JP2020528412A - 化学的化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ環、Ｚ、Ｌ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている通りである］に関する。化合物は、細菌感染症の治療および予防において有用である。本発明は、式（Ｉ）の化合物の、さらなる活性剤との組合せにも関する。

Description

本発明は、チアゾール誘導体である化合物に関する。本発明の化合物には、細菌感染症の予防または治療における使用が見出される。本発明は、そのような化合物自体およびそのような化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）酵素の阻害剤として有用である。本発明の化合物は、組合せ療法において、例えば、１つまたは複数の抗生物質剤と、および場合によりセリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）酵素の１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて使用され得る。そのような組合せ療法は、単独で投与される場合、とりわけ、耐性がメタロ−β−ラクタマーゼおよび／またはセリン−β−ラクタマーゼ酵素の存在に起因し、β−ラクタム抗生物質単独による治療が不成功となり得る場合に、抗生物質剤による治療に対して耐性がある細菌によって引き起こされる細菌感染症の予防または治療において、特定の用途を有する。そのような事例において、組合せ療法は、β−ラクタム抗生物質の抗菌活性をレスキューすることができる。
臨床および非臨床設定の両方における細菌は、従来の抗生物質に対してますます耐性を持つようになっており、この耐性は、ヒトの健康にとって深刻な臨床および疫学的問題となりつつある。例えば、細菌のＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにおける単一アミノ酸突然変異は、抗生物質に対するこの標的酵素の結合親和性を低減させることができ、高い耐性頻度（ＦｏＲ）につながることが示されている。これまでに検討されてきたＦｏＲに対処するための１つのアプローチは、２つの関連する細菌酵素を阻害する単一の作用物質を開発することである。そのような作用物質の例は、トポイソメラーゼＩＩおよびＩＶ酵素の２つの類似のＤＮＡプロセシング成分（ＧｙｒＡおよびＰａｒＣ）を阻害するゲポチダシン、ならびにトポイソメラーゼＩＩおよびＩＶ酵素の２つの類似のＡＴＰ加水分解成分（ＧｙｒＢおよびＰａｒＥ）を阻害するゾリフロダシンを含む。しかしながら、このアプローチは、他の形態の耐性に対処するために、例えば、抗生物質に対する微生物の耐性が、抗菌薬を失活させることができる細菌酵素の産生を介して生じる場合等、常に好適であるとは限らない。
グラム陰性細菌において、抗生物質（特にβ−ラクタム抗生物質）に対する耐性は、多くの場合、生物によるβ−ラクタマーゼの産生から生じる。β−ラクタマーゼ酵素は、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）およびセリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）の両方を含む。セリンβ−ラクタマーゼ酵素は、活性セリンを使用して共有機序でβ−ラクタム環を加水分解し、一方、構造的に異なるメタロ−β−ラクタマーゼ酵素は、Ｚｎ金属配位および水酸化物イオンを使用してβ−ラクタム環を加水分解する。細菌β−ラクタマーゼ酵素、特にグラム陰性の領域およびさらに特に腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の分野において、より古いセリン−β−ラクタマーゼ酵素は、より最近進化したメタロ−β−ラクタマーゼによって補われてきた。したがって、β−ラクタム抗生物質に対するグラム陰性細菌の耐性は、とりわけ、生物による２種類のβ−ラクタマーゼの産生から生じる。
上記で論じた通り、グラム陰性細菌において、抗生物質に対する耐性は、多くの場合、生物によるβ−ラクタマーゼ、とりわけメタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）の産生から生じる。ＭＢＬは、臨床的に益々重要になっている耐性決定因子である。実際に、それらの広範囲、強力なカルバペネマーゼ活性および阻害剤に対する耐性により、これらの酵素は、ほぼすべてのβ−ラクタム抗生物質に対する耐性を付与することができる。
ＭＢＬは、１９６０年代半ば、低い病原性可能性を有する種においてのみ、可動ＤＮＡ因子により運ばれるものとして最初に検出された。しかしながら、１９９０年代にＭＢＬをコードする遺伝子が主なグラム陰性細菌の間で広がり、これは、ＶＩＭ型およびＮＤＭ型メタロ−β−ラクタマーゼを産生するカルバペネム耐性腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の国際的伝播から生じる健康危機につながった。
これらの腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の機能的特色は、強力なカルバペネマーゼ活性および臨床β−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラネートおよびスルホン）に対する耐性を含む。β−ラクタムに対する活性は、異なるメタロ−β−ラクタマーゼ間で異なり、基質特異性は、狭い範囲（例えば、エロモナス・ハイドロフィラ（Aeromonas hydrophila）のＣｐｈＡメタロ−β−ラクタマーゼ）から拡張範囲（例えば、モノバクタムは別としてほぼすべてのクラスのβ−ラクタムを分解することができるＶＩＭ型メタロ−β−ラクタマーゼ）まで、変動する可能性がある。
大きな内部の多様性を共有するＭＢＬの３つの主な構造的サブクラスがある。異なるサブクラスのメンバーは、それらの高度の配列多様性だけでなく、それらの活性部位の構造も異なる。サブクラスＢ１およびＢ３の酵素において、活性部位は、２個の亜鉛イオンを含有し、サブクラスＢ２のメンバーにおいて、活性部位は、１個の亜鉛イオンのみを含有する。
後天性メタロ−β−ラクタマーゼは、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumannii）および他のグラム陰性細菌の株において検出されてきた。後天性ＭＢＬの中でも、ほぼすべての酵素はサブクラスＢ１に属し、これは、このサブクラスのメンバーが捕捉され可動遺伝因子とともに広がる傾向は、サブクラスＢ２およびＢ３のメンバーの場合よりも全体的に高いことを示す。
例として、サブクラスＢ１は、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型およびＮＤＭ型酵素を含む。
ＩＭＰ−１を含むＩＭＰ型酵素は、１９８０年代後半に日本において最初に検出され、それ以来、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）においておよびグラム陰性細菌において世界中で報告されてきた。ＩＭＰ型酵素は、セファロスポリンおよびカルバペネムに対する高親和性とともに幅広い基質特異性を有するが、テモシリンに対する活性はほとんど有さない。
ＶＩＭ−２を含むＶＩＭ型酵素は、１９９０年代後半に欧州において最初に発見され、それ以来、世界中で報告されてきた。ＶＩＭ型酵素は、当初は緑膿菌（P. aeruginosa）および他のグラム陰性細菌において検出されたが、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）において現れて以降、一部の状況において主な問題となってきた。２０を超える異なるＶＩＭアロタイプが公知であり、ＩＭＰ型酵素よりも幅広い分布を共有するＶＩＭ−１およびＶＩＭ−２を除いて、それぞれ限定された地理的分布を有する。ＶＩＭ型メタロ−β−ラクタマーゼは、ＩＭＰ型よりもさらに幅広い基質特異性を示し、６−α−メトキシ−ペニシリンを加水分解することができる。さらに、ＶＩＭ型酵素は、カルバペネムに対して高親和性を有するという点で、メタロ−β−ラクタマーゼにおいて特有である。
ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ１（ＮＤＭ−１）は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）によって引き起こされた感染症において、当初はニューデリーで入院中の患者において同定された新規メタロ−β−ラクタマーゼである。その後、この新たなβ−ラクタマーゼを含有する腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の生物が、インド、パキスタンおよびバングラデシュ全体に広く分布していることが分かり、現在は、英国においておよび多くの他の国々において発生している。ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ１（ＮＤＭ−１）は、抗生物質耐性細菌感染症の治療の主力となる、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルバペネム系抗生物質を含む広範囲のβ−ラクタム抗生物質を加水分解することができる、長さ１５８アミノ酸のポリペプチド（受託番号ＡＢ５７１２８９）である。
したがって、細菌感染症、特にＭＢＬ酵素を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療するための、新たな抗菌化合物および組成物ならびにアジュバント療法が差し迫って必要である。特に、抗生物質剤（とりわけβ−ラクタム抗生物質剤）に対する耐性が、細菌による、抗菌薬を失活させることができる１つまたは複数の酵素の産生を介して生じる場合に、高耐性を呈する細菌による細菌感染症を治療するための新たな組成物も、差し迫って必要である。本発明は、これらの課題の一部またはすべてに対処することを目的とする。
これまでに、本発明者らは、国際公開第２０１４／１９８８４９号パンフレットにおいて、ある特定のチアゾール誘導体が、ＮＤＭ−１を含むメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤であることを報告した。本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、ＮＤＭ−１を含むメタロ−β−ラクタマーゼの強力な阻害剤であり、国際公開第２０１４／１９８８４９号パンフレットにおいて開示されている化合物と比較して改善された特性を有することを、このたび見出した。したがって、この化合物は、例えばβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた使用によって、細菌感染症を治療するおよび予防する際に有用である。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、有利なことに、セリン−β−ラクタマーゼ酵素の阻害剤およびβ−ラクタム抗生物質、例えばカルバペネム系抗生物質等の他の抗生物質剤と組み合わせて使用され得ることも見出した。そのような組合せ療法は、単独で投与される場合、とりわけ、細菌感染症がβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌によって引き起こされる場合に、抗生物質剤に対して高度の耐性を呈する細菌によって引き起こされる細菌感染症の予防または治療において特に重要である。
したがって、本発明は、式（Ｉ）に従うチアゾール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩
［式中、
○ Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１ａおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、ここで、Ｒ１ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され、
○ Ａ環は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールならびに４〜１０員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
○ 各Ｒ２は、
（ｉ）ハロまたはＲ８、
（ｉｉ）そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ならびに
（ｉｉｉ）ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである｝
から独立して選択され、
・ 各Ｒ８は、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルであり、
○ ｍは、０、１、２または３であり、
○ Ｒ３は、水素、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され、
○ ｎは、０または１であり、
○ Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−から選択され、
○ Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここで、Ｌは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり、
○ Ｘは、結合であるか、あるいは、Ｌが結合または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外である場合、Ｘは、結合であるか、または、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−および−Ｃ（ＮＲ１０）−から選択され、
○ ｐは、０または１であり、
○ Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ４は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
○ Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ５は、Ｒ４と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ５は、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
○ Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ６は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ６は、Ｒ７が存在する場合、Ｒ７と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
○ Ｒ７は、存在する場合、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ７は、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
○ 各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈまたはメチルであり、
○ 各Ｒ１５は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１５が置換アルキル基である場合、アルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている］
を提供する。
本発明は、
○ Ｒ１、Ａ環、Ｒ２、ｍ、Ｒ３、ｎ、Ｌ、Ｘ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（存在する場合）、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、本明細書において定義されている通りであり、
○ Ｚが、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−から選択され、
○ Ｒ１５が、存在しない、
式（Ｉ）の化合物も提供する。
本発明は、本明細書において記載されている通りの化合物を含み、場合により抗生物質剤をさらに含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、典型的には、本明細書において記載されている通りの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、場合により、（ｉ）抗生物質剤および／または（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む。本明細書において記載されている通りの化合物を、抗生物質剤と組み合わせて含む製品も提供される。
本発明は、それを必要とする対象における細菌感染症の治療または予防において使用するための、本明細書において記載されている通りの化合物も提供する。対象における細菌感染症を治療するまたは予防するための方法であって、前記対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの化合物を投与することを含む方法も提供される。対象における細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための医薬の製造における、本明細書において記載されている通りの化合物の使用がさらに提供される。
本発明は、本明細書において記載されている通りの化合物を、セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤および抗生物質剤と一緒に含む製品も提供する。製品は、それを必要とする対象における細菌感染症の治療または予防において、特に、細菌感染症が、抗生物質剤による治療に対して耐性がある細菌によって引き起こされる場合、単独で投与される場合、とりわけ、耐性がメタロ−β−ラクタマーゼおよび／またはセリン−β−ラクタマーゼ酵素の存在に起因する場合に、使用され得る。そのような細菌による感染症に罹患しているまたは感受性の患者において、β−ラクタム抗生物質単独による治療は、不成功となり得る。
マウスモデルにおいて、本明細書において記載されている実施例２の化合物を使用して行ったインビボ効能研究の結果を示す図である。データは、［メロペネム＋実施例２］と比較した、メロペネム単独による、マウスにおける肺炎桿菌（K. pneumoniae）ＮＴＢＣ１０４による細菌感染症の抑制を示す。３０ｍｇ／ｋｇのメロペネムは、細菌負荷をわずかに低減させたのに対し、３０ｍｇ／ｋｇのメロペネムプラス３０ｍｇ／ｋｇの実施例２は、メロペネム単独と比較して細菌負荷を有意に低減させ、ＣＦＵにおける１．６Ｌｏｇ１０低減を示した。 ＮＤＭ酵素を発現している臨床腸内細菌科（Enterobacteriacae）株（１９６分離株）のパネルにおける、実施例２および実施例２６の化合物を使用した累積ＭＩＣ−メロペネム増強を示す図である。データは、８μｇ／ｍＬ濃度の実施例２または実施例２６いずれかで、メロペネムが、株の９０％弱が８ｕｇ／ｍＬのメロペネムＭＩＣを呈する程度まで増強されることを示す。対照的に、同じ濃度のメロペネム単独は、株の１％未満の成長を停止させることしかできず、実験のパラメーター内では、すべての株の９０％の成長の休止をメロペネム単独で実現することはできなかった。
定義
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１から４個までの炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、多くの場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはＣ２〜Ｃ４アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、メチルまたはエチル、典型的にはメチルである。誤解を避けるために、２個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、２から４個までの炭素原子を含有し、１つまたは複数の、例えば１つまたは２つの、典型的には１つの二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基である。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基の例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含む。誤解を避けるために、２個のアルケニル基が存在する場合、アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基は、２から４個までの炭素原子を含有し、１つまたは複数の、例えば１つまたは２つの、典型的には１つの三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基である。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基は、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル基である。Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基の例は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。誤解を避けるために、２個のアルキニル基が存在する場合、アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基は、Ｃ１〜Ｃ４アルカンから２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から除去されてもよい。典型的には、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基である。Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレンおよびｔｅｒｔ−ブチレンを含む。Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基は、典型的には、Ｃ１〜Ｃ２アルキレン基である。Ｃ１〜Ｃ２アルキル基は、メチレンまたはエチレン、典型的にはメチレンである。誤解を避けるために、２個のアルキレン基が存在する場合、アルキレン基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン基は、Ｃ２〜Ｃ４アルケンから２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から除去されてもよい。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン基は、Ｃ２からＣ３アルケニレン基である。Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン基の例は、エテニレン、ｎ−プロペニレン、イソ−プロペニレン、ｎ−ブテニレン、ｓｅｃ−ブテニレンおよびｔｅｒｔ−ブテニレンを含む。Ｃ２からＣ３アルケニレン基は、典型的には、Ｃ２アルケニレン、すなわちエテニレンである。誤解を避けるために、２個のアルケニレン基が存在する場合、アルケニレン基は、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン基は、Ｃ２〜Ｃ４アルキンから２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から除去されてもよい。典型的には、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン基は、Ｃ２からＣ３アルキニレン基である。Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン基の例は、エチニレン、ｎ−プロピニレン、イソ−プロピニレン、ｎ−ブチニレン、ｓｅｃ−ブチニレンおよびｔｅｒｔ−ブチニレンを含む。Ｃ２からＣ３アルキニレン基は、典型的には、Ｃ２アルキニレン、すなわちエチニレンである。誤解を避けるために、２個のアルキニレン基が存在する場合、アルキニレン基は、同じであっても異なっていてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、本明細書において使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい。別段の記述がない限り、置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、典型的には、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ８、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書において定義されている通りである］から選択される、１個または複数の、例えば１、２、３または４個の、１、２または３個等の、例えば１または２個の、例えば１個の置換基を有する。置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基上の置換基は、典型的には、別段の記述がない限り、それら自体が非置換である。１個を超える置換基が存在する場合、これらは、同じであっても異なっていてもよい。
本明細書において使用される場合、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、塩素、臭素またはフッ素、とりわけ塩素またはフッ素、とりわけフッ素である。
３〜１０員の炭素環式基は、３から１０個までの炭素原子を含有する環式炭化水素である。炭素環式基は、飽和であっても部分不飽和であってもよいが、典型的には、飽和である。３〜１０員の部分不飽和炭素環式基は、３から１０個までの炭素原子を含有し、１または２つ、例えば１つの二重結合を含有する、環式炭化水素である。３〜１０員の炭素環式基は、典型的には、４〜１０員の炭素環式基である。多くの場合、３〜１０員の炭素環式基は、４〜６員または５〜６員の炭素環式基等の３〜６員の炭素環式基である。３〜１０員の炭素環式基は、本明細書において定義されている通りの、縮合二環式基であってよい。３〜１０員の炭素環式基は、飽和４〜６員、好ましくは５または６員の炭素環式基であってよい。３〜６員の飽和炭素環式基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む。
