WO2019093450A1 - ジアザビシクロオクタン誘導体 - Google Patents

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WO2019093450A1
WO2019093450A1 PCT/JP2018/041573 JP2018041573W WO2019093450A1 WO 2019093450 A1 WO2019093450 A1 WO 2019093450A1 JP 2018041573 W JP2018041573 W JP 2018041573W WO 2019093450 A1 WO2019093450 A1 WO 2019093450A1
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WO
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compound
substituted
unsubstituted
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
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Application number
PCT/JP2018/041573
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English (en)
French (fr)
Inventor
克己 横尾
基弘 藤生
聡 渋谷
佐藤　淳
俊明 青木
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
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Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社 filed Critical 塩野義製薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel diazabicyclooctane derivative having ⁇ -lactamase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of carboxylic acid at the 6-position thereof.
  • ⁇ -lactamases are classified into four major classes. That is, class A (TEM type, SHV type, CTX-M type, KPC type etc.), class B (NDM type, IMP type, VIM type, L-1 type etc), class C (AmpC type, CMY type, ADC Such as type), class D (such as OXA type).
  • class A TEM type, SHV type, CTX-M type, KPC type etc.
  • class B NDM type, IMP type, VIM type, L-1 type etc
  • class C AmpC type, CMY type, ADC Such as type
  • class D such as OXA type
  • the classes A, C, and D are broadly classified into serine type ⁇ -lactamases, while the class B types are mainly classified as metallo type ⁇ -lactamases, and hydrolysis of ⁇ -lactam antibacterial drugs by different mechanisms It is known (nonpatent literature 1).
  • ⁇ -lactamase inhibitors have been developed to help improve the efficacy of ⁇ -lactam antibiotics.
  • clavulanic acid, tazobactam, and sulbactam which are the most common serine type ⁇ -lactamase inhibitors currently used clinically, have inhibitory activity only for specific enzymes belonging to class A.
  • avibactam mainly inhibits Class A and C enzymes including Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) (Non-patent Document 2), which is currently a problem in clinical practice.
  • Avibactam has been used clinically as a combination with cephem antibiotic ceftazidime (AVYCAZ), but reports of a strain that acquired resistance in some Klebsiella pneumoniae producing KPC, a class A enzyme Is beginning to be developed (Non-Patent Document 3). In addition, their effectiveness against class D enzymes is also limited.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a wide effective inhibitory activity against various ⁇ -lactamases.
  • the present invention provides a compound which has widely effective inhibitory activity against various ⁇ -lactamases and which can be orally administered.
  • another object of the present invention is to provide a compound which is efficiently absorbed into the body after administration and shows a high pharmacological effect by prodrugizing a compound having a broad effective inhibitory activity against various ⁇ -lactamases. It is to provide.
  • another object of the present invention is the bacterial infection (a drug comprising a multidrug resistant bacterium, which is a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, alone or in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition that is useful for the treatment and / or prevention of infections (including infections caused by resistant bacteria). Preferably, there is provided a pharmaceutical composition which can be administered orally and which is useful for the treatment of bacterial infections (including infections caused by drug-resistant bacteria including multidrug-resistant bacteria).
  • ESBL substrate specificity extension is particularly exhibited which exhibits a broad inhibitory action on ⁇ -lactamases belonging to class A, C and D preferably produced by gram-negative bacteria, particularly TEM type, SHV type and KPC type etc.
  • gram-negative bacteria particularly TEM type, SHV type and KPC type etc.
  • various drug-resistant gram-negative bacteria including cephem and carbapenem alone or in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent It also provides an effective compound.
  • various ⁇ -lactam antibacterial agents including cephem and carbapenem alone or in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent It also provides an effective compound against resistant Gram-negative bacteria.
  • Prodrugs in acid (Item 5) The compound according to any one of items 1 to 4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a carboxylic acid thereof, wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino.
  • Prodrugs in acid or sulfonic acid (Item 5) The compound according to any one of items 1 to 4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a carboxylic acid thereof, wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino.
  • the compounds represented by the formula (I) are compounds I-001, I-009, I-012, I-015, I-021, I-024, I-027, I-028, I-036 , I-091, I- 095, I-102, I-106, I-115, I-116, I-118, I-122, I-125, I-126, I-128, I-129, and 11.
  • a ⁇ -lactamase inhibitor comprising the compound according to any one of items 1 to 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of the carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form thereof in the carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • the pharmaceutical composition according to item 10 for administration in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent.
  • a pharmaceutical composition comprising the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9 and a ⁇ -lactam antibacterial agent.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulfactam, cefepime, ceftazidim, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefdoxime, cefcapime, ceftriaxone, imefemime Any one compound selected from doripenem, tebipenem, ertapenem, aztreonam, carmonum, latamoxef, flomoxef, faropenem, slopenem, cefmetazole, cefoxitin, and cefotetan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof
  • the pharmaceutical composition according to any one of items 11 to 13.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulfactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefdoxime, cefcapime, ceftriaxone, imefemime Any one compound selected from doripenem, tebipenem, ertapenem, aztreonam, carmonum, latamoxef, flomoxef, faropenem, slopenem, cefmetazole, cefoxitin, and cefotetan, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof
  • R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino, or b) R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms Forming a substituted or unsub
  • the compound represented by the formula (I) is compound I-001, I-009, I-012, I-015, I-021, I-024, I-027, I-028, I-036 , I-091, I- 095, I-102, I-106, I-115, I-116, I-118, I-122, I-125, I-126, I-128, and I-129.
  • (Item 9C) A ⁇ -lactamase inhibitor comprising the compound according to any of items 1C to 8C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 10C) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1C to 8C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 11C) The pharmaceutical composition according to item 10C, for administration in combination with a ⁇ -lactam antibacterial.
  • (Item 12C) A pharmaceutical composition comprising a ⁇ -lactam antibacterial agent for administration in combination with the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9C.
  • (Item 13C) A pharmaceutical composition comprising the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9C and a ⁇ -lactam antibacterial agent.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefoxime, cefcapene, ceftriaxone memimeme Any one compound selected from doripenem, tebipenem, ertapenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, according to any of items 11C to 13 Pharmaceutical composition as described.
  • a compound according to any of items 1C to 8C, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof at the position 6 carboxylic acid or sulfonic acid, and a ⁇ -lactam antibacterial drug are administered in combination Methods of treatment and / or prevention of bacterial infections.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefdoxime, cefcapene, ceftriaxone memememe
  • the bacterial infection according to item 15C which is any one compound selected from doripenem, tebipenem, ertapenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof Therapeutic and / or prophylactic methods.
  • R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino, or b) R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms Forming a substituted or unsub
  • the compounds represented by the formula (I) are compounds I-001, I-009, I-012, I-015, I-021, I-024, I-027, I-028, I-036 , I-091, I- 095, I-102, I-106, I-115, I-116, I-118, I-122, I-125, I-126, I-128, and I-129.
  • (Item 9D) A ⁇ -lactamase inhibitor comprising the compound according to any of items 1D to 8D, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 10D) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1D to 8D, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of carboxylic acid or sulfonic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 11D) A pharmaceutical composition according to item 10D for administration in combination with a ⁇ -lactam antibacterial.
  • (Item 12D) A pharmaceutical composition containing a ⁇ -lactam antibacterial agent for administration in combination with the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9D.
  • (Item 13D) A pharmaceutical composition comprising the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9D and a ⁇ -lactam antibacterial agent.
  • ⁇ -lactam antibacterial drug includes ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixim, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefditoren, cefoxime, cefcapene, imefene mimepmoleme,
  • the pharmaceutical composition according to any one of items 11D to 13D which is any one compound selected from tebipenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. object.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, cefepime, ceftazidim, cefixime, ceftixim, cefpodoxime, cephiderocol, cefaclor, cefdinir, cefdimiene, cefoxime, cefcapene, ceftriaxone, imipenememeropeme
  • a bacterial infection according to item 15D, which is any one compound selected from tebipenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof And / or preventive measures.
  • R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino, or b) R 13 and R 14 together with adjacent carbon atoms Forming a substituted or unsub
  • Prodrugs in acid (Item 5B) The compound according to any of items 1B to 4B, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a carboxylic acid thereof, wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino. Prodrugs in acid.
  • the compounds represented by the formula (I) are compounds I-001, I-009, I-012, I-015, I-021, I-024, I-027, I-028, I-036 , I-091, I- 095, I-102, I-106, I-115, I-116, I-118, I-122, I-125, I-126, I-128, and I-129.
  • (Item 9B) A ⁇ -lactamase inhibitor comprising the compound according to any of items 1B to 8B, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of a carboxylic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 10B) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1B to 8B, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of a carboxylic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 11B) A pharmaceutical composition according to item 10B for administration in combination with a ⁇ -lactam antibacterial.
  • (Item 12B) A pharmaceutical composition containing a ⁇ -lactam antibacterial agent for administration in combination with the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9B.
  • a pharmaceutical composition comprising the ⁇ -lactamase inhibitor according to item 9B and a ⁇ -lactam antibacterial agent.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, cefepime, ceftazidim, cefixime, ceftixim, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefdimiene, cefoxime, cefcapene, imefene mimepmoleme,
  • the pharmaceutical composition according to any one of items 11B to 13B, which is any one compound selected from tebipenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • (Item 15B) A bacterial infection administered in combination with a compound according to any of items 1B to 8B, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug of a carboxylic acid at position 6 thereof, and a ⁇ -lactam antibacterial drug
  • Methods for the treatment and / or prevention of (Item 16B) ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, cefepime, ceftazidim, cefixime, ceftixim, cefpodoxime, cephiderocol, cefadrel, cefdinir, cefdimiene, cefoxime, cefcapene, ceftriaxone, imipenememeropeme
  • Treatment of a bacterial infection according to item 15B which is any one compound selected from tebipenem, aztreonam, carmonam, latamoxef, and flomoxef, a pharmaceutically acceptable salt
  • (Item 18B) Ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, cefepime, ceftazidim, cefixime, ceftibutene, cefpodoxime, cephiderocol, cefaclor, cefdinir, cefdoxime, cefcapime, ceftriaxone, imipenem, meropene mimeeuphe mime Treatment of bacterial infections and / or administration in combination with ⁇ -lactam antibacterial agent which is any one compound selected from Latamoxef and Flomoxef, their pharmaceutically acceptable salts, or their prodrugs thereof Or the compound according to any one of Items 1B to 8B, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof at the 6-position carboxylic acid, which is used for prophylaxis.
  • ⁇ -lactam antibacterial agent which is any one compound selected from Latamoxef and Flomoxef, their pharmaceutically acceptable salts,
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic Carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or substituted or unsubstituted amino;
  • R 21 and R 22 a) R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl; or b) R 21 and R 22 together with the adjacent carbon
  • (Item 3A) The compound according to (Item 1A) or (Item 2A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of the carboxylic acid at the 6-position thereof, wherein R 2 is —OCR 21 R 22 COOH.
  • (Item 4A) The compound according to (Item 3A), the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the 6-position thereof, wherein R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl. Prodrug form of carboxylic acid.
  • (Item 5A) The compound according to any one of (Item 1A) to (Item 4A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or wherein R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • (Item 8A) The compounds represented by the formula (I) are compounds I-001, I-004, I-012, I-014, I-015, I-016, I-017, I-021, I-022. , I-023, I-024, I-025, I-027, I-028, I-029, and I-030, according to (Item 1A), a pharmaceutically acceptable salt thereof Or prodrug form of carboxylic acid at position 6 thereof.
  • (Item 9A) A ⁇ -lactamase inhibitor comprising the compound according to any one of (Item 1A) to (Item 8A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of a carboxylic acid at the 6-position thereof.
  • (Item 10A) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (Item 1A) to (Item 8A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug form of a carboxylic acid at the 6-position thereof.
  • the compounds according to the present invention are useful as medicaments in that they have at least one of the following features, alone or in combination with ⁇ -lactam antibacterials.
  • A) It shows effective inhibitory activity against various ⁇ -lactamases (in particular, serine type ⁇ -lactamase (eg, class A, C, D)).
  • B) Shows good antibacterial spectrum against various bacteria of gram negative bacteria.
  • C) It shows strong antibacterial activity against ⁇ -lactamase-producing Gram-negative bacteria.
  • D) It shows strong antibacterial activity against multidrug resistant bacteria, particularly serine type ⁇ -lactamase producing Gram negative bacteria.
  • E) It shows strong antibacterial activity against substrate-specific expanded ⁇ -lactamase (ESBL) -producing bacteria.
  • ESBL substrate-specific expanded ⁇ -lactamase
  • K After administration into a living body, no side effects (eg, fever, hypersensitivity reaction (anaphylactic reaction, drug eruption etc.)) are shown.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably, it is fluorine or chlorine.
  • alkyl includes straight or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. Do. For example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, Isooctyl, n-nonyl, n-denyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. Further preferred embodiments include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkenyl means one having 2 or more carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and still more preferably 2 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. It includes ⁇ 4 linear or branched hydrocarbon groups.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, etc.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • alkynyl means one having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and still more preferably 2 to 6 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. 4 linear or branched hydrocarbon groups are included. Furthermore, it may have a double bond at any position. For example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. Preferred embodiments of "alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl.
  • non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or two or more cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the “two or more non-aromatic carbocyclic groups” also include those in which the ring in the above “aromatic carbocyclic group” is fused to a single ring or two or more non-aromatic carbocyclic groups. The bond may come from any ring.
  • non-aromatic carbocyclic group also includes a group bridged as follows or a group forming a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • the non-aromatic carbocyclic group having 2 or more rings include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Non-aromatic carbocyclic group is “cycloalkyl”.
  • Cycloalkyl means a monocyclic or two or more cyclic saturated hydrocarbon group, and also includes a bridged group or a group forming a spiro ring. It preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 3 to 8 carbon atoms. Preferably, it is a single ring.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, bicyclooctane, decahydronaphthalene, norbornyl, adamantyl, spirobicyclopentane and the like can be mentioned.
  • Preferred embodiments of "cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • aromatic carbocyclic group means a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon group.
  • aromatic carbocyclic group phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
  • Preferred embodiments of the "aromatic carbocyclic group” include phenyl.
  • non-aromatic heterocyclic group is a monocyclic or two or more cyclic non-aromatic group having one or more hetero atoms in the ring, which have the same or different heteroatoms optionally selected from O, S and N. It means a cyclic group.
  • the nonaromatic heterocyclic group having two or more rings is a single ring or a nonaromatic heterocyclic group having two or more rings, and the above “aromatic carbocyclic group”, “nonaromatic carbocyclic group”, and And / or those in which the respective rings in the "aromatic heterocyclic group" are fused are also included.
  • a non-aromatic heterocyclic group having two or more rings also includes one in which the ring in the above-mentioned "aromatic heterocyclic group” is fused to the above-mentioned "non-aromatic carbocyclic group".
  • the bond may come from any ring.
  • non-aromatic heterocyclic group also includes a group which is bridged as follows or a group which forms a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably a 3- to 8-membered, more preferably 5- or 6-membered.
  • non-aromatic heterocyclic group having 2 or more rings examples include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl, octahydro-7H-pyrano [2,3-c] pyridin-7-yl, hexahydro-2H-pyrano [3, 2-c] pyridin-6 (5H) -yl, 7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -yl and the like.
  • the “aromatic heterocyclic group” is a monocyclic or two or more aromatic cyclic group having in the ring one or more identical or different hetero atoms optionally selected from O, S and N. Means The aromatic heterocyclic group having two or more rings also includes one in which the ring in the above "aromatic carbocyclic group” is fused to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group preferably has 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • a 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • the heterocyclic group include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl and the like.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benz Oxazolyl, benzoxadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyl Examples include dazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the
  • aromatic heterocyclic group having 3 or more rings examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxatyinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • non-aromatic carbocyclic ring means a ring derived from the above “non-aromatic carbocyclic group”.
  • the "aromatic carbocyclic ring” means a ring derived from the above “aromatic carbocyclic group”.
  • the "non-aromatic heterocyclic ring” means a ring derived from the above-mentioned “non-aromatic heterocyclic group”.
  • the "aromatic heterocycle” means a ring derived from the above "aromatic heterocyclic group”.
  • Haloalkyl means a group in which one or more of the above “halogen” is bonded to the above “alkyl".
  • Acyl means formyl and carbonyl having a substituent.
  • substituted carbonyl means substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic ring, substituted or unsubstituted Non-aromatic carbocyclic ring carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring carbonyl, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring carbonyl etc. are mentioned.
  • alkyl carbonyl means the group which the said "alkyl” couple
  • methyl carbonyl, ethyl carbonyl, propyl carbonyl, isopropyl carbonyl, tert-butyl carbonyl, isobutyl carbonyl, sec-butyl carbonyl, pentyl carbonyl, isopentyl carbonyl, hexyl carbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkenylcarbonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group.
  • alkenyl ethylenyl carbonyl, propenyl carbonyl and the like can be mentioned.
  • alkynyl carbonyl means the group which the said "alkynyl” couple
  • ethynyl carbonyl, propynyl carbonyl and the like can be mentioned.
  • aromatic carbocyclic ring carbonyl means a group in which the above “aromatic carbocyclic ring” is bonded to a carbonyl group.
  • aromatic carbocyclic ring carbonyl means a group in which the above “aromatic carbocyclic ring” is bonded to a carbonyl group.
  • benzoyl, naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbon ring carbonyl means the group which the said “non-aromatic carbon ring” couple
  • cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclopropenylcarbonyl, indanylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • aromatic heterocycle carbonyl means a group in which the above "aromatic heterocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • aromatic heterocycle carbonyl for example, pyrrolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, indolylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl means the group which the said "non-aromatic heterocyclic ring” couple
  • dioxanyl carbonyl, oxetanyl carbonyl, pyrazolinyl carbonyl, morpholino carbonyl, morpholinyl carbonyl, indolinyl carbonyl and the like can be mentioned.
  • prodrug form in the compound of the present invention means “a prodrug form of the compound represented by the formula (I) at the 6-position carboxylic acid” or “a prodrug form of the compound represented by the formula (I) at the 6-position sulfonic acid Means ".
  • the "parent compound” in the compound of the present invention means a compound having a carboxylic acid or a sulfonic acid at the 6-position side chain terminal as shown in the following formula (IA) or (IB).
  • the 6-position carboxylic acid of the compound represented by the formula (I) is a — in the substituent bonded to the nitrogen atom at the 6-position of the mother core (diazabicyclooctane) of the compound represented by the formula (I) It means a COOH group.
  • the “prodrug in the 6-position carboxylic acid of the compound represented by the formula (I)” is represented by the following formula (II-A): (wherein , P R is a group forming a prodrug, and the other symbols are as defined above) means a compound represented by the formula:
  • the “prodrug in the 6-position carboxylic acid of the compound represented by the formula (I)” is represented by the following reaction formula: (Wherein each symbol is as defined above) Refers to a compound represented by the formula (II-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is caused by a degradation reaction caused by a drug metabolizing enzyme, a hydrolytic enzyme, gastric acid, enteric bacteria etc. under physiological conditions in vivo
  • a compound represented by the formula (II-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is caused by a degradation reaction caused by a drug metabolizing enzyme, a hydrolytic enzyme, gastric acid, enteric bacteria etc. under physiological conditions in vivo
  • converting into the parent compound represented by the formula (IA) is meant a compound that exhibits ⁇ -lactamase inhibitory activity.
  • the prodrug form may itself have activity.
  • the prodrug form of the compound represented by the formula (I) at the 6-position carboxylic acid has higher bioavailability and / or AUC (in blood) upon in vivo administration than the compound represented by the formula (IA) And compounds having an improved concentration curve area). Therefore, the prodrug form is efficiently absorbed into the body in the stomach and / or intestine after administration to the living body (eg, oral administration), and then converted to the parent compound represented by formula (IA) Thus, preferably, it can be a more effective ⁇ -lactamase inhibitor and / or antibacterial agent in oral administration than the parent compound represented by formula (IA).
  • a parent compound represented by the formula (IA) having a carboxyl group is exemplified by an acyl halide, an acid anhydride, a mixed anhydride and the like Substituted or non-substituted, which are prepared by reaction with an appropriate alcohol after being led to an active intermediate of (1), reaction with an appropriate alcohol using a condensing agent, or reaction with an appropriate alkyl halide in the presence of a base
  • prodrugs such as alkyloxycarbonyl derivatives of substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl derivatives, substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl derivatives, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group derivatives, etc.
