BR112020001327A2 - compostos químicos - Google Patents

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BR112020001327A2
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phenyl
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BR112020001327-7A
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David Thomas Davies
Simon LEIRIS
Nicolas SPRYNSKI
Martin EVERETT
Magdalena Zalacain
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Antabio Sas
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Abstract

A invenção refere-se a um composto que é um derivado de tiazol de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, FÓRMULA (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, ¿, Z, L, X, m, n e p são como aqui definido. Os compostos são úteis no tratamento e prevenção de infecção bacteriana. A invenção também se refere a combinações do composto de Fórmula (I) com outros agentes ativos.

Description

“COMPOSTOS QUÍMICOS” CAMPO DE INVENÇÃO
[0001]A presente invenção refere-se a compostos que são derivados de tiazol. Os compostos da invenção encontram uso na prevenção ou tratamento de infecção —bacteriana.A invenção também fornece tais compostos per se e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos. Os compostos da invenção são úteis como inibidores de enzimas metalo-B-lactamases (MBL). Os compostos da invenção podem ser utilizados em terapia combinada, por exemplo, em combinação com um ou mais agentes antibióticos e, opcionalmente, com um ou mais inibidores das enzimas serina -B-lactamases (SBL). Essa terapia combinada tem aplicações particulares na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias resistentes ao tratamento com agentes antibióticos quando administradas isoladamente, especialmente quando a resistência é atribuível à presença de enzimas metalo-B-lactamases e/ou serina-B-lactamases e tratamento apenas com antibióticos B-lactâmicos podem não ter êxito. Nesses casos, a terapia combinada pode resgatar a atividade antibacteriana do antibiótico B-lactâmico.
ANTECEDENTES
[0002] As bactérias em ambientes clínicos e não clínicos estão se tornando cada vez mais resistentes aos antibióticos convencionais, e essa resistência está se tornando um sério problema clínico e epidemiológico para a saúde humana. Por exemplo, foi demonstrado que mutações únicas de aminoácidos na RNA-polimerase bacteriana dependente de DNA podem reduzir a afinidade de ligação dessa enzima- alvo aos antibióticos, levando a uma alta frequência de resistência (FOR). Uma abordagem paraabordar oFoR que foi anteriormente consideradoé o desenvolvimento de um único agente que inibe duas enzimas bacterianas relacionadas. Exemplos detais agentes incluem gepotidacina, que inibe dois componentes de processamento de DNA semelhantes das enzimas Topoisomerase Il e IV (GyrA e ParC) e zoliflodacina, que inibe dois componentes hidrolisantes de ATP semelhantes das enzimas Topoisomerase |l e IV (GyrB e ParE). Contudo, essa abordagem nem sempre é adequada para abordar outras formas de resistência, por exemplo, quando a resistência microbiana a um antibiótico surge através da produção de uma enzima bacteriana capaz de desativar o medicamento antibacteriano.
[0003]Em bactérias Gram-negativas, a resistência aos antibióticos (em particular antibióticos B-lactâmicos) muitas vezes resulta da produção pelo organismo de B-lactamases. As enzimas B-lactamases incluem as metalo- B-lactamases (MBL) e serina-B-lactamases (SBL). As enzimas serina B-lactamases usam uma serina ativa para hidrolisar anéis B-lactamasem um mecanismo covalente, enquanto as enzimas metalo-B-lactamases estruturalmente diferentes usam a coordenação do metal Zn e um íon hidróxido para hidrolisar o anel B-lactama. No campo das enzimas B-lactamases “bacterianas, em particular na área Gram-negativa e mais particularmente nas Enterobacteriaceae, as enzimas serina-B-lactamases mais antigas foram — suplementadas — pelas metalo-B-lactamases mais — recentes. A resistência das bactérias Gram-negativas aos antibióticos B-lactâmicos, portanto, surge principalmente da produção pelo organismo de dois tipos de B-lactamases.
[0004] Como discutido acima, em bactérias Gram-negativas, a resistência a antibióticos geralmente surge da produção pelo organismo de B-lactamases, especialmente metalo-B-lactamases (MBL). As MBLs são determinantes de resistência de crescente relevância clínica. De fato, devido à sua ampla gama, atividade potente de carbapenemase e resistência a inibidores, essas enzimas podem conferir resistência a quase todos os antibióticos B-lactâmicos.
[0005] As MBLs foram detectadas pela primeira vez em meados da década de 1960 como transportadas por elementos móveis de DNA em espécies com apenas baixo potencial patogênico. No entanto, os genes que codificam a MBL se espalharam entre as principais bactérias Gram-negativas durante os anos 90 e isso levou a uma crise de saúde decorrente da disseminação internacional de Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenema, produzindo metalo-B- lactamases do tipo VIM e NDM.
[0006]Os recursos funcionais dessas E nterobacteriaceae incluem atividade potente de carbapenemase e resistência a inibidores clínicos da B-lactamase (clavulanato e sulfonas). A atividade contra B-lactamas difere entre as diferentes metalo-B-lactamases, e a especificidade do substrato pode variar de uma faixa estreita (por exemplo, a metalo-B-lactamase CphA de Aeromonas hydrophila) a uma faixa extensa (por exemplo, as metalo-B-lactamases do tipo VIM, que podem degradar quase todas as classes de B-lactamas, exceto as monobactamas).
[0007] E xistem três principais subclasses estruturais da MBL que compartilham substancial diversidade interna. Os membros das diferentes subclasses diferem não apenas em seu alto grau de diversidade de sequências, mas também na estrutura de seus sítios ativos. Nas enzimas das subclasses B1 e B3, o sítio ativo contém dois íons de zinco; nos membros da subclasse B2, o sítio ativo contém apenas um fon zinco.
[0008]As metalo-B-lactamases adquiridas foram detectadas em cepas de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii e outras bactérias Gram-negativas. E ntre a MBL adquirida, quase todas as enzimas pertencem à subclasse B1, o que indica uma propensão geral mais alta para os membros dessa subclasse serem capturados e espalhados com elementos genéticos móveis do que para os membros das subclasses B2 e B3.
[0009] Como exemplo, a subclasse B1 compreende as enzimas do tipo IMP, do tipo VIM e do tipo NDM.
[0010]As enzimas do tipo IMP, incluindo o IMP-1, foram detectadas pela primeira vez no ) apão no final dos anos 80 e, desde então, foram relatadas em todo o mundo em E nterobacteriaceae e em bactérias Gram-negativas. As enzimas do tipo IMP têm ampla especificidade de substrato com alta afinidade por cefalosporinas e carbapenemas, mas possuem pouca atividade contra a Temocilina.
[0011] As enzimas do tipo VIM, incluindo o VIM-2, foram reveladas pela primeira vez na Europa no final dos anos 90 e, desde então, foram relatadas em todo o mundo. As enzimas do tipo VIM foram detectadas inicialmente em P. aeruginosa e em outras bactérias Gram-negativas, mas surgiram desde Enterobacteriaceae e se tornaram um grande problema em algumas situações. São conhecidos mais de 20 alotipos diferentes de VIM, cada um com uma distribuição geográfica definida, exceto VIM-1 e VIM-2, que compartilham uma distribuição mais ampla que as enzimas do tipo IMP. As metalo-B-lactamases do tipo VIM mostram especificidades de substrato ainda mais amplas que as do tipo IMP, sendo capazes de hidrolisar 6-a-metoxi- penicilinas. Além disso, as enzimas do tipo VIM são únicas nas metalo-B-lactamases, pois possuem uma alta afinidade pelos carbapenemas.
[0012] A metalo-B-lactamase 1 de Nova Délhi (NDM-1) é uma nova metalo-B- lactamase identificada inicialmente em um paciente hospitalizado em Nova Délhi com uma infecção causada por Klebsiella pneumoniae. Posteriormente, os organismos da família E nterobacteriaceae que contêm essa nova B-lactamase foram encontrados amplamente distribuídos por toda a Índia, Paquistão e Bangladesh e agora estão ocorrendo no Reino Unido e em muitos outros países. A metalo-B-lactamase 1 de Nova Délhi (NDM-1) é um polipeptídeo de 158 aminoácidos de comprimento (número de acesso AB571289) capaz de hidrolisar uma ampla gama de antibióticos B-
lactâmicos, incluindo penicilinas, cefalosporinas e antibióticos carbapenêmicos que são um pilar para o tratamento de infecções bacterianas resistentes a antibióticos.
[0013] Por conseguinte, existe uma necessidade urgente de novos compostos e composições antibacterianas e terapias adjuvantes para o tratamento da infecção bacteriana, em particular, a infecção bacteriana causada por bactérias que expressam enzimas MBL. Há também uma necessidade urgente de novas composições para o tratamento de infecção bacteriana por bactérias que exibem elevada resistência, particularmente quandoa resistência aos agentes antibióticos (especialmente agentes antibióticos B-lactama) surge através da produção pelas bactérias de uma ou mais enzimas capazes de desativar o medicamento antibacteriano. A presente invenção tem como objetivo abordar alguns ou todos esses problemas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0014] Anteriormente, os inventores relataram —nodocumento WO 2014/198849 que certos derivados de tiazol são inibidores de metalo-B-lactamases, incluindo NDM-1.0s inventores revelaram agora surpreendentemente “que os compostos da Fórmula (1) são inibidores potentes das metalo-B-lactamases, incluindo NDM-1, e têm propriedades melhoradas em comparação com os compostos divulgados no documento WO 2014/198849. Os compostos para os mesmos são úteis no tratamento e prevenção da infecção bacteriana, por exemplo pela utilização em combinação com antibióticos B-lactâmicos.
[0015]Os inventores também revelaram que os compostos de Fórmula (1) podem ser utilizados vantajosamente em combinação com inibidores de enzimas serina-B-lactamases e outros agentes antibióticos, como antibióticos B- lactâmicos, por exemplo, antibióticos carbapenêmicos. Tais terapias combinadas têm particular relevância na prevenção ou tratamento de infecção bacteriana causada por bactérias que exibem um alto grau de resistência aos agentes antibióticos quando administrados sozinhos, especialmente quando a infecção bacteriana é causada por bactérias que produzem enzimas B-lactamases.
[0016] Por conseguinte, a invenção fornece um composto que é um derivado de tiazol de acordo com a Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(R), o 5
AO | ; E de 6 NH R R R < |
O
O [FÓRMULA (1)] em que
[0017]R' é selecionado a partir de H, Re -CH2OC(O)R!, em que RV é selecionado a partir de um grupo C1a Ca alquila não substituído e fenila;
[0018]& é um grupo cíclico selecionado a partir de Csa Cioarila, grupos carbocíclicos e heterocíclicos com 4 a 10 membros e de heteroarila com 5 a 10 membros;
[0019] cada R? é independentemente selecionado a partir de: (i) halo ou R3; (ii) C1-3alguila, O (C1-3 alguila), S(C1-3 alguila), SO(C1-3 alguila) ou SO2(C1- 3 alquila), qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 halo substituintes e/ou um substituinte R$; e (iliyw NRºC(O)Rº e NRºC(OINRºR em que cada Rº e Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-2 alguila não substituída e cada Ré C1-2 alguila não substituída;
[0020] e
[0021]cada Rôé selecionado independentemente a partir de CN, OH, - C(O)NR'R9, -NRÍR9, -NRICC(NRUIRE, -C(NRYNRURP e -NRUC(NRUINRVERB; em que cada um de Ríe Rºé independentemente H ou não C1-2 alguila não substituída;
[0022]m é 0, 1, 20u3
[0023] R? é selecionado a partir de hidrogênio e um grupo C1a C3 alquila que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!ºe -NRYº RU;
[0024]n é 0 ou 1
[0025]Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRYºC(0)-, -C(O )NR!º-, - NRYºC(O)NR!L-, -NRYC(0)O-, — -OC(O)NRY, — -NRYC(O)S-, —-SC(O)NRY, —-NRYC(NRU), -C(NRY) NR, -N R$ºC(N RUN Rº2-, -NRICC(N+RUIR22)-, -C(N+RI0RU)NR12-, “NRUC(N+RURPINRO-, -NRYC(NRY)O-, -OC(NRY)NR, “NRIC(N*RURI)O-, — -OCIN'RIRUINRIZ, — NRUC(NRU)S-, — -SC(NRU)NRA, “NRIOC(N+RUIR4)S-, -SC(N+RIRUI)NRA2-, -C(O)NR*-, -NRYC(O)NR*-, -OC(O)NR", -SC(O)NR”, -C(NRY)NR%-, -NRUC(NRUINRO-, -C(N+RIORUINRS-, “NRLC(N+RUR INR, -OC(NRL)NR%, -OC(N*RIRUVINR-, -SC(NRY NR e -SC(N+RIRUI)NRO-,;
[0026]L é uma ligação ou é selecionado a partir de Ciasalquileno, C2- 4 alquenileno, C2-1 alquinileno, C1-3 alqguileno-(C3-6 cicloalquileno)-C1-3 alguileno, C1-4 alquileno-(C3-6 cicloalguileno) e (C3-6 cicloalquileno)-C1-4 alguileno, em que L é não substituído ou é substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!ºe -NRY RU; ou L é -C(R10)=N-;
[0027] X é uma ligação ou, quando L é diferente de uma ligação ou -C (R!º) = N-, X é uma ligação ou é selecionado a partir dentre -NRº -, -O-, -NRY0 C (NRU!))- e - C (N RO;
[0028]p é 0 ou 1;
[0029] Rº selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR”, -NRºY RU e-CN; ou Rºse une em conjunto com R para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!%, -NR!º R!!, e -CN; o R? selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR”, -NRº RU e -CN; ou R? se une em conjunto com Rº para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de Cia C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!%, -NR!º RL, e -CN;
ou R 5se une em conjunto com R$ para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!º, -NR!ºR!! e -CN;
o R6 é selecionado a partir de H, -CN e C1a C 3alguila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR%, -NRY RU e-CN;
ou R óse une em conjunto com R5 para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!%, -NR!ºR!!, e -CN;
ou R$ se une em conjunto com R? para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou sendo substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR?%, -NR!ºRU! e -CN;
o R' quando presente é selecionado a partir de H, -CN e Cia C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR, -NRXRUV e -CN;
ou R? se une em conjunto com R$ para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!%, -NRºR!! e -CN;
o cada RYº, RU, RV, Re R! é independentemente H ou metila;
o cada Ré independentemente C1a Ca alquila substituída ou C2a Ca alquila não substituída, em que quando R** é um grupo alquila substituída, o grupo alquila é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, CN, OR!º e -NRX0RU,
[0030] A invenção também fornece um composto de Fórmula (1) em que
[0031]R], &), Rº, m, R3, n, G, X, p, R4, R5, R6, R? (se presente), R!º, RL, R2, R!3 e R!º são como definido aqui;
[0032]Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRYºC(0)-, -C(O )NR!º-, - NRYC(O)NR!!-, -NR$YC(0)O-, -OC(O)NRY, -NRYC(O)S-, -SC(O)NRY, - NRXC(NRU)-, — -C(NRY)NRIS, — “NRICC(NRUINRIZ, — NRICC(NRURB), CI(N+RIRIINRIZ, NRICC(NRIRIANRIB, NRICC(NRUIJO-, —-OC(NRI)NRU, “NRUC(N+RURIJO-, — -OC(N+RIRIINRIZ, — NRXC(NRU)S-, — -SC(NRI)NRU, -NRC(N+RURUP)S- e -SC(N*RUYRU NRP; e
[0033] R" está ausente.
[0034]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto como aqui descrito e opcionalmente compreendendo ainda um agente antibiótico. A composição farmacêutica compreende tipicamente um composto como aqui descrito, juntamente com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, compreende ainda (i) um agente antibiótico e/ou (ii) um inibidor de serina-B-lactamase. Também é fornecido um produto que compreende um composto como aqui descrito em combinação com um agente antibiótico.
[0035]A invenção também fornece um composto como aqui descrito para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo. Também é fornecido um método para tratar ou prevenir a infecção bacteriana em um indivíduo, método esse que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito. É ainda fornecida a utilização de um composto como aqui descrito na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em um indivíduo.
[0036] A invenção também fornece um produto compreendendo um composto como aqui descrito, juntamente com um inibidor de serina -B-lactamase e um agente antibiótico. O produto pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo em necessidade do mesmo, particularmente quando a infecção bacteriana é causada por bactérias que são resistentes ao tratamento pelo agente antibiótico quando administrados sozinhos, e especialmente quando a resistência é atribuível à presença de enzimas metalo-B-lactamases e/ou serina -B-
lactamases. Em pacientes que sofrem ou são suscetíveis à infecção por essas bactérias, o tratamento apenas com antibióticos B-lactâmicos pode não ter êxito.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURAS
[0037]A Figura 1 mostra os resultados deestudos de eficácia in vivo conduzidos usando o composto do Exemplo 2 aqui descrito em um modelo de camundongo. Os dados mostram a supressão da infecção bacteriana porK. pneumonia NTBC104 em camundongos apenas por meropenem em comparação com [meropenem + Exemplo 2]. O meropenem a 30 mg/kg reduziu ligeiramente a carga bacteriana, enquanto o meropenem a 30 mg/kg mais o Exemplo 2 a 30 mg/kg reduziu significativamente a carga bacteriana em comparação com o meropenem sozinho, mostrando uma redução de 1,6 Logio nas UFCs.
[0038]A Figura 2 mostra potenciação cumulativa de CIM- meropenem usando os compostos de Exemplo 2 e do Exemplo 26 em um painel de cepas clínicas de E nterobacteriacae que expressam enzimas NDM (196 isolados). Os dados mostram que a uma concentração de 8 ug/ml do Exemplo 2 ou Exemplo 26, o meropenem é potencializado na medida em que pouco menos de 90% das cepas exibem uma CIM de 8 ug/ml no meropenem. Por contraste, a mesma concentração de meropenem sozinho só é capaz de parar o crescimento de <1% das cepas e dentro dos parâmetros do experimento a cessação de crescimento de 90% de todas as cepas não podia ser alcançada com o meropenem sozinho.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0039] Como aqui utilizado, um grupo Cia Caalquila é um grupo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Um grupo C1a Ca alquila é frequentemente um grupo C1a C3 alguila ou um grupo C2a Ca alquila. Exemplos de grupos Cia Caalquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, sec-butila e terc-butila. O grupo C1a C3 alquila é tipicamente um grupo C1a C2 alquila. Um grupo Cia Czalguila é metila ou etila, tipicamente metila. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquila estão presentes, os grupos alquila podem ser iguais ou diferentes.
[0040] Como aqui utilizado, um grupo C2-Ca alquenila é um grupo alquenila linear ou ramificado contendo de 2 a 4 átomos de carbono e tendo uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, tipicamente uma ligação dupla. Tipicamente, um grupo C2-Ca alquenila é um grupo C2-C3 alquenila. Exemplos de grupos C2-Ca alquenila incluem etenila, propenila e butenila. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquenila estão presentes, os grupos alquenila podem ser iguais ou diferentes.
[0041] Como aqui utilizado, um grupo C2-Ca alquinila é um grupo alquinila linear ou ramificado contendo de 2 a 4 átomos de carbono e tendo uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, tipicamente, uma ligação tripla. Tipicamente, um grupo C2-Ca alquinila é um grupo C2-C3alquinila. Exemplos de grupos C2-Ca4 alquinila incluem etinila, propinila e butinila. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquinila estão presentes, os grupos alquinila podem ser iguais ou diferentes.
[0042] Como aqui utilizado, um grupo C1 à Ca alquileno é uma porção bidentada não substituída ou substituída obtida por remoção de dois átomos de hidrogênio de um Cia Caalcano. Os dois átomos de hidrogênio podem ser removidos do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono. Tipicamente, um grupo C1 a Ca alquileno é um grupo Cia C3alquileno. Exemplos de grupos Cia Caalquileno incluem metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, sec-butileno e terc- butileno. Um grupo C1a Ca alquileno é tipicamente um grupo C1a C2 alguileno. Um grupo C1 a C2 alquila é metileno ou etileno, tipicamente metileno. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquileno estão presentes, os grupos alquileno podem ser iguais ou diferentes.
[0043] Como aqui utilizado, um grupo C2a Caalquenileno é uma porção bidentada não substituída ou substituída obtida por remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um C2a Caalceno. Os dois átomos de hidrogênio podem ser removidos do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono. Tipicamente, um grupo C2ra Caalguenileno é um grupo Ca C3 alqguenileno. Exemplos de grupos Cra Caalquenileno incluem etenileno, n- propenileno, isso-propenileno, n-butenileno, sec-butenileno e terc-butenileno. Um grupo C2 a C3 alquenileno é tipicamente um C2 alquenileno, isto é, etenileno. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquenileno estão presentes, os grupos alquenileno podem ser iguais ou diferentes.
[0044]Como aqui utilizado, um grupo C2a Caalquinileno é uma porção bidentada não substituída ou substituída obtida por remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um C2a Caalcino. Os dois átomos de hidrogênio podem ser removidos do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono. Tipicamente, um grupo C2ra Ca alquinileno é um grupo Ca C3 alquinileno. Exemplos de grupos Cara Caalquinileno incluem etinileno, n-
propinileno, iso-propinileno, n-butinileno, sec-butinileno e terc-butinileno. Um grupo C2a C3 alquinileno é tipicamente um C2 alquinileno, ou seja, etinileno. Para evitar dúvidas, onde dois grupos alquinileno estão presentes, os grupos alquinileno podem ser iguais ou diferentes.
[0045]UmM grupo alquila, alquenila, alquinila, alguileno, alquenileno ou alquinileno, conforme aqui utilizado, pode ser não substituído ou substituído. Salvo indicação em contrário, os grupos alquila, alquenila ou alquinila substituídos normalmente = possuem um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, como um, dois ou três, por exemplo, um ou dois, por exemplo, um substituinte selecionado a partir de halogênio, -CN, - R8, -ORºº e -NR!º R4!, em que R'ºe R!! são como aqui definidos. Os substituintes em um grupo alquila, alqguenila ou alquinila substituído são tipicamente não substituídos, a menos que seja indicado de outra forma. Onde mais de um substituinte está presente, estes podem ser iguais ou diferentes.
[0046] Como aqui utilizado, um halogênio é tipicamente cloro, flúor, bromo ou iodo e é de preferência cloro, bromo ou flúor, especialmente cloro ou flúor, especialmente flúor.
[0047] Um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros é um hidrocarboneto cíclico contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Um grupo carbocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado, mas é tipicamente saturado. Um grupo carbocíclico parcialmente insaturado de 3 a 10 membros é um hidrocarboneto cíclico contendo de 3 a 10 átomos de carbono e contendo 1 ou 2, por exemplo, 1 ligação dupla. Um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros é tipicamente um grupo carbocíclico de 4 a 10 membros. Frequentemente, um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros é um grupo carbocíclico de 3 a 6 membros, como um grupo carbocíclico de 4 a 6 membros ou 5 a 6 membros. Um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros pode ser um grupo bicíclico fundido, como aqui definido. Um grupo carbocíclico de 3 a 10 membros pode ser um grupo carbocíclico de 4 a 6 membros, preferencialmente de 5 a 6 membros. Exemplos de grupos carbocíclicos saturadosde 3a 6 membros incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0048]Um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros é um grupo cíclico que contém de 3 a 10 átomos selecionados de C, O, N e S no anel, incluindo pelo menos um heteroátomo e tipicamente um ou dois heteroátomos. O heteroátomo ou heteroátomos são tipicamente selecionados de O, N e S, mais tipicamente de S e N,
especialmente N. Por exemplo, onde o grupo heterocíclico é indicado como um grupo heterocíclico contendo nitrogênio, ele contém um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um outro heteroátomo selecionado de O, N e S. Um grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Um grupo heterocíclico parcialmente insaturado de 3 a 10 membros é um grupo cíclico contendo de 3 a 10 átomos selecionados de C, O, Ne S no anel e contendo 1 ou 2, por exemplo, 1 ligação dupla.
[0049]Um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros é tipicamente um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros. Às vezes, um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros é um grupo heterocíclico de 3 a 6 membros, como um grupo heterocíclico monocíclico de 4 a 6 membros ou um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros. Alternativamente, um grupo heterocíclico de 3 a 10 membros pode ser um grupo heterocíclico bicíclico fundido de 9 ou 10 membros (isto é, um grupo heterobicíclico fundido).
[0050] E xemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 e 6 membros incluem piperazina, piperidina, morfolina,y 1,3-oxazinano, pirrolidina, imidazolidina e oxazolidina, incluindo seus derivados quaternizados, como aqui definido. Exemplos de grupos heterocíclicos parcialmente saturados de 5 e 6 membros incluem tetra- hidropirazina, tetra-hidropiridina, di-hidro-1,4-0xazina, tetra-hidropirimidina, di-hidro- 1,3-0xazazina, di-hidropirrol|, di-hidroimidazo! e di-hidroxazol, incluindo seus derivados quaternizados, como aqui definido.
[0051] Exemplos de grupos heterobicíclicos fundidos com 9 e 10 membros incluem grupos heterobicíclicos fundidos com 9 membros, como indolina, 2,3-di- hidrobenzofurano, 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno, 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazo!|, 2,3- di-hidrobenzo[d]oxazol|, 2,3-di-hidrobenzo[d]tiazol, benzo[d][1,3] dioxol, 4,5,6,7-tetra- hidrotiazolo[5,4-c]piridina e 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[4,5-c]piridina, incluindo seus derivados quaternizados, como aqui definido; e grupos heterobicíclicos de 10 membros, como 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, cromano, isocromano, tiocromano, isotiocromano, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina, 1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina, 1,4-di-hidro-2H-benzo[d][1,3] oxazina, 3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]0xazina, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4Xiazina, 1,4-di-hidro-2H- benzo[d][1,3)tiazina, 4H-benzo[d][1,3]ldioxina e 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4)dioxina, incluindo seus derivados quaternizados. Frequentemente, o grupo heterobicíclico fundido compreende 1, 2 ou 3, preferencialmente 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
[0052] Para evitar dúvidas, as referências a um grupo heterocíclico também incluem sistemas de anéis policíclicos fundidos, incluindo, por exemplo, sistemas bicíclicos fundidos nos quais um grupo heterocíclico é fundido a um grupo arila. Quando o grupo heterocíclico é um grupo heterocíclico fundido, exemplos preferenciais são sistemas de anéis fundidos em que um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros é fundido a um grupo fenila.
[0053] Como aqui utilizado, um grupo C3a Cs cicloalguileno (também referido como um grupo C3-6 cicloalquileno) é uma porção bidentada não substituída ou substituída obtida por remoção de dois átomos de hidrogênio a partir de um grupo carbocíclico C3a Cessaturado como definido aqui. Os dois átomos de hidrogênio podem ser removidos do mesmo átomo de carbono ou de diferentes átomos de carbono. Exemplos de grupos C 3-6 cicloalquileno incluem ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclo-hexileno.
[0054]Como aqui utilizado, um grupo Csa Cio arila é um grupo aromático policíclico substituído ou não substituído, monocíclico ou fundido contendo entre 6 e átomos de carbono na porção do anel. Exemplos incluem grupos monocíclicos, tais como grupos fenila e grupos bicíclicos fundidos, como naftila e indenila. A fenila (benzeno) é preferencial.
