JP2021534095A - セリンベータ−ラクタマーゼのインヒビターとしてのジアザビシクロオクタノン - Google Patents
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Abstract
Description
1.式(I)のジアザビシクロオクタノンである化合物またはその薬学的に許容される塩:
Rは、ハロゲン、C(O)R1、C1〜4アルキルおよびL−X−R1から選択され、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2は、OH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルであり;
Lは、結合であるか、または未置換もしくは少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルキレン基であり;
Xは、OまたはS(O)zであり、ここでzは0、1または2である]。
硫酸水素(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((2S, 5R)-2-fluoro-7-oxo-1, 6-diazabicyclo [3.2.1] octan-6-yl hydrogen sulphate);
硫酸水素(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル((2R,5R)-2-chloro-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octan-6-yl hydrogen sulphate);
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、態様1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
Rは、C(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換され、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2は、OH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルである]。
R1が、少なくとも1個のハロゲン原子で置換され、任意選択的にOHおよびC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基でさらに置換されているC1〜4アルキルであり、C1〜4アルキル基は未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されており;
R2が、OH;自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルコキシ;R3が未置換またはC1〜2アルキルであるC(O)OR3;および未置換の5〜6員ヘテロアリールから選択される、態様8に記載の化合物。
R1がC1〜2アルキルであり、ここでC1〜2アルキル基はフッ素または塩素から選択される少なくとも2個のハロゲン原子で置換されており;
R2がOH;OMe;C(O)OMe;および未置換のチアゾリルから選択される、態様8に記載の化合物。
Lは結合であるか、または未置換のC1アルキレン基であり;
XはOまたはSであり;
R1は1、2または3個のハロゲン基により置換されているC1アルキル基であり;
好ましくはRが−CH2−O−CF3および−S−CF3から選択される、態様7に記載の化合物。
式中、
R1Aは、H、R1bおよび−CH2OC(O)R1bから選択され、ここでR1bは未置換のC1〜C4アルキル基およびフェニルから選択され;
Aは、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、ならびに4〜10員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり;
各R2Aは:
(i)ハロまたはR8;
(ii)いずれも任意選択的に1、2または3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)またはSO2(C1〜3アルキル);ならびに
(iii)各々のRaおよびRbが水素および未置換のC1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcが未置換のC1〜2アルキルである、NRaC(O)Rc、およびNRaC(O)NRbRc;
から独立して選択され、
各R8はCN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg、−NR10C(NR11)R12、−C(NR10)NR11R12、および−NR10C(NR11)NR12R13から独立して選択され;ここで各々のRfおよびRgは独立してHまたは未置換のC1〜2アルキルであり;
mは、0、1、2または3であり、
R3Aは、水素ならびに未置換のまたはハロゲン、−OR10および−NR10R11から選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキル基から選択され;
nは、0または1であり、
ZAは、結合であるか、または−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、−SC(N+R10R11)NR12−、−C(O)NR15−、−NR10C(O)NR15−、−OC(O)NR15、−SC(O)NR15、−C(NR10)NR15−、−NR10C(NR11)NR15−、−C(N+R10R11)NR15−、−NR10C(N+R11R12)NR15−、−OC(NR10)NR15、−OC(N+R10R11)NR15−、−SC(NR10)NR15、および−SC(N+R10R11)NR15−から選択され、
LAは、結合であるか、またはC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C1〜3アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜3アルキレン、C1〜4アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)および(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜4アルキレンから選択され、ここでLは未置換であるか、またはハロゲン、−OR10、および−NR10R11から選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;またはLは−C(R10)=N−であり;
XAは結合であるか、またはLが結合もしくは−C(R10)=N−以外であるとき、Xは、結合であるか、または−NR10−、−O−、−NR10C(NR11)−、および−C(NR10)−から選択され;
pは、0または1であり;
R4Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR4Aは、R5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換または未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
R5Aは、H、−CNならびに、未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR5Aは、R4Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
またはR5Aは、R6と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
R6Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR6Aは、R5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
またはR6Aは、存在するならばR7Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
存在するならば、R7Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR7Aは、R6Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
各々のR10、R11、R12、R13およびR14は独立してHまたはメチルであり;
各R15は、独立して置換されているC1〜C4アルキルまたは未置換のC2〜C4アルキルであり、ここでR15が置換されているアルキル基であるときアルキル基はハロゲン、CN、OR10および−NR10R11から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている、
態様34に記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
R1AはHであり;
Aはフェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され;
mは1または2であり;
各R2Aは:
ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg;ここで各々のRfおよびRgは独立してHまたはメチルである;および
いずれも任意選択的にハロ、CN、OHから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)、;
から独立して選択され;
nは0であり;
ZAは−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、および−NR10C(O)NR11−から選択され;
LAは結合であるかまたはC1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択され、
XAは結合であり;
pは0であり;またはpは1で、R7AはHであり;
R4AはHであり;
R5AはH、−CNならびに未置換であるかまたは1、2または3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基Hで置換されているC1〜C2アルキルから選択され;
R6AはHである、
態様35に記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[(2−グアニジノアセチル)アミノ]メチル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノメチル)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−カルバモイル−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−シアノ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエトキシカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−グアニジノフェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−クロロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−メトキシ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2E)−2−(カルバムイミドイルヒドラゾノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
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・ 5−[[6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)カルバモイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
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・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノオキシアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[3−イミノ−3−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]チアゾール−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[(N−シアノカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(モルホリン−4−カルボキシミドイルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−(カルバムイミドイルカルバモイルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2R)−2−グアニジノプロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(4−アミノ−4−イミノ−ブタノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−2,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−[(N−メチルカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[カルバムイミドイル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[[N−(2−アミノエチル)カルバムイミドイル]アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[5−フルオロ−6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−ピリジル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;および
