JP2020528412A - 化学的化合物 - Google Patents
化学的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020528412A JP2020528412A JP2020502573A JP2020502573A JP2020528412A JP 2020528412 A JP2020528412 A JP 2020528412A JP 2020502573 A JP2020502573 A JP 2020502573A JP 2020502573 A JP2020502573 A JP 2020502573A JP 2020528412 A JP2020528412 A JP 2020528412A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- thiazole
- phenyl
- sulfonylamino
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
○ R1は、H、R1aおよび−CH2OC(O)R1aから選択され、ここで、R1aは、非置換C1〜C4アルキル基およびフェニルから選択され、
○ A環は、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリールならびに4〜10員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
○ 各R2は、
(i)ハロまたはR8、
(ii)そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)またはSO2(C1〜3アルキル)、ならびに
(iii)NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc{ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである}
から独立して選択され、
・ 各R8は、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg、−NR10C(NR11)R12、−C(NR10)NR11R12および−NR10C(NR11)NR12R13から独立して選択され、ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルであり、
○ mは、0、1、2または3であり、
○ R3は、水素、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10および−NR10R11から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキル基から選択され、
○ nは、0または1であり、
○ Zは、結合であるか、または、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、−SC(N+R10R11)NR12−、−C(O)NR15−、−NR10C(O)NR15−、−OC(O)NR15、−SC(O)NR15、−C(NR10)NR15−、−NR10C(NR11)NR15−、−C(N+R10R11)NR15−、−NR10C(N+R11R12)NR15−、−OC(NR10)NR15、−OC(N+R10R11)NR15−、−SC(NR10)NR15、および−SC(N+R10R11)NR15−から選択され、
○ Lは、結合であるか、または、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C1〜3アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜3アルキレン、C1〜4アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)および(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜4アルキレンから選択され、ここで、Lは、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10および−NR10R11から選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、あるいは、Lは、−C(R10)=N−であり、
○ Xは、結合であるか、あるいは、Lが結合または−C(R10)=N−以外である場合、Xは、結合であるか、または、−NR10−、−O−、−NR10C(NR11)−および−C(NR10)−から選択され、
○ pは、0または1であり、
○ R4は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R4は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
○ R5は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R5は、R4と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、R5は、R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
○ R6は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R6は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、R6は、R7が存在する場合、R7と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
○ R7は、存在する場合、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R7は、R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
○ 各R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して、Hまたはメチルであり、
○ 各R15は、独立して、置換C1〜C4アルキルまたは非置換C2〜C4アルキルであり、ここで、R15が置換アルキル基である場合、アルキル基は、ハロゲン、CN、OR10および−NR10R11から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている]
を提供する。
○ R1、A環、R2、m、R3、n、L、X、p、R4、R5、R6、R7(存在する場合)、R10、R11、R12、R13およびR14が、本明細書において定義されている通りであり、
○ Zが、結合であるか、または、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、および−SC(N+R10R11)NR12−から選択され、
○ R15が、存在しない、
式(I)の化合物も提供する。
本明細書において使用される場合、C1〜C4アルキル基は、1から4個までの炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である。C1〜C4アルキル基は、多くの場合、C1〜C3アルキル基またはC2〜C4アルキル基である。C1〜C4アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを含む。C1〜C3アルキル基は、典型的には、C1〜C2アルキル基である。C1〜C2アルキル基は、メチルまたはエチル、典型的にはメチルである。誤解を避けるために、2個のアルキル基が存在する場合、アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。
典型的には、式(I)において、R1は、HおよびR1aから選択される。より好ましくは、R1は、Hである。R1aは、典型的には、非置換C1〜C2アルキル基等の非置換C1〜C4アルキル基である。より好ましくは、R1aは、メチルまたはt−ブチルである。
(i)ハロまたはR8、
(ii)そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)またはSO2(C1〜3アルキル)、ならびに
(iii)NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc[ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである}
から独立して選択され、
ここで、R8は、本明細書において定義されている通りである。
・ ハロまたはR8、
・ そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)またはSO2(C1〜2アルキル)、ならびに
・ NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc[ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである]
から独立して選択され、
ここで、各R8は、CN、OH、−C(O)NRfRgおよび−NRfRgから独立して選択され、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルである。
・ ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg[ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたはメチルである]、ならびに
・ そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基ならびに/またはCNおよびOHから選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択される。
・ A環は、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、ならびに5〜6員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
・ 各R2は、
○ ハロまたはR8、
○ そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)またはSO2(C1〜2アルキル)、ならびに
○ NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc[ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである]
から独立して選択され、
・ ここで、各R8は、CN、OH、−C(O)NRfRgおよび−NRfRgから独立して選択され、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルであり、
・ mは、0、1または2である。
・ A環は、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され、
・ 各R2は、
○ ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg[ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたはメチルである]、ならびに
○ そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基ならびに/またはCNおよびOHから選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択され、
・ mは、1または2である。
・ Zは、結合であるか、または、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−および−NR10C(NR11)NR12−から選択され、
・ Lは、結合であるか、または、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンから選択されるか、あるいは、Lは、−C(R10)=N−であり、
・ Xは、結合である。
・ Zは、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−および−NR10C(O)NR11−から選択され、
・ Lは、C1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択され、そのそれぞれは、好ましくは、非置換であり、
・ Xは、結合である。
(i)H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、
(ii)R4は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。
(i)H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、
(ii)R4と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
(iii)R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。
(i)H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、
(ii)R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、
(iii)R7が存在する場合、R7と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。
(i)H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、
(ii)R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。
・ R1は、Hであり、
・ A環は、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、ならびに5〜6員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
・ mは、0、1または2であり、
・ 各R2は、
○ ハロまたはR8、
○ そのいずれも、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)またはSO2(C1〜2アルキル)、ならびに
○ NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc[ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである]
から独立して選択され、
・ 各R8は、CN、OH;−C(O)NRfRgおよび−NRfRgから独立して選択され、ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルであり、
・ nは、0であるか;または、nは、1であり、R3は、Hであり、
・ Zは、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−および−NR10C(NR11)NR12−から選択され、
・ Lは、結合であるか、または、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンから選択されるか、あるいは、Lは、−C(R10)=N−であり、
・ Xは、結合であり、
・ i)pは、0であり、
R4は、Hであり、R5は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基で置換されているC1〜C2アルキルから選択されるか;あるいは、R4は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成し、
R6は、Hまたはメチルであるか、
あるいは、
ii)pは、1であり、
R4は、Hであり、R5は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基で置換されているC1〜C2アルキルであり、R6は、Hまたはメチルであり、R7は、Hまたはメチルであるか;あるいは、R4は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成し、R6は、Hまたはメチルであり、R7は、Hである。
・ R1は、Hであり、
・ A環は、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジンおよびチアゾールから選択され、
・ mは、1または2であり、
・ 各R2は、
○ ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg[ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたはメチルである]、および
○ そのいずれも、ハロ、CN、OHから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択され、
・ nは、0であり、
・ Zは、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−および−NR10C(O)NR11−から選択され、
・ Lは、C1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択され、
・ Xは、結合であり、