  • a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl derivative produced by reacting a compound represented by the formula (I ′) having a hydroxy group represented by the following formula with a suitable alkyl halide in the presence of a base, a substituted or unsubstituted
  • prodrugs such as unsubstituted alkenyloxycarbonyl derivatives, substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl derivatives, substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group derivatives and the like.
  • substituents in the “substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl derivative” and the “substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl derivative” include a halogen, an alkyloxy, a cycloalkyl, a non-aromatic heterocyclic group and the like.
  • P R O- group in formula (II-A) CH 3 O-, C 2 H 5 O-, iso-PrO-, tert-BuO-, sec-BuO-, PhO-, tert-BuCH 2 O-, (C 2 H 5 ) 2 CH 2 O-, tert-BuCOOCH 2 O-, MeCOOCH (CH 3 ) O-, iso-PrOCOCH (CH 3 ) O-, cyclohexylO-, dimethylcyclohexyl O-, 2-isopropylyl -5-methyl-cyclohexylO-, cyclohexylCH 2 O-, tetrahydropyranylO-, cyclopentylCH 2 O-, 4 - ((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) CH 2 O-, CyclohexylOCOOCH ( CH 3) O- CF 3 CH 2 O-, FCH 2 CH 3 O-
  • the “group that forms a prodrug form at the 6-position carboxylic acid of the compound represented by the formula (I)” has the following reaction formula: (Wherein each symbol is as defined above) Of the group (P R ) in the formula (II-A), wherein the part of the -COOP R group is a degradation caused by drug metabolizing enzyme, hydrolytic enzyme, gastric acid, enteric bacteria etc under physiological conditions in vivo The group is shown to be converted to a —COOH group in formula (IA) by the reaction.
  • the “group forming a prodrug form” is a bioavailability and / or a bioavailability of a parent compound represented by formula (IA) by addition to the parent compound represented by formula (IA) It means a group that improves AUC (area under the blood concentration curve).
  • the “prodrug in the 6-position sulfonic acid of the compound represented by the formula (I)” is represented by the following formula (II-B): (Wherein, P R1 is a group forming a prodrug form, and the other symbols are as defined above) means a compound represented by the formula:
  • the “prodrug in the 6-position sulfonic acid of the compound represented by the formula (I)” has the following reaction formula: (Wherein each symbol is as defined above) Refers to a compound represented by the formula (II-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is caused by a degradation reaction caused by a drug-metabolizing enzyme, a hydrolase, a gastric acid, an enteric bacterium etc. under physiological conditions in vivo
  • converting into the parent compound represented by the formula (IB) is meant a compound that exhibits ⁇ -lactamase inhibitory activity.
  • the prodrug form may itself have activity.
  • the prodrug form of the compound represented by the formula (I) at the 6-position sulfonic acid has higher bioavailability and / or AUC (blood) at the time of in vivo administration than the parent compound represented by the formula (IB)
  • Compounds having an improved medium concentration curve area) can be mentioned. Therefore, the prodrug is efficiently absorbed into the body in the stomach and / or intestine after administration to a living body (for example, oral administration), and then converted to the parent compound represented by formula (IB)
  • it can be a more effective ⁇ -lactamase inhibitor and / or antibacterial agent in oral administration than the parent compound represented by formula (IB).
  • a parent compound represented by the formula (IB) having a sulfo group is exemplified by sulfonyl halide, acid anhydride, mixed anhydride and the like
  • prodrugs such as substituted or unsubstituted alkyloxysulfonyl derivatives which are prepared by reaction with an appropriate alcohol after being led to an active intermediate of Alternatively, it is produced by reacting a compound represented by the formula (I ′) having a hydroxy group represented by the following formula with an appropriate sulfonyl halide, a sulfonic acid anhydride or a mixed anhydride, if necessary, in the presence of a base
  • prodrugs are substituted or unsubstituted alkyloxysulfonyl derivatives.
  • substituents in the “substituted or unsubstituted alkyloxysulfonyl derivative” halogen, alkyloxy, cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (examples of substituent: halogen, alkyl And oxy, cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group, substituted non-aromatic heterocyclic group (examples of substituents: halogen, alkyl, oxo), alkylcarbonylthio) and the like.
  • P R1 O- group in the formula (II-B) CH 3 O-, C 2 H 5 O-, iso-PrO-, sec-BuO-, PhO-, tert-BuCH 2 O-, ( C 2 H 5 ) 2 CH 2 O-, tert-BuCOOCH 2 O-, MeCOOCH (CH 3 ) O-, iso-PrOCOCH (CH 3 ) O-, Cyclohexyl O-, Cyclopentyl CH 2 O-, 4-((5- methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) CH 2 O—, Cyclohexyl OCOOCH (CH 3 ) O—, CF 3 CH 2 O—, FCH 2 CH 2 O—, CH 3 OCH 2 CH 2 O -Etc.
  • the “prodrug forming group” is more preferably a bioavailability and / or an AUC of the parent compound represented by the formula (IB) by adding to the parent compound represented by the formula (IB) It means a group that improves (the area under the blood concentration curve).
  • P R groups in -COOP R group of formula (II-A) may be any group that is converted to -COOH group in vivo, preferably, examples of the substituted or unsubstituted alkyl (substituent: Halogen, hydroxy, alkyloxy, alkylcarbonyloxy, alkyloxycarbonyloxy, aromatic carbocyclic group, nonaromatic carbocyclic group, aromatic carbocyclic ring oxy, nonaromatic carbocyclic ring oxy, aromatic heterocyclic group
  • Non-aromatic heterocyclic group, substituted non-aromatic heterocyclic group (examples of substituents: oxo, alkyl etc.), non-aromatic carbocyclic ring oxycarbonyl etc., substituted or non-substituted non-aromatic carb
  • substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: halogen, hydroxy, alkyloxy, cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group etc.), substituted or unsubstituted alkenyl (example of substituent: halogen, Hydroxy, alkyloxy, cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group etc.), substituted or non-substituted non-aromatic heterocyclic group (examples of substituents: halogen, alkyl, alkyloxy etc.) and the like are exemplified.
  • substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: halogen, alkyloxy, cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (example of substituent: halogen, alkyloxy And cycloalkyl, non-aromatic heterocyclic group, substituted non-aromatic heterocyclic group (examples of substituents: halogen, alkyl, oxo), alkylcarbonylthio)) and the like.
  • prodrugation of the compound represented by the formula (I) at the 6-position carboxylic acid is the following reaction formula: (Wherein each symbol is as defined above) As shown in the above, it means converting the —COOH group of the parent compound represented by the formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a —COOP R group.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 1 include: halogen; hydroxy; carboxy; amino; substituted or unsubstituted alkyloxy (example of substituent: aromatic carbocyclic group); Unsubstituted carbamoyl (examples of substituents: alkyl, hydroxy, alkyloxy, alkylcarbonylamino, aminoalkyloxy); cyano; alkyloxycarbonyl; alkylcarbonylhydrazinocarbonyl; aminocarbonyloxy; alkyloxyaminocarbonyl; alkylcarbonylamino Alkylaminocarbonyloxy; aminosulfonylamino; substituted or unsubstituted hydroxyimino (example of substituent: alkyl, carbamoyl); substituted or unsubstituted alkyloxyaminocarbonyl (example of substituent: Mino); substituted or unsubstit
  • R 1 As a substituent of the "substituted or unsubstituted alkenyl" in R 1 , for example, halogen; hydroxy; alkyloxy; and the like can be mentioned.
  • R 1 As a substituent of the "substituted or non-substituted non-aromatic carbocyclic group" in R 1 , for example, oxo; halogen; alkyl; haloalkyl; alkyloxy; and the like can be mentioned.
  • substituent of the “substituted or non-substituted non-aromatic heterocyclic group” in R 1 for example, oxo; halogen; alkyl; haloalkyl; Examples: alkyl, haloalkyl and the like); substituted and unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups and the like.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group” in R 1 include halogen; carboxy; alkyl; haloalkyl; alkyloxy; alkyloxy carbonyl; carbamoyl and the like.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in R 1 include halogen; alkyl; haloalkyl; alkyloxy; amino and the like.
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino” in R 1 include: halogen; substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: hydroxy, substituted or unsubstituted carbamoyl (example of substituent: alkyl), Carboxy, non-aromatic heterocyclic carbonyl, alkylcarbonyloxy, aromatic carbocyclic group), alkyloxycarbonylamino, amino, acyl, sulfamoyl, alkylsulfonyl etc.); haloalkyl; alkyloxy; alkyloxycarbonyl; acyl; Unsubstituted non-aromatic heterocyclic groups (examples of substituents: acyl, oxo, non-aromatic heterocyclic groups); B (OH) 2 and the like.
  • R 21 and R 22 As a substituent of "substituted or unsubstituted alkyl" in R 21 and R 22 , for example, halogen; alkyl; haloalkyl; and the like can be mentioned.
  • Examples of the "substituted or unsubstituted methylidene" substituent when R 21 and R 22 are taken together with adjacent carbon atoms include, for example, alkyl; haloalkyl; and the like.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring” when R 21 and R 22 are taken together with adjacent carbon atoms include, for example, halogen; alkyl; haloalkyl; and the like.
  • substituents of the “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocycle” when R 21 and R 22 are taken together with the adjacent carbon atom include, for example, halogen; alkyl; haloalkyl; and the like.
  • Preferred embodiments of R 1 include substituted or unsubstituted alkyl; substituted or unsubstituted amino; or substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group.
  • alkyl More preferably, it is alkyl; substituted alkyl (examples of substituent: halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, aminosulfonylamino); amino; or phenyl.
  • Another preferred embodiment includes alkyl; substituted alkyl (examples of substituents: carbamoyl, aminosulfonylamino, hydroxy, cyano); or amino.
  • substituted or unsubstituted alkyl (examples of substituents: halogen, alkyloxy, alkylsulfonylamino, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, aminocarbonyloxy, aminosulfonylamino, cyano, hydroxy, carboxy ,
  • substituted or unsubstituted carbamoyl (examples of substituents: alkyl, hydroxy, alkyloxy, aminoalkyloxy), substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups (examples of substituents: amino, oxo )
  • substituents: alkyl substituted or unsubsti
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group” in R 1 is a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” in R 1 is a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • Another preferred embodiment is a substituted or unsubstituted monocyclic non-aromatic heterocyclic group.
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group” in R 1 is substituted or unsubstituted phenyl.
  • a more preferred embodiment is phenyl optionally substituted by substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (examples of substituents: halogen and the like).
  • a preferred embodiment of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in R 1 is a substituted or unsubstituted 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group.
  • Another preferred embodiment is a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • a more preferred embodiment is a substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group.
  • a further preferred embodiment is a substituted or unsubstituted monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • R 2 is —OCR 21 R 22 COOH, or —OS (OO) 2 OH.
  • the preferred embodiment of R 2 is —OCR 21 R 22 COOH.
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a halogen, or a substituted or unsubstituted alkyl.
  • Preferred embodiments of R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen. More preferably, they are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 21 and R 22 is a substituted or unsubstituted together with the carbon atom adjacent methylidene, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring or a substituted or, It forms an unsubstituted non-aromatic heterocycle.
  • R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom are a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring.
  • R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom are a substituted or unsubstituted 3 to 6-membered non-aromatic carbocyclic ring.
  • a substituted or non-substituted non-aromatic carbocyclic ring formed by R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom, a substituted or non-substituted 3- to 8-membered non-aromatic carbocyclic ring More preferably, it is a substituted or unsubstituted 3- to 6-membered non-aromatic carbocyclic ring, more preferably a substituted or unsubstituted 3- or 4-membered non-aromatic carbocyclic ring.
  • Another preferred embodiment is a substituted or unsubstituted single-ring non-aromatic carbocycle.
  • Preferred embodiments of the “substituted or non-substituted non-aromatic heterocycle” formed by R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom include a substituted or non-substituted 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle And more preferably a substituted or unsubstituted 3 to 6 membered non-aromatic heterocycle.
  • Another preferred embodiment is a substituted or unsubstituted single-ring non-aromatic heterocycle.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 21 and R 22 a) R 21 and R 22 are each independently hydrogen atom or halogen, or b) R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom are substituted or unsubstituted methylidene, or substituted or non-substituted Form a substituted non-aromatic carbocyclic ring.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted amino;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is alkyl optionally substituted with alkyloxy, aromatic carbocyclic group, or amino optionally substituted with alkyl;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 2 is -OCR 21 R 22 COOH;
  • R 21 and R 22 a) R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 2 is -OCR 21 R 22 COOH;
  • R 21 and R 22 a) R 21 and R 22 are each independently hydrogen atom or halogen, or b) R 21 and R 22 together with the adjacent carbon atom are substituted or unsubstituted methylidene, or substituted or non-substituted Form a substituted non-aromatic carbocyclic ring.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic complex Cyclic group or substituted or unsubstituted amino;
  • R 2 is -OCR 21 R 22 COOH;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, or substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is alkyl, substituted alkyl (examples of substituents: carbamoyl, aminosulfonylamino, hydroxy, cyano) or amino;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is alkyl, substituted alkyl (examples of substituents: halogen, hydroxy, cyano, alkyloxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, alkylcarbonylamino, aminosulfonylamino,), amino or phenyl;
  • R 2 is -OCR 21 R 22 COOH;
  • R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom or a halogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl (examples of substituents: halogen, alkyloxy, alkylsulfonylamino, alkylcarbonylamino, alkylcarbonyloxy, aminocarbonyloxy, aminosulfonyloxy, cyano, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted And carbamoyl (examples of substituents: alkyl, hydroxy, alkyloxy, aminoalkyloxy), substituted or unsubstituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups (examples of substituents: amino, oxo) substituted or unsubstituted 5-6 membered aromatic heterocyclic group (example of substituent: alkyl), substituted or unsubstituted hydroxyimino (example of substituent:
  • Mother nucleus (diazabicyclooctane) represented by the following formula in formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A), or (II-B):
  • the naming of the above substitution positions is as follows.
  • the substituent at the 2-position and the substituent at the 6-position in the present specification mean a group bonded to the 2- and 6-positions of the following mother nucleus, respectively.
  • Compounds of the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) are not limited to specific isomers. Instead, all possible isomers (eg, keto-enol isomers, imine-enamine isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotamers etc.), racemates or mixtures thereof are included.
  • Other atoms may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and respectively.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • Compounds of formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) are substituted with such isotopes
  • the isotopically substituted compounds are also useful as medicaments, and all radioactive labels of the compounds represented by formula (I), (IA), (I-1) or (II-A) Include.
  • the present invention also includes a "radiolabeling method" for producing the "radioactive label", and the "radioactive label” is useful as a research and / or diagnostic tool in metabolism pharmacokinetic study, binding assay. It is.
  • Radiolabeled compounds of the compounds of formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) are well known in the art. It can be prepared by the method of For example, a tritium-labeled compound represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) is a catalyst using tritium Trihalogenation to specific compounds of formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) by selective dehalogenation reaction It can be prepared by introducing The method comprises formula (I), (IA), (IB), (IB), (I-1), (I-1), in the presence or absence of a base in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C.
  • a suitable catalyst such as Pd / C.
  • the compound represented by II-A) or (II-B) involves reacting a suitably halogen-substituted precursor with tritium gas.
  • Other suitable methods for preparing tritium labeled compounds can be referred to in "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)".
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) include, for example, A compound represented by I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B), and an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium etc.) ), Alkaline earth metals (eg, calcium, barium etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine) , Meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen bromide) , Phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.)
  • the compound represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof May form solvates (eg, hydrate etc.), co-crystals and / or crystal polymorphs, and the present invention also encompasses such various solvates, co-crystals and crystal polymorphs .
  • the “solvate” is any one of compounds represented by formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B). It may be coordinated with as many solvent molecules (eg, water molecules etc.).
  • a compound represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof By leaving in the inside, water may be absorbed, and adsorbed water may be attached or a hydrate may be formed. Further, a compound represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof In some cases, recrystallization may form a crystalline polymorph.
  • the “co-crystal” is a compound or a salt represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) or a counter molecule Are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules.
  • the “ ⁇ -lactamase inhibitor” may be any one having a ⁇ -lactamase inhibitory action.
  • the “ ⁇ -lactamase inhibitor” also includes prodrugs in which a compound produced by a degradation reaction caused under physiological conditions in vivo has a ⁇ -lactamase inhibitory action.
  • the IC 50 is preferably 5 ⁇ M or less, more preferably 1 ⁇ M or less, and still more preferably 0.5 ⁇ M or less. Even more preferably, it is 0.1 ⁇ M or less. Particularly preferred is one having a ⁇ -lactamase inhibitory activity sufficient to be used as a pharmaceutical.
  • reaction time the reaction temperature, the solvent, the reagent, the protective group and the like are all merely illustrative, and are not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the compound represented by the formula (I), (IA), (IB), (I-1), (II-A) or (II-B) of the compound of the present invention is, for example, shown below. It can be manufactured by a synthetic route. The compounds shown below can also be obtained as their pharmaceutically acceptable salts.
  • Step 1 After converting the compound (III) or the compound (III) into an ester, the compound (V) is obtained by the reaction with the compound (IV) following decarboxylation by light irradiation or the like.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • ester form examples include 2-thioxopyridin-1 (2H) -yl ester.
  • the ester form is obtained by reacting compound (III) with 2-oxo- [1,4,2] oxathiazolo [2,3-a] pyridin-4-nium chloride in the presence of a base or 1-hydroxypyridine-2 ( It can be produced by condensation with 1H) -thione.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide and the like.
  • the base include organic bases and the like.
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene
  • the oxidizing agent include peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium tungstate, N-bromosuccinimide and the like.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 50 to 60 ° C., more preferably about ⁇ 50 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene
  • reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the pressure of the hydrogen atmosphere is usually about 1 to 20 atm, preferably about 1 to 5 atm.
  • the reaction time varies depending on the reagent used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step 4 Compound (VII) is reacted with compound (VIII) in the presence of a base to give compound (IIa).
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • base inorganic and organic bases and the like can be mentioned.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be mentioned.
  • it is potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • substitutedrugs in E 1, it includes groups exemplified above P R group.
  • substituted or unsubstituted alkyl (example of substituent: halogen, alkyloxy, aromatic carbocyclic ring, non-aromatic carbocyclic ring, etc.), substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic ring (example of substituent: halogen) , Alkyl, alkyloxy and the like) and the like.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the inorganic base used for the hydrolysis reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. Preferably it is sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about ⁇ 10 to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate,
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step 1 Compound (III) is subjected to a condensation reaction with compound (IX) in the presence of a base, or reacted with an esterifying agent to give compound (IX).
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, phosphorus oxychloride, methanesulfonyl chloride, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyl diimidazole, phenyl phosphate dichloride and the like.
  • the base include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine and the like. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • esterifying agent to be used alone, diphenyldiazomethane, tert-butyl-1,3-diisopropylisourea and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 30 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Step 2 Compound (XI) is obtained from compound (X) in the same manner as in step 3 of production method A-1.
  • Step 3 Compound (XI) is reacted with compound (VIII) in the same manner as in Production Method A-1, step 4 to give compound (XII).
  • Step 4 Compound (XII) is obtained by subjecting compound (XII) to a deprotection reaction.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the deprotecting agent include tetra-n-butylammonium fluoride, pyridine hydrofluoric acid complex, tris (dimethylamino) sulfonium difluorotrimethylsilicate, trifluoroacetic acid, aluminum chloride and titanium tetrachloride.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 80 to 20 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • Step 5 Compound (XIII) is reacted with compound (IV) in the same manner as in Production Method A-1, step 1 to give compound (IIb).
  • deprotection is carried out according to a known method as necessary, and then according to a known method
  • Chemical modification can be performed by performing an alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reaction.
  • the compound can be used in the next step after protection according to a known method.
  • Step 6 Compound (Ic) is obtained from compound (IIb) in the same manner as in step 5 of production method A-1.
  • Step 1 Compound (IIc) is obtained from compound (IIb) in the same manner as in step 2 of Production method A-1.