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(フェニルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3−メトキシフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−フェニルエチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(チオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(チオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−ベンズアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ (E)−5−((2−スチリルフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ (E)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[(2−クロロフェニル)メチル]スルファモイル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ヨードフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンジルスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニルエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−フェノキシエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(ピリジン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(シクロヘキシルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(ピペリジン−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(フェニルスルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メトキシフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(シクロプロピルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−メトキシフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(2−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メタンスルホニルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[メチル(フェニル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−シアノフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(ピリジン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−シアノフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(3−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(N−フェニルアセトアミド)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(オキサン−4−イルメチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−プロパンアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2,3−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−アセトアミドピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]フェニルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−アミノピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(キノリン−6−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,3−ジヒドロインドール−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[2−(ピリジン−3−イル)エチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3−ピリジルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(イソインドリン−5−イルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸;
・ R−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ S−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−アミノアセチル)アミノ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミド−3−フルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メチルピリミジン−5−イル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−メチル−3−ピリジル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロ−3−ニトロ−フェニル)メチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、態様34〜36のいずれか1つに記載の組成物、組合せ物もしくは化合物、抗生物質薬剤またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビター。
本明細書で使用されるとき、C1〜C6アルキル基は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基である。C1〜C4アルキル基は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐のアルキル基である。C1〜C4アルキル基はC1〜C3アルキル基またはC1〜C2アルキル基であることが多い。C1〜C4アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルがある。C1〜C2アルキル基はメチルまたはエチル、通例メチルである。誤解を避けるために、2個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は同一でも異なってもよい。
式(I)のいくつかの好ましい化合物において、Rはハロゲンである。好ましくは、Rがハロゲンであるとき、Rはフッ素または塩素である。最も好ましくは、RがハロゲンであるときRはフッ素である。
RはC(O)R1、C1〜4アルキルおよびL−X−R1から選択され、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2はOH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は未置換であるかまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルであり;
Lは結合であるかまたは未置換であるかもしくは少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルキレン基であり;
XはOまたはS(O)zであり、ここでzは0、1または2である。
RはC(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2はOH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルである。
RはC1〜4アルキルであり、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;好ましくはRはC1〜2アルキルであり、ここでC1〜2アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子(例えばフッ素または塩素)で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
各R2はOH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;好ましくは各R2はOH;自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルコキシ;C(O)OR3および未置換の5〜6員のヘテロアリールから選択され;
R3は未置換であるかまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルであり;好ましくはR3は未置換のC1〜2アルキルである。
RがC(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここでC1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子(例えばフッ素または塩素)で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
R1が少なくとも1個のハロゲン原子(例えばフッ素または塩素)で置換されており、かつ任意選択的にOHおよび自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子(例えばフッ素または塩素)で置換されているC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
R2がOH;自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルコキシ;C(O)OR3、ここでR3は未置換のC1〜2アルキルである;および未置換の5〜6員のヘテロアリールから選択される
ものである。
RがC(O)R1およびC1〜4アルキル、特にC1〜2アルキルから選択され、ここでアルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子(例えばフッ素または塩素)で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
R1がC1〜2アルキルであり、ここでC1〜2アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも2個のハロゲン原子で置換されており;
R2がOH;OMe;C(O)OMe;および未置換のチアゾリルから選択される
ものである。
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリクロロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(フルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリクロロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
メチル3,3−ジフルオロ3−((2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル)プロパノエート;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−[ジフルオロ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−[ジフルオロ(オキセタン−3−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(クロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
および
硫化水素(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリクロロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(フルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリクロロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
メチル(2S,5R)−3,3−ジフルオロ−3−(7−オキソ−6−{[(ソジオオキシ)スルホニル]オキシ}−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル)プロパノエート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−[ジフルオロ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロ−2−メトキシエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−[ジフルオロ(オキセタン−3−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(クロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2R,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