[0055] Como usado aqui, um grupo heteroarila de 5 a 10 membros é um grupo aromático monocíclico ou policíclico fundido substituído ou não substituído contendo de 5 a 10 átomos na porção do anel, incluindo pelo menos um heteroátomo, por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos, tipicamente selecionado a partir de O, S e N. Um grupo heteroarila é tipicamente um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros ou um grupo heteroarila de 9 ou 10 membros, preferencialmente um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros. De preferência, o grupo heteroarila compreende 1, 2 ou 3, preferencialmente 1 ou 2 átomos de nitrogênio.
[0056] Exemplos de grupos heteroarila de 5 e 6 membros incluem pirrol|, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol|, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina. Exemplos de grupos heteroarila de 9 e 10 membros incluem grupos heteroarila de 9 membros, como indol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, imidazo[1,2- alpiridina, [1,2 4]triazolo[1,5-a]lpiridina e imidazo[1,2-alpirazina, incluindo seus derivados quaternizados; e grupos heteroarila de 10 membros, tais como quinolina, isoquinolina, quinazolina e quinoxalina.
[0057] Para evitar dúvidas, as referências a um grupo heteroarila também incluem sistemas de anéis policíclicos fundidos, incluindo, por exemplo, sistemas bicíclicos fundidos nos quais um grupo heteroarila é fundido a um grupo arila. Quando o grupo heteroarila é um grupo heteroarila fundido, exemplos preferenciais são sistemas de anéis fundidos em que um grupo heteroarila com 5 a 6 membros é fundido com um grupo fenila.
[0058]Como aqui utilizado, um grupo bicíclico fundido é um grupo que compreende duas porções cíclicas compartilhando uma ligação comum entre dois átomos.
[0059]Um grupo carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila pode ser não substituído ou substituído como aqui descrito. Por exemplo, um grupo carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3, tipicamente 1 ou 2, como, por exemplo, 1 substituinte. Os substituintes adequados incluem halogênio; -CN; OR!º e -NRºº R!! (em que R'ºe R!! são como aqui definido) Cia Czalquila não substituída e R? como descrito na Fórmula (1) e aqui definido. Os substituintes em um grupo carbocíclico, heterocíclico, arila ou heteroarila substituído são tipicamente não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[0060] Os compostos da invenção podem compreender grupos heterocíclicos ou heteroarila compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Em tais compostos, o dito átomo (ou ditos átomos) de nitrogênio é selecionado independentemente a partir de átomos de nitrogênio secundário, terciário e quaternário. Um átomo de nitrogênio quaternário está presente quando o composto compreende um derivado quaternizado de um ou mais grupos monocíclicos ou grupos bicíclicos fundidos. Como aqui utilizado, um derivado quaternizado de uma porção, como uma porção cíclica, é formado pela ligação de um grupo alquila adicional a um átomo de nitrogênio na porção, de modo que a valência do dito átomo de nitrogênio aumente de 3 para 4 e o átomo de nitrogênio seja positivamente carregada.
[0061] Como aqui utilizado, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico e ácidos orgânicos como ácido oxálico, cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou p- toluenossulfônico. Bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo,
sódio ou potássio) e metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, como alquilaminas, aralqguilaminas e aminas heterocíclicas. Sais de cloridrato e sais de acetato são preferenciais, em particular sais de cloridrato.
[0062]Na Fórmula (1), a estereoquímica não é limitada. Em particular, os compostos de Fórmula (1) contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados na forma enantiomericamente ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isômeros. Além disso, para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem ser utilizados em qualquer forma tautomérica. Tipicamente, o agente ou substância aqui descrito contém pelo menos 50%, preferencialmente pelo menos 60, 75%, 90% ou 95% de um composto de acordo com a Fórmula (1) que é enantiomericamente ou diasteriomericamente puro. Tipicamente, um composto da invenção compreende, em peso, pelo menos 60%, tal como pelo menos 75%, 90% ou 95% de um único enantiômero ou diastereômero. De preferência, o composto é substancialmente opticamente puro.
[0063]Para evitar dúvidas, os termos “derivado detiazol” e “derivado de tiazolila” podem ser usados de forma intercambiável e, a menos que indicado de outra forma, refere-se a compostos da invenção, como compostos de Fórmula (1).
Compostos da invenção
[0064] Tipicamente, na fórmula (1), R! é selecionado a partir de H e R4º. Mais preferencialmente, R! é H. R!º é tipicamente um grupo C1a Ca alquila não substituído, tal como um grupo C1a Cralguila não substituído. Mais preferencialmente, R!º é metila ou t-butila.
[0065] Na Fórmula (1), (&) pode de preferência ser um grupo cíclico selecionado a partir de grupos C6 a Cio arila e heteroarila de 5 a 10 membros. (8) é de preferência um grupo cíclico selecionado a partir de grupos fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e grupos carbocíclios e heterocíclicos de 5 a 6 membros. é mais preferencialmente selecionado a partir de grupos fenila e heteroarila de 5a 6 membros. Ainda mais preferencialmente, & é uma fenila.
[0066]Quando && é umgrupo heteroaria de 5 a 10 membros, é preferencialmente um grupo de 5 ou 6 membros. Quando (&) é um grupo heterocíclico ou carbocíclico de 4 a 10 membros, é preferencialmente um grupo de 5 ou 6 membros. Quando O é um grupo heterocíclico ou heteroarila, contém preferencialmente 1, 2 ou 3, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de
O,NeS. Quando (& é um grupo heterocíclico ou heteroarila, é preferencialmente um grupo contendo nitrogênio. Quando & é um grupo heteroarila ou heterocíclico fundido, & compreende preferencialmente um anel benzeno fundido com um grupo heterocíclico ou heteroarila de 5 ou 6 membros, conforme aqui definido.
[0067] De um modo preferencial, & é selecionado a partir de fenila, ciclo- hexano, piperidina, piridazina, piridina etiazol.Mais preferencialmente, A) é selecionado a partir de fenila, piridazina, piridina e tiazol.Ainda mais preferencialmente, (8) é fenila.
[0068] Na fórmula (1), cada R? é independentemente selecionado a partir de: (i) halo ou R3; (ii) C1-3alguila, O(C1-3 alguila), S(C1-3 alguila), SO(C1-3 alguila) ou SO2AC1- 3 alquila), qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R8; e (iliyw NRºC(O)Rº e NRºC(OINR'R em que cada Rºe Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-2 alguila não substituído e cada R<é C1-2 alguila não substituído;
[0001] em que R$ como aqui definido.
[0069] Quando um grupo R?está de acordo com a opção (i) acima, de preferência o grupo é um grupo halo. O flúor é preferencial.
[0070] Quando um grupo R? grupo está de acordo com a opção (ii) acima, de preferência, o grupo Cai3alguilana porção R?ºé um grupo C12 algquila, mais preferencialmente, um grupo Cialquila (metila). O grupo R?é de preferência selecionado a partir de C1-2 alguila, O(C1-2 alquila), S(C1-2 alquila) e SO(C1-2 alquila), mais preferencialmente a partir de C1-2 alguila e O(C1-2 alguila), cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído pelo descrito acima. Quando um grupo R? está de acordo com a opção (ii) acima, o grupo R? pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R8; de um modo preferencial por 1, 2 ou 3 substituintes halo (dos quais um ou mais, preferencialmente todos são flúor) ou por um substituinte R8. Os grupos R? preferenciais de acordo com a opção (ii) acima, incluem C1-2 alguila e O(C 1-2 alguila), cada um dos quais é não substituído ou é substituído por 3 substituintes de flúor, como -CF3, -OCF3e -OCH;3. Para evitar dúvidas, quando R? está de acordo com a opção (ii) acima e é substituído tal como descrito acima, o um ou mais substituintes estão, cada um, de preferência, presentes na porção alquila do grupo R?.
[0071] Quando um grupo R? está de acordo com a opção (ii) acima, cada Rê e RP é, independentemente, de um modo preferencial, selecionado a partir de hidrogênio e metila. Cada R“ é de preferência metila. Mais preferencialmente, cada R? e Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênice metila (preferencialmente hidrogênio) e R< representa metila.
[0072] De preferência, cada grupo Rº é independente selecionado a partir de CN, OH, -C(O)NR'R9, -NRR9, em que cada um de R*e R9ºé independentemente H ou metila, preferencialmente hidrogênio. Mais preferencialmente, cada grupo Rô é independentemente selecionado a partir de CN e -C(O)NRÍRº.
[0073] Consequentemente, na Fórmula (1), cada R? é preferencialmente selecionado independentemente a partir de:
[0074] halo ou R?;
[0075] C1-2 alquila, — O(C1-2alguila), S(C1-2alguila),) SO(C1-2alquila) ou SO(C1-2alquila), qualguer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R8; e
[0076]NRºC(O)Rº e NRC(OINRºRs em que cada Rêàe Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-2 alguila não substituída e cada R< é C1-2 alguila não substituída; em que cada Rºé selecionado independentemente a partir de CN, OH, - C(O)NR'Rº e -NRÍRi; em que cada um de Ríe Rºé independentemente H ou Cr 2alquila não substituída.
Mais preferencialmente, na Fórmula (l)) cada R?é independentemente selecionado a partir de
[0077]halo, CN, OH, -C(O)NR'R9, -NíRi;em quecada um de R'e R% independentemente H ou metila; e
[0078] C1-2 alquila, O(C1-2 alquila), S(C 1-2 alguila), SO(C1-2 alquila), qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte selecionado a partir de CN e OH.
Na Fórmula (1), m é preferencialmente O, 1 ou 2. Mais preferencialmente, mé 1 ou 2. Às vezes m é 1. Às vezes mé 2.
Portanto, na Fórmula (1), de preferência:
[0079] & é um grupo cíclico selecionado a partir de grupos fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e grupos carbocíclicos e heterocíclicos de 5 a 6 membros;
[0080] cada R? é independentemente selecionado a partir de: (i) halo ou R3; (ii) Cr12alguila, —O(C1-2alquila), S(C1i-2alguila),) SO(C1-2alguila) ou SO2(C1-2 alquila), qualquer dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R$; e (iiiy)! NRºC(O)Rº e NRºC(OINRº"R em que cada Rº e Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-2 alguila não substituída e cada R“ é C1-2 alguila não substituída;
[0081] em que cada R$ é selecionado independentemente a partir de CN, OH, - C(O)NR'Rº e -NRÍRi; em que cada um de Rí*e R%é independentemente H ou C1 2alquila não substituída.
e
[0082]m é O, 1 ou 2.
Mais preferencialmente, na Fórmula (1):
[0083] & é selecionado a partir de fenila, ciclo-hexano, piperidina, piridazina, piridina e tiazol;
[0084] cada R? é independentemente selecionado a partir de (i) halo, CN, OH, -C(O)NR'R9, -NRÍRi;em que cada um de R'e R%é independentemente H ou metila; e (ii) C1-2 alguila, O(C1-2 alquila), S(C1-2 alquila), SO(C1-2 alguila), qualguer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte selecionado de CN e OH; e
[0085]m é 1 ou 2.
Tipicamente, na Fórmula (1), né O.
Na fórmula (1), se n é 1, R?ê é de preferência selecionado a partir de hidrogênio e uma Ci-C3alguila não substituída como metila ou etila, preferencialmente metila. Mais preferencialmente, R3, se presente, é hidrogênio.
Tipicamente, na Fórmula (1), Z é uma ligação ou é selecionado a partir de - NR*ºC(O)-, -C(O)NR!º-, -NRYC(O)NR4-, — -NRYC(0)O-, — -OC(O)NRY, — -NR$C(O)S-, — -SC(O)NR",
“NRLC(NRU))-, -C(NRINRU-, -NRULC(NRUINRI2--NRIC(NRI)O-, -OC(NRI)NR, -NRYC(NRY)S-, -SC(NRYNRY, -C(O)NRUP-, -NRYC(O)NR!-, -OC(O)NR", -SC(O)NR"”, -C(NRY)NR%-, -NRYC(NRU)NRO-, -OC(NRY)NR!5 e -SC(NRY)NR%, em que Rºº, RL, RV? e R4ó são conforme aqui definido. De preferência, Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRººC(0)-, -C(O NR, -NR!C(O)NR4- , -NRYC(0)O-, -OC(O)INRY, —-NRYC(O)S-, —-SC(OINRY, —-NRYC(NRUY), —-C(NRY)NRU-, -NRLC(NRIINREI2--NRIC(NRU)O-, — -OC(NRYINRI, — NRUC(NRUJS- e -SC(NRY)NRUY, em que Rº, RU e RR? são conforme aqui definido. Mais preferencialmente, Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRYºC(O)-, - C(O)NR!º-, -NRYC(O)NR!L-, -NRYºC(0)O-, -OC(O)NR!, -NRYC(O)S-, -SC(O)NR!º, -NRYC(NRUY)-., -C(NRYM)NRU-O e -NRºC(NRYINRA-, Ainda mais preferencialmente, Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRÚ”ºC(O)-, -C(O)NR!%-, -NRYC(O)NR!+-, -NRYC(0)O-, -NRYC(O)S e -NRYC(NRUY)-. Com à máxima preferência, Z é selecionado a partir de -NRYºC(O)-, -C(O)NRY- e - NRYC(O)NR!!-, preferencialmente -NR*ºC(O)-.
[0086] Tipicamente, cada R*º é independentemente C1a C3alquila substituída ou Cra C3alguila não substituída, mais preferencialmente, cada RU é independentemente Cia C2alquila substituída ou C2alquila não substituída; ainda mais preferencialmente, cada Ré independentemente C2 substituída ou não substituída. Quando R** é um grupo alquila substituída, o grupo alquila é tipicamente substituído por 1, 2 ou 3, de preferência 1 ou 2, mais preferencialmente 1 substituinte independentemente selecionado a partir de halogênio, CN e OR!, mais preferencialmente a partir de CN e OR, mais preferencialmente a partir de CN e OH.
[0087]Na Fórmula (1), L é uma ligação ou é selecionado a partir de C1 4 alquileno, C2-4 alquenileno, C2-4 alquinileno, C1-3 alquileno-(C3-+6 cicloalquileno)-C1- 3 alquileno, C1-4 alquileno-(C3-6 cicloalquileno) e (C3-6 cicloalquileno)-C1-1 alguileno, em que L é não substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, - OR” e -NRYRU: ou L é -C(R%º)=N-. Tipicamente, na fórmula (1), L é não substituído ou é substituído por 1 substituinte selecionado a partir de halogênio, -OR!º e -NRXº R!!; mais tipicamente, L é não substituído. Quando G é diferente de uma ligação ou -(R!º)=N e L é substituído por um ou mais substituintes, como descrito acima, o um ou mais substituintes estão, cada um, preferencialmente presentes nos grupos alquileno, alquenileno ou alquinileno de L. Para evitar dúvidas, quando L é uma ligação, L é não substituído.
[0088]L é de preferência uma ligação ou é selecionado a partir de C1 4 alquileno, C24alquenileno e C2-4alguinileno; ou L representa um grupo - C(R*)=N. Mais preferencialmente, L é uma ligação ou é selecionado a partir de C1-3 alguileno e C2-3 alguenileno ou é -C (R!º)=N-. Ainda mais preferencialmente, G é selecionado a partir de C 1-3 alguileno e C2-3 alquenileno.
[0089] Tipicamente, na Fórmula (1), X é uma ligação ou, quando L é diferente de uma ligação ou -C(R!º)=N-, X é uma ligação ou é selecionado a partir de -NR!º- e -O-. Mais preferencialmente, X é uma ligação.
De preferência, portanto, na Fórmula (1):
[0090]Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NR$ºC(O0)-, -C(O)NR!º-, - NRYºC(O)NR!!-, -NRUC(0)O-, -OC(O)NR!, NRºC(O)S-, -SC(OINR!, NRUYC(NRU!)- , -“CINRYNRU-, e -NRUC(NRUYINRU? -;
[0091]L é uma ligação ou é selecionado a partir de Ci4alquileno, C2- 14 alguenileno e C2-4 alquinileno; ou L representa um grupo -C(R!º)=N-; e
[0092] X é uma ligação.
Mais preferencialmente, na Fórmula (1):
[0093]Z é selecionado a partir de -NRYºC(O)-, -C(O NR -, e -NRYC(O)NRU! -;
[0094]L é selecionado a partir de C1-3 alguileno e C2-3 alquenileno, cada um dos quais é de preferência não substituído; e
[0095] X é uma ligação.
Na fórmula (1), Ri é: (i) selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituída ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!º - NRY RU eE-CN; ou (ii) Rº se une em conjunto com R* para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alguila não substituída, halogêneo, -OR10 -NRI10 R!! e-CN.
Na fórmula (1), Róé
[0096] selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!º, - NR! RU e-CN; ou (i) se une em conjunto com R*º para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!º, -NR!ºR!t e -CN; ou (ii) se une em conjunto com R$ para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!%, -NRºR!! e -CN;
[0097] Quando Rºé Cia C3alquila de acordo com a opção (i) acima, ele é tipicamente não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo, ou por 1 ou 2 substituintes halo e/ou por um substituinte selecionado a partir de -OR!, - NR! R! e -CN. Quando Rºestá de acordo com a opção (i) acima, Ré preferencialmente H ou C1a C2 alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo ou por um substituinte -OR!%; mais preferencialmente Rº é H ou metila, mais preferencialmente H.
[0098]Quando Rºé Cia C3alquila de acordo com a opção (i) acima, ele é tipicamente não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo, ou por 1 ou 2 substituintes halo e/ou por um substituinte selecionado a partir de -OR%, - NRYR!Ue -CN. Quando Rºestá de acordo com a opção (i) acima, Ré preferencialmente selecionado a partir de H, -CN e Cia Caalguila que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo ou um substituinte - NR! RU; mais preferencialmente, Rº é H ou metila, mais preferencialmente H.
[0099] Quando Rº está de acordo com a opção (ii) acima e Rº está de acordo com a opção (ii) acima, de modo que Rºe Rºse unam em conjunto para formar,
juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros que compreende pelo menos um átomo de carbono saturado no anel, o grupo heterocíclico é de preferência não substituído ou é substituído por um substituinte selecionado a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo e - OR; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído ou é substituído por 1 substituinte selecionado a partir de metila e metóxi; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído. De um modo preferencial, quando Rº está de acordo com a opção (ii) acima e R* está de acordo com a opção (ii) acima, Rº e Rº se unem em conjunto para forma, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 5 membros, de preferência 4,5-di-hidro-1H- imidazol.
Na fórmula (1), Rº é
[0100] selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!º, - NR!R4 e -CN; ou (i) se une em conjunto com R para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!º, -NR!ºR!t e -CN; ou (ii) se une em conjunto com R7,se presente, para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, - OR! -NR!R! e -CN.
Quando Rº é C1a C3alquila de acordo com à opção (i) acima, ele é tipicamente não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo, ou por 1 ou 2 substituintes halo e/ou por um substituinte selecionado a partir de -OR!º, -NR! RU e - CN. Quando R$ está de acordo com a opção (i) acima, Rº é de preferência selecionado a partir de H, -CN e Cia Cr alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou
3 substituintes halo ou um substituinte -NRYºRU4; mais preferencialmente, R$ representa H ou metila, mais preferencialmente H.
Quando R está de acordo com a opção (iii) acima e Rº está de acordo com à opção (ii) acima, de modo que Rºe Róse unam em conjunto para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 5a 6 membros que compreende pelo menos um átomo de carbono saturado no anel, o grupo heterocíclico é de preferência não substituído ou é substituído por um substituinte selecionado a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo e - OR; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído ou é substituído por 1 substituinte selecionado a partir de metila e metóxi; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído. De um modo preferencial, quando Rº está de acordo com a opção (iii) acima e R$ está de acordo com a opção (ii) acima, Re R6se unem em conjunto para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 6 membros, preferencialmente morfolina ou piperazina, mais preferencialmente morfolina.
Na Fórmula (1), pé O ou 1.
Na fórmula (1), R?, se presente, é
[0101]selecionado a partir de H, -CN e C1a C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR, - NR! RU eE-CN; ou (i) se une em conjunto com R$ para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!º, -NR!ºR!t e -CN; Quando R7 está presente e é C1a C3alquila de acordo com à opção (i) acima, ele é tipicamente não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo, ou por 1 ou 2 substituintes halo e/ou por um substituinte selecionado de -OR, - NR!*ºR! e -CN. Quando R7 está presente e está de acordo com a opção (i) acima, R'é de preferência selecionado a partir de H, -CN e Cia Cralguila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo ou um substituinte - NR! RU; mais preferencialmente, R7, se presente, é H ou metila, mais preferencialmente H.
Quando R” está presente e Rº está de acordo com a opção (ili) acima e R7 está de acordo com a opção (ii) acima, de modo que Rºe R? se unam em conjunto para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, o grupo heterocíclico é de preferência não substituído ou é substituído por um substituinte selecionado a partir de C1 a C2 alguila não substituída, halogêneo e -OR!º; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído ou é substituído por 1 substituinte selecionado a partir de metila e metóxi; mais preferencialmente, o grupo heterocíclico é não substituído. De um modo preferencial, quando R7 está presente e está de acordo com a opção (ii) acima e Rº está de acordo com a opção (ili) acima, Rºe R? se unem em conjunto para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico de 5 membros, de preferência imidazolidina.
De um modo preferencial, consequentemente, na Fórmula (1), pé le R' é H ou metila ou se une em conjunto com R$ para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído por 5 a 6 membros. Preferencialmente, Rº é H ou se une em conjunto com R” para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído por 5 a 6 membros. Mais preferencialmente, na Fórmula (1), Rº é selecionado a partir de H, -CN e C1a C2alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte -NRY RU e Rórepresenta H ou metila. Mais preferencialmente, Rº, Rº, Re R7, quando presentes, são selecionados a partir de metila e hidrogênio, preferencialmente hidrogênio.
Para evitar dúvidas, um grupo heterocíclico que contém pelo menos um átomo de carbono saturado no anel compreende um grupo -CH>2- dentro do anel, em que um ou ambos os átomos de hidrogênio do grupo -CH2- podem ser substituídos como definido aqui. Geralmente, oátomo de carbono saturado no anelé não substituído; isto é, um grupo heterocíclico que contém pelo menos um átomo de carbono saturado no anel geralmente compreende um grupo -CH2- dentro do anel. Um grupo heterocíclico compreendendo pelo menos um átomo de carbono saturado no anelé, portanto, saturado ou parcialmente saturado. UM grupo heterocíclico compreendendo pelo menos um átomo de carbono saturado no anel é não aromático.
Em alguns compostos preferenciais de Fórmula (1), portanto,
[0102]R' é H;
[0103] &) é um grupo cíclico selecionado a partir de grupos fenila, heteroarila de 5 a 6 membros e carbocíclicos e heterocíclicos de 5 a 6 membros;
[0104]m é 0, 1 ou 2;
[0105] cada R? é independentemente selecionado a partir de: (i) halo ou R3; (ii) Cr1-2alguila, — O(Cr-2alguila),) S(C1i-2alguila), SO(C1-2alquila) ou SO2(C1-2 alquila), qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte Rº; e (iliyw NRºC(O)Rº e NRºC(OINR"'R em que cada Rºe Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-2 alguila não substituída e cada R< é C1-2 alguila não substituída;
[0106]cada Rºé selecionado independentemente a partir de CN, OH;- C(O)NR'Rº e -NRíRi;em que cada um de R*e R%é independentemente H ou C1 2alquila não substituída;
[0107]n é 0; ou né 1 e Rô representa H
[0108]Z é selecionado a partir de -NRººC(O0)-, -C(O NR, -NRYC(O)NR!L-, - NR*ºC(0)O-, -OC(O NR, -NRYC(O)S-, -SC(O NR, -NRUCINRU)-, -C(NRYNRU- e -NRYC(NRUYI)NRAY2-;
[0109]L é uma ligação ou é selecionado a partir de Ciasalquileno, C2- 14 alguenileno e C2-4 alquinileno; ou L representa um grupo -C(R!º)=N-;
[0110] X é uma ligação;
[0111]i) pé O; a. Rºé H e Róé selecionado a partir de H, -CN e Cia C2alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte - NR! RU); ou Rº se une em conjunto com R* para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído de 5 a 6 membros; e b. R$ é H ou metila; Cc. ou d. il)péle Rºé H;Rºé selecionado a partir de H, -CN e Cia Cralguila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte - NR! RU; R6é H ou metila e R' é H ou metila; ou Rº se une em conjunto com Rº para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído de 5 a 6 membros; Rº é H ou metila e R' é H; Em alguns compostos ainda mais preferenciais da Fórmula (1),
[0112]R' é H;
[0113] &) é selecionado a partir de fenila, ciclo-hexano, piperidina, piridazina, piridina e tiazol;
[0114]m é 1 ou 2;
[0115] cada R? é independentemente selecionado a partir de: (i) halo, CN, OH, -C(O)NR'Rº%, -NRÍR9;em que cada um de R'e R % independentemente H ou metila; e (ii) C1-2 alguila, O(C1-2 alquila), S(C1-2 alquila), SO(C1-2 alguila), qualguer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN, O H;
[0116]n é O;
[0117]Z é selecionado a partir de -NR!ºC(O0)-, -C(O)NRX-, e -NRYC(O)NR!!-;
[0118]L é selecionado a partir de C1-3 alqguileno e C2-3 alguenileno.
[0119] X é uma ligação;
[0120]p é 0; oupé 1e R' ÉH;
[0121] Rº é H;
[0122] R* é selecionado a partir de H, -CN e C1a C2 alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um H substituinte -NR!º R!!; e
[0123]Rº é H.
