CN1810777B - 一类治疗或预防细菌感染的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗或预防由细菌感染,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、产超广谱β—内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染引起或伴随的疾病或症状的化合物、其制备方法和医学用途。
Description
技术领域
本发明涉及治疗或预防由某些细菌感染,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染引起或伴随的疾病或症状的化合物、其制备方法和医学用途。
背景技术
20世纪是抗菌药物迅猛发展的时代。30年代发现磺胺药,40年代初始用青霉素,迅即开发了氨基糖苷、氯霉素、四环素和大环内酯等一大批重要抗生素,继而又有半合成青霉素、头孢菌素、新型β-内酰胺和喹诺酮类抗菌药等问世,使有效治疗各种细菌感染成为现实,为保障人类健康、延长寿命做出了重大贡献,并对生命科学、医学和化学等基础学科的发展产生了重大的影响。但是,由于抗生素的广泛使用,特别是临床不合理的误用,造成致病菌的耐药性不断增加,如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和多耐药性结核杆菌(MDRMT)等。致病菌的耐药性不仅降低传统抗生素的疗效,也严重威胁人类的健康和生命,世界卫生组织(WHO)和美国食品药品管理局(FDA)最近都发表文告提醒全社会关注细菌耐药性这一挑战新世纪临床医学的严峻问题,要求各国政府增加疫苗和特效新药的研发投入。
细菌耐药性的产生是由于微生物与环境和抗生素之间复杂作用的结果,根据其发生途径分为环境介导和自身介导两种。因接触药物导致细菌变异而获得耐药性的主要机制包括:(1)产生特异性抗生素灭活酶;(2)作用靶点发生变异而不再应答药物;(3)外膜通透性改变,阻断药物进入;(4)增强外排,加速泵出进入菌体内的药物。
早在1940年,Abraham和Chain就记录了第一种耐药机制,他们从大肠埃希氏菌中分离和鉴定出一种能水解青霉素的酶。1944年Kirby报道金黄色葡萄球菌内存在一种与青霉素酶相似的酶。因此,在全世界广泛使用青霉素之前,于革兰氏阳性和阴性细菌中已检出产生耐药性的酶。1959年在日本痢疾杆菌中发现多药耐药性菌株,不久又发现痢疾杆菌可通过细胞结合将所有耐药遗传性状转移至大肠杆菌。当时医学界对这种转移性耐药性的反应不一,有的提出警告,有的则认为这只是一种在实验室中观测到的特殊现象。直至60年代末和70年代初多药耐药性再次出现,首先是金黄色葡萄球菌,然后是各种革兰氏阴性杆菌,特别是那些引起医院内爆发性感染的耐药菌的发现,才引起了人们对抗药病原体增加的关注。
目前,细菌耐药性在全球范围内已成为抗感染治疗领域的主要难题,其传播呈严重上升的趋势,并成为医院获得性感染(Hospital-acquired Infections)的重要原因。在美国,每年就有8.8万人因此而被夺去生命,医疗费用高达45亿美元。上世纪90年代在世界多数地区曾出现过MRSA和PRSP感染的广泛流行。以上海地区为例,成立于1989年的上海细菌耐药性监测协作组迄今已进行了连续10年以上的监测,部分结果显示,革兰氏阳性细菌呈逐年增多趋势,并出现一些少见菌种,如嗜麦芽窄食单胞菌和黄杆菌属及伯克霍尔德菌(Burkholderia spp)等,且菌株数有不断增加迹象。在耐药革兰氏阳性细菌中,金黄色葡萄球菌中的MRSA菌株在1980年以前为5%,1985-1986年间为24%,而1990年以后其与耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)两者各占金黄色葡萄球菌与葡萄球菌总株数的50-70%以上,而其他耐药菌的出现率也呈现上升势头。
在控制耐药菌的生成方面,人们也一度认为限制使用抗生素是减少其流行的有效方法,但实践证明这只是对源于医院、相对易于控制的感染和减少新病人耐药频率的“稀释”效应。从理论上讲,只要使用抗生素,就不可回避耐药性产生的问题。因此,开发新型抗耐药菌感染药物已经成为全球药物研究机构的紧迫任务。
新型抗生素研究中比较经典的方法是合成现有抗生素的类似物并通过体内外抑菌或杀菌试验评价其效应。虽然这种开发方式取得了一定的成功,新的变构体通常显示优于老药的疗效,具有更广泛的抗菌谱,或能克服某些耐药机制,但是上市不久,微生物对各类新变构体即产生了耐药性。80年代初,一大批有强大抗菌作用的药物如第三代头孢菌素、亚胺培南和氟喹诺酮类等应用于临床,当时多数医药界人士认为这些药物足以控制各种严重感染性疾病,因而应把研究重点转向其他方面。但1982年德国就发现了肺炎克雷伯菌的耐药菌株(ESBLS),此后世界各国陆续报道的ESBLS不下120余种。另据美国疾病控制中心报道,自1989年首次发现耐万古霉素肠球菌后,到1993年3月在医院获得性感染中该病原已增加了20倍。1996年日本首次出现对万古霉素敏感性减低的金黄色葡萄球菌,此后在美国和欧洲均有发现。这种现象在许多国家已发展到不可收拾的地步,不少学者惊呼人类已面临对某些感染性疾病无药可治的困境。
由于细菌耐药机制的复杂性及细菌耐药性的广泛性,许多跨国医药公司重新把注意力转向新型抗菌药物的开发领域,各种新理论、新方法和新技术不断涌现,包括对现有的抗生素赋予新的“生命”,如改变分子结构。近年来,一类新的抗生素即“自组装肽纳米管”引起了人们的兴趣。这物质在显微镜下可观察到,由氨基酸环形成的微管可穿过细菌表面从而达到杀灭效果。在基因组学领域的研究同样有许多新的发展:干扰细菌信使RNA(mRNA)和转录RNA(tRNA)合成的化合物时有报导;被称作“体内表达技术”(IVET)的新方法通过改变细菌基因表达状态来达到抑菌目的;用反义寡核苷酸(Anti-sense)治疗细菌感染也在尝试之中。最近,有两种主要抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等革兰氏阳性耐药菌的新药相继上市,显示了令人鼓舞的临床应用前景。