  • deprotection is carried out according to a known method as necessary, and then a known method is carried out.
  • Chemical modification can be performed by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reaction and the like.
  • Step 2 Compound (Id) is obtained from compound (IIc) in the same manner as in step 5 of production method A-1.
  • Step 1 Compound (IIb) is oxidatively aminated and then hydrolyzed to give compound (If).
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 20 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • R 21 and R 22 are as defined above, and R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, Substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkynylcarbonyl, substituted or unsubstituted carbocyclic group, substituted or unsubstituted heterocyclic group , A substituted or unsubstituted carbocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic alkyl, a substituted or unsubstituted carbocyclic carbonyl, or a substituted or unsubstituted heterocyclic carbonyl, or a nitrogen adjacent to R 11 and R 12 Together with the
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • the intermediate ester reacts compound (III) with 2-oxo- [1,4,2] oxathiazolo [2,3-a] pyridin-4-nium chloride in the presence of a base or 1-hydroxypyridine-2 ( It can be produced by condensation with 1H) -thione.
  • a base or 1-hydroxypyridine-2 ( It can be produced by condensation with 1H) -thione.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, dicyclohexyl carbodiimide and the like.
  • the base include organic bases and the like.
  • triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • it is a triethylamine.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 40 to 40 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step 2 Compound (XIV) is reacted with a thiol salt, and then in the presence of a base and compound (XV) to give compound (XVI).
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • thiol salt sodium hydrosulfide, sodium thiomethylate, sodium thiophenolate and the like can be mentioned. Preferred is sodium thiophenolate.
  • base inorganic and organic bases and the like can be mentioned.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium tert butoxide, sodium acetate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be mentioned.
  • it is sodium acetate.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 40 to 40 ° C., more preferably about ⁇ 20 to 20 ° C.
  • reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 48 hours.
  • R 11 and / or R 12 of compound (VI) contains, for example, amino, hydroxyl, carboxyl, or a protected form thereof, etc.
  • Chemical modification can be carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reactions according to known methods.
  • R 11 and R 12 of compound (VI) is hydrogen
  • chemical modification is carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reaction according to a known method It can be performed.
  • Step 3 Compound (XVII) is obtained from compound (XVI) in the same manner as in step 3 of production method A-1.
  • Step 4 Compound (XVII) is reacted with compound (VIII) in the same manner as in Production Method A-1, step 4 to give compound (IId).
  • compound (IId) when, for example, amino, hydroxyl, carboxyl, or a protected form thereof or the like is present in R 11 and / or R 12 of compound (IId), deprotection is carried out according to a known method as necessary.
  • Chemical modification can be carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reactions according to known methods.
  • R 11 and R 12 of compound (VI) is hydrogen
  • chemical modification is carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reaction according to a known method It can be performed.
  • the compound can be used in the next step after protection according to a known method.
  • Step 5 Compound (Ig) is obtained from compound (IId) in the same manner as in step 5 of production method A-1.
  • Step 1 Compound (XVIa) is obtained by reacting Compound (XVIa) with Compound (XVII) by the Mitsunobu reaction or coupling reaction.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • phosphine reagent preferably it is triphenyl phosphine.
  • azocarboxylic acid diester reagent include diethyl azocarboxylic acid, diisopropyl azodicarboxylate, and bis (methoxyethyl) azocarboxylic acid. Preferred is diisopropyl azocarboxylic acid.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine, potassium carbonate, potassium phosphate and the like can be mentioned.
  • it is a triethylamine.
  • the catalyst to be used include cuprous chloride, cupric chloride, cuprous bromide and the like.
  • cuprous chloride is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • R 11 and / or R 12 of compound (XVI) includes, for example, amino, hydroxyl, carboxyl, or a protected form thereof, etc.
  • Chemical modification can be carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reactions according to known methods.
  • R 11 and R 12 of compound (VI) is hydrogen
  • chemical modification is carried out by performing alkylation, acylation, imination, amidation, cyclization, oxidation, and / or reduction reaction according to a known method It can be performed.
  • the compound can be used in the next step after protection according to a known method.
  • Step 1 Compound (Xe) is obtained by reacting compound (XVIII) with compound (XIX) in the presence of a base.
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • base inorganic and organic bases and the like can be mentioned.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine and the like can be mentioned.
  • it is a triethylamine.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 10 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 100 hours.
  • Preferred examples of the “substituent which can also be used for a prodrug” of E 2 include the groups exemplified for the above-mentioned P R1 . More preferably, substituted or unsubstituted alkyl (examples of substituents: halogen, alkyloxy, aromatic carbocyclic group, non-aromatic carbocyclic group, etc.), substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group (Examples of substituents: halogen, alkyl, alkyloxy and the like) and the like can be mentioned.
  • Step 2 Compound (IIe) is dealkylated with a salt of thiol to give compound (Ij).
  • reaction solvent for example, ethers (eg: anisole, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg: ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated carbonized Hydrogens (eg: dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride), hydrocarbons (eg: n-hexane, benzene, toluene), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl pyrrolidone), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, ,
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the thiol to be used include methanethiol, thiophenol, pyridinethiol, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol, 1-methyl-1H-tetrazole-5-thiol and the like, and the salt thereof is sodium And salts, potassium salts, lithium salts, ammonium salts, triethylamine salts and the like.
  • it is a sodium salt of 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 100 ° C., preferably about ⁇ 20 to 40 ° C., more preferably about 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the solvent and reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the compounds of the present invention have inhibitory activity against various ⁇ -lactamases and / or have broad spectrum antibacterial activity, alone or in combination with ⁇ -lactam antibacterials, in various mammals including humans.
  • Various diseases caused by pathogenic bacteria such as respiratory tract infections, urinary tract infections, respiratory infections, sepsis, nephritis, cholecystitis, oral infections, endocarditis, pneumonia, myelitis, otitis media, enteritis , Pus, wound infection, opportunistic infection etc. can be used for prevention or treatment.
  • the compound of the present invention exhibits a broad inhibitory action on .beta.-lactamases belonging to class A, C and D produced by gram negative bacteria, and is particularly effective against ESBL represented by TEM type, SHV type, KPC type and the like. Have an inhibitory effect.
  • ESBL represented by TEM type, SHV type, KPC type and the like.
  • the present compound alone or in combination with a ⁇ -lactam antibacterial agent is preferably a gram-negative bacterium, preferably a gram-negative bacterium of Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Enterobacteriaceae E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • High antibacterial activity against Gram-negative bacteria Hemophilus, Moraxella etc.
  • non-fermented Gram-negative bacteria Pseudomonas other than Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter etc.
  • Gram-negative bacteria Hemophilus, Moraxella etc.
  • non-fermented Gram-negative bacteria Pseudomonas other than Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter etc.
  • Further preferable compounds are, as pharmacokinetics, high blood concentration, high oral absorption, high membrane permeability, long duration of effect, long blood persistence, and / or high tissue transferability, etc. It also has features.
  • the preferred compounds are also safe in terms of side effects such as non-pyretic, non-gastrointestinal damage, non-renal toxicity and the like.
  • Preferred compounds are also highly water soluble, have good pharmacokinetics, and are suitable as injectables and / or oral agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the method of parenteral administration includes percutaneous, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, transnasal, instillation, instillation, intravaginal administration and the like.
  • the compound of the present invention may be a conventional preparation, for example, a solid preparation such as a tablet, a powder, a granule, a capsule, a liquid preparation, an oily suspension, or a solution such as a syrup It can also be used as a dosage form.
  • the compound of the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection, nasal drop.
  • formulations of the present invention are manufactured by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compounds of the present invention can be administered parenterally or orally as injections, capsules, tablets, granules, but are preferably administered as injections.
  • the dose is usually about 0.1 to 100 mg / day, preferably about 0.5 to 50 mg / day, preferably in divided doses of 2 to 4 times a day, per kg body weight of the patient or animal.
  • the carrier for use as an injection is, for example, distilled water, physiological saline or the like, and a base or the like for pH adjustment may be used.
  • Carriers for use as capsules, granules, and tablets include known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose) Such as sucrose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc., lubricants (eg, magnesium stearate, talc etc.) and the like.
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate etc.
  • binders eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose
  • sucrose hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc etc.
  • отноеские can be mixed with an effective amount of the compound of the present invention as needed to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may be a pharmaceutical composition for children, elderly people, severe patients or for surgery, by appropriately changing the effective amount of the compound of the present invention, the dosage form and / or various pharmaceutical additives.
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under 12 or 15 years of age.
  • the pediatric pharmaceutical composition may also be administered to patients less than 27 days after birth, 28 days to 23 months after birth, 2 to 11 years old or 12 to 17 years old or 18 years old.
  • the pharmaceutical composition for elderly people is preferably administered to patients 65 years of age or older.
  • the dose of the compound of the present invention is usually 0.5 to 300 mg / kg / day when orally administered. And preferably in the range of 1 to 50 mg / kg / day.
  • parenteral administration although it largely depends on the administration route, it is usually 0.5 to 300 mg / kg / day, preferably in the range of 1 to 50 mg / kg / day. It may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination, that is, in combination with a ⁇ -lactam antibacterial drug (hereinafter referred to as a concomitant drug) mainly for the purpose of enhancing or reinforcing the antibacterial action or reducing the dose of the compound.
  • a concomitant drug a ⁇ -lactam antibacterial drug
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time lag.
  • the concomitant drug one or more drugs may be used.
  • one or two combination drugs and the compound of the present invention are used in combination. More preferably, one combination drug and the compound of the present invention are used in combination.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two or more formulations containing the respective active ingredients, or may be administered as a single formulation comprising the active ingredient of the compound of the present invention and the concomitant drug Good.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the ⁇ -lactam antibacterial agent includes a compound having an antibacterial action having a ⁇ -lactam structure (eg, penicillin, cephem, carbapenem, monobactam, oxacephem), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a ⁇ -lactam structure eg, penicillin, cephem, carbapenem, monobactam, oxacephem
  • ⁇ -lactam antibacterials examples include penicillins (eg, ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam), cephems (eg, cefepime, ceftazidime, ceftriaxone, cefikime, ceftimibe, cefpodoxime, cefidelocor) , Cefaclor, cefdinir, cefdinir, cefuroxime, cefcapene, ceftriaxone), carbapenems (eg imipenem, meropenem, doripenem, tebipenem, ertapenem), monobactams (eg aztreonam, carmonam), oxacemum Drugs (eg: Latamoxef, Flomoxef), penem antibiotics (eg: faropenem, slopenem), cephamycins (eg: cefmetazole, cefoxitin, cefoxyt
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cephiderocol, cefdelocol, cefdinir, cefdoxime, cefroxim, ceftriaquine memimeme , Doripenem, tebipenem, ertapenem, aztreonam, carmonum, latamoxef, flomoxef, faropenem, slopenem, cefmetazole, cefoxitin, and any one or two compounds selected from cefotetan, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pros thereof It is a drug body.
  • ⁇ -lactam antibacterials include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, ceftixene, cefpodoxime, cefpodoxime proxetyl, cephidelocol, cefaclor, cefdinir, cefdinthene cefiz Cephroxime, cefuroxime oxetyl, cefcapimecito, cefcapene pivoxil, ceftriaxone, imipenem, meropenem, doripenem, tebipenem, tebipennem, altapenem, carmonam, carmonam, felinem.
  • cefotetan More preferred examples include ampicillin, piperacillin, amoxicillin, carbenicillin, sulbactam, cefepime, ceftazidime, cefixime, cefixime, ceftibutene, cefpodoxime, cefpodoximproxetyl, cephiderocol, cefadirol, cefdinir, cefidoren, pefoxil cevociclofen, cefocil Achicetle, Cefcapene, Cefcapene Pivoxil, Ceftriaxone, Cephtriaxone, Imipenem, Meropenem, Doripenem, Dobipenem, Tebipenem, Tebipenem Pivoxil, Eltapenem, Azutoleonam, Caramom, Lamomoxisef, Faropoxefium, Felopenemuses Any one.
  • RT in the specification represents the retention time (retention time) in LC / MS: liquid chromatography / mass spectrometry, and was measured under the following conditions.
  • Step 2 Synthesis of Compound 1c
  • Compound 1b (500 mg, 1.47 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and ice cooled. 72% hydrous mCPBA (880 mg, 3.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was ice-cooled, 5% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of Compound 1d
  • Step 4 Synthesis of Compound II-001
  • Compound 1d (98.0 mg, 0.347 mmol) was dissolved in DMF (2.0 mL), ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate (106 mg, 0.521 mmol), carbonated Potassium (62.4 mg, 0.451 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Ethyl acetate and 10% aqueous citric acid solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and then the organic layer was washed twice with water. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-001
  • Step 3 Synthesis of Compound 3c Using compound 3b (2.95 g, 10.3 mmol), compound 3c (1.21 g, yield 29%) was obtained by the same method as in step 3 of Example 1.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 0.06 (9 H, s), 1.04-1.07 (2 H, m), 1. 39 (3 H, t, J 7.2 Hz), 1.85-1.90 (1 H, m), 2.12-22.
  • Step 2 Synthesis of Compound I-009
  • ODS reverse phase column chromatography
  • Step 2 Synthesis of Compound 7c
  • Compound 7c (872 mg, yield 68%) was obtained by the same method as in Step 2 of Example 1 using Compound 7b (1.16 g, 4.15 mmol).
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.78-1.86 (1H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.03-3.06 (1H, 1) m), 3.44 (1 H, t, J 4.1 Hz), 3.
  • Step 2 Synthesis of Compound 10d
  • Compound 10d In the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 10c (3.41 g, 11.9 mmol) and Compound 1a (1.1 g, 3.98 mmol), Compound 10d (378 mg, 23% yield was obtained.
  • Step 4 Synthesis of Compound 10f
  • Compound 10f (259 mg, 100% yield) was obtained by the same method as in Step 3 of Example 1 using Compound 10e (311 mg, 0.708 mmol).
  • Step 5 Synthesis of Compound 10 g
  • Compound 10 f (50 mg, 0.143 mmol) is dissolved in dichloromethane (2 mL), 2,6-lutidine (0.050 mL, 0.429 mmol), sulfur trioxide-pyridine (57 mg, 0.358 mmol) ) was added and stirred overnight at room temperature. After filtering off insolubles, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the aqueous layer was washed twice with dichloromethane.
  • Step 2 Synthesis of Compound 11b
  • Compound 11a 250 mg, 0.617 mmol
  • tetrahydrofuran 2.5 mL
  • water 0.25 mL
  • sodium thiophenolate 9 mg, 0.617 mmol, purity 90
  • ethyl acetate was added to the obtained solution, and the mixture was extracted with water.
  • the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure to about 3 mL of the aqueous solution.
  • aqueous solution was diluted with water (9.8 mL) and tetrahydrofuran (3.9 mL), and sodium acetate (127 mg, 1.543 mmol) and hydroxylamine-0-sulfonic acid (87 mg, 0.771 mmol) under ice cooling. Added. The mixture was stirred at room temperature overnight, 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 0.5 N aqueous hydrochloric acid solution, 8.4% aqueous sodium hydrogencarbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 13b
  • methanol (26.5 ⁇ L, 0.653 mmol) and triphenylphosphine (194 mg, 0. 2) under ice-cooling. 740 mmol was added, diisopropyl azodicarboxylate (144 ⁇ L, 0.740 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-029 In the same manner as in Step 5 of Example 1 using Compound II-013 (93.6 mg, 0.252 mmol), Compound I-029 (196.5 mg, yield 75.6) %) As a 35.4% aqueous solution.
  • Step 2 Synthesis of Compound 16b
  • Compound 16a 630 mg, 2.14 mmol
  • methanol 63 mL
  • 5% palladium on carbon 4.56 g, 2.14 mmol
  • 1 atmosphere of hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour It stirred.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound 16b (403 mg, yield 92%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 17b
  • Compound 17a (129 mg, 0.438 mmol) was dissolved in methanol (8 mL), 5% palladium on carbon (933 mg, 0.438 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under hydrogen atmosphere at room temperature. .
  • the reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting residue is dissolved in DMF (2 mL) and potassium carbonate (73.1 mg, 0.529 mmol), ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate (134 mg, 0.661 mmol) are added and allowed to stand overnight at room temperature. It stirred.
  • Step 3 Synthesis of Compound 20c
  • Compound 20c (158.1 mg, 47.6% yield) was prepared by the same method as in Step 3 of Example 1, then Step 4 using Compound 20b (311.7 mg, 0.639 mmol).
  • Step 4 Synthesis of Compound 20d
  • Compound 20c (158.1 mg, 0.304 mmol) is dissolved in dichloromethane (3.2 mL) under a nitrogen atmosphere, and aluminum chloride (2 M nitromethane solution, 456 ⁇ L, 0.913 mmol) is dissolved at ⁇ 30 ° C. added. After stirring for 30 minutes at -30.degree. C., to the resulting solution were added saturated brine and 2N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 8.4% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of Compound 21c
  • Compound 21b (678.7 mg, 1.097 mmol) is dissolved in dichloromethane (13.6 mL) under a nitrogen atmosphere, and anisole (959 ⁇ L, 8.78 mmol) at 0 ° C., trifluoroacetic acid (11. 2 mL, 146 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, it was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (25.7 mL) and triethylamine (608 ⁇ L, 4.39 mmol), triphosgene (326 mg, 1.097 mmol) were added at 0 ° C.
  • Step 3 Synthesis of Compound 22c
  • dichloromethane (0.28 mL) under nitrogen atmosphere
  • trifluoroacetic acid (0.28 mL) is added under ice-cooling, and 1 hour at room temperature 40
  • the resulting solution was diluted with dichloromethane and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the above residue is dissolved in acetonitrile (0.28 mL) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (320 ⁇ L, 2.31 mmol) and 1-chloro-2-isocyanatoethane (36.8 ⁇ L, 0.385 mmol) are cooled with ice cooling.
  • Step 2 Synthesis of Compound 23b
  • Compound 23b (415 mg, 100% yield) was obtained by the same method as in step 3 of Example 1 using compound 23a (550 mg, 1.50 mmol).
  • MS (m + 1) 277.16, retention time: 0.29 min
  • Step 3 Synthesis of Compound 23c
  • the compound 23b 110 mg, 0.543 mmol
  • ethyl (RS) -2-bromo-2-fluoroacetate 301 mg, 1.63 mmol
  • potassium carbonate 180 mg, 1.30 mmol
  • Step 2 Synthesis of Compound I-133
  • Compound II-028 (286 mg, 0.807 mmol) is dissolved in dimethylformamide (2.9 mL), and under a nitrogen atmosphere, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol sodium salt (187 mg, 1.21 mmol) ) was added and stirred at room temperature for 5 hours, and then allowed to stand at 5 ° C. overnight.
  • the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in water / acetonitrile.
  • the resulting solution was concentrated by adding HP20SS, and then purified by column chromatography coupled with HP20SS and then ODS.
  • Step 2 Synthesis of Compound 95c
  • the compound 95c (18.7 g, yield 85%) was obtained by the method similar to the process 1 of Example 16 using the compound 95b (21.3 g, 50.4 mmol).
  • Step 3 Synthesis of Compound 95d
  • Compound 95c (1.0 g, 2.28 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and ice-cooled, then 1 mol / L tetrahydrofuran solution of TBAF (3.42 ml, 3.42 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours .
  • Ethyl acetate, 10% aqueous citric acid solution and sodium chloride were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and then the organic layer was washed with saturated brine.
  • Step 4 Synthesis of Compound 95e
  • Compound 95d (1.00 g, 1.87 mmol equivalent) is dissolved in dichloromethane (20 ml) and HOBt (479 mg, 3.55 mmol), 28% aqueous ammonia (0.40 ml, 5.91 mmol), EDC (680 mg, 3. 55 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was added with dichloromethane, 10% aqueous citric acid solution and sodium chloride, and extracted twice with dichloromethane, and then the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to which sodium chloride was added.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), concentrated, and triturated with isopropyl acetate and diisopropyl ether to obtain compound 95e (448.8 mg, 71% yield).
  • Step 5 Synthesis of Compound 95f
  • Palladium hydroxide on carbon (374 mg, 0.266 mmol) was added and stirred at room temperature under a 1 atm hydrogen atmosphere for an additional hour.