Os compostos particularmente preferenciais da invenção são
[0124] Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-(trifluorometo xi) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0125] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0126] Ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinometil) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico;
[0127] Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetilsulfanilcarbonilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0128] Ácido 5-[[4-[2-[(2-amino-2-imino-etil)amino]-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0129] Ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0130]Ácido —5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)aminoIfenil]lsulfonilaminoJtiazo!- 4-carboxílico;
[0131] Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0132] Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
[0133] Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoil-hidrazino)-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0134] Ácido 5-[[3-cloro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenillsulfonilamino Jtiazol-4- carboxílico;
[0135] Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-metoxi- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0136] Ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoil-hidrazino )acetilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0137] Ácido 5-[[4-[[(2E )-2-(carbamimidoil-hidrazono)acetilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0138] Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]l-2-ilamino)acetilJamino]-3,5- difluoro-fenillsulfonilaminoJtiazol|-4-carboxílico;
[0139] Ácido 5-[[6-[(2-guanidinoacetil)amino]piridazin-3-illsulfonilamino Rtiazol-4- carboxílico;
[0140] Ácido 5-[[4-[(2-amino-2-imino-etil) carbamoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0141] Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico;
[0142] Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3,5-difluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0143] Ácido 5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino-propanoilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0144] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2- guanidinooxiacetil)amino]fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0145] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino) — propanoill amino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0146]Ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazo|-2-il) propanoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0147]Ácido — 5-[[2-[(2-guanidinoacetil)amino]tiazol-5-illsulfonilaminotiazol-4- carboxílico;
[0148]Ácido —5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]Jacetil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0149] Ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico;
[0150] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4- carboximidilamino)acetilJamino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0151] Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0152] Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-il)acetilJlamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0153] Ácido 5-[[4-(carbamimidoilcarbamoilamino)-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0154] Ácido 5-[[4-[[(2R)-2-guanidinopropanoilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazo!- 4-carboxílico;
[0155] Ácido 5-1[3,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0156] Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0157] Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]l-2-ilamino)acetilJamino]-2,5- difluoro-fenillsulfonilaminoJtiazol|-4-carboxílico;
[0158] Ácido 5-[[2,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0159] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-[(N- metilcarbamimidoil)amino]acetilJamino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0160] Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1- i)acetilJaminoJYenil]lsulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
[0161]Ácido 5-[[4-[12- [carbamimido(l (metil)aminoJacetillamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0162] Ácido 5-[[4-[[2-[[IN-(2-aminoetil) carbamimidoillamino] acetillamino]-3- fluoro-fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico;
[0163] Ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3- piridillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0164] Ácido 5-[[3-fluoro-4-(3-guanidinopropanoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico ;
[0165] Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
[0166] Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico ;
[0167]Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinoacetil)aminoIfenil]lsulfonilaminoJtiazo!- 4-carboxílico; e
[0168] Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino Jtiazo|-4- carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Síntese Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer método adequado. As rotas sintéticas gerais detalhadas para compostos representativos da invenção são apresentadas abaixo e nos Exemplos. Em resumo, os compostos da invenção podem tipicamente ser preparados em uma reação de acordo com o seguinte esquema: oMe Rm Rm Rm q O TO FO ' TOGO Cr" Cc + Rº Er" Tapa ET" Rº NONO gi NAN O, No O. c Yo No o C : Rm
O EPSO DO LOASX nã Ev SO Me o VT ee o
[0169]O material de partida SM está prontamente disponível e pode, por exemplo, ser preparado usando os métodos descritos no documento WO 2014/198849. A divulgação do documento WO 2014/198849 referente à formação do composto SM e seus análogos é incorporada por referência. A reação de SM com um derivado de cloreto de sulfonila de (& (etapa de reação 1) produz um derivado de tiazol sulfonamida de (& (A). A reação de A com uma porção W-Z-L-X-Pro (B) produz o intermediário C. No esquema acima, Q e W são grupos reativos complementares que reagem em conjunto para acoplar A para B para se obter o composto C. Por exemplo, Q pode ser bromo e -Z'-W pode ser -C(O )NH2, de modo que Q e W reajam juntos via química de Buchwald (isso é particularmente adequado quandoné 0). Alternativamente, Q pode ser -NH>2e a fórmula geral -Z-W pode ser -C(0)OH, de modo que Q e W reajam em conjunto em uma reação de acoplamento de peptídeo padrão, utilizando reagentes tais como HATU. Outros métodos de acoplamento de compostos são bem conhecidos dos versados na técnica. Em compostos B e C, a porção de -NR7-Pro representa um grupo amina protegido que pode ser desprotegido para se obter a amina por meio de métodos padrão, tais como a desproteção catalisada por ácido (compostos D). Os grupos protetores de amina adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem grupos protetores Boc (terc- butóxicarbonila). A amina pode então reagir para formar um grupo guanidina como no composto E por reação com agentes guanidinilantes conhecidos, como 1H-pirazol-1- carboximidamida. Nos compostos da invenção em que p é zero, de tal modo que uma amidina esteja presente no lugar de um grupo guanidina, a síntese mostrada acima pode ser modificada de modo que o composto B compreenda um grupo amidina protegido em vez de amina NR? —Pro protegida. Os grupos protetores de amidina adequados são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem grupos protetores Boc (terc-butóxicarbonila). Nesses casos, a reação de A e B produz um composto C' que, quando desprotegido, produz o produto de amidina E' desejado. As rotas sintéticas detalhadas para compostos exemplificadores da invenção são apresentadas abaixo.
Eficácia terapêutica
[0170]Os compostos da presente invenção são terapeuticamente úteis. À presente invenção, portanto, fornece compostos, como aqui descrito, para uso em medicina. A presente invenção fornece compostos, como aqui descrito, para uso no tratamento do corpo humano ou animal. Para evitar dúvidas, o composto da invenção pode ser administrado na forma de um solvato.
[0171] Também é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção juntamente com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitávele, opcionalmente, compreendendo ainda um agente antibiótico. Tipicamente, a composição contém até 85% em peso de um composto da invenção. Mais tipicamente, contém até 50% em peso de um composto da invenção. As composições farmacêuticas preferenciais são estéreis e livres de pirogênio. Além disso, quando as composições farmacêuticas fornecidas pela invenção contêm um composto da invenção que é opticamente ativo, o composto da invenção é tipicamente um isômero óptico substancialmente puro.
[0172]A composição da invenção pode ser fornecida como um kit compreendendo instruções para permitir que o kit seja usado nos métodos aqui descritos ou detalhes relacionados aos assuntos do método podem ser usados.
[0173]Como explicado acima, os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas. Em particular, eles são inibidores de enzimas metalo-B-lactamase (MBL) e são, portanto, úteis para remover ou reduzir a resistência de bactérias Gram-negativas aos antibióticos.
[0174]Os compostos da invenção podem ser utilizados como agentes terapêuticos independentes. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser utilizados como adjuntos independentes na terapia antibacteriana, por exemplo, em regimes de quimioterapia. Alternativamente, eles podem ser usados em combinação com agentes antibióticos para melhorar a ação do agente antibiótico. Os compostos da invenção podem encontrar uso particular no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas causadas por bactérias resistentes — ao tratamento — com agentes — antibióticos = quando administrados isoladamente, particularmente quando a resistência é causada pela presença de enzimas metalo-B-lactamase e/ou serina-B-lactamase. O tratamento ou prevenção de tal infecção apenas com antibióticos B-lactâmicos pode não ter êxito.
[0175]A presente invenção, portanto, também fornece um produto que compreende (i) um composto da invenção como aqui descrito e (ii) um agente antibiótico. O composto da invenção e o agente antibiótico podem ser fornecidos em uma única formulação ou podem ser formulados separadamente. Onde formulados separadamente, os dois agentes podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Eles podem ser fornecidos na forma de um kit, opcionalmente juntamente com instruções para sua administração. Os produtos também podem ser referidos aqui como combinações ou combinações farmacêuticas.
[0176] Quando formulados em conjunto, os dois agentes ativos podem ser fornecidos como uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto da invenção como aqui descrito e (li) um outro composto antibacteriano; e (ili) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0177] De preferência, o agente antibiótico é um antibiótico B-lactâmico. Mais preferencialmente, o agente antibiótico é um antibiótico B-lactâmico selecionado a partir de carbapenêmicos, penicilinas, cefalosporinas e penensos. Exemplos de antibióticos carbapenêmicos incluem Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem e Biapenem. Exemplos de penicilinas incluem Amoxicilina, Ampicilina, Ticarcilina, Piperaciliha e Cloxaciliha. Exemplos de cefalosporinas incluem cefazolina, ceftriaxona, ceftazidihpa e ceftobiprole. Exemplos de penemas incluem Faropenem. Outros — agentes — antibióticos — incluem tobramicina, — neomicina, estreptomicina, gentamicina, tazobactam, rifampicina, ciprofloxacina, amicacina, colistina, aztreonam e levofloxacina. De preferência, o antibiótico B-lactâmico é um antibiótico carbapenem, mais preferencialmente imipenem ou meropenem, mais preferencialmente meropenem.
[0178] Os produtos da invenção podem ainda compreender um inibidor de serina-B-lactamase (SBL). Assim, a invenção também fornece um produto que compreende (i) um composto da invenção; (ii) um inibidor de serina-B-lactamase (SBL); e (iii) um agente antibiótico. Esses produtos são referidos aqui como “combinações triplas”. As combinações triplas compreendem os três agentes ativos acima (i) a (ii), mas também podem compreender outros agentes ativos, se desejado.
[0179]Na combinação tripla da invenção, o composto da invenção, o inibidor de SBL e o agente antibiótico podem ser, cada um, fornecidos em uma única formulação, ou podem ser formulados separadamente. Alternativamente, dois dos componentes podem ser fornecidos em uma única formulação e o componente restante pode ser fornecido separadamente. Em outras palavras, o composto da invenção pode ser formulado com o inibidor de SBL e o agente antibiótico; ou o composto da invenção pode ser formulado com o inibidor de SBL, enquanto o agente antibiótico é fornecido separadamente; ou o composto da invenção pode ser formulado com o agente antibiótico, enquanto o inibidor de SBL é fornecido separadamente; ou o inibidor de SBL pode ser formulado com o agente antibiótico, enquanto o composto da invenção é fornecido separadamente; ou o composto da invenção, o inibidor de SBL e o agente antibiótico podem ser formulados, cada um, separadamente. Onde formulados separadamente, os componentes da combinação tripla podem ser administrados simultaneamente ou separadamente. Eles podem ser fornecidos na forma de um kit, opcionalmente juntamente com instruções para sua administração.
[0180] Quando dois ou mais agentes ativos são formulados juntos, os dois ou mais agentes ativos podem ser fornecidos como uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto da invenção como aqui descrito; (ii) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável eum ou ambos de (iiijum agente antibiótico; e (iv) um inibidor de serina- B-lactamase (SBL).
[0181] Na combinação tripla da invenção, o inibidor de SBL é um composto de Fórmula (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Sa, O)
N O o sO,H [FÓRMULA (11)] em que
[0182]G é selecionado a partir de -CN e -C(O)NRIRI;
[0183] Ré selecionado a partir de W e -Q-W; em que W é selecionado a partir de heterociclila de 5 a 6 membros, Rj e -N(Ri)2; e Q é selecionado a partir de -NRiC(O)- , -C(O)-NR-, C1-3 alquileno, -OC1-3 alquileno e -N(R/)-C1-3 alquileno;
[0184]cada R!) é selecionado a partir de H e C1- 3alguila não substituída, de preferência H.
[0185] Na Fórmula (11), quando W é uma heterociclila de 5 a 6 membros, W é preferencialmente uma heterocíclla de 6 membros contendo um átomo de nitrogênio; mais preferencialmente W é piperidinila. De preferência, na fórmula (II), W é selecionado a partir de heterociclla de 5 a 6 membros, e-N(Ri)z, mais preferencialmente, W é selecionado a partir de piperidinila e NH2. Na fórmula (11), Q é de preferência selecionado de -NRiC(O)- e -OC1-3alguileno. De preferência, na fórmula (II), cada R! é H. Desse modo, as definições preferenciais de G na fórmula (Il) são -CN e -C(O)NHRK, em que R*é selecionado a partir de W e -Q-W; em que W é selecionado a partir de heterociclila de 5 a 6 membros, de um modo preferencial piridinila, e -NH2; e Q é selecionado a partir de -NHC(O)- e -OC1-3 alguileno.
[0186]Mais preferencialmente, na combinação farmacêuticada invenção, o inibidor é selecionado a partir de SBL WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam e nacubactam, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. As estruturas de WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam e nacubactam são mostradas abaixo. Tais inibidores de SBL estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser sintetizados de acordo com protocolos publicados disponíveis para os versados na técnica. Por exemplo, WCK4234 e sua síntese são descritos nos documentos WO 2013/038330 e WO 201 5/114595. O Avibactam e sua síntese são descritos em Ball, M. etal., Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (10), páginas 1799— 1805; e US 2012/323010. O relebactam e sua síntese são descritos no documento WO 2009/091856. O zidebactam e sua síntese são descritos no documento WO 2015/110885. O nacubactam e sua síntese são descritos no documento WO 2014/091268 e US 2016/272641. o NC, À) HAN ÉttDÇs,
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[0187] Mais preferencialmente, na combinação farmacêutica da invenção, o inibidor de SBL é WCK4234 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferencialmente, o inibidor de SBL é WCK4234 ou o sal de sódio do mesmo. Um processo para a preparação do sal de sódio de WCK4234 é descrito no documento WO 2015/114595.
[0188]Na combinação tripla da invenção, oagente antibióticopode ser qualquer agente antibiótico aqui divulgado.De preferência, na combinação farmacêutica da invenção, o agente antibiótico é um antibiótico B-lactâmico. De preferência, o antibiótico B-lactâmico é selecionado a partir de carbapenêmicos, penicilinas, cefalosporinas e penensos, mais preferencialmente, o antibiótico B- lactêmico é um antibiótico carbapenêmico, preferencialmente imipenem ou meropenem, mais preferencialmente meropenem.
[0189]Mais preferencialmente, portanto, acombinação farmacêutica da invenção compreende (i) um composto da invenção; (li) um inibidor de SBL selecionado de WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam e nacubactam, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência WCK4234 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;e (ii) um antibiótico carbapenem, preferencialmente meropenem.
[0190]Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana. A presente invenção fornece, portanto, um composto da invenção para uso em medicina. A invenção também fornece o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento. A invenção também fornece composições e produtos compreendendo os compostos da invenção, como descrito aqui. Tais composições e produtos também são úteis no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas. A presente invenção fornece, portanto, uma composição ou produto, como aqui definido, para uso em medicina. A invenção também fornece o uso de uma composição ou produto da invenção na fabricação de um medicamento.
[0191] Como explicado acima, os compostos, composições e produtos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de infecções bacterianas. A invenção também fornece, portanto, um método de tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo, método esse que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, composição ou produto como aqui descrito. É ainda proporcionado um composto, composição ou produto da invenção, como descrito aqui, para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana; o composto da invenção é frequentemente usado em combinação com um agente antibiótico.
[0192] Como mais explicado acima, os compostos da invenção são úteis em combinação com um outro composto antibacteriano. À invenção fornece, portanto, um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana, em que esse uso compreende a coadministração do composto da invenção com um outro composto antibacteriano. A invenção também fornece o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração do composto da invenção com um outro composto antibacteriano. A invenção também fornece um método para tratar ou prevenir a infecção bacteriana coadministrando o composto da invenção e um outro composto antibacteriano a um indivíduo em necessidade do mesmo.O outro composto antibacteriano é preferencialmente um composto antibacteriano como aqui descrito; mais preferencialmente um antibiótico B-lactâmico como aqui descrito.
[0193]O0s compostos da invenção também são úteis em combinação com um inibidor de serina-B-lactamase (SBL) e um agente antibiótico, isto é, como uma “combinação tripla”. A invenção, portanto, fornece um composto da invenção para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana, em que esse uso compreende coadministrar (i) o composto da invenção com (ii) um inibidor de serina- B-lactamase (SBL) e (iii) um agente antibiótico. Também é fornecido um agente antibiótico para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um inibidor de SBL. Também é fornecido um inibidor de SBL para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um agente antibiótico. A invenção também fornece o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração de (i) o composto da invenção com (ii) uma serina-B-lactamase (SBL) inibidor e (ili) um agente antibiótico. Também é fornecida a utilização de um agente antibiótico na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um inibidor de SBL. Também é fornecida a utilização de um inibidor de SBL na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana por coadministração com um composto da invenção e, opcionalmente, um agente antibiótico. A invenção também fornece um método para tratar ou prevenir a infecção bacteriana coadministrando (i) o composto da invenção; e (ii) um inibidor de serina-B-lactamase (SBL) e/ou (ii) um agente antibiótico, para um indivíduo em necessidade do mesmo. O inibidor de serina- B-lactamase (SBL) é preferencialmente um inibidor de serina-B-lactamase (SBL) aqui descrito. O agente antibiótico é preferencialmente um composto antibacteriano como aqui descrito; mais preferencialmente um antibiótico B-lactâmico, como aqui descrito.
[0194]EM um aspecto, o indivíduo é um mamífero, em particular um humano. No entanto, pode ser não humano. Os animais não humanos preferenciais incluem, mas não estão limitados a primatas, como saguis ou macacos, animais de criação comercial, como cavalos, vacas, ovelhas ou porcos e animais de estimação, como cães, gatos, ratos, camundongos, porquinhos da índia, furões, gerbos ou hamsters. O indivíduo pode ser qualquer animal capaz de ser infectado por uma bactéria.
[0195]Os compostos, composições e combinações aqui descritas são úteis no tratamento de infecção bacteriana que ocorre após uma recidiva após um tratamento com antibióticos. Os compostos, composições e combinações podem, portanto, ser utilizados no tratamento de um paciente que recebeu tratamento antibiótico anteriormente para o (mesmo episódio de) infecção bacteriana.
[0196]A bactéria que causa a infecção pode ser qualquer bactéria que expresse uma enzima metalo-B-lactamase ou um análogo da mesma. Normalmente, a bactéria que causa a infecção expressa uma enzima MBL. A bactéria é tipicamente Gram-negativa. A bactéria pode ser em particular uma bactéria patogênica. Tipicamente, a infecção bacteriana a ser tratada usando os compostos da invenção é resistente ao tratamento com um antibiótico convencional quando o antibiótico convencional é usado sozinho.
[0197] As bactérias Gram-negativas cuja resistência aos antibióticos pode ser removida usando os compostos da fórmula geral (1) são bactérias que produzem metalo-B-lactamases, que podem ser metalo-B-lactamases das subclasses B1, B2 ou B3, por exemplo, enzimas do tipo IMP (incluindo IMP-1), tipo VIM (incluindo VIM-1 e VIM-2) e tipo NDM (incluindo NDM-1). Tipicamente, as bactérias Gram-negativas expressam enzimas MBL do tipo NDM, enzimas MBL do tipo VIM e/ou enzimas MBL do tipo IMP; mais tipicamente, as bactérias expressam enzimas MBL do tipo NDM e/ou enzimas MBL do tipo VIM; mais tipicamente, as bactérias expressam enzimas MBL do tipo NDM. As bactérias Gram-negativas podem expressar uma ou mais das seguintes enzimas: ACT-TYPE, CMY-4, CTX-M-3, CTX-M-15, IMP-1, IMP-28, KPC-2, NDM-1, OXA-48, OXA-181, SHV-OSBL, SHV-11, SHV-12, TEM-OSBL, TEM-1, VIM- 1 e/ou VIM-19.
[0198]A infecção bacteriana pode ser causada por bactérias das famílias E nterobacteriaceae, Pseudom onadaceae e/ou Moraxellaceae, mais tipicamente a infecção bacteriana é causada por bactérias das famílias E nterobacteriaceae e/ou Pseudom onadaceae, e mais tipicamente a infecção bacteriana é causada por bactérias da família Enterobacteriaceae. A infecção bacteriana pode sercausada porPseudomonas (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, — Pseudomonas —oryzihabitans ou Pseudomonas — plecoglossicida), Klebsiella, Escherichia, Acinetobacter ou Burkholderia. Por exemplo,a infecção bacteriana pode ser causada porKlebsiela pneumonia, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ou Acinetobacter baumannii. À infecção bacteriana pode ser causada por Escherichia coli, Klebsiella pneumonia ou Klebsiella oxytoca. A bactéria podeser um patógeno oportunista.
[0199]O0s compostos, composições e produtos da invenção são úteis na prevenção ou tratamento de infecção pelas seguintes cepas: NTBCO020 (cepa def. coliexpressando NDM-1, TEM-1 e CTX-M- 15); NTBCO035-2 (cepa deK. pneumoniae expressando NDM-1, CMY-4 e SHV- 11); NTBC104-1 (cepa de K. pneumoniae que expressa NDM-1 e SHV-11); NTBC123 (cepa deK. pneumoniaeque expressa NDM-1);NTBCO062 (cepa dek. pneumoniae que expressa IMP-1 e TEM-1); NTBC024 (cepa de K. pneumoniae que expressa VIM-19, TEM-1 e CTX-M-3); NTBCO042 (cepa de E. coli expressando VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12); NTBCO55 (cepa def. Coliexpressando VIM-1); e NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expressa IMP-28).
[0200]Os compostos, composições e produtos da invenção também podem ser úteis na prevenção ou tratamento de infecção pelas seguintes cepas. A combinação tripla é particularmente útil na prevenção ou tratamento da infecção por essas cepas: NTBCO019 (cepa de K. pneumonia expressando NDM-1, CTX-M-15 e OXA- 181); NTBC185 (cepa de K. pneumonia que expressa SHV-OSBL, TEM-OSBL, NDM-
1 e OXA-48); NTBC186 (cepa de K. pneumonia que expressa ACT-TYPE, VIM-1 e OXA-48); NTBC187 (cepa de K. pneumonia que expressa SHV-OSBL, NDM-1 e OXA- 48); e NTBC188 (cepa de K. pneumonia que expressa NDM-1 e KPC-2).
[0201]O composto, composição ou combinação da invenção pode ser usado para tratar ou prevenir infecções e condições causadas por qualquer uma ou uma combinação das bactérias mencionadas acima.Em particular, o composto, composição ou combinação da invenção pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de pneumonia. O composto, composição ou combinação também pode ser utilizado no tratamento de choque séptico, infecção do trato urinário e infecções do trato gastrointestinal, pele ou tecidos moles.
[0202]O composto, composição ou combinação da invenção pode ser usado para tratar pacientes com E nterobacteriaceae resistentes a Carbapenem (CRE). O CRE pode ser encontrado na comunidade ou em hospitais e outras instituições que são comumente associadas a pacientes de longa duração e que estão passando por intervenções médicas significativas, como as que são comumente atendidas em Unidades de Terapia Intensiva (UTI).
[0203]UmM composto, composição ou combinação da invenção pode ser administrado ao indivíduo, a fim de impedir o aparecimento ou a recorrência de um ou mais sintomas da infecção bacteriana. Isso é profilaxia. Nessa modalidade, o indivíduo pode ser assintomático. O indivíduo é tipicamente aquele que foi exposto à bactéria. Uma quantidade profilaticamente eficaz do agente ou formulação é administrada a um indivíduo. Uma quantidade profilaticamente eficaz é uma quantidade que impede o aparecimento de um ou mais sintomas da infecção bacteriana.
[0204]UmM composto, composição ou combinação da invenção pode ser administrado ao indivíduo a fim de tratar um ou mais sintomas da infecção bacteriana. Nessa modalidade, o indivíduo é tipicamente sintomático. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ou formulação é administrada a um indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas do distúrbio.
[0205]0 composto, composição ou combinação da invenção pode ser administrado em uma variedade de formas de dosagem. Assim, pode ser administrado por via oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos. A composição de formulação da invenção também pode ser administrada parentericamente, subcutaneamente, —intravenosamente, intramuscularmente, intrasternamente, transdermicamente ou por técnicas de infusão.O composto, composição ou combinação também pode ser administado como um supositório. De preferência, o composto, composição ou combinação pode ser administrado por administração inalada (aerossolizada) ou intravenosa, mais preferencialmente por administração inalada (aerossolizada).
[0206]O composto, composição ou combinação da invenção é tipicamente formulado para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação; por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregadores, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes — molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em gerali substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento de açúcar ou revestimento de película.
[0207]O0 composto, composição ou combinação da invenção pode ser formulado para administração inalada (aerossolizada) como uma solução ou suspensão. O composto, composição ou combinação da invenção pode ser administrado por um inalador de dose medida (MDI) ou um nebulizador, como um nebulizador eletrônico ou a jato. Alternativamente, o composto, composição ou combinação da invenção pode ser formulado para administração inalada como um medicamento em pó, essas formulações podem ser administradas a partir de um inalador de pó seco (DPI). Quando formulado para administração inalatória, o composto, composição ou combinação da invenção pode ser entregue na forma de partículas que têm um diâmetro aerodinâmico médio em massa (MMAD) de 1 a 100 um, preferencialmente de 1 a 50 um, mais preferencialmente de 1 a 20 um, como de 3 a 10 um, por exemplo, de 4 a 6 um. Quando o composto, composição ou combinação da invenção é entregue como um aerossol nebulizado, a referência aos diâmetros de partículas define o MMAD das gotículas do aerossol. O MMAD pode ser medido por qualquer técnica adequada, como difração a laser.
[0208] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol|.
[0209] As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool! polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares ou inalação pode conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
[0210]As soluções para inalação, injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, de preferência, podem estar na forma de soluções salinas isotônicas, aquosas e estéreis. Composições farmacêuticas adequadas para administração por injeção sem agulha, por exemplo, por via transdérmica, também podem ser utilizadas.
[0211]UmMa quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto da invenção é administrada a um indivíduo. A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, especialmente de acordo com o composto utilizado; a idade, peso e condição do indivíduo a sertratado; a via de administração; e o regime necessário. Novamente, um médico será capaz de determinar a via de administração e dosagem necessárias para qualquer indivíduo em particular. Uma dose diária típica é de cerca de 0,01 a 100 mg por kg, de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por exemplo, de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, de acordo com a atividade do inibidor específico, o idade, peso e condições do indivíduo a ser tratado, tipo e gravidade da doença e frequência e via de administração. De preferência, os níveis de dosagem diários são de 5mga29g.
[0212] Quando o composto da invenção é administrado a um indivíduo em combinação com outro agente ativo (por exemplo, na forma de uma combinação farmacêutica compreendendo um agente antibiótico e opcionalmente um inibidor de SBL), a dose do outro agente ativo (por exemplo, inibidor de SBL e/ou agente antibiótico) pode ser determinado como descrito acima. A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, especialmente de acordo com o agente utilizado; a idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado; a via de administração; e o regime necessário. Novamente, um médico será capaz de determinar a via de administração e dosagem necessárias para qualquer indivíduo em particular. Uma dose diária típica é de cerca de 0,01 a 100 mg por kg, de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por exemplo, de cerca de 1 a 10 mg/kg de peso corporal, de acordo com a atividade do inibidor específico, o idade, peso e condições do indivíduo a ser tratado, tipo e gravidade da doença e frequência e via de administração. De preferência, os níveis de dosagem diários são de 5mga29g.
[0213]As propriedades antibacterianas dos compostos aqui descritos significam que elas também são úteis no tratamento de infecção bacteriana in vitro, isto é, exceto no tratamento de indivíduos humanos ou animais. Assim, a invenção também fornece uma composição de limpeza compreendendo um derivado de tiazol de Fórmula (1) ou um sal do mesmo. A composição de limpeza pode ainda compreender, por exemplo, um detergente, um surfactante (incluindo surfactantes iônicos e não iônicos), um diluente, um alvejante (incluindo um hipoclorito como hipoclorito de sódio ou hipoclorito de cálcio, cloro, dióxido de cloro, peróxido de hidrogênio ou um aduto do mesmo, perborato de sódio e percarbonato de sódio), um álcool (como etanol ou isopropanol) ou um desinfetante. Tipicamente, o desinfetante pode ser selecionado a partir de benzil-4-clorofenol, amilfenol, fenilfenol, glutaraldeído, cloreto de alquil dimetil benzil amônio, cloreto de alquil dimetil etilbenzil amônio, iodo, ácido peracético e dióxido de cloro. Tipicamente, o detergente pode ser um detergente alcalino, como hidróxido de sódio, metassilicato de sódio ou carbonato de sódio, ou um detergente ácido, como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico ou ácido tartárico.
[0214]O0s seguintes exemplos ilustram à invenção. No entanto, eles não limitam a invenção de forma alguma. A esse respeito, é importante entender que o ensaio específico usado na seção Exemplos é projetado apenas para fornecer uma indicação da atividade biológica. Existem muitos ensaios disponíveis para determinar a atividade biológica e, portanto, um resultado negativo em qualquer ensaio em particular não é determinante.