针对细菌DNA复制机制的抗菌药物除了具有抑制细菌生长效应外,还能阻断抗药遗传性状的传播,从而成为治疗耐药菌感染特效药物的研究热点。日本科学家Kato等人发现一种类胰蛋白酶(Trypsin-like Proteinase)参与了大肠杆菌DNA复制的初始阶段,并将其命名为蛋白酶In(Proteinase In)。研究显示,Proteinase In广泛存在于各类细菌中,由PrlC基因编码,具有类胰蛋白酶和寡肽酶两个活性中心,在DNA复制的起始阶段发挥关键作用。生物化学和遗传学研究结果表明,大多数细菌的繁殖机制相似,专一阻断DNA复制的化合物很可能具有广谱的抗菌作用。阻断细菌DNA起始复制的新型抗生素不仅具有抑制细菌生长的作用还能阻断耐药性状的遗传,其开发潜力巨大。
本发明以阻断细菌DNA复制起始为出发点,通过理性药物设计,合成了一系列含有胍基和联苯基的化合物。实验显示这类化合物对多种细菌如甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌具有较强的抗菌活性。本发明提供合成一类新型高效、广谱和低毒抗生素的相关技术及其应用。
发明目的
本发明的目的是提供了一种能够抑制细菌感染的式I化合物或其药学上可以接受的盐;
本发明的另一目的是提供了一种制备式I化合物的方法;
本发明的另一目的是提供了一种含有式I化合物的药物组合物;
本发明的另一目的是提供了式I化合物用于制备治疗细菌感染性疾病药物的用途。
发明内容
本发明提供能阻止某些细菌DNA起始复制的抑制剂,增加了抗生素的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物,或其药物学上可接受的盐:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。优选地,该化合物具有以下分子式II:
此外优选地,该化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式,或单独,或在药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药盒,用于治疗或预防由细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,所导致或伴随的疾病或症状。
另一方面,本发明涉及治疗或预防由细菌感染引起或伴随的疾病或症状的方法。该方法包括对需要或愿意治疗或预防的对象,给予有效量的选择性地抑制细菌DNA复制起始的化合物或其药物上可接受的盐,以治疗或预防上述疾病或症状。优选地,上述疾病或症状由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染所导致或伴随。另外优选地,由细菌感染,尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,引起或伴随的疾病或症状通过给予有效量的具有以下分子式I的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。优选地,该化合物具有以下分子式II:
另一方面,本发明涉及联合制剂,该联合制剂包括一种具有选择性地抑制细菌生长,尤其是抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌DNA起始复制的化合物,或其药物学上可接受的盐,和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。优选地,该联合制剂包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。该化合物具有以下分子式I:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。优选地,该化合物具有以下分子式II:
本发明还提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂治疗或预防由细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,所导致或伴随的疾病或症状的方法和药盒。
具体实施方式
为了阐明发明内容且不受其局限,对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A定义
除非另有定义,本发明所用的技术和科学上的术语,与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利,申请,公布的申请,和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利,申请,公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反,或不一致时,以本节阐明的定义为准。
本文所用,“一”或“一个”指“至少一个”或“一个或多个”
本文所用,“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”指一类对甲氧西林产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株。
本文所用,“耐甲氧西林表皮葡萄球菌”指一类对甲氧西林产生耐药性的表皮葡萄球菌菌株。
本文所用,“产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌”指一类大肠埃希菌,在抗生素选择性压力作用下,体外试验中青霉素类,一代、二代、三代头孢和氨曲南对其抑菌环缩小,但并不一定在耐药范围,加入克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂可使抑菌环扩大。临床治疗中对β-内酰胺类药物(包括青霉素类和头孢类)耐药,但对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。由质粒介导,往往由普通β-内酰胺酶基因(TEM-1,TEM-2,SHV-1)突变而来。
本文所用,“产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌”指一类克雷伯杆菌,在抗生素选择性压力作用下,体外试验中青霉素类,一代、二代、三代头孢和氨曲南对其抑菌环缩小,但并不一定在耐药范围,加入克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制剂可使抑菌环扩大。临床治疗中对β-内酰胺类药物(包括青霉素类和头孢类)耐药,但对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感。由质粒介导,往往由普通β-内酰胺酶基因(TEM-1,TEM-2,SHV-1)突变而来。