および
ナトリウム(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート。
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(フルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−[ジフルオロ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−(クロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
および
硫化水素(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(フルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−[ジフルオロ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−(クロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2R,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
および
ナトリウム(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート。
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;および
硫化水素(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;および
ナトリウム(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート。
硫化水素(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
およびこれらの薬学的に許容される塩。
ナトリウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート;
ナトリウム(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート。
本発明の化合物(殊に式(I)、式(II)または式(III)でRがハロゲンでない化合物)は次のスキームAに従って合成することができる:
本発明の化合物は医薬組成物として提供することができ、この医薬組成物は本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む。通例、組成物は本発明の化合物を85wt%まで含有する。より典型的には、本発明の化合物を50wt%まで含有する。好ましい医薬組成物は無菌でパイロジェンフリーである。さらに、本発明により提供される医薬組成物が光学的に活性な本発明の化合物を含有するとき、本発明の化合物は通例実質的に純粋な光学異性体である。
R1Aは、H、R1bおよび−CH2OC(O)R1bから選択され、ここでR1bは未置換のC1〜C4アルキル基およびフェニルから選択され;
Aは、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、ならびに4〜10員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり;
各R2Aは:
(i)ハロまたはR8;
(ii)いずれも任意選択的に1個、2個または3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)またはSO2(C1〜3アルキル);および
(iii)RaおよびRbの各々が水素および未置換のC1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcが未置換のC1〜2アルキルである、NRaC(O)Rc、およびNRaC(O)NRbRc;
から独立して選択され、
各R8はCN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg、−NR10C(NR11)R12、−C(NR10)NR11R12、および−NR10C(NR11)NR12R13から独立して選択され;ここでRfおよびRgの各々は独立してHまたは未置換のC1〜2アルキルであり;
mは0、1、2または3であり、
R3Aは、水素ならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、および−NR10R11から選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキル基から選択され;
nは0または1であり、
ZAは、結合であるか、または−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、−SC(N+R10R11)NR12−、−C(O)NR15−、−NR10C(O)NR15−、−OC(O)NR15、−SC(O)NR15、−C(NR10)NR15−、−NR10C(NR11)NR15−、−C(N+R10R11)NR15−、−NR10C(N+R11R12)NR15−、−OC(NR10)NR15、−OC(N+R10R11)NR15−、−SC(NR10)NR15、および−SC(N+R10R11)NR15−から選択され、
LAは結合であるか、またはC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C1〜3アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜3アルキレン、C1〜4アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)および(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜4アルキレンから選択され、ここでLは未置換であるか、またはハロゲン、−OR10、および−NR10R11から選択される1または2個の置換基で置換されており;またはLは−C(R10)=N−であり;
XAは結合であるか、またはLが結合または−C(R10)=N−以外であるとき、Xは結合であるか、または−NR10−、−O−、−NR10C(NR11)−、および−C(NR10)−から選択され;
pは0または1であり;
R4Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR4AはR5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
R5Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR5AはR4Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
またはR5AはR6と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
R6Aは、H、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR6AはR5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
またはR6Aは存在するならばR7Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
R7Aは存在するならばH、−CNならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR7AはR6Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成し、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており;
R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立してHまたはメチルであり;
各R15は独立して置換されているC1〜C4アルキルまたは未置換のC2〜C4アルキルであり、ここでR15が置換されているアルキル基であるときアルキル基はハロゲン、CN、OR10および−NR10R11から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている。
R1AはHであり;
Aはフェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され;
mは1または2であり;
各R2Aは:
ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg;ここでRfおよびRgの各々は独立してHまたはメチルである;および
いずれも任意選択的にハロ、CN、OHから選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択され;
nは0であり;
ZAは−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、および−NR10C(O)NR11−から選択され;
LAは結合であるかまたはC1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択され、
XAは結合であり;
pは0であり;またはpは1であり、R7AはHであり;
R4AはHであり;
R5AはH、−CNおよび未置換であるかまたは1個、2個または3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基Hで置換されているC1〜C2アルキルから選択され;
R6AはHである。
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[(2−グアニジノアセチル)アミノ]メチル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノメチル)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−カルバモイル−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−シアノ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエトキシカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−グアニジノフェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−クロロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−メトキシ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2E)−2−(カルバムイミドイルヒドラゾノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)カルバモイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[3−(ジメチルアミノ)−3−イミノ−プロパノイル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノオキシアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[3−イミノ−3−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]チアゾール−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[(N−シアノカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(モルホリン−4−カルボキシミドイルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−(カルバムイミドイルカルバモイルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2R)−2−グアニジノプロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(4−アミノ−4−イミノ−ブタノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−2,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−[(N−メチルカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[カルバムイミドイル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[[N−(2−アミノエチル)カルバムイミドイル]アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[5−フルオロ−6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−ピリジル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;および
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
およびこれらの薬学的に許容される塩
から選択される式(A)の化合物である。
R1Bは、水素、ハロ、CN、R12B、OR12B、SR12BまたはNR12BR13Bであり;
ここで、R12Bは、任意選択的に1個または複数の置換基RaBで置換されていてもよいC1〜6アルキル;いずれも任意選択的に1個または複数の置換基RbBで置換されていてもよいフェニルもしくは5〜6員のヘテロアリール;またはいずれも任意選択的に1個または複数の置換基RcBで置換されていてもよい3〜6員のシクロアルキルもしくは3〜6員のヘテロシクリルであり;