Detalhes da experiência Metodologia sintética geral
[0215] Existem vários métodos sintéticos relacionados a essa classe de compostos descritos pela Fórmula 1 e que são descritos abaixo, em que R é considerado qualquer substituinte no anel fenila. ITA AUT AO Acurtm EE o IE, AX > os O fa) o º to) º DD) Esquema 1
[0216]A preparação do intermediário-chave de tiazol terc-butil 5-0(4- metoxifenil)metillamino)-1,3-tiazol-4-carboxilato foi descrita anteriormente (WO02014/198849) e é facilmente preparada em uma escala de 100 9. A reação disso com uma ampla gama de cloretos de arilsulfonila foi alcançada usando catálise básica (como piridina, trietilamina ou hidreto de sódio), resultando em intermediários de sulfonamida, como [A]. Outras versões do material de partida tiazol (por exemplo, R1 = etila; R2 = H) também são facilmente acessíveis ou mesmo comercialmente disponíveis. Muitos dos compostos aqui descritos são acessíveis a partir da reação padrão de Buchwald da bromofenilsulfonamida [A] com, por exemplo, glicinamidas protegidas, como [B]. A desproteção global catalisada por ácido revela a amina primária [C] que pode ser convertida em guanidina [D], se necessário (Esquema 1), usando um reagente de guanidinilação, como 1H-pirazol-1-carboximidamida. Neo tok Ae Ao EE A E, AX os O E) o º o) º DD) Esquema 2
[0217] Como alternativa, em vez de formar a ligação aril-nitrogênio usando a química de Buchwald no brometo de aril, é possível reagir certos intermediários de anilina, como [E] com os ácidos glicina protegidos por N, usando reagentes de acoplamento de peptídeos padrão, como o HATU, (Esquema 2)A desproteção e a guanidinilação rendem, então, [C] e [D] novamente, respectivamente. As “anilhas [E] estão disponíveis nos compostos nitro correspondentes por redução padrão ou nos intermediários bromo por uma reação de Buchwald usando amônia (por exemplo, consulte o Esquema 4).
NH R R R Ps 2 RE fel BEN NÉ NHa 9 9 f 9 o s Não o 5 Não 5 Não 5 Não ELE ——— AE —— EXE ——— XE, “e A 6 o
H NH H LOC SIS" os ARO os ARO Ss NH s NH
EX E AN o º fc) Esquema 3
[0218]Em certas circunstâncias, por exemplo, onde os substituintes no anel arila são particularmente absorvedores de elétrons, nem a amidação de Buchwald, nem a formação de amidas usando derivados de glicina protegidos são bem- sucedidas. Para essas situações, é necessário reagir a aniliha com cloreto de cloroacetila altamente reativo para obter o intermediário [F]. O deslocamento com azida de sódio fornece azidoacetamida [G], que pode ser reduzida com agentes redutores padrão, acessando [C] e [D] da maneira usual (Esquema 3). o" Ho Rd dk RA A WENOo SENHA o co. o o o A, Y O AS O. "o x Je SA Y HAS NOTO' É Não NO? É Ng Pu É Não Ê Não Los, - Los, r os, r” es o o H) o o o eo
CO a ax aa XE NAN Ns Boc
NE ONÔONHZ NEONÔN o o E" E. AE, o kk) o Esquema 4
[0219] Certos derivados de ureído requerem sínteses sob medida (Esquema 4). Por exemplo, a reação de Buchwald da bromoarilsulfonamida usual com a própria amônia como componente contendo nitrogênio fornece a anilina correspondente. À ativação dessa anilina com cloroformato de 4-nitrofenil produz [H], que reage com à hidrazina protegida por BOC [1] para produzir o produto acoplado [] ], possivelmente pela intermediação do isocianato derivado de [H]. O tratamento com ácido suave remove o grupo BOC que pode ser guanidinilado para proporcionar uma funcionalidade protegida de guanidina. À desproteção global dos grupos BOC, p- metoxibenzila e éster terc-butílico proporciona então guanidina IK]. R1. ? o RA So A ARA * Ao S— NRa o S— NRa SN EE —— E, AX, o nu 9 mM) | LEAR LEA Es ão Rº No ns Rº N-Boc E o Ts mm Esquema 5
[0220] Certos análogos requerem um intermediário crítico de glioxamida [M], que é sintetizado por reação da anilina usual com 0,5 equivalentes de cloreto de fumarila para dar bisamida simétrica [L]. A ozonólise prossegue para dar a glioxamida lábil [IM] que pode ser reagida com uma variedade de nucleófilos, incluindo a aminoguanidina protegida com bis-BOC, proporcionando [N], A desproteção global da maneira usual produz então a imina correspondente [O], (Esquema 5). Abreviações ACN Acetonitrila ACOH Ácido acético Ag (OTf) Triflato de prata AIBN Azobisisobutironitrila Boc Tert-butóxi-carbonila Boc20 Dicarbonato de di-terc-butila Cs2CO;3 Carbonato de césio CFU Unidade formadora de colônias Cul lodeto de cobre DCM Diclorometano DIPEA N, N-diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMS Dimetilsulfeto DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC.HCI Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'"- EtoOAc etilcarbodiimida EtoH Acetato de etila EGBN Etanol
Trietilamina HATU Hexafluorofosfato de 1-bis(dimetilamino)metileno]-
1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-oxidado HCl Ácido clorídrico HOBt Hidroxibenzotriazol H2504 Ácido sulfúrico IPA Álcool iso-propílico Km constante de Michaelis Mel lodeto de metila MeOH Metanol NBS N-bromo succinimida Na2CO3 Carbonato de Sódio Na2504 Sulfato de sódio Pd 2(dba); Tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0) PdCI 2 (PPh3)> Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) PdCl 2 (dppf) [1,1-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il) PMB Parametoxibenzila CHÁ Trietilamina TES Trietilsilano TMSOK Trimetilsilanolato de potássio TFA Ácido trifluoroacético TMSOTf Trifluorometanossulfonato de trimetilsililo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano
T3P Anidrido propilfosfínico TA Temperatura ambiente
[0221]A estrutura do cloreto de fenetilamina (RuP hos) P aládio (11) (aduto MTBE 1:1) usada para as etapas de acoplamento de Buchwald (complexo RuPhos Pd G1) é mostrada abaixo.
CO CH; Pdo + HCl OCH, CH: OLE * OiPr dO OiPr Exemplos Técnicas Gerais
[0222] Os espectros de 1H RMN são relatados a 300 ou 400 MHz em soluções DMSO-d6 (dem ppm), usando clorofórmio como padrão de referência (7,25 ppm). Quando as multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singuleto), d (dupleto), t (trigêmeo), m (multipleto), bs (singleto ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de trigêmeos)), q (quarteto). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em hertz (Hz).
[0223]O termo “purificado por prep hplc (MDAP)” refere-se à purificação de compostos usando um sistema de purificação automática direcionado à massa em uma máquina infinita Agilent 1260 com uma coluna XSelect CHS Prep C18, eluindo com ácido fórmico 0,1% em água/acetonitrila e detecção com um Quadruplo e LC/MS.
Exemplo 1 5-[(4-metoxifenil)metilaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário-chave 1) 1 o O o “ Oo. x
[0224] Uma suspensão de terc-butóxido de potássio (874 mg, 7,79 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. À isto, uma solução de isocianoacetato de terc-butila (1,0 9, 7,08 mmoles) em tetra- hidrofurano seco (5 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A isto, uma solução de isotiocianato de 4-metoxibenzila (1,27 9, 7,08 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução foi vertida em solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com Na2S0O4, filtrada e concentrada em vácuo até à secura.O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/ciclo-hexano) proporcionando o produto de título como um sólido amarelo pálido (852 mg). 1H RMN (CDCI3) 5: 7,81 (1H, m), 7,73 (1H, brs), 7,31-7,23 (2H, m), 6,92-6,85 (2H, m), 4,35 (2H, d), 3,80 (3H, s), 1,61 (9H, s). M/2 321 (M +H)* Exemplo 2 Ácido 5-[13,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino]Jtiazol-4-carboxílico F H x Lib o=-s F Ss NH EX os o 5-[(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metil] aminoltiazo|-4- carboxilato de terc-butila
F E
Q o=S F
EX o
[0225] Uma solução de 5-[(4-metoxifenil)metilaminoKiazol-4-carboxilato de terc- butila (1 9, 3,12 mmoles, 1 eq) em THF (15 ml) foi adicionada à suspensão de NaH em THF (10 ml) a 0 ºC sob atmosfera de árgon. Após 30 minutos, uma solução de cloreto de 4-bromo-3,5-difluoro-benzenossulfonila (1,0 g, 3,43 mmoles, 1,1 eq) em THF (15 ml) foi adicionada a O ºC sob atmosfera de árgon. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, extinta com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2 SO, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 5 ml) proporcionando um sólido amarelo pálido (800 mg, 44%). M/2 577,0 (M +H)* 5-[[4-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJamino]-3,5-difluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila Pq
N SOC N.
EXE o
[0226]Uma solução de 5-[(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,173 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (5 ml) foi purgado com árgon por 15 minutos. Em seguida, N-(2-amino- 2-0Xx0-etil) carbamato de terc-butila (45 mg, 0,26 mmol, 1,5 eq), K 3PO 4 (110 mg, 0,521 mmol, 3 eq), Pd 2 (dba) 3(16 mg, 0,17 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (30 mg, 0,052 mmol, 0,3 eq) foram adicionados sob atmosfera de árgon. A mistura de reação resultante foi aquecida a 85 ºC por 16 h em um frasco fechado. Deixou-se a temperatura arrefecer até à TA e a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com EtOAc (2 x 5 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila (25 ml), lavado com água (10 ml) e solução de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia “flash” (eluindo com 55% de acetato de etila em éter de petróleo), proporcionando um sólido amarelo pálido (60 mg, 51%). M/z 669,5 (M +H)+ Trifluoroacetato de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5-difluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico a
N ZA"
EX N oH o
[0227]Foi adicionado TFA (4 ml) ao 5-[[4-[[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJamino]-3,5-difluoro-fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,448 mmol, 1 eq) à temperatura ambiente e agitado por 4 h.O TFA foi evaporado por pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo para dar um sólido amarelo pálido (150 mg, 85%).
M/2 393,3 (M +H)* Ácido — 5-[[3,5-difluoro-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenillsulfonilamino]tiazol-4- carboxílico
F H NH Lã o=S F Ss NH EX on o
[0228]A uma solução agitada de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5- difluoro-fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (150 mg, 0,382 mmol, 1 eq) em DMF (5 ml) foi adicionado pirazol-1-carboxamidina; cloridrato (84 mg, 0,573 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (0,3 ml, 1,91 mmol, 5 eq) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (5 ml) ao resíduo e o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico (2x5 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (47 mg, 28%).
1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 13,20 (1H, s), 10,14 (1H, brs), 8,12 (1H, s), 7,55 (1H, brs), 7,43 (2H, d,J =7,2 Hz), 7,35-7,10 (3H, brs), 4,12 (2H, s).
M/z 434,9 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3; Temp da coluna: 35 ºC, vazão: 0,6 ml/min Condição de HPLC Prep.:
Coluna: Simetria C18 (300*19) mm, 7u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T/%B): 0/5,1/5,8/20,11/20,11,02/99,12/99,12,1/5,15/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +FA Exemplo 3 Ácido — 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico NON. SAS? NH2 Ss NH EX os o Cloreto de 5-fluoro-6-hidroxi-piridina-3-sulfonila N. oH Cc!
[0229]Foi adicionado 3-fluoropiridin-2-01 (2 g, 17,6 mmol) ao ácido clorossulfônico (20 ml, 300,3 mmoles) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 160 ºC por 2 h, resfriada à temperatura ambiente e vertida lentamente em água gelada (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtO Ac (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O composto bruto foi triturado com n- pentano (2 x 50 ml) para proporcionar um sólido esbranquiçado (2,7 9, 72%).
M/2 212,11 (M +H)* Cloreto de 6-cloro-5-fluoro-piridina-3-sulfonila NE! Cc
[0230] Adicionou-se cloreto de tionila (5 ml, 68,9 mmoles) ao cloreto de 5-fluoro- 6-hidroxi-piridina-3-sulfonila (1 g, 4,73 mmoles) em tolueno (25 ml) a 0 ºC. DMF (0,2 ml) foi então adicionado lentamente a O ºC. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 3 h, arrefecida até à TA e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi codestilado com tolueno (2 x 25 ml) para proporcionar um líquido amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (0,9 9, bruto). !H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 8,83 (1H, m), 8,04 (1H, m). 5-[(6-cloro-5-fluoro-3-piridil)sulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila N. Cl EX om o
[0231] Uma solução de 5-[(4-metoxifenil) metilaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 4,68 mmoles) em THF (25 ml) foi adicionada à suspensão de NaH (1,12 g, 46,8 mmoles) em THF (10 ml) a 0 ºC sob atmosfera de árgon. Após 15 minutos, uma solução de cloreto de 6-cloro-5-fluoro-piridina-3-sulfonila (1,6 9, 7,0 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionada à mistura de reação acima a O ºC sob atmosfera de árgon. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 0,5 h, extinta com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 10-15% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar um óleo amarelo (1,3 9, 54%). M/z 514,27 (M +H)* 5-[[6-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJamino]-5-fluoro-3-piridil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
LIL os ADE o
EXE o
[0232]A solução de 5-[(6-cloro-5-fluoro-3-piridil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,29 mmol) em 1,4- dioxano (5 ml) foi purgado com argônio por 20 minutos. Em seguida, N-(2-amino-2- 0x0-etil) carbamato de terc-butil (75 mg, 0,43 mmol), Cs2CO3 (282 mg, 0,87 mmol), Pd 2 (dba) 3(26 mg, 0,02 mmol)) e Xantphos (50 mg, 0,08 mmol) foram adicionados sob atmosfera de árgon. A mistura reacional resultante foi aquecida a 70 ºC durante 0,5 h em um tubo selado, deixada arrefecer até à TA, filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com acetato de etila (2 x 3 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia “flash” (eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar um sólido amarelo pálido (75 mg, 39%). M/2 652,41 (M +H)* Trifluoacetato de ácido 5-[[6-[(2-aminoacetil)amino]-5-fluoro-3- piridillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico é SA IA, o s NH Sd or o
[0233]Foi adicionado TFA (1,5 ml) a uma solução de 5-[[6-[[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJlamino]-5-fluoro-3-piridillsulfonil-[(4-metoxifenil)metil] aminokiazol-4-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 ml) a 0 ºC, deixado agitar à TA por 18 h e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 2 ml), n-pentano (2 x 2 ml) e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (60 mg, bruto). M/z 376,24 (M +H)* Ácido — 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-piridillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico N. N Ss NH on o
[0234] Pirazol-1-carboxamidina; cloridrato (70 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,6 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 5-[[6-[(2- aminoacetil)amino]-5-fluoro-3-piridillsulfonilamino Kiazol-4-carboxílico (120 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 ml) à TA. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado HCI 1N gelado (2 ml) ao composto bruto e agitado por 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (25 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 13,20 (1H, brs), 10,8 (1H, brs), 8,51 (1H,d,) = 1,6 Hz), 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, dd, / =9,6 Hz,/ =1,6 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,26 (3H, brs), 4,20 (2H, d,/ =4,4 Hz). M/2 418,18 (M +H) * Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min. Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: PHENYL HEXYL (15030) mm 5 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1%, (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 6/30, 8,9/30, 8,95/99, 11/99, 11,1/5, 14/5; Solubilidade: ACN +THF. Exemplo 4 Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H
N NH FAS fr s NH EX or o N- [3-amino-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-0x0-prop-1- enil] carbamato de terc-butila H2N. NBoc
[0235]A solução de NaHCO3 saturada (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 3-amino-3-imino-propanamida (3 g, 29,6 mmol) em dioxano (20 ml) à TA. Então, (Boc)20 (16,5 ml, 74,0 mmol) foi adicionado gota a gota a O ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h, concentrada sob pressão reduzida e água (30 ml) foi adicionada ao resíduo. O composto bruto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluindo com 2% de metanol em DCM) para proporcionar um sólido esbranquiçado (3,1 g, 34%).
M/2 302,36 (M +H)* 5-[[4-[3,3-bis (terc-butoxicarbonilamino) prop-2-enoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N NHBoc LAS eos
EXE o
[0236]A solução de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,1 9, 1,97 mmol) em 1,4- dioxano (15 ml) foi purgado com árgon por 15 minutos. Em seguida, N-[3-amino-1- (terc-butoxicarbonilamino)-3-ox0-prop-1-enil] carbamato de terc-butila (892 mg, 2,95 mmoles), K3P01(837 mg, 3,94 mmoles), Pd2(dba)3; (180 mg, 0,19 mmol) e Xantphos (342 mg, 0,59 mmol) foram adicionados sob atmosfera de árgon. A mistura de reação resultante foi aquecida a 65 ºC por 3 h em um tubo selado, resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com EtO Ac (2 x 10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado com água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO2, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia “flash” (eluindo com 55% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar um sólido amarelo pálido (1,3 9, 85%).
M/2 778,52 (M +H)* Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonila- minoltiazol-4-carboxílico
NH AS Tr s NH 4X on o
[0237]Foi adicionado TFA (6 ml) ao terc-butil 5-[[4-[3,3-bis (terc- butoxicarbonilamino) prop-2-enoilamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil) metil ] aminoltiazol-4-carboxilato (600 mg, 0,77 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (47 mg, 15%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) 5 13,42 (1H, brs), 10,34 (1H, brs), 8,99 (2H, brs), 8,62 (2H, brs), 8,14-8,02 (2H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 3,68 (2H, s).
M/2 402,3 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: PRONTOSIL (250*19) mm, 5 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1%, (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 7,3/59, 7,4/99, 11/99, 11,1/5, 14/5; Solubilidade: ACN +THF +H20 + ácido fórmico.
Exemplos 5 e 6
Exemplo 5: Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino]Jtiazol-4-carboxílico q
H NH fã o-s o s NH EX or o Exemplo 6: Ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino]Jtiazol-4-carboxílico O, Nº Fá N.
A o=S s NH Sl on o Cloreto de 4-bromo-3-ciano-benzenossulfonila q & o o-S Cl
[0238] Solução A: A uma solução agitada de 5-amino-2-bromo-benzonitrilo (2 9, 10,1 mmoles) em ACOH (25 ml) foi adicionado conc. HCI (5 ml) a 0 ºC e agitado por minutos. Em seguida, NaNO>2 (770 mg, 11,1 mmol) em H20 (10 ml) foi adicionado à mesma temperatura e agitou-se durante 20 minutos.
[0239] Solução-B: gás de SO2 foi purgado em AcOH (25 ml) durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de CuCl 2 (1,62 g, 12,2 mmoles) em H20 (10 ml) foi adicionado a O ºC e agitou-se durante 20 minutos. Depois disso, a Solução-B foi adicionada gota a gota à Solução-A. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e diluída com água (20 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com n-pentano (2 x 20 ml) e seco sob alto vácuo para dar um sólido amarelo (1,7 g, 60%).
Ácido — 5-[[3-ciano-4-[(2-hidroxiacetil)amino]fenil]lsulfonil-metil-aminoJtiazo1-4- carboxílico
N |
H
OA o-s DZ o S— N-pMB 4 os o Esse composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2, etapa b.
M/z 658,8 (M +H)* c. Trifluoroacetato de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3,5-difluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
N ' H * NO NH?
SSI Ss NH EX or o Esse composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2, etapa c.
M/z 382,4 (M +H)* Ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-ciano-fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico e ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-carbamoil-fenil ácido]sulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico N O. NH? R de SE O NH? NH2 ss NH Ss NH 4X on SA on o o
[0240]TFA: HO (9 1 5m) foi adicionada a5-[4-[12-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJamino]-3-ciano-fenil]Jsulfonil-[(4 - metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,60 mmol) à TA.A mistura de reação foi agitada por 6he concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) e seco sob alto vácuo para obterum sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (300 mg, bruto) (72% de 5-[[4- Ácido [(2-aminoacetil)amino]-3-
ciano-fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico e 8% de ácido 5-[[4-[(2- aminoacetil)amino]-3-carbamoil-fenil]lsulfonilamino] ácido tiazol-4-carboxílico) .
M/z 382,05 (M +H) +e 400,01 (M +H)* Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2-guanidinoacetil)amino]Yfenil]lsulfonilaminoJtiazo|-4- carboxílico e ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonila ácido minoltiazol-4-carboxílico À NH Og NH2 NH to AA o-S o-s ss NH s NH XL or Sl on o o
[0241] Pirazol-1-carboxamidina (172 mg, 1,18mmol) e DIPEA (0,3 ml, 157 mmol) foram adicionados a uma solução agitada deácido 5-[[4-[(2- aminoacetil)amino]-3-ciano-fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico e ácido — 5-[[4-[(2- aminoacetil)amino]-3-carbamoil-fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico (300 mg, 0,78 mmol) em DMF (5 ml) à TA. A mistura reacional resultante foi agitada à TA durante 16 h e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (5 ml) ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico (2 x 5 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativo obtendo-se os produtos do título: Exemplo 5 (72 mg, sólido esbranquiçado): !H RMN (400 MHz, DMSO- d 6, 5 13,30 (1H, brs), 10,50 (1H, brs), 8,09 (1H, s), 8,02 (1H, d,/ =2,0 Hz), 7,99 (1H, dd,/ =8,8 Hz,/ =2,0 Hz), 7,82 (1H, d,/ =8,8 Hz), 7,52 (2H, brs), 7,23 (3H, brs), 4,13 (2H, s).
M/2z 424,34 (M +H)* Exemplo 6 (5,2 mg, sólido esbranquiçado): 1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 13,42 (1H, brs), 12,0 (1H, brs), 8,59 (1H, brs), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H,d,/ =2,0 Hz), 8,03 (1H,s), 7,83 (1H, dd,/ =8,8 Hz,/ =2,0 Hz), 7,8 O (1H, brs), 7,44 (4H, brs), 4,07 (2H, s).
M/z 442,34 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B : 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3 ; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: Simetria C18 (150*25) mm, 10 u; Fase móvel: (A) 0, 05 % de ácido fórmico (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 5/20, 10,5/24, 10,52/99, 12/99, 12,02/5,15/5; Solubilidade: ACN+H20 +THF+FA.
[0242] Os compostos preparados usando métodos análogos aos descritos nos Exemplos 2 a 6e purificados de maneira semelhante por HPL C preparativo são mostrados na Tabela abaixo.
porem] esta O Nome eme Acido 5-[[3-fluoro-4-[(2- guanidinoacetil)Jamino]fenil] o crê sulfonilaminotiazol-4-carboxílico 7 o=s F ET" M/z 415,2 (M-Na)- ten 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,1 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,93 (1H, brs), 7,48 (2H,d,J =7 Hz), 3,88 (2H, s). Ácido 5-[[4-[[2- [carbamimidoiil (metil) nu nH amino] acetil] amino]-3-fluoro- OCL YA fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico o=-s F Ss NH on M/2 431,2 (M +H)* º !H RMN (d6-DMSO) 5 13,30 (1H, s), 10,14 (1H, brs), 8,44 (1H, s), 8,13 (1H, m),
ema] sta Nome Remessa — 8,07 (1H, s), 7,57-7,32 (5H, brs), 4,27 (2H, s), o o esaçs A Ácido 5-[[2,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil) ' x» amino] fenillsulfonilamino Ktiazol-4-carboxílico DEE: s FA, º M/2 435,3 (M +H)* A or *H RMN (d6-DMSO) 513,3 (1H, s), º 10,3 (1H, brs), 8,1 (1H, s), 8,04 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,39-7,09 (4H, brs), 4,10 (2H, s). Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-ilamino)acetilJamino]-2,5-difluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
RA 1 SL Y M/z 461,3 (M+H)+ o SO !H RMN (d6-DMSO) 5 13,19 (1H, s), N JS 10,1 (1H, brs), 8,39 (2H, brs), 8,10 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,55 (1H, m), 4,09 (2H, s), 3,60 (4H, Ss). Ácido 5-[[4-[[(2R )-2- guanidinopropanoil] " NH amino] fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico
N A 1 SN M/2 413,3 (M +H)* on !H RMN (d6-DMSO) 5 13,6 (1H, s), o 10,3 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,71 (5H, m), 7.25-
6.96 (4H, s 1), 4,25 (1H, t / =7,2 Hz), 1,40 (3H, d,J =6,8 Hz).
ema] ssmea T Nomeâemess — Ácido 5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino- propanoil] amino]-3-fluoro- w nº fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico 1) ZOTÁ À Ss. NH M/z 430,3 (M +H)+ 4X os 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,5 (1H, brs), 9 9,51 (1H, brs), 8,45 (1H, t / = 8 Hz), 8,19 (1H, s), 7,91 (2H, m), 4,22 (2H, s), 3,42 (3H, s), 3,35 (3H, s).
Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino- propanoil)amino]-3,5-difluoro- o têre fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico 1 os eo NH 3 ET" M/z 420,3 (M +H)* son 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,21 (1H, s), 9,01 (2H, brs), 8,58 (2H, brs), 8,12 (1H, s), 7,43 (2H, d,/ =7,2 Hz), 3,62 (2H, s).
Ácido 5-[[6-[(2-guanidinoacetil) amino] piridazin-3-illsulfonilaminoKiazol-4- carboxílico M/2 401,4 (M +H)* x us um e (d6-DMSO) 5 13,1 (1H, o os , , brs), 8,45 (1H, s), 8,38 (1H, dJ = 4 SO 9,6 Hz), 8,21 (1H, brs), 8,10 (1H, s), 8,07 (1H, N 5 m), 7,89-7,68 (4H, brs), 4,13 (2H, s).
O intermediário-chave cloreto de 6- cloro-3-piridazulfonil foi “preparado — como descrito na literatura, K. Ashtonet al, WO02013/123444.
oem] estu TO Nome Remessa — Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-ilamino)acetilJamino]-3,5-difluoro- À O fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico 1 OS EX os M/z 461,3 (M +H) + N JS 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,1 (1H, brs), 10,1 (1H, brs), 8,12 (1H, s), 7,42 2H, dJ = 9,6 Hz), 4,14 (2H, s), 3,59 (4H, s).
Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]- 3-metoxi-fenillsulfonilaminoYtiazol-4- carboxílico M/2 429,3 (M +H)* 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,59 (1H, brs), CN Nº [9,41 (1H, brs), 8,44 (1H,s), 8,10 (1H,d,) = 1 LS TON ga Hz), 8,04 (1H, s), 7,77 (1H, brs), 7,56- 6 EX 7,32 (4H, brs), 7,30 (2H, m), 4,09 (2H, s), 3,86 o» (3H, s).
O intermediário-chave cloreto de 4- acetamido-3-metoxibenzenossulfonila foi preparado por procedimentos da literatura, P. Patel et al., Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17,
6610.
Acido 5-[[3-cloro-4-[(2- guanidinoacetil) LE amino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico o=S 7 & no M/z 433,3 (M +H)* ten 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,4 (1H, brs), 9,81 (1H, brs), 8,43 (1H, s), 8,08 (1H,s), 7,95 (1H, d,/ = 8,4 Hz), 7,38 (1H, d,/ =2 Hz),
ema] sta Nome emas — 7,67 (1H, m), 7,51-7,22 (4H, brs), 4,12 (2H, Ss).
O intermediário-chave cloreto de 3- cloro-4-nitrobenzeno-1-sulfonila está disponível comercialmente.
Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2- guanidinoacetil)Jamino]fenillsulfonilaminoJtiaz À ne ol-4-carboxílico Rn ) 2d 6 O 37º M/2 424,3 (M +H) + AX or 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,26 (1H, brs), o 10,51 (1H, brs), 8,09 (1H, s), 8,03 (1H, m), 7,99 (1H, m), 7,83 (1H, d,/ =8,8 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,38-7,13 (4H, brs), 4,13 (2H, s).
Ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2- guanidinoacetil)Jamino]fenillsulfonilaminoJtiaz ol-4-carboxílico O. ". Fá 1 O TN M/2 442,3 (M +H)* 7 os 1H RMN (d6-DMSO) 5 13,41 (1H, brs), " 12,01 (1H, brs), 8,59 (1H, brs), 8,51 (1H, d,J =8,8 Hz), 8,41 (1H,s), 8,20 (1H,d,) =2 Hz), 8,04 (1H, s), 7,84 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,5 4-7,30 (4H, brs), 4,07 (2H, s). Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]- À, ve 3-(trifluorometoxi) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- H 7 1 ST carboxílico 8 a SI on M/2 483,0 (M +H)* o !H RMN (d6-DMSO) 5 13,38 (1H, s), 10,1 (1H, brs), 8,17 (1H, d,/ = 9 Hz), 8,09 ema] sta TO Nometemess — (1H, s), 7,72 (1H, m), 7,64 (1H, dJ = 1,5 Hz), 7,54 (1H, brs), 7,39-7,25 (4H, brs), 4,12 (2H, s).
O intermediário-chave cloreto de 4- bromo-3-(trifluorometoxi) benzenossulfonila foi preparado de acordo com os procedimentos da literatura, CM. Park et al,, ). Med. Chem., 2008, 51, 6902 Ácido 5-[[3-fluoro-4-(3- guanidinopropanoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico 1 ZA" e M/2 431,2 (M +H)* 9 Eos 1H RMN (d6-DMSO) 5 10,19 (1H, s), o 8. 37 (1H, brs), 8.18 (1H,t, J= 8,1 Hz), 7,60 (2H, m) 746(1H, mm), 7,35 - 6,81 (4H, brs), 3,40 (2H, m), 2,710 (2H,t) =6,3 Hz). Exemplo 20 Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino fenil]lsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico N. IT TA NH2 Ss NH
SO o 5-[[4-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxilato de etila
N SD NHBoS ss NH pos o
[0243] DIPEA (0,63 ml, 3,66 mmoles) e HATU (696 mg, 1,83 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino) acético (321 mg, 1,83 mmol) em DMF (5 ml). A mistura de reação foi agitada à TA por 15 minutos e, em seguida, foi adicionado 5-[(4-aminofenil)sulfonilaminoJiazol-4-carboxilato de etila (400 mg, 1,22 mmol) à mesma temperatura sob atmosfera de N2. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi dissolvido em 10% de MeOH em DCM (20 ml), lavada com NHaCI sat. (2 x 10 ml), água (10 ml) e uma solução de salmoura (10 ml). À camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 3% de MeOH) proporcionando um sólido esbranquiçado (400 mg, 67%). M/z 484,8 (M +H) *507,06 (M + Na)* 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino]Jtiazol|-4-carboxilato de etila
H N. SO To s NH Sl os o
[0244]2N HCl em EtO (4 ml) foi adicionada a acetato de 5-[[4-[[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJamino]Ifenil]lsulfoniaminotiazol-4-carboxilato de metila (400 mg, 0,82 mmol) em éter dietílico (5 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada por 5 h à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (HCOOH/CH3CN/H20) para se obter um sólido (300 mg, 94%) esbranquiçado. M/2 385,13 (M +H) * 5-[[4-[[2-[IN,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimido(í1]] amino]acetilJamino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxilato de etila
H DO
N ST VA NHBoc Ss NH A os: o
[0245] DIPEA (0,08 ml, 0,49 mmol) e N - [(terc-butoxicarbonilamino)-pirazol-1- il-metileno] carbamato de terc-butila (87 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxilato (270 mg, 0,70 mmol) em DMF (5 ml) à TA. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi dissolvido em 10% de MeOH em DCM (20 ml), lavado com água (10 ml) e solução de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou- se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 4% de MeOH em DCM) proporcionando um sólido esbranquiçado (250 mg, 56%). M/z 626,97 (M +H)* Ácido 5-[[4-[[2-[[(Z)-N, N'-bis (terc-butoxicarbonil) carbamimidoiil] amino] acetil] amino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico) H x
N AS Ts NHBoc gs. NH os o
[0246]TMSOK (69 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de etil 5-[[4-[[2-I[N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoiilJlaminoJacetil] — amino] fenil] sulfonilamino)Jtiazol-4-carboxilato (170 mg, 0,27 mmol) em THF (4 ml) à TA sob atmosfera de N2. A mistura de reação resultante foi agitada a 40 ºC por 5he concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (5 ml) e acidificado com HCI 1N (pH ajustado —2). O sólido resultante foi filtrado, lavado com n- pentano e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (70 mg em bruto, 43%). M/z 598,92 (M +H)* Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]fenil] sulfonilam inoJtiazol-4-carboxílico
N. SO TA NH? Ss NH EX on o
[0247] HC] 2N em Éter (1 ml) foi adicionado a ácido 5-[[4-[[2-[[(Z)-N, N'-bis (terc- butoxicarbonil)carbamimidoiilJamino]acetilJamino] fenillsulfonilamino]ltiazol-4- carboxílico (70 mg, 0,11 mmol) em éter dietílico (2 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto de título como um sólido esbranquiçado (11 mg, 23%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d 65 13,59 (1H, s), 10,42 (1H, brs), 8,02 (1H, s), 7,68-7,63 (5H, m), 7,42 (4H, brs), 4,02 (2H, s). M/2 398,78 (M +H) * Exemplo 21 Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-il)acetilJlamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H N
ZLTO Ss NH Son o 5-[[4-[(2-cianoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N FO
EXE o
[0248]Uma solução de ácido 2-cianoacético (86 mg, 1,01 mmol) e PCI 5(210 mg, 1,01 mmol) em DCM (20 ml) foi aquecida ao refluxo por 30 minutos. A temperatura da mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de 5-[(4- amino-3-fluoro-fenil) sulfonil-[[(4-metoxifenil)metil JaminoJtiazol-4-carboxilato de terc- butila (500 mg, 1,01 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a refluxo durante 2,5 h,
arrefecida para a TA, diluiu-se com DCM (50 ml) e lavado com solução aquosa de NaHCO;3 (30 ml), água (30 ml) e solução de salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 1-2% de MeOH em DCM) para proporcionar um sólido amarelo pálido (180 mg, 31%). M/z 561,43 (M +H) * 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-il)acetilJlamino]-3-fluoro-fenillsulfonil-[(4- metoxifenil) metil] amino Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N
FATO EX oe o
[0249]0 gás de HCl foi passado para uma solução de 5-[[4-[(2- cianoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,53 mmol) em etanol: ELO (1:2, 30 ml) a 0 ºC durante 2 h. A mistura de reação resultante foi mantida em geladeira por 16 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida a 40 ºC. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml) e etileno diamina (48 mg, 0,80 mmol) foi adicionado à TA. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido marrom pálido que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (330 mg, bruto). M/z 548,29 (M-Boc +H) * Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-il)acetilJlamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H
N x SO ê NH sd on o
[0250]Foi adicionado TFA (3 ml) ao 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo|-2- iNacetillamino]-3-fluoro-fenil] sulfonil- [ (4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto de título como um sólido esbranquiçado (26 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6) 5 13,50 (1H, brs), 10,30 (1H, brs), 8,29 (2H, brs), 8,08-8,04 (2H, m), 7,54-7,48 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,36-3,28 (2H, obs), 2,88-2,85 (2H, m). M/2 428,37 (M +H)* Exemplo 22 Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino) propanoil] amino] fenillsulfonilamino] tiazol-4-carboxílico "
N NH Ss NH EX or o 5-[[3-fluoro-4-[[3- [hidroxi (metil)amino]-3-imino-propanoil] amino] fenil]lsulfonil- [(4-metoxifenil)metilJamino]tiazol-4 -carboxilato de terc-butila
H SS N NH
EXT o
[0251] MeENHOH.HCI1 (298 mg, 3,56 mmol) e carbonato de sódio (472 mg, 4,45 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-[[4-[(2-cianoacetil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJaminotiazol-4-carboxilato de terc-butila (19,1,78 mmol) em etanol (15 ml) à TA. A mistura de reação resultante foi agitada a 60 ºC por 3 h, arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e lavada com etanol (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi triturado com Et2O0 (2x10 ml) e secou-se sob alto vácuo para se obter um sólido castanho que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. M/z 608,03 (M +H)*
5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino) propanoill amino] fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butil
H N NH
SO o
[0252] Adicionou-se bis (pinacolato) diboro (Adv. S ynth. Catal. 2015, 357, 451- 462) (357 mg, 1,4 mmol) auma solução de terc-butil 5-[[3-fluoro-4-[[3- [hidroxi (metil)amino]-3-imino-propanoil] amino] fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJaminoJtiazo]l- 4-carboxilato de metila (570 mg, O. 93 mmol) em acetonitrila (10 ml) à TA. A mistura reacional resultante foiagitada à TA durante 1 he concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 2% de trietilamina em 10% de metanol e DCM) para proporcionar um sólido amarelo pálido (130 mg, 23%). M/z 592,05 (M +H)* Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino) propanoil] amino] fenillsulfonilamino] tiazol-4-carboxílico
H N. NH Ss. NH Sor o
[0253]Foi adicionado TFA (3ml) aoterc-butil 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3- (metilamino) propanoil]l amino] fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metillaminoltiazol-4- carboxilato de etila (13 O mg, 0. 21 mmol) à TA. A mistura de reação foi agitada por 2hãà temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, proporcionando o produto de título como um sólido amarelo (20 mg, 22%). 1H RMN (4 00 MHz, CF 3COOD) 59,53 (1H, brs), 8,42 (1H,t/ =8,0,0 Hz), 8,20 (1H,s), 7.92 (1H, d, / =8,0,8Hz), 7.88 (1H, d, / =9,2 Hz), 4,08 (2H, s), 3,18 (3H, s). M/2 416,34 (M +H)*
Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min. Condição de HPLC Prep.: Coluna: Simetria C18 (300*19) mm, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 8,9/40, 8,92/99, 12/99, 12,1/5, 15/; Solubilidade: ACN +H20 +THF. Exemplo 23 Ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil) aminoltiazol-5-illsulfonilaminoJiazol-4- carboxílico Dos,
H o-S s NH or o Cloreto de 2-acetamidotiazol-5-sulfonila
H o ão 0-8
CI
[0254] Adicionou-se N-tiazol-2-ilacetamida (5 g, 35,2 mmol) em porções a uma solução de ácido clorossulfônico (11,7 ml, 176 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 4 h, arrefecida à temperatura ambiente e vertida em água gelada (100 ml). O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (20 ml). O precipitado foi triturado com n- pentano (2 x 20 ml) e azeotropado com tolueno para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (2 g em bruto, 23%). M/2 241,23 (M +H)* 5-[(2-acetamidotiazol-5-il)sulfonilamino Jtiazol-4-carboxilato de etila
H 8 No XL os o
[0255]Uma solução de 5-aminotiazol-4-carboxilato de etila (300 mg, 1,74 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à uma solução agitada de NaH (250 mg, 10,4 mmol) em THF (10 ml) a 0 ºC e agitado por 5 minutos. Em seguida, uma solução de cloreto de 2-acetamidotiazol-5-sulfonil (502 mg, 2,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à mistura de reação a O ºC.A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1 h. Foi adicionada água gelada (30 ml) à mistura de reação que foi então lavada com EtOAc (2 x 15 ml). A camada aquosa foi acidificada a pH 2,0 usando HC1 IN e extraída com EtO Ac (3 x 15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um sólido castanho pálido o qual foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional (175 mg em bruto; 26%). M/2 377,32 (M +H) * Cloridrato de 5-[(2-aminotiazol-5-il)sulfonilamino]Jtiazol-4- carboxilato de etila NH, aà EX om o
[0256]Foi adicionado HCI concentrado (7 ml) a uma solução de 5-[(2- acetamidotiazol-5-il)sulfonilamino Itiazol-4-carboxilato de etila (700 mg, 1,86 mmol) em etanol (70 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada por 5 h e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi lavado com éter dietílico (20 ml), n- pentano (20 ml) e seco sob alto vácuo para dar um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (600 mg, bruto). M/z 335,04 (M +H)*
5-[[2-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJamino Jtiazol-5-illsulfonilamino Jtiazo]- 4-carboxilato de etila ge os ET" NNE! o
[0257] Foram adicionados HATU (1,36 9, 3,58 mmol) e DIPEA (2,5 ml, 14,3 mmol) a uma solução agitada de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino) acético (628 mg, 3,58 mmol) em DMF (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à TA por 15 minutos e, em seguida, cloridrato de etil 5-[(2-aminotiazol-5- i)sulfonilamino Jtiazol-4-carboxilato, cloridrato (600 mg, 1,79 mmol) foi adicionado à mesma temperatura sob N 2 atmosfera. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 18 h. Foi adicionada água gelada (30 ml) e extraída com DCM (3 x 20 ml). À camada orgânica foi seca sobre Na2SOa, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com o uso de 60-80% de EtOAc em éter de petróleo), proporcionando um sólido marrom (400 mg, 45%). M/2 492,34 (M +H)* Ácido 5-[[2-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJaminoJtiazol-5- illsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico gm o=s ET"
NONO o
[0258] F oi adicionado TMS OK (625 mg, 4,8 mmol) a uma solução agitada de 5- [[2-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJaminoJtiazol-5-illsulfonilaminoJtiazo|-4- carboxilato de etila (400 mg, 0,8 mmol) em THF (40 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 1 h, concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água (2 ml) ao resíduo. A mistura de reação foi acidificada para pH 2 usando HC1 IN. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 10 ml), n-pentano (10 ml) e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido amarelo pálido (200 mg, 53%). M/z 464,30 (M +H) *
Cloridrato de ácido 5-[[2-[(2-aminoacetil) aminoJtiazol-5-illsulfonilaminoXiazo]- 4-carboxílico
RS o s o o Ss NH A on o
[0259]HC] em ELO (2 M, 10 ml) foi adicionado a5-[(2-[/2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJamino]tiazol-5-illsulfonilaminoJtiazol-4-carboxico (200 mg 0,43 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 3 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi lavado com éter dietílico (2 x 5 ml) e n- pentano (5 ml) proporcionando um sólido amarelo pálido que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (150 mg, bruto). M/z 364,30 (M +H)*+ Ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil) aminoltiazol-5-il] sulfonilam inoltiazol-4- carboxílico
HN YX—NH2
NS
N o se, 9 o Ss NH or o
[0260] DIPEA (0,44 ml, 2,7 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 5-[[2-[(2-aminoacetil)amino]tiazol-5-illsulfonilaminoJtiazol|-4-carboxílico, cloridrato (100 mg, 0,27 mmol) e cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (80 mg, 0,55 mmol) em DMF (2 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 6 h. O DMF foi evaporado e, em seguida, foi adicionada água (3 ml) ao material bruto resultante, agitando por 5 minutos. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 2 ml) e depois seco sob alto vácuo. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando um sólido esbranquiçado (16 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 5 13,28 (1H, s), 12,6 (1H, brs), 8,15 (1H, s), 7,71 (1H,s), 7,44 (1H,t / =6,4 Hz), 7,21 (4H, brs), 4,11 (2H, d,/ =6,4 Hz).
M/z 405,9 (M +H) * Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7um) Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% no
ACN Gradiente: Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3 Temp da coluna: 35 ºC, Vazão: 0,6 ml/min Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: Atlantis T3 (250*19) mm, 5u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila Fluxo: 19 ml/min Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 8.2/55, 8.21/99, 10/99, 10.1/5, 13/5 Diluente: ACN +H20 +FA Exemplo 24 Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoil-hidrazino)-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico H x No ET" No o 5-[[4-(2-etoxi-2-0x0-etil)-3-fluoro-fenil]s ulfonil-[(4-metoxifenil)metil JaminoJtiazo!- 4-carboxilato de terc-butila OEt
N
EXE o
[0261] Uma mistura de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (2 g, 3,58 mmoles), 3-etoxi de potássio 3-o0xo-propanoato (1,2 9, 7,16 mmol) e DMAP (43 mg, 0,35 mmol) em mesitileno (20 ml) foram purgados com gás argônio por 30 minutos. BINAP (222 mg, 0,35 mmol) e Pd2 (dba) 3 (327 mg, 0,35 mmol) foram então adicionados à mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada a 120 ºC por 18 h, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 40% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar um sólido amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (0,45 g, bruto). M/z 565,43 (M +H) + 5-[[3-fluoro-4-(2-hidrazino-2-0x0-etil)fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H * NH, ET evB No o
[0262]F oi adicionado hidrato de hidrazina (709 mg, 14,1 mmol) a uma solução agitada de terc-butil 5-[[4-(2-etoxi-2-0x0-etil)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJamino]tiazol-4-carboxilato (400 mg, 0,7 mmol) em etanol (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetida a refluxo durante 5 h e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (350 mg, bruto). M/z 551,42 (M +H)* 5-[[4-[2- [2- N, N'-bis (terc-butoxicarbonil) carbamimidoil] hidrazino]-2-0x0-etil]- 3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4- metoxifenil)metillamino]Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila H e Ny NHBoc
N
EXE o
[0263] DIPE A (0,32 ml, 1,89 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5- [[3-fluoro-4-(2-hidrazino-2-0x0-etil)fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)Mmetil] —aminoltiazol-4- carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,63 mmol) e N-N-I(terc-butoxicarbonilamino)- pirazol-1-il-metileno]carbamato de terc-butila (394 mg, 1,27 mmol) em DMF (5 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 18 h. Foi adicionada água gelada à mistura reacional e agitada durante 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 60% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar um sólido amarelo (120 mg, 23%).
M/2 793,53 (M +H)* Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoil-hidrazino)-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico H x N. s NH Sd on o
[0264]Foi adicionado TFA (2 ml) ao 5-I[4-12- [2-[(Z)-N, N'bis (terc- butoxicarbonil) carbamimidoil] hidrazino]-2-0x0-etil])-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJamino]tiazol-4-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,15 mmol) à TA. À mistura de reação foi agitada por 3h à mesma temperatura e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto — resultante foi triturado “com éter dietílio (2x5 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter o produto do título como um sólido esbranquiçado (23 mg).
!H RMN (4 00 MHz, DMSO- ds) 5 13,40 (1H, brs), 8,06 (1H, s), 7,63 (3H, brs), 7,51-7,39 (3H, m), 3,56 (2H, s).
M/2 417,35 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: C18 (30019) mm Symmetry, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,05% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T/%B): 0/2, 1/2, 8/20, 10,5/20, 10,51/99, 12/99, 12,1/2, 15/2; Solubilidade: ACN +H20 +THF.
[0265]Os compostos preparados por métodos análogos aos descritos acima para os Exemplos 20a 24e purificados de maneira semelhante por HPLC preparativa são mostrados na Tabela abaixo: - Ácido 5-[[4-[2-[(2-amino- 2-imino-etil)>amino]-2-0x0-etil]-3- fluoro-fenil]lsulfonilamino] tiazol-4-carboxílico M/2 416,1 (M +H)* 'H RMN (d6-DMSO) 513,1 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 8,49 (3H, brs), 8,07 (1H, brs), 7,48 (1H, m), 7,43 (2H, m), 3,89 (2H, s), 3,61 (2H, s), 2,07 (1H, Ss). Exemplo 26 Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico
F H H NH Abe Mm o oz=Ss F s NH EX on o 5-[(4-amino-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila
F e & os F ET eve N. ofBu o"
[0266] Uma solução saturada de NH 3 em dioxano (120 ml) foi adicionada a uma mistura de 5-[(4-bromo-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metillaminoJtiazolo-4-
carboxilato de terc-butila (2 g, 3,47 mmoles), Xantphos (0,6 g, 1,04 mmol), Pd2(dba)3(0,317 g, 0,34 mmol) e K3PO41(2,2 9, 10,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em tubo selado a 100 ºC por 5 h, filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada foi lavada com acetato de etila (2 x 25 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido amarelo pálido (1,25 9, 70%). M/z 512,4 (M +H)*; 534,56 (M +Na)* 5-[[3,5-difluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilamino]fenil] sulfonil- [(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila Deenem
SO o
[0267] Cloridrato de (4-nitrofenil) carbonato (1,57 9, 7,82 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 5-[(4-amino-3,5-difluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (2 g, 3,91 mmoles) em tolueno (120 ml) à temperatura ambiente e refluiu durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (3,5 g, em bruto). 5-[[4-[(terc-butoxicarbonilamino )|carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil] sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila SK Ds "NHBoc o-S AE 9 Exa o
[0268] DIPEA (2,6 ml, 15,5 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 5-[[3,5- difluoro-4-[(4-nitrofenoxi)carbonilaminoJfenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil)metil] amino Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 5,17 mmol) e N-aminocarbamato de terc- butil (1,36 g, 10,3 mmol) em THF (100 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 70% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido amarelo pálido (1,5 9, 43%).
M/2 670,4 (M +H)* Cloridrato de ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(hidrazinocarbonilamino)fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJamino]tiazol-4-carboxílico, cloridrato À Red, TA, º
EXT o
[0269]HC] em EtO (2 M, 200 ml) foi adicionada a5-l[4-[(terc- butoxicarbonilamino) carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil] sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 2,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 24 h, arrefeceu-se a O ºC durante 30 minutos e Et2O foi decantado. O produto bruto foi triturado com éter dietílico (2 x 40 ml) e seco sob alto vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado (1 g, bruto).
M/z 514,3 (M+H)* Ácido 5-[[4-[IIN,N'-bis (terc-butoxicarbonil) carbamimidoil] amino] carbamoilamino]-3,5-difluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJlaminotiazo|-4- carboxílico F H H NBoc s Ns NHBo0
LAS N.
EXE o
[0270]Foi adicionado DIPEA (3,0 ml, 17,5 mmol) à uma solução agitada de ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(hidrazinocarbonilamino)fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxílico, cloridrato (1 g, 1,75 mmol) e (NZ)-N-[(terc- butoxicarbonilamino)-pirazol-1-il-metileno] carbamato de terc-butila (0,54 g, 1,75 mmol) em DMF (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 h e a DMF foi removida. Em seguida, foi adicionada água ao produto bruto, agitando por 5 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado (1,25 g, bruto).
M/2 756,1 (M +H)* Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico
F NH
LOCA o=Ss F Ss NH EX o o
[0271]Foi adicionado TFA (13 ml) a ácido 5-[[4-[[I(Z)-N, N'bis (terc- butoxicarbonil) carbamimidil) carbamimidoiil] amino] carbamoilamino]-3,5-difluoro- fenil] sulfonil-[[4-metoxifenil)metilJamino]Jtiazol-4-carboxílico (1,25 g, 1,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 h à TA e o TFA foi evaporado através de lavagem com gás N2. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico e purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (150 mg).
!H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 13,28 (1H, brs), 8,70 (3H, brs), 8,12 (1H, s), 7,39 (2H, d,/ =6,9 Hz), 7,0 -7,37 (3H, brs).
M/2 436,0 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em água, B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; Gradiente: Tempo (min) /% B 0/2, 0,2/2, 1,5/98, 2,6/98, 2,61/2, 3,2/2; Temp da coluna: 45 ºC, vazão: 0.8 ml/min Condição de HPLC Prep.: Coluna: X selecione C18 (150 * 30 mm), 5u; Fase móvel: ácido fórmico a 0,05% em H 20: acetonitrila; Fluxo: 25 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/50, 8/50, 8/40, 9/40, 9.1/98, 11/98, 11.1/5, 14/40 Diluente: ACN +H 20 +MeOH +THF.
Exemplo 27 Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino) fenil] sulfonilam inoltiazol- 4-carboxílico
H x
NO A FAS Ho
EX N oH o 5-[[3-fluoro-4-[(4-nitrofenoxi) carbonilamino] fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila 4 XxX NO A, FLS" Ss NH AX or o
[0272]Foi adicionado cloroformato de p-nitrofenila (1,33 g, 6,0 mmol) a uma solução agitada de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4 -carboxilato de terc-butila (1 g, 2,02 mmol) em tolueno (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 120 ºC por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com n-pentano (2 x 10 ml) e seco sob alto vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (1,5 9, bruto). M/z 659,43 (M +H)*+
[0273] 5-[[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino) etoxicarbonilamino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila No nos Dos N.
EXE o
[0274] N-(2-hidroxietil) carbamato de terc-butila (440 mg, 2,73 mmol) e DIPEA (0,97 ml, 5,46 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[[3-fluoro-4-[(4- nitrofenoxi)carbonilamino]fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metil Jamino Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,2 9, 1,82 mmol) em THF (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Foi adicionada água gelada seguida de extração com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SOa anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido esbranquiçado (500 mg, 40%). M/z 681,50 (M +H)* Trifluoroacetato — de — ácido 5-[[4-(2-aminoetoxicarbonilamino)-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico
H NO NH,
SAS ss NH on o
[0275]Foi adicionado TFA (5 ml) a 5-[[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino) etoxicarbonilamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJiazol-4- carboxilato de terc-butila (450 mg, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 24 h à mesma temperatura e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (350 mg, bruto). M/2 405,36 (M +H) * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino) fenillsulfonilaminotiazo!- 4-carboxílico H x
NO A
ZE gs. NH on o
[0276] Adicionou-se cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (136 mg, 0,92 mmol) e DIPEA (055 ml 30 mmol) à uma solução agitada de 5-[[4-(2- aminoetoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenillsulfonilamino] trifluoroacetato de ácido tiazol- 4-carboxílico (250 mg, 0,61 mmol) em DMF (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h concentrada sob pressão reduzida e água (5 ml) foi adicionada ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (45 mg, 16%).
1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6) 5 13,42 (1H, brs), 9,60 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,79 (1H, t / =8,0 Hz), 7,62-7,56 (1H, m), 7,51 (1H, d,/ =8,0 Hz,/ =2,0 Hz), 7,46 (1H, dd, / =10,4 Hz, 2,0 Hz), 7,12 (4H, brs), 4,18 (2H, t / =5,2 Hz), 3,48-3,40 (2H, m).
M/2 447,27 (M +H)*
[0277] Os compostos preparados usando métodos análogos aos descritos para os Exemplos 2 6 e 2 7 e purificados de maneira semelhante por HPLC preparativa são mostrados na Tabela abaixo: penosa O rome RmeNesSs Ácido 5-114- (carbamimidoilcarbamoil- amino)-3-fluoro- fenillsulfonilamino] NONoonH, | tiazol-4-carboxílico SOS bh 8 EX os M/2 402,9 (M +H) * o 'H RMN (d6-DMSO) 313,5 (1H, brs), 8,18 (1H, brs), 8,13 (1H, m), 8,04 (1H, s), 7,72 (1H, brs), 7,40 (2H, m) 6,96-6,61 (4H, m). Ácido 5-[[3-fluoro-4- (guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- RS carboxílico 29 ZOO KO SO M/2 416,3 (M +H) + o 'H RMN (d6-DMSO) 58,49 (1H, s), 8,04 (1H, brs), 7,88 (1H, brs), 7,50 (4H, m), 3,94 (2H, brs).
[Ps] sms eme tmveNess Ácido 5-[[4-[(2-amino-2- imino-etil) carbamoilamino]-3-fluoro-fenil] sulfonilaminoJtiazol-4- À NA carboxílico TOA.