・ pは、0であるか;または、pは、1であり、R7は、Hであり、
・ R4は、Hであり、
・ R5は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、あるいは、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基Hで置換されているC1〜C2アルキルから選択され、
・ R6は、Hである。
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[(2−グアニジノアセチル)アミノ]メチル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノメチル)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−カルバモイル−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−シアノ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエトキシカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[(4−グアニジノフェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−クロロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−メトキシ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2E)−2−(カルバムイミドイルヒドラゾノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)カルバモイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[3−(ジメチルアミノ)−3−イミノ−プロパノイル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノオキシアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[3−イミノ−3−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]チアゾール−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[(N−シアノカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(モルホリン−4−カルボキシイミドイルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−(カルバムイミドイルカルバモイルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[(2R)−2−グアニジノプロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(4−アミノ−4−イミノ−ブタノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−2,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[2,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−[(N−メチルカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[[2−(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[カルバムイミドイル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[[2−[[N−(2−アミノエチル)カルバムイミドイル]アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[5−フルオロ−6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−ピリジル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
・ 5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;および
・ 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
ならびに薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物は、任意の好適な方法によって調製され得る。本発明の代表的な化合物のための詳細な一般的合成経路を、以下および実施例において提示する。
本発明の化合物は、治療的に有用である。したがって、本発明は、医療において使用するための、本明細書において記載されている通りの化合物を提供する。本発明は、ヒトまたは動物の体を治療する際に使用するための、本明細書において記載されている通りの化合物を提供する。誤解を避けるために、本発明の化合物は、溶媒和物の形態で投与されてもよい。
○ Gは、−CNおよび−C(O)NRjRkから選択され、
○ Rkは、−Wおよび−Q−Wから選択され、ここで、Wは、5〜6員のヘテロシクリル、Rjおよび−N(Rj)2から選択され、Qは、−NRjC(O)−、−C(O)−NRj−、C1〜3アルキレン、−O−C1〜3アルキレンおよび−N(Rj)−C1〜3アルキレンから選択され、
○ 各Rjは、Hおよび非置換C1〜3アルキルから選択され、好ましくはHである]
である。
NTBC020(NDM−1、TEM−1およびCTX−M−15を発現している大腸菌(E. coli)株);NTBC035−2(NDM−1、CMY−4およびSHV−11を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC104−1(NDM−1およびSHV−11を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC123(NDM−1を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC062(IMP−1およびTEM−1を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC024(VIM−19、TEM−1およびCTX−M−3を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC042(VIM−1、TEM−1、CTX−M−15、SHV−12を発現している大腸菌(E. coli)株);NTBC055(VIM−1を発現している大腸菌(E. coli)株);およびNTBC039(IMP−28を発現しているクレブシエラ・オキシトカ(K. oxytoca)株)。
NTBC019(NDM−1、CTX−M−15およびOXA−181を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC185(SHV−OSBL、TEM−OSBL、NDM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC186(ACT型、VIM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC187(SHV−OSBL、NDM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);およびNTBC188(NDM−1およびKPC−2を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株)。
一般的な合成方法論
式1によって記載されるこのクラスの化合物へのいくつかの関連する合成方法があり、これについて以下で記載し、ここで、Rは、フェニル環上の任意の置換基を意味すると解される。
1H NMRスペクトルは、300または400MHzで、DMSO−d6溶液(ppmでのδ)中、クロロホルムを参照標準(7.25ppm)として使用して報告される。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、bs(広域一重線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、q(四重線)。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ(Hz)で報告される。
tert−ブチル5−[(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]チアゾール−4−カルボキシレート
(主要中間体−1)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 7.31-7.23 (2H, m), 6.92-6.85 (2H, m), 4.35 (2H, d), 3.80 (3H, s), 1.61 (9H, s).
M/z 321(M+H)+
5−[[3,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 577.0(M+H)+
M/z 669.5(M+H)+
M/z 393.3(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1H, s), 10.14 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.10 (3H, brs), 4.12 (2H, s).
M/z 434.9(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;
B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、2/98、3.4/98、3.5/3、4/3;
カラム温度:35℃、流速:0.6mL/分
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、8/20、11/20、11.02/99、12/99、12.1/5、15/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+FA
5−[[5−フルオロ−6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−ピリジル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 212.11(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, m), 8.04 (1H, m).
M/z 514.27(M+H)+
M/z 652.41(M+H)+
M/z 376.24(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.26 (3H, brs), 4.20 (2H, d, J = 4.4 Hz).
M/z 418.18(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:フェニルヘキシル(150×30)mm 5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸、(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配−(T/%B):0/5、1/5、6/30、8.9/30、8.95/99、11/99、11.1/5、14/5;
溶解度:ACN+THF。
5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 302.36(M+H)+
M/z 778.52(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 10.34 (1H, brs), 8.99 (2H, brs), 8.62 (2H, brs), 8.14-8.02 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 3.68 (2H, s).
M/z 402.3(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:プロントジル(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸、(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配−(T/%B):0/5、1/5、7.3/59、7.4/99、11/99、11.1/5、14/5;
溶解度:ACN+THF+H2O+ギ酸。
実施例5:5−[[3−シアノ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 658.8(M+H)+
M/z 382.4(M+H)+
M/z 382.05(M+H)+および400.01(M+H)+
実施例5
(72mg、オフホワイトの固体):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (1H, brs), 10.50 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.23 (3H, brs), 4.13 (2H, s).
M/z 424.34(M+H)+
実施例6
(5.2mg、オフホワイトの固体):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 12.0 (1H, brs), 8.59 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.44 (4H, brs), 4.07 (2H, s).
M/z 442.34(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(150×25)mm、10u;
移動相:(A)0.05%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、5/20、10.5/24、10.52/99、12/99、12.02/5、15/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+FA。
5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 484.8(M+H)+ 507.06(M+Na)+
M/z 385.13(M+H)+
M/z 626.97(M+H)+
M/z 598.92(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (1H, s), 10.42 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.68-7.63 (5H, m), 7.42 (4H, brs), 4.02 (2H, s).
M/z 398.78(M+H)+
5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 561.43(M+H)+
M/z 548.29(M−Boc+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (1H, brs), 10.30 (1H, brs), 8.29 (2H, brs), 8.08-8.04 (2H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.36-3.28 (2H, 不明瞭), 2.88-2.85 (2H, m).
M/z 428.37(M+H)+
5−[[3−フルオロ−4−[[3−イミノ−3−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 608.03(M+H)+
M/z 592.05(M+H)+
1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 9.53 (1H, brs), 8.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, s), 3.18 (3H, s).
M/z 416.34(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、8.9/40、8.92/99、12/99、12.1/5、15/5;
溶解度:ACN+H2O+THF。
5−[[2−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]チアゾール−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 241.23(M+H)+
M/z 377.32(M+H)+
M/z 335.04(M+H)+
M/z 492.34(M+H)+
M/z 464.30(M+H)+
M/z 364.30(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (1H, s), 12.6 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.21 (4H, brs), 4.11 (2H, d, J = 6.4 Hz).