本文所用,“产钝化酶的粪肠球菌”指一类产氨基糖苷钝化酶的粪肠球菌,由于氨基糖苷钝化酶能对氨基糖苷类抗生素进行修饰而使其灭活,这种细菌对这一类抗生素(如庆大霉素、链霉素、卡那霉素、巴龙霉素及妥布霉素)高度耐药(MIC>500μg/ml)。
本文所用,“由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染单独引起的疾病和症状,或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本文所用,“由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染单独引起的疾病和症状,或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本文所用,“由产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌感染单独引起的疾病和症状,或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本文所用,“由产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌感染单独引起的疾病和症状,或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本文所用,“由产钝化酶的粪肠球菌感染所导致或伴随的疾病或症状”指由产钝化酶的粪肠球菌感染,单独引起的疾病和症状,或由遗传性和/或获得性的其他因素和条件共同引起。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药,也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病,但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本文所用,“药物学上可接受的盐,酯或其他衍生物”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐,酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药,不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性,或是前体药物。
本文所用,“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善,或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用,给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻,无论永久的,临时的,长时期的,短暂的,都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用,“基本上纯”是指足够均匀,通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质,所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC),凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性,例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法,是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下,进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本文所用,“前体药物”是指一种体内给药的化合物,该化合物可被代谢,或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物,药物活性化合物将被修饰,使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性,或运输特性的前体,以掩盖其副作用或毒性,改良药物的味觉,或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识,一旦药物学上活性化合物为已知,本领域技术人员就可以设计出该化合物的前体药物。【参见Nogrady,Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,OxfordUniversity Press,New York,pages 388-392(1985)】。
术语“基本上”相同或均匀或相似,按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变,并且一般为至少70%,优选为至少80%,更优为至少90%,最优为至少95%相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物,例如,狗,猫,牛,猪,啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对由细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,所导致或伴随的疾病或症状进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团,氨基酸和其他化合物的缩写,与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致,除非特别说明。【见Biochem.11:1726(1972)】。
B抗菌剂
本发明通过提供对某些细菌抑制其DNA复制起始的药物,增添到抗生素系列中。本发明的一个方面涉及一种具有以下分子式I的化合物,或其药物学上可接受的盐:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。烷基可以是任何合适的脂肪族基团,包括烷、烯、炔和环脂肪族基团;也可以是直链的碳氢基团,或包括合适的取代基,例如:卤化物。低级芳香基可以是直的碳氢基团,或可包括合适的取代基,例如:卤化物。