Emo M/2 417,3 (M +H)* on 1H RMN (d6-DMSO) º 513,5 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 9,21-8,71 (4H, m), 8,43 (1H, s), 8,19 (1H,t/ =8,4 Hz), 8,06 (1H, s), 7,46 (2H,t / = 8,8 Hz), 7,29 (1H, m), 4,04 (2H, d,/ =5,2 Hz). Ácido — 5-[[3-fluoro-4-(2- guanidinoetilsulfanil- carbonilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico sonho n ZÇST M/2 463,1 (M +H) * EX or 1H RMN (d6-DMSO) o 313,42 (1H, s), 10,51 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,79 (1H,t) =7,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,51 (2H, m), 7,31-6,79 (4H, m), 3,36 (2H,t/ = 6,5 Hz) 3,36 (2H,tJ =6,5Hz). Exemplo 32 Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico
Lo 8 LOS
EX N oH o 5-[[4-[(2-Cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N cl
SE N
EE o
[0278] EN (276 mg, 2,73 mmol) e cloreto de cloroacetila (185 mg, 1,64 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de terc-butil-5-[(4-amino-3-fluoro- fenil)sulfonil-[[4-metoxifenil)metil] aminoktiazol-4-carboxilato (450 mg, 0,91 mmol) em DCM (5 ml) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 h, extinta com água gelada (5 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 5 ml) para proporcionar um sólido verde que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (400 mg, bruto). M/z 570,69 (M +H)* 5-[[4-[(2-azidoacetil)amino]-3-fluoro-fenilsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N N. N.
EXE o
[0279] NaN3 (92 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc- butil-5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlamino] aminoltiazol-4-carboxilato (400 mg, 0,70 mmol) em DMF (5 ml) à TA. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h, extinta com água gelada (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S0Oa,filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 5 ml) para proporcionar um sólido marrom claro (370 mg, 91%).
M/2 577,23 (M +H)* 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H É N NH: Does i
EXE "%
[0280]Pd/C a 10% (300 mg) foi adicionado à solução de 5-[[4-[(2- azidoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (370 mg, 0,64 mmol) em EtO Ac (10 ml) à TA sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à TA sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão do balão) por 16 h, filtrada através de uma almofada de celite e lavada com EtO Ac (20 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 5 ml) para proporcionar um sólido marrom (340 mg, 96%).
M/z 551,35 (M +H)* 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-ilamino )acetilJamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil- [(4-metoxifenil) metil] amino Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila Elo
EXT o
[0281]Foi adicionado 2-metilsulfanil-4,5-di-hidro-1H-imidazol (124 mg, 0,50 mmol) a uma solução agitada de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil Isulfonil- [(4-metoxifenil) metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,72 mmol) em THF (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 70 ºC por 48 h em um frasco fechado e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (500 mg, bruto).
M/z 619,36 (M +H)*
Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenil] sulfonila- minoltiazol- 4-carboxílico
RO ALON! s NH EX or o
[0282]Foi adicionado TFA (5 ml) ao 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo|-2- ilamino)acetilJamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenilmetilJaminoJtiazo!1-4- carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,50 mmol) a O ºC e agitado à TA por 6h. O TFA foi evaporado por pressão reduzida e o produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido branco (37 mg, 18%).
1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6,5 13,43 (1H, brs), 10,20 (1H, brs), 8,4 (3H, brs), 8,11-8,08 (2H, m), 7,55-7,48 (2H, m), 4,08 (2H, s), 3,60 (4H, s).
M/2 443,24 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3; Temp da coluna: 35 ºC, Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: Atlantis T3 (25019) mm, 5u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/5, 1/5, 9/30, 10,31/99, 12/99, 12,1/5, 15/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF.
Exemplo 33 Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4-carboximidoilamino)acetilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H x N. Dossss
EX N oH o 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carbotioilamino)acetilJamino] fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
RÃ N. Dossas N.
EXE o
[0283] Solução de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,9 mmol) e di (imidazol-1-il) methanethione (242 mg, 1,36 mmol) em CH2Chl (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionada morfolina (118 mg, 1,36 mmol) e a mistura de reação resultante foi agitada a 40 ºC por 1h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo.
[0284]O composto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com 3% de MeOH em CH2Cb para se obter um material gomoso cor de rosa pálida (100 mg, 83%).
M/z 680,42 (M +H)* 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4-carboximidoylamino )acetilJamino] fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila H x N.
FOTO N.
EXE o
[0285]F oi adicionado Ag (OTf) (255 mg, 0,99 mmol) à uma solução de 5-[[3- fluoro-4-[[2-(morfolina-4-carbotioilamino )acetilJamino]fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (450 mg, 0,66 mmol) em CH2Chl2: THF (1:1,20 ml). A mistura de reação foi arrefecida até - 30 ºC e NH 3do gás purgado durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada à TA por 4 h, extinta com MeOH (1 ml) e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com 3% de MeOH em CH2Ch2 para se obter um material gomoso branco (250 mg, 57%).
M/z 663,53 (M +H) * Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4-carboximidoilamino)acetilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico Dossao Ss NH on o
[0286]Uma solução de 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolina-4- carboximidoylamino)acetillamino] — fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila em TFA:H20 (95: 5, 2 ml) foi agitada à TA durante 3 h. À mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi neutralizado com amônia metanólica. Então, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa, proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (12,4 mg, 8%).
1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6) 5 13,32 (1H, brs), 9,67 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,05-7,85 (3H, m), 7,63-7,61 (2H, m), 7,52-7,49 (1H, m), 4,18 (2H, brs), 3,63-3,55 (4H, m), 3,50-3,30 (4H, obs).
M/2 487,34 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC, Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: C18 (300*19) mm Symmetry, 7 u;
Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 7.1/56, 7.15/99, 10/99, 10.1/5, 13/5; Solubilidade: CH3CN+H20.
Exemplo 34 Ácido 5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]acetil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico Hu NH AN Doesss ss NH on o
[0287] DIPEA (0,1 ml, 0,58 mmol) e NaN (CN) 2(142 mg, 1,6 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro- fenil] sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol) em DMF (5 ml) à TA sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 48 h e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi diluído com água (5 ml) e acidificado a pH —2-3 com HCI 1N. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (20,8 mg, 8%).
1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6, 5 12,8 (1H, brs), 10,0 (1H,s), 8,17 (1H,s), 8,13- 8,09 (1H, m), 7,55-7,52 (2H, m), 6,96 (1H, brs), 6,87 (2H, s), 4,00 (2H, d,/ =6,0 Hz).
M/2 442,18 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3; Temp da coluna: 35 ºC, Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: XBRIDGE C18 (150 * 19) mm, 5 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min,
Gradiente -(T /% B): 0/0, 2/0, 8/20, 10,9/20, 10,95/99, 13/99, 13,10/0, 16/0; Solubilidade: ACN +H 20 +THF. Exemplo 35 Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonila- minoltiazol-4-carboxílico
H NH
N E. N oH o Ácido 5-[[4-(3-cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJamino]tiazol-4-carboxílico o ci” o-s Fº
N
EXE o
[0288] Anidrido acético (5 ml) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de 3-cloropropanoíla (1,5 g, 3,04 mmol) em DCM (5 ml) a 0 ºC. Após minutos, adicionou-se 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,5 gd) em DCM (10 ml) a O ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 h, extinta com água resfriada com gelo (20 ml) e extraída com DCM (2 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar um sólido esbranquiçado (600 mg, 33%). M/z 584,40 (M +H)* b. 5-[[4-(3-cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
RA A FA!
N SK om o
[0289] Cianeto de sódio (76 mg, 1,54 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 5-[[4-(3-cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4 carboxílico (600 mg, 1,02 mmol) em DMF (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 h e extinta com água gelada (10 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com Et2O (2x10 ml) e secou-se sob alto vácuo para se obter um sólido (500 mg, 84%) marrom.
M/z 597,24 (M +Na)* Cc. 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro-fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
RA D NH7
EX SE "%
[0290]O gás de HCl foi passado para uma solução agitada de 5-[[4-(3- cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,69 mmol) em etanol: ELO (1:4,10 ml) a 0 ºC durante 2 h. A mistura de reação resultante foi mantida a 4 ºC por 16 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 ml) e NH3do gás foi passada durante 20 minutos. Os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo para dar um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (350 mg, bruto).
M/z 592,43 (M +H)* d. Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
RA N. XE 5 NH2 Ss NH on o
[0291] TFA:H20 (95: 5,3 ml) foi adicionada a 5-[[4-[(4-amino-4-imino- butanoil)>amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,592 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 h e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (31 mg, 12%).
!H RMN (400 MHz, DMSO-d 65 13,40 (1H, s), 10,08 (1H, s), 8,99-8,71 (4H, m), 8,07 (1H, s), 8,05-8,01 (1H, m), 7,54-7,46 (2H, m), 2,85 (2H, t / =7,2 Hz), 2,62 (2H,t) =7,2 Hz).
M/2 415,93 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 2/98, 3,4/98, 3,5/3, 4/3; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: Simetria C18 (300 * 19) mm, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/5, 1/5, 7/20, 10.1/20, 10.1/99, 13/99, 13.1/5, 16/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +DMSO +concFA.
Exemplo 36 Ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]-2-il) propanoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico to
FAESA Ss NH on o Ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]-2-il) propanoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxílico
CS)
E o
[0292]O gás de HCl foi passado para uma solução agitada de 5-[[4-(3- cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (310 mg, 0,53 mmol) em etanol: ELO (1:4,15 ml) a 0 ºC durante 2 h. A mistura de reação resultante foi mantida em geladeira por 16 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (5 ml). Em seguida, foi adicionado etileno diamina (32 mg, 0,53 mmol) à TA. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 8 he concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com n- pentano (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (400 mg, bruto). M/z 618,46 (M +H)* Ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]-2-il) propanoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
LD
AÇO s NH EX os o
[0293]TFA: H 20 (95: 5, 3 ml) foi adicionada à ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)propanoilamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil[(4-metoxifenil)metil] aminoltiazol- 4-carboxílico (280 mg, 0,45 mmol) a O ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto de título como um sólido esbranquiçado (21 mg, 10%). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6, 5 13,45 (1H, brs), 9,80 (1H, brs), 8,12-8,04 (2H, m), 7,54-7,44 (2H, m), 3.65 (4H, s), 2,82-2,77 (2H, m), 2,62-2,58 (2H, m). M/2 441,98 (M +H)* Condição de LC-MS:
Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min. Condição de HPLC Prep.: Coluna: Simetria C18 (300*19) mm, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/5, 1/5, 7/30, 8,7/30, 8,75/99, 11/99, 11,1/5, 13/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF. Exemplo 37 Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H N NH
OO ss NH 4X on o 5-[[4-(2-cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N Cl
CÁ
EXE o
[0294]F oi adicionado cloreto de 2-cloropropanoil (1,48 ml, 15,1 mmol) a uma solução agitada de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (3 g, 6,0 mmol) em DCM (50 ml) a O ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 50 ml), pentano (2 x 50 ml) e seco sob pressão reduzida para proporcionar um sólido esbranquiçado (3,4 9, 95%). M/z 606,28 (M +Na)*; 582,75 (MH)-
5-[[4-(2-cianopropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H Ss N SS
N
EXE o
[0295]NaCN (570 mg, 11,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-[[4-(2- cloropropanoilamino)-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4 - carboxilato de terc-butila (3,4 g, 5,8 mmol) em DMF (35 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 16 h e extinta com água resfriada com gelo. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 40% de EtO Ac em éter de petróleo) para proporcionar um sólido esbranquiçado (1,5 g, 44%). M/z 597,29 (M +Na)*; 573,62 (MH)- 5-[[3-fluoro-4-[[3-(hidroxiamino)-3-imino-2-metil-propanoil] amino] fenillsulfonil- [(4-metoxifenil)metilJamino]tiazol-4 -carboxilato de terc-butila
H SS N NH LOSS
EXE o
[0296] NH2OH.HCI (362 mg, 5,22 mmol) e Na 2 CO 3(828 mg, 7,8 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[[4-(2-cianopropanoilamino)-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 2,61 mmol) em EtoH (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 65 ºC por 1 h, arrefecida até à TA e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um material gomoso amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (1,5 g, bruto). M/z 608,48 (M +H) *+ 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)>amino]-3-fluoro-fenil]ls ulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila
H N NH
N EX o o
[0297] Adicionou-se pó de ferro (193 mg, 3,4 mmol) ao 5-[[3-fluoro-4-[[3- (hidroxiamino)-3-imino-2-metil-propanoil] amino] fenil] sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,57 mmol) em etanol: água (1:1,3 ml) e aquecido ao refluxo por 30 minutos. Em seguida, foi adicionado HCI 1 N (0,3 ml) em etanol: água (1:1,3 ml) à mistura de reação durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por mais 1 h a 70 ºC, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de celite. A almofada de celite foi lavada com etanol (2 x 10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um líquido amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (340 mg, bruto). M/z 592,28 (M +H)* Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
H N. NH EX. N oH o
[0298] 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)>amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil- [(4-metoxifenil) metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (340 mg, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução de TFA:HO (9:1,3 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h e concentrada sob pressão reduzida (abaixo de 30 ºC da temperatura do banho). O resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto de título como um sólido esbranquiçado (48,2 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 6 5 13,40 (1H, brs), 10,25 (1H, s), 8,89 (2H, s), 8,65 (2H, s), 8,11 (1H, s), 8,0 (1H, t/ =8,1 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 3,87 (1H,q,J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, d,) =7,2 Hz). M/2 416,34 (M +H)*
Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min. Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: C18 (300*19) mm Symmetry, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 8/50, 8.1/99, 11/99, 11.1/5, 14/5; Solubilidade: ACN +H 20 + concentrado FA. Exemplo 38 Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2- iminoimidazolidin -1-il)acetilJamino] fenillsulfonilamino] tiazol-4-carboxílico Rd
ZATO ss NH EX os o 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-tioxoimidazo idin-1-il)acetilJamino ] fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metil] amino ]tiazol-4-carboxilato de terc-butila FASO" N.
EXE o
[0299] Solução de 5-[[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,87 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi adicionado a uma solução agitada de etilenodiamina (0,29 ml, 4,38 mmol) em acetonitrila (50 ml) durante um período de 30 minutos a 75 ºC.A mistura de reação resultante foi agitada a 75 ºC por 2,5 h. Foi adicionada di (imidazol-
1-il) metanotiona (1,56 9, 8,77 mmol) a 75 ºC e a reação foi agitada durante 1 h à mesma temperatura e depois concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi diluído com EtOAc (50 ml), lavada com água (10 ml) e solução de salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou- se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 60% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar um sólido castanho claro (200 mg, 36%). M/z 636,20 (M +H)* 5-[[ 3-fluoro- 4-[[2-(2- iminoimidazolidin -1-il)acetilJamino ] fenillsulfonil- [(4 - metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila Rol ZA"
N
EXE o
[0300]Ag (OTf) (121 mg, 0,47 mmol) e NH3saturada em THF (5 ml) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[[3-fluoro- 4-[[2-(2- tioxoimidazoidin-1- iNacetillamino]fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJlamino Jiazol-4-carboxilato de — terc- butila (200 mg, 0,31 mmol) em CH2Ch (10 ml) a -30 ºC sob nitrogênio atmosfera. À mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h, extinta com MeOH (2 ml) e agitada à TA por 10 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com CH2Ch (2 x 10 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um líquido marrom escuro que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (300 mg, bruto). M/z 619,48 (M +H)* Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazolidin-1-il)acetilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
LOS
EX N oH o
[0301] TFA:H20 (9:1,5 ml) foi adicionada a 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2- iminoimidazolidin-1-il)acetilJamino]fenillsulfonil[((4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-
carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,43 mmol)a O ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 3 he concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter o produto do título como um sólido esbranquiçado (10,6 mg).
1H RMN (4 00 MHz, DMSO- d 65 13,32 (1H, brs), 10,24 (1H, s), 8,70 (1H, brs), 8,12 (1H, s), 7,68-7,60 (3H, m), 7,47 (1H, dd,/ =8,0 Hz, / =7,6 Hz), 7,38 (1H, s), 4,11 (2H, s), 3,74-3,67 (2H, m), 3,61-3,55 (2H, m).
M/2 443,24 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC, Vazão: 0,6 ml/min Condição de HPLC Prep.: Coluna utilizada: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u; Fase móvel: (A) 0,1 % de ácido fórmico (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente -(T /% B): 0/5, 1/5, 7/30, 8,25/30, 8,3/99, 11 /99, 11.1/5, 14/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF Exemplo 39 Ácido — 5-[[4-[[2-[[N-(2-aminoetil)carbamimidoilamino]Jacetil]l amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico Red on:
EX N oH o 5-[[4-[[12- [2-(terc-butoxicarbonilamino) etilcarbamotioilamino] acetil] amino]-3- fluoro-fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metil Jamino]tiazol-4- carboxilato de terc-butila duto
SOCO ETF eva à OtBu Vo
[0302] Dilimidazol-1-il)]metanotiona (97 mg, 0,54 mmol) foi adicionado à uma solução agitada uma solução de 5-[[4-[(2-aminoacetil)amino]-3-fluoro-fenil] sulfonil- [(4-metoxifenil) metilJlamino Ktiazol-4-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,36 mmol) em DCM (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à TA durante 4 h e NHXCH2CH2NHBoc (174 mg, 1,08 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40 ºCpor 6 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografa “em coluna (eluindo com60% de EtOAc em éter de petróleo) para proporcionar um sólido marrom (80 mg, 29%). M/2 753,43 (M +H)* 5-[[4-[[2-[[IN- [2-(terc-butoxicarbonilamino) etil] carbamimidoiil] amino] acetil] amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJaminotiazol-4-carboxilato de terc- butila H x Hu N N. (o)
YVONONOS o
ZOÇTEITIT ET eve à otBu Vo
[0303] F oi adicionado Ag (OTf) (107 mg, 0,47 mmol) a uma solução agitada de 5-[[4-[12- [2-(terc-butoxicarbonilamino) etilcarbamotioilamino] acetil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4-metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de metila de terc-butila (220 mg, 0,27 mmol) em CH2CI (10 ml) à TA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e NH3saturada em THF (5 ml) foi adicionada a -30 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à TA durante 6 h, filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com CH2CI2(10 ml). O filtrado foi concentrado e o material bruto obtido foi triturado com n-pentano (10 ml) para dar um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. M/z2 736,40 (M +H)*
Ácido 5-[[4-[[2-[[IN-(2-aminoetil) carbamimidoil] amino] acetil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico 4 x N. NH> E. N oH o
[0304]TFA:H20 (9:12 ml) foi adicionada a 5-[[4-[12-[IN- [2-(terc- butoxicarbonilamino) etil] carbamimidoil] amino] acetilJlamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (210 mg, 0,28 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido castanho (25 mg).
'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 58,13 (1H, brs), 8,09 (1H,s), 7,42-7,30 (2H, m), 6,96 (1H, dd, / =8,7 Hz, / =8,4 Hz), 6,20 - 6,00 (1H, m), 5,70 - 5,40 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,27 (2H, brs), 2,80-2,75 (2H, m).
M/z 460,30 (M +H)*+ Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T/%B): 0/5, 1/5, 7/25, 12/30, 12.1/99, 15/99, 15,1/5, 18/5; Solubilidade: ACN+H20 +THF+FA.
[0305]Os compostos preparados usando métodos análogos aos descritos acima para o Exemplo 39 usando metilamina na etapa a e purificados de maneira semelhante por HPLC preparativa são mostrados na Tabela abaixo: -
[Em] Rs tome RNNeNESS Ácido — 5-[[3-fluoro-4-[[2- [(N- metilcarbamimidoil)amino]acetil] amino] fenillsulfonilaminoJtiazol- 4-carboxílico Rd SIX M/2 431,2 (M +H) * EX 1H RMN (d6-DMSO) o 5 13.39 (1H, s), 9,65 (1H, s), 8,11 (1H, m), 8,05 (1H, m), 7,94 (3H, m), 7,61 (2H, m), 7,49 (1H, t / =8,4 Hz), 388 (2H, d, J =5,2 Hz), 2,65 (3H, d, J =4,4 Hz). Exemplo 41 Ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoil-hidrazino )acetil Jamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico N No NH
SL K
EX N oH o 5-[[4-[[2-(2-terc-butoxicarbonil-hidrazino)acetilJamino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N n-NHBoc Dos
N
EXE o
[0306]K] (1,17 g, 7,01 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5-[[4-[(2- cloroacetil)>amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metil JaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (29,3,50 mmoles))em DMF (20 ml) à temperatura ambiente. Após 10 minutos, foi adicionado N-aminocarbamato de terc-butila (695 mg, 5,26 mmol) à mistura reacional à mesma temperatura. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (25 ml) ao composto bruto e agitada durante 20 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob alto vácuo para proporcionar um sólido amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (1,2 9, 52%).
M/z 666,48 (M +H)* Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-hidrazinoacetil)amino]fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico K NH>z
HS s NH on o
[0307]Foi adicionado TFA (4 ml) a 5-[[4-[[2-(2-terc-butoxicarbonil- hidrazino)acetillamino]-3-fluoro-fenillsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJamino]Jtiazo|-4- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 1,80 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h e concentrada sob pressão redutora. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (3x10 ml) para proporcionar um sólido amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (1 9, bruto).
M/z 390,32 (M +H)*+ Ácido 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoil-hidrazino )acetilJamino]-3-fluoro-fenil] sulfonila- minoltiazol-4-carboxílico
RÃ AL, o H NH ss NH 4X on o
[0308] DIPEA (1,1 ml, 6,42 mmoles) e pirazol-1-carboxamidina; cloridrato (212 mg, 1,92 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 5- [[3-fluoro-4-[(2-hidrazinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino Jtiazo|-4- carboxílico (500 mg, 1,28 mmol) em DMF (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h, concentrada sob pressão reduzida e água (5 ml) foi adicionada ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtO (2x10 ml) e secou-se sob alto vácuo. O produto cru de foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (15 mg).
1H RMN (4 00 MHz, DMSO- ds) 5 13,4 O (1H, brs), 1 0 .0 (1H, brs), 9. 0 O (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,05 (1H, m), 7,55-7,49 (2H, m), 7,45-7,22 (3H, brs), 5,67 (1H, brs), 3,62 (2H, d,/ =4,4 Hz).
M/2 432,37 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: X PONTE C18 (150 * 19) mm, 5 u; Fase móvel (A) Ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): (T /% B): 0/0, 3/0, 8,8/33, 9/33, 9,10/99, 12/99, 12,10/0, 15/0; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +DMSO +FA.
Exemplo 42 Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinooxiacetil)amino Ifenil]lsulfonilamino Jtiazol-4- carboxílico N No NH? FAS e ss NH Ko o 5-[[4-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)oxiacetillamino]-3-fluoro-fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
Ny o NHBo0
FAX
EXE o
[0309]JUmMa — solução de N-hidroxicarbamato de terc-butila (175 mg, 1,31 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à suspensão de NaH (195 mg, 4,38 mmol) em THF (10 ml) a 0 ºC sob atmosfera de árgon e agitada à TA por 30 minutos. Então 5- [[4-[(2-cloroacetil)amino]-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4-metoxifenil)metilJlaminoJtiazo|-4- carboxilato de terc-butil (500 m g, 0,87 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura reacional acima a O ºC sob atmosfera de árgon. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 1,5 h, extinta com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2x 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer um sólido amarelo (350 mg, 59%). M/z 667,10 (M +H)* Ácido 5-[[4-[(2-aminooxiacetil)amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonilaminoJtiazo|-4- carboxílico RM NH: o-NHz
FAS ss NH on o
[0310] TFA:H20 (9:1,3 ml) foi adicionada a 5-[[4-[[2-(terc- butoxicarbonilamino)oxiacetilJamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,44 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (3x10 ml) para proporcionar um sólido esbranquiçado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (200 mg, bruto). M/z 390,95 (M +H)*+ Ácido — 5-[[3-fluoro-4-[(2-guanidinoo xiacetil)amino]fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico
Ade AL, o NH ss NH 4X on o
[0311] DIPEA (0,26 ml, 1,53 mmol) e pirazol-1-carboxamidina; cloridrato (149 mg, 0,92 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[[4-[(2- aminooxiacetil)>amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonilamino]Jtiazol-4-carboxílico (200 mg, 0,51 mmol) em DMF (6 ml) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 6 h, concentrada sob pressão reduzida e água (5 ml) foi adicionada ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtO (2x10 ml) e secou-se sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para se obter o produto do título como um sólido (70 mg, 31%) esbranquiçado.
1H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 13,50 (1H, brs), 5 9,60 (1H, s), 8,37 (2H, brs), 8,17-8,12 (1H, m), 8,07 (1H, s), 7,58-7,51 (2H, m), 5,45 (2H, brs), 4,62 (2H, brs), 4,22 (2H,s).
M/2 433,30 (M +H)*+ Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05 % em Água B: Ácido Fórmico a 0,05 % em Acetoniítrila; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3,3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,5/3; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: X PONTE C18 (150 * 19) mm, 5u; Fase móvel (A) Ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): -(T /% B): 0/0, 3/0, 8,8/33, 9/33, 9,10/99, 12/99, 12,10/0, 15/0; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +DMSO +FA.
Exemplo 43
Ácido 5-[[4-[[(2E )-2-(carbamimidoil-hidrazono)acetilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico N NM NH: WeswN NHz SAX o Nº s NH A on o
[0312]5-[[4-[[4-[4-[(4-terc-butoxicarboniltiazol-5-il)-[(4-metoxifenil) metil] sulfamoil]-2-fluoro-anilino]-4-0x0-but-2-enoil] amino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila o tBuo N
SO o F. $=o H o
N 2 AX AO o=s F S— N-pmB os o
[0313] Dicloreto de but-2-enodioíla de (0,18 9, 1,2 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado a uma solução de 5-[(4-amino-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,0 mmol) em DCM (10 ml) a 0 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 h, diluída com DCM e lavada com água (2 x 10 ml) e solução de salmoura (2 x 10 ml). À camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar um sólido amarelo pálido (500 mg, 23%). M/z 1067,05 (M +H)* 5-[[3-fluoro-4-(oxaldeído-amino)fenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJamino]Jtiazo]- 4-carboxilato de terc-butila
H
N yo o FX, o S— N-PmB ST os o
[0314]UmMa solução de 5-[[4-[[4-[4-[(4-terc-butoxicarbonil-tiazol-5-il)- [(4- metoxifenil) metil] sulfamoil]-2-fluoro-anilino]- 4-0x0-but-2-enoil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonil-[[4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,46 mmol) em DCM/MeOH (3:1,40 ml) foi purgado com ozônio gasoso por 1 h a -78 ºC. Em seguida, DMS (2 ml) foi adicionado à mistura de reação à mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional em bruto foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. 5-[[4-[[(2E )-2-(carbamimidoil-hidrazono)acetilJamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila Nos No ONH? AS" X
N
EXE o
[0315]F oi adicionado cloridrato de 1-aminoguanidina; 30 mg, 0,27 mmol) a uma solução agitada de 5-[[3-fluoro-4-(oxalde-hidroxi-amino)fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,18 mmol) em DCM/MeOH (1:1,10 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (100 mg, bruto). M/2 522,1 (M +H)* Ácido 5-[[4-[[(2E )-2-(carbamimidoil-hidrazono)acetilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico : crio os F o NH
EX N oH o
[0316] TFA/H20 (9:11, 10 ml) foi adicionada a 5-[14-[[12E)-2- (carbamimidoilhidrazono)acetillamino]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,13 mmol) a 0 ºC, agitado à TA por 4 h e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (11 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6, 5 9,68 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, dd) = 8,4 Hz,/) =8,0 Hz), 7,53-7,47 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,80-6,00 (4H, brs). M/2 430,31 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC; Caudal: 0,6 ml/min. Condição de HPLC Prep.: Coluna: Atlantis T3 (250*19) mm, 5 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/5, 1/5, 7/25, 12/30, 12.1/99, 15/99, 15.1/5, 18/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +FA Exemplo 44 Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico
H
LS ss NH 4X on o 5-[[4-[IN, N'-bis (terc-butoxicarbonil) carbamimidoil] amino] fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
H N. NHBoc LT Tex
EXT o
[0317]Uma solução de 5-[(4-aminofenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butil (500 mg, 1,05 mmol) em THF
(20 ml) foi adicionada a NaH (250 mg, 10,5 mmol) de suspensão em THF (20 ml) a O ºC sob atmosfera de árgon. Após 30 minutos, uma solução de N-[l(terc- butoxicarbonilamino)-pirazol-1-il-metileno] carbamato de terc-butila (1,0 g, 3,43 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a O ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi agitada à TA por 16 h, extinta com água gelada (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mI).A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S5Oa, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 5 ml) para proporcionar um sólido amarelo pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (150 mg, bruto).