３〜１０員のヘテロ環式基は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子、典型的には１または２個のヘテロ原子を含むＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３から１０個までの原子を含有する、環式基である。ヘテロ原子（１個または複数）は、典型的には、Ｏ、ＮおよびＳから、最も典型的にはＳおよびＮから選択され、とりわけＮである。例えば、ヘテロ環式基が窒素含有ヘテロ環式基と表示される場合、これは、１個の窒素原子ならびに場合によりＯ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有する。ヘテロ環式基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。３〜１０員の部分不飽和ヘテロ環式基は、環中にＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３から１０個までの原子を含有し、１または２つ、例えば１つの二重結合を含有する、環式基である。
３〜１０員のヘテロ環式基は、典型的には、４〜１０員のヘテロ環式基である。時に、３〜１０員のヘテロ環式基は、単環式４〜６員のヘテロ環式基または単環式５もしくは６員のヘテロ環式基等の３〜６員のヘテロ環式基である。代替として、３〜１０員のヘテロ環式基は、９または１０員の縮合二環式ヘテロ環式基（すなわち、縮合ヘテロ二環式基）であってよい。
５および６員の飽和ヘテロ環式基の例は、本明細書において定義されている通りの、それらの四級化誘導体を含む、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、１，３−オキサジナン、ピロリジン、イミダゾリジンおよびオキサゾリジンを含む。５および６員の部分飽和ヘテロ環式基の例は、本明細書において定義されている通りの、それらの四級化誘導体を含む、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，４−オキサジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−１，３−オキサジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾールおよびジヒドロオキサゾールを含む。
９および１０員の縮合ヘテロ二環式基の例は、本明細書において定義されている通りの、それらの四級化誘導体を含む、インドリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンおよび４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン等の９員の縮合ヘテロ二環式基；ならびに、それらの四級化誘導体を含む、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、イソチオクロマン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］チアジン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシンおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン等の１０員のヘテロ二環式基を含む。多くの場合、縮合ヘテロ二環式基は、１、２または３個の、好ましくは１または２個の窒素原子を含む。
誤解を避けるために、ヘテロ環式基への言及は、例えばヘテロ環式基がアリール基と縮合している縮合二環式系を含む、縮合多環式環系も含む。ヘテロ環式基がそのような縮合ヘテロ環式基である場合、好ましい例は、５〜６員のヘテロ環式基がフェニル基と縮合している縮合環系である。
本明細書において使用される場合、Ｃ３からＣ６シクロアルキレン基（Ｃ３〜６シクロアルキレン基とも称される）は、本明細書において定義されている通りの飽和Ｃ３からＣ６炭素環式基から２個の水素原子を除去することによって得られる、非置換または置換二座部分である。２個の水素原子は、同じ炭素原子からまたは異なる炭素原子から除去されてもよい。Ｃ３〜６シクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンを含む。
本明細書において使用される場合、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、環部に６から１０個までの炭素原子を含有する、置換または非置換、単環式または縮合多環式芳香族基である。例は、フェニル等の単環式基ならびにナフチルおよびインデニル等の縮合二環式基を含む。フェニル（ベンゼン）が好ましい。
本明細書において使用される場合、５〜１０員のヘテロアリール基は、環部に典型的にはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１、２または３個のヘテロ原子を含む５から１０個までの原子を含有する、置換または非置換単環式または縮合多環式芳香族基である。ヘテロアリール基は、典型的には、５もしくは６員のヘテロアリール基または９もしくは１０員のヘテロアリール基、好ましくは５もしくは６員のヘテロアリール基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１、２または３個の、好ましくは１または２個の窒素原子を含む。
５および６員のヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンを含む。９および１０員のヘテロアリール基の例は、それらの四級化誘導体を含む、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等の９員のヘテロアリール基；ならびに、キノリン、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン等の１０員のヘテロアリール基を含む。
誤解を避けるために、ヘテロアリール基への言及は、例えばヘテロアリール基がアリール基と縮合している縮合二環式系を含む、縮合多環式環系も含む。ヘテロアリール基がそのような縮合ヘテロアリール基である場合、好ましい例は、５〜６員のヘテロアリール基がフェニル基と縮合している縮合環系である。
本明細書において使用される場合、縮合二環式基は、２個の原子間の共通の結合を共有する２つの環式部分を含む、基である。
炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、本明細書において記載されている通りに置換されていてもよい。例えば、炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、１、２または３個の、典型的には１または２個の、例えば１個等の置換基で置換されていてもよい。好適な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書において定義されている通りである）非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルならびに式（Ｉ）において描写され本明細書において定義されている通りのＲ２を含む。置換炭素環式、ヘテロ環式、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、典型的には、別段の記述がない限り、それら自体が非置換である。
本発明の化合物は、少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環式またはヘテロアリール基を含んでもよい。そのような化合物において、前記窒素原子は、第二級、第三級および第四級窒素原子から独立して選択される。第四級窒素原子は、化合物が、１個または複数の単環式基または縮合二環式基の四級化誘導体を含む場合に存在する。本明細書において使用される場合、環式部分等の部分の四級化誘導体は、前記窒素原子の原子価が３から４に増大し、窒素原子が正に荷電しているような部分において、追加のアルキル基を窒素原子と結合することによって形成される。
本明細書において使用される場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸等の無機酸、およびシュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンおよびヘテロ環式アミン等の有機塩基を含む。塩酸塩および酢酸塩、特に塩酸塩が好ましい。
式（Ｉ）において、立体化学は、限定されない。特に、１つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的にもしくはジアステレオ異性的に純粋な形態で、または異性体の混合物の形態で、使用され得る。さらに、誤解を避けるために、本発明の化合物は、任意の互変異性形態で使用され得る。典型的には、本明細書において記載されている作用物質または物質は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０、７５％、９０％または９５％の、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に（diasteriomerically）純粋である式（Ｉ）に従う化合物を含有する。典型的には、本発明の化合物は、重量で少なくとも６０％、少なくとも７５％、９０％または９５％等の、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。好ましくは、化合物は、実質的に光学的に純粋である。
誤解を避けるために、用語「チアゾール誘導体」および「チアゾリル誘導体」は、互換的に使用されてもよく、別段の指示がない限り、式（Ｉ）の化合物等の本発明の化合物を指す。
本発明の化合物
典型的には、式（Ｉ）において、Ｒ１は、ＨおよびＲ１ａから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。Ｒ１ａは、典型的には、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル基等の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ１ａは、メチルまたはｔ−ブチルである。
式（Ｉ）において、Ａ環は、好ましくは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリール基から選択される環式基であってよい。Ａ環は、好ましくは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ならびに５〜６員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基である。Ａ環は、より好ましくは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリール基から選択される。またさらに好ましくは、Ａ環は、フェニルである。
Ａ環が５〜１０員のヘテロアリール基である場合、これは、好ましくは、５または６員の基である。Ａ環が４〜１０員のヘテロ環式または炭素環式基である場合、これは、好ましくは、５または６員の基である。Ａ環がヘテロ環式またはヘテロアリール基である場合、これは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、１、２または３個の、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含有する。Ａ環がヘテロ環式またはヘテロアリール基である場合、これは、好ましくは、窒素含有基である。Ａ環が縮合ヘテロアリールまたはヘテロ環式基である場合、Ａ環は、好ましくは、本明細書において定義されている通りの５または６員のヘテロ環式またはヘテロアリール基と縮合しているベンゼン環を含む。
好ましくは、Ａ環は、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択される。より好ましくは、Ａ環は、フェニル、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択される。またさらに好ましくは、Ａ環は、フェニルである。
式（Ｉ）において、各Ｒ２は、
（ｉ）ハロまたはＲ８、
（ｉｉ）そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ならびに
（ｉｉｉ）ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである｝
から独立して選択され、
ここで、Ｒ８は、本明細書において定義されている通りである。
Ｒ２基が上記の選択肢（ｉ）に従う場合、好ましくは、基はハロ基である。フッ素が好ましい。
Ｒ２基が上記の選択肢（ｉｉ）に従う場合、好ましくは、Ｒ２部分におけるＣ１〜３アルキル基は、Ｃ１〜２アルキル基、より好ましくはＣ１アルキル（メチル）基である。Ｒ２基は、好ましくは、Ｃ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）およびＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）から、より好ましくはＣ１〜２アルキルおよびＯ（Ｃ１〜２アルキル）から選択され、そのそれぞれは、非置換であってもよいし、上記の通りに置換されていてもよい。Ｒ２基が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、Ｒ２基は、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で；好ましくは１、２もしくは３個のハロ置換基（その１つまたは複数、好ましくはすべてがフッ素である）のいずれかでまたは１個のＲ８置換基で場合により置換されていてよい。上の選択肢（ｉｉ）に従う好ましいＲ２基は、Ｃ１〜２アルキルおよびＯ（Ｃ１〜２アルキル）を含み、そのそれぞれは、非置換であるか、または、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３等、３個のフッ素置換基（substitutents）で置換されている。誤解を避けるために、Ｒ２が、上の選択肢（ｉｉ）に従い、上記の通りに置換されている場合、１個または複数の置換基は、それぞれ好ましくはＲ２基のアルキル部分上に存在する。
Ｒ２基が上の選択肢（ｉｉｉ）に従う場合、各ＲａおよびＲｂは、好ましくは水素およびメチルから独立して選択される。各Ｒｃは、好ましくは、メチルである。より好ましくは、各ＲａおよびＲｂは、水素およびメチルから独立して選択され（好ましくは水素）、Ｒｃは、メチルである。
好ましくは、各Ｒ８基は、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇから独立して選択され、ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチル、好ましくは水素である。より好ましくは、各Ｒ８基は、ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇから独立して選択される。
したがって、式（Ｉ）において、各Ｒ２は、好ましくは、
・ ハロまたはＲ８、
・ そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、ならびに
・ ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである］
から独立して選択され、
ここで、各Ｒ８は、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−ＮＲｆＲｇから独立して選択され、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルである。
より好ましくは、式（Ｉ）において、各Ｒ２は、
・ ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ［ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチルである］、ならびに
・ そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基ならびに／またはＣＮおよびＯＨから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
から独立して選択される。
式（Ｉ）において、ｍは、好ましくは、０、１または２である。より好ましくは、ｍは、１または２である。時に、ｍは、１である。時に、ｍは、２である。
したがって、式（Ｉ）において、好ましくは、
・ Ａ環は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ならびに５〜６員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
・ 各Ｒ２は、
○ ハロまたはＲ８、
○ そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、ならびに
○ ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである］
から独立して選択され、
・ ここで、各Ｒ８は、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−ＮＲｆＲｇから独立して選択され、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルであり、
・ ｍは、０、１または２である。
より好ましくは、式（Ｉ）において、
・ Ａ環は、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され、
・ 各Ｒ２は、
○ ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ［ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチルである］、ならびに
○ そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基ならびに／またはＣＮおよびＯＨから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
から独立して選択され、
・ ｍは、１または２である。
典型的には、式（Ｉ）において、ｎは、０である。
式（Ｉ）において、ｎが１である場合、Ｒ３は、好ましくは、水素、およびメチルまたはメチル、好ましくはメチル等の非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基から選択される。より好ましくは、Ｒ３は、存在する場合、水素である。
典型的には、式（Ｉ）において、Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１５は、本明細書において定義されている通りである。好ましくは、Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、および−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１から選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書において定義されている通りである。より好ましくは、Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−から選択される。またさらに好ましくは、Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−から選択される。最も好ましくは、Ｚは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され、好ましくは−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
典型的には、各Ｒ１５は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ２からＣ３アルキルであり、より好ましくは、各Ｒ１５は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルであり、またさらに好ましくは、各Ｒ１５は、独立して、置換または非置換Ｃ２アルキルである。Ｒ１５が置換アルキル基である場合、アルキル基は、典型的には、ハロゲン、ＣＮおよびＯＲ１０から、より好ましくはＣＮおよび−ＯＲ１０から、最も好ましくはＣＮおよびＯＨから独立して選択される、１、２または３個の、好ましくは１または２個の、より好ましくは１個の置換基で置換されている。
式（Ｉ）において、Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここで、Ｌは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−である。典型的には、式（Ｉ）において、Ｌは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１個の置換基で置換されており、最も典型的には、Ｌは、非置換である。Ｌが結合または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外であり、Ｌが上記の通りの１個または複数の置換基によって置換されている場合、１個または複数の置換基は、それぞれ好ましくは、Ｌのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基上に存在する。誤解を避けるために、Ｌが結合である場合、Ｌは、非置換である。
Ｌは、好ましくは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンから選択されるか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−である。より好ましくは、Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択されるか、または、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−である。またさらに好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択される。
典型的には、式（Ｉ）において、Ｘは、結合であるか、あるいは、Ｌが結合または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外である場合、Ｘは、結合であるか、または、−ＮＲ１０−および−Ｏ−から選択される。より好ましくは、Ｘは、結合である。
したがって、好ましくは、式（Ｉ）において、
・ Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−から選択され、
・ Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンから選択されるか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり、
・ Ｘは、結合である。
より好ましくは、式（Ｉ）において、
・ Ｚは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され、
・ Ｌは、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択され、そのそれぞれは、好ましくは、非置換であり、
・ Ｘは、結合である。
式（Ｉ）において、Ｒ４は、
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
式（Ｉ）において、Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、
（ｉｉ）Ｒ４と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
Ｒ４が上記の選択肢（ｉ）に従うＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、これは、典型的には、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１もしくは２個のハロ置換基でならびに／または−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１個の置換基で置換されている。Ｒ４が上の選択肢（ｉ）に従う場合、Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、あるいは、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１個の−ＯＲ１０置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、より好ましくは、Ｒ４は、Ｈまたはメチル、最も好ましくはＨである。
Ｒ５が上の選択肢（ｉ）に従うＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、これは、典型的には、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１もしくは２個のハロ置換基でならびに／または−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１個の置換基で置換されている。Ｒ５が上の選択肢（ｉ）に従う場合、Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたはメチル、最も好ましくはＨである。
Ｒ４およびＲ５が、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成するように、Ｒ４が上の選択肢（ｉｉ）に従い、Ｒ５が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、ヘテロ環式基は、好ましくは、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ１０から選択される１個の置換基で置換されており、より好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基で置換されており、最も好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換である。好ましくは、Ｒ４が上の選択肢（ｉｉ）に従い、Ｒ５が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、Ｒ４およびＲ５は、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、５員のヘテロ環式基、好ましくは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを形成する。
式（Ｉ）において、Ｒ６は、
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、
（ｉｉ）Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
あるいは、
（ｉｉｉ）Ｒ７が存在する場合、Ｒ７と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