M/z 405.9(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um)
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸
勾配:時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分
分取HPLC条件:
使用したカラム:Atlantis T3(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル
流量:19mL/分
勾配−(T/%B):0/5、1/5、8.2/55、8.21/99、10/99、10.1/5、13/5
希釈剤:ACN+H2O+FA
5−[[4−[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 565.43(M+H)+
M/z 551.42(M+H)+
M/z 793.53(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.63 (3H, brs), 7.51-7.39 (3H, m), 3.56 (2H, s).
M/z 417.35(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.05%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/2、1/2、8/20、10.5/20、10.51/99、12/99、12.1/2、15/2;
溶解度:ACN+H2O+THF。
5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 512.4(M+H)+;534.56(M+Na)+
M/z 670.4(M+H)+
M/z 514.3(M+H)+
M/z 756.1(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (1H, brs), 8.70 (3H, br s), 8.12 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.0-7.37 (3H, br s).
M/z 436.0(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティ(Aquity)UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中0.1%のギ酸;
勾配:時間(分)/%B 0/2、0.2/2、1.5/98、2.6/98、2.61/2、3.2/2;
カラム温度:45℃、流速:0.8mL/分
分取HPLC条件:
カラム:エクセレクトC18(150×30mm)、5u;
移動相:H2O中0.05%ギ酸:アセトニトリル
流量:25mL/分;
勾配(T/%B):0/50、8/50、8/40、9/40、9.1/98、11/98、11.1/5、14/40
希釈剤:ACN+H2O+MeOH+THF。
5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエトキシカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 659.43(M+H)+
M/z 681.50(M+H)+
M/z 405.36(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (1H, brs), 9.60 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz), 7.12 (4H, brs), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.48-3.40 (2H, m).
M/z 447.27(M+H)+
5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 570.69(M+H)+
M/z 577.23(M+H)+
M/z 551.35(M+H)+
M/z 619.36(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, brs), 10.20 (1H, brs), 8.4 (3H, brs), 8.11-8.08 (2H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.60 (4H, s).
M/z 443.24(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:Atlantis T3(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、9/30、10.31/99、12/99、12.1/5、15/5;
溶解度:ACN+H2O+THF。
5−[[3−フルオロ−4−[[2−(モルホリン−4−カルボキシイミドイルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 680.42(M+H)+
M/z 663.53(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (1H, brs), 9.67 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.05-7.85 (3H, m), 7.63-7.61 (2H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 4.18 (2H, brs), 3.63-3.55 (4H, m), 3.50-3.30 (4H, 不明瞭).
M/z 487.34(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配−(T/%B):0/5、1/5、7.1/56、7.15/99、10/99、10.1/5、13/5;
溶解度:CH3CN+H2O。
5−[[4−[[2−[(N−シアノカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (1H, brs), 10.0 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.13-8.09 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 6.96 (1H, brs), 6.87 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.0 Hz).
M/z 442.18(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、2/98、3.4/98、3.5/3、4/3;
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:X BRIDGE C18(150×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分、
勾配−(T/%B):0/0、2/0、8/20、10.9/20、10.95/99、13/99、13.10/0、16/0;
溶解度:ACN+H2O+THF。
5−[[4−[(4−アミノ−4−イミノ−ブタノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 584.40(M+H)+
M/z 597.24(M+Na)+
M/z 592.43(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.99-8.71 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.05-8.01 (1H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz).
M/z 415.93(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、2/98、3.4/98、3.5/3、4/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、7/20、10.1/20、10.1/99、13/99、13.1/5、16/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+DMSO+濃FA。
5−[[4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 618.46(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (1H, brs), 9.80 (1H, brs), 8.12-8.04 (2H, m), 7.54-7.44 (2H, m), 3.65 (4H, s), 2.82-2.77 (2H, m), 2.62-2.58 (2H, m).
M/z 441.98(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、7/30、8.7/30、8.75/99、11/99、11.1/5、13/5;
溶解度:ACN+H2O+THF。
5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 606.28(M+Na)+;582.75(M−H)−
M/z 597.29(M+Na)+;573.62(M−H)−
M/z 608.48(M+H)+
M/z 592.28(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 10.25 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.65 (2H, s), 8.11 (1H, s), 8.0 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60-7.50 (2H, m), 3.87 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz).
M/z 416.34(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
使用したカラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配−(T/%B):0/5、1/5、8/50、8.1/99、11/99、11.1/5、14/5;
溶解度:ACN+H2O+濃FA。
5−[[3−フルオロ−4−[[2−(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 636.20(M+H)+
M/z 619.48(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (1H, brs), 10.24 (1H, s), 8.70 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.74-3.67 (2H, m), 3.61-3.55 (2H, m).
M/z 443.24(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分
分取HPLC条件:
使用したカラム:Atlantis T3(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配−(T/%B):0/5、1/5、7/30、8.25/30、8.3/99、11/99、11.1/5、14/5;
溶解度:ACN+H2O+THF
5−[[4−[[2−[[N−(2−アミノエチル)カルバムイミドイル]アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 753.43(M+H)+
M/z 736.40(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 7.42-7.30 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 8.4 Hz), 6.20-6.00 (1H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.27 (2H, brs), 2.80-2.75 (2H, m).
M/z 460.30(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:Atlantis T3(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、7/25、12/30、12.1/99、15/99、15.1/5、18/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+FA。
5−[[4−[[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 666.48(M+H)+
M/z 390.32(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.45-7.22 (3H, brs), 5.67 (1H, brs), 3.62 (2H, d, J = 4.4 Hz).
M/z 432.37(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:X BRIDGE C18(150×19)mm、5u;
移動相(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):(T/%B):0/0、3/0、8.8/33、9/33、9.10/99、12/99、12.10/0、15/0;
溶解度:ACN+H2O+THF+DMSO+FA。
5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノオキシアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 667.10(M+H)+
M/z 390.95(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (1H, brs), δ 9.60 (1H, s), 8.37 (2H, brs), 8.17-8.12 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.58-7.51 (2H, m), 5.45 (2H, brs), 4.62 (2H, brs), 4.22 (2H, s).
M/z 433.30(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸 B:アセトニトリル中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3,3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:X BRIDGE C18(150×19)mm、5u;
移動相(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):−(T/%B):0/0、3/0、8.8/33、9/33、9.10/99、12/99、12.10/0、15/0;
溶解度:ACN+H2O+THF+DMSO+FA。
5−[[4−[[(2E)−2−(カルバムイミドイルヒドラゾノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 1067.05(M+H)+
M/z 522.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.80-6.00 (4H, brs).
M/z 430.31(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃;
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:Atlantis T3(250×19)mm、5u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/5、1/5、7/25、12/30、12.1/99、15/99、15.1/5、18/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+FA
5−[(4−グアニジノフェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 662.03(M+H−Boc)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (3H, brs), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz).