  • Palladium hydroxide on carbon (374 mg, 0.266 mmol) was added and stirred at room temperature under a 1 atm hydrogen atmosphere for an additional hour.
  • Step 6 Synthesis of Compound 95g A solution of compound 11 (473 mg, 1.46 mmol) in DMF (5 ml) was added to a solution of compound 95f (about 5 g, equivalent to 1.33 mmol). After ice cooling, DBU (0.20 ml, 1.33 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling.
  • Step 7 Synthesis of Compound I-095
  • the compound I-095 (261 mg, 73% yield) was obtained by the same method as in the step 5 of Example 1 using 95 g (510 mg, 1.04 mmol) of the compound.
  • Test Example 1 ⁇ -Lactamase Inhibitory Activity (IC50) (Test method) IC50 values for the inhibition of KPC-2 and CMY-2 were determined spectrophotometrically using nitrocefin as the reporter substrate. Various compounds of evaluation compounds, nitrocefin (final concentration 50 ⁇ g / ml) and each crudely purified enzyme were sequentially added to a 96-well plate, mixed, and incubated at 35 ° C. for 20 minutes. Thereafter, the absorbance at 492 nm was measured, and from the measured value, the compound concentration (IC 50 value) that reduces the decomposition of nitrocefin by 50% was calculated. (result) The test results are shown below. The unit of inhibitory activity (IC50) in the table is ⁇ M. From the above test results, it became clear that the compounds of the present invention have high ⁇ -lactamase inhibitory activity.
  • Test Example 2 Combined Effect with ⁇ -Lactam Antimicrobial Agent (MIC)
  • Test Example 2-1 Combined effect with cefixime (CFIX) (MIC) (Test method) The combined effect of the test substance on bacteria and the ⁇ -lactam antibacterial was evaluated.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of CFIX was measured by a micro liquid dilution method according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI method) using cefixime (CFIX) as a ⁇ -lactam antibacterial. That is, a cation-adjusted Muller-Hinton broth (CAMHB) containing a final concentration of 4 ⁇ g / mL of the test substance and each concentration of CFIX adjusted to a 2-fold dilution series was prepared.
  • CFSI method Clinical and Laboratory Standards Institute
  • Test Example 2-2 Combined effect with various ⁇ -lactam drugs (MIC) (Test method) The combined effect of the test substance on bacteria and the ⁇ -lactam antibacterial was evaluated.
  • CCSI method Clinical and Laboratory Standards Institute
  • a cation-adjusted Muller-Hinton broth (CAMHB) containing a test substance having a final concentration of 4 ⁇ g / mL and a ⁇ -lactam antimicrobial agent other than CFDC adjusted to a 2-fold common dilution series was prepared.
  • CAMHB cation-adjusted Muller-Hinton broth
  • ID-CAMHB iron-depleted cation-adjusted Muller-Hinton broth
  • MIC was defined as the lowest drug concentration at which growth was significantly reduced compared to the growth of bacteria when no drug was added.
  • the compound of the present invention includes ampicillin (ABPC), amoxicillin (AMPC), ceftazidim (CAZ), ceftibuten (CETB), cefpodoxime (CPDX), cefixime (CFIX), cefdinir (CFDN), aztreonam (AZT), meropenem (MEPM), cephidelocol ( ⁇ -Lactam antibacterial, which has been confirmed to exhibit excellent antibacterial activity when used in combination with a ⁇ -lactam antibacterial selected from (CFDC), faropenem (FRPM), flomoxef (FMOX), and cefmetazole (CMZ) It was revealed that excellent antibacterial activity against various ⁇ -lactamase-producing bacteria was exhibited in combination with the ⁇ -lactam antibacterial regardless of the type of drug.
  • ABPC ampicillin
  • AMPC amoxicillin
  • CAZ ceftazidim
  • CETB ceftibuten
  • CPDX cefpodoxime
  • Animal used Mouse, rat, dog or monkey was used.
  • Breeding conditions Mice or rats were allowed free access to chow and tap water. Dogs or monkeys were fed with a chow diet once a day and had free access to tap water.
  • Dosage, setting of grouping The parent compound of the compound of the present invention or a prodrug thereof was orally and intravenously administered at a predetermined dosage. The groups were set as follows. (The dose has been changed for each compound.
  • Oral administration was administered as a solution or a suspension. Intravenous administration was solubilized and administered.
  • Administration method For oral administration, mice or rats were orally administered by oral sonde, and dogs or monkeys were orally administered orally via an oral catheter. Intravenous administration was carried out from the tail vein of mice or rats by a syringe with a needle, and dogs or monkeys from the forelimb or hindlimb vein.
  • reaction solution The compound-containing solution prepared above was added to small intestine or liver S9 solution (0.8 mg / mL) at a concentration of 10 ⁇ M.
  • Reaction The above reaction solution was incubated at 37 ° C. for 0 and 60 minutes. The appropriate solvent was added at the set time to stop the reaction.
  • Evaluation item The prodrug form of the compound of the present invention and the corresponding parent compound in a solution after reaction termination were measured using LC / MS / MS.
  • Analysis The mass chromatogram peak area of the prodrug form of the compound of the present invention after incubation for 60 minutes was compared, and the remaining rate after incubation for 60 minutes with respect to that after incubation for 0 minutes was calculated.
  • Test Example 5 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, important for ventricular repolarization process using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel The effects of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ), which plays a role, are examined.
  • Cells are kept at a membrane potential of -80 mV by whole cell patch clamp method using a fully automatic patch clamp system (QPatch; Sophion Bioscience A / S), and after applying a leak potential of -50 mV, +20 mV depolarization stimulation For 2 seconds, and an additional ⁇ 50 mV repolarization stimulus for 2 seconds was used to record I Kr induced.
  • QPatch fully automatic patch clamp system
  • Extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol / L, glucose: 10 mmol / L, adjusted to 0.1% dimethyl sulfoxide
  • HEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidineethanesulfonic acid, 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid
  • the extracellular fluid in which the compound of the present invention was dissolved at the target concentration was applied to cells for 7 minutes or longer under room temperature conditions.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A / S). Furthermore, the maximum tail current after application of the compound of the present invention to the maximum tail current after application of the medium was calculated as the inhibition rate, and the influence of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
  • the compounds of the present invention may be administered by any conventional route, for example orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of injection solutions or suspensions, topically, for example lotions It can be administered as a pharmaceutical composition in the form of a gel, an ointment or a cream, or in the form of a nasal or suppository.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, combined with at least one pharmaceutically acceptable carrier or diluent, are mixed in a conventional manner, It can be produced by granulation or coating methods.
  • the composition for oral use can be a tablet, a granule, or a capsule containing an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, and the like and an active ingredient and the like.
  • the composition for injection may be a solution or suspension, may be sterilized, and may contain a preservative, a stabilizer, a buffer, and the like.
  • the compounds according to the present invention have broadly effective inhibitory activity against various ⁇ -lactamases, and can be caused by bacterial infections (drug-resistant bacteria including multidrug-resistant bacteria, alone or in combination with ⁇ -lactam antibacterial agents. Can be useful for the treatment and / or prevention of infectious diseases.

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Abstract

種々のβ－ラクタマーゼに対して広く有効な阻害活性を有する化合物を提供する。 本発明は、式（Ｉ）：（式中、－Ｌ－は－Ｓ－等；Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル；Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ；Ｒ21およびＲ22については、ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子等であるか、またはｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン等である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体に関する。

Description

ジアザビシクロオクタン誘導体
　本発明はβ－ラクタマーゼ阻害作用を有する新規なジアザビシクロオクタン誘導体、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体に関する。
　これまで、さまざまなβ－ラクタム抗菌薬の開発がなされており、臨床上非常に重要な細菌感染症治療薬の一つとなっている。一方で、β‐ラクタム抗菌薬を分解するβ－ラクタマーゼを産生することにより、β－ラクタム抗菌薬に対して耐性を獲得したグラム陰性菌が増加している。アムブラー（Ａｍｂｌｅｒ）の分子分類法によると、β－ラクタマーゼは大きく４つのクラスに分類される。すなわち、クラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ－Ｍ型、ＫＰＣ型など）、クラスＢ（ＮＤＭ型、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型、Ｌ－１型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型、ＣＭＹ型、ＡＤＣ型など）、クラスＤ（ＯＸＡ型など）である。これらのうち、クラスＡ，Ｃ，およびＤ型はセリン型β－ラクタマーゼ、一方、クラスＢ型はメタロ型β－ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ－ラクタム抗菌薬を加水分解することが知られている（非特許文献１）。
これまで、β－ラクタム抗菌薬の有効性向上を支援するために、いくつかのβ－ラクタマーゼ阻害剤が開発されてきた。しかし、現在臨床で使用されている最も一般的なセリン型β－ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸、タゾバクタム、およびスルバクタムは、クラスＡに属する特定の酵素に対してしか阻害活性を有しておらず、それらの有用性は限定的である。また、アビバクタムは、現在臨床で問題となっているＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ（ＫＰＣ）（非特許文献２）を含むクラスＡ及びＣの酵素を主に阻害する。アビバクタムは、セフェム系抗菌薬であるセフタジジムとの合剤（ＡＶＹＣＡＺ）として臨床で使用されているが、クラスＡの酵素であるＫＰＣを産生する一部のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおいて、耐性を獲得した株の報告がされ始めている（非特許文献３）。また、クラスＤの酵素に対する有効性も限定的である。今後、重大なβ－ラクタム耐性と戦っていくために、クラスＡ，Ｃ，およびＤのセリン型β－ラクタマーゼを幅広く且つ強力に阻害し、単独または種々のβ‐ラクタム抗菌薬との併用により、既存のβ‐ラクタム抗菌薬だけでなく、既存のβ‐ラクタム抗菌薬／β－ラクタマーゼ阻害剤からなる合剤に耐性を示すグラム陰性菌に対しても有効性を示す、セリン型β－ラクタマーゼ阻害剤が切望されている。
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５４（３）、９６９－９７６、２０１０ Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ　Ｉｎｆｒｃｔｉｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ，１３（９），７８５－７９６、２０１３ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，６１（３），１－１１，２０１７
　本発明の目的は、種々のβ－ラクタマーゼに対して広く有効な阻害活性を有する化合物を提供することにある。好ましくは、各種β－ラクタマーゼに対して広く有効な阻害活性を有し、かつ経口投与可能である化合物を提供する。また、本発明の別の目的は、種々のβ－ラクタマーゼに対して広く有効な阻害活性を有する化合物をプロドラッグ化することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬理効果を示す化合物を提供することにある。さらに、本発明の別の目的は、この化合物、その製薬上許容される塩、またはそのプロドラッグ体を、単独又はβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、細菌感染症（多剤耐性菌を含む薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む）の治療及び／又は予防に有用な医薬組成物を提供することにある。好ましくは、経口投与可能であり、細菌感染症（多剤耐性菌を含む薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む）の治療に有用な医薬組成物を提供する。また、好ましくはグラム陰性菌が産生するクラスＡ、ＣおよびＤに属するβ－ラクタマーゼに対して広く阻害作用を示し、特にＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＫＰＣ型などに代表されるＥＳＢＬ（基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ）に対して有効な阻害作用を有する化合物を提供する。特にクラスＡ，Ｃ，またはＤに属するセリン型β－ラクタマーゼに対しても有効な阻害作用を示すので、単独またはβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、セフェムやカルバペネムを含む各種薬剤耐性グラム陰性菌に対しても有効な化合物を提供する。さらに、クラスＡ，Ｃ，またはＤに属するセリン型β－ラクタマーゼに対しても有効な阻害作用を示すので、単独またはβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、セフェムやカルバペネムを含む各種β－ラクタム抗菌薬耐性グラム陰性菌に対しても有効な化合物を提供する。
　本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決した化合物または細菌感染症（多剤耐性菌を含む薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む）の治療に有用な医薬組成物を提供する。
１）ジアザビシクロオクタン骨格の２位に硫黄原子を含むリンカーを有する。
２）ジアザビシクロオクタン骨格の６位に－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨで示される基を有する。
　本発明は、以下に示される発明を提供する。
（項目１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－であり；
Ｒ13およびＲ14については、
ａ）Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノであるか、または
ｂ）Ｒ13およびＲ14が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目２）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、項目１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目３）Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、項目１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目４）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、項目３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目５）Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、項目１～４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目６）式（Ｉ－１）が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される、項目１～５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目７）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1がアルキル；置換基群（ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイルアミノ、およびアルキルオキシ）から選択される１つ以上の基で置換されたアルキル；アミノ；フェニル；または置換基群（アルキル、ハロアルキルおよびアシル）から選択される１つ以上の基で置換されたアミノであり；
Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
項目６記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目８）式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００９、Ｉ－０１２、Ｉ－０１５、Ｉ－０２１、Ｉ－０２４、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０３６、Ｉ－０９１、Ｉ－０９５、Ｉ－１０２、Ｉ－１０６、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１８、Ｉ－１２２、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２８、Ｉ－１２９、およびＩ－１３３のいずれかである、項目１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目９）項目１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
（項目１０）項目１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
（項目１１）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与するための、項目１０記載の医薬組成物。
（項目１２）項目９記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して投与するための、β－ラクタム抗菌薬を含有する医薬組成物。
（項目１３）項目９記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤およびβ－ラクタム抗菌薬を含有する、医薬組成物。
（項目１４）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１５）項目１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体、およびβ－ラクタム抗菌薬を組み合わせて投与する細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１６）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１５記載の細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１７）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１８）アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるβ－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１Ｃ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－であり；
Ｒ13およびＲ14については、
ａ）Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノであるか、または
ｂ）Ｒ13およびＲ14が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目２Ｃ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、項目１Ｃ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目３Ｃ）Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、項目１Ｃまたは２Ｃ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目４Ｃ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、項目３Ｃ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目５Ｃ）Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、項目１Ｃ～４Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目６Ｃ）式（Ｉ－１）が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される、項目１Ｃ～５Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目７Ｃ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1がアルキル；置換基群（ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイルアミノ、およびアルキルオキシ）から選択される１つ以上の基で置換されたアルキル；アミノ；フェニル；または置換基群（アルキル、ハロアルキルおよびアシル）から選択される１つ以上の基で置換されたアミノであり；
Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
項目６Ｃ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目８Ｃ）式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００９、Ｉ－０１２、Ｉ－０１５、Ｉ－０２１、Ｉ－０２４、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０３６、Ｉ－０９１、Ｉ－０９５、Ｉ－１０２、Ｉ－１０６、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１８、Ｉ－１２２、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２８、およびＩ－１２９のいずれかである、項目１Ｃ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目９Ｃ）項目１Ｃ～８Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
（項目１０Ｃ）項目１Ｃ～８Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
（項目１１Ｃ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与するための、項目１０Ｃ記載の医薬組成物。
（項目１２Ｃ）項目９Ｃ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して投与するための、β－ラクタム抗菌薬を含有する医薬組成物。
（項目１３Ｃ）項目９Ｃ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤およびβ－ラクタム抗菌薬を含有する、医薬組成物。
（項目１４Ｃ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１１Ｃ～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１５Ｃ）項目１Ｃ～８Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体、およびβ－ラクタム抗菌薬を組み合わせて投与する細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１６Ｃ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１５Ｃ記載の細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１７Ｃ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｃ～８Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１８Ｃ）アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるβ－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｃ～８Ｃのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１Ｄ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－であり；
Ｒ13およびＲ14については、
ａ）Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノであるか、または
ｂ）Ｒ13およびＲ14が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目２Ｄ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、項目１Ｄ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目３Ｄ）Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、項目１Ｄまたは２Ｄ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目４Ｄ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、項目３Ｄ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目５Ｄ）Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、項目１Ｄ～４Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目６Ｄ）式（Ｉ－１）が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される、項目１Ｄ～５Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目７Ｄ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1がアルキル、ハロゲンおよび／もしくはアルキルオキシで置換されたアルキル、アミノ、またはアルキル、ハロアルキルおよび／もしくはアシルで置換されたアミノであり；
Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
項目６Ｄ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目８Ｄ）式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００９、Ｉ－０１２、Ｉ－０１５、Ｉ－０２１、Ｉ－０２４、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０３６、Ｉ－０９１、Ｉ－０９５、Ｉ－１０２、Ｉ－１０６、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１８、Ｉ－１２２、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２８、およびＩ－１２９のいずれかである、項目１Ｄ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目９Ｄ）項目１Ｄ～８Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
（項目１０Ｄ）項目１Ｄ～８Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
（項目１１Ｄ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与するための、項目１０Ｄ記載の医薬組成物。
（項目１２Ｄ）項目９Ｄ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して投与するための、β－ラクタム抗菌薬を含有する医薬組成物。
（項目１３Ｄ）項目９Ｄ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤およびβ－ラクタム抗菌薬を含有する、医薬組成物。
（項目１４Ｄ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１１Ｄ～１３Ｄのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１５Ｄ）項目１Ｄ～８Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体、およびβ－ラクタム抗菌薬とを組み合わせて投与する細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１６Ｄ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるである、項目１５Ｄ記載の細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１７Ｄ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｄ～８Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１８Ｄ）アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるβ－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｄ～８Ｄのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１Ｂ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－であり；
Ｒ13およびＲ14については、
ａ）Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノであるか、または
ｂ）Ｒ13およびＲ14が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目２Ｂ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、項目１Ｂ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目３Ｂ）Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、項目１Ｂまたは２Ｂ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目４Ｂ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、項目３Ｂ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目５Ｂ）Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、項目１Ｂ～４Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目６Ｂ）式（Ｉ－１）が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される、項目１Ｂ～５Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目７Ｂ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1がアルキル、ハロゲンおよび／もしくはアルキルオキシで置換されたアルキル、アミノ、またはアルキル、ハロアルキルおよび／もしくはアシルで置換されたアミノであり；
Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
項目６Ｂ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目８Ｂ）式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００９、Ｉ－０１２、Ｉ－０１５、Ｉ－０２１、Ｉ－０２４、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０３６、Ｉ－０９１、Ｉ－０９５、Ｉ－１０２、Ｉ－１０６、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１８、Ｉ－１２２、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２８、およびＩ－１２９のいずれかである、項目１Ｂ記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目９Ｂ）項目１Ｂ～８Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
（項目１０Ｂ）項目１Ｂ～８Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
（項目１１Ｂ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与するための、項目１０Ｂ記載の医薬組成物。
（項目１２Ｂ）項目９Ｂ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して投与するための、β－ラクタム抗菌薬を含有する医薬組成物。
（項目１３Ｂ）項目９Ｂ記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤およびβ－ラクタム抗菌薬を含有する、医薬組成物。
（項目１４Ｂ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、項目１１Ｂ～１３Ｂのいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１５Ｂ）項目１Ｂ～８Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体、およびβ－ラクタム抗菌薬とを組み合わせて投与する細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１６Ｂ）β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるである、項目１５Ｂ記載の細菌感染症の治療および／または予防方法。
（項目１７Ｂ）β－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｂ～８Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１８Ｂ）アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、およびフロモキセフから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるβ－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、項目１Ｂ～８Ｂのいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目１Ａ）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目２Ａ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、（項目１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目３Ａ）Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、（項目１Ａ）または（項目２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目４Ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、（項目３Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目５Ａ）Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、（項目１Ａ）～（項目４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目６Ａ）式（Ｉ－１）が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される、（項目１Ａ）～（項目５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目７Ａ）－Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1がアルキル、ハロゲンおよび／もしくはアルキルオキシで置換されたアルキル、アミノ、またはアルキル、ハロアルキルおよび／もしくはアシルで置換されたアミノであり；
Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、（項目６Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目８Ａ）式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００４、Ｉ－０１２、Ｉ－０１４、Ｉ－０１５、Ｉ－０１６、Ｉ－０１７、Ｉ－０２１、Ｉ－０２２、Ｉ－０２３、Ｉ－０２４、Ｉ－０２５、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０２９、およびＩ－０３０のいずれかである、（項目１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
（項目９Ａ）（項目１Ａ）～（項目８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