Ｒ６が上の選択肢（ｉ）に従うＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、これは、典型的には、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１もしくは２個のハロ置換基でならびに／または−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１個の置換基で置換されている。Ｒ６が上の選択肢（ｉ）に従う場合、Ｒ６は、好ましくは、Ｈ、−ＣＮ、あるいは、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ６は、Ｈまたはメチル、最も好ましくはＨである。
Ｒ６およびＲ６が、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成するように、Ｒ５が上の選択肢（ｉｉｉ）に従い、Ｒ６が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、ヘテロ環式基は、好ましくは、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ１０から選択される１個の置換基で置換されており、より好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基で置換されており、最も好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換である。好ましくは、Ｒ５が上の選択肢（ｉｉｉ）に従い、Ｒ６が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、Ｒ５およびＲ６は、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、６員のヘテロ環式基、好ましくはモルホリンまたはピペラジン、より好ましくはモルホリンを形成する。
式（Ｉ）において、ｐは、０または１である。
式（Ｉ）において、Ｒ７は、存在する場合、
（ｉ）Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
あるいは、
（ｉｉ）Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
Ｒ７が存在し、上の選択肢（ｉ）に従うＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、これは、典型的には、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１もしくは２個のハロ置換基でならびに／または−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１個の置換基で置換されている。Ｒ７が存在し、上の選択肢（ｉ）に従う場合、Ｒ７は、好ましくは、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基でまたは１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ７は、存在する場合、Ｈまたはメチル、最も好ましくはＨである。
Ｒ６およびＲ７が、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成するように、Ｒ７が存在し、Ｒ６が上の選択肢（ｉｉｉ）に従い、Ｒ７が上の選択肢（ｉｉ）に従う場合、ヘテロ環式基は、好ましくは、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ１０から選択される１個の置換基で置換されており、より好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基で置換されており、最も好ましくは、ヘテロ環式基は、非置換である。好ましくは、Ｒ７が存在し、上の選択肢（ｉｉ）に従い、Ｒ６が上の選択肢（ｉｉｉ）に従う場合、Ｒ６およびＲ７は、繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、５員のヘテロ環式基、好ましくはイミダゾリジンを形成する。
したがって、好ましくは、式（Ｉ）において、ｐは、１であり、Ｒ７は、Ｈもしくはメチルであるか、または、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成する。好ましくは、Ｒ４は、Ｈであるか、または、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成する。より好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、存在する場合、メチルおよび水素からそれぞれ選択され、好ましくは水素である。
誤解を避けるために、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基は、環内に−ＣＨ２−基を含み、ここで、−ＣＨ２−基の水素原子の一方または両方は、本明細書において定義されている通りに置換されていてよい。通常、環中の飽和炭素原子は、非置換である、すなわち、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基は、通常、環内に−ＣＨ２−基を含む。したがって、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基は、飽和または部分飽和である。環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含むヘテロ環式基は、芳香族ではない。
したがって、式（Ｉ）の一部の好ましい化合物において、
・ Ｒ１は、Ｈであり、
・ Ａ環は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ならびに５〜６員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
・ ｍは、０、１または２であり、
・ 各Ｒ２は、
○ ハロまたはＲ８、
○ そのいずれも、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）、ならびに
○ ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである］
から独立して選択され、
・ 各Ｒ８は、ＣＮ、ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−ＮＲｆＲｇから独立して選択され、ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルであり、
・ ｎは、０であるか；または、ｎは、１であり、Ｒ３は、Ｈであり、
・ Ｚは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−から選択され、
・ Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンから選択されるか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり、
・ Ｘは、結合であり、
・ ｉ）ｐは、０であり、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ４は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成し、
Ｒ６は、Ｈまたはメチルであるか、
あるいは、
ｉｉ）ｐは、１であり、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ７は、Ｈまたはメチルであるか；あるいは、Ｒ４は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成し、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ７は、Ｈである。
式（Ｉ）の一部のさらに一層好ましい化合物において、
・ Ｒ１は、Ｈであり、
・ Ａ環は、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され、
・ ｍは、１または２であり、
・ 各Ｒ２は、
○ ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ［ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチルである］、および
○ そのいずれも、ハロ、ＣＮ、ＯＨから選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
から独立して選択され、
・ ｎは、０であり、
・ Ｚは、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され、
・ Ｌは、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択され、
・ Ｘは、結合であり、
・ ｐは、０であるか；または、ｐは、１であり、Ｒ７は、Ｈであり、
・ Ｒ４は、Ｈであり、
・ Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、あるいは、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
・ Ｒ６は、Ｈである。
本発明の特に好ましい化合物は、
・ ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノメチル）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［２−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−クロロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］ピリダジン−３−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）カルバモイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［３−（ジメチルアミノ）−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−［（Ｎ−シアノカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−（カルバムイミドイルカルバモイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［（２Ｒ）−２−グアニジノプロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−２，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［２，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［［２−［（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−［カルバムイミドイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−（３−グアニジノプロパノイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
・ ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；および
・ ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ならびに薬学的に許容されるその塩である。
合成
本発明の化合物は、任意の好適な方法によって調製され得る。本発明の代表的な化合物のための詳細な一般的合成経路を、以下および実施例において提示する。
要約すると、本発明の化合物は、典型的には、以下のスキームに従う反応において調製され得る：
出発材料ＳＭは、容易に入手可能であり、例えば、国際公開第２０１４／１９８８４９号パンフレットにおいて記載されている方法を使用して調製され得る。化合物ＳＭおよびその類似体の形成に関する国際公開第２０１４／１９８８４９号パンフレットの開示は、参照により組み込まれる。ＳＭの、Ａ環の塩化スルホニル誘導体との反応（反応ステップ１）は、Ａ環のチアゾールスルホンアミド誘導体（Ａ）を生成する。ＡのＷ−Ｚ−Ｌ−Ｘ−プロ部分（Ｂ）との反応は、中間体Ｃを生成する。上のスキームにおいて、ＱおよびＷは、相補的反応性基であり、互いに反応してＡをＢとカップリングして、化合物Ｃを生成する。例えば、ＱおよびＷがブッフバルト化学反応を介して互いに反応する（これは、ｎが０である場合に特に適合する）ように、Ｑは、臭素であることができ、−Ｚ’−Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であることができる。代替として、ＱおよびＷが、ＨＡＴＵ等の試薬を使用する標準的なペプチドカップリング反応において互いに反応するように、Ｑは、−ＮＨ２であることができ、−Ｚ’−Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであることができる。化合物をカップリングする他の方法は、当業者に周知である。化合物ＢおよびＣにおいて、部分−ＮＲ７−プロは、酸触媒脱保護等の標準的な方法を介して脱保護されてアミンを生成することができる保護されたアミン部分（化合物Ｄ）を表す。好適なアミン保護基は、当業者に周知であり、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護基を含む。次いで、アミンを、化合物Ｅのように、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド等の公知のグアニジニル化剤との反応によって反応させて、グアニジン基を形成することができる。グアニジン基よりもむしろアミジンが存在するような、ｐがゼロである本発明の化合物において、化合物Ｂが、保護アミンＮＲ７−プロよりもむしろ保護されたアミジン基を含むように、上に示した合成を修正することができる。好適なアミジン保護基は、当業者に周知であり、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護基を含む。これらの事例において、ＡおよびＢの反応は、化合物Ｃ’を生成し、これを脱保護すると、所望のアミジン生成物Ｅ’を生成する。本発明の例示的な化合物への詳細な合成経路を、以下で提示する。
治療効能
本発明の化合物は、治療的に有用である。したがって、本発明は、医療において使用するための、本明細書において記載されている通りの化合物を提供する。本発明は、ヒトまたは動物の体を治療する際に使用するための、本明細書において記載されている通りの化合物を提供する。誤解を避けるために、本発明の化合物は、溶媒和物の形態で投与されてもよい。
本発明の化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、場合により抗生物質剤をさらに含む医薬組成物も提供される。典型的には、組成物は、最大８５ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。より典型的には、組成物は、最大５０ｗｔ％の本発明の化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌かつパイロジェンフリーである。さらに、本発明によって提供される医薬組成物が、光学活性である本発明の化合物を含有する場合、本発明の化合物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である。
本発明の組成物は、キットを本明細書において記載されている方法において使用できるようにするための説明書または方法が使用され得る対象に関する詳細な説明を含むキットとして提供されてもよい。
上で説明した通り、本発明の化合物は、細菌感染症を治療するまたは予防する際に有用である。特に、それらは、メタロ−β−ラクタマーゼ（ＭＢＬ）酵素の阻害剤であり、したがって、抗生物質に対するグラム陰性細菌の耐性を除去するまたは低減させるために有用である。
本発明の化合物は、独立型治療剤として使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、抗菌療法において、例えば化学療法レジメン（regimes）において、独立型付加物として使用してもよい。代替として、それらは、抗生物質剤の作用を強化するために、抗生物質剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、単独で投与された場合に、抗生物質剤による治療に対して耐性がある細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療するまたは予防する際に、特に、耐性がメタロ−β−ラクタマーゼおよび／またはセリン−β−ラクタマーゼ酵素の存在によって引き起こされる場合に、特定の使用を見出し得る。β−ラクタム抗生物質単独によるそのような感染症の治療または予防は、不成功となり得る。
したがって、本発明は、（ｉ）本明細書において記載されている通りの本発明の化合物と、（ｉｉ）抗生物質剤とを含む製品も提供する。本発明の化合物および抗生物質剤は、単一製剤で提供されてもよいし、またはそれらは別個に製剤化されてもよい。別個に製剤化される場合、２つの作用物質は、同時にまたは別個に投与されてもよい。それらは、キットの形態で、場合によりそれらの投与のための説明書と一緒に提供されてもよい。製品は、本明細書において、組合せまたは医薬組合せとも称され得る。
一緒に製剤化される場合、２つの作用物質は、（ｉ）本明細書において記載されている通りの本発明の化合物と、（ｉｉ）さらなる抗菌化合物と、（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物として提供されてもよい。
好ましくは、抗生物質剤は、β−ラクタム抗生物質である。より好ましくは、抗生物質剤は、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよびペネムから選択されるβ−ラクタム抗生物質である。カルバペネム系抗生物質の例は、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムおよびビアペネムを含む。ペニシリンの例は、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリンおよびクロキサシリンを含む。セファロスポリンの例は、セファゾリン、セフトリアキソン、セフタジジン（Ceftazidine）およびセフトビプロールを含む。ペネムの例は、ファロペネムを含む。他の抗生物質剤は、トブラマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、タゾバクタム、リファンピシン、シプロフロキサシン、アミカシン、コリスチン、アズトレオナムおよびレボフロキサシンを含む。好ましくは、β−ラクタム抗生物質は、カルバペネム系抗生物質、より好ましくはイミペネムまたはメロペネム、最も好ましくはメロペネムである。
本発明の製品は、セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤をさらに含んでもよい。故に、本発明は、（ｉ）本発明の化合物と、（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤と、（ｉｉｉ）抗生物質剤とを含む製品も提供する。これらの製品は、本明細書において、「三重組合せ」と称される。三重組合せは、上の３つの活性剤（ｉ）から（ｉｉｉ）を含むが、所望ならば、さらなる活性剤も含んでもよい。
本発明の三重組合せにおいて、本発明の化合物、ＳＢＬ阻害剤および抗生物質剤は、それぞれ単一製剤で提供されてもよいし、または、それらは別個に製剤化されてもよい。代替として、成分のうちの２つは単一製剤で提供されてもよく、残りの成分は別個に提供されてもよい。換言すれば、本発明の化合物は、ＳＢＬ阻害剤および抗生物質剤とともに製剤化されてもよく；または、本発明の化合物は、ＳＢＬ阻害剤とともに製剤化されてもよく、一方で、抗生物質剤は別個に提供され；または、本発明の化合物は、抗生物質剤とともに製剤化されてもよく、一方で、ＳＢＬ阻害剤は別個に提供され；または、ＳＢＬ阻害剤は、抗生物質剤とともに製剤化されてもよく、一方で、本発明の化合物は別個に提供され；または、本発明の化合物、ＳＢＬ阻害剤および抗生物質剤は、それぞれ別個に製剤化されてもよい。別個に製剤化される場合、三重組合せの成分は、同時にまたは別個に投与されてもよい。それらは、キットの形態で、場合によりそれらの投与のための説明書と一緒に提供されてもよい。
２つ以上の活性剤が一緒に製剤化される場合、２つ以上の活性剤は、（ｉ）本明細書において記載されている通りの本発明の化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤と、（ｉｉｉ）抗生物質剤および（ｉｖ）セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤の一方または両方とを含む医薬組成物として提供されてもよい。
本発明の三重組合せにおいて、ＳＢＬ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
○ Ｇは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋから選択され、
○ Ｒｋは、−Ｗおよび−Ｑ−Ｗから選択され、ここで、Ｗは、５〜６員のヘテロシクリル、Ｒｊおよび−Ｎ（Ｒｊ）２から選択され、Ｑは、−ＮＲｊＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊ−、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレンおよび−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、
○ 各Ｒｊは、Ｈおよび非置換Ｃ１〜３アルキルから選択され、好ましくはＨである］
である。
式（ＩＩ）において、Ｗが５〜６員のヘテロシクリルである場合、Ｗは、好ましくは、窒素原子を含有する６員のヘテロ環であり、より好ましくは、Ｗは、ピペリジニルである。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｗは、５〜６員のヘテロシクリルおよび−Ｎ（Ｒｊ）２から選択され、より好ましくは、Ｗは、ピペリジニルおよびＮＨ２から選択される。式（ＩＩ）において、Ｑは、好ましくは、−ＮＲｊＣ（Ｏ）−および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレンから選択される。好ましくは、式（ＩＩ）において、各Ｒｊは、Ｈである。故に、式（ＩＩ）における好ましい定義Ｇは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋであり、ここで、Ｒｋは、−Ｗおよび−Ｑ−Ｗから選択され、ここで、Ｗは、５〜６員のヘテロシクリル、好ましくはピリジニル、および−ＮＨ２から選択され、Ｑは、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレンから選択される。
より好ましくは、本発明の医薬組合せにおいて、ＳＢＬ阻害剤は、ＷＣＫ４２３４、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタムおよびナクバクタム、または薬学的に許容されるその塩から選択される。ＷＣＫ４２３４、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタムおよびナクバクタムの構造を、以下に示す。そのようなＳＢＬ阻害剤は、市販されており、および／または当業者に利用可能な公開されたプロトコールに従って合成することができる。例えば、ＷＣＫ４２３４およびその合成は、国際公開第２０１３／０３８３３０号パンフレットおよび国際公開第２０１５／１１４５９５号パンフレットにおいて記載されている。アビバクタムおよびその合成は、Ball, M. et al, Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (10), pp 1799-1805；および米国特許出願公開第２０１２／３２３０１０号明細書において記載されている。レレバクタムおよびその合成は、国際公開第２００９／０９１８５６号パンフレットにおいて記載されている。ジデバクタムおよびその合成は、国際公開第２０１５／１１０８８５号パンフレットにおいて記載されている。ナクバクタムおよびその合成は、国際公開第２０１４／０９１２６８号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１６／２７２６４１号明細書において記載されている。
より好ましくは、本発明の医薬組合せにおいて、ＳＢＬ阻害剤は、ＷＣＫ４２３４または薬学的に許容されるその塩である。またさらに好ましくは、ＳＢＬ阻害剤は、ＷＣＫ４２３４またはそのナトリウム塩である。ＷＣＫ４２３４のナトリウム塩の調製のためのプロセスは、国際公開第２０１５／１１４５９５号パンフレットにおいて記載されている。
本発明の三重組合せにおいて、抗生物質剤は、本明細書において開示されている任意の抗生物質剤であってよい。好ましくは、本発明の医薬組合せにおいて、抗生物質剤は、β−ラクタム抗生物質である。好ましくは、β−ラクタム抗生物質は、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンおよびペネムから選択され、より好ましくは、β−ラクタム抗生物質は、カルバペネム系抗生物質、好ましくはイミペネムまたはメロペネム、最も好ましくはメロペネムである。
したがって、最も好ましくは、本発明の医薬組合せは、（ｉ）本発明の化合物と、（ｉｉ）ＷＣＫ４２３４、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタムおよびナクバクタムならびに薬学的に許容されるその塩、好ましくはＷＣＫ４２３４または薬学的に許容されるその塩から選択されるＳＢＬ阻害剤と、（ｉｉｉ）カルバペネム系抗生物質、好ましくはメロペネムとを含む。
本発明の化合物は、細菌感染症を治療するまたは予防する際にも有用である。したがって、本発明は、医療において使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明は、医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。本発明は、本明細書において記載されている通りの本発明の化合物を含む組成物および製品も提供する。そのような組成物および製品も、細菌感染症を治療するまたは予防する際に有用である。したがって、本発明は、医療において使用するための、本明細書において定義されている通りの組成物または製品を提供する。本発明は、医薬の製造における、本発明の組成物または製品の使用も提供する。