优选地,该化合物具有以下分子式II:
并且R基团优选地包含任何芳香基或酯。
本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体,例如R-或S-构型,或它们的混合物,例如,外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类,或其溶液或混合物。还包括其水合类型,例如这些化合物的水溶液,水解产物或电离产物;并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。
本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地,用以下面F节中引证的合成法制备该化合物。
还有,优选地,该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供,或者单独,或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如;无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸,等等均可使用。其他例子中,有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等等均可使用。另一个例子,烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等可使用。还有一个例子,芳基磺酸,例如苯磺酸,对甲苯磺酸等均可使用。
C治疗和预防方法
本发明涉及治疗和预防由细菌感染,特别是由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,所导致或伴随的疾病或症状的方法,该方法包括对需要或愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的选择性抑制细菌DNA复制起始的药剂,或药物学上可接受的盐来防治或预防上述疾病和症状。
优选地,上述疾病和症状是由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌引起或伴随的。优选地,通过给予上述对象有效量的具有下述分子式I的化合物或其药物学上可接受的盐,治疗或预防上述由细菌引起的疾病或症状:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。可以使用任何合适的化合物或其药物学上可接受的盐,包括上述B节中描述的那些。优选地,给药的化合物具有以下分子式II:
可以用本方法治疗任何对象,优选哺乳动物,更优选人。
本方法可用来防治任何由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染导致的疾病和症状。优选的疾病是各种急慢性呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、妇科感染、表皮和软组织感染、五官科及牙科感染等。
在预防或治疗由上述细菌感染引起的疾病和症状时,可单独使用或与其他已经上市或将要上市的抗生素联合使用本发明的化合物。任何合适的抗生素均可与本发明的化合物联合使用。典型的抗生素包括青霉素及其衍生物、头孢菌素及其衍生物、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、新糖肽类抗生素、多肽类抗生素、新喹诺酮类抗生素、噁唑烷酮类抗生素、二氢叶酸还原酶抑制剂以及各种抗生素增强剂等。
在本发明的优选实施方案中,使用本发明化合物时不给予上述抗生素。更优选地,用本发明的化合物治疗或预防由上述抗生素诱导产生的抗药性菌株所引起的疾病和症状。
可以通过任何合适的方法单独以本发明的化合物给药,或与其他合适的抗生素联合使用。例如,可以通过腔内注射,皮下注射,静脉内注射,肌内注射,真皮内注射,口服或局部以本发明的化合物给药,或以其药物学上可接受的盐给药。
在具体实施方案中,本方法进一步包括对给药对象的细菌性感染进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估细菌感染的预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的细菌蛋白质,例如它的酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物以及症状。例如,可以使用国际专利WO 01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。
D联合制剂,药盒和联合用药的方法
另一方面,本发明也涉及联合制剂,这种联合包括一种对上述细菌选择性抑制其DNA起始复制的化合物,或其药物学上可接受的盐,和一种或多种抗生素。
优选地,这种联合用药包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种抗生素,该化合物具有以下分子式I:
其中n是0-1的整数,R选自氢、C1-6烷基或C6-12芳基;X选自氧或氮;Y不选或选自酮基或氮。更优选地,联合制剂中包括的化合物具有以下分子式II:
在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的抗生素。在一个特定实施方案中,用于本发明联合制剂中可以包括上述抗生素中的一种或多种。
在另一个特定实施方案中,提供了一种治疗或预防由细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,所导致或伴随的疾病或症状的方法,该方法包括对需要和愿意治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂,或其药物学上可接受的盐,从而治疗或预防上述疾病或症状。
在另一个特定实施方案中,提供了一个药盒,其包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,引起的疾病或症状的使用说明。