M/z 342.29(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティBEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.05%ギ酸;B:ACN中0.05%ギ酸;
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;
カラム温度:35℃、
流速:0.6mL/分。
分取HPLC条件:
カラム:シンメトリーC18(300×19)mm、7u;
移動相:(A)0.1%ギ酸(B)アセトニトリル;
流量:19mL/分;
勾配(T/%B):0/2、1/2、8/30、9.10/99、12/99、12.10/2、15/2;
溶解度:ACN+H2O+DMSO。
5−[[3−フルオロ−4−[[(2−グアニジノアセチル)アミノ]メチル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
M/z 505.1(M+H)+
M/z 507.4(M+H)+
M/z 522.1(M+H)+
M/z 508.1(M+H)+
M/z 508.1(M+H)+
M/z 389.1(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.51-7.42 (3H, m), 7.50-7.10 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 3.85 (2H, s).
M/z 431.0(M+H)+
LC−MS条件:
カラム:アクイティUPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);
移動相:A:水中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
流速:0.8mL/分
時間(分)/%B:0/2、0.4/2、2.2/98、2.6/98、2.61/2、3.0/2。
カラム温度:60℃。
分取HPLC条件:
カラム:KROMASIL−C18(150×25MM)、10u;
移動相:H2O中0.05%ギ酸:アセトニトリル;
流量:25mL/分
勾配(T/%B):0/5、1/5、7/40、7.1/98、9/98、9.1/5、11/5;
溶解度:ACN+H2O+THF+DMSO
本発明の化合物の活性
実験は、
(1)MBL酵素に対する本発明の化合物の阻害活性、
(2)本発明の化合物についての血漿タンパク質結合、および
(3)本発明の化合物の血漿安定性
を決定するために行った。
インビトロ酵素阻害アッセイ
酵素阻害アッセイは、96ウェルマイクロタイタープレート内、10mM HEPES緩衝液pH7.5中の精製したMBL酵素(NDM−1、VIM−1、VIM−2、IMP−1)を使用して実施した。イミペネム(300μM)を基質として使用し、その加水分解を、UV299nmで、30秒ごとに10分間、Perkin ElmerエンビジョンUV蛍光プレートリーダーを使用して追跡した。ある範囲の阻害剤の存在下における加水分解速度データを、Dotmaticsデータベースソフトウェアを使用して分析し、算出されたIC50値を、チェン−プルソフ方程式:
Ki=IC50/(1+([S]/Km)
[式中、NDM−1、VIM−2およびIMP−1についてのKm値は、それぞれ、70μM、1.5μM、9μMおよび25μMである]
を使用してKi値に変換した。化合物希釈は、DMSO中で実施した。
− NDM−1については、0.05μM未満のKi値が(A)と指定され、0.05〜0.2μMのKi値が(B)と指定され、0.2μMを超えるKi値(0.2〜2μM)が(C)と指定される。
− VIM−1については、0.2μM未満のKi値が(A)と指定され、0.2〜0.5μMのKi値が(B)と指定され、0.5μMを超えるKi値(0.5〜1μM)が(C)と指定される。
− VIM−2については、0.02μM未満のKi値が(A)と指定され、0.02〜0.05μMのKi値が(B)と指定され、0.05μMを超えるKi値(0.05〜0.15μM)が(C)と指定される。
− IMP−1については、0.5μM未満のKi値が(A)と指定され、0.5〜1μMのKi値が(B)と指定され、1μMを超えるKi値(1〜10μM)が(C)と指定される。
本発明の化合物の存在下におけるMBL発現細菌に対するβ−ラクタム抗生物質の抗生物質活性
実験は、「微量液体希釈法」を使用し、米国臨床検査標準協議会(CLSI)によって確立されたプロトコールM07−A8に従って行った。β−ラクタム抗生物質(メロペネム)の連続希釈液は、96ウェルプレート内、カチオン調整ミューラー・ヒントン液体培地(CAMHB)中で調製し、濃度範囲は、0.03mg/Lから512mg/Lまでで規定した。化合物を8μg/mLの一定濃度で添加した。各株の細菌接種(臨床分離株)を、生理的血清(0.9%NaCl)中で0.5マクファーランド等量濁度標準に調整し、次いで、CAMHB中で1:100に希釈し、各ウェルに添加して、5×105CFU/ウェルの最終細菌細胞数を得た。加熱チャンバー内、37℃で18〜20時間にわたるインキュベーション後、あらゆる細菌の発生の非存在によって成長阻害を評価した。
比較研究
3.血漿タンパク質結合
プロトコール概要
試験化合物を血漿中にスパイクして、10μMの最終濃度とした。300μLの血漿のアリコートをインサートの赤色チャンバーに入れ、500μLのPBSをインサートの白色チャンバーに入れた。プレートを、サーモミキサー内、37℃で、400rpmにて5時間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、試料を逆のマトリックスでマトリックス平衡化した(10μLの血漿/100μLの緩衝液試料を100μLのブランク緩衝液/10μLの血漿とマッチさせた)。マトリックスをマッチさせた試料を、200μLの内部標準含有アセトニトリルで沈殿させた。試料を1000rpmで5分間にわたってボルテックスし、4000rpmで10分間にわたって遠心分離した。上清を分離し、水で2倍に希釈し、LC−MS/MSで分析した。ブランク対照試料を、血漿作業ストック溶液の調製直後に処理した。これらの試料は、試験化合物の回収%を算出するための尺度として役立った。
血漿結合画分パーセントは、下記の方程式:
未結合%=100×FC/TC
回収%=100×(FC+TC)/T0
[式中、
TC=膜の血漿側における算出された濃度によって決定される総化合物濃度
FC=膜の緩衝液側における算出された濃度によって決定される遊離化合物濃度
T0=透析前に決定される総化合物濃度]
によって算出した。
プロトコール概要
試験化合物およびQC化合物を、血漿中1μMの最終濃度で、シェーカー水浴内、37℃で穏やかに振とうしながらインキュベートした。所定の時点で、200μLの内部標準含有アセトニトリルで反応を終了させ、4000×RCF、4℃で20分間にわたって遠心分離した。上清を分離し、LC−MS/MSによって分析した。
以下の方程式を使用して、上記の手順に準拠し、試験/QC化合物の残存パーセンテージを決定した。
− VIM−1については、0.15μM未満のKi値が(++++)と指定され、0.15〜0.3μMのKi値が(+++)と指定され、0.3〜0.5μMのKi値が(++)と指定され、0.5μMを超えるKi値(0.5〜1μM)が(+)と指定される。
− IMP−1については、0.15μM未満のKi値が(++++)と指定され、0.15〜0.6μMのKi値が(+++)と指定され、0.6〜5μMのKi値が(++)と指定され、5μMを超えるKi値(5〜10μM)が(+)と指定される。
− VIM−2については、0.02μM未満のKi値が(++++)と指定され、0.02〜0.05μMのKi値が(+++)と指定され、0.05〜0.1μMのKi値が(++)と指定され、0.1μMを超えるKi値(0.1〜0.15μM)が(+)と指定される。
− NDM−1については、0.03μM未満のKi値が(++++)と指定され、0.03〜0.1μMのKi値が(+++)と指定され、0.1〜0.3のKi値が(++)と指定され、0.5μMを超えるKi値(0.3〜2μM)が(+)と指定される。
化合物Aおよび実施例7を、雄スイスアルビノマウスに1mg/kgで静脈内投薬した。測定されたPKパラメーターを、以下の表に示す。
AUC=曲線下面積
Cl=クリアランス
1.実施例7は、化合物Aと比較して、100倍を超える最高濃度を実現し、
2.実施例7は、化合物Aと比較して、100倍を超える曝露(AUC、濃度対時間の積分)を実現し、
3.実施例7は、化合物Aの約50分の1の速さで血液から取り除かれる
ことを留意されたい。
マウスの大腿部に、肺炎桿菌(K. pneumoniae)NTBC104を感染させた。この株に対するメロペネムのMICは、この株がNDM−1を産生することにより、64ug/mLである。8ug/mLの実施例2の化合物の存在下におけるメロペネムのMICは、4ug/mLである。
本発明の化合物によるメロペネムの被覆率および増強を評価するために、200前後の臨床分離株の感受性を検査した。パネルへの選択基準は、臨床株が、カルバペネムに対して耐性があるが、NDM酵素バリアントのみを発現しており、KPCまたはOXA等のカルバペネマーゼ活性を持つセリンベータラクタマーゼ酵素は発現していないことであった。
1.本発明の化合物によるSBL阻害剤および抗生物質剤との組合せ療法
上で論じた通り、細菌は、抗生物質に対する結合親和性が低減されるような生物学的標的の修飾、ならびにベータ−ラクタマーゼ酵素(セリン−β−ラクタマーゼ、SBL、およびメタロ−β−ラクタマーゼ、MBLの両方を含む)等の抗菌薬を失活させる酵素の産生の両方を含む機序によって、抗生物質に対する耐性を呈する。そのような耐性に対処するために提案されている戦略は、抗生物質を失活させる酵素を阻害する作用物質を、抗生物質自体と一緒に含む組合せ療法を施すことである。換言すれば、抗生物質、プラス失活化酵素を阻害する薬物の二重組合せアプローチを使用することによって、薬物の抗菌活性をレスキューすることが可能な場合がある。
CMY:クラスC β−ラクタマーゼ
TEM:クラスA β−ラクタマーゼ
SHV:クラスA B−ラクタマーゼ(スルフヒドリル変数)
CTX−M:クラスA β−ラクタマーゼ(セフォタキシマーゼを表すCTXおよびミュンヘンを表すM)
OSBL:「より古いスペクトルの」β−ラクタマーゼ
OXA:クラスD β−ラクタマーゼ(オキサシリナーゼ)
ACT型:クラスC β−ラクタマーゼ(AmpC型ベータ−ラクタマーゼ)
KPC:クラスA β−ラクタマーゼ(肺炎桿菌(K. pneumoniae)カルバペネマーゼ)
VIM:ヴェローナ・インテグロンコード型メタロ−β−ラクタマーゼ
NDM:ニューデリーメタロ−β−ラクタマーゼ
IMP:イミペネマーゼメタロ−β−ラクタマーゼ
グループ1(耐性が主としてメタロβ−ラクタマーゼ酵素によるものである株):
NTBC020(NDM−1、TEM−1およびCTX−M−15を発現している大腸菌(E. coli)株);NTBC035−2(NDM−1、CMY−4およびSHV−11を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC104−1(NDM−1およびSHV−11を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC123(NDM−1を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC062(IMP−1およびTEM−1を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC024(VIM−19、TEM−1およびCTX−M−3を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)株);NTBC042(VIM−1、TEM−1、CTX−M−15、SHV−12を発現している大腸菌(E. coli)株);NTBC055(VIM−1を発現している大腸菌(E. coli)株);およびNTBC039(IMP−28を発現しているクレブシエラ・オキシトカ(K. oxytoca)株)。
グループ2(耐性がセリンβ−ラクタマーゼ酵素によるものである株):
NTBC091−1(KPC−2およびTEM−1を発現している大腸菌(E. coli)株);NTBC093(KPC−2およびTEM−1を発現しているエンテロバクター・クロアカ(E. cloacae)株);NTBC096−1(OXA−181およびSHV−11を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);NTBC099(KPC−3、SHV−11およびTEM−1を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);およびNTBC189(TEM−OSBL、CTX−M−14およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株)。
グループ3(耐性がセリンおよびメタロβ−ラクタマーゼ酵素の両方によるものである株):