上で説明した通り、本発明の化合物、組成物および製品は、細菌感染症を治療するまたは予防する際に有用である。したがって、本発明は、対象における細菌感染症を治療するまたは予防する方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書において記載されている通りの化合物、組成物および製品を投与するステップを含む方法も提供する。細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための医薬の製造のための、本明細書において記載されている通りの本発明の化合物、組成物または製品がさらに提供され、本発明の化合物は、多くの場合、抗生物質剤と組み合わせて使用される。
上でさらに説明した通り、本発明の化合物は、さらなる抗菌化合物と組み合わせて有用である。したがって、本発明は、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための本発明の化合物を提供し、ここで、そのような使用は、本発明の化合物をさらなる抗菌化合物と共投与することを含む。本発明は、本発明の化合物の、さらなる抗菌化合物との共投与によって、細菌感染症を治療するまたは予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。本発明は、本発明の化合物およびさらなる抗菌化合物を、それを必要とする対象に共投与することによって、細菌感染症を治療するまたは予防するための方法も提供する。さらなる抗菌化合物は、好ましくは、本明細書において記載されている通りの抗菌化合物、より好ましくは、本明細書において記載されている通りのβ−ラクタム抗生物質である。
本発明の化合物は、セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤および抗生物質剤と組み合わせて、すなわち、「三重組合せ」としても有用である。したがって、本発明は、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための本発明の化合物を提供し、ここで、そのような使用は、（ｉ）本発明の化合物を、（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤および（ｉｉｉ）抗生物質剤と共投与することを含む。本発明の化合物および場合によりＳＢＬ阻害剤との共投与によって、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための、抗生物質剤も提供される。本発明の化合物および場合により抗生物質剤との共投与によって、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための、ＳＢＬ阻害剤も提供される。本発明は、（ｉ）本発明の化合物の、（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤および（ｉｉｉ）抗生物質剤との共投与による、細菌感染症を治療するまたは予防するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。本発明の化合物および場合によりＳＢＬ阻害剤との共投与による、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための医薬の製造における、抗生物質剤の使用も提供される。本発明の化合物および場合により抗生物質剤との共投与による、細菌感染症を治療するまたは予防する際に使用するための医薬の製造における、ＳＢＬ阻害剤の使用も提供される。本発明は、（ｉ）本発明の化合物、ならびに（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤および／または（ｉｉｉ）抗生物質剤を、それを必要とする対象に共投与することによって、細菌感染症を治療するまたは予防するための方法も提供する。セリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤は、好ましくは、本明細書において記載されているセリン−β−ラクタマーゼ（ＳＢＬ）阻害剤である。抗生物質剤は、好ましくは、本明細書において記載されている通りの抗菌化合物、より好ましくは、本明細書において記載されている通りのβ−ラクタム抗生物質である。
一態様において、対象は、哺乳動物、特にヒトである。しかしながら、対象は、非ヒトであってもよい。好ましい非ヒト動物は、マーモセットまたはサル等の霊長類、ウマ、雌ウシ、ヒツジまたはブタ等の商業的家畜、ならびに、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、フェレット、スナネズミまたはハムスター等のペットを含むがこれらに限定されない。対象は、細菌に感染し得る任意の動物であることができる。
本明細書において記載されている化合物、組成物および組合せは、抗生物質治療に続く再発後に出現する細菌感染症の治療において有用である。したがって、化合物、組成物および組合せは、細菌感染症（の同じエピソード）のための抗生物質治療を以前受けた患者の治療において使用され得る。
感染症を引き起こす細菌は、メタロ−β−ラクタマーゼ酵素またはその類似体を発現している任意の細菌であってもよい。典型的には、感染症を引き起こす細菌は、ＭＢＬ酵素を発現する。細菌は、典型的には、グラム陰性である。細菌は、特に、病原性細菌であってもよい。典型的には、本発明の化合物を使用して治療される細菌感染症は、従来の抗生物質が単独で使用される場合、従来の抗生物質による治療に対して耐性がある。
一般式（Ｉ）の化合物を使用してその抗生物質耐性を除去することができるグラム陰性細菌は、サブクラスＢ１、Ｂ２またはＢ３、例えばＩＭＰ型（ＩＭＰ−１を含む）、ＶＩＭ型（ＶＩＭ−１およびＶＩＭ−２を含む）およびＮＤＭ型（ＮＤＭ−１を含む）酵素のメタロ−β−ラクタマーゼであってもよいメタロ−β−ラクタマーゼを生成する細菌である。典型的には、グラム陰性細菌は、ＮＤＭ型ＭＢＬ酵素、ＶＩＭ型ＭＢＬ酵素および／またはＩＭＰ型ＭＢＬ酵素を発現し、より典型的には、細菌は、ＮＤＭ型ＭＢＬ酵素および／またはＶＩＭ型ＭＢＬ酵素を発現し、最も典型的には、細菌は、ＮＤＭ型ＭＢＬ酵素を発現する。グラム陰性細菌は、以下の酵素：ＡＣＴ型、ＣＭＹ−４、ＣＴＸ−Ｍ−３、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＩＭＰ−１、ＩＭＰ−２８、ＫＰＣ−２、ＮＤＭ−１、ＯＸＡ−４８、ＯＸＡ−１８１、ＳＨＶ−ＯＳＢＬ、ＳＨＶ−１１、ＳＨＶ−１２、ＴＥＭ−ＯＳＢＬ、ＴＥＭ−１、ＶＩＭ−１および／またはＶＩＭ−１９の１つまたは複数を発現し得る。
細菌感染症は、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）および／またはモラクセラ科（Moraxellaceae）からの細菌によって引き起こされ得、より典型的には、細菌感染症は、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）および／またはシュードモナス科（Pseudomonadaceae）からの細菌によって引き起こされ、最も典型的には、細菌感染症は、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）からの細菌によって引き起こされる。細菌感染症は、シュードモナス菌（Pseudomonas）（例えば、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス・オリジハビタンス（Pseudomonas oryzihabitans）またはシュードモナス・プレコグロシッシダ（Pseudomonas plecoglossicida）、クレブシエラ菌（Klebsiella）、エシェリキア属（Escherichia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）またはバークホルデリア属（Burkholderia）によって引き起こされ得る。例えば、細菌感染症は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）またはアシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumannii）によって引き起こされ得る。細菌感染症は、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）またはクレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）によって引き起こされ得る。細菌は、日和見病原体であってよい。
本発明の化合物、組成物および製品は、以下の株による感染症の予防または治療において有用である：
ＮＴＢＣ０２０（ＮＤＭ−１、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−１５を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０３５−２（ＮＤＭ−１、ＣＭＹ−４およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１０４−１（ＮＤＭ−１およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１２３（ＮＤＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０６２（ＩＭＰ−１およびＴＥＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０２４（ＶＩＭ−１９、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−３を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０４２（ＶＩＭ−１、ＴＥＭ−１、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＳＨＶ−１２を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０５５（ＶＩＭ−１を発現している大腸菌（E. coli）株）；およびＮＴＢＣ０３９（ＩＭＰ−２８を発現しているクレブシエラ・オキシトカ（K. oxytoca）株）。
本発明の化合物、組成物および製品は、下記の株による感染症の予防または治療においても有用となり得る。三重組合せは、これらの株による感染症の予防または治療において特に有用である：
ＮＴＢＣ０１９（ＮＤＭ−１、ＣＴＸ−Ｍ−１５およびＯＸＡ−１８１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１８５（ＳＨＶ−ＯＳＢＬ、ＴＥＭ−ＯＳＢＬ、ＮＤＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１８６（ＡＣＴ型、ＶＩＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１８７（ＳＨＶ−ＯＳＢＬ、ＮＤＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；およびＮＴＢＣ１８８（ＮＤＭ−１およびＫＰＣ−２を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）。
本発明の化合物、組成物または組合せは、上述の細菌のいずれか１つまたは組合せによって引き起こされる感染症および状態を治療するまたは予防するために使用され得る。特に、本発明の化合物、組成物または組合せは、肺炎の治療または予防において使用され得る。化合物、組成物または組合せは、敗血症性ショック、尿路感染症、および消化管、皮膚または軟部組織の感染症の治療においても使用され得る。
本発明の化合物、組成物または組合せは、カルバペネム耐性腸内細菌科（Enterobacteriaceae）（ＣＲＥ）を持つ患者を治療するために使用され得る。ＣＲＥは、地域において、または病院ならびに長期患者および一般的に集中治療室（ＩＣＵ）でケアされるような大きな医学的介入を受けている患者に一般的に関連する他の施設において、見ることができる。
本発明の化合物、組成物または組合せは、細菌感染症の１つまたは複数の症状の発症または再発を予防するために、対象に投与され得る。これは、防御である。この実施形態において、対象は、無症候性であることができる。対象は、典型的には、細菌に曝露されていたものである。防御有効量の作用物質または製剤がそのような対象に投与される。防御有効量は、細菌感染症の１つまたは複数の症状の発症を予防する量である。
本発明の化合物、組成物または組合せは、細菌感染症の１つまたは複数の症状を治療するために、対象に投与され得る。この実施形態において、対象は、典型的には、症候性である。治療有効量の作用物質または製剤が、そのような対象に投与される。治療有効量は、障害の１つまたは複数の症状を軽快させるために有効な量である。
本発明の化合物、組成物または組合せは、多様な剤形で投与され得る。故に、それは、例えば、錠剤、トローチ剤、キャンディー剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の粉末または顆粒剤として、経口的に投与され得る。本発明の製剤組成物は、皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に、経皮的にまたは注入技術によってのいずれであるかにかかわらず、非経口的に投与されてもよい。化合物、組成物または組合せは、坐剤として投与されてもよい。好ましくは、化合物、組成物または組合せは、吸入（エアゾール化）または静脈内投与を介して、最も好ましくは吸入（エアゾール化）投与によって、投与されてもよい。
本発明の化合物、組成物または組合せは、典型的には、薬学的に許容される担体または賦形剤を伴う投与のために製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；分解剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸等の湿潤剤；ならびに、概して、医薬製剤において使用される非毒性かつ薬理学的に不活性な物質を含有してよい。そのような医薬調製物は、公知の様式で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスを活用して、製造されてもよい。
本発明の化合物、組成物または組合せは、吸入（エアゾール化）投与のために液剤または懸濁剤として製剤化されてもよい。本発明の化合物、組成物または組合せは、定量吸入器（ＭＤＩ）または電子もしくはジェットネブライザー等のネブライザーによって投与されてもよい。代替として、本発明の化合物、組成物または組合せは、吸入投与のために粉薬として投与されてもよく、そのような製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から投与されてもよい。吸入投与のために製剤化される場合、本発明の化合物、組成物または組合せは、１から１００μｍまで、好ましくは１から５０μｍまで、より好ましくは１から２０μｍまで、例を挙げると３から１０μｍまで、例えば４から６μｍまでの空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する粒子の形態で送達されてもよい。本発明の化合物、組成物または組合せが噴霧エアゾールとして送達される場合、粒径への言及は、エアゾールの液滴のＭＭＡＤを定義する。ＭＭＡＤは、レーザー回折等の任意の好適な技術によって測定することができる。
経口投与のための液体分散剤は、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールを加えたサッカロースを含有してもよい。
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有してもよい。筋肉内注射または吸入のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望ならば、好適な量のリドカイン塩酸塩を含有してもよい。
吸入、注射または注入のための液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含有してもよく、もしくは、好ましくは、それらは、滅菌、水性、等張生理食塩水の形態であってもよい。無針注射により、例えば、経皮的に送達するために好適な医薬組成物を使用してもよい。
治療または防御有効量の本発明の化合物が、対象に投与される。用量は、種々のパラメーターに従って、とりわけ、使用される化合物；治療される対象の年齢、体重および状態；投与経路；ならびに必要とされるレジメンに従って決定されてもよい。ここでも、医師は、任意の特定の対象のために必要とされる投与経路および投薬量を決定することができるであろう。典型的な日用量は、具体的な阻害剤の活性、治療される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度ならびに投与の頻度および経路に従い、体重１ｋｇ当たり約０．０１から１００ｍｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、例えば約１から１０ｍｇ／ｋｇまでである。好ましくは、１日投薬量レベルは、５ｍｇから２ｇまでである。
本発明の化合物が、別の活性剤と組み合わせて（例えば、抗生物質剤および場合によりＳＢＬ阻害剤を含む医薬組合せの形態で）対象に投与される場合、他の活性剤（例えば、ＳＢＬ阻害剤および／または抗生物質剤）の用量は、上述した通りに決定され得る。用量は、種々のパラメーターに従って、とりわけ、使用される作用物質；治療される対象の年齢、体重および状態；投与経路；ならびに必要とされるレジメンに従って決定されてもよい。ここでも、医師は、任意の特定の対象のために必要とされる投与経路および投薬量を決定することができるであろう。典型的な日用量は、具体的な阻害剤の活性、治療される対象の年齢、体重および状態、疾患の種類および重症度ならびに投与の頻度およびルートに従い、体重１ｋｇ当たり約０．０１から１００ｍｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、例えば約１から１０ｍｇ／ｋｇまでである。好ましくは、１日投薬量レベルは、５ｍｇから２ｇまでである。
本明細書において記載されている化合物の抗菌特性は、インビトロでの、すなわち、ヒトまたは動物対象の治療以外による、細菌感染症の治療においても有用であることを意味する。故に、本発明は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体またはその塩を含む、クリーニング組成物も提供する。クリーニング組成物は、例えば、洗剤、界面活性剤（イオン性および非イオン性界面活性剤を含む）、賦形剤、漂白剤（次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩、塩素、二酸化塩素、過酸化水素またはその付加体、過ホウ酸ナトリウム、および過炭酸ナトリウムを含む）、アルコール（エタノールまたはイソプロパノール等）、または消毒剤をさらに含んでもよい。典型的には、消毒剤は、ベンジル−４−クロロフェノール、アミルフェノール、フェニルフェノール、グルタルアルデヒド、アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウム、アルキルジメチルエチルベンジル塩化アンモニウム、ヨウ素、過酢酸および二酸化塩素から選択されてもよい。典型的には、洗剤は、水酸化ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムもしくは炭酸ナトリウム等のアルカリ性洗剤、または塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸もしくは酒石酸等の酸性洗剤であってよい。
以下の実施例は、本発明を例証するものである。しかしながら、それらは本発明をいかようにも限定しない。これに関して、実施例の項において使用される特定のアッセイは、生物学的活性の兆候を提供するためにのみ設計されていることを理解することが重要である。生物学的活性を決定するために利用可能な多くのアッセイがあり、したがって、いずれか１つの特定のアッセイにおける否定的な結果は、決定的なものではない。
実験の詳細
一般的な合成方法論
式１によって記載されるこのクラスの化合物へのいくつかの関連する合成方法があり、これについて以下で記載し、ここで、Ｒは、フェニル環上の任意の置換基を意味すると解される。
主要なチアゾール中間体ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートの調製は、先に記載されており（国際公開第２０１４／１９８８４９号パンフレット）、１００ｇスケールで簡単に調製される。これと広範囲のアリールスルホニルクロリドとの反応は、塩基触媒（ピリジン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム等）を使用して実現されてきており、これは、［Ａ］等のスルホンアミド中間体をもたらす。チアゾール出発材料の他のバージョン（例えば、Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝Ｈ）も、簡単にアクセス可能であるか、またはさらには市販されている。本明細書において記載されている化合物の多くは、ブロモフェニルスルホンアミド［Ａ］と、例えば［Ｂ］等の保護されたグリシンアミドとの標準的なブッフバルト反応からアクセス可能である。全体的酸触媒脱保護により第一級アミン［Ｃ］が現れ、必要であれば１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド等のグアニジニル化試薬を使用してグアニジン［Ｄ］に変換され得る（スキーム１）。
代替として、臭化アリールに対するブッフバルト化学反応を使用することによってアリール−窒素結合を形成する代わりに、ＨＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、［Ｅ］等のある特定のアニリン中間体をＮ−保護されたグリシン酸と反応させることが可能である（スキーム２）。次いで、脱保護およびグアニジル化により、それぞれ再度［Ｃ］および［Ｄ］を得る。アニリン［Ｅ］は、対応するニトロ化合物から標準的な還元によって、またはブロモ中間体からアンモニアを使用するブッフバルト反応によって入手可能である（例えば、スキーム４を参照）。
ある特定の状況において、例えば、アリール環上の置換基が、特に電子求引性である場合、ブッフバルトアミド化も保護されたグリシン誘導体を使用するアミド形成も、成功しない。これらの状況では、アニリンを高反応性塩化クロロアセチルと反応させて、中間体［Ｆ］を得ることが必要である。次いで、アジ化ナトリウムによる置き換えにより、アジドアセトアミド［Ｇ］を得、これを、標準的な還元剤で還元して、通常の様式で［Ｃ］および［Ｄ］にアクセスすることができる（スキーム３）。
ある特定のウレイド誘導体は、特注合成（スキーム４）を必要とする。例えば、通常のブロモアリールスルホンアミドの、窒素含有成分としてのアンモニア自体とのブッフバルト反応により、対応するアニリンを得る。このアニリンの、クロロギ酸４−ニトロフェニルによる活性化により、［Ｈ］を得、これがＢＯＣ保護されたヒドラジン［Ｉ］と反応して、おそらく［Ｈ］に由来するイソシアネートの中間体を経て、カップリングされた生成物［Ｊ］を生じる。弱酸処理によりＢＯＣ基を除去し、これをグアニジニル化して、保護されたグアニジン官能基を得ることができる。次いで、ＢＯＣ、ｐ−メトキシベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステル基の全体的脱保護により、グアニジン［Ｋ］が得られる。
ある特定の類似体は、重大なグリオキサミド中間体［Ｍ］を必要とし、これは、通常のアニリンを、０．５当量のフマル酸クロリドと反応させて、対称なビスアミド［Ｌ］を得ることによって合成される。オゾン分解を続行して不安定なグリオキサミド［Ｍ］を得、これを、ビス−ＢＯＣ保護されたアミノグアニジンを含む多様な求核試薬と反応させて、［Ｎ］を得ることができる。次いで、通常の手法での全体的脱保護により、対応するイミン［Ｏ］が得られる（スキーム５）。
略語
ブッフバルトカップリングステップ（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１複合体）に使用した（ＲｕＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（１：１ ＭＴＢＥ付加体）の構造を、以下に示す。
一般的な技術
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００または４００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液（ｐｐｍでのδ）中、クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して報告される。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（広域一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｑ（四重線）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
用語「分取ｈｐｌｃによって精製（ＭＤＡＰ）」は、水／アセトニトリル中０．１％ギ酸で溶離する、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＨＳ分取Ｃ１８カラム付きＡｇｉｌｅｎｔ １２６０インフィニティマシンでの質量指向自動精製システムおよび四極子（Quadruploe）ＬＣ／ＭＳによる検出を使用する、化合物精製を指す。
[実施例１]
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
（主要中間体−１）
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７４ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で激しく撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のイソシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。これに、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−メトキシベンジルイソチオシアネート（１．２７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下添加した。２時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離する）によって精製して、表題生成物を淡黄色固体（８５２ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 7.31-7.23 (2H, m), 6.92-6.85 (2H, m), 4.35 (2H, d), 3.80 (3H, s), 1.61 (9H, s).
