）及C類β-內醯胺酶的各種菌株而言替吉莫南增效的BLI效價（MPC_@4 ）。亦示出每一菌株的替吉莫南MIC。
表2. 使對抗表達A類及C類酶的菌株的替吉莫南增效的BLI的活性。
X = MPC_@4 ≤ 5微克/毫升
Y = 5微克/毫升 > MPC_@4 ≤ 20微克/毫升
Z = MPC_@4 > 20微克/毫升
實例19
比阿培南的增效

針對β-內醯胺酶抑制劑使對抗生產A類（KPC）、D類（OXA-48）及B類（金屬β-內醯胺酶、NDM-1及VIM-1）碳青黴烯酶的菌株的碳青黴烯比阿培南增效的能力，亦對β-內醯胺酶抑制劑進行了測試。增效作用被觀察為在亞抑制濃度的比阿培南存在下BLI化合物抑制生長的能力。測試菌株的比阿培南MIC為16微克/毫升至32微克/毫升。測試介質中存在1微克/毫升的比阿培南。化合物是在至多20微克/毫升的濃度下測試。在此測定中，化合物的效價被報告為在1微克/毫升比阿培南存在下抑制細菌生長所需要的BLI的最小濃度（MPC_@1 ）。表3總結了對於過度表達A類（KPC）、D類（OXA-48）及B類（NDM-1及VIM-1）碳青黴烯酶的四種菌株而言比阿培南增效的BLI效價（MPC_@1 ）。亦示出每一菌株的比阿培南MIC。
表3. 使對抗表達A類（KPC）、D類（OXA-48）及B類（NDM-1及VIM-1）碳青黴烯酶的菌株的比阿培南增效的BLI的活性。
X = MPC_@1 ≤ 5微克/毫升
Y = 5微克/毫升 > MPC_@1 ≤ 20微克/毫升
Z = MPC_@1 > 20微克/毫升
實例20
美羅培南的增效

針對β-內醯胺酶抑制劑使對抗生產D類（OXA-23及OXA-72）碳青黴烯酶的鮑曼不動桿菌菌株的碳青黴烯美羅培南增效的能力，亦對β-內醯胺酶抑制劑進行了測試。增效作用被觀察為在亞抑制濃度的美羅培南存在下BLI化合物抑制生長的能力。測試菌株的美羅培南MIC為32微克/毫升至>64微克/毫升。測試介質中存在8微克/毫升的美羅培南。化合物是在至多20微克/毫升的濃度下測試。在此測定中，化合物的效價被報告為在8微克/毫升美羅培南存在下抑制細菌生長所需要的BLI的最小濃度（MPC_@8 ）。表4總結了對於過度表達OXA-72及OXA-23碳青黴烯酶的兩種菌株而言美羅培南增效的BLI效價（MPC_@8 ）。亦示出每一菌株的美羅培南MIC。
表4. 使對抗表達來自鮑曼不動桿菌的D類碳青黴烯酶的菌株的美羅培南增效的BLI的活性。
X = MPC_@1 ≤ 5微克/毫升
Y = 5微克/毫升 > MPC_@1 ≤ 20微克/毫升
Z = MPC_@1 > 20微克/毫升

無。

無。

Claims (33)