（項目１０Ａ）（項目１Ａ）～（項目８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
　本発明に係る化合物は、単独またはβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、少なくとも以下のいずれか一つの特徴を有する点で医薬品として有用である。
Ａ）各種β－ラクタマーゼ（特に、セリン型β－ラクタマーゼ（例：クラスＡ，Ｃ，Ｄ））に対して有効な阻害活性を示す。
Ｂ）グラム陰性菌の種々の細菌に対して、良好な抗菌スペクトルを示す。
Ｃ）β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｄ）多剤耐性菌、特にセリン型β－ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｅ）基質特異性拡張型β－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｆ）クラスＡ，Ｃ，および／またはＤのβ－ラクタマーゼを産生するグラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｇ）カルバペネム耐性菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｈ）市販薬に耐性のある腸内細菌科細菌に対し強い抗菌活性を示す。
Ｉ）Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅ（ＫＰＣ）やＮｅｗ　Ｄｅｌｈｉ　ｍｅｔａｌｌｏ－ｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍａｓｅ（ＮＤＭ）などのカルバペネマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌科細菌（ＣＲＥ）に対し強い抗菌活性を示す。
Ｊ）既存のβ－ラクタム抗菌薬、特にセフェム系抗菌薬および／またはカルバペネム系抗菌薬と交叉耐性を示さない。
Ｋ）生体内への投与後に、副作用（例えば、発熱、過敏性反応（アナフィラキシー反応、薬疹等））を示さない。
Ｌ）化合物の安定性（例えば、各種液性における溶液安定性、光安定性等）および／または水に対する溶解性が高い。
Ｍ）血中濃度が高い、経口吸収性が高い、膜透過性が高い、効果持続時間が長い、血中持続性が長い、バイオアベイラビリティが高い、または組織移行性が高い等の薬物動態面での優れた特徴を有する。
Ｎ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
Ｏ）代謝安定性が高い。
Ｐ）消化管障害（例えば、下痢、出血性腸炎、消化管潰瘍、消化管出血等）を起こさない。
Ｑ）腎毒性、肝毒性、心毒性（例えば、ＱＴｃ延長等）、痙攣等を起こさない。
　以下、本発明に関して、発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語における対応する冠詞、形容詞など）は特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限りは、本明細書中で使用されるすべての専門用語および化学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有するものとし、矛盾する場合は、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　本明細書における各用語は、特に断りのない限り、単独または他の用語と組み合わされて以下の通り定義される。「置換もしくは非置換の」の置換基については、以下に例示される１以上の基で置換されていてもよい。また、複数の置換基で置換される場合は、置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素または塩素である。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デニル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１または２以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖または分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１または２以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。なお、結合手はいずれの環から出ていてもよい。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは、炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数３～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」の一つの態様として、「シクロアルキル」が挙げられる。「シクロアルキル」とは、単環もしくは２環以上の環状飽和炭化水素基を意味し、架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは、炭素数３～１２、さらにこの好ましくは炭素数３～８である。好ましくは、単環である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、ノルボルニル、アダマンチル、スピロビシクロペンタン等が挙げられる。
「シクロアルキル」の好ましい態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１または２以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、2環以上の非芳香族複素環式基は、上記「非芳香族炭素環式基」に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。なお、結合手はいずれの環から出ていても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル、アゼパン－１－イル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、オクタヒドロ－７Ｈ－ピラノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，２－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル、７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１または２以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、５員の単環の芳香族複素環式基としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられ、６員の単環の芳香族複素環式基としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、上記「非芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から導かれる環を意味する。「非芳香族複素環」とは、上記「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
　「ハロアルキル」とは、１または２以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「アシル」とは、ホルミルおよび置換基を有するカルボニルを意味する。
「置換基を有するカルボニル」とは、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
　「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環カルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロペニルカルボニル、インダニルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、インドリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、上記「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ジオキサニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピラゾリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニルカルボニル、インドリニルカルボニル等が挙げられる。
　本発明化合物における「プロドラッグ体」とは、「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体」または「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体」を意味する。
　本発明化合物における「親化合物」とは、下記の式（Ｉ－Ａ）または（Ｉ－Ｂ）で示されるような６位側鎖末端にカルボン酸またはスルホン酸を有する化合物を意味する。
　「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸」とは、式（Ｉ）で示される化合物の母核（ジアザビシクロオクタン）の６位の窒素原子に結合している置換基における－ＣＯＯＨ基を意味する。
「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体」とは、下式（ＩＩ－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、ＰRはプロドラッグを形成する基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物を意味する。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号は前記と同意義である）
における式（ＩＩ－Ａ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物に変換されることにより、β－ラクタマーゼ阻害活性を示す化合物を意味する。該プロドラッグ体は、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体は、より好ましくは、式（Ｉ－Ａ）で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線化面積）が向上する化合物が挙げられる。
　したがって、該プロドラッグ体は、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃および／または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物に変換されるため、好ましくは、経口投与において式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物よりも有効なβ－ラクタマーゼ阻害剤および／または抗菌剤となり得る。
　式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体としては、例えば、カルボキシル基を有する式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物をアシルハライド、酸無水物、及びミックスドアンハイドライドなどの活性中間体に導いた後に適当なアルコールと反応させるか、縮合剤を用いて適当なアルコールと反応させるか、または塩基存在下で適当なアルキルハライドと反応させることにより製造される置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基誘導体等のようなプロドラッグ体が例示される。
もしくは、下式で示されるヒドロキシ基を有する式（Ｉ’）で示される化合物を、塩基存在下で適当なアルキルハライドと反応させることにより製造される置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル誘導体、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基誘導体等のようなプロドラッグ体が例示される。「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル誘導体」および「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル誘導体」における置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基等が挙げられる。「置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル誘導体」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル誘導体」、および「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基誘導体」における置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
例えば、式（ＩＩ－Ａ）におけるＰRＯ－基としては、ＣＨ3Ｏ－、Ｃ2Ｈ5Ｏ－、ｉｓｏ－ＰｒＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＯ－、ｓｅｃ－ＢｕＯ－、ＰｈＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＨ2Ｏ－，（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨ2Ｏ－，ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯＣＨ2Ｏ－、ＭｅＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ｉｓｏ－ＰｒＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯ－、ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯ－、２－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯ－、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌＣＨ２Ｏ－、ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌＯ－、ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌＣＨ2Ｏ－、４－（（５－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－１，３－ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ＣＨ2Ｏ－、ＣｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ－、ＦＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－，ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２Ｏ－，ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３Ｏ－等が挙げられる。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ体を形成する基」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、各記号は前記と同意義である）
の、式（ＩＩ－Ａ）における「ＰR」基を指し、－ＣＯＯＰR基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（Ｉ－Ａ）における－ＣＯＯＨ基に変換される基を示す。
　該「プロドラッグ体を形成する基」は、より好ましくは、式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物に付加することによって、式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物のバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。
　「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸」とは、式（Ｉ）で示される化合物の母核（ジアザビシクロオクタン）の６位の窒素原子に結合している側鎖における－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ基を意味する。
「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体」とは、下式（ＩＩ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、ＰR1はプロドラッグ体を形成する基であり、その他の記号は前記と同意義である）で示される化合物を意味する。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は前記と同意義である）
における式（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物に変換されることにより、β－ラクタマーゼ阻害活性を示す化合物を意味する。該プロドラッグ体は、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体は、より好ましくは、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線化面積）が向上する化合物が挙げられる。
　したがって、該プロドラッグ体は、生体への投与（例えば、経口投与）後に、胃および／または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物に変換されるため、好ましくは、経口投与において式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物よりも有効なβ－ラクタマーゼ阻害剤および／または抗菌剤となり得る。
　式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体としては、例えば、スルホ基を有する式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物をスルホニルハライド、酸無水物、及びミックスドアンハイドライドなどの活性中間体に導いた後に適当なアルコールと反応させることにより製造される置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル誘導体のようなプロドラッグ体が例示される。
もしくは、下式で示されるヒドロキシ基を有する式（Ｉ’）で示される化合物を、必要に応じて塩基存在下、適当なスルホニルハライド、スルホン酸無水物、もしくはミックスドアンハイドライドと反応させることにより製造される置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル誘導体のようなプロドラッグ体が例示される。「置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル誘導体」における置換基としては、ハロゲン、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、オキソ）、アルキルカルボニルチオ）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、各記号は前記と同意義である）
例えば、式（ＩＩ－Ｂ）におけるＰR1Ｏ－基としては、ＣＨ3Ｏ－、Ｃ2Ｈ5Ｏ－、ｉｓｏ－ＰｒＯ－、ｓｅｃ－ＢｕＯ－、ＰｈＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＨ2Ｏ－，（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨ2Ｏ－，ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯＣＨ2Ｏ－、ＭｅＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ｉｓｏ－ＰｒＯＣＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ＣｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯ－、ＣｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌＣＨ2Ｏ－、４－（（５－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｏｘｏ－１，３－ｄｉｏｘｏｌ－４－ｙｌ）ＣＨ2Ｏ－、ＣｙｃｌｏｈｅｘｙｌＯＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）Ｏ－、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ－、ＦＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－等が挙げられる。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ体を形成する基」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、各記号は前記と同意義である）
の、式（ＩＩ－Ｂ）における「ＰR1」基を指し、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＰR1基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式（Ｉ－Ｂ）における－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ基に変換される基を示す。
　該「プロドラッグを形成する基」は、より好ましくは、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物に付加することによって、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物のバイオアベイラビリティおよび／またはＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を向上させる基を意味する。
　プロドラッグ体を形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７－２１６１（１９８５）、およびＳｕｐｐｌｉｅｄ　ｂｙ　Ｔｈｅ　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｌｉｂｒａｒｙ－“Ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ’ｓ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ”に記載されている基が挙げられる。
　式（ＩＩ－Ａ）の－ＣＯＯＰR基における「ＰR」基は、生体内で－ＣＯＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基の例：オキソ、アルキル等）、非芳香族炭素環オキシカルボニル等）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、オキソ等）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ等）、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、オキソ等）、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ等）等が例示される。より好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基等）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基等）、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ等）等が例示される。
　式（ＩＩ－Ｂ）の－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＰR1基における「ＰR1」基は、生体内で－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ基に変換される基であればよく、好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基の例：アルキル、オキソ）、アルキルカルボニルチオ）、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基の例：オキソ、アルキル等）、非芳香族炭素環オキシカルボニル等）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、オキソ等）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ等）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、オキソ等）、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ等）等が例示される。より好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、シクロアルキル、非芳香族複素環式基、置換非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、オキソ）、アルキルカルボニルチオ））等が例示される。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位カルボン酸におけるプロドラッグ化」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示されるように、式（Ｉ－Ａ）で示される親化合物もしくはその製薬上許容される塩の－ＣＯＯＨ基を、－ＣＯＯＰR基に変換することを意味する。
　本明細書における「式（Ｉ）で示される化合物の６位スルホン酸におけるプロドラッグ化」とは、以下の反応式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示されるように、式（Ｉ－Ｂ）で示される親化合物もしくはその製薬上許容される塩の－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ基を、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＰR1基に変換することを意味する。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、および（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物における、－Ｌ－、Ｒ1、Ｒ21およびＲ22の例または好ましい態様を以下に示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、および（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物としては、以下に示される具体例の全ての組み合わせの態様が例示される。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；アミノ；置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基の例：芳香族炭素環式基）；置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルオキシ）；シアノ；アルキルオキシカルボニル；アルキルカルボニルヒドラジノカルボニル；アミノカルボニルオキシ；アルキルオキシアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルアミノカルボニルオキシ；アミノスルホニルアミノ；置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ（置換基の例：アルキル、カルバモイル）；置換もしくは非置換のアルキルオキシアミノカルボニル（置換基の例：アミノ）；置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ（置換基の例：アルキル、ヒドロキシ）；置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：カルボニル、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ）；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル）；置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニルアミノ（置換基の例：アルキル、カルボニル、オキソ）；置換もしくは非置換のアミノ（置換基の例：置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、スルファモイル、アルキルスルホニル等）等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換のアルケニル」の置換基としては、例えば、ハロゲン；ヒドロキシ；アルキルオキシ；等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ；ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ；ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アシル；置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基の例：アルキル、ハロアルキル等）；置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲン；カルボキシ；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシカルボニル；カルバモイル等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アミノ等が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換のアミノ」の置換基としては、例えば、ハロゲン；置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ヒドロキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル）、カルボキシ、非芳香族複素環カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環式基）、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アシル、スルファモイル、アルキルスルホニル等）；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルオキシカルボニル；アシル；置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：アシル、オキソ、非芳香族複素環式基）；Ｂ（ＯＨ）２等が挙げられる。
　Ｒ21およびＲ22における「置換もしくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；等が挙げられる。
　Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になった場合おける「置換もしくは非置換のメチリデン」の置換基としては、例えば、アルキル；ハロアルキル；等が挙げられる。
　Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になった場合おける「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；等が挙げられる。
　Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になった場合おける「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキル；ハロアルキル；等が挙げられる。
　－Ｌ－としては、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－が挙げられる。－Ｌ－の好ましい態様は、－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である。
　Ｒ1は、置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアルケニル；置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基；置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基；置換もしくは非置換の芳香族複素環式基；または置換もしくは非置換のアミノ；またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－である。Ｒ1の好ましい態様は、置換もしくは非置換のアルキル；置換もしくは非置換のアミノ；または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基が挙げられる。より好ましくは、アルキル；置換アルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、）；アミノ；またはフェニルである。別の好ましい態様は、アルキル；置換アルキル（置換基の例：カルバモイル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ）；またはアミノが挙げられる。
さらに別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ）、置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アミノ、オキソ）置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アルキル）、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ（置換基の例：アルキル、カルバモイル））；置換もしくは非置換のフェニル（置換基の例：カルバモイル）；置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アシル）；置換もしくは非置換の４～６員の非芳香族複素環式基（置換基の例：オキソ、アシル）；または置換もしくは非置換のアミノ（置換基の例：置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ヒドロキシ、アルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル）、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｂ（ＯＨ）２）、フェニル、５～６員の芳香族複素環式基、ベンジル、置換もしくは非置換の４～６員の非芳香族複素環式基（置換基の例：アシル、４～６員の非芳香族複素環式基））が挙げられる。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の炭素数３～８の非芳香族炭素環式基である。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の３～８員の非芳香族複素環式基である。別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の単環の非芳香族複素環式基である。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換のフェニルである。より好ましい態様としては、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基の例：ハロゲン等）で置換されていてもよいフェニルである。
　Ｒ1における「置換もしくは非置換の芳香族複素環式基」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の５～１２員の芳香族複素環式基である。別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の単環の芳香族複素環式基である。より好ましい態様としては、置換もしくは非置換の単環の５～８員の芳香族複素環式基である。さらに好ましい態様としては置換もしくは非置換の単環の５または６員の芳香族複素環式基である。
　Ｒ2は、－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨである。Ｒ2の好ましい態様は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである。Ｒ2の別の好ましい態様は、－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨである。
　Ｒ21およびＲ22については、ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。Ｒ21およびＲ22の好ましい態様としては、それぞれ独立して水素原子またはハロゲンである。より好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはフッ素原子である。
　Ｒ21およびＲ22の別の態様としては、ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましい態様としては、Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環である。より好ましい態様としてはＲ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の３～６員の非芳香族炭素環である。
　Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって形成する「置換もしくは非置換の非芳香族炭素環」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の３～８員の非芳香族炭素環であり、より好ましくは、置換もしくは非置換の３～６員の非芳香族炭素環であり、さらに好ましくは、置換もしくは非置換の３または４員の非芳香族炭素環である。別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の単環の非芳香族炭素環である。
　Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって形成する「置換もしくは非置換の非芳香族複素環」の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の３～８員の非芳香族複素環であり、より好ましくは、置換もしくは非置換の３～６員の非芳香族複素環である。別の好ましい態様としては、置換もしくは非置換の単環の非芳香族複素環である。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ａ）、および（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物の以下の式で示される部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
の好ましい態様としては、以下の式で示される部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は前記と同意義である）
が挙げられる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様としては、式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される化合物が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、および（ＩＩ－Ｂ）における－Ｌ－、Ｒ１、およびＲ２における好ましい具体的実施形態を、以下に例示する。以下の実施形態における全ての組み合わせが、具体的実施形態として例示される。
（実施形態１）
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンである。
（実施形態２）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成する。
（実施形態３）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態４）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態５）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、芳香族炭素環式基またはアルキルで置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態６）
－Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンである。
（実施形態７）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであるか、または
ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換の非芳香族炭素環を形成する。
（実施形態８）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態９）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１０）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキルオキシで置換されていてもよいアルキル、芳香族炭素環式基またはアルキルで置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１１）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ2は－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１２）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、または置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基であり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨまたは－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１３）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキル、置換アルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、）、アミノ、またはフェニルであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨまたは－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１４）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキル、置換アルキル（置換基の例：カルバモイル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ）、またはアミノであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨまたは－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１５）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキル、置換アルキル（置換基の例：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキルオキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、）、アミノ、またはフェニルであり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
（実施形態１６）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1はアルキル、置換アルキル（置換基の例：カルバモイル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ）、またはアミノであり；
Ｒ2は－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨである。
（実施形態１７）
－Ｌ－は－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノアルキルオキシ）、置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アミノ、オキソ）置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アルキル）、置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ（置換基の例：アルキル、カルバモイル））；置換もしくは非置換のフェニル（置換基の例：カルバモイル）；置換もしくは非置換の５～６員の芳香族複素環式基（置換基の例：アシル）；置換もしくは非置換の４～６員の非芳香族複素環式基（置換基の例：オキソ、アシル）；または置換もしくは非置換のアミノ（置換基の例：置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ヒドロキシ、アルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル）、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｂ（ＯＨ）２）、フェニル、５～６員の芳香族複素環式基、ベンジル、置換もしくは非置換の４～６員の非芳香族複素環式基（置換基の例：アシル、４～６員の非芳香族複素環式基））であり；
Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨまたは－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
Ｒ21およびＲ22については、
ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）における下式で示される母核（ジアザビシクロオクタン）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
本明細書中における２位の置換基および６位の置換基とは、下記母核の２位および６位にそれぞれ結合している基を意味する。
　本明細書中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で示される数字は、母核であるジアザビシクロオクタン骨格における置換位置を意味する。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－１）または（ＩＩ－Ａ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。14Ｃ－標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　「β－ラクタマーゼ阻害剤」とは、β－ラクタマーゼ阻害作用を有するものであればよい。該「β－ラクタマーゼ阻害剤」は、生体内における生理条件下で引き起こされる分解反応によって生じた化合物がβ－ラクタマーゼ阻害作用を有するプロドラッグ体も包含する。具体的には、例えば、以下に記載する評価方法等において、ＩＣ50が５μＭ以下のものが好ましく、より好ましくは、１μＭ以下、さらに好ましくは０．５μＭ以下である。さらにより好ましくは、０．１μＭ以下である。特に好ましくは、医薬として使用できる程度のβ－ラクタマーゼ阻害作用を有するものである。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
　下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene, John　Wiley　&　Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
　本発明化合物の式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－１）、（ＩＩ－Ａ）、または（ＩＩ－Ｂ）で示される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。以下に示す化合物はその製薬上許容される塩として得ることもできる。
（製法Ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ1、Ｒ21、およびＲ22は前記と同意義であり、Ａ1はＲ1と同意義もしくは置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｅ1はプロドラッグにも利用可能な置換基であり、ｍは０～２の整数であり、ｎは１～２の整数である。）
工程１