Ｍ／ｚ ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
[実施例２]
５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）による粉砕によって精製して、淡黄色固体（８００ｍｇ、４４％）を得た。
Ｍ／ｚ ５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．３当量）を、アルゴン雰囲気で添加した。得られた反応混合物を、密封バイアル中で１６時間にわたって８５℃に加熱した。温度を室温に冷却させ、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５５％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（６０ｍｇ、５１％）を得た。
Ｍ／ｚ ６６９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１当量）に室温で添加し、４時間にわたって撹拌した。ＴＦＡを減圧により蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体（１５０ｍｇ、８５％）を得た。
Ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ピラゾール−１−カルボキサミジン；塩酸塩（８４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を残留物に添加し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（４７ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1H, s), 10.14 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.10 (3H, brs), 4.12 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；
Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、２／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；
カラム温度：３５℃、流速：０．６ｍＬ／分
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、８／２０、１１／２０、１１．０２／９９、１２／９９、１２．１／５、１５／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＦＡ
[実施例３]
５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド
３−フルオロピリジン−２−オール（２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸（２０ｍＬ、３００．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を１６０℃で２時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ−ペンタン（２×５０ｍＬ）で粉砕して、オフホワイトの固体（２．７ｇ、７２％）を得た。
Ｍ／ｚ ２１２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド
塩化チオニル（５ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１ｇ、４．７３ｍｏｌ）に０℃で添加した。次いで、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を３時間にわたって還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をトルエン（２×２５ｍＬ）と共蒸留して、淡黄色液体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（０．９ｇ、粗製物）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, m), 8.04 (1H, m).
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。１５分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の反応混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間にわたって撹拌し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１５％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、黄色油（１．３ｇ、５４％）を得た。
Ｍ／ｚ ５１４．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで２０分間にわたってパージした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、封管中、０．５時間にわたって７０℃に加熱し、室温に冷却させ、セライトパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（７５ｍｇ、３９％）を得たた。
Ｍ／ｚ ６５２．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［６−［（２−アミノアセチル）アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（trifluoacetate）
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［６−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、室温で１８時間にわたって撹拌させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×２ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（６０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ３７６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ． ５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ピラゾール−１−カルボキサミジン；塩酸塩（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−［［６−［（２−アミノアセチル）アミノ］−５−フルオロ−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を粗化合物に添加し、１０分間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.26 (3H, brs), 4.20 (2H, d, J = 4.4 Hz).
Ｍ／ｚ ４１８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：フェニルヘキシル（１５０×３０）ｍｍ ５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸、（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、６／３０、８．９／３０、８．９５／９９、１１／９９、１１．１／５、１４／５；
溶解度：ＡＣＮ＋ＴＨＦ。
[実施例４]
５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］カルバメート
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の３−アミノ−３−イミノ−プロパンアミド（３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。次いで、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．５ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を残留物に添加した。粗化合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％メタノールで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（３．１ｇ、３４％）を得た。
Ｍ／ｚ ３０２．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［３，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−プロパ−１−エニル］カルバメート（８９２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８３７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、封管中、３時間にわたって６５℃に加熱し、室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５５％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（１．３ｇ、８５％）を得た。
Ｍ／ｚ ７７８．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（６ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［３，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−２−エノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（４７ｍｇ、１５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 10.34 (1H, brs), 8.99 (2H, brs), 8.62 (2H, brs), 8.14-8.02 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 3.68 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：プロントジル（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸、（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７．３／５９、７．４／９９、１１／９９、１１．１／５、１４／５；
溶解度：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋Ｈ２Ｏ＋ギ酸。
[実施例５および６]
実施例５：５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
実施例６：５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ４−ブロモ−３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド
溶液−Ａ：ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブロモ−ベンゾニトリル（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、１０分間にわたって撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７７０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、２０分間にわたって撹拌した。
溶液−Ｂ：ＳＯ２ガスを、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中で３０分間にわたってパージした。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（１．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、２０分間にわたって撹拌した。その後、溶液−Ｂを溶液−Ａに滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄色固体（１．７ｇ、６０％）を得た。
ｂ． ５−［［３−シアノ−４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニル−メチル−アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
この化合物は、実施例２ステップｂについて報告された手順に準拠して調製した。
Ｍ／ｚ ６５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
この化合物は、実施例２ステップｃについて報告された手順に準拠して調製した。
Ｍ／ｚ ３８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−シアノ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸および５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−カルバモイル−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−３−シアノ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた材料をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３００ｍｇ、粗製物）（７２％の５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−シアノ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸および８％の５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−カルバモイル−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸）。
Ｍ／ｚ ３８２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋および４００．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸および５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ピラゾール−１−カルボキサミジン（１７２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−シアノ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸および５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−カルバモイル−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を得た：
実施例５
（７２ｍｇ、オフホワイトの固体）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (1H, brs), 10.50 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.23 (3H, brs), 4.13 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４２４．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
（５．２ｍｇ、オフホワイトの固体）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 12.0 (1H, brs), 8.59 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.44 (4H, brs), 4.07 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４４２．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０ｕ；
移動相：（Ａ）０．０５％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、５／２０、１０．５／２４、１０．５２／９９、１２／９９、１２．０２／５、１５／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＦＡ。
実施例２から６について記載したものと類似の方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣによって同様の様式で精製した化合物を、以下の表に示す。
[実施例２０]
５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． エチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（３２１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、次いで、エチル５−［（４−アミノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、同じ温度で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（４００ｍｇ、６７％）を得た。
Ｍ／ｚ ４８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０７．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ． エチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のエチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、オフホワイトの固体（３００ｍｇ、９４％）を得た。
Ｍ／ｚ ３８５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． エチル５−［［４−［［２−［［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバメート（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（２５０ｍｇ、５６％）を得た。
Ｍ／ｚ ６２６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［４−［［２−［［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＭＳＯＫ（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５−［［４−［［２−［［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を４０℃で５時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約２に調整した）。得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した（７０ｍｇ粗製物、４３％）。
Ｍ／ｚ ５９８．９２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
エーテル中２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の５−［［４−［［２−［［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（１１ｍｇ、２３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (1H, s), 10.42 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.68-7.63 (5H, m), 7.42 (4H, brs), 4.02 (2H, s).
Ｍ／ｚ ３９８．７８（Ｍ＋Ｈ）＋
[実施例２１]
５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−シアノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−シアノ酢酸（８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって加熱還流した。反応混合物温度を室温に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を２．５時間にわたって加熱還流し、室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（１８０ｍｇ、３１％）を得た。
Ｍ／ｚ ５６１．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＨＣｌガスを、エタノール：Ｅｔ２Ｏ（１：２、３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−シアノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で２時間にわたって通した。得られた反応混合物を、冷蔵庫内で１６時間にわたって保った。次いで、揮発性成分を、減圧下、４０℃で蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、淡褐色固体を得これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３３０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５４８．２９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２６ｍｇ、１１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (1H, brs), 10.30 (1H, brs), 8.29 (2H, brs), 8.08-8.04 (2H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.36-3.28 (2H, 不明瞭), 2.88-2.85 (2H, m).
Ｍ／ｚ ４２８．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
[実施例２２]
５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＭｅＮＨＯＨ．ＨＣｌ（２９８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４７２ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−シアノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で３時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、濾過し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。取得された粗化合物をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
Ｍ／ｚ ６０８．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ビス（ピナコラト）ジボロン（Adv. Synth. catal. 2015, 357, 451-462）（３５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノールおよびＤＣＭ中２％トリエチルアミンで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（１３０ｍｇ、２３％）を得た。
Ｍ／ｚ ５９２．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を黄色固体（２０ｍｇ、２２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 9.53 (1H, brs), 8.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, s), 3.18 (3H, s).
Ｍ／ｚ ４１６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、８．９／４０、８．９２／９９、１２／９９、１２．１／５、１５／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ。
[実施例２３]
５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ２−アセトアミドチアゾール−５−スルホニルクロリド
Ｎ−チアゾール−２−イルアセトアミド（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、クロロスルホン酸の溶液（１１．７ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）に０℃で小分けにして添加した。反応混合物を１００℃で４時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で粉砕し、トルエンと共沸させて、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（２ｇ粗製物、２３％）。
Ｍ／ｚ ２４１．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． エチル５−［（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２５０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、５分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アセトアミドチアゾール−５−スルホニルクロリド（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１時間にわたって撹拌した。氷冷水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれを、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを使用して水性層をｐＨ２．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した（１７５ｍｇ粗製物、２６％）。
Ｍ／ｚ ３７７．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． エチル５−［（２−アミノチアゾール−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート、塩酸塩
濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を、エタノール（７０ｍＬ）中のエチル５−［（２−アセトアミドチアゾール−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を５時間にわたって還流し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（６００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ３３５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． エチル５−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（６２８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、次いで、エチル５−［（２−アミノチアゾール−５−イル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート、塩酸塩（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、同じ温度で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌した。氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中６０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、褐色固体（４００ｍｇ、４５％）を得た。
Ｍ／ｚ ４９２．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＭＳＯＫ（６２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル５−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を４０℃で１時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水（２ｍＬ）を残留物に添加した。１Ｎ ＨＣｌを使用して、反応混合物をｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体（２００ｍｇ、５３％）を得た。
Ｍ／ｚ ４６４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ． ５−［［２−［（２−アミノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）を、５−［［２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１５０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ３６４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｇ． ５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−［［２−［（２−アミノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン、塩酸塩（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を同じ温度で６時間にわたって撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、次いで、水（３ｍＬ）を得られた粗材料に、５分間にわたって撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体（１６ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (1H, s), 12.6 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.21 (4H, brs), 4.11 (2H, d, J = 6.4 Hz).
Ｍ／ｚ ４０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸
勾配：時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル
流量：１９ｍＬ／分
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、８．２／５５、８．２１／９９、１０／９９、１０．１／５、１３／５
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＦＡ
[実施例２４]
５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
メシチレン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、カリウム３−エトキシ−３−オキソ−プロパノエート（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで３０分間にわたってパージした。次いで、ＢＩＮＡＰ（２２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１２０℃で１８時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（０．４５ｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５６５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エチル）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ヒドラジン水和物（７０９ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を５時間にわたって還流し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３５０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５５１．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［２−［２−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−エチル）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバメート（３９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１８時間にわたって撹拌した。氷冷水を反応混合物に添加し、１０分間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、黄色固体（１２０ｍｇ、２３％）を得た。
Ｍ／ｚ ７９３．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［２−［２−［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を同じ温度で３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２３ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.63 (3H, brs), 7.51-7.39 (3H, m), 3.56 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４１７．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．０５％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２、１／２、８／２０、１０．５／２０、１０．５１／９９、１２／９９、１２．１／２、１５／２；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ。
実施例２０から２４について上記したものと類似の方法によって調製し、分取ＨＰＬＣによって同様の様式で精製した化合物を、以下の表に示す。
[実施例２６]
５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ジオキサン中ＮＨ３の飽和溶液（１２０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を、封管中、１００℃で５時間にわたって撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（１．２５ｇ、７０％）を得た。
Ｍ／ｚ ５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋；５３４．５６（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１．５７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３，５−ジフルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、３時間にわたって還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３．５ｇ、粗製物）。
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイルアミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノカルバメート（１．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中７０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（１．５ｇ、４３％）を得た。
Ｍ／ｚ ６７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドラジンカルボニルアミノ）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸、塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）カルバモイルアミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を２４時間にわたって撹拌し、３０分間にわたって０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏをデカントした。粗生成物をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（１ｇ、粗製物）を得た。
Ｍ／ｚ ５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［４−［［［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］カルバモイルアミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−［［３，５−ジフルオロ−４−（ヒドラジンカルボニルアミノ）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸、塩酸塩（１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ＮＺ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバメート（０．５４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を５時間にわたって撹拌し、ＤＭＦを除去した。次いで、水を粗生成物に、５分間にわたって撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（１．２５ｇ、粗製物）を得た。
Ｍ／ｚ ７５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ． ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（１３ｍＬ）を、５−［［４−［［［（Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］カルバモイルアミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸（１．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、Ｎ２ガスでフラッシュすることによってＴＦＡを蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（１５０ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (1H, brs), 8.70 (3H, br s), 8.12 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.0-7.37 (3H, br s).