各RaBは独立してハロ、CN、OHまたは任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各RbBは独立してハロ、CN、OHまたはいずれも任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各RcBは独立してハロ、CN、OH、オキソまたは任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
R13Bは水素または任意選択的に上記定義の1個または複数の置換基Raで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
YBは、単結合、いずれも基R17Bで置換されていてもよい−C1〜4アルキレン−もしくは−C2〜4アルケニレン−;または
−C1〜4アルキレン−O−;−C1〜4アルキレン−N(R8B)−;−N(R8B)−;−C1〜4アルキレン−C(O)N(R8B)−;−C1〜4アルキレン−N(R8B)C(O)−もしくは−N(R8B)C1〜4アルキレン−であり;ここで
R17BはORlB、NRlBRmB、NRlBC(O)RmB、C(O)NRlBRmB、C(O)ORmBであり;
各々のRlBおよびRmBは独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
R8Bは水素またはいずれも任意選択的に1個または複数の置換基RdBで置換されていてもよいC1〜6アルキルもしくは−C(O)C1〜6アルキルであり;
C1〜4アルキレン鎖は任意選択的に1個または複数の置換基ReBで置換されていてもよく;
各々のRdBおよびReBは独立してハロ、CN、OHまたは任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
ABは6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリールまたは3〜10員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基から選択される環式基を表し;
nBは0〜4であり;
各R2Bは、R3B;または
いずれも任意選択的に1個または複数の置換基R3Bで置換されていてもよいC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、O(C1〜4アルキル)、S(C1〜4アルキル)、SO(C1〜4アルキル)もしくはSO2(C1〜4アルキル);または
C(O)OR6B;C(O)R6B;OR5B、NR4BR5B;NR4BC(O)R6B、NR4BC(O)NR5BR6BもしくはSO2NR21BR22B;
から独立して選択され、
またはABが飽和または部分的に飽和であるとき、R2Bはオキソであってもよく;
各R3Bは、独立してハロ、ニトロ、CN、OH;または
−C(O)OR14B、−C(O)NR14BR15Bもしくは−NR14BR15B;または
任意選択的に1個または複数の置換基R7Bで置換されていてもよいフェニル;または
任意選択的に1個または複数の置換基R7Bで置換されていてもよいナフチル;または
任意選択的に1個または複数の置換基R7Bで置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリール;または
任意選択的に1個または複数の置換基R7Bで置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル;または
任意選択的にオキソおよびR7Bから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい3〜8員のヘテロシクリルであり;
R14BおよびR15Bの各々は独立してH、または任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
各R7Bは独立してハロ、CN、OH;またはいずれも任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキル;またはNRjBRkBであり、ここで各々のRjBおよびRkBは独立してHまたはC1〜4アルキルであり;
R21BおよびR22Bの各々は水素もしくはC1〜4アルキルであるか、またはR21BおよびR22Bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって任意選択的にN、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、かつ任意選択的にC1〜4アルキルまたはハロで置換されていてもよい5または6員の複素環式環を形成し得;
R4Bは、水素または任意選択的にハロ、CN、OH、NRjBRkBで置換されていてもよいC1〜6アルキル;または任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;ここで各々のRjBおよびRkBは独立してHまたはC1〜4アルキルであり、
R5Bは、水素、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、3〜8員のカルボシクリルもしくは3〜8員のヘテロシクリル;または任意選択的にフェニル、5〜6員のヘテロアリール、3〜8員のカルボシクリルもしくは3〜8員のヘテロシクリルで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここでフェニルおよびヘテロアリール基は任意選択的に1個または複数の置換基RfBにより置換されていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は任意選択的に1個または複数の置換基RgBにより置換されていてもよく、ここで:
各RfBは独立してハロ、CN、OHまたはいずれも任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
各RgBは独立してハロ、CN、OH、オキソまたは任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
R6Bは、任意選択的に1個または複数のRhBで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはいずれも任意選択的に1個または複数の置換基RiBで置換されていてもよいフェニルもしくは5〜6員のヘテロアリールであり;
各RhBは独立してハロ、CN、OH、NH2、フェニル、ピリジル、COOHまたは任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいOC1〜4アルキルであり;
各RiBは独立してハロ、CN、OH、NH2またはいずれも任意選択的にハロおよびOHから選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよいC1〜4アルキルもしくはOC1〜4アルキルであり;
R11Bは、水素、任意選択的にハロにより置換されていてもよいC1〜4アルキルまたは任意選択的にハロにより置換されていてもよいベンジルである。
R1Bは水素であり;
YBは単結合または−C1〜4アルキレン−であり;
ABはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルから選択される環式基を表し;
nBは0〜3であり;
各R2Bは
ハロ、またはAが飽和または部分的に飽和であるとき、オキソ;または
C1〜4アルキル;または
R4Bが水素またはC1〜4アルキルであり、R5Bが水素であるNR4BR5B;または
R4Bが水素またはメチルであり、R6Bが任意選択的にOH、NH2、およびOC1〜4アルキルから独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであるNR4BC(O)R6B
から独立して選択され;
R11Bは水素である。
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(フェニルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3−メトキシフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−フェニルエチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(チオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−メチルフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−ニトロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(5−フェニルチオフェン−2−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(チオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,5−ジメチルチオフェン−3−スルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−アミノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−ベンズアミドフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ (E)−5−((2−スチリルフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ (E)−5−((2−(3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−([1,1’−ビフェニル]−2−イルメチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−ニトロフェニルスルホンアミド)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({5−[5−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−3−イル]チオフェン−2−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1−ベンゾチオフェン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−ブロモ−2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[(2−クロロフェニル)メチル]スルファモイル}アミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(3−ブロモチオフェン−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ヨードフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンジルスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 2−メチル−5−(キノリン−8−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 2−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,5−ジクロロチオフェン−3−イル)スルホンアミド]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−ブロモフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−ベンゼンスルホンアミド−2−エチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニルエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−フェノキシエチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(2−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(ピリジン−3−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(シクロヘキシルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(4−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(ピペリジン−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(フェニルスルファモイル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メトキシフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(シクロプロピルメチル)スルホンアミド−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−メトキシフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(2−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(3−メトキシフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(3−クロロフェニル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メタンスルホニルフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[メチル(フェニル)スルファモイル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−シアノフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(ピリジン−2−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−メトキシピリジン−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−シアノフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(3−フェニルプロピル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[2−(N−フェニルアセトアミド)エチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(オキサン−4−イルメチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[({1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({1−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−プロパンアミドフェニル)スルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−ヒドロキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({4−[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[4−(2−メトキシアセトアミド)フェニル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3,5−トリクロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2,3−ジクロロ−6−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({[2,3−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−({2−[メチル(フェニル)アミノ]エチル}スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(4−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−アセトアミドピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{4−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)アミノ]フェニルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−アミノピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−クロロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{[(2−クロロ−6−ニトロフェニル)メチル]スルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(キノリン−6−スルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2,3−ジヒドロインドール−1−スルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(4−メタンスルホニルフェニルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[2−(ピリジン−3−イル)エチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−3−イルスルホンアミド)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミドフェニル)メチルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[4−(ピロリジン−3−イルオキシ)フェニルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルスルホンアミド]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−{6−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イルスルホンアミド}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[1−(2−クロロフェニル)エチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(3−ピリジルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−(イソインドリン−5−イルメチルスルホニルアミノ)チアゾール−4−カルボン酸;
・ R−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ S−5−[[4−[1−(2−アミノ−2−フェニル−アセチル)−4−ピペリジル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−アミノアセチル)アミノ]フェニルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−アセトアミド−3−フルオロ−フェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロパノイル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−メチルピリミジン−5−イル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−(4−ピリジル)ピリミジン−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(6−メチル−3−ピリジル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(2−クロロ−3−ニトロ−フェニル)メチルスルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
およびこれらの薬学的に許容される塩
から選択される。
本発明の化合物は治療上有用である。したがって、本発明は医学に使用するための本明細書に記載されている化合物、組成物および組合せ物を提供する。本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療するのに使用される本明細書に記載されている化合物を提供する。誤解を避けるために、本発明の化合物は溶媒和物の形態で投与し得る。
一般的合成方法
1H NMRスペクトルはクロロホルムを参照基準(7.25ppm)として用いてDMSO−d6溶液中300または400MHzで報告する(δ、ppm)。ピーク多重度を報告するとき、次の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、bs(広がった一重線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、q(四重線)。結合定数は、与えられているとき、ヘルツ(Hz)で報告する。
すべての反応は規定されていない限り(例えば水素化反応)窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
ACN アセトニトリル
DAST ジエチルアミノイオウトリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
h 時間
HMBC 異核間多結合相関
p.s.i ポンド/平方インチ
SO3:pyr ピリジン−三酸化イオウ錯体
TEA トリエチルアミン
TEMPO (2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−イル)オキシル
THF テトラヒドロフラン
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z276(M+Na)+。
(溶液の質量分析は(1Z,5S)−5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−1−[ジメチル(オキソ)−ラムダ−6−スルファニリウミル]−6,6,6−トリフルオロヘキサ−1−エン−2−オレートの生成と一致した。)
(溶液の質量分析はtert−ブチルN−[(2S,5E/Z)−5−[(ベンジルオキシ)イミノ]−6−クロロ−1,1,1−トリフルオロヘキサン−2−イル]カルバメートの生成と一致した。)
(溶液の質量分析は(3E/Z,6S)−N−(ベンジルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピペリジン−3−イミンの生成と一致した。)
M/z275(M+H)+。
M/z301.4(M+H)+。
イソ−プロパノール(5mL)中(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(163mg、0.54mmol)の溶液を三酸化イオウトリメチルアミン錯体(85mg、0.61mmol)、トリエチルアミン(11mg、0.11mmol)、10%炭上パラジウム(10mg)および水(0.6mL)で処理した。混合物をバルーン圧下で4.5h水素化し、次いでさらに三酸化イオウトリメチルアミン錯体(82mg、0.3mmol)を加えた。混合物を窒素下で2h撹拌し、次いでろ過し、およそ1.5mLに濃縮した。これを水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3mL)で処理した。混合物を逆相C18カートリッジ(10gサイズ)に載せ、水中0〜40%ACNで溶出した。生成物を含有する画分の蒸発により白色の固体を得、これを再び水に溶かし、同じクロマトグラフィー条件を用いて再度クロマトグラフにかけた。生成物を含有する画分の蒸発により白色の固体を得、これを再び水に溶かし、ACNの代わりにTHFを使用したことを除いて同様なクロマトグラフィー条件を用いて再度クロマトグラフにかけた。蒸発により標題化合物を白色の固体として得た(86mg、51%)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.09-4.06 (1H, m), 3.89-3.78 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.13-3.08 (1H, m), 1.92-1.74 (4H, m).
19F NMR (376.4 MHz, d6-DMSO) δ -74.7
LCMS(ESI[M−Na]−)289.1(97.2%)。
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−(ジフルオロメチル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z305.4(M+H)+。
M/z263.3(M+H)+。
M/z261.4(M+H)+。
M/z283.3(M+H)+。
M/z193.3(M+H)+。
M/z271.4(M)−。
テトラブチルアンモニウム(2S,5R)−2−(ジフルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート(0.45g、0.88mmol)の水(10mL)中溶液をDowex(商標)Na樹脂(1g)で処理した。1h後、混合物をDowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過した。合わせたろ液をDowex(商標)Na樹脂の第2の床に通し、水(5mL)で洗浄し、次いで合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物を白色の固体(202mg、78%)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.24 (1H, t, J = 4.4 Hz, CHF2), 4.06 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.05 (1H, m), 1.95-1.75 (4H, m).
LCMS(ESI[M−Na]−)271.1。
ナトリウム(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z315.4、317.3(M+H)+。
M/z225.4;227.3(M+H)+。
M/z304.4、306.3(M)−。
水(2mL)およびACN(2mL)中のテトラブチルアンモニウム(2S,5R)−2−(ジクロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート(68mg、0.12mmol)の溶液をDowex(商標)Na樹脂(0.5g)で処理した。1h後、混合物をDowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過した。合わせたろ液をDowex(商標)Na樹脂の第2の床に通し、水−ACN(1mL;1mL)で洗浄した。ろ液をDowex(商標)Na樹脂の第2の床に通した後、合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物を白色の固体(36mg、88%)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.25 (1H, d, J = 0.8 Hz, CHCl2), 4.02 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.22 (1H, d), 2.95 (1H, m), 1.95-1.75 (4H, m).