化合物（ＩＩＩ）を、または化合物（ＩＩＩ）をエステル体に変換した後、光照射等で脱炭酸につぐ化合物（ＩＶ）との反応により化合物（Ｖ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。エステル体の代表例としては、２－チオキソピリジン‐１（２Ｈ）－イルエステルが挙げられる。そのエステル体は化合物（III）を塩基存在下、２‐オキソ‐[１，４，２]オキサチアゾロ[２，３‐ａ]ピリジ‐４‐ニウム　クロライドと反応させるか、１－ヒドロキシピリジン‐２（１Ｈ）－チオンと縮合させることにより生成できる。縮合剤としては１－エチル―３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。塩基としては有機塩基等が挙げられる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
工程２
化合物（Ｖ）を酸化することにより、化合物（ＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。酸化剤としては、過酢酸、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素、タングステン酸ナトリウム、N－ブロモコハク酸イミド等が挙げられる。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－５０～６０℃、より好ましくは約‐５０～３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
ここで、化合物（ＶＩ）のＲ1において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程３
化合物（ＶＩ）を触媒存在下、水素雰囲気中で還元する事により化合物（ＶＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。触媒としては、５％パラジウム炭素、１０％パラジウム炭素。水酸化パラジウム、酸化白金等が挙げられる。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。水素雰囲気の圧力は通常、約１～２０気圧、好ましくは約１～５気圧である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
工程４
化合物（ＶＩＩ）を塩基存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＩＩａ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。塩基としては無機、及び有機塩基等が挙げられる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウムである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。Ｅ1における「プロドラッグにも利用可能な置換基」としては、上記ＰR基で例示される基が挙げられる。好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、芳香族炭素環、非芳香族炭素環等）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ等）等が挙げられる。
ここで、化合物（ＩＩａ）のＲ1において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程５
化合物（ＩＩａ）を加水分解する事により化合物（Ｉａ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。加水分解反応に用いる無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウムである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約‐１０～１０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
（製法Ａ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ1は前記と同意義であり、ｎは１～２の整数である。）
工程１
化合物（ＶＩＩ）を硫酸化する事により化合物（Ｉｂ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。硫酸化剤としては三酸化硫黄‐ジメチルホルムアミド錯体、三酸化硫黄‐ピリジン錯体、クロロスルホン酸等が挙げられる。好ましくは三酸化硫黄‐ピリジン錯体である。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
（製法Ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ1、Ｒ21、およびＲ22は前記と同意義であり、Ａ1はＲ1と同意義もしくは置換もしくは非置換のフェニルであり、Ｅ1はプロドラッグにも利用可能な置換基であり、ｍは０～２の整数であり、Ｅ1はカルボン酸の保護基で、プロドラッグにも利用可能な置換基である。たとえばジフェニルメチル基、トリメチルシリルエチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、パラメトキシベンジル基である。）
工程１
化合物（ＩＩＩ）を、塩基存在下で化合物（ＩＸ）と縮合反応に付すか、またはエステル化剤と反応させることにより化合物（ＩＸ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。縮合剤としては、１－エチル―３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、フェニルリン酸ジクロライド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。これらの塩基は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。また、単独で用いるエステル化剤としては、ジフェニルジアゾメタン、及びｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３－ジイソプロピルイソウレア等が挙げられる。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～３０℃、より好ましくは約－２０～３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
工程２
化合物（Ｘ）から製法Ａ－１の工程３と同様にして化合物（ＸＩ）を得る。
工程３
化合物（ＸＩ）から製法Ａ－１の工程４と同様にして化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得る。
工程４
化合物（ＸＩＩ）を脱保護反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。脱保護剤としては、テトラ‐ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸ピリジン錯体、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、４塩化チタンが挙げられる。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－８０～２０℃、より好ましくは約－２０～２０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
工程５
化合物（ＸＩＩＩ）から製法Ａ－１の工程１と同様にして化合物（ＩＶ）と反応させることにより化合物（ＩＩｂ）を得る。
ここで、化合物（ＩＩｂ）のＲ1において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程６
化合物（ＩＩｂ）から製法Ａ－１の工程５と同様にして化合物（Ｉｃ）を得る。
（製法Ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ1、Ｒ21、およびＲ22は前記と同意義であり、Ｅ1はプロドラッグにも利用可能な置換基であり、ｎは１～２の整数である。）
工程１
化合物（ＩＩｂ）から製法Ａ－１の工程２と同様にして化合物（ＩＩｃ）を得る。
ここで、化合物（ＩＩｃ）のＲ1において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応等を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程２
化合物（ＩＩｃ）から製法Ａ－１の工程５と同様にして化合物（Ｉｄ）を得る。
（製法Ｂ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ1、Ｒ21、およびＲ22は前記と同意義であり、Ｅ1はプロドラッグにも利用可能な置換基である。）
工程１
化合物（ＩＩｂ）を酸化的にアミノ化し、次いで加水分解することにより、化合物（Ｉｆ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。酸化剤としては、ヨードベンゼンジアセテート等が挙げられる。アミノ化剤としては炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム等が挙げられる。好ましくはカルバミン酸アンモニウムである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～２０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
（製法Ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ21、およびＲ22は前記と同意義であり、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素原子、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環カルボニル、または置換もしくは非置換の複素環カルボニルであるか、Ｒ11およびＲ12が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のイミノを形成する。Ｅ1はプロドラッグにも利用可能な置換基である。）
工程１
化合物（ＩＩＩ）を２－チオキソピリジン‐１（２Ｈ）－イルエステル体に変換した後、光照射等で脱炭酸につぐ２酸化硫黄との反応により化合物（ＸＩＶ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。中間体エステルは化合物（ＩＩＩ）を塩基存在下、２‐オキソ‐[１，４，２]オキサチアゾロ[２，３‐ａ]ピリジ‐４‐ニウム　クロライドと反応させるか、１－ヒドロキシピリジン‐２（１Ｈ）－チオンと縮合させることにより生成できる。縮合剤としては１－エチル―３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が挙げられる。塩基としては有機塩基等が挙げられる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－４０～４０℃、より好ましくは約－２０～２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
工程２
化合物（ＸＩＶ）をチオール塩と反応させ、次いで塩基存在下、化合物（ＸＶ）と反応させ化合物（ＸＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。チオール塩としては、水硫化ナトリウム、ナトリウムチオメチラート、ナトリウムチオフェノラート等が挙げられる。好ましくはナトリウムチオフェノラートである。塩基としては無機、及び有機塩基等が挙げられる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましくは酢酸ナトリウムである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－４０～４０℃、より好ましくは約－２０～２０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～４８時間である。
ここで、化合物（ＶＩ）のＲ11および／またはＲ12において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。または、化合物（ＶＩ）のＲ11およびＲ12が水素の場合、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程３
化合物（ＸＶＩ）から製法Ａ－１の工程３と同様にして化合物（ＸＶＩＩ）を得る。
工程４
化合物（ＸＶＩＩ）から製法Ａ－１の工程４と同様にして化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることで化合物（ＩＩｄ）を得る。
ここで、化合物（ＩＩｄ）のＲ11および／またはＲ12において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。または、化合物（ＶＩ）のＲ11およびＲ12が水素の場合、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
工程５
化合物（ＩＩｄ）から製法Ａ－１の工程５と同様にして化合物（Ｉｇ）を得る。
（製法Ｃ－２）
化合物（ＸＶＩ）は化合物（ＸＶＩａ）からも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（Ｒ11およびＲ12は前記と同意義であり、Ｘ1はアルコール、またはヨードニウム塩である。）
工程１
化合物（ＸＶＩａ）を光延反応、またはカップリング反応により、化合物（ＸＶＩＩ）と反応させることにより化合物（ＸＶＩ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。光延反応の場合、ホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィンである。アゾカルボン酸ジエステル試薬としては、アゾカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾカルボン酸ビス（メトキシエチル）等が挙げられる。好ましくはアゾカルボン酸ジイソプロピルである。また、カップリング反応の場合、用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、炭酸カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンである。用いる触媒としては、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一銅等が挙げられる。好ましくは塩化第一銅である。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
ここで、化合物（ＸＶＩ）のＲ11および／またはＲ12において、例えば、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、またはそれらの保護体等が存在する場合、必要に応じて周知の方法に従って脱保護を行った後、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。または、化合物（ＶＩ）のＲ11およびＲ12が水素の場合、周知の方法に従ってアルキル化、アシル化、イミノ化、アミド化、環化、酸化、および／または還元反応を行うことによって、化学修飾を行うことができる。化学修飾後、後の工程において、反応の障害となる置換基を有する場合には、周知の方法に従って保護を行った後、次工程に用いることができる。
（製法Ｃ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
（Ｒ11及びＲ12は前記と同意義である）
工程１
化合物（ＸＶＩＩ）から製法Ａ－２の工程１と同様にして（Ｉｈ）を得る。
（製法Ａ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ1およびＬは前記と同意義であり、Ｅ2はスルホン酸のプロドラッグにも利用可能な置換基である。）
工程１
化合物（ＸＶＩＩＩ）を塩基存在下、化合物（ＸＩＸ）と反応させることにより化合物（ＩＩｅ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。塩基としては無機、及び有機塩基等が挙げられる。例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約１０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～１００時間である。Ｅ2の「プロドラッグにも利用可能な置換基」としては、好ましくは、上記ＰR1に例示される基が挙げられる。より好ましくは、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基等）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ等）等が挙げられる。
工程２
化合物（ＩＩｅ）をチオールの塩を用い脱アルキル化する事により化合物（Ｉｊ）を得る。反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。用いるチオールとしてはメタンチオール、チオフェノール、ピリジンチオール、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール、１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－チオール等が挙げられ、その塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等が挙げられる。好ましくは５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－チオールのナトリウム塩である。反応温度は通常、約－１００～１００℃、好ましくは約－２０～４０℃、より好ましくは約０～３０℃である。反応時間は、溶媒や反応温度により異なるが、通常０．５～２４時間である。
　本発明化合物は、種々のβ－ラクタマーゼに対して阻害活性を有し、および／または、スペクトルの広い抗菌活性を有し、単独またはβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、ヒトを含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防または治療のために使用され得る。
　本発明化合物は、グラム陰性菌が産生するクラスＡ、ＣおよびＤに属するβ－ラクタマーゼに対して広く阻害作用を示し、特にＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＫＰＣ型などに代表されるＥＳＢＬに対して有効な阻害作用を有する。特にクラスＡ，Ｃ，またはＤに属するセリン型β－ラクタマーゼに対しても有効な阻害作用を示すので、セフェム系抗菌薬やカルバペネム系抗菌薬を含む各種β－ラクタム抗菌薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また、本願化合物は単独またはβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて、グラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）に対して高い抗菌活性を示す。特にクラスＡ，Ｃ，またはＤに属するセリン型β－ラクタマーゼに対しても効果を示すので、セフェム系抗菌薬やカルバペネム系抗菌薬を含む各種β－ラクタム抗菌薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、経口吸収性が高い、膜透過性が高い、効果持続時間が長い、血中持続性が長い、および／または組織移行性が高い等の特徴も有している。また好ましい化合物は、発熱を示さない、消化管障害を示さない、腎毒性を示さないなど副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、体内動態が良好であり、注射薬および／または経口薬として好適である。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤、水剤、油性懸濁剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
　本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１ｋｇ当たり、約０．１～１００ｍｇ／日、好ましくは約０．５～５０ｍｇ／日を、所望により１日２～４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプ
ン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、結晶セルロ－スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１７歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．５～３００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．５～３００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、抗菌作用の増強もしくは補強または該化合物の投与量の低減等を目的として、主としてβ－ラクタム抗菌薬（以下、併用薬剤と称する）と併用、すなわち組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤としては、１つもしくは２つ以上の薬剤を用いてもよい。好ましくは、１または２つの併用薬剤と本発明化合物を組み合わせて用いる。より好ましくは、１つの併用薬剤と本発明化合物を組み合わせて用いる。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類以上の製剤として投与されてもよいし、本発明化合物と併用薬剤の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　β－ラクタム抗菌薬とは、β－ラクタム構造（例：ペニシリン、セフェム、カルバペネム、モノバクタム、オキサセフェム）を有する抗菌作用を有する化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体を包含する。β－ラクタム抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗菌薬（例：アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム）、セフェム系抗菌薬（例：セフェピム、セフタチジム、セフトリアクソン、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン）、カルバペネム系抗菌薬（例：イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム）、モノバクタム系抗菌薬（例：アズトレオナム、カルモナム）、オキサセフェム系抗菌薬（例：ラタモキセフ、フロモキセフ）、ペネム系抗菌薬（例：ファロペネム、スロペネム）、セファマイシン系抗菌薬（例：セフメタゾール、セフォキシチン、セフォテタン）等が挙げられ、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体を包含する。β－ラクタム抗菌薬の好ましい例としては、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１または２つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である。より好ましくは、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である。
β－ラクタム抗菌薬の別の好ましい例としては、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１または２つ以上である。より好ましい例としては、アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、セフカペン、セフカペンピボキシル、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つである。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
Ｅｔ：エチル
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＯＤＳ：オクタデシルシリル
Ｐｈ：フェニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ：トリメチルシリル
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ6、ＣＤＣｌ3を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析での保持時間（リテンションタイム）を表し、以下の条件で測定した。
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）条件
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ、ＭＳ（ｍ＋１）またはＭＳ（ｍ－１）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
（実施例１）
化合物ＩＩ－００１およびＩ－００１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
工程１　化合物１ｂの合成
　窒素雰囲気下、化合物１ａ（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７８ｍＬ）に溶解させ、２‐オキソ‐［１，４，２］オキサチアゾロ［２，３‐ａ］ピリジ‐４‐ニウム　クロライド（２．４７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２６ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、遮光下、室温で１時間撹拌した。１，２‐ジフェニルジスルフィド（７．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、光照射下、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより化合物１ｂ（１．６１ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.69-1.78 (2H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.90 (1H, dt, J = 11.5, 3.0 Hz), 3.35-3.36 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.03-5.06 (2H, m), 7.20-7.49 (10H, m).
工程２　化合物１ｃの合成
　化合物１ｂ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。７２％含水ｍＣＰＢＡ（８８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物１ｃ（５０９ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.84-1.93 (1H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.42-3.43 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.40-4.42 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.94 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.35-7.37 (5H, m), 7.56 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.2 Hz).
工程３　化合物１ｄの合成
　化合物１ｃ（２５８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）（１０ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去することにより化合物１ｄ（２１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.98-2.01 (1H, m), 2.18-2.21 (2H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.83-3.86 (2H, m), 4.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.93 (2H, d, J = 7.3 Hz). 
工程４　化合物ＩＩ－００１の合成
　化合物１ｄ（９８．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、２‐ブロモ‐２，２‐ジフロロ酢酸エチル（１０６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２．４ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物ＩＩ－００１（９３．０ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27-2.04 (3H, m), 2.57-2.47 (1H, m), 3.29 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.90 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.05 (1H, d, J = 3.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.3 Hz). 
工程５　化合物Ｉ－００１の合成
　化合物ＩＩ－００１（９２．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１）（３ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２８ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、分液した後、水層を濃縮し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水‐アセトニトリル）に付し、所望の画分を濃縮、凍結乾燥することにより化合物Ｉ－００１（５５．４ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.20-2.06 (3H, m), 2.40-2.34 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz), 3.56 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.89 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.7 Hz).
（実施例２）
化合物Ｉ－００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
工程１　化合物Ｉ－００４の合成　
　化合物１ｄ（９８．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、２，６‐ルチジン（０．１２１ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄‐ピリジン（１３８ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。水層にジクロロメタン（４ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水に溶解させ、あらかじめ水酸化ナトリウム水溶液で処理しておいた陽イオン交換樹脂に通した後に濃縮、凍結乾燥することによりＩ－００４（１０４ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.08-2.04 (2H, m), 2.19-2.11 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 12.4, 3.1 Hz), 3.57 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.27 (1H, q, J = 3.3 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.4 Hz). 
（実施例３）
化合物Ｉ－００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１　化合物３ａの合成
　化合物１ａ（３．００ｇ、　１０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ピリジン（１．７５ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）、２‐（トリメチルシリル）エタン‐１‐オール（１．２８ｇ、　１０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３ａ（３．９３ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.04 (9H, s), 0.99-1.07 (2H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 2.04-2.12 (4H, m), 2.93 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.31 (1H, s), 4.07-4.10 (1H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.35-7.40 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz).
工程２　化合物３ｂの合成
　化合物３ａ（３．９３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２の工程３と同様の方法により化合物３ｂ（２．９５ｇ、収率９９％）を得た。
工程３　化合物３ｃの合成
　化合物３ｂ（２．９５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程３と同様の方法により化合物３ｃ（１．２１ｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.06 (9H, s), 1.04-1.07 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-1.90 (1H, m), 2.12-2.21 (3H, m), 3.16 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.95-3.96 (1H, m), 4.18 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.27-4.34 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m).
工程４　化合物３ｄの合成
　化合物３ｃ（８．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（６．７３ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより、化合物３ｄ（５．６５ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85-1.89 (1H, m), 2.11-2.31 (3H, m), 3.11 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.37 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.99-4.00 (1H, m), 4.23-4.25 (1H, m), 4.34-4.46 (2H, m).
工程５　化合物３ｅの合成
　化合物３ｄ（５６２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程１と同様の方法により化合物３ｅ（１７６ｍｇ、収率２６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81 (1H, dd, J = 15.6, 7.0 Hz), 1.89-1.97 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.99-4.00 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz).
工程６　化合物Ｉ－００６の合成
　化合物３ｅ（３５．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程５と同様の方法により化合物Ｉ－００６（１６．６ｍｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.01-1.92 (2H, m), 2.15-2.13 (1H, m), 2.37-2.23 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.18 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.46-7.38 (3H, m), 7.60 (2H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz).
（実施例４）
化合物ＩＩ－００９およびＩ－００９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１　化合物ＩＩ－００９の合成
　化合物３ｅ（１３６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（９６．０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温した。反応終了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物ＩＩ－００９（１１０ｍｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46-1.55 (1H, m), 1.98-2.01 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.02 (1H, s), 4.24 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.35-4.41 (2H, m), 7.52-7.54 (3H, m), 7.60-7.62 (2H, m).
工程２　化合物Ｉ－００９の合成
化合物ＩＩ－００９（２３．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１）（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷した。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０６０ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、分液した後、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ）（水‐アセトニトリル）で精製することにより、Ｉ－００９（２０．９ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.95-1.93 (1H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 2.33-2.26 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.20 (1H, s), 4.51 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.70-7.66 (3H, m), 7.77 (2H, d, J = 6.3 Hz).
（実施例５）
化合物Ｉ－０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１　化合物Ｉ－０１０の合成
　化合物ＩＩ－００９（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷冷した。カルバミン酸アンモニウム（４６．１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（２０８ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝２／１）（３．０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、分液した後、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ）（水‐アセトニトリル）で精製することにより、化合物Ｉ－０１０（１４．２ｍｇ、収率１３％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.08-2.04 (2H, m), 2.39-2.19 (2H, m), 3.37-3.27 (2H, m), 3.86 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.16 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.01 (2H, t, J = 7.6 Hz).
（実施例６）
化合物ＩＩ－０１０およびＩ－０１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
工程１　化合物ＩＩ－０１０の合成
実施例３の工程５と同様の方法で合成した化合物６ａ（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ｍ－ＣＰＢＡ（１７６．８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程２と同様の方法により、化合物ＩＩ－０１０（６．５ｍｇ、収率７．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.92-1.95 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 2.37-2.42 (1H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.43 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.98 (1H, br s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 12.8, 4.6 Hz), 7.47 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.93 (2H, d, J = 4.8 Hz).
工程２　化合物Ｉ－０１１の合成
化合物ＩＩ－０１０（１３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０１１（８．５ｍｇ、収率６２．１％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.03-2.07 (1H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 4.18 (1H, s), 5.32 (1H, dd, J = 11.3, 5.8 Hz), 7.90 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.08 (2H, d, J = 5.0 Hz).
MS (m+1) = ３７９．０８、保持時間：０．４１分
（実施例７）
化合物ＩＩ－００２およびＩ－０１２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１　化合物７ｂの合成
化合物１ａ（２．２１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（３．８７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により、化合物７ｂ（１．１６ｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.61-1.69 (1H, m), 1.98-1.92 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J = 11.3, 3.3 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 5.6, 3.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.91 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.35-7.44 (5H, m).
工程２　化合物７ｃの合成
化合物７ｂ（１．１６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により、化合物７ｃ（８７２ｍｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78-1.86 (1H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.03-3.06 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 4.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.88 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.37-7.43 (5H, m).
工程３　化合物７ｄの合成
化合物７ｃ（４２８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物７ｄ（１８８ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93-2.04 (1H, m), 2.09-2.27 (2H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (1H, t, J = 4.3 Hz), 4.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.36 (1H, s).
工程４　化合物ＩＩ－００２の合成
化合物７ｄ（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により、化合物ＩＩ－００２（５０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.23 (3H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 4.38-4.46 (3H, m).
MS (m+1) = ３４３、保持時間：１．５６分
元素分析：C11H16F2N2O6S
計算値：C,38.60; H,4.71; F,11.10; N,8.18; S,9.37 (%)
実測値：C,38.75; H,4.76; F,11.06; N,8.24; S,9.28 (%)
工程５　化合物Ｉ－０１２の合成
化合物ＩＩ－００２（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０１２（２１ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.05-2.23 (3H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 12.5, 2.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.24 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS (m+1) = ３１５、保持時間：０．５２分
元素分析：C9H11F2N2NaO6S(H2O)0.9
計算値：C,30.67; H,3.66; F,10.78; N,7.95; Na,6.52; S,9.10 (%)
実測値：C,30.85; H,3.81; F,10.47; N,7.94; Na,6.78; S,8.86 (%)
（実施例８）
化合物Ｉ－０２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
工程１　化合物Ｉ－０２１の合成
化合物７ｄ（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－０２１（１１４ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.07-2.22 (3H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J = 12.4, 3.0 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz).