M/z 662,03 (M + H-Boc) * Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino]tiazol-4-carboxílico NH: 2 Ss. NH 4X on o
[0318] TF A:H20 (9:1, 2 ml) foi adicionada a 5-[[4-[[N, N'-bis (terc-butoxicarbonil) carbamimidoilJamino] fenil]lsulfonil-[[(4- metoxifenil)]metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,22 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) e seco sob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa proporcionando o produto de título como um sólido esbranquiçado (22 mg, 28%).
1H RMN (400 MHz, DMSO- d 6) 5 13,60 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 7,74 (2H,d,J = 8,8 Hz), 7,47 (3H, brs), 7,25 (2H, d,/ =8,8 Hz).
M/z 342,29 (M +H)*+ Condição de LC-MS: Coluna: Acquity BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um); Fase Móvel: A: Ácido Fórmico a 0,05% em água; B: ácido fórmico a 0,05% em ACN; Tempo (min) /% B: 0/3, 0,4/3, 3,2/98, 3,8/98, 4,2/3, 4,53; Temp da coluna: 35 ºC, Caudal: 0,6 ml/min.
Condição de HPLC Prep.: Coluna: Simetria C18 (300*19) mm, 7 u; Fase móvel: (A) ácido fórmico a 0,1% (B) acetonitrila; Fluxo: 19 ml/min; Gradiente (T /% B): 0/2, 1/2, 8/30, 9,10/99, 12/99, 12,10/2, 15/2; Solubilidade: ACN +H 20 +DMSO. Exemplo 45 Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]Jmetil] fenillsulfonilamino Jtiazo!- 4-carboxílico Às N. NH> E. N oH o 5-[(3-fluoro-4-vinil-fenil)sulfonil-[(4-metoxifenil)metilJamino]Jtiazol-4-carboxilato de terc-butila dt No ONH?
EX N oH o
[0319] Solução de 5-[(4-bromo-3-fluoro-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butil (3 g, 5,38 mmol) em 1,4- dioxano (40 ml) foi purgado com árgon por 15 minutos. Em seguida, 4,4,5,5-tetrametil- 2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,99 g, 6,45 mmoles), K2CO3(1,11 g, 8,07 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,37 g, 0,53 mmol) foram adicionados sob atmosfera de árgon. À mistura de reação resultante foi aquecida a 85 ºC por 24 h em um frasco fechado. À temperatura da mistura reacional foi deixada arrefecer até à TA, filtrada através de uma almofada de celite (lavada com EtOAc (2 x 50 ml)). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado com água (50 ml) e solução de salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 20% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido esbranquiçado (1,5 g, 55%). M/z 505,1 (M +H)* 5-[(3-fluoro-4-formil-fenil)sulfonil-[[4-metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila
H ? Cc º o-s F
SO o
[0320] NalO1 (8,51 g, 39,8 mmol) e 0sO41 (1,68 g, 6,63 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-[(3-fluoro-4-vinil-fenil)sulfonil-[[4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4- carboxilato de terc-butila (6,7 g, 13,2 mmoles) em acetonitrila: H20:CCla (1:1:1,60 ml). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou- se. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 22% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido esbranquiçado (4,5 9, 66%). M/z 507,4 (M +H)* 5-[[3-fluoro-4-[hidroxiiminometilYfenil]lsulfonil-[[4-metoxifenil)metilJaminoJtiazol- 4-carboxilato de terc-butila sp
EXE o
[0321] Adicionou-se — solução —de — 5-[(3-fluoro-4-formil-fenil)sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila (3,6 g, 7,10 mmoles) em EtoH (20 ml) a uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (593,8 mg, 8,52 mmoles) e cloreto de amónio (454,9 mg, 8,52 mmoles) em H20:EtoH (4:1, 30 ml). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h.Foi adicionada água (20 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2Sa, filtrou-se e concentrou- se. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido esbranquiçado (2,8 g, 75%).
M/2 522,1 (M +H)* 5-[[4-(aminometil)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metillaminoltiazol-4- carboxilato de terc-butila
NH N.
EXT o
[0322] F oi adicionado pó de Zn (0,52 g, 8,04 mmol) a uma solução agitada de 5- [[3-fluoro-4-[ hidroxiiminometil]fenil]lsulfonil-[(4-metoxifenil)metilJaminoJtiazo]- 4carboxilato terc-butila (2,8 9, 5,36 mmol) em ACOH (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S Ou, filtrou-se e concentrou- se. O material bruto foi purificado por trituração com éter dietílico (2 x 10 ml), proporcionando um sólido amarelo (2 9, 73%). M/z 508,1 (M +H) * 5-[[4-[[[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilJamino]metil]-3-fluoro-fenillsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJlaminoJtiazol-4-carboxilato de terc-butila
LL N NHBoc
N EX om o
[0323] DIPEA (0,61 ml, 3,54 mmoles) e HATU (0,67 g, 1,77 mmol) foram adicionados a uma solução de terc-butil 5-[[4-(aminometil)-3-fluoro-fenil]sulfonil-[(4- metoxifenil)metilJaminoJtiazol-4-carboxilato (0,6 g, 1,18 mmol) e ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino) acético (0,31 9, 1,77 mmol) em DMF (20 ml) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Foi adicionada água gelada (10 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2Sa, filtrou-se e concentrou-se. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo) proporcionando um sólido esbranquiçado (500 mg, 63%). M/z 508,1 (M +H)*
Trifluoroacetato — de — ácido 5-[[4-[[(2-aminoacetil)amino]Jmetil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico
À N NH>z gs NH 4X on o
[0324]F oi adicionado TFA (5 ml) 5-[[4-[1[2-(terc- butoxicarbonilamino)acetilJamino] metil]-3-fluoro-fenil]lsulfonil-[(4- metoxifenil)metilJamino]tiazol-4-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,75 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4h. O TFA foi evaporado por pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) e seco sob alto vácuo, proporcionando um sólido esbranquiçado (250 mg, 85%). M/z 389,1 (M +H)* Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]Jmetil] fenillsulfonilamino Jtiazo!- 4-carboxílico ds N N. NH? s NH A or o
[0325] Adicionou-se cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (141,2 mg, 0,96 mmol) e DIPEA (0,55 ml, 3,21 mmol) à uma solução agitada de 5-[[4-[[(2- aminoacetil)aminoJmetil)-3]) — ácido — fluoro-fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico, trifluoroacetato (250 mg, 0,64 mmol) em DMF (6 ml) à temperatura ambiente. À mistura de reação resultante foi agitada à TA por 18 h e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (5 ml) ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico (2 x 5 ml). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (70 mg, 25%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- ds) 5 13,43 (1H, brs), 8,60 (1H, brs), 8,08 (1H, s), 7,51-7,42 (3H, m), 7,50 -7,10 (4H, brs), 4,33 (2H, s), 3,85 (2H, s). M/2 431,0 (M +H)* Condição de LC-MS: Coluna: Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, 1,7 um);
Fase móvel: A: ácido fórmico a 0,1% em água; B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila; Vazão: 0.8 ml/min Tempo (min) /% B: 0/2, 0,4/2, 2,2/98, 2,6/98, 2,61/2, 3,0/2. Temp da coluna: 60 ºC. Condição de HPLC Prep.: Coluna: KROMASIL-C18 (15025 MM), 10 u; Fase móvel: ácido fórmico a 0,05% em H 20: acetonitrila; Fluxo: 25 ml/min Gradiente (T /% B): 0/5, 1/5, 7/40, 7,1/98, 9/98, 9,1/5, 11/5; Solubilidade: ACN +H 20 +THF +DMSO Os compostos preparados usando métodos análogos aos descritos acima para o Exemplo 45 e purificados de maneira semelhante por HPLC preparativa são mostrados na Tabela abaixo: - Nome, RMN e meme eme lu TO Acido 5-[[3-fluoro- 4-(guanidinometil) fenillsulfonilaminoJtiazo]- 4-carboxílico
NH o LOC" M/z 374,0 (M + BM ArF H)* Õ NH 1H RMN (de 1 on DMSO) 5 13,40 (1H, s), º 8,09 (1H, s), 7,59 (1H, d,J =7,5 Hz), 7,47 (1H, d,J = 10 Hz), 7,59 (1H, t) =7,5 Hz), 7,50-7,25 (4H, brs), 4,41 (2H, s). Exemplo 47: Atividade dos compostos da invenção
Foram realizadas experiências para determinar: A atividade inibidora dos compostos da invenção contra enzimas MBL; A ligação às proteínas plasmáticas dos compostos da invenção; e A estabilidade plasmática dos compostos da invenção.
Os detalhes dos protocolos usados para cada um dos conjuntos de experiências são apresentados abaixo: Inibição enzimática Ensaios de inibição enzimática in vitro
[0326] Os ensaios de inibição de enzima foram realizados utilizando enzimas de MBL purificadas (NDM-1; VIM-1; VIM-2; IMP-1) em 10 MM de HEPES tampão de pH 7 0,5, em placas de 96 poços de microtitulação. O imipenem (300 uM) foi usado como substrato e sua hidrólise foi seguida a UV 299 nm durante 10 minutos a cada segundos usando um leitor de placas de fluorescência UV Perkin Elmer Envision. Dados da taxa de hidróliie na presença de uma gama de inibidores foi analisado utilizando o software de banco de dados e calculado Dotmatics IC5o. Os valores foram convertidos para valores de Ki usando a equação de Cheng- Prusoff: Ki =1Cso/ (1HISVKm) onde os valores Km para NDM-1, o VIM-2 e PIM-1 são de 70 uM, 1,5 uM, 9 uM e 25 uM respectivamente. A diluição de composto foi realizada em DMSO.
Os valores médios de Ki de várias experiências são apresentados abaixo. Os resultados experimentais são mostrados usando as seguintes bandas: - Para NDM-1, os valores de Ki <0,05 uM são designados (A); Valores de Ki de 0,05 - 0,2 UM são designados (B); Valores de Ki>0,2 uM (0,2 - 2 uM) são designados (C).
- Para VIM-1, os valores de Ki <0,2 uM são designados (A); Valores de Ki de 0,2 - 0,5 uM são designados (B); Valores de Ki>0,5 uM (0,5 - 1 uM) são designados (C).
- Para VIM-2, os valores de Ki <0,02 uM são designados (A); Valores de Ki de 0,02 - 0,05 uM são designados (B); Valores de Ki> 0,05 uM (0,05 - 0,1 5 uM) são designados (C).
- Para IMP-1, os valores de Ki <0,5 uM são designados (A); Valores de Ki de 0,5 - 1 uM são designados (B); Valores de Ki>1 uM (1- 10 uM) são designados (C).
Valores de Ki para compostos da invenção.
NDM- VIM- IMP-
PPS BB O) CE Tere Te) LE a a BO) La e e
CE TDT CE roer ey 1)
LE TD TR O [> sw ww, [| La TD o o La Ta e LE To TB o
(A) (B) (B) (C) LER To BO LR To RS LR To BO La To Te To FE roer op 1) Ca roer er WI
A BS a O Testes de susceptibilidade antimicrobiana Atividade antibiótica de antibióticos B-lactâmicos em bactérias que expressam MBL na presença dos compostos da invenção
[0327] As experiências foram realizadas usando o “método de microdiluição em caldo” de acordo com os protocolos MO7-A8 estabelecidos pelo Instituto de Padrões Clínico-Laboratoriais (CLSI). As diluições em série do antibiótico B- lactâmico (Meropenem) foram preparadas em placas de 96 poços emcaldo de Mueller-Hinton ajustado por cátion (CAMHB); o intervalo de concentração foi definido de 0,03 mg/l a 512 mg/l. Os compostos foram adicionados auma concentração constante de 8ug/ml.Um inóculo bacterialde cada cepa (isolados clínicos) foi ajustada para um Padrão McFarland 0,5 turbidez em soro fisiológico (0,9% de NaCl), em seguida, diluída 1:100 em CAMHB e adicionado a cada poço para dar um número de células bacterianas final 5x105 UFC/poço. Após incubação durante 18-20 horas em uma câmara de aquecimento a 37 ºC, a inibição do crescimento foi avaliada pela ausência de qualquer desenvolvimento bacteriano.
[0328] As concentrações inibitórias mínimas (CIM) são consideradas a menor concentração de antibiótico na qual o organismo em teste não mostrou crescimento visível; os resultados foram confirmados medindo a densidade óptica (DO) a 600 nm em um espectrofotômetro.
[0329]0s compostos da invenção foram testados a uma concentração constante de 8 ug/ml. As cepas clínicas utilizadas nestas experiências de potenciação foram NTBCO020 (cepa def. coliexpressando NDM-1, TEM-1 e CTX-M- 15); NTBCO035-2 (cepa deK. pneumoniae expressando NDM-1, CMY-4 e SHV- 11); NTBC104-1 (cepa de K. pneumoniae que expressa NDM-1 e SHV-11); NTBC123 (cepa deK. pneumoniaeque expressa NDM-1);NTBCO18 (cepa deC. freundii expressando VIM-2); NTBCO024 (cepa de K. pneumoniae que expressa VIM- 19, TEM-1 e CTX-M-3); NTBCO042 (cepa de E. coli expressando VIM-1, TEM-1, CTX- M-15, SHV-12); NTBCO55 (cepa de E. Coli expressando VIM-1); NTBCO62 (cepa de K. pneumoniae que expressa IMP-1 e TEM-1) e NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expressa IMP -28).
[0330]Os resultados são mostrados abaixo. Os dados são agrupados da seguinte forma: Valores de CIM <1 u g/ml são designados (A); Valores de CIM de 1 - 2 ug/ml são designados (B); Valores de CIM de> 2 ug/ml(2 - 200 ug/ml) são designados (C). NTBCO035- NTBC104- 2 2 2 2 2 2 2 o
NTBCO035- NTBC104- 2 2 2 2 2 2 o o a 2 2 2 2 2 2 2 2 2 o 9 2 2
Exemplo 48: Estudo Comparativo
Ligação de proteínas do plasma
Resumo do Protocolo
[rem oram
Concentração do 10 uM [comes de Amortecedor Solução salina de tampão fosfato a CO CTT Concentração final de <D0,1% CÂM ss Procedimento de ensaio
[0331]O composto de teste foi aumentado no plasma para uma concentração final de 10 uM. Uma alíquota de 3 00 ul de plasma foi colocada na câmara vermelha da inserção e 500 ul de PBS foram colocadas na câmara branca da inserção. À placa foi incubada a 37 ºC em termomisturador a 400 rpm por 5 horas. Após a incubação, as amostras foram equilibradas em matriz com matriz oposta (10 ul de plasma/100 ul de amostra de tampão foram combinados com 100 ul de tampão em branco/10 ul de plasma). As amostras combinadas com matrizes foram precipitadas com 200 ul de acetonitrila contendo padrão interno. As amostras foram agitadas em vórtex a 1.000 rpm por 5 min e centrifugadas a 4.000 rpm por 10 min. O sobrenadante foi separado, diluído 2 vezes com água e analisado em LC- MS/MS. As amostras de controle em branco foram processadas imediatamente após a preparação das soluções de estoque de plasma de trabalho. Estas amostras servem d como uma medida para calcular a% de recuperação dos compostos de teste. Análise e cálculo de dados A fração percentual ligada ao plasma foi calculada pelas seguintes equações: % Não consolidada = 100 *Fc/Te % De recuperação = 100 *(Fc +Tc) /To onde
Tc= Concentração total de compostos, conforme determinado pela concentração calculada no lado do plasma da membrana Fc= Concentração de compostos livres, conforme determinado pela concentração calculada no lado do tampão da membrana To = concentração total de compostos determinada antes da diálise Para cada conjunto de duplicatas/composto, foi determinada a porcentagem de busca, a porcentagem de entrada e a recuperação de porcentagem. Os resultados são mostrados abaixo.
Estabilidade do plasma dos compostos de teste Resumo do Protocolo Concentração do 1 UM [composdee RE resmetmen — Procedimento de ensaio
[0332] Os compostos de teste e QC foram incubados na concentração final de 1 UM no plasma a 37 ºC em banho-maria com agitação suave. Em momentos pré- determinados, a reação foi finalizada com 200 ul de acetonitrila contendo padrão interno — e centriffugada a 4000 x RCF, 4 ºC por 20 minutos. O sobrenadante foi separado e analisado por LC-MS/MS.
Análise e cálculo de dados A seguinte equação foi usada para determinar a porcentagem restante do composto de teste/CQ, seguindo o procedimento acima: % restante da substância de teste = Razão de área de pico no tempo (min) de área de pico o tempo min) x 100 Razão de área de pico a O min
Os resultados são mostrados abaixo.
[0333]Foram realizados estudos para compararos compostos da invenção com compostos estruturalmente semelhantes (“Comp. X ”). As experiências foram conduzidas como descrito acima. Os dados foram agrupados conforme estabelecido abaixo.
- Para o VIM-1, os valores de Ki de <0,15 uM são designados (++++); Valores de Ki de 0,15- 0,3 uM são designados (+++); Os valores de Ki de 0,3- 0,5 uM designados (++); Valores de Ki>0,5 uM (0,5-1 UM) são designados (+).
- Para IMP-1, os valores de Ki de <0,1 5 uM são designados (++++); Os valores de Ki de 0,15- 0,6 uM são designados (+++); Valores de Ki de 0,6-5u4uM são designados (++); Valores de Ki>5 uM (5 - 10 uM) são designados (+).
- Para VIM-2, os valores de Ki <0,02 uM são designados (++++); os valores de Ki de 0,02-0,05 uM são designados (+++); os valores de Ki de 0,05-0,1 UM são designados (++); valores de Ki >0,1 uM (0,1 - 0,15 uM) são designados (+).
- Para NDM-1, os valores de Ki <0,03 uM (++++) são designados; valores de Ki de 0,03 - 0,1 uM são designados (+++); valores de Ki de 0,1- 0,3 são designados (++); os valores de Ki de >0,5 uM (0,3 -2 uM) são designados (+).
Exemplo Ligaç Estabilid | ão de ade no | proteína de plasma humano | plasma humano
N a LX WO NH, 29% Comp. os Fº restantes 90,3 N horas o
HEX 100% LOST" Exempl os £º restantes 60,8 o7 É | nº depois de | % 1 on 5 horas o o
N C g O Tom 0% N omp. =s ão P o=3 F restantes após 5| , B S- NH disponível < T. horas
N OH o
F À N
N LIA 5 Exempl o=S Fº , ' restantes após 2 81% o2 Ss NH SA or horas o
N
NH 2 LX To 29% : Comp. o=S o , Não NH | restantes após 2 | , E É T disponível td os horas o 4 N a SK YO 89% : EXEMP o=8 o º , Não 0 Í restantes após 2 | , LO 16 Ss NH disponível < | horas N oH o A eficácia inibidora de MBL foi observada para o composto do Exemplo 7.
Exemplo Ki/uM V | V N IM-1 MP-1 IM-2 DM-1 o
N LIST" Com o=S Fº + + + ' + p. B SA NH + + +++ SK os o
F NH
H NAN NH, Exe R o + + + o=S F i mplo 2 SA NH + + + +++ SA or o Ne N Y dd o Com o=s F + + + + p. E NA + + N oH o
NH
H o (S N NA NH, Exe AA, O | * + + + + o=S F ! mplo 3 S- NH + + ++ + SA on o
N LO" Di Oo Com o=S CN + + + + p. D E Nº ++ ++ ++ N oH o
Exemplo Ki/uM V | V N IM-1 MP-1 IM-2 DM-1
NH
H N NA NH, E k o |" xe o=8 CN + + + + y mplo 5 Ss NH ++ ++ ++ ++ SA on o
N COST" o o Com o=s o + + + p. E Ç | Nº + + + N oH Oo
NH
H LO" Ni Oo H EXE o=8 o + + + + y MPLO 16 Ss NH ! +++ ++ +++ ++
EX o m"
N NH 2 SK o Com o=S cl + + + p. F É Nº ++ ++ ++ N oH o
NH
H N NO NH, E hi o |" xe o=S foi] + + + + ; mplo 17 SS NH +++ +++ +++ ++ SA or o
Exemplo Ki/uM V | V N IM-1 MP-1 IM-2 DM-1
N NH> KW o Com o=s o + + + + p.G & Nº eder + ++ ++ ++
W N oH o
NH H
LISTS o H Exe o=s oº + + + + mplo 18 E NH e +++ +++ +++ ++ vw F o
N NH> KW o Comp. o=s + + H É Nº ? 4 + N oH o
NH H
TI o H Exem o=8 o + + i plo 20 Ss NH ++ +
SO o No
JOR d o=S F + + Comp. Ss. NH + + + | SO o
H à Nº OO vo Exem o=8 Fº + + + + plo 29 s- NH ++ + ++ +++ A or o ND: Não determinado
[0334] Verificou-se também que os compostos da invenção exibem melhor inibição enzimática (valores mais baixos de Ki) e melhor potencialização (valores mais baixos de CIM) contra as enzimas MBL acima mencionadas (VIM/IMP/NDM) e cepas de bactérias em comparação com os análogos estruturalmente relacionados sem um motivo -C(NR)-NR>2.
[0335]Como pode ser facilmente visto, os compostos da invenção estão associados a propriedades melhoradas em comparação com compostos estruturalmente análogos. Essa revelação é surpreendente, não menos importante porque o motivo -C(NR)-NR2comum para os compostos da invenção pode ser associado a uma hidrólise rápida, de modo que pode ter sido esperado que torna os compostos inadequados para o tipo de utilização aqui descrito. O fato de esse motivo poder ser introduzido não apenas sem prejudicar a eficácia dos compostos, mas também com um aumento da estabilidade e eficácia do plasma, é, portanto, inesperado.
Estudos PK (farmacocinéticos).
[0001]O composto A e o Exemplo 7 foram doseados iv a 1 mg/kg em camundongos albinos suíços machos. Os parâmetros PK medidos são mostrados na tabela abaixo: -
[0336] Compos [0337]Co (ng/ [0338] AU [0339]C]
[0340] Compos [0341]17 [0342]9 [0343]81 Ia
[0344] Exemplo [0345] 1814 [0346] 103 [0347]16 e CS SN SS Co = concentração plasmática AUC = área sob à curva CI =folga
[0348] O bserve que para a mesma dosagem: O Exemplo 7 atinge uma concentração máxima de 100 vezes em comparação com o composto A;
[0349] O Exemplo 7 alcança uma exposição de 100 vezes (AUC, integração da concentração versus tempo) em comparação com o Composto A; e
[0350]O Exemplo 7 é eliminado do sangue cerca de 50 vezes mais lento que o Composto A.
[0351] Esses dados estão de acordo com os dados in vitro gerados sobre a estabilidade do plasma e confirmam a estabilidade do plasma como fator limitante em relação ao potencial do Composto A para ser útil nos estudos de eficácia em animais.
6. Estudos de eficácia in vivo
[0352]Os camundongos foram infectados na coxa com NTBC104 de K. pneumoniae. À CIM do meropenem contra essa cepa é de 64 ug/ml devido à cepa produtora de NDM-1. A CIM do meropenem na presença de 8 ug/ml do composto do Exemplo 2 é de 4 ug/ml.
[0353] No final do experimento (9 horas após a infecção), os animais foram sacrificados e o número de unidades formadoras de colônias (UFC) foi medido para quantificar a carga bacteriana (extensão da infecção). O meropenem a 30 mg/kg reduziu ligeiramente a carga bacteriana, enquanto o meropenem a 30 mg/kg mais o composto do Exemplo 2 a 30 mg/kg reduziu significativamente a carga bacteriana em comparação com o meropenem sozinho, mostrando uma redução de 1,6 Logio nas UFCs. Os resultados são mostrados na Figura 1.
[0354]Sob as mesmas condições experimentais, o composto do Exemplo 7 efetuou uma redução de 1,7 Logivem UFCs em comparação com meropenem sozinho. O composto A não foi submetido a estudos de eficácia, uma vez que os estudos in vitro e PK previram que esse composto falharia nos estudos de eficácia, portanto, não é ético realizar essa experiência.
[0355]Nas mesmas condições,o composto doExemplo 26 efetuou uma redução de 1,8 Logio em UFCs em comparação com o meropenem sozinho.
Perfil de CIM estendido versus cepas clínicas que expressam MBL
[0356]Para avaliar a cobertura e potencialização do meropenem pelos compostos da invenção, foi examinada a suscetibilidade de cerca de 200 isolados Clínicos. O critério para seleção no painel foi que a cepa clínica fosse resistente aos carbapenêmicos, mas apenas expressando variantes da enzima NDM e não enzimas de serina betalactamase com atividade de carbapenemase, como KPC ou OXA.
[0357]Na concentração de 8 ug/ml do Exemplo 2 ou do Exemplo 26, o meropenem é potencializado na medida em que pouco menos de 90% das cepas exibem um CIM de 8 ug/ml de meropenem, enquanto a mesma concentração de meropenem apenas interrompe o crescimento de <1 % das cepas e dentro dos parâmetros desse experimento a cessação de crescimento de 90% de todas as cepas não podia ser conseguido com o meropenem sozinho. Os resultados são mostrados na Figura 2.
Exemplo 49 (i) Terapia de combinação por compostos da invenção com inibidores de SBL e agentes antibióticos
[0358] Como discutido acima, as bactérias exibem resistência aos antibióticos por mecanismos que incluem tanto a modificação do alvo biológico, de modo que a afinidade de ligação ao antibiótico seja reduzida, como a produção de enzimas que desativam o medicamento antibacteriano, como as enzimas beta-lactamase (incluindo as serinas-beta-lactâmicos, SBL e metalo-beta-lactâmicos, MBL). Uma estratégia proposta para lidar com essa resistência é administrar terapias combinadas compreendendo agentes que inibem as enzimas que desativam o antibiótico juntamente com o próprio antibiótico. Em outras palavras, pode ser possível resgatar a atividade antibacteriana do medicamento usando uma abordagem de combinação dupla de antibiótico mais um medicamento que inibe a enzima desativadora.