LCMS(ESI[M−Na]−)303.4、305.4。
ナトリウム(2S,5R)−2−(フルオロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=253.0(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.71-4.48 (2H, m, CH2F2), 3.98 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.92 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.78-1.66 (2H, m), 1.51 (1H, m).
ナトリウム(2S,5R)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=285.0(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.02 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.72 (3H, m), 1.51 (1H, m).
ナトリウム(2S,5R)−2−(クロロメチル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=268.8(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 3.99 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.89 (1H, m), 1.83-1.69 (3H, m), 1.52 (1H, m).
ナトリウム(2R,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメチル)スルファニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=320.9(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.04 (1H, dd, J = 12.5 Hz, J = 4.5 Hz, CHSCF3), 4.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.23 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.89-1.72 (2H, m).
ナトリウム(2S,5R)−7−オキソ−2−[(トリフルオロメトキシ)メチル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=318.9(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 4.32 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 9.5 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.5 Hz, J = 5.5 Hz), 3.98 (1H, d, J = 3 Hz), 3.45 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.91 (1H, m), 1.85-1.69 (3H, m), 1.48 (1H, m).
ナトリウム(2S,5R)−2−[ジフルオロ(1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=353.9(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.04 (2H, s), 4.05-3.97 (2H, m), 3.24 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.03-1.98 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m).
ナトリウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
市販されているエチル(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(7.0g、23.0mmol)のアセトン:水(1:1、120mL)中の溶液に、LiOH.H2O(0.97g、23.0mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で2h撹拌した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。水性層を1N HClで(pHを約3に)酸性化し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水のNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(5g、79%)を白色の固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。
M/z=277.1(M+H)+。
(2R,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(A)
M/z=251.1(M+H)+。
NMR実験は、F原子と同じ炭素上のH原子に対して45.0Hz(Fとカップリング)および4.5Hz(隣接炭素上の軸方向プロトンとカップリング)の結合定数を示し、これによりこのH原子が赤道方向の配置を有し、分子が示されている立体化学を有することを立証した。
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(B)
M/z=251.1(M+H)+。
NMR実験は、F原子と同じ炭素上のH原子に対して44.0Hz(Fとカップリング)および10.5Hz(隣接炭素上の軸方向プロトンとカップリング)の結合定数を示し、これによりこのH原子が軸方向の配置を有し、分子が示されている立体化学を有することを立証した。
M/z=161.0(M+H)+。
M/z=239.0(M−nBu4)−。
テトラブチルアンモニウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート(220mg、0.45mmol)の水(10mL)中溶液を撹拌しながらDowex(商標)Na樹脂(1g)で処理した。1h後、混合物をDowex(商標)Na樹脂のパッドに通してろ過し、H2O(5mL)で洗浄した。合わせたろ液を再びDowex(商標)Na樹脂(1g)で1h処理し、Dowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過し、H2O(5mL)で洗浄した。このプロセスをさらに3回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物(90mg、75%)をオフホワイト色の固体として得た。
M/z=239.0(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.35 (1H, ddd, J = 46 Hz, 5 Hz, 2.5 Hz, CHF), 4.08-4.06 (1H, m), 3.26-3.24 (1H, m), 3.06-3.04 (1H, m), 1.99-1.68 (4H, m).
ナトリウム(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=161.1(M+H)+。
M/z=239.1(M−nBu4)−。
テトラブチルアンモニウム(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート(60mg、0.12mmol)のCH3CN:H2O(1:1、4mL)中の溶液を撹拌しながらDowex(商標)Na樹脂(1g)で処理した。1h後、混合物をDowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過し、CH3CN:H2O(1:1、2mL)で洗浄した。合わせたろ液を再びDowex(商標)Na樹脂(1g)で30min処理し、Dowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過し、CH3CN:H2O(1:1、2mL)で洗浄した。このプロセスをさらに3回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥して標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
M/z=238.9(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.27 (1H, ddd, J = 44 Hz, J = 10.5 Hz, J = 4.5 Hz, CHF), 3.96-3.94 (1H, m), 3.24 -3.21 (1H, m), 3.01 (1H, J = 12 Hz), 2.06-2.01 (2H, m), 1.73-1.67 (1H, m), 1.61-1.57 (1H, m).
ナトリウム(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート
M/z=267.0(M+H)+。
M/z=177.0(M+H)+。
M/z=254.9(M−nBu4)−。
テトラブチルアンモニウム(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イルサルフェート(130mg、0.26mmol)のCH3CN:H2O(1:1、3mL)中溶液をDowex(商標)Na樹脂(1g)で処理した。30min後、混合物をDowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過し、CH3CN:H2O(1:1、1mL)で洗浄した。合わせたろ液を再びDowex(商標)Na樹脂(1g)で30min処理し、Dowex(商標)Na樹脂の床に通してろ過し、CH3CN:H2O(1:1、1mL)で洗浄した。このプロセスをさらに3回繰り返した。合わせたろ液を凍結乾燥し、得られた化合物を分取用HPLC[X−SELECT−C18 (150*19),5 u,移動相:H2O:MeCN]で精製した。集めた画分を凍結乾燥して標題化合物(5.0mg、7%)をオフホワイト色の固体として得た。
M/z=255.0(M−Na)−。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 5.51 (1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 2.0 Hz, CHCl), 4.10 (1H, J = 3.0 Hz), 3.51-3.49 (1H, m), 3.07-3.05 (1H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.94-1.80 (3H, m).