MS (m+1) = ３０１、保持時間：０．３９分
元素分析：C7H11N2NaO7S2(H2O)1.9
計算値：C,23.58; H,4.18; N,7.86; Na,6.45; S,17.99 (%)
実測値：C,23.64; H,4.27; N,7.89; Na,6.64; S,17.88 (%)
（実施例９）
化合物ＩＩ－０１１およびＩ－０２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
工程１　化合物９ａの合成
化合物３ｄ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と化合物７ａ（６２９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｉの工程１と同様の方法により、化合物９ａ（１２４ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.65 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.27-2.38 (1H, m), 3.05 (1H, dt, J = 11.8, 2.9 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 4.35-4.43 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 6.8 Hz).
工程２　化合物ＩＩ－０１１の合成
化合物９ａ（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例４の工程１と同様の方法により、化合物ＩＩ－０１１（６２ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-2.09 (1H, m), 2.13-2.29 (2H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.05 (1H, s), 4.11-4.15 (1H, m), 4.41 (2H, ddd, J = 14.2, 7.2, 1.9 Hz).
工程３　化合物Ｉ－０２４の合成
化合物ＩＩ－０１１（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０２４（２９ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.01-2.10 (1H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.39 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.48 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.23 (1H, s), 4.39 (1H, t, J = 6.5 Hz).
MS (m+1) = ２９９、保持時間：０．４３分
（実施例１０）
化合物Ｉ－０２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
工程１　化合物１０ｃの合成
　化合物１０ｂ（２．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４．６ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した後、化合物１０ａ（３．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物１０ｃ（３．３８ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (9H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.41-3.43 (2H, m), 4.79 (1H, br s), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.4 Hz).
工程２　化合物１０ｄの合成
化合物１０ｃ（３．４１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及び化合物１ａ（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により、化合物１０ｄ（３７８ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.54-1.68 (2H, m), 1.95-1.97 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.62-2.68 (1H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.31-3.36 (3H, m), 3.74 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.03 (1H, brs), 5.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.35-7.44 (5H, m).
工程３　化合物１０ｅの合成
化合物１０ｄ（３７８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様の方法により、化合物１０ｅ（３１１ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (9H, s), 1.81-1.86 (1H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.41-3.44 (3H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.67-3.70 (2H, br m), 4.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.87 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.23 (1H, br s), 7.37-7.41 (5H, m).
工程４　化合物１０ｆの合成
化合物１０ｅ（３１１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物１０ｆ（２５９ｍｇ、収率１００％）を得た。
工程５　化合物１０ｇの合成
化合物１０ｆ（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、２，６‐ルチジン（０．０５０ｍＬ，０．４２９ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄‐ピリジン（５７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで２回洗浄した。水層にジクロロメタン（４ｍＬ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５５．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。クロロホルムで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより、化合物１０ｇ（９８．６ｍｇ、収率１０３％．）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.01 (12H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.46 (17H, m), 1.62-1.70 (8H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 3.25-3.28 (8H, m), 3.37-3.42 (3H, m), 3.61 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.69-3.71 (2H, br m), 4.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.43-4.44 (1H, m).
工程６　化合物Ｉ－０２６の合成 
　化合物１０ｇ（９８．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、－１０℃に冷却した後、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、－１０℃で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝６．５に調整した。得られた溶液を濃縮し、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水‐アセトニトリル）によって得られた所望の画分を濃縮、凍結乾燥することにより化合物Ｉ－０２６（４．８ｍｇ、収率１０％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.18-2.12 (3H, m), 2.40-2.31 (1H, m), 3.49-3.45 (3H, m), 3.78-3.68 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.89 (1H, t, J = 8.3 Hz). 
（実施例１１）
化合物ＩＩ－０１２およびＩ－０２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
工程１　化合物１１ａの合成
窒素雰囲気下、化合物１ａ（１０．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、２‐オキソ‐［１，４，２］オキサチアゾロ［２，３‐ａ］ピリジ‐４‐ニウム　クロライド（８．２４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５３ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、遮光下、室温で１時間撹拌して、溶液Ａを得た。一方、別容器に準備したジクロロメタン（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下、－４０℃に冷却して、液体亜硫酸（７０ｍＬ）を加えた。この溶液を－１０℃に昇温して、光照射下、溶液Ａを滴下した。滴下終了後、光照射条件下、室温まで昇温させながら１時間撹拌した。溶液に窒素ガスを通し、液体亜硫酸とジクロロメタンを除去した後、残りの溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物１１ａ（１．１８ｇ、収率８．０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.79-1.84 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.31-2.37 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.46-3.47 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (6H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.6 Hz).
工程２　化合物１１ｂの合成
窒素雰囲気下、化合物１１ａ（２５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムチオフェノラート（９１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、純度９０％）を加えた。室温で５時間攪拌した後、得られた溶液に酢酸エチルを加え、水で抽出した。水層を、酢酸エチルで洗浄し、水溶液を３ｍＬ程まで減圧濃縮した。得られた水溶液は水（９．８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）にて希釈し、氷冷下で酢酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン－０－スルホン酸（８７ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、０．５Ｎ塩酸水溶液、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物１１ｂ（１２８．５ｍｇ、収率６６．９％）を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.79-1.83 (1H, m), 2.06-2.33 (3H, m), 3.07 (1H, dt, J = 12.1, 1.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 5.5, 3.2 Hz), 3.55 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.82 (2H, s), 4.88 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.38-7.42 (5H, m).
工程３　化合物１１ｃの合成
化合物１１ｂ（１２８．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物１１ｃ（９１ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS (m+1) = ２２２．１２、保持時間：０．３０分
工程４　化合物ＩＩ－０１２の合成
化合物１１ｃ（９１ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により、化合物ＩＩ－０１２（１２．９ｍｇ、収率９．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 1.57-1.88 (1H, m), 2.07-2.43 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.08-4.10 (1H, m), 4.34-4.44 (3H, m), 5.00 (2H, s).
工程５　化合物Ｉ－０２７の合成
化合物ＩＩ－０１２（１２．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０２７（５．６ｍｇ、収率４４．２％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.05-2.17 (2H, m), 2.26-2.30 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.22-4.25 (1H, br m), 4.64-4.67 (1H, m).
MS (m+1) = ３１６．９８、保持時間：０．４３分
（実施例１２）
化合物Ｉ－０２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１　化合物Ｉ－０２８の合成
化合物１１ｃ（１１９ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の工程１と同様の方法により、化合物Ｉ－０２８（１３３．１ｍｇ、収率７６．５％）を得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.04-2.10 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 12.0, 2.1 Hz), 3.72 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.29-4.32 (1H, br m), 4.60 (1H, t, J = 8.1 Hz).
MS (m-1) = ２９９．９９、保持時間：０．２９分
（実施例１３）
化合物ＩＩ－０１３およびＩ－０２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程１　化合物１３ａの合成
化合物１１ａ（４０８．２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９０５ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－ヒドロキシルアミン－０－スルホン酸（７０１ｍｇ、５．５１６ｍｍｏｌ、合成法はＪ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ，　２０１３，　７８，　８９０９．に記載）を用いて、実施例１１の工程２と同様の方法により、化合物１３ａ（１４１．７ｍｇ、収率４３．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.78-1.86 (1H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 2.88 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.04 (1H, dt, J = 12.0, 1.5 Hz), 3.46-3.47 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.51-4.52 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.38-7.41 (5H, m).
工程２　化合物１３ｂの合成
化合物１３ａ（１４１．７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液に、氷冷下でメタノール（２６．５μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を加え、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４４μＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン－酢酸エチル－ジクロロメタン）で精製することにより、化合物１３ｂ（１２８．６ｍｇ、収率８７．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.76-1.85 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.98-3.03 (7H, m), 3.44-3.45 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.87 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.38-7.39 (5H, m).
工程３　化合物１３ｃの合成
化合物１３ｂ（１２８．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物１３ｃ（９４ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS (m+1) = ２５０．１６、保持時間：０．７０分
工程４　化合物ＩＩ－０１３の合成
化合物１３ｃ（９１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により、化合物ＩＩ－０１３（９３．６ｍｇ、収率６６．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.88-2.06 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 3.02 (6H, s), 3.27 (1H, dt, J = 12.3, 1.2 Hz), 3.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.06-4.07 (1H, m), 4.35-4.46 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 8.1 Hz).
工程５　化合物Ｉ－０２９の合成
化合物ＩＩ－０１３（９３．６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０２９（１９６．５ｍｇ、収率７５．６％）を３５．４％水溶液として得た。
1H-NMR (D2O)δ: 1.99-2.10 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.26-2.32 (1H, m), 2.99 (6H, s), 3.37-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.21-4.22 (1H, m), 4.89 (1H, t, J = 8.1 Hz).
MS (m+1) = ３４４．１６、保持時間：０．７８分
（実施例１４）
化合物ＩＩ－０１４、ＩＩ－０１５、およびＩ－０３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
工程１　化合物１４ａの合成
化合物１３ａ（１５７．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物１４ａ（１１４ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS (m+1) = ２３６．１５、保持時間：０．６２分
工程２　化合物ＩＩ－０１４およびＩＩ－０１５の合成
化合物１４ａ（１１４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により、化合物ＩＩ－０１４（２４．９ｍｇ、収率１４．４％）および化合物ＩＩ－０１５（２８．０ｍｇ、収率１５．０％）をそれぞれ得た。
化合物ＩＩ－０１４
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.05 (1H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.33-2.36 (1H, m), 2.90 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.31 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.07-4.09 (1H, m), 4.33-4.44 (2H, m), 4.46-4.54 (2H, m).
化合物ＩＩ－０１５
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.05-2.42 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.11-4.14 (1H, m), 4.36-4.43 (2H, m), 4.52 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.76 (1H, s).
工程３　化合物Ｉ－０３０の合成
化合物ＩＩ－０１４（２４．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３０（１５．０ｍｇ、収率６１．３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.00-2.32 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.36-3.39 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.21-4.22 (1H, m), 4.82-4.83 (1H, m). 
MS (m+1) = ３３０．０９、保持時間：０．６０分
（実施例１５）
化合物Ｉ－０３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
工程１　化合物Ｉ－０３１の合成
化合物ＩＩ－０１５（２８．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３１（１５．６ｍｇ、収率５６．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (D2O)δ: 2.10-2.14 (2H, m), 2.24-2.44 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.43-3.47 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.25-4.26 (1H, m), 5.01 (1H, dd, J = 9.7, 7.7 Hz), 8.83 (1H, s). 
MS (m+1) = ３５８．３１、保持時間：０．８９分
（実施例１６）
　化合物ＩＩ－０１６、Ｉ－０３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
工程１　化合物１６ａの合成
　化合物７ｂ（５０８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃に冷却し、７２％含水ｍＣＰＢＡ（４５９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え－７８℃で１時間撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液と５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物１６ａ（３６０ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.83 (1H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.18 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.40-3.41 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 7.6, 4.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.38-7.41 (5H, m).
工程２　化合物１６ｂの合成
　化合物１６ａ（６３０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（６３ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（４．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し化合物１６ｂ（４０３ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.96-1.99 (1H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.34-2.37 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.29-3.38 (2H, m), 3.95-3.95 (1H, m), 4.21 (1H, t, J = 5.9 Hz).
工程３　化合物ＩＩ－０１６の合成
　化合物１６ｂ（３．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、－３５℃で（Ｒ）‐２‐ブロモ‐２‐フロロ酢酸エチル（３．８１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、－２０℃で３時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した後、有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水‐アセトニトリル）により精製し、化合物ＩＩ－０１６（２．２６ｇ、収率４３％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.94-2.02 (1H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 4.29-4.35 (2H, m), 5.88 (1H, d, J = 52.5 Hz).
工程４　化合物Ｉ－０３６の合成
　化合物ＩＩ－０１６（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３６（９７．０ｍｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.98-2.07 (1H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.78 (3H, s), 3.32 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.44 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.23-4.26 (1H, m), 4.33 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.82 (1H, d, J = 58.9 Hz).
（実施例１７）
　化合物Ｉ－０３７の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
工程１　化合物１７ａの合成
化合物７ｂ（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ＝４／１）（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水‐アセトニトリル）により精製し、化合物１７ａ（８７．１ｍｇ、収率２．７％）を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-1.89 (1H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.12 (1H, dd, J = 11.9, 6.0 Hz), 3.43 (1H, t, J = 3.8 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.36-7.44 (5H, m).
工程２　化合物１７ｂの合成
　　化合物１７ａ（１２９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（９３３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７３．１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、２‐ブロモ‐２，２‐ジフロロ酢酸エチル（１３４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、化合物１７ｂ（４８．８ｍｇ、収率３４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07-2.11 (1H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.38 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.86-3.88 (2H, m), 4.05 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.36-4.44 (2H, m).
工程３　化合物Ｉ－０３７の合成
　化合物１７ｂ（４８．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３７（４０．４ｍｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.99-2.06 (1H, m), 2.11-2.22 (3H, m), 2.76 (3H, s), 3.36-3.39 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 5.80 (1H, d, J = 58.9 Hz).
（参考例１８）
中間体の合成（３）：化合物７の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
工程１　化合物７の合成
　化合物６（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，　２００２，　１３，　９７５．）（１７．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、エタノール（３２．７ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤ　ＨＣｌ（２３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。有機層を０．３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物７（２１．４ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 50.6 Hz).
中間体の合成（４）：化合物８の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
工程１　化合物８の合成
　化合物６（４．７１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて中間体の合成（３）の工程１と同様に化合物８（５．８５ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, d, J = 2.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 2.6 Hz), 5.13-5.22 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 50.8 Hz).
（実施例１９）
　化合物ＩＩ－０１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程１　化合物ＩＩ－０１７の合成
化合物１６ｂ（３．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１工程４と同様にして化合物ＩＩ－０１７（２．６６ｇ、収率４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.96-2.00 (1H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 2.42-2.45 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.06-4.11 (2H, m), 5.11-5.19 (1H, m), 5.85 (1H, d, J = 52.3 Hz).
（実施例２０）
化合物Ｉ－０３８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
工程１　化合物２０ａの合成
窒素雰囲気下、化合物１１ｂ（１．７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、Ｎ,Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．３９ｍｌ、６．０１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で終夜静置後、得られた溶液に２０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２０ａ（２．０２ｇ、収率８９．８％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.81-1.82 (1H, m), 2.07-2.33 (3H, m), 3.07 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.40-3.41 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.85 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.93 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.92 (1H, s), 7.37-7.38 (5H, m).
工程２　化合物２０ｂの合成
窒素雰囲気下、化合物２０ａ（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をトルエン（４．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン(４．０ｍＬ)に溶解し、塩化銅（Ｉ）（４．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ジフェニルヨードニウムトリフルオロメタンスルホン酸（２７２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３５μＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、得られた溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２０ｂ（２３７．０ｍｇ、収率１００％）を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.77-1.81 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 4.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.41 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.38-7.40 (10H, m).
工程３　化合物２０ｃの合成
化合物２０ｂ（３１１．７ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３、次いで工程４と同様の方法により、化合物２０ｃ（１５８．１ｍｇ、収率４７．６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.06 (1H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 2.28-2.45 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.56 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.05-4.06 (1H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 5.53 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.37-7.40 (5H, m).
工程４　化合物２０ｄの合成
窒素雰囲気下、化合物２０ｃ（１５８．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(３．２ｍＬ)に溶解し、－３０℃で塩化アルミニウム（２Ｍニトロメタン溶液、４５６μＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。－３０℃で３０分間攪拌した後、得られた溶液に飽和食塩水と２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮し化合物２０ｄ（１２３．５ｍｇ、収率９６．８％）を無色透明オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.97-2.13 (3H, m), 2.31-2.37 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.76-3.79 (1H, m), 4.08-4.09 (1H, m), 4.37-4.43 (3H, m), 6.68 (1H, s), 7.23-7.25 (1H, m), 7.36-7.40 (4H, m).
工程５　化合物Ｉ－０３８の合成
化合物２０ｄ（１２３．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３８（９３．０ｍｇ、収率７６．４％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.03-2.08 (2H, m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 3.38-3.40 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.20-4.21 (1H, br m), 4.68 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz). 
MS (m+1) = ３９２．１９、保持時間：１．１０ｍｉｎ
（実施例２１）
　化合物Ｉ－０３９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
工程１　化合物２１ｂの合成
化合物２０ａ（５００ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、化合物２１ａ(４１１ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、U.S. (1979), US 4180565 A 19791225.に合成法記載)を用いて実施例１３の工程２と同様の方法により、化合物２１ｂ（７４０．２ｍｇ、収率９８．５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.77-1.84 (1H, m), 2.07-2.32 (3H, m), 3.05 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.38-3.42 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.93-3.99 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.98 (2H, d, J = 12.6 Hz), 5.07 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.23 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.75-5.77 (1H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.38 (5H, m).
工程２　化合物２１ｃの合成
窒素雰囲気下、化合物２１ｂ（６７８．７ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン(１３．６ｍＬ)に溶解し、０℃でアニソール（９５９μＬ、８．７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１１．２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残差をジクロロメタン(２５．７ｍＬ)に溶解し、０℃でトリエチルアミン（６０８μＬ、４．３９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３２６ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、得られた溶液に０．１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２１ｃ（１６０．６ｍｇ、収率３８．５％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.86 (1H, m), 2.08-2.36 (3H, m), 3.06 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.45-3.46 (1H, m), 3.53-3.57 (3H, m), 4.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.98-5.00 (2H, m), 5.08 (1H, s), 7.36-7.40 (5H, m).
工程３　化合物２１ｄの合成
化合物２１ｃ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２０の工程１と同様の方法により、化合物２１ｄ（１６１．６ｍｇ、収率８５．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.80-1.84 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.43-3.44 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.76-3.97 (4H, m), 4.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.95-4.99 (2H, m), 7.37-7.39 (5H, m).
工程４　化合物Ｉ－０３９の合成
化合物２１ｄ（１６１．６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３、工程４，次いで工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０３９（９３．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.10-2.17 (2H, m), 2.23-2.27 (1H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.09-4.13 (2H, m), 4.25 (1H, br s), 5.09 (1H, t, J = 8.6 Hz).
MS (m+1) = ３８５．１３、保持時間：０．２５ｍｉｎ
（実施例２２）
　化合物Ｉ－０４０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
工程１　化合物２２ａの合成
化合物２０ａ（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３の工程２と同様の方法により、化合物２２ａ（７７０ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.76-1.91 (3H, m), 2.15-2.25 (5H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J = 12.0, 1.9 Hz), 3.42-3.45 (2H, m), 4.09-4.29 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.36-7.42 (5H, m).
工程２　化合物２２ｂの合成
化合物２２ａ（５６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３、次いで工程４と同様の方法により、化合物２２ｂ（４３０ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.78-1.84 (2H, m), 2.00-2.40 (6H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.15-4.23 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 5.25 (1H, dd, J = 10.0, 7.7 Hz).
工程３　化合物２２ｃの合成
窒素雰囲気下、化合物２２ｂ（１８５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、室温で１時間４０分攪拌した後、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、減圧濃縮し残渣を得た。
窒素雰囲気下、上記の残渣をアセトニトリル（０．２８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（３２０μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－イソシアナートエタン（３６．８μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した後、得られた溶液に酢酸エチルを加え、８．４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物２２ｃ（５０．０ｍｇ、収率３３．０％）を白色フォームとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.87 (1H, m), 1.97-2.23 (3H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.32-3.35 (6H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.87-4.08 (6H, m), 4.19 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.39-4.42 (1H, m).
工程４　化合物Ｉ－０４０の合成
化合物２２ｃ（５０．０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０４０（９．７ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.71-1.77 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 3.39-3.47 (3H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.69-3.70 (2H, m), 3.86 (2H, dd, J = 13.7, 4.3 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.22-4.23 (1H, m), 4.71 (1H, t, J = 8.3 Hz).