Ｍ／ｚ ４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティ（Aquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；
勾配：時間（分）／％Ｂ ０／２、０．２／２、１．５／９８、２．６／９８、２．６１／２、３．２／２；
カラム温度：４５℃、流速：０．８ｍＬ／分
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：エクセレクトＣ１８（１５０×３０ｍｍ）、５ｕ；
移動相：Ｈ２Ｏ中０．０５％ギ酸：アセトニトリル
流量：２５ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５０、８／５０、８／４０、９／４０、９．１／９８、１１／９８、１１．１／５、１４／４０
希釈剤：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＭｅＯＨ＋ＴＨＦ。
[実施例２７]
５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１．３３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１．５ｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６５９．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルアミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。氷冷水を添加し、続いて、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（５００ｍｇ、４０％）を得た。
Ｍ／ｚ ６８１．５０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−（２−アミノエトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシカルボニルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を同じ温度で２４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３５０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ４０５．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ピラゾール−１−カルボキサミジン、塩酸塩（１３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−［［４−（２−アミノエトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（４５ｍｇ、１６％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 9.60 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz), 7.12 (4H, brs), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.48-3.40 (2H, m).
Ｍ／ｚ ４４７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６および２７について記載したものと類似の方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣによって同様の様式で精製した化合物を、以下の表に示す。
[実施例３２]
５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ（２７６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（１８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）による粉砕によって精製して、緑色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（４００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５７０．６９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アジドアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＮａＮ３（９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）による粉砕によって精製して、薄褐色固体（３７０ｍｇ、９１％）を得た。
Ｍ／ｚ ５７７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アジドアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で１６時間にわたって撹拌し、セライトのパッドに通して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）による粉砕によって精製して、褐色固体（３４０ｍｇ、９６％）を得た。
Ｍ／ｚ ５５１．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を、密封バイアル中、４８時間にわたって７０℃に加熱し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（５００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６１９．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温で６時間にわたって撹拌した。ＴＦＡを減圧により蒸発させ、得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を白色固体（３７ｍｇ、１８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, brs), 10.20 (1H, brs), 8.4 (3H, brs), 8.11-8.08 (2H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.60 (4H, s).
Ｍ／ｚ ４４３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、９／３０、１０．３１／９９、１２／９９、１２．１／５、１５／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ。
[実施例３３]
５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボチオイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、モルホリン（１１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を４０℃で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡桃色ガム状材料（１００ｍｇ、８３％）を得た。
Ｍ／ｚ ６８０．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ａｇ（ＯＴｆ）（２５５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボチオイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＮＨ３ガスを１５分間にわたってパージした。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黒色ガム状材料（２５０ｍｇ、５７％）を得た。
Ｍ／ｚ ６６３．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレートの溶液を、室温で３時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をメタノール性アンモニアで中和した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（１２．４ｍｇ、８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (1H, brs), 9.67 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.05-7.85 (3H, m), 7.63-7.61 (2H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 4.18 (2H, brs), 3.63-3.55 (4H, m), 3.50-3.30 (4H, 不明瞭).
Ｍ／ｚ ４８７．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７．１／５６、７．１５／９９、１０／９９、１０．１／５、１３／５；
溶解度：ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ２Ｏ。
[実施例３４]
５−［［４−［［２−［（Ｎ−シアノカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ（ＣＮ）２（１４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を５０℃で４８時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗化合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２〜３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２０．８ｍｇ、８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (1H, brs), 10.0 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.13-8.09 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 6.96 (1H, brs), 6.87 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.0 Hz).
Ｍ／ｚ ４４２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、２／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分、
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／０、２／０、８／２０、１０．９／２０、１０．９５／９９、１３／９９、１３．１０／０、１６／０；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ。
[実施例３５]
５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ５−［［４−（３−クロロプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の無水酢酸（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−クロロプロパノイルクロリド（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。１０分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（６００ｍｇ、３３％）を得た。
Ｍ／ｚ ５８４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（３−シアノプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
シアン化ナトリウム（７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［［４−（３−クロロプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、褐色固体（５００ｍｇ、８４％）を得た。
Ｍ／ｚ ５９７．２４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＨＣｌガスを、エタノール：Ｅｔ２Ｏ（１：４、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（３−シアノプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で２時間にわたって通した。得られた反応混合物を、４℃で１６時間にわたって保った。次いで、揮発性成分を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３ガスを２０分間にわたって通した。揮発性成分を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３５０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５９２．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（３１ｍｇ、１２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.99-8.71 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.05-8.01 (1H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz).
Ｍ／ｚ ４１５．９３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、２／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／２０、１０．１／２０、１０．１／９９、１３／９９、１３．１／５、１６／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＤＭＳＯ＋濃ＦＡ。
[実施例３６]
５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＨＣｌガスを、エタノール：Ｅｔ２Ｏ（１：４、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（３−シアノプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で２時間にわたって通した。得られた反応混合物を、冷蔵庫内で１６時間にわたって保った。次いで、揮発性成分を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。次いで、エチレンジアミン（３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で８時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（４００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６１８．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９５：５、３ｍＬ）を、５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２１ｍｇ、１０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (1H, brs), 9.80 (1H, brs), 8.12-8.04 (2H, m), 7.54-7.44 (2H, m), 3.65 (4H, s), 2.82-2.77 (2H, m), 2.62-2.58 (2H, m).
Ｍ／ｚ ４４１．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／３０、８．７／３０、８．７５／９９、１１／９９、１１．１／５、１３／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ。
[実施例３７]
５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−クロロプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
２−クロロプロパノイルクロリド（１．４８ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）、ペンタン（２×５０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（３．４ｇ、９５％）を得た。
Ｍ／ｚ ６０６．２８（Ｍ＋Ｎａ）＋；５８２．７５（Ｍ−Ｈ）−
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−シアノプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＮａＣＮ（５７０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−クロロプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、氷冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（１．５ｇ、４４％）を得た。
Ｍ／ｚ ５９７．２９（Ｍ＋Ｎａ）＋；５７３．６２（Ｍ−Ｈ）−
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３６２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（２−シアノプロパノイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃で１時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色ガム状材料を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１．５ｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６０８．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
鉄粉（１９３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、エタノール：水（１：１、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間にわたって加熱還流した。次いで、エタノール：水（１：１、３ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を反応混合物に３０分間かけて添加した。反応混合物を７０℃でさらに１時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。セライトパッドをエタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色液体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３４０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５９２．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
Ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した（３０℃未満の浴温）。残留物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（４８．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 10.25 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.65 (2H, s), 8.11 (1H, s), 8.0 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60-7.50 (2H, m), 3.87 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz).
Ｍ／ｚ ４１６．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、８／５０、８．１／９９、１１／９９、１１．１／５、１４／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋濃ＦＡ。
[実施例３８]
５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．２９ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に７５℃で３０分間かけて添加した。得られた反応混合物を７５℃で２．５時間にわたって撹拌した。次いで、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．５６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を７５℃で添加し、反応物を同じ温度で１時間にわたって撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、薄褐色固体（２００ｍｇ、３６％）を得た。
Ｍ／ｚ ６３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ａｇ（ＯＴｆ）（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中飽和ＮＨ３（５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色液体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（３００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６１９．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（１０．６ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (1H, brs), 10.24 (1H, s), 8.70 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.74-3.67 (2H, m), 3.61-3.55 (2H, m).
Ｍ／ｚ ４４３．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分
分取ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配−（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／３０、８．２５／３０、８．３／９９、１１／９９、１１．１／５、１４／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ
[実施例３９]
５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモチオイルアミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ジ（イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢｏｃ（１７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶離する）によって精製して、褐色固体（８０ｍｇ、２９％）を得た。
Ｍ／ｚ ７５３．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−［［Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ａｇ（ＯＴｆ）（１０７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルカルバモチオイルアミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ中飽和ＮＨ３（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、−３０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗材料をｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で粉砕して、褐色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
Ｍ／ｚ ７３６．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−［［Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物を褐色固体（２５ｍｇ）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 7.42-7.30 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 8.4 Hz), 6.20-6.00 (1H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.27 (2H, brs), 2.80-2.75 (2H, m).
Ｍ／ｚ ４６０．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／２５、１２／３０、１２．１／９９、１５／９９、１５．１／５、１８／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＦＡ。
ステップ−ａにおいてメチル−アミンを使用することによって実施例３９について上記したものと類似の方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣによって同様の様式で精製した化合物を、以下の表に示す。
[実施例４１]
５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＫＩ（１．１７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アミノカルバメート（６９５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に同じ温度で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を粗化合物に添加し、２０分間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１．２ｇ、５２％）。
Ｍ／ｚ ６６６．４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ５−［［３−フルオロ−４−［（２−ヒドラジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕して、淡黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１ｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ３９０．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン；塩酸塩（２１２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−［［３−フルオロ−４−［（２−ヒドラジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（１５ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.45-7.22 (3H, brs), 5.67 (1H, brs), 3.62 (2H, d, J = 4.4 Hz).
Ｍ／ｚ ４３２．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：（Ｔ／％Ｂ）：０／０、３／０、８．８／３３、９／３３、９．１０／９９、１２／９９、１２．１０／０、１５／０；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＤＭＳＯ＋ＦＡ。
[実施例４２]
５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキシアセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート（１７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１９５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を上の反応混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１．５時間にわたって撹拌し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、黄色固体（３５０ｍｇ、５９％）を得た。
Ｍ／ｚ ６６７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ５−［［４−［（２−アミノオキシアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキシアセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕して、オフホワイトの固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（２００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ３９０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン；塩酸塩（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−［［４−［（２−アミノオキシアセチル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（７０ｍｇ、３１％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (1H, brs), δ 9.60 (1H, s), 8.37 (2H, brs), 8.17-8.12 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.58-7.51 (2H, m), 5.45 (2H, brs), 4.62 (2H, brs), 4.22 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４３３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３，３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：−（Ｔ／％Ｂ）：０／０、３／０、８．８／３３、９／３３、９．１０／９９、１２／９９、１２．１０／０、１５／０；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＤＭＳＯ＋ＦＡ。
[実施例４３]
５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［４−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−５−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−２−フルオロ−アニリノ］−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のブタ−２−エンジオイルジクロリド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、淡黄色固体（５００ｍｇ、２３％）を得た。
Ｍ／ｚ １０６７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−（オキサルデヒドイルアミノ）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［４−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−５−イル）−［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル］−２−フルオロ−アニリノ］−４−オキソ−ブタ−２−エノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、オゾンガスにより、−７８℃で１時間にわたってパージした。次いで、ＤＭＳ（２ｍＬ）を反応混合物に同じ温度で添加し、得られた混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１−アミノグアニジン；塩酸塩（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−（オキサルデヒドイルアミノ）フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１００ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９：１、１．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、室温で４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（１１ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.80-6.00 (4H, brs).
Ｍ／ｚ ４３０．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃；
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／２５、１２／３０、１２．１／９９、１５／９９、１５．１／５、１８／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＦＡ
[実施例４４]
５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−アミノフェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（２５０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル−メチレン］カルバメート（１．０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）による粉砕によって精製して、淡黄色固体を得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１５０ｍｇ、粗製物）。
Ｍ／ｚ ６６２．０３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
ｂ． ５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］アミノ］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を４時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物をオフホワイトの固体（２２ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (3H, brs), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Ｍ／ｚ ３４２．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．０５％ギ酸；Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ギ酸；
時間（分）／％Ｂ：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；
カラム温度：３５℃、
流速：０．６ｍＬ／分。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：シンメトリーＣ１８（３００×１９）ｍｍ、７ｕ；
移動相：（Ａ）０．１％ギ酸（Ｂ）アセトニトリル；
流量：１９ｍＬ／分；
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／２、１／２、８／３０、９．１０／９９、１２／９９、１２．１０／２、１５／２；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＤＭＳＯ。
[実施例４５]
５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ａ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−フルオロ−４−ビニル−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間にわたってパージした。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を、密封バイアル中、２４時間にわたって８５℃に加熱した。反応混合物温度を室温に冷却させ、セライトパッドに通して濾過した（ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した）。有機層を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（１．５ｇ、５５％）を得た。
Ｍ／ｚ ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＮａＩＯ４（８．５１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１．６８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ：ＣＣｌ４（１：１：１、６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−フルオロ−４−ビニル−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（６．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中２２％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（４．５ｇ、６６％）を得た。
Ｍ／ｚ ５０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル５−［（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（３．６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（４：１、３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５９３．８ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４５４．９ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（２．８ｇ、７５％）を得た。
Ｍ／ｚ ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
Ｚｎ粉末（０．５２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［３−フルオロ−４−［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（２．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。氷冷水を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）による粉砕によって精製して、黄色固体（２ｇ、７３％）を得た。
Ｍ／ｚ ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ． ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−（アミノメチル）−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（０．６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（０．３１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、オフホワイトの固体（５００ｍｇ、６３％）を得た。
Ｍ／ｚ ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｆ． ５−［［４−［［（２−アミノアセチル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−［［４−［［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニル−［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に室温で添加し、４時間にわたって撹拌した。ＴＦＡを減圧により蒸発させた。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体（２５０ｍｇ、８５％）を得た。
Ｍ／ｚ ３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｇ． ５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
ピラゾール−１−カルボキサミジン、塩酸塩（１４１．２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−［［４−［［（２−アミノアセチル）アミノ］メチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を残留物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体（７０ｍｇ、２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.51-7.42 (3H, m), 7.50-7.10 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 3.85 (2H, s).