(1)異なるクラスのセリンβ−ラクタマーゼ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性;
(2)SBL酵素を発現する菌株に対する化合物によるβ−ラクタム相乗作用
を決定するために実験を行った。
各々の組の実験に対して使用したプロトコルの詳細を以下に示す:
インビトロ酵素阻害アッセイ
酵素阻害アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレートで10mMのHEPES緩衝剤pH7.5中のエンテロバクター・クロアカ(Enterobacter Cloacae)(例えばTEM−1;AmpC;CTX−M15;KPC−2;OXA−48)由来の精製されたSBL酵素を用いて行った。ニトロセフィン(TEM−1、AmpC、KPC−2、OXA−48に対して100μM;CTX−M15に対して50μM)を基質として使用した。その加水分解を、30℃での最初の10minのインキュベーション後、Perkin Elmer Envision UV蛍光プレートリーダーを用いて482nmにおいて12mnの間30秒毎に追跡した。ある範囲のインヒビターの存在下における加水分解率データを分析し、Dotmaticsデータベースソフトウエアを用いて各々の化合物に対するIC50を決定した。
化合物の希釈はDMSOで行った。
TEM−1:IC50<3nM(A);3〜10nM(B);>10nM(C)。
KPC−2:IC50<10nM(A);>10nM(B)。
AmpC:IC50<10nM(A);10〜40nM(B);40〜60nM(C);>60nM(D)。
OXA−48:IC50<20nM(A);20〜100nM(B);100〜200nM(C);200〜300nM(D);>300nM(E)。
CTX−M15:IC50<5nM(A);5〜20nM(B);20〜100nM(C);100〜200nM(D)。
本発明の化合物の存在下におけるSBL/ESBLを発現する細菌に対するβ−ラクタム系抗生物質の抗生物質活性
実験は、Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)により制定されたプロトコルM07−A8に従って「微量液体希釈法」を用いて行った。β−ラクタム系抗生物質メロペネムの連続希釈は96ウェルプレートにおいてカチオン調節されたMueller−Hintonブロス(CAMHB)で調製され;濃度範囲は0.03mg/L〜512mg/Lで規定された。各々の菌株(臨床分離株)の細菌接種材料を生理血清(0.9%NaCl)で0.5McFarland濁度基準に調節し、次いでCAMHBで1:100に希釈し、各々のウェルに加えて5×105CFU/ウェルの最終細菌細胞数とした。18〜20時間加熱室で37℃においてインキュベーション後、細菌の増殖の不在によって増殖阻害を評価した。
MIC<1μg/mL(A);MIC=1または2μg/mL(B);MIC=4μg/mL(C);MIC=8μg/mL(D);MIC>8μg/mL(E)。
実施例10の化合物を、SBL酵素のOXAまたはKPC変異体を産生するのでメロペネム、セフェピムおよびセフタジジムのようなベータラクタム系抗生物質に対して耐性の腸内細菌科の臨床株の大きいパネルに対してさらに試験した。
本発明の化合物を動物効力モデルでさらに試験した。マウスの大腿に:
(A)肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)のKPCを発現する臨床株(NR−48977)[MIC(メロペネム単独)=64μg/mL;MIC(メロペネム+4μg/mLの実施例10)=1μg/mL];または
(B)肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)のOXAを発現する臨床株(AC00783)[MIC(メロペネム単独)=32μg/mL;MIC(メロペネム+4μg/mLの実施例10)=0.25μg/mL];または
(C)アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)のOXAを発現する臨床株(AC00445)[MIC(メロペネム単独)=64μg/mL;MIC(メロペネム+4μg/mLの実施例10)=4μg/mL]
を感染させた。
Claims (16)
- 式(I)のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である化合物:
Rは、ハロゲン、C(O)R1、C1〜4アルキルおよびL−X−R1から選択され、ここで前記C1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2は、OH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるか、またはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルであり;
Lは、結合であるか、または未置換もしくは少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルキレン基であり;
Xは、OまたはS(O)zであり、ここでzは0、1または2である]。 - Rがフッ素または塩素であり;
好ましくは前記化合物が
硫化水素(2R,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2S,5R)−2−フルオロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
硫化水素(2R,5R)−2−クロロ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル;
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(II)のジアザビシクロオクタノンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または4に記載の化合物:
Rは、C(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここで前記C1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されており;
R1は、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個または2個の置換基R2でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
各R2は、OH;未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシ;C(O)R3;C(O)OH;C(O)OR3;6〜10員のアリール;5〜6員のヘテロアリール;および4〜6員のヘテロシクリルから独立して選択され;ここで前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、OH、C(O)R3、C(O)OH、C(O)OR3ならびに自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3は、未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルキルである]。 - i)RがC(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここで前記C1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
または
ii)R1が、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的にOHおよび自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基でさらに置換されているC1〜4アルキルであり;
好ましくはR1がC1〜2アルキルであり、ここで前記C1〜2アルキル基はフッ素および塩素から選択される少なくとも2個のハロゲン原子で置換されており;
または
iii)前記化合物が請求項4で定義された通りであり、RがL−X−Rであり、ここで
Lは結合であるか、または未置換のC1アルキレン基であり;
XはOまたはSであり;
R1は1個、2個または3個のハロゲン基により置換されているC1アルキル基であり;
好ましくはRは−CH2−O−CF3および−S−CF3から選択される、請求項4または5に記載の化合物。 - 各R2がOH;自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルコキシ;R3が未置換のC1〜2アルキルであるC(O)OR3;および未置換の5〜6員のヘテロアリールから独立して選択され;
好ましくは各R2がOH;OMe;C(O)OMe;および未置換のチアゾリルから独立して選択される、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - A:
RがC(O)R1およびC1〜4アルキルから選択され、ここで前記C1〜4アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
R1が、少なくとも1個のハロゲン原子で置換され、かつ任意選択的にOHおよびC1〜4アルコキシから選択される1個の置換基でさらに置換されているC1〜4アルキルであり、前記C1〜4アルキル基は未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されており;
R2がOH;自身が未置換のまたは1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜2アルコキシ;R3が未置換のC1〜2アルキルであるC(O)OR3;および未置換の5〜6員のヘテロアリールから選択され;