NTBC019(NDM−1、CTX−M−15およびOXA−181を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);NTBC185(SHV−OSBL、TEM−OSBL、NDM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);NTBC186(ACT型、VIM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);NTBC187(SHV−OSBL、NDM−1およびOXA−48を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株);および
NTBC188(NDM−1およびKPC−2を発現している肺炎桿菌(K. pneumonia)株)。
抗菌分野において、細菌感染症の根絶に特異的な三重療法の公知の例はない。ヘリコバクター・ピロリ(H. pylori)感染症が障害および胃潰瘍における成分であると疑われる胃食道逆流疾患(GORD)の管理のための三重療法の公知の例が1つあるが、この事例において、国立医療技術評価機構(NICE)ガイドラインは、抗潰瘍プロトンポンプ阻害剤の、2つの抗生物質(アモキシシリンおよびクラリスロマイシン)との三重組合せによる治療を推奨している。開発においても臨床においても、抗菌薬(1つまたは複数)プラスβ−ラクタマーゼ酵素阻害剤等のアジュバントのいかなる三重組合せも存在しない。
本発明の三重組合せの利点を実証するために、追加実験を実施した。
NTBC19は、NDM−1;CTXM−15およびOXA−181を発現している肺炎桿菌(K. pneumoniae)である。
NTBC188は、NDM−1およびKPC−2を発現しているエンテロバクター・クロアカ(E. cloacae)である。
Claims (33)
- 式(I)のチアゾール誘導体である化合物、または薬学的に許容されるその塩
R1は、H、R1aおよび−CH2OC(O)R1aから選択され、ここで、R1aは、非置換C1〜C4アルキル基およびフェニルから選択され、
A環は、C6〜C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、ならびに4〜10員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
各R2は独立して、
(i)ハロまたはR8、
(ii)そのいずれもが、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよい、C1〜3アルキル、O(C1〜3アルキル)、S(C1〜3アルキル)、SO(C1〜3アルキル)、またはSO2(C1〜3アルキル)、ならびに
(iii)NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc{ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである}
から選択され、
各R8は、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg、−NR10C(NR11)R12、−C(NR10)NR11R12、および−NR10C(NR11)NR12R13から独立して選択され、ここで、RfおよびRgはそれぞれ独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルであり、
mは、0、1、2または3であり、
R3は、水素、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10および−NR10R11から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキル基から選択され、
nは、0または1であり、
Zは、結合であるか、または、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−、−NR10C(NR11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)−、−C(N+R10R11)NR12−、−NR10C(N+R11R12)NR13−、−NR10C(NR11)O−、−OC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)O−、−OC(N+R10R11)NR12−、−NR10C(NR11)S−、−SC(NR10)NR11、−NR10C(N+R11R12)S−、−SC(N+R10R11)NR12−、−C(O)NR15−、−NR10C(O)NR15−、−OC(O)NR15、−SC(O)NR15、−C(NR10)NR15−、−NR10C(NR11)NR15−、−C(N+R10R11)NR15−、−NR10C(N+R11R12)NR15−、−OC(NR10)NR15、−OC(N+R10R11)NR15−、−SC(NR10)NR15、および−SC(N+R10R11)NR15−から選択され、
Lは、結合であるか、または、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、C2〜4アルキニレン、C1〜3アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜3アルキレン、C1〜4アルキレン−(C3〜6シクロアルキレン)、および(C3〜6シクロアルキレン)−C1〜4アルキレンから選択され、ここで、Lは、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10および−NR10R11から選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、あるいは、Lは、−C(R10)=N−であり、
Xは、結合であるか、あるいは、Lが結合または−C(R10)=N−以外である場合、Xは、結合であるか、または、−NR10−、−O−、−NR10C(NR11)−および−C(NR10)−から選択され、
pは、0または1であり、
R4は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R4は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R5は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R5は、R4と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、R5は、R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R6は、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R6は、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、
あるいは、R6は、R7が存在する場合、R7と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
R7は、存在する場合、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されているC1〜C3アルキルから選択されるか、
あるいは、R7は、R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む5〜6員のヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基は、非置換であるか、または、非置換C1〜C2アルキル、ハロゲン、−OR10、−NR10R11および−CNから選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
各R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して、Hまたはメチルであり、
各R15は、独立して、置換C1〜C4アルキルまたは非置換C2〜C4アルキルであり、ここで、R15が置換アルキル基である場合、前記アルキル基は、ハロゲン、CN、OR10および−NR10R11から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されている]。 - R1が、Hである、式(I)の化合物。
- A環が、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、ならびに5〜6員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基である、請求項1または2に記載の化合物。
- A環が、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、およびチアゾールから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2が、
(i)ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg[ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたはメチルである]、および
(ii)そのいずれもが、1、2もしくは3個のハロ置換基ならびに/またはCNおよびOHから選択される1個の置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、0である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、結合であるか、または、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−および−NR10C(NR11)NR12−から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−および−NR10C(O)NR11−から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、結合であるか、もしくは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンから選択されるか、または、
Lが、−C(R10)=N−である、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - Lが、C1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、結合である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、1であり、
R7が、Hもしくはメチルであるか、または、R6と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - R4が、Hであるか、または、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、−CN、ならびに、非置換であるか、あるいは1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基で置換されているC1〜C2アルキルから選択され、
R6が、Hまたはメチルである、
請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、Hであり、
A環が、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、ならびに5〜6員の炭素環式およびヘテロ環式基から選択される環式基であり、
mが、0、1または2であり、
各R2が、
ハロまたはR8;
そのいずれもが、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個のR8置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)またはSO2(C1〜2アルキル);ならびに
NRaC(O)RcおよびNRaC(O)NRbRc[ここで、各RaおよびRbは、水素および非置換C1〜2アルキルから独立して選択され、各Rcは、非置換C1〜2アルキルである];
から独立して選択され、
各R8が、CN、OH、−C(O)NRfRgおよび−NRfRgから独立して選択され、ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたは非置換C1〜2アルキルであり、
nが、0であるか;または、nが、1であり、かつR3が、Hであり、
Zが、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−、−NR10C(O)NR11−、−NR10C(O)O−、−OC(O)NR10、−NR10C(O)S−、−SC(O)NR10、−NR10C(NR11)−、−C(NR10)NR11−および−NR10C(NR11)NR12−から選択され、
Lが、結合であるか、もしくは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレンおよびC2〜4アルキニレンから選択されるか、または、Lが、−C(R10)=N−であり、
Xが、結合であり、
i)pが、0であり、