Ｍ／ｚ ４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ条件：
カラム：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ）；
移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／２、０．４／２、２．２／９８、２．６／９８、２．６１／２、３．０／２。
カラム温度：６０℃。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｃ１８（１５０×２５ＭＭ）、１０ｕ；
移動相：Ｈ２Ｏ中０．０５％ギ酸：アセトニトリル；
流量：２５ｍＬ／分
勾配（Ｔ／％Ｂ）：０／５、１／５、７／４０、７．１／９８、９／９８、９．１／５、１１／５；
溶解度：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ＋ＴＨＦ＋ＤＭＳＯ
実施例４５について上記したものと類似の方法を使用して調製し、分取ＨＰＬＣによって同様の様式で精製した化合物を、以下の表に示す。
[実施例４７]
本発明の化合物の活性
実験は、
（１）ＭＢＬ酵素に対する本発明の化合物の阻害活性、
（２）本発明の化合物についての血漿タンパク質結合、および
（３）本発明の化合物の血漿安定性
を決定するために行った。
実験のセットのそれぞれに使用したプロトコールの詳細を以下に提示する。
１．酵素的阻害
インビトロ酵素阻害アッセイ
酵素阻害アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート内、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．５中の精製したＭＢＬ酵素（ＮＤＭ−１、ＶＩＭ−１、ＶＩＭ−２、ＩＭＰ−１）を使用して実施した。イミペネム（３００μＭ）を基質として使用し、その加水分解を、ＵＶ２９９ｎｍで、３０秒ごとに１０分間、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒエンビジョンＵＶ蛍光プレートリーダーを使用して追跡した。ある範囲の阻害剤の存在下における加水分解速度データを、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓデータベースソフトウェアを使用して分析し、算出されたＩＣ５０値を、チェン−プルソフ方程式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ）
［式中、ＮＤＭ−１、ＶＩＭ−２およびＩＭＰ−１についてのＫｍ値は、それぞれ、７０μＭ、１．５μＭ、９μＭおよび２５μＭである］
を使用してＫｉ値に変換した。化合物希釈は、ＤＭＳＯ中で実施した。
複数の実験からの平均Ｋｉ値を以下に提示する。実験結果は、以下の区分を使用して示される。
− ＮＤＭ−１については、０．０５μＭ未満のＫｉ値が（Ａ）と指定され、０．０５〜０．２μＭのＫｉ値が（Ｂ）と指定され、０．２μＭを超えるＫｉ値（０．２〜２μＭ）が（Ｃ）と指定される。
− ＶＩＭ−１については、０．２μＭ未満のＫｉ値が（Ａ）と指定され、０．２〜０．５μＭのＫｉ値が（Ｂ）と指定され、０．５μＭを超えるＫｉ値（０．５〜１μＭ）が（Ｃ）と指定される。
− ＶＩＭ−２については、０．０２μＭ未満のＫｉ値が（Ａ）と指定され、０．０２〜０．０５μＭのＫｉ値が（Ｂ）と指定され、０．０５μＭを超えるＫｉ値（０．０５〜０．１５μＭ）が（Ｃ）と指定される。
− ＩＭＰ−１については、０．５μＭ未満のＫｉ値が（Ａ）と指定され、０．５〜１μＭのＫｉ値が（Ｂ）と指定され、１μＭを超えるＫｉ値（１〜１０μＭ）が（Ｃ）と指定される。
本発明の化合物についてのＫｉ値
２．抗微生物感受性試験
本発明の化合物の存在下におけるＭＢＬ発現細菌に対するβ−ラクタム抗生物質の抗生物質活性
実験は、「微量液体希釈法」を使用し、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）によって確立されたプロトコールＭ０７−Ａ８に従って行った。β−ラクタム抗生物質（メロペネム）の連続希釈液は、９６ウェルプレート内、カチオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）中で調製し、濃度範囲は、０．０３ｍｇ／Ｌから５１２ｍｇ／Ｌまでで規定した。化合物を８μｇ／ｍＬの一定濃度で添加した。各株の細菌接種（臨床分離株）を、生理的血清（０．９％ＮａＣｌ）中で０．５マクファーランド等量濁度標準に調整し、次いで、ＣＡＭＨＢ中で１：１００に希釈し、各ウェルに添加して、５×１０５ＣＦＵ／ウェルの最終細菌細胞数を得た。加熱チャンバー内、３７℃で１８〜２０時間にわたるインキュベーション後、あらゆる細菌の発生の非存在によって成長阻害を評価した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、供試生物が可視的成長を示さなかった抗生物質の最低濃度として解され、結果は、分光光度計において６００ｎｍで光学密度（ＯＤ）を測定することによって確認した。
本発明の化合物は、８μｇ／ｍＬの一定濃度で試験した。これらの増強実験において使用した臨床株は、ＮＴＢＣ０２０（ＮＤＭ−１、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−１５を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０３５−２（ＮＤＭ−１、ＣＭＹ−４およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１０４−１（ＮＤＭ−１およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１２３（ＮＤＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株)；ＮＴＢＣ０１８（ＶＩＭ−２を発現しているシトロバクター・フロインディ（C. freundii）株）；ＮＴＢＣ０２４（ＶＩＭ−１９、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−３を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０４２（ＶＩＭ−１、ＴＥＭ−１、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＳＨＶ−１２を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０５５（ＶＩＭ−１を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０６２（ＩＭＰ−１およびＴＥＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）およびＮＴＢＣ０３９（ＩＭＰ−２８を発現しているクレブシエラ・オキシトカ（K. oxytoca）株）であった。
結果を以下に示す。データは次の通りに区分される：１μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値が（Ａ）と指定され、１〜２μｇ／ｍＬのＭＩＣ値が（Ｂ）と指定され、２μｇ／ｍＬを超えるＭＩＣ値（２〜２００μｇ／ｍＬ）が（Ｃ）と指定される。
[実施例４８]
比較研究
３．血漿タンパク質結合
プロトコール概要
アッセイ手順
試験化合物を血漿中にスパイクして、１０μＭの最終濃度とした。３００μＬの血漿のアリコートをインサートの赤色チャンバーに入れ、５００μＬのＰＢＳをインサートの白色チャンバーに入れた。プレートを、サーモミキサー内、３７℃で、４００ｒｐｍにて５時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、試料を逆のマトリックスでマトリックス平衡化した（１０μＬの血漿／１００μＬの緩衝液試料を１００μＬのブランク緩衝液／１０μＬの血漿とマッチさせた）。マトリックスをマッチさせた試料を、２００μＬの内部標準含有アセトニトリルで沈殿させた。試料を１０００ｒｐｍで５分間にわたってボルテックスし、４０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離した。上清を分離し、水で２倍に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。ブランク対照試料を、血漿作業ストック溶液の調製直後に処理した。これらの試料は、試験化合物の回収％を算出するための尺度として役立った。
データ分析および算出
血漿結合画分パーセントは、下記の方程式：
未結合％＝１００×ＦＣ／ＴＣ
回収％＝１００×（ＦＣ＋ＴＣ）／Ｔ０
［式中、
ＴＣ＝膜の血漿側における算出された濃度によって決定される総化合物濃度
ＦＣ＝膜の緩衝液側における算出された濃度によって決定される遊離化合物濃度
Ｔ０＝透析前に決定される総化合物濃度］
によって算出した。
複製物／化合物の各セットについて、結合パーセンテージ、未結合パーセンテージおよび回収パーセンテージを決定した。結果は以下に示す通りである。
４．試験化合物の血漿安定性
プロトコール概要
アッセイ手順
試験化合物およびＱＣ化合物を、血漿中１μＭの最終濃度で、シェーカー水浴内、３７℃で穏やかに振とうしながらインキュベートした。所定の時点で、２００μＬの内部標準含有アセトニトリルで反応を終了させ、４０００×ＲＣＦ、４℃で２０分間にわたって遠心分離した。上清を分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
データ分析および算出
以下の方程式を使用して、上記の手順に準拠し、試験／ＱＣ化合物の残存パーセンテージを決定した。
結果は以下に示す通りである。
研究は、本発明の化合物を、構造的に同様の化合物（「組成物ｘ」）と比較するように行われた。実験は、上記した通りに行った。データは以下に提示する通りに区分した。
− ＶＩＭ−１については、０．１５μＭ未満のＫｉ値が（＋＋＋＋）と指定され、０．１５〜０．３μＭのＫｉ値が（＋＋＋）と指定され、０．３〜０．５μＭのＫｉ値が（＋＋）と指定され、０．５μＭを超えるＫｉ値（０．５〜１μＭ）が（＋）と指定される。
− ＩＭＰ−１については、０．１５μＭ未満のＫｉ値が（＋＋＋＋）と指定され、０．１５〜０．６μＭのＫｉ値が（＋＋＋）と指定され、０．６〜５μＭのＫｉ値が（＋＋）と指定され、５μＭを超えるＫｉ値（５〜１０μＭ）が（＋）と指定される。
− ＶＩＭ−２については、０．０２μＭ未満のＫｉ値が（＋＋＋＋）と指定され、０．０２〜０．０５μＭのＫｉ値が（＋＋＋）と指定され、０．０５〜０．１μＭのＫｉ値が（＋＋）と指定され、０．１μＭを超えるＫｉ値（０．１〜０．１５μＭ）が（＋）と指定される。
− ＮＤＭ−１については、０．０３μＭ未満のＫｉ値が（＋＋＋＋）と指定され、０．０３〜０．１μＭのＫｉ値が（＋＋＋）と指定され、０．１〜０．３のＫｉ値が（＋＋）と指定され、０．５μＭを超えるＫｉ値（０．３〜２μＭ）が（＋）と指定される。
実施例７の化合物について、ＭＢＬ阻害効能が観察された。
本発明の化合物は、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ２モチーフを欠く構造的に関連する類似体と比較して、細菌の上述のＭＢＬ酵素（ＶＩＭ／ＩＭＰ／ＮＤＭ）および株に対してより良好な酵素阻害（より低いＫｉ値）およびより良好な増強（より低いＭＩＣ値）を呈することも見いだされた。
容易に分かるように、本発明の化合物は、構造的に類似の化合物と比較して改善された特性を伴う。一つには、本発明の化合物に共通する−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ２モチーフが急速な加水分解を伴うことがあり、そのせいで、これらの化合物は本明細書において記載されている使用の種類には適さないものとなると予期された可能性があるので、この知見は驚くべきものである。このモチーフが、化合物の効能を害することなく導入され得るだけでなく、血漿安定性および効能の強化も伴うという事実は、故に、予想外である。
５．ＰＫ（薬物動態）研究
化合物Ａおよび実施例７を、雄スイスアルビノマウスに１ｍｇ／ｋｇで静脈内投薬した。測定されたＰＫパラメーターを、以下の表に示す。
Ｃ０＝血漿濃度
ＡＵＣ＝曲線下面積
Ｃｌ＝クリアランス
同じ投薬量について、
１．実施例７は、化合物Ａと比較して、１００倍を超える最高濃度を実現し、
２．実施例７は、化合物Ａと比較して、１００倍を超える曝露（ＡＵＣ、濃度対時間の積分）を実現し、
３．実施例７は、化合物Ａの約５０分の１の速さで血液から取り除かれる
ことを留意されたい。
このデータは、血漿安定性について生み出されたインビトロデータと一致し、血漿安定性が、動物治療効能研究において化合物Ａが有用となる可能性に関する制限要因であることを確認する。
６．インビボ効能研究
マウスの大腿部に、肺炎桿菌（K. pneumoniae）ＮＴＢＣ１０４を感染させた。この株に対するメロペネムのＭＩＣは、この株がＮＤＭ−１を産生することにより、６４ｕｇ／ｍＬである。８ｕｇ／ｍＬの実施例２の化合物の存在下におけるメロペネムのＭＩＣは、４ｕｇ／ｍＬである。
実験の終わり（感染の９時間後）に、動物を屠殺し、細菌負荷（感染の程度）を定量化するために、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を測定した。３０ｍｇ／ｋｇのメロペネムは、細菌負荷をわずかに低減させたのに対し、３０ｍｇ／ｋｇのメロペネムプラス３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物は、メロペネム単独と比較して細菌負荷を有意に低減させ、ＣＦＵにおける１．６Ｌｏｇ１０低減を示した。結果を図１に示す。
同じ実験条件下で、実施例７の化合物は、メロペネム単独と比較して、ＣＦＵにおける１．７Ｌｏｇ１０低減を達成した。インビトロおよびＰＫ研究は、化合物Ａが効能研究に失敗するであろうと予測し、そのような実験を行うことは倫理的でないため、この化合物は効能研究に進めなかった。
同じ条件下で、実施例２６の化合物は、メロペネム単独と比較して、ＣＦＵにおける１．８Ｌｏｇ１０低減を達成した。
７．ＭＢＬ発現臨床株に対する拡張ＭＩＣプロファイリング
本発明の化合物によるメロペネムの被覆率および増強を評価するために、２００前後の臨床分離株の感受性を検査した。パネルへの選択基準は、臨床株が、カルバペネムに対して耐性があるが、ＮＤＭ酵素バリアントのみを発現しており、ＫＰＣまたはＯＸＡ等のカルバペネマーゼ活性を持つセリンベータラクタマーゼ酵素は発現していないことであった。
８μｇ／ｍＬ濃度の実施例２または実施例２６のいずれかで、メロペネムは、株の９０％弱が８ｕｇ／ｍＬのメロペネムＭＩＣを呈する程度まで増強されるのに対し、同じ濃度のメロペネム単独は、株の１％未満の成長を停止させることしかできず、この実験のパラメーター内では、すべての株の９０％の成長の休止をメロペネム単独で実現することはできなかった。結果を図２に示す。
[実施例４９]
１．本発明の化合物によるＳＢＬ阻害剤および抗生物質剤との組合せ療法
上で論じた通り、細菌は、抗生物質に対する結合親和性が低減されるような生物学的標的の修飾、ならびにベータ−ラクタマーゼ酵素（セリン−β−ラクタマーゼ、ＳＢＬ、およびメタロ−β−ラクタマーゼ、ＭＢＬの両方を含む）等の抗菌薬を失活させる酵素の産生の両方を含む機序によって、抗生物質に対する耐性を呈する。そのような耐性に対処するために提案されている戦略は、抗生物質を失活させる酵素を阻害する作用物質を、抗生物質自体と一緒に含む組合せ療法を施すことである。換言すれば、抗生物質、プラス失活化酵素を阻害する薬物の二重組合せアプローチを使用することによって、薬物の抗菌活性をレスキューすることが可能な場合がある。
セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤の抗生物質との組合せは公知である。例えば、ストレプトマイセス（Streptomyces）天然産物クラブラン酸、セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤は、オーグメンチンという名称で、β−ラクタム抗生物質アモキシシリンと一緒にした二重組合せとして開発された。より最近では、クラブラン酸よりもセリンβ−ラクタマーゼ阻害のスペクトルが改善されたセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤、アビバクタムが、セファロスポリンβ−ラクタム抗生物質セフタジジムと組み合わせて臨床に導入された（一まとめに、アビカズとして公知である）。しかしながら、これらの組合せは、ＭＢＬ酵素を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療する際には無効であり、なぜなら、ＳＢＬ阻害剤は、典型的には、そのような酵素に対して不活性であるからである。
細菌感染症中に２つの区別可能なカテゴリーのβ−ラクタマーゼ酵素が存在することによるさらなる厄介な問題は、β−ラクタマーゼ耐性の正確な機序を非常に迅速に解明するための診断試験も、セリンおよびメタロβ−ラクタマーゼ酵素両方の二重阻害剤も臨床において現在利用可能でないことから生じる。実際、ＳＢＬ酵素による耐性をＭＢＬ酵素によるものから区別するために迅速な診断試験がたとえ利用可能であっても、現在、メタロβ−ラクタマーゼ酵素の問題に対処するための、臨床的に承認されているメタロβ−ラクタマーゼ阻害剤は存在しない。
本発明者らは、今や、抗生物質、セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤およびメタロβ−ラクタマーゼ阻害剤の医薬組合せである製品（いわゆる三重組合せ）が、特定の感染症を引き起こす耐性細菌がセリンβ−ラクタマーゼ産生しているか、またはメタロβ−ラクタマーゼ酵素（または、数が増大しつつある非常に耐性のある株においては両方）を産生しているかを同定する必要性を克服し得ることを認識している。これに関して、カルバペネム耐性腸内細菌科（Enterobacteriaceae）（ＣＲＥ）のβ−ラクタマーゼプロファイルについて、３つの可能なシナリオがある。グループ１の生物は、独占的にメタロβ−ラクタマーゼ酵素またはメタロβ−ラクタマーゼおよびセリンβ−ラクタマーゼ酵素の混合物のいずれかを有するが、耐性は、主としてメタロβ−ラクタマーゼによる。グループ２の生物は、セリンβ−ラクタマーゼ酵素のみを有する。グループ３の生物は、メタロβ−ラクタマーゼおよびセリンβ−ラクタマーゼ酵素の両方を有し、両方の酵素が、耐性において大きな役割を果たす。
この実施例において、下記の略語が使用される：
ＣＭＹ：クラスＣ β−ラクタマーゼ
ＴＥＭ：クラスＡ β−ラクタマーゼ
ＳＨＶ：クラスＡ Ｂ−ラクタマーゼ（スルフヒドリル変数）
ＣＴＸ−Ｍ：クラスＡ β−ラクタマーゼ（セフォタキシマーゼを表すＣＴＸおよびミュンヘンを表すＭ）
ＯＳＢＬ：「より古いスペクトルの」β−ラクタマーゼ
ＯＸＡ：クラスＤ β−ラクタマーゼ（オキサシリナーゼ）
ＡＣＴ型：クラスＣ β−ラクタマーゼ（ＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼ）
ＫＰＣ：クラスＡ β−ラクタマーゼ（肺炎桿菌（K. pneumoniae）カルバペネマーゼ）
ＶＩＭ：ヴェローナ・インテグロンコード型メタロ−β−ラクタマーゼ
ＮＤＭ：ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ
ＩＭＰ：イミペネマーゼメタロ−β−ラクタマーゼ
実験は、「微量液体希釈法」を使用し、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）によって確立されたプロトコールＭ０７−Ａ８に従って行った。メロペネム（ｍｅｒｏ）の連続希釈液は、９６ウェルプレート内、カチオン調整ミューラー・ヒントン液体培地（ＣＡＭＨＢ）中で調製し、濃度範囲は、０．０３ｍｇ／Ｌから５１２ｍｇ／Ｌまでで規定した。化合物（上の実施例２の化合物および／またはＷＣＫ４２３４）を、以下の表において指示される濃度で添加した。各株の細菌接種（臨床分離株）を、生理的血清（０．９％ＮａＣｌ）中で０．５マクファーランド等量濁度標準に調整し、次いで、ＣＡＭＨＢ中で１：１００に希釈し、各ウェルに添加して、５×１０５ＣＦＵ／ウェルの最終細菌細胞数を得た。加熱チャンバー内、３７℃で１８〜２０時間にわたるインキュベーション後、あらゆる細菌の発生の非存在によって成長阻害を評価した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、供試生物が可視的成長を示さなかった抗生物質の最低濃度として解され、結果は、分光光度計において６００ｎｍで光学密度（ＯＤ）を測定することによって確認した。
ＳＢＬ阻害剤ＷＣＫ４２３４は、国際公開第２０１５／１１４５９５号パンフレットにおいて記載されている手順に従って合成した。
手短に述べると、ＷＣＫ４２３４およびそのナトリウム塩は、公開された手順（国際公開第２１０５１１４５９５号パンフレット）に準拠して合成された。その後半の段階を以下に示す。
式（Ｂ）の化合物は、Ball, M. et al in Organic Process Research and Development, (2016), 1799によって詳細に記載されている合成によって調製した。
これらの実験において使用した臨床株は、次の通りであった：
グループ１（耐性が主としてメタロβ−ラクタマーゼ酵素によるものである株）：
ＮＴＢＣ０２０（ＮＤＭ−１、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−１５を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０３５−２（ＮＤＭ−１、ＣＭＹ−４およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１０４−１（ＮＤＭ−１およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ１２３（ＮＤＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株)；ＮＴＢＣ０６２（ＩＭＰ−１およびＴＥＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０２４（ＶＩＭ−１９、ＴＥＭ−１およびＣＴＸ−Ｍ−３を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）株）；ＮＴＢＣ０４２（ＶＩＭ−１、ＴＥＭ−１、ＣＴＸ−Ｍ−１５、ＳＨＶ−１２を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０５５（ＶＩＭ−１を発現している大腸菌（E. coli）株）；およびＮＴＢＣ０３９（ＩＭＰ−２８を発現しているクレブシエラ・オキシトカ（K. oxytoca）株）。
グループ２（耐性がセリンβ−ラクタマーゼ酵素によるものである株）：
ＮＴＢＣ０９１−１（ＫＰＣ−２およびＴＥＭ−１を発現している大腸菌（E. coli）株）；ＮＴＢＣ０９３（ＫＰＣ−２およびＴＥＭ−１を発現しているエンテロバクター・クロアカ（E. cloacae）株）；ＮＴＢＣ０９６−１（ＯＸＡ−１８１およびＳＨＶ−１１を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；ＮＴＢＣ０９９（ＫＰＣ−３、ＳＨＶ−１１およびＴＥＭ−１を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；およびＮＴＢＣ１８９（ＴＥＭ−ＯＳＢＬ、ＣＴＸ−Ｍ−１４およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）。
グループ３（耐性がセリンおよびメタロβ−ラクタマーゼ酵素の両方によるものである株）：
ＮＴＢＣ０１９（ＮＤＭ−１、ＣＴＸ−Ｍ−１５およびＯＸＡ−１８１を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；ＮＴＢＣ１８５（ＳＨＶ−ＯＳＢＬ、ＴＥＭ−ＯＳＢＬ、ＮＤＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；ＮＴＢＣ１８６（ＡＣＴ型、ＶＩＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；ＮＴＢＣ１８７（ＳＨＶ−ＯＳＢＬ、ＮＤＭ−１およびＯＸＡ−４８を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）；および
ＮＴＢＣ１８８（ＮＤＭ−１およびＫＰＣ−２を発現している肺炎桿菌（K. pneumonia）株）。
結果を以下に示す。データは次の通りに区分される：１μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値が（Ａ）と指定され、１または２μｇ／ｍＬのＭＩＣ値が（Ｂ）と指定され、４または８μｇ／ｍＬのＭＩＣ値が（Ｃ）と指定され、１６μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ値が（Ｄ）と指定される。
グループ１およびグループ２の株で見られるように、メロペネムおよび適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤の二重組合せは、必要とされるＭＩＣを低減させた。
グループ３の生物では、結果は、本発明に従うＭＢＬ阻害剤およびＳＢＬ阻害剤（ＷＣＫ４２３４）のメロペネムと一緒になった組合せは、必要とされるＭＩＣを低減させることができたことを指し示す。
考察
抗菌分野において、細菌感染症の根絶に特異的な三重療法の公知の例はない。ヘリコバクター・ピロリ（H. pylori）感染症が障害および胃潰瘍における成分であると疑われる胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ）の管理のための三重療法の公知の例が１つあるが、この事例において、国立医療技術評価機構（ＮＩＣＥ）ガイドラインは、抗潰瘍プロトンポンプ阻害剤の、２つの抗生物質（アモキシシリンおよびクラリスロマイシン）との三重組合せによる治療を推奨している。開発においても臨床においても、抗菌薬（１つまたは複数）プラスβ−ラクタマーゼ酵素阻害剤等のアジュバントのいかなる三重組合せも存在しない。
本発明の三重組合せによって提供される１つの大きな利点は、ＣＲＥ株に遭遇し、患者の生存のために迅速な治療が必須である場合に、三重組合せの使用が、原理上、治療を開始する前に耐性要素の微生物学的および分子特徴付けを待つことが必須ではないことを意味することである。故に、本明細書において記載されている三重組合せは、細菌株の事前同定の必要性を回避することから、あらゆる細菌感染症の予防または治療において有用である。
２．さらなるデータ
本発明の三重組合せの利点を実証するために、追加実験を実施した。
実験は、上記した通りに行った。化合物（実施例２および２６の化合物）は、８μｇ／ｍＬで試験した。アビバクタムおよびＷｃｋ４２３４は、４μｇ／ｍＬで試験した。ＭＩＣ値を、次のものについて決定した。