MS (m+1) = ４８４．１９、保持時間：０．７４ｍｉｎ
（実施例２３）
　化合物Ｉ－０４１、Ｉ－０４２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程１　化合物２３ａの合成
化合物１１ｂ（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）溶液に、室温下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２８４μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにより晶析し、化合物２３ａ（５６５ｍｇ、収率８７．３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82 (1H, ddt, J = 15.8, 7.9, 3.4 Hz), 2.03-2.21 (2H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.98-3.01 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.41-3.42 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.35-7.42 (5H, m), 7.96 (1H, s).
工程２　化合物２３ｂの合成
化合物２３ａ（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程３と同様の方法により、化合物２３ｂ（４１５ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS (m+1) = ２７７．１６、保持時間：０．２９ｍｉｎ
工程３　化合物２３ｃの合成
化合物２３ｂ（１１０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、（ＲＳ）‐２‐ブロモ‐２‐フロロ酢酸エチル（３０１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程４と同様の方法により、化合物２３ｃ（１１０ｍｇ、収率５３．３％）をジアステレオマー混合物として得た。
MS (m+1) = ３８１．２１、保持時間：１．０９ｍｉｎ、１．２１ｍｉｎ
工程４　化合物Ｉ－０４１、Ｉ－０４２の合成
化合物２３ｃ（１１０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により変換した後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（水‐アセトニトリル）を用いて二つのジアステレオマーを分離し、化合物Ｉ－０４１（３２．５ｍｇ、収率２９．９％）、化合物Ｉ－０４２（３６．５ｍｇ、収率３３．５％）をそれぞれ得た。なお、Ｉ－０４１、及びＩ－０４２の立体化学は未決定である。
Ｉ－０４１：1H-NMR (D2O) δ: 1.96-2.12 (2H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J = 11.5, 2.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.16-4.17 (1H, m), 4.52 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.79 (1H, d, J = 57.0 Hz), 8.05 (1H, s).
MS (m+1) = ３５３．２０、保持時間：０．４４ｍｉｎ
Ｉ－０４２：1H-NMR (D2O) δ: 1.98-2.30 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.28 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.22-4.23 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 58.7 Hz), 8.05 (1H, s).
MS (m+1) = ３５３．１６、保持時間：０．５８ｍｉｎ
（実施例２４）
化合物ＩＩ－０２８、Ｉ－１３３の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
工程１　化合物ＩＩ－０２８の合成　
化合物１６ｂ（２００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、氷冷としトリエチルアミン（０．１９０ｍL、１．３７ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸ネオペンチル（０．２１８ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサン／ジイソプロピルエーテルを加え粉末化し、得られた粉末をろ取することで化合物ＩＩ－０２８（４２．３ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 2.08-1.99 (1H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, br s), 4.42 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS=355 (M+H)、保持時間：1.80 min. 
工程２　化合物Ｉ－１３３の合成　
化合物ＩＩ－０２８（２８６ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール　ナトリウム塩（１８７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した後、５℃庫で終夜静置した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣を水／アセトニトリルに溶解させた。得られた溶液にＨＰ２０ＳＳを加え濃縮した後、ＨＰ２０ＳＳ、次いでＯＤＳを連結させたカラムクロマトグラフィーにより精製した。水のみで溶離させ、所望の化合物を含む画分を集め減圧下濃縮した後、凍結乾燥する事により化合物Ｉ－１３３（１８８ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.01-2.07 (1H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.42-2.29 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.35-3.49 (2H, m), 4.27-4.35 (2H, m).
MS=285 (M+H)、保持時間：0.25 min.  
（参考例２５）
中間体の合成（１）：化合物３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１　化合物２の合成
　化合物１（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ヨードエタン（５．３６ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物２（９．４９ｇ、収率９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.45 (3H, s), 3.01 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz).
工程２　化合物３の合成
　化合物２（９．４９ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（ｖ／ｖ＝２／１）（７５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムベンゼンチオラート（６．７６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物３（６．７８ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.4 Hz).
中間体の合成（２）：化合物５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程１　化合物５の合成
　化合物４（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、ベンジルアルコール（１．６９ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）で精製することにより、化合物５（２．４４ｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.36 (2H, s), 7.38-7.40 (5H, m).
中間体の合成（３）：化合物９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程１　化合物９の合成
　化合物１（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ブロモアセトニトリル（５．３０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた固体をジイソプロピルエステルで洗浄し，化合物９（５．９３ｇ，収率５９％）を得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz).
（実施例２６）
　化合物Ｉ－０９５の合成　
中間体合成　化合物１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１　化合物１０の合成　
　化合物１０Ａ（１１６ｇ、４９３ｍｍｏｌ、ＪＡＣＳ．２００８，１３０，１４９４２）をＤＭＦ（８２６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷とし化合物１０Ｂ（１０６ｇ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、濃縮することで化合物１０（１１５ｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.07-4.11 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz).
中間体合成　化合物１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
工程１　化合物１１の合成　
　化合物１１Ａ（８２ｇ、３８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、－２０℃に冷却した後、ジフェニルジアゾメタン（８６ｇ、４４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を加えた。－２０℃で１５分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、濃縮することで化合物１１（１０９ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.66 (1H, d, J = 50.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.31-7.37 (10H, m).
化合物Ｉ－０９５の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
工程１　化合物９５ｂの合成　
化合物９５ａ（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）と化合物１０（１１３ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様の方法により、化合物９５ｂ（２１．５ｇ、収率４７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 1.00-1.04 (2H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.25 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.32-3.34 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.04 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.34-7.44 (5H, m).
工程２　化合物９５ｃの合成　
化合物９５ｂ（２１．３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の工程１と同様の方法により、化合物９５ｃ（１８．７ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (9H, s), 1.02-1.07 (2H, m), 1.60-1.62 (1H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.15 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.39-3.41 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.24-4.33 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.37-7.42 (5H, m).
工程３　化合物９５ｄの合成　
　化合物９５ｃ（１．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷とした後ＴＢＡＦの１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（３．４２ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液、食塩を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去しすることで化合物９５ｄ（１．２２ｇ、収率１５８％）を粗生成物として得た。化合物９５ｄは精製することなく次の工程に用いた。
工程４　化合物９５ｅの合成　
　化合物９５ｄ（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ相当）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢｔ（４７９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水（０．４０ｍｌ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン、１０％クエン酸水溶液、食塩を加え、ジクロロメタンで２回抽出した後、有機層を食塩を加えた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、濃縮した後、酢酸イソプロピルとジイソプロピルエーテルで粉末化することで化合物９５ｅ（４４８．８ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.84 (1H, m), 2.12-2.36 (3H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.41 (1H, br s), 3.57 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.29-4.32 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.54 (1H, br s), 6.57 (1H, br s), 7.37-7.43 (5H, m).
工程５　化合物９５ｆの合成
化合物９５ｅ（４４８．８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（９３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（２．９８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素（３７４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温でさらに１時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素（３７４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、１気圧水素雰囲気下、室温でさらに１時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、約５ｇの溶液となるまで溶媒を減圧留去し化合物９５ｆの溶液を得た。化合物９５ｆは精製することなく次の工程に用いた。
工程６　化合物９５ｇの合成　
　化合物９５ｆの溶液（約５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ相当）に化合物１１（４７３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。氷冷としＤＢＵ（０．２０ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷で１０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－メタノール）により精製し、濃縮することで化合物９５ｇ（５１０ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.97 (1H, m), 2.13-2.35 (3H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.09 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.99 (1H, br s), 4.35 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 53.2 Hz), 6.53 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28-7.41 (10H, m).
工程７　化合物Ｉ－０９５の合成　
化合物９５ｇ（５１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程５と同様の方法により、化合物Ｉ－０９５（２６１ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 2.04-2.08 (1H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.26 (1H, s), 4.58 (1H, t, J = 6.3 Hz), 5.81 (1H, d, J = 58.6 Hz).
ＭＳ（ｍ＋１）＝３２５, 　保持時間：０．２５分
元素分析：C10H13FN3O6SNa(H2O)1.5(NaHCO3)0.07
計算値：C,31.98; H,4.28; F,5.02; N,11.11; S,8.48; Na,6.50 (%)
実測値：C,32.03; H,4.27; F,4.92; N,11.30; S,8.08; Na,6.49 (%)
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータおよび／またはＮＭＲ）を以下の表に示す。以下の表において、「Ｃｐｄｓ　Ｎｏ．」は化合物番号を意味し、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は構造式を意味し、「ｍｉｎ」は分（ｍｉｎｕｔｅｓ）を意味し、「ｃｏｍｍｅｎｔ」はコメントを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
試験例１　β－ラクタマーゼ阻害活性（ＩＣ５０）
（試験方法）
　レポーター基質としてニトロセフィンを使用して、ＫＰＣ－２及びＣＭＹ－２の阻害のＩＣ５０値を分光光度測定により決定した。９６ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに種々の濃度の評価化合物、ニトロセフィン（最終濃度５０μｇ／ｍｌ）、各粗精製酵素の順に添加後混合し、３５℃で２０分間培養した。その後４９２ｎｍの吸光度を測定し、測定値よりニトロセフィンの分解を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
（結果）
試験結果を以下に示す。表中の阻害活性（ＩＣ５０）の単位はμＭである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
上記の試験結果から、本発明化合物は高いβ－ラクタマーゼ阻害活性を有することが明らかとなった。
試験例２　β－ラクタム抗菌薬との併用効果（ＭＩＣ）
試験例２－１：セフィキシム（ＣＦＩＸ）との併用効果（ＭＩＣ）
（試験方法）
被験物質の細菌に対するβ－ラクタム抗菌薬との併用効果を評価した。β－ラクタム抗菌薬としてセフィキシム（ＣＦＩＸ）を用い、ＣＦＩＸの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をＣｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ法）に準じた微量液体希釈法により測定した。すなわち、最終濃度４μｇ／ｍＬの被験物質と２倍公比希釈系列に調整した各濃度のＣＦＩＸを含んだｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ　Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（ＣＡＭＨＢ）を作製した。寒天培地上で一晩培養した細菌を、ＣＡＭＨＢで調整し、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬになるように薬剤含有液体培地に接種した。この培地を３５℃で１６時間から２０時間培養し、菌の発育が目視で認められない最小薬剤濃度をＭＩＣとした。
使用した菌株は以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
（結果）
試験結果を以下に示す。表中、「ｃｐｄｓ　Ｎｏ．」とは化合物番号を意味し、「ＣＦＩＸ」とは、セフィキシム（ＣＦＩＸ）単独使用の場合の結果を意味する。また、表中のＭＩＣの数値の単位はμｇ／ｍＬである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
上記の試験結果から、本発明化合物はセフィキシムとの併用により、高い抗菌活性を示すことが明らかとなった。
試験例２－２：各種β-ラクタム薬との併用効果（ＭＩＣ）
（試験方法）
被験物質の細菌に対するβ－ラクタム抗菌薬との併用効果を評価した。β－ラクタム抗菌薬としてアンピシリン（ＡＢＰＣ）、アモキシシリン（ＡＭＰＣ）、セフタチジム（ＣＡＺ）、セフチブテン（ＣＥＴＢ）、セフポドキシム（ＣＰＤＸ）、セフィキシム（ＣＦＩＸ）、セフジニル（ＣＦＤＮ）、アズトレオナム（ＡＺＴ）、メロペネム（ＭＥＰＭ）、セフィデロコル（ＣＦＤＣ）、ファロペネム（ＦＲＰＭ）、フロモキセフ（ＦＭＯＸ）、およびセフメタゾール（ＣＭＺ）を用い、各β－ラクタム抗菌薬の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をＣｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ法）に準じた微量液体希釈法により測定した。すなわち、最終濃度４μｇ／ｍＬの被験物質と２倍公比希釈系列に調整した各濃度のＣＦＤＣ以外のβ－ラクタム抗菌薬を含んだｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ　Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（ＣＡＭＨＢ）を作製した。ＣＦＤＣの場合は、最終濃度４μｇ／ｍＬの被験物質と２倍公比希釈系列に調整した各濃度のＣＦＤＣを含んだｉｒｏｎ－ｄｅｐｌｅｔｅｄ ｃａｔｉｏｎ－ａｄｊｕｓｔｅｄ　Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ　ｂｒｏｔｈ　（ＩＤ－ＣＡＭＨＢ）を作製した。寒天培地上で一晩培養した細菌を、ＣＡＭＨＢまたは生理食塩水で調整し、約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬになるように薬剤含有液体培地に接種した。この培地を３５℃で１６から２０時間培養し、ＣＦＤＣ以外は菌の発育が目視で認められない最小薬剤濃度をＭＩＣとした。ＣＦＤＣについては、薬剤非添加時の菌の生育に比べて、顕著に生育が低下した最小薬剤濃度をＭＩＣとした。
使用した菌株は以下の表のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
（結果）
本発明化合物はアンピシリン（ＡＢＰＣ）、アモキシシリン（ＡＭＰＣ）、セフタチジム（ＣＡＺ）、セフチブテン（ＣＥＴＢ）、セフポドキシム（ＣＰＤＸ）、セフィキシム（ＣＦＩＸ）、セフジニル（ＣＦＤＮ）、アズトレオナム（ＡＺＴ）、メロペネム（ＭＥＰＭ）、セフィデロコル（ＣＦＤＣ）、ファロペネム（ＦＲＰＭ）、フロモキセフ（ＦＭＯＸ）、およびセフメタゾール（ＣＭＺ）から選択されるβ-ラクタム抗菌薬と併用することにより、優れた抗菌活性を示すことが確認され、組み合わせるβ-ラクタム抗菌薬の種類によらずβ-ラクタム抗菌薬との併用により種々のβ-ラクタマーゼ産生菌に対して優れた抗菌活性を示すことが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
試験例３　ＰＫ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウス、ラット、イヌあるいはサルを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはラットは、固形飼料および水道水を自由摂取させた。イヌあるいはサルは、固形飼料を1日1回給餌し、水道水は自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：本発明化合物の親化合物またはそのプロドラッグ体を所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有。絶食投与の際は投与日前日から1晩絶食し、給餌は投与日最終サンプリング後に行った。）
　経口投与　５～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　１～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、マウスあるいはラットは経口ゾンデにより、イヌあるいはサルは経口カテーテルにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジによりマウスあるいはラットは尾静脈から、イヌあるいはサルは前肢または後肢静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、台形法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比（投与化合物がプロドラッグ体の場合は対応する親化合物のＡＵＣ比）から本発明化合物の親化合物またはそのプロドラッグ体のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
その結果、本発明のプロドラッグ化合物は投与後体内で速やかに対応する親化合物に変換されることを確認した。
下表にラットのＰＫ試験によるバイオアベイラビリティ（ＢＡ）の結果を示す。「Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ」は投与化合物、「Ａｎａｌｙｔｅ」は評価化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
上記のとおり、本発明のプロドラッグ化合物は親化合物の構造によらず良好なバイオアベイラビリティを示した。
試験例３－１　ラット小腸及び肝Ｓ９安定性試験
Ｓ９安定性の検討実験材料と方法
（１）使用Ｓ９：ラットより採取した小腸及び肝Ｓ９を使用した。
（２）溶液調製：本発明化合物のプロドラッグ体を秤量し、適当な溶媒に溶解し、化合物含有溶液を調製した。
（３）反応溶液の調製：小腸あるいは肝Ｓ９溶液(０．８ｍｇ／ｍＬ)に、上記で調製した化合物含有液を１０μＭの濃度で添加した。
（４）反応：上記反応溶液を３７℃で０および６０分間インキュベーションした。設定した時間に適切な溶媒を添加し，反応を停止した。
（５）評価項目：反応停止後の溶液中の本発明化合物のプロドラッグ体および対応する親化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（６）解析：０及び６０分インキュベーション後の本発明化合物のプロドラッグ体のマスクロマトグラムピークエリアを比較し、０分インキュベーション後に対する６０分インキュベーション後の残存率を算出した。合わせて対応する親化合物のマスクロマトグラムピークの有無を確認し，各プロドラッグ体の対応する親化合物への変換を定性的に確認した。
その結果，本発明化合物のプロドラッグ体はラット小腸及び肝Ｓ９で速やかに分解され（特に肝Ｓ９）、対応する親化合物へ変換されることを確認した。
下表にラット小腸及び肝Ｓ９安定性試験の結果を示す。
表中、「ｃｐｄｓ．Ｎｏ．」は化合物番号、「ｒａｔ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　Ｓ9」はラット小腸Ｓ９を使用した場合の結果、「ｒａｔ　ｌｉｖｅｒ　Ｓ9」はラット肝Ｓ９を使用した場合の結果を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
試験例４　クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：本発明化合物の親化合物を静脈内投与で所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
　静脈内投与　１～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：生理食塩水を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出した。
（結果）本発明化合物は良好な全身クリアランスを示した。
試験例５　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ+電流（ＩKr）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩKrを記録した。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ2：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ2：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させた。得られたＩKrから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ　Ａｓｓａｙ　ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩKrへの影響を評価した。
　本発明化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
　本発明に係る化合物は、各種β－ラクタマーゼに対して広く有効な阻害活性を有しており、単独又はβ－ラクタム抗菌薬と組み合わせて細菌感染症（多剤耐性菌を含む薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を含む）の治療及び／又は予防に有用な医薬となり得る。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    －Ｌ－は－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）2－、または－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－であり；
    Ｒ1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアミノ、またはＲ13Ｒ14Ｃ＝Ｎ－であり；
    Ｒ13およびＲ14については、
    ａ）Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノであるか、または
    ｂ）Ｒ13およびＲ14が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成し；
    Ｒ2は－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
    Ｒ21およびＲ22については、
    ａ）Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、または
    ｂ）Ｒ21およびＲ22が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のメチリデン、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成する）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  2. －Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  3. Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
  4. Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸におけるプロドラッグ体。
  5. Ｒ1が置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  6. 式（Ｉ－１）が、下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、各記号は前記と同意義である）
    で示される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  7. －Ｌ－が－Ｓ（＝Ｏ）－、または－Ｓ（＝Ｏ）2－であり；
    Ｒ1がアルキル；置換基群（ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、スルファモイルアミノ、およびアルキルオキシ）から選択される１つ以上の基で置換されたアルキル；アミノ；フェニル；または置換基群（アルキル、ハロアルキルおよびアシル）から選択される１つ以上の基で置換されたアミノであり；
    Ｒ2が－ＯＣＲ21Ｒ22ＣＯＯＨ、または－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＨであり；
    Ｒ21およびＲ22がそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
    請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  8. 式（Ｉ）で示される化合物が、化合物Ｉ－００１、Ｉ－００９、Ｉ－０１２、Ｉ－０１５、Ｉ－０２１、Ｉ－０２４、Ｉ－０２７、Ｉ－０２８、Ｉ－０３６、Ｉ－０９１、Ｉ－０９５、Ｉ－１０２、Ｉ－１０６、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１８、Ｉ－１２２、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２８、Ｉ－１２９、およびＩ－１３３のいずれかである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  9. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、β－ラクタマーゼ阻害剤。
  10. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体を含有する、医薬組成物。
  11. β－ラクタム抗菌薬と併用して投与するための、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 請求項９記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して投与するための、β－ラクタム抗菌薬を含有する医薬組成物。
  13. 請求項９記載のβ－ラクタマーゼ阻害剤およびβ－ラクタム抗菌薬を含有する、医薬組成物。
  14. β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、請求項１１～１３のいずれかに記載の医薬組成物。
  15. 請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位のカルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体、およびβ－ラクタム抗菌薬を組み合わせて投与する細菌感染症の治療および／または予防方法。
  16. β－ラクタム抗菌薬がアンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体である、請求項１５記載の細菌感染症の治療および／または予防方法。
  17. β－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
  18. アンピシリン、ピペラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、スルバクタム、セフェピム、セフタチジム、セフィキシム、セフチブテン、セフポドキシム、セフィデロコル、セファクロル、セフジニル、セフジトレン、セフロキシム、セフカペン、セフトリアキソン、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、アズトレオナム、カルモナム、ラタモキセフ、フロモキセフ、ファロペネム、スロペネム、セフメタゾール、セフォキシチン、およびセフォテタンから選択されるいずれか１つの化合物、それらの製薬上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ体であるβ－ラクタム抗菌薬と併用して投与され、細菌感染症の治療および／または予防のために用いる、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはその６位カルボン酸もしくはスルホン酸におけるプロドラッグ体。
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