R4が、Hであり、R5が、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基で置換されているC1〜C2アルキルから選択されるか;あるいは、
R4が、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成し、
R6が、Hまたはメチルであるか、
あるいは、
ii)pが、1であり、
R4が、Hであり、R5が、H、−CN、ならびに、非置換であるか、または、1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基で置換されているC1〜C2アルキルから選択され、R6が、Hまたはメチルであり、R7が、Hまたはメチルであるか;あるいは、
R4が、R5と繋ぎ合わされて、それらが結合している原子と一緒に、環中に少なくとも1個の飽和炭素原子を含む非置換5〜6員のヘテロ環式基を形成し、R6が、Hまたはメチルであり、R7が、Hである、
請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、Hであり、
A環が、フェニル、シクロヘキサン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、およびチアゾールから選択され、
mが、1または2であり、
各R2が、
ハロ、CN、OH、−C(O)NRfRg、−NRfRg[ここで、RfおよびRgのそれぞれは、独立して、Hまたはメチルである]、および
そのいずれもが、ハロ、CN、OHから選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよいC1〜2アルキル、O(C1〜2アルキル)、S(C1〜2アルキル)、SO(C1〜2アルキル)
から独立して選択され、
nが、0であり、
Zが、−NR10C(O)−、−C(O)NR10−および−NR10C(O)NR11−から選択され、
Lが、C1〜3アルキレンおよびC2〜3アルケニレンから選択され、
Xが、結合であり、
pが、0であるか;または、pが、1であり、かつR7が、Hであり、
R4が、Hであり、
R5が、H、−CN、ならびに、非置換であるか、あるいは1、2もしくは3個のハロ置換基および/または1個の−NR10R11置換基Hで置換されているC1〜C2アルキルから選択され、
R6が、Hである、
請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。 - R4、R5、R6およびR7が、存在する場合、それぞれ水素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[[(2−グアニジノアセチル)アミノ]メチル]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノメチル)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエチルスルファニルカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[2−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−カルバモイル−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−シアノ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−(2−グアニジノエトキシカルボニルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[(4−グアニジノフェニル)スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−クロロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−メトキシ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−(2−カルバムイミドイルヒドラジノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[(2E)−2−(カルバムイミドイルヒドラゾノ)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(2−アミノ−2−イミノ−エチル)カルバモイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[3−(ジメチルアミノ)−3−イミノ−プロパノイル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノオキシアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[[3−イミノ−3−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)プロパノイルアミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[2−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]チアゾール−5−イル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−[(N−シアノカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[[2−(モルホリン−4−カルボキシイミドイルアミノ)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−2−メチル−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−(カルバムイミドイルカルバモイルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[(2R)−2−グアニジノプロパノイル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(4−アミノ−4−イミノ−ブタノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミノ)アセチル]アミノ]−2,5−ジフルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[2,5−ジフルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[[2−[(N−メチルカルバムイミドイル)アミノ]アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[[2−(2−イミノイミダゾリジン−1−イル)アセチル]アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−[カルバムイミドイル(メチル)アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[[2−[[N−(2−アミノエチル)カルバムイミドイル]アミノ]アセチル]アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[5−フルオロ−6−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]−3−ピリジル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−(3−グアニジノプロパノイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[4−[(3−アミノ−3−イミノ−プロパノイル)アミノ]−3−フルオロ−フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3,5−ジフルオロ−4−(グアニジノカルバモイルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;
5−[[3−フルオロ−4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸;および
5−[[4−[(2−グアニジノアセチル)アミノ]フェニル]スルホニルアミノ]チアゾール−4−カルボン酸
ならびに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含み、場合により、(i)抗生物質剤および/または(ii)セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を、抗生物質剤と組み合わせて含む製品。
- (i)請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物と、(ii)セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤と、(iii)抗生物質剤とを含む、請求項21に記載の製品。
- 前記抗生物質剤が、β−ラクタム抗生物質である、請求項20に記載の医薬組成物または請求項21もしくは22に記載の製品。
- 前記β−ラクタム抗生物質が、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、およびペネムから選択される、請求項23に記載の医薬組成物または製品。
- 前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩
Gは、−CNおよび−C(O)NRjRkから選択され、
Rkは、−Wおよび−Q−Wから選択され、ここで、Wは、5〜6員のヘテロシクリル、Rjおよび−N(Rj)2から選択され、Qは、−NRjC(O)−、−C(O)−NRj−、C1〜3アルキレン、−O−C1〜3アルキレンおよび−N(Rj)−C1〜3アルキレンから選択され、
各Rjは、Hおよび非置換C1〜3アルキルから選択され、好ましくはHである]
である、請求項22から24のいずれか一項に記載の製品。 - 前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、WCK4234、アビバクタム、レレバクタム、ジデバクタム、およびナクバクタム、または薬学的に許容されるその塩から選択され、好ましくは、前記セリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が、WCK4234または薬学的に許容されるその塩である、請求項22から25のいずれか一項に記載の製品。
- 前記抗生物質剤が、カルバペネム系抗生物質であり、好ましくは、前記抗生物質剤が、メロペネムである、請求項22から26のいずれか一項に記載の製品。
- 医療において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、または請求項20から27のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
- グラム陰性細菌における抗生物質耐性の除去または低減において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、または請求項21から27のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
- 細菌感染症の治療または予防において使用するための、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、または請求項21から27のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは製品。
- 前記グラム陰性細菌が、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、およびモラクセラ科(Moraxellaceae)から選択されるか、または、前記細菌感染症が、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)およびモラクセラ科(Moraxellaceae)から選択される細菌によって引き起こされる、請求項29または30に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
- 腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)およびモラクセラ科(Moraxellaceae)から選択される前記細菌が、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、およびアシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter baumannii)から選択される、請求項31に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
- 前記細菌感染症が、カルバペネム耐性腸内細菌科(Enterobacteriaceae)によって引き起こされる、請求項30に記載の使用のための化合物、医薬組成物または製品。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17305973.4 | 2017-07-21 | ||