クラスＢ（ＭＢＬ）から１つおよびクラスＡまたはＤ（セリンベータラクタマーゼ）から１つの試験した株は、両方カルバペネマーゼを発現した。
ＮＴＢＣ１９は、ＮＤＭ−１；ＣＴＸＭ−１５およびＯＸＡ−１８１を発現している肺炎桿菌（K. pneumoniae）である。
ＮＴＢＣ１８８は、ＮＤＭ−１およびＫＰＣ−２を発現しているエンテロバクター・クロアカ（E. cloacae）である。
データは次の通りに区分される：０．５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ値が（Ａ）と指定され、１〜４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値が（Ｂ）と指定され、８μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ値（８〜５１２μｇ／ｍＬ）が（Ｃ）と指定される。結果を以下の表に示す。
データは、（ｉ）メロペネム、（ｉｉ）実施例２の化合物または実施例２６の化合物等の本発明の化合物、および（ｉｉｉ）アビバクタムまたはＷＣＫ４２３４等のＳＢＬ阻害剤の三重組合せが、試験した両方の株において、有益にＭＩＣ値の減少につながることを明らかに示す。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）のチアゾール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｒ１ａおよび−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され、ここで、Ｒ１ａは、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基およびフェニルから選択され、
    Ａ環は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、ならびに４〜１０員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
    各Ｒ２は独立して、
    （ｉ）ハロまたはＲ８、
    （ｉｉ）そのいずれもが、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜３アルキル、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜３アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜３アルキル）、またはＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、ならびに
    （ｉｉｉ）ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである｝
    から選択され、
    各Ｒ８は、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｒ１２、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルであり、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    Ｒ３は、水素、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され、
    ｎは、０または１であり、
    Ｚは、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１３−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｏ−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）Ｓ−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）Ｓ−、−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１５、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２）ＮＲ１５−、−ＯＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、−ＯＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−、−ＳＣ（ＮＲ１０）ＮＲ１５、および−ＳＣ（Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１）ＮＲ１５−から選択され、
    Ｌは、結合であるか、または、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレン、Ｃ１〜３アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜６シクロアルキレン）、および（Ｃ３〜６シクロアルキレン）−Ｃ１〜４アルキレンから選択され、ここで、Ｌは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、Ｌは、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり、
    Ｘは、結合であるか、あるいは、Ｌが結合または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−以外である場合、Ｘは、結合であるか、または、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−および−Ｃ（ＮＲ１０）−から選択され、
    ｐは、０または１であり、
    Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
    あるいは、Ｒ４は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
    あるいは、Ｒ５は、Ｒ４と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
    あるいは、Ｒ５は、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
    あるいは、Ｒ６は、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、
    あるいは、Ｒ６は、Ｒ７が存在する場合、Ｒ７と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    Ｒ７は、存在する場合、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
    あるいは、Ｒ７は、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む５〜６員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＮから選択される１もしくは２個の置換基で置換されており、
    各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈまたはメチルであり、
    各Ｒ１５は、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、ここで、Ｒ１５が置換アルキル基である場合、前記アルキル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている］。
  2. Ｒ１が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａ環が、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ならびに５〜６員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａ環が、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、およびチアゾールから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 各Ｒ２が、
    （ｉ）ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ［ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチルである］、および
    （ｉｉ）そのいずれもが、１、２もしくは３個のハロ置換基ならびに／またはＣＮおよびＯＨから選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
    から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ｎが、０である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｚが、結合であるか、または、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｚが、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌが、結合であるか、もしくは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンから選択されるか、または、
    Ｌが、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−である、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌが、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｘが、結合である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｐが、１であり、
    Ｒ７が、Ｈもしくはメチルであるか、または、Ｒ６と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、Ｈであるか、または、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    Ｒ６が、Ｈまたはメチルである、
    請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、Ｈであり、
    Ａ環が、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、ならびに５〜６員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
    ｍが、０、１または２であり、
    各Ｒ２が、
    ハロまたはＲ８；
    そのいずれもが、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個のＲ８置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜２アルキル）；ならびに
    ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｃおよびＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［ここで、各ＲａおよびＲｂは、水素および非置換Ｃ１〜２アルキルから独立して選択され、各Ｒｃは、非置換Ｃ１〜２アルキルである］；
    から独立して選択され、
    各Ｒ８が、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−ＮＲｆＲｇから独立して選択され、ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１〜２アルキルであり、
    ｎが、０であるか；または、ｎが、１であり、かつＲ３が、Ｈであり、
    Ｚが、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）−、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１１−および−ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１２−から選択され、
    Ｌが、結合であるか、もしくは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレンおよびＣ２〜４アルキニレンから選択されるか、または、Ｌが、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−であり、
    Ｘが、結合であり、
    ｉ）ｐが、０であり、
    Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択されるか；あるいは、
    Ｒ４が、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成し、
    Ｒ６が、Ｈまたはメチルであるか、
    あるいは、
    ｉｉ）ｐが、１であり、
    Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、または、１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ７が、Ｈまたはメチルであるか；あるいは、
    Ｒ４が、Ｒ５と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも１個の飽和炭素原子を含む非置換５〜６員のヘテロ環式基を形成し、Ｒ６が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ７が、Ｈである、
    請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｈであり、
    Ａ環が、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、およびチアゾールから選択され、
    ｍが、１または２であり、
    各Ｒ２が、
    ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ［ここで、ＲｆおよびＲｇのそれぞれは、独立して、Ｈまたはメチルである］、および
    そのいずれもが、ハロ、ＣＮ、ＯＨから選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１〜２アルキル、Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）、ＳＯ（Ｃ１〜２アルキル）
    から独立して選択され、
    ｎが、０であり、
    Ｚが、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−および−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−から選択され、
    Ｌが、Ｃ１〜３アルキレンおよびＣ２〜３アルケニレンから選択され、
    Ｘが、結合であり、
    ｐが、０であるか；または、ｐが、１であり、かつＲ７が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ５が、Ｈ、−ＣＮ、ならびに、非置換であるか、あるいは１、２もしくは３個のハロ置換基および／または１個の−ＮＲ１０Ｒ１１置換基Ｈで置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
    Ｒ６が、Ｈである、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、存在する場合、それぞれ水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［［（２−グアニジノアセチル）アミノ］メチル］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノメチル）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［２−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−カルバモイル−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−シアノ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−（２−グアニジノエトキシカルボニルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［（４−グアニジノフェニル）スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）−２−オキソ−エチル］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−クロロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−（２−カルバムイミドイルヒドラジノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［（２Ｅ）−２−（カルバムイミドイルヒドラゾノ）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］ピリダジン−３−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（２−アミノ−２−イミノ−エチル）カルバモイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［３−（ジメチルアミノ）−３−イミノ−プロパノイル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノオキシアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［［３−イミノ−３−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［２−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］チアゾール−５−イル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−［（Ｎ−シアノカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（モルホリン−４−カルボキシイミドイルアミノ）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−（カルバムイミドイルカルバモイルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［（２Ｒ）−２−グアニジノプロパノイル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（４−アミノ−４−イミノ−ブタノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）アセチル］アミノ］−２，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［２，５−ジフルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［［２−［（Ｎ−メチルカルバムイミドイル）アミノ］アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［［２−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−［カルバムイミドイル（メチル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［［２−［［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル］アミノ］アセチル］アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［５−フルオロ−６−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］−３−ピリジル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−（３−グアニジノプロパノイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［４−［（３−アミノ−３−イミノ−プロパノイル）アミノ］−３−フルオロ−フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３，５−ジフルオロ−４−（グアニジノカルバモイルアミノ）フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
    ５−［［３−フルオロ−４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；および
    ５−［［４−［（２−グアニジノアセチル）アミノ］フェニル］スルホニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸
    ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、場合により、（ｉ）抗生物質剤および／または（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
  21. 請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を、抗生物質剤と組み合わせて含む製品。
  22. （ｉ）請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物と、（ｉｉ）セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤と、（ｉｉｉ）抗生物質剤とを含む、請求項２１に記載の製品。
  23. 前記抗生物質剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項２０に記載の医薬組成物または請求項２１もしくは２２に記載の製品。
  24. 前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項２３に記載の医薬組成物または製品。
  25. 前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｇは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋから選択され、
    Ｒｋは、−Ｗおよび−Ｑ−Ｗから選択され、ここで、Ｗは、５〜６員のヘテロシクリル、Ｒｊおよび−Ｎ（Ｒｊ）２から選択され、Ｑは、−ＮＲｊＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｊ−、Ｃ１〜３アルキレン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレンおよび−Ｎ（Ｒｊ）−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、
    各Ｒｊは、Ｈおよび非置換Ｃ１〜３アルキルから選択され、好ましくはＨである］
    である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の製品。
  26. 前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、ＷＣＫ４２３４、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、およびナクバクタム、または薬学的に許容されるその塩から選択され、好ましくは、前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、ＷＣＫ４２３４または薬学的に許容されるその塩である、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の製品。
  27. 前記抗生物質剤が、カルバペネム系抗生物質であり、好ましくは、前記抗生物質剤が、メロペネムである、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の製品。
  28. 医療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
  29. グラム陰性細菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
  30. 細菌感染症の治療または予防において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
  31. 前記グラム陰性細菌が、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）、およびモラクセラ科（Moraxellaceae）から選択されるか、または、前記細菌感染症が、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）およびモラクセラ科（Moraxellaceae）から選択される細菌によって引き起こされる、請求項２９または３０に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
  32. 腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、シュードモナス科（Pseudomonadaceae）およびモラクセラ科（Moraxellaceae）から選択される前記細菌が、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、セパシア菌（Burkholderia cepacia）、およびアシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumannii）から選択される、請求項３１に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
  33. 前記細菌感染症が、カルバペネム耐性腸内細菌科（Enterobacteriaceae）によって引き起こされる、請求項３０に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
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