[0359]As combinações de inibidores de serina B-lactamase com antibióticos são conhecidas. Por exemplo, o ácido clavulânico do produto natural de Streptomyces, um inibidor da serina B-lactamase, foi desenvolvido como uma combinação dupla junto com o antibiótico B-lactâmico amoxicilina,sob o nome Augmentin. Mais recentemente, o avibactam, um inibidor da serina B- lactamase com um espectro melhorado da inibição da serina B-lactamase sobre o ácido clavulânico, foi introduzido na clínica em combinação com o antibiótico cefalosporina B-lactâmico ceftazidima (conhecido em conjunto como Avycaz). No entanto, essas combinações são ineficazes no tratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias que expressam enzimas MBL, pois os inibidores de SBL são tipicamente inativos contra tais enzimas.
[0360] Uma complicação adicional de ter duas categorias distintas de enzimas B-lactamase presentes em infecções bacterianas surge, pois nemtestes de diagnóstico para determinar muito rapidamente o mecanismo preciso da resistência à B-lactamase, — nem inibidores duplos das enzimas serina e metalo B- lactamase estão atualmente disponíveis na clínica. De fato, atualmente, nenhum inibidor de metalo B-lactamase clinicamente aprovado para resolver o problema de enzimas metalo-B-lactamase existe, mesmo se um diagnóstico rápido de teste estivesse disponível para permitir resistência devido às enzimas SBL serem distinguidas daquelas, devido às enzimas de MBL.
[0361]Os inventores reconheceram agora que umproduto que é uma combinação farmacêutica de um antibiótico, inibidor de serina B-lactamase e um inibidor de metalo B-lactamase(uma assim chamada combinação tripla) poderia superar a necessidade de identificarse uma bactéria resistente causando uma infecção particular estava produzindo uma enzima serina B-lactamase ou uma enzima metalo B-lactamase (ou ambas, em um número crescente de cepas muito resistentes). A esse respeito, há três cenários possíveis para o perfil de B- lactamase de Enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE). Os organismos do Grupo 1 têm enzimas exclusivamente metalo B-lactamase ou uma mistura de enzimas metalo B-lactamase e serina B-lactamase, mas a resistência é principalmente em função da metalo B-lactamase. Os organismos do Grupo 2 possuem apenas enzimas serina B-lactamase. Os organismos do Grupo 3 possuem enzimas metalo-B- lactamase e serina B-lactamase e ambas as enzimas desempenham um papel significativo na resistência.
[0362] As seguintes abreviações são usadas nesse exemplo: - CMY: B-lactamase de classe C TEM: B- lactamase de classe À SHV: B-lactamase de classe A (variável sulfidrila) CTX-M: B- lactamase de classe A (CTX para cefotaximase e M para Munique) OS BL: B-lactamases de "espectro mais antigo”
OXA: B-lactamase de classe D (oxacilinase) TIPO DE ACT: B- lactamase de classe C (beta-lactamase do tipo AMpC) KPC: B- lactamase de classe A (K. pneumoniae carbapenemase) VIM: metalo-B-lactamase codificada por integrão de Verona NDM: metalo-B-lactamase em Nova Deli IMP: metalo-B-lactamase de imipenemase
[0363] Os experimentos foram realizados utilizando o “método de microdiluição de caldo” de acordo com os protocolos de MO07-A8 estabelecidos pelo Instituto de Padrões Laboratoriais Clínicos (CLS!1). Diluições seriadas de meropenem (mero) foram preparadas em placas de 96 poços emcaldo Mueller-Hinton ajustado por cátion (CAMHB); o intervalo de concentração foi definido de 0,03 mg/la 512 mg/l. Os compostos (o composto do Exemplo 2, acima, e/ou WCK4234) foram adicionados à concentração indicada na tabela abaixo. Um inóculo bacterial de cada cepa (isolados clínicos) foi ajustado para um Padrão McFarland de 0,5 de turbidez em soro fisiológico (0,9% de NaCl), em seguida, diluído em 1:100 em CAMHB e adicionado a cada poço para dar um número de células bacterianas final de 5x10” UFC/poço. Após a incubação durante 18- horas em uma câmara de aquecimento a 37 ºC, a inibição do crescimento foi avaliada pela ausência de qualquer desenvolvimento bacteriano.
[0364] As concentrações inibitórias mínimas (CIM) são consideradas como a menor concentração de antibiótico em que o organismo de teste não apresentara crescimento visível; os resultados foram confirmados medindo a densidade óptica (DO) a 600 nm em um espectrofotômetro.
[0365]0 inibidor de SBL WCK4234 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no documento WO 201 5/114595.
NC,,, (4 S JN So WCK4234 M:H (WCK4234) ou Na (sal de sódio de WCK4234)
[0366] E m resumo, o WC K4234 e seu sal de sódio foram sintetizados seguindo procedimentos publicados (WO2105114595), cujos últimos estágios são mostrados abaixo: - o nao” O Amidacão * do Desidrataçã “O N. midação ' esidratação —— N. a a Ao JN FINO Ú D o O Fórmula (B) Fórmula (C) Fórmula (D) | Hidrogenólise NC, . 2. NC, q Sal de sódio “ OQ Sulfonação OQ = — A A oso,Na Formação FP oso,Neu, 2 Sou Fórmula (A) Fórmula: (F) Fórmula (E)
[0367]O composto de Fórmula (B) foi preparado pela síntese descrita em detalhes por Ball, M. et al. Em Organic Process Research and Development, (2016),
1799.
[0368] As cepas clínicas usadas nessas experiências foram as seguintes: Grupo 1 (cepas onde a resistência é principalmente devida às enzimas metalo B-lactamase): NTBCO020 (cepa def. coliexpressando NDM-1, TEM-1 e CTX-M- 15); NTBCO035-2 (cepa deK. pneumoniae expressando NDM-1, CMY-4 e SHV- 11); NTBC104-1 (cepa de K. pneumoniae que expressa NDM-1 e SHV-11); NTBC123 (cepa deK. pneumoniaeque expressa NDM-1);NTBCO062 (cepa dek. pneumoniae que expressa IMP-1 e TEM-1); NTBC024 (cepa de K. pneumoniae que expressa VIM-19, TEM-1 e CTX-M-3); NTBCO042 (cepa de E. coli expressando VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12); NTBCO55 (cepa def. Coliexpressando VIM-1); e NTBC039 (cepa de K. oxytoca que expressa IMP-28). Grupo 2 (cepas onde a resistência é devida às enzimas serina B-lactamase): NTBCO091-1 (cepa de E. coli expressando KPC-2 e TEM-1); NTBCO093 (cepa deE. cloacaeque expressa KPC-2 e TEM-1);NTBCO096-1 (cepa dek. pneumonia expressando — OXA-181/ e SHV-11);NTBCO99 (cepa dek.
pneumonia expressando KPC-3, SHV-11 e TEM-1);je NTBCI189 (cepa deKk. pneumonia que expressa TEM-OSBL, CTX-M-14 e OXA-48).
Grupo 3 (cepas onde a resistência é devida às enzimas serina e metalo B- lactamase): NTBCO019 (cepa de K. pneumonia expressando NDM-1, CTX-M-15 e OXA- 181); NTBC185 (cepa de K. pneumonia que expressa SHV-OSBL, TEM-OSBL, NDM- 1 e OXA-48); NTBC186 (cepa de K. pneumonia que expressa ACT-TYPE, VIM-1 e OXA-48); NTBC187 (cepa de K. pneumonia que expressa SHV-OSBL, NDM-1 e OXA- 48); e NTBC188 (cepa de K. pneumonia que expressa NDM-1 e KPC-2).
[0369] Os resultados são mostrados abaixo. Os dados são agrupados da seguinte forma: Valores de CIM <1 u g/ml são designados (A); Valores de CIM de 1 ou 2 ug/ml são designados (B); Valores de CIM de 4 ou 8 ug/ml são designados (C); e valores de CIM > 16 u g/ml são designados (D).
mero + mero mero Cepa mero + + WEK4234 (4ug/ml) Ipg/ml WCK4234 Ex. 2( + (4 pg/ml) 8 pg/ml) Ex.2 (84 giml)
NTB
NTB C104-1 Cc123 mero + mero mero WCK4234 Cepa mero + + (4ug/ml) Ilug/ml WCK4234 Ex. 2( + (4 pg/ml) 8 pg/ml) po p9 Ex.2(8u1 giml) NTÊ 4 (C) (B) (B) Cco62 NTÊ 16 (D) (A) (A) Cco024 NTÊ (C) (B) (B) Cco42 NTÊ 4 (C) (B) (B) Cco55
NTB 4 (A) Cc091-1
NTB 128 (A) Ccos3
NTB 16 (A) C096- 1
NTB 128 (A) Cco99
NTB 16 (A) Cc189 NTÊ 64 (D) (B) (A) Cco19 NTB 128 (D) (D) (C) C185 mero + mero mero Cepa mero + + WEK4234 (4ug/ml) Ipg/ml WCK4234 Ex. 2( + (4 pg/ml) 8 pg/ml) Ex.2 (84 giml)
NTB NTB NTB
[0370] Como pode ser visto para as cepas do Grupo 1 e Grupo 2, a combinação dupla de meropenem e inibidor apropriado de B-lactamase reduzem o CIM necessária.
[0371]Para os organismos do Grupo 3,0s resultados indicam que a combinação de um inibidor de MBL de acordo com a invenção e um inibidor de SBL (WCK4234) juntamente com meropenem foi capaz de reduzir a CIM necessária.
Discussão
[0372] No campo antibacteriano, não há exemplo conhecido de terapia tripla especificamente para a erradicação da infecção bacteriana. Existe um exemplo conhecido de terapia tripla para o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), onde se suspeita que a infecção por H. pyloriseja um componente do distúrbio e das úlceras gástricas, mas neste caso as diretrizes do Instituto Nacional de Excelência Clínica (NICE) recomendam o tratamento com uma combinação tripla de um inibidor da bomba de prótons antiúlcera com dois antibióticos (amoxicilina e claritromicina). Nem no desenvolvimento, nem na clínica, existe uma combinação tripla de medicamentos antibacterianos ou antibacterianos mais adjuvantes, como um inibidor da enzima B-lactamase.
[0373] Uma vantagem significativa oferecida pela combinação tripla da invenção é que, quando uma cepa de CRE é encontrada e o tratamento rápido é essencial para a sobrevivência do paciente, o uso da combinação tripla significa que, em princípio, não é essencial esperar por fatores microbiológicos e caracterização molecular dos elementos de resistência, antes de iniciar o tratamento. Assim, a combinação tripla aqui descrita é útil na prevenção ou tratamento de qualquer infecção bacteriana, uma vez que evita a necessidade de identificação prévia da cepa bacteriana.
(i) Dados adicionais
[0374] E xperiências adicionais foram realizadas para demonstrar as vantagens da combinação tripla da invenção.
[0375] As experiências foram conduzidas como descrito acima. Os compostos (os compostos dos Exemplos 2 e 26) foram testados a 8 ug/ml. Avibactam e Wck4234 foram testados a 4 ug/ml. Os valores de CIM foram determinados para
[0376]As cepas testadas expressaram a carbapenemase, uma da classe B (MBL) e uma da classe A ou D (serina beta lactamase).
NTBC19 é K. pneumoniae que expressa NDM-1; CTXM-15 e OXA-181.
NTBC188 é uma E. cloacae que expressa NDM-1 e KPC-2.
[0377]0s dados são agrupados da seguinte forma: Valores de CIM de < 0,5 u g/ml são designados (A); os valores de CIM de 1-4 u g/ml são designados (B); Valores de CIM de >8 u g/ml (8-512 ug/ml) são designados (C). Os resultados são mostrados na tabela abaixo.
Lo ORE ra Meropenem + Exemplo 2+ Meropenem + Exemplo 2 + Meropenem + Exemplo 26+
Meropenem + Exemplo 26 + (A) (A) WCK4234
[0378]0s dados mostram claramente que a combinação tripla de (i) meropenem; (li) um composto da invenção tal como o composto do Exemplo 2 ou o composto do Exemplo 26; e (iii) um inibidor de SBL, como o avibactam ou o WCK4234, beneficiam positivamente a diminuição dos valores de CIM em ambas as cepas testadas.
EMENDAS
1. Composto A, que é um tiazol de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rº 2 (&), ii Oo Zz XxX Rº ox DS Se j ' | R? R Rô
Ç NH N O. De Oo [FÓRMULA (1)] caracterizado pelo fato de que o R! é selecionado a partir de H, R!º e -CH20C(O)R!3, em que RU? é selecionado a partir de um grupo C1a Ca alquila não substituído e fenila; o (& é um grupo cíclico selecionado a partir de Csa Cioarila e heteroarila de 5a 10 membros; o cada R?é independentemente selecionado a partir de: (i) halo ou R$; (ii) C1-3alquila, O(C1-3alguila), S(C1-3alguila), SO(C1-3alguila) ou SO2(C1-3 alquila), qualguer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R$; e (iii) NRºC(O)Rº e NRºC(O)NRºRº em que cada Rêàe Ré independentemente selecionado a partir de hidrogênio e Ci2alguila não substituída e cada Ré C1-2 alguila não substituído; e -* cada Rºé selecionado independentemente a partir de CN, OH, - C(O)NR'R%9, -NRÍIR%, -NRIYC(NRU)REP, -C(NRVINRURI e -NRIOC(NRU)
NR!2R*3; em que cada um de Ríe Rº é independentemente H ou C1-2 alguila não substituído;
o mé0, 1,20u3 o R ?é selecionado a partir de hidrogênio e um grupo C1a C3 alquila que é não substituído ou é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -O R!ºe -N RYº RU;
o néOoul o Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRYºC(O)-, - C(O)NR!º-, -NRYC(O)NR!!-, -NRYC(0)O-, -OC(O)NR!, -NRYC(O)S-, -SC(O)INRY, -NRYC(NRU)-, -C(NRY) NR, -NRIC(NRUYI NR, -NRICC(N+RUIR12)-, -C(N+RI0RU)NR12-, “NRLCC(N+RURI)NRIO-, “NRLOC(NR1)O-, -OC(NRI)NR!, “NRIC(N+RURP)O-, -OC(N*RIYRUINRI2-, -NRULC(NRY)S-, -SC(NRYNRU, “NRUC(N+RURVP)S-, -SC(N'*RIRUINRV, -C(O)INR-, -NRUC(O)NR"-, -OC(O)NR", -SC(O)NR"”, -C(NRY)NR*-, -NRYC(NRUINRO-, -C(N+RI0R1N)NR5-, “NRICC(N+RLIR 12) NRO, -OC(NRL0)NR%, -OC(N*RLORVINR-, -SC(NRYNR, e -SC(N+RIRUINRO-,
o L é uma ligação ou é selecionado a partir de C14alquileno, C2- 4 alquenileno, C2-4 alguinileno, C1- 3 alquileno-(C3-6 cicloalquileno)-C1-3 alquileno, C1-4 alqguileno-(C3-6 cicloalquileno) e (C3-6 cicloalquileno)-C1-4 alquileno, em que L é não substituído ou é substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!º e -NRYº RU; ou L é -C(R1=N-;
o X é uma ligação ou, quando L é diferente de uma ligação ou -C (R1º = N-, X é uma ligação ou é selecionado a partir de-NR!º-, -O-, - NRU C (NR! e -C (NRO;
o péboul;
o Rºé selecionado a partir de H, -CN e Cia C3zalquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -O R'* -NRºYº RU! e -CN ; ou Rºse une em conjunto com R* para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alguila não substituída, halogêneo, -OR!º, -NRY RR! e -CN;
o Ri é selecionado a partir de H, -CN e Cia C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR, -NRYº Re -CN; ou R óse une em conjunto com Rº para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!, -NRºº RU! e -CN; ou Rº se une em conjunto com Rºóde modo a formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alguila não substituída, halogêneo, -OR!º -NR! R!bhe -CN;
o R$é selecionado a partir de H, -CN e Cia C3zalquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!º-NRX! Rib e -CN;
ou R ºse une em conjunto com R * para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!, - NR! RU eE-CN;
ouR ºse une em conjunto com R7,se presente, para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono

Claims (33)

  1. saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alguila não substituída, halogêneo, -OR!º -NRY R!l e -CN; o R7,se presente, é selecionado a partir de H, -CN e Cia C3alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, -OR!%, -NR!R!! e -CN; ou R? se une em conjunto com R 6 de modo a formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico com 5a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel, sendo o dito grupo heterocíclico não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de C1 a C2 alquila não substituída, halogêneo, -OR!9 -NRY R!be -CN; o cada R!? RI! RI Re Ré, independentemente, H ou metila; o cada R” é independentemente C1a Caalquila substituída ou C2 a Ca alquila não substituída, em que quando R** é um grupo alquila substituído, o grupo —alguila é substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogêneo, CN, OR!ºe -NRI!º RU,
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é H.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que (&) é um grupo cíclico selecionado a partir de fenila e heteroarila de 5 a 6 membros.
  4. 4, Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que () é selecionado a partir de fenila, piridazina, piridina e tiazol.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quecada R?ºé independentemente selecionado a partir de:
    (i) halo, CN, OH, -C(O)NR'R º -NR “R 9;em que cada um de R fe R 9é independentemente H ou metila; e (ii) C1-2alguila, O(Ci2alguila),) S (Cr2alguila),) SO(C1-2alquila), qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte selecionado de CN e OH.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R 3é H.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que né 0.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Z é uma ligação ou é selecionado a partir de -NRYºC(O)-, -C(O)NRIº-, -NRY!C(O NR, -NRYC(0)O-, -OC(O NR, -NRYC(0) S- -SC(OINRY, -NRYC(NRU)-, -CINRYINRUV- e- NRIYC(NRUINRAP-
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado a partir de -NR% C(O)- , -C (O) NR! -, e -NRYº C(O) NRU-.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação ou é selecionado a partir de C1-4 alguileno, C2-4 alguenileno, e C 2-4 alguinileno; ou L representa um grupo -C (R*º =N-.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir de C1- 3 alquileno e C 2-3 alquenileno.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que p é 1 € R? é H ou metila ou é unido em conjunto com R ó de modo a formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído de 5 a 6 membros compreendendo pelo menos um átomo de carbono saturado no anel.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou se une em conjunto com R” para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico substituído de 5 a 6 membros, compreendendo pelo menos um átomo de carbono saturado no anel.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado a partir de H, -CN e Cia C2 alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte -NR!º R!! e Ró é H ou metila.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: * Rirepresenta H; * (Ré um grupo cíclico selecionado a partir de fenila e heteroarila de a 6 membros; - méo0, lou2; * cada R ?é independentemente selecionado a partir de: o halo ou R?; o C1-2alquila, O(C 1-2alquila), S(C1-2alguila), SO(C 1-2 alguila) ou SO02(C1-2alquila), qualguer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte R8; e o NRºC(O)Rº e NRºC(O)NRºRº, em que cada Rº e RPé independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C 12alguila não substituída e cada R< é C1-2 alguila não substituída; * cada Rºé selecionado independentemente a partir de CN, OH, - C(O)NR'R%e -NRÍRº; em que cada um de R*e Rº é independentemente H ou C1- 2alquila não substituída.
    * né0counéleRiéH
    - Z é selecionado a partir de -NRYºC(O0)-, -C (O) NRY-, - NRYC(O)NR!!-, -NRYºC (O) O-, -OC (O) NR, -NR$C(O)S-, -SC (O) NR, NRO C (NR, -C (NR) NRU-, e -NRV C (NRU)NRP «* L é uma ligação ou é selecionado a partir de C 1-4 alguileno, C>2- 4 alquenileno e C 24 alguinileno; ou L representa um grupo -C (R*º9 =N-; * Xé uma ligação; . i)péoO; Rºé H e Rºé selecionado a partir de H, -CN e Cia Ca alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte -NR2º R4!; ou Rº se une em conjunto com Rº para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído de 5 a 6 membros que compreende pelo menos um átomo de carbono saturado no anel; e R$ é H ou metila; ou i)péle Rº*é H; Ré selecionado a partir de H, -CN e C1a C2 alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um substituinte -NRYº RU; Ré H ou metila e R? é H ou metila; ou Rº se une em conjunto com R 3 para formar, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, um grupo heterocíclico não substituído de 5 a 6 membros compreendendo, pelo menos, um átomo de carbono saturado no anel; Rº é H ou metila e Ró é H;
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1 6, caracterizado pelo fato de que: e R!'éH; * (é selecionado a partir de fenila, piridazina, piridina e tiazol; . mélou2; * cada R?ºé independentemente selecionado a partir de:
    o halo, CN, OH, -C(O)NR'R9,-NR “*R9; em que cada um de R fe R %é independentemente H ou metila; e o Ciz2alqguila, O(C12alguila), S(C12alguila),) SO(C1-2alquila), qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halo, CN, OH; * né; «* Zé selecionado a partir de -NRººC (O)-, -C (O) NRYº-, e -NRWC (O) NR; * Lé selecionado à partir de C1-3 alguileno e C2-3 alquenileno.
    * Xé uma ligação; - pél;coupéleR'/éH e RºéH; * R?é selecionado a partir de H, -CN e C1a C 2alquila que é não substituída ou é substituída por 1, 2 ou 3 substituintes halo e/ou um H substituinte -NRº RU!; e e R$éH.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Rº, Ró, Rõe R7, quando presentes, são, cada um, hidrogênio.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: * Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-(trifluorometoxi) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[(2-guanidinoacetil)amino]metil] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinometil) fenillsulfonilaminoltiazol-4- carboxílico; * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetilsulfanilcarbonilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    + Ácido 5-[[4-[2-[(2-amino-2-imino-etil)amino]-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-carbamoil-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-ciano-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(2-guanidinoetoxicarbonilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[(4-guanidinofenil)sulfonilamino Itiazol-4-carboxílico;
    + Ácido 5-[[4-[2-(2-carbamimidoil-hidrazino)-2-0x0-etil]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-cloro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]-3-metoxi- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido — 5-[[4-[[2-(2-carbamimidoil-hidrazino )acetilJamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    + Ácido 5-[[4-[[(2E )-2-(carbamimidoil-hidrazono)acetilJamino]-3- fluoro-fenillsulfonilamino]tiazol-4-carboxílico;
    * Ácido — 5-[[4-[12-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetilJamino]- 3,5-difluoro-fenil]lsulfonilamino Jtiazo|-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[6-[(2-guanidinoacetil)amino]piridazin-3- illsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido — 5-[[4-[(2-amino-2-imino-etil)— carbamoilamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3,5-difluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[[3-(dimetilamino)-3-imino-propanoil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2- guanidinooxiacetil)amino]Yenil]lsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[3-imino-3-(metilamino) propanoill amino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il) propanoilamino]-3- fluoro-fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[2-[(2-guanidinoacetil) aminoltiazol-5- illsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido — 5-[[4-[[2-[(N-cianocarbamimidoil)amino]acetil] — amino]-3- fluoro-fenillsulfonilamino Jtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico;
    * Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(morfolin-4-carboximidilamino)acetilJamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    « Ácido — 5-[[4-[(3-amino-3-imino-2-metil-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazo]|-2-il)acetillamino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    + Ácido 5-[[4-(carbamimidoilcarbamoilamino)-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-[[4-[[(2R)-2-guanidinopropanoil] amino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido 5-1[3,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    + Ácido 5-[[4-[(4-amino-4-imino-butanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico;
    * Ácido — 5-[[4-[12-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilamino)acetilJamino]- 2,5-difluoro-fenil]lsulfonilamino Jtiazo|-4-carboxílico;
    * Ácido 5-I[2,5-difluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; + 5-[[3-fluoro-4-[[2-[(N- metilcarbamimidoil)aminoJacetil] amino] fenil] sulfonil amino]Jtiazol-4-carboxílico; + Ácido 5-[[3-fluoro-4-[[2-(2-iminoimidazo]idin-1-i)acetilJlamino] fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; + Ácido 5-[[4-[[2- [carbamimido(íl (metil)aminoJacetil] amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[4-[[2-[IN-(2-aminoetil) carbamimidoil] amino] acetil] amino]-3-fluoro-fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[5-fluoro-6-[(2-guanidinoacetil)amino]-3- piridillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[3-fluoro-4-(3-guanidinopropanoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[4-[(3-amino-3-imino-propanoil)amino]-3-fluoro- fenillsulfonilaminoJtiazol-4-carboxílico; * Ácido 5-[[3,5-difluoro-4-(guanidinocarbamoilamino) fenillsulfonilaminoJtiazol-4- carboxílico; + Ácido 5-[[3-fluoro-4-[(2- guanidinoacetil)amino]fenil]lsulfonilamino]Jtiazol-4-carboxílico; e * Ácido —5-[[4-[(2-guanidinoacetil)amino]Yfenillsulfonilamino]tiazo|-4- carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  20. 20. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em conjunto com pelo menos um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, que compreende ainda (i) um agente antibiótico e/ou (ii) um inibidor de serina-B-lactamase.
  21. 21. Produto caracterizado pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em combinação com um agente antibiótico.
  22. 22. Produto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende (i) um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19; (ii) um inibidor de serina-p-lactamase; e (iii) um agente antibiótico.
  23. 23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, ou um produto, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o agente antibiótico é um B-lactâmico.
  24. 24. Composição ou produto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antibiótico B-lactâmico é selecionado a partir de carbapenemos, penicilinas, cefalosporinas e penemos.
  25. 25. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que o inibidor de serina-B-lactamase é um composto de Fórmula (11) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, So,
    O JJ " o No so; [FÓRMULA (11)] em que o G é selecionado a partir de -CN e -C(O)NRIRI; o RYKé selecionado a partir de W e -Q-W; em que W é selecionado a partir de heterociclila de 5 a 6 membros, Rie -N(Ri) 2; e Q é selecionado a partir de -NRÍC(O)-, -C(O)-NRi-, Ci3alquileno, -O-Cizalguileno e -N(Ri)-C1L 3 alquileno;
    o cada RJ é selecionado a partir de H e C1- 3alguila não substituída, de preferência H.
  26. 26. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o inibidor de serina-B-lactamase é selecionado a partir de WCK4234, avibactam, relebactam, zidebactam e nacubactam, ou farmaceuticamente aceitáveis, os seus sais, em que de preferência o inibidor de serina-B-lactamase é WCK4234 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  27. 27. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que o agente antibiótico é um antibiótico carbapenem, em que preferencialmente o agente antibiótico é meropenem.
  28. 28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 al9 ou uma composição ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20a 27, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicamentos.
  29. 29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que é para uso na remoção ou redução da resistência a antibióticos em bactérias Gram-negativas.
  30. 30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição ou produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21a 27,caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de infecção bacteriana.
  31. 31. Composto, composição ou produto para uso, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que as bactérias Gram- negativas são selecionadas a partir de Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae e Moraxellaceae, ou a infecção bacteriana é causada por bactérias selecionadas a partir de Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae e Moraxellaceae.
  32. 32. Composto, composição ou produto para uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que as bactérias selecionadas de Enterobacteriaceae, Pseudomonadaceae e Moraxellaceae são selecionadas de Klebsiella pneumonia, Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e Acinetobacter baumannii.
  33. 33. Composto, composição ou produto para uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por E nterobacteriaceae resistente a Carbapenem.
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