1. 一種化合物，具有式（I）或式（II）的結構： 或其藥學上可接受的鹽，其中： G選自由以下組成的群組：-OR¹ -C(O)R¹ 、-C(O)(CH₂ )_0-3 SR¹ 、-C(O)(CH₂ )_1-3 R¹ 、-C(O)OR¹ 、-C(O)NR¹ R² 、-C(O)NR¹ OR² 、-N₃ 、-NR¹ R² 、-NR¹ C(O)R² 、-NR¹ C(O)NR² R³ 、-NR¹ C(O)OR² 、-NR¹ S(O)₂ R² 、-NR¹ S(O)₂ NR² R³ 、-C(=NR¹ )R² 、-C(=NR¹ )NR² R³ 、-NR¹ CR² (=NR³ )、-NR¹ C(=NR² )NR³ R⁴ 、-S(O)₂ R¹ 、視需要經取代的C_1-10 烷基、視需要經取代的C_2-10 烯基、視需要經取代的C_2-10 炔基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的5員至10員雜芳基、視需要經取代的C_3-7 碳環基-C_1-6 烷基、視需要經取代的5員至10員雜環基-C_1-6 烷基、視需要經取代的C_6-10 芳基-C_1-6 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基-C_1-6 烷基； R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 各自獨立地選自由以下組成的群組：-H、視需要經取代的C_1-4 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的4員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的C_6-10 芳基-C_1-6 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基； J選自由CR⁵ 及N組成的群組； L選自由CR⁶ 及N組成的群組； M選自由CR⁷ 及N組成的群組； R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各自獨立地選自由以下組成的群組：-H、-OR⁸ 、鹵素、-CF₃ 、視需要經取代的C₂ 至C₆ 烯基、視需要經取代的C₂ 至C₆ 炔基、視需要經取代的C₁ 至C₆ 雜烷基、視需要經取代的C₃ 至C₇ 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基、視需要經取代的5員至10員雜芳基、氰基、C₁ 至C₆ 烷氧基(C₁ 至C₆ )烷基、芳基氧基及氫硫基（巰基）； R⁸ 選自由以下組成的群組：氫、視需要經取代的C₁ -₄ 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的4員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基及視需要經取代的5員至10員雜芳基； R選自由以下組成的群組：-H、-C_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_1-9 烷基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_6-10 芳基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_6-10 芳基、、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)C_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)OC_3-7 碳環基、-CR⁹ R¹⁰ OC(O)(5員至10員雜環基)及-CR⁹ R¹⁰ OC(O)O(5員至10員雜環基)；且 R⁹ 及R¹⁰ 獨立地選自由以下組成的群組：-H、視需要經取代的C₁ -₄ 烷基、視需要經取代的C_3-7 碳環基、視需要經取代的5員至10員雜環基、視需要經取代的C_6-10 芳基及視需要經取代的5員至10員雜芳基。
2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ia）或式（IIa）的結構： 或其藥學上可接受的鹽。
3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ib）或式（IIb）的結構： 或其藥學上可接受的鹽。
4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有式（Ic）或式（IIc）的結構： 或其藥學上可接受的鹽，其中： M選自由-CR⁷ 及N組成的群組；且 R⁷ 選自由-H、-OR⁸ 及鹵素組成的群組。
5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的化合物，其中G選自由-OR¹ 、N₃ 、-NR¹ R² 、NR¹ C(O)R² 、視需要經取代的C_1-4 烷基及視需要經取代的5員至10員雜芳基組成的群組。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物，其中G為-OR¹ 。
7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的化合物，其中G選自由-OH、-OMe、-OBn、-CH₂ OH、N₃ 、NH₂ 、-NHC(=O)H、-NHC(=O)CH₃ 及組成的群組。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的化合物，其中G選自由-OH及-OBn組成的群組。
9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物，其中G為-OH。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，其中M為CR⁷ ，且R⁷ 選自由-H、-OR⁸ 及鹵素組成的群組。
11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R⁸ 為視需要經取代的C₁ -₄ 烷基。
12. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，其中M選自由-CH、-COMe、CF及N組成的群組。
13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物，其中M為-COMe。
14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述的化合物，其中R為-H。
15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，具有選自由以下組成的群組的結構： 及其藥學上可接受的鹽。
16. 一種藥物組成物，包含治療有效量的如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
17. 如申請專利範圍第16項所述的藥物組成物，更包含額外醫藥。
18. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組成物，其中所述額外醫藥選自由抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑及抗過敏劑組成的群組。
19. 如申請專利範圍第18項所述的藥物組成物，其中所述額外醫藥是β-內醯胺抗菌劑。
20. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組成物，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自由以下組成的群組：阿莫西林、氨苄西林（匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林）、依匹西林、羧苄西林（卡茚西林）、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林（匹美西林）、磺苄西林、苄基青黴素（G）、氯甲西林、苄星苄基青黴素、普魯卡因苄基青黴素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青黴素（V）、丙匹西林、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林、氯唑西林（雙氯西林、氟氯西林）、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、頭茂培南、阿祖培南、頭孢唑啉、頭孢乙腈、頭孢羥氨苄、頭孢氨苄、頭孢來星、頭孢羅寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢比普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、RWJ-442831、RWJ-333441及RWJ-333442。
21. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組成物，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自由頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、替比培南、替比培南匹伏酯、艾帕培南及帕尼培南組成的群組。
22. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組成物，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡蘆莫南。
23. 一種治療細菌感染的方法，包括對有此需要的受試者施用如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的化合物中的一者或多者。
24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，更包括對所述受試者施用額外醫藥。
25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中所述額外醫藥選自由抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗炎劑及抗過敏劑組成的群組。
26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中所述額外醫藥是β-內醯胺抗菌劑。
27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自由以下組成的群組：阿莫西林、氨苄西林（匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林）、依匹西林、羧苄西林（卡茚西林）、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林（匹美西林）、磺苄西林、苄基青黴素（G）、氯甲西林、苄星苄基青黴素、普魯卡因苄基青黴素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青黴素（V）、丙匹西林、苄星苯氧甲基青黴素、非奈西林、氯唑西林（雙氯西林、氟氯西林）、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、頭茂培南、阿祖培南、頭孢唑啉、頭孢乙腈、頭孢羥氨苄、頭孢氨苄、頭孢來星、頭孢羅寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢羥唑、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢比普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、RWJ-442831、RWJ-333441及RWJ-333442。
28. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自由頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、替比培南、替比培南匹伏酯、艾帕培南及帕尼培南組成的群組。
29. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述β-內醯胺抗菌劑選自由氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416及卡蘆莫南組成的群組。
30. 如申請專利範圍第23項至第29項中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。
31. 如申請專利範圍第30項所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
32. 如申請專利範圍第23項至第31項中任一項所述的方法，其中所述感染包括選自由以下組成的群組的細菌：食酸假單胞菌、產鹼假單胞菌、惡臭假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、嗜水氣單胞菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產鹼普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、鮑曼不動桿菌、百日咳博德特氏菌、副百日咳博德特氏菌、支氣管炎博德特氏菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、黏膜炎布蘭漢氏球菌、伯氏疏螺旋體菌、金氏菌屬、陰道加德菌、吉氏擬桿菌、擬桿菌3452A同源組、艱難梭菌、結核分枝桿菌、鳥型分枝桿菌、胞內分枝桿菌、麻風分枝桿菌、白喉棒狀桿菌、潰瘍性棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄球菌豬亞種、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌及解糖葡萄球菌。
33. 如申請專利範圍第23項至第31項中任一項所述的方法，其中所述感染包括選自由以下組成的群組的細菌：銅綠假單胞菌、螢光假單胞菌、嗜麥芽寡養單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、宋內志賀菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、黏質沙雷氏菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血性不動桿菌、小腸結腸炎耶爾森菌、鼠疫耶爾森菌、假結核耶爾森菌、中間耶爾森菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血性嗜血桿菌、幽門螺旋桿菌、胎兒彎曲桿菌、空腸彎曲桿菌、大腸彎曲桿菌、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團菌、單核細胞增多性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、莫拉氏菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、埃氏擬桿菌及內臟擬桿菌。