または
B:
RがC(O)R1およびC1〜4アルキル、好ましくはC1〜2アルキルから選択され、ここで前記アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
R1がC1〜2アルキルであり、ここで前記C1〜2アルキル基はフッ素または塩素から選択される少なくとも2個のハロゲン原子で置換されており;
R2がOH;OMe;C(O)OMe;および未置換のチアゾリルから選択される、請求項4または5に記載の化合物。 - i)RがC1〜2アルキルであり、ここで前記C1〜2アルキル基は少なくとも1個のハロゲン原子で置換されており、かつ任意選択的に1個の置換基R2でさらに置換されており;
または
ii)RがCF3、CHF2、CHCl2、CCl3、CH2F、CF2CH3、CF2CH2CO2Me、COCF3、CF2−チアゾリル、CF2CH2OCH3、CF2CH2CH2OH、CH(OH)CF3、CH2CF3およびCF2−オキセタニルから、好ましくはCF3、CHF2およびCHCl2から選択される、請求項4〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意選択的に(i)抗生物質薬剤および/または(ii)メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターをさらに含んでいる医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と、(i)抗生物質薬剤および(ii)メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターの1種または複数との組合せ物。
- 抗生物質薬剤および/またはメタロ−β−ラクタマーゼインヒビターとの共投与による細菌感染症の治療または予防における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記抗生物質薬剤がカルバペネム系抗生物質であり、好ましくは前記抗生物質薬剤がメロペネムである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物、組合せ物または化合物。
- i)グラム陰性細菌における抗生物質耐性の除去または低減;および/または
ii)細菌感染症の治療または予防
に使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または請求項10、11および13のいずれか一項に記載の組成物もしくは組合せ物。 - 前記グラム陰性細菌が腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択され、または前記細菌感染症が、腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される細菌により引き起こされ、好ましくは
(a)腸内細菌科、シュードモナス科およびモラクセラ科から選択される前記細菌が肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter Cloacae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)およびアシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)から選択され;および/または
(b)前記細菌感染症がカルバペネム耐性腸内細菌科により引き起こされる、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物、組成物または組合せ物。 - 前記メタロ−β−ラクタマーゼインヒビターが式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項10〜15のいずれか一項に記載の組成物、組合せ物、または化合物
R1AはH、R1bおよび−CH2OC(O)R1bから選択され、ここでR1bは未置換のC1〜C4アルキル基およびフェニルから選択され;
AはC6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、ならびに4〜10員の炭素環式および複素環式基から選択される環式基であり;
各R2Aは、
(iv)ハロまたはR8;
(v)いずれも任意選択的に1個、2個または3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)またはSO2(C1〜3アルキル);ならびに
(vi)RaおよびRbの各々が水素および未置換のC1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcが未置換のC1〜2アルキルである、NRaC(O)Rc、およびNRaC(O)NRbRc;
から独立して選択され:
各R8はCN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg、−NR10C(NR11)R12、−C(NR10)NR11R12、および−NR10C(NR11)NR12R13から独立して選択され;ここでRfおよびRgの各々は独立してHまたは未置換のC1〜2アルキルであり;
mは0、1、2または3であり
R3Aは水素ならびに未置換であるかまたはハロゲン、−OR10、および−NR10R11から選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキル基から選択され;
nは0または1であり、
ZAは結合であるかまたは−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、−SC(N+R10R11)NR12−、−C(O)NR15−、−NR10C(O)NR15−、−OC(O)NR15、−SC(O)NR15、−C(NR10)NR15−、−NR10C(NR11)NR15−、−C(N+R10R11)NR15−、−NR10C(N+R11R12)NR15−、−OC(NR10)NR15、−OC(N+R10R11)NR15−、−SC(NR10)NR15、および−SC(N+R10R11)NR15−から選択され
LAは結合であるかまたはC1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C1〜3アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜3アルキレン、C1〜4アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)および(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜4アルキレンから選択され、ここでLは未置換であるか、またはハロゲン、−OR10、および−NR10R11から選択される1または2個の置換基で置換され;またはLは−C(R10)=N−であり;
XAは結合であるか、またはLが結合もしくは−C(R10)=N−以外であるとき、Xは結合であるかまたは−NR10−、−O−、−NR10C(NR11)−、および−C(NR10)−から選択され;
pは0または1であり;
R4AはH、−CNならびに未置換のまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR4AはR5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
R5AはH、−CNならびに未置換のまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR5AはR4Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
またはR5AはR6と互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
R6AはH、−CNならびに未置換のまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR6AはR5Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
またはR6Aは、存在するならばR7Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
存在するならば、R7Aは、H、−CNならびに未置換のまたはハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択され;
またはR7AはR6Aと互いに連結され、それらが結合している原子と一緒になって、環内に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員の複素環式基を形成しており、前記複素環式基は未置換であるかまたは未置換のC1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11、および−CNから選択される1または2個の置換基で置換されており;
各々のR10、R11、R12、R13およびR14は独立してHまたはメチルであり;
各R15は独立して置換されているC1〜C4アルキルまたは未置換のC2〜C4アルキルであり、ここでR15が置換されているアルキル基であるとき前記アルキル基はハロゲン、CN、OR10および−NR10R11から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている]。
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