EP17305973.4A EP3431474A1 (en) | 2017-07-21 | 2017-07-21 | Chemical compounds |
EP18290003.5 | 2018-01-08 | ||
EP18290003 | 2018-01-08 | ||
EP18150903.5 | 2018-01-09 | ||
EP18150903 | 2018-01-09 | ||
PCT/EP2018/069827 WO2019016393A1 (en) | 2017-07-21 | 2018-07-20 | CHEMICAL COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020528412A true JP2020528412A (ja) | 2020-09-24 |
JP2020528412A5 JP2020528412A5 (ja) | 2021-08-26 |
Family
ID=62952102
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020502573A Pending JP2020528412A (ja) | 2017-07-21 | 2018-07-20 | 化学的化合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11299467B2 (ja) |
EP (1) | EP3655405B1 (ja) |
JP (1) | JP2020528412A (ja) |
KR (1) | KR20200030584A (ja) |
CN (2) | CN115745910A (ja) |
AU (1) | AU2018304907B2 (ja) |
BR (1) | BR112020001327A2 (ja) |
CA (1) | CA3070036A1 (ja) |
ES (1) | ES2946917T3 (ja) |
IL (1) | IL272174A (ja) |
MA (1) | MA49623A (ja) |
MX (1) | MX2020000576A (ja) |
SG (1) | SG11202000217QA (ja) |
WO (1) | WO2019016393A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202000529B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021534095A (ja) * | 2018-08-09 | 2021-12-09 | アンタビオ エスアーエス | セリンベータ−ラクタマーゼのインヒビターとしてのジアザビシクロオクタノン |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11905286B2 (en) | 2018-08-09 | 2024-02-20 | Antabio Sas | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases |
CN110878032B (zh) * | 2019-10-31 | 2022-03-15 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 |
CN110713459A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-01-21 | 西南大学 | 一类喹啉酮富马来酰胺衍生物的设计合成与应用 |
KR20210115180A (ko) | 2020-03-12 | 2021-09-27 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 에너지 밀도가 향상된 전지 모듈 및 이를 포함하는 전지 팩 |
CN115745838B (zh) * | 2022-10-27 | 2023-12-22 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种脒类化合物及n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004026264A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Genelabs Technologies, Inc. | Novel aromatic compounds possessing antifungal or antibacterial activity |
CN1810777A (zh) * | 2005-01-24 | 2006-08-02 | 上海东浩医药生物企业有限公司 | 一类治疗或预防细菌感染的化合物及其制备方法和用途 |
US20090111799A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-04-30 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-infective agents against intracellular pathogens |
JP2009533315A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤 |
JP2015505325A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-19 | セルシューティクス・コーポレーション | カンジダ症およびアスペルギルス感染症を治療するための化合物および方法 |
GB2533136A (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-15 | Antabio Sas | Compounds |
JP2016518393A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-06-23 | マイクロバイオティックス・インコーポレーテッド | 抗微生物性増強剤 |
JP2016520658A (ja) * | 2013-06-13 | 2016-07-14 | アンタビオ エスアーエス | 抗菌性チアゾールカルボン酸 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020019527A1 (en) | 2000-04-27 | 2002-02-14 | Wei-Bo Wang | Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors |
EP1276726A2 (en) | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Abbott Laboratories | Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors |
AU2001273040A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Factor xa inhibitors |
EP1844766B1 (en) | 2000-12-18 | 2012-04-18 | Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. | Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines |
DE10064823A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Integrinrezeptorliganden |
US6806265B2 (en) | 2002-05-16 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
JP2009513523A (ja) | 2003-07-08 | 2009-04-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ベンゼンスルホニルアミノ化合物およびそれらを含む医薬組成物 |
US20080220497A1 (en) | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
EA201000422A1 (ru) | 2007-09-04 | 2010-08-30 | Биолипокс Аб | Бисароматические соединения, применимые при лечении воспаления |
MX2010005307A (es) | 2007-11-13 | 2010-07-28 | Vertex Pharma | Derivados heterociclicos como moduladores de canales de iones. |
MX2010005309A (es) | 2007-11-13 | 2010-06-25 | Vertex Pharma | Derivados de 4-(3-(2-(fenil)morfolino)-2-oxopirrolidin-1-il-n-(tia zol-2-il)bencensulfonamida y compuestos relacionados como moduladores de canales ionicos para el tratamiento del dolor. |
DK2231667T3 (da) | 2008-01-18 | 2013-12-16 | Merck Sharp & Dohme | Beta-lactamase-hæmmere |
EP2250160B1 (en) | 2008-01-25 | 2015-11-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
WO2009118596A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Glenmark Pharmaceuticals, S. A. | Phthalimide derivatives as trpa1 modulators |
KR20110017432A (ko) | 2008-06-11 | 2011-02-21 | 아이알엠 엘엘씨 | 말라리아의 치료에 유용한 화합물 및 조성물 |
US20110294853A1 (en) | 2008-09-12 | 2011-12-01 | Benjamin Pelcman | Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation |
WO2010081172A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Akebia Therapeutics Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
AU2010271105C1 (en) | 2009-01-12 | 2014-08-21 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
EP2379538A4 (en) | 2009-01-22 | 2013-01-02 | Orchid Res Lab Ltd | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS A PHOSOPHODIESTERASE HEMMER |
US9005579B2 (en) | 2010-01-05 | 2015-04-14 | Contrafect Corporation | Methods and compositions for enhanced immunological therapy and targeting of gram-positive bacteria |
EP2552886A1 (en) | 2010-03-29 | 2013-02-06 | Piramal Healthcare Limited | Cytokine inhibitors |
SG195289A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-12-30 | Astrazeneca Ab | Process for preparing heterocyclic compounds including trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide and salts thereof |
AU2012310136B2 (en) | 2011-09-13 | 2016-07-07 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
WO2013123444A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Amgen Inc. | Sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein |
US9566310B2 (en) | 2012-09-10 | 2017-02-14 | Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Reno | Methods of treating muscular dystrophy |
WO2014062938A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Rory modulators |
UA111925C2 (uk) | 2012-12-11 | 2016-06-24 | Федора Фармасьютікалз Інк. | БІЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ТА ЇХ ВИКОРИСТАННЯ ЯК АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ АГЕНТІВ ТА ІНГІБІТОРІВ β-ЛАКТАМАЗИ |
JP2016516051A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-02 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ネヴァダ システム オブ ハイヤー エデュケーション オン ビハーフ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ ネヴァダ リノ | 筋ジストロフィーを治療する方法 |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2014190199A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis |
NZ743374A (en) | 2013-10-08 | 2021-12-24 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof |
IN2014MU00195A (ja) | 2014-01-21 | 2015-08-28 | Wockhardt Ltd | |
EP3102578A1 (en) | 2014-02-03 | 2016-12-14 | Wockhardt Limited | A process for preparation of (2s, 5r)-1,6-diaza-bicyclo [3.2.1]octane-2-carbonitrile-7-oxo-6-(sulfooxy)-mono sodium salt |
US10183936B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-01-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Hepatitis B core protein allosteric modulators |
-
2018
- 2018-07-20 MA MA049623A patent/MA49623A/fr unknown
- 2018-07-20 AU AU2018304907A patent/AU2018304907B2/en active Active
- 2018-07-20 CN CN202211428524.1A patent/CN115745910A/zh active Pending
- 2018-07-20 US US16/631,218 patent/US11299467B2/en active Active
- 2018-07-20 KR KR1020207004805A patent/KR20200030584A/ko active IP Right Grant
- 2018-07-20 ES ES18742801T patent/ES2946917T3/es active Active
- 2018-07-20 JP JP2020502573A patent/JP2020528412A/ja active Pending
- 2018-07-20 CA CA3070036A patent/CA3070036A1/en active Pending
- 2018-07-20 SG SG11202000217QA patent/SG11202000217QA/en unknown
- 2018-07-20 WO PCT/EP2018/069827 patent/WO2019016393A1/en active Application Filing
- 2018-07-20 EP EP18742801.6A patent/EP3655405B1/en active Active
- 2018-07-20 MX MX2020000576A patent/MX2020000576A/es unknown
- 2018-07-20 CN CN201880006131.7A patent/CN110446708B/zh active Active
- 2018-07-20 BR BR112020001327-7A patent/BR112020001327A2/pt unknown
-
2020
- 2020-01-21 IL IL272174A patent/IL272174A/en unknown
- 2020-01-27 ZA ZA2020/00529A patent/ZA202000529B/en unknown
-
2022
- 2022-03-04 US US17/687,188 patent/US20220315546A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004026264A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Genelabs Technologies, Inc. | Novel aromatic compounds possessing antifungal or antibacterial activity |
CN1810777A (zh) * | 2005-01-24 | 2006-08-02 | 上海东浩医药生物企业有限公司 | 一类治疗或预防细菌感染的化合物及其制备方法和用途 |
JP2009533315A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 抗菌剤 |
US20090111799A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-04-30 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-infective agents against intracellular pathogens |
JP2015505325A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-19 | セルシューティクス・コーポレーション | カンジダ症およびアスペルギルス感染症を治療するための化合物および方法 |
JP2016518393A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-06-23 | マイクロバイオティックス・インコーポレーテッド | 抗微生物性増強剤 |
JP2016520658A (ja) * | 2013-06-13 | 2016-07-14 | アンタビオ エスアーエス | 抗菌性チアゾールカルボン酸 |
GB2533136A (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-15 | Antabio Sas | Compounds |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021534095A (ja) * | 2018-08-09 | 2021-12-09 | アンタビオ エスアーエス | セリンベータ−ラクタマーゼのインヒビターとしてのジアザビシクロオクタノン |
JP7429988B2 (ja) | 2018-08-09 | 2024-02-09 | アンタビオ エスアーエス | セリンベータ-ラクタマーゼのインヒビターとしてのジアザビシクロオクタノン |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3655405C0 (en) | 2023-06-07 |
CA3070036A1 (en) | 2019-01-24 |
SG11202000217QA (en) | 2020-02-27 |
CN110446708B (zh) | 2022-12-02 |
US20220315546A1 (en) | 2022-10-06 |
ES2946917T3 (es) | 2023-07-27 |
CN110446708A (zh) | 2019-11-12 |
CN115745910A (zh) | 2023-03-07 |
EP3655405A1 (en) | 2020-05-27 |
ZA202000529B (en) | 2023-07-26 |
KR20200030584A (ko) | 2020-03-20 |
AU2018304907A1 (en) | 2020-02-06 |
MA49623A (fr) | 2021-03-17 |
AU2018304907B2 (en) | 2022-11-24 |
US11299467B2 (en) | 2022-04-12 |
BR112020001327A2 (pt) | 2020-08-11 |
US20200339526A1 (en) | 2020-10-29 |
WO2019016393A1 (en) | 2019-01-24 |
MX2020000576A (es) | 2020-09-10 |
IL272174A (en) | 2020-03-31 |
EP3655405B1 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018304907B2 (en) | Chemical compounds | |
CA2850881C (en) | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection | |
TWI764030B (zh) | 化合物 | |
CA2665516A1 (en) | Drug efflux pump inhibitor | |
CA3056815C (en) | Chemical compounds as antibiotics | |
US10842779B2 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP3572411A1 (en) | Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors | |
EP3431474A1 (en) | Chemical compounds | |
EA038487B1 (ru) | Производные тиазолов, содержащая их фармацевтическая композиция и их применения | |
US11905286B2 (en) | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases | |
EP3670512A1 (en) | Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases | |
EP3608318A1 (en) | Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials | |
EA042632B1 (ru) | Диазабициклооктаноны в качестве ингибиторов сериновых бета-лактамаз | |
WO2022112919A1 (en) | (aza)benzothiazolyl substituted pyrazole compounds | |
CN113195505A (zh) | 由多重耐药细菌产生的金属-β-内酰胺酶的抑制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20200316 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210713 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210713 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230411 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230703 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231031 |