再一个实施方案中,提供了一个药盒,包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由细菌感染,例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染,引起的疾病或症状的使用说明。
E配方和剂量
根据本发明,本发明的化合物,单独或与其它药剂,载体或赋形剂联合,为任何合适的给药途径制定制剂,例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂,以单剂量的形式在安瓿,或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外,使用前,活性成分可以粉末形式与合适的载体,无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫,凝胶,软膏,油膏,转皮膜片,或膏状物。
本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括,但不局限于,美国专利5,736,154、6,197,801B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所报道的内容。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
需要指出的是(诊治医生也应知道),根据毒性和副反应,必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反,如果临床反应不明显(排除毒性和副反应),医生应适当调整治疗方案,提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂,锭剂,豆状胶囊,分散剂,悬浮剂,溶液,胶囊,膜片及类似物等。
在实际应用中,本发明的化合物,单独或与其他制剂联合,可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂,例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混和。根据投药的需要,可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型,例如静脉内注射或灌输的组合物,可采用类似的药物媒质,本领域技术人员所公知的水,乙二醇,油,缓冲剂,糖,防腐剂,脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括,但不限制于5%W/V的右旋糖,生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量,单独或和其他制剂联合给药,可用小瓶静脉注射液给药,体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量,稀释液量也会不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明的化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合,包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水,右旋糖溶液,缓冲溶液,或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者,组合物可被冻干或干燥;在这种情况下,药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液,优选无菌的溶液包含在一个容器中,以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是盐水溶液和右旋糖溶液。
在另一个实施方案中,本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。
F实施例
实施例1.新型抗菌化合物系列的合成
感染性疾病是目前导致世界人口死亡的主要因素之一。根据世界卫生组织2002年的统计,近10年来,每年因感染性疾病死亡的人数超过了世界每年死亡人数的四分之一。人们曾因为抗生素的发现而一度乐观地认为感染性疾病已被攻克。然而,紧随而来的细菌耐药性问题把人类从美梦中唤醒。半个世纪前,大多数金黄色葡萄球菌导致的感染对青霉素敏感,而在今天,这类感染不仅对青霉素产生耐药性,而且对后来开发的很多抗生素都产生了抗药性。除了医院获得性感染外,细菌耐药性问题正在威胁健康人群。曾经能够控制的疾病(如淋病、伤寒和肺结核等),现在已经越来越难以治疗了。本发明顺应这一需求,通过系统研究和体外活性筛选,发现本发明涵盖的化合物可高效、选择性地抑制多种临床耐药性细菌的生长,从而为开发新型抗生素和发展具有更高效价的多种药物联合疗法铺平了道路。
合成线路
实验
实验仪器及试剂
HP1100HPLC系统,具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX ODS(4.6×250mm),流动相为甲醇/水=80∶20(0.1%乙酸),流速为1ml/min,检测波长为254nm。
所有溶剂为HPLC级。MS图谱由PE API 2000LC/MS/MS质谱分析仪测得。1H-NMR数据由中国科学院上海药物研究所分析测试中心测得。所有合成起始原料均为市售产品。
4-胍烷基苯甲酸盐酸盐的合成
4-胍甲基苯甲酸盐酸盐
于冰浴冷却下,将72ml 2N NaOH溶液加入20.0g(0.14mol)甲基异硫脲的硫酸氢盐和36ml水的溶液中并搅拌。滴加21.0g(0.138mol)4-氨甲基苯甲酸和2N NaOH 140ml的溶液。将混合物在室温下静置过夜,然后于冰浴中冷却1小时。过滤出沉淀的白色晶体并用冷水洗涤白色晶体。将滤出物溶解于热的1N HCl溶液并由过滤去除不溶物。将溶液在真空中浓缩至结晶。冷却溶液结晶出无色棱晶,随后过滤干燥得4-胍甲基苯甲酸盐酸盐22.1g(收率70%)。LC/MS=194(M+H)
4-胍基苯甲酸盐酸盐
于冰浴冷却下,将36ml 2N NaOH溶液加入10.0g(0.07mol)甲基异硫脲的硫酸氢盐和36ml水的溶液中并搅拌,然后滴加9.5g(0.069mol)4-氨甲基苯甲酸和70ml 2N NaOH的溶液。在室温下静置过夜,然后于冰浴中冷却1小时。过滤出沉淀的白色晶体并用冷水洗涤滤出物。随后将滤出物溶解于热的1N HCl溶液中并过滤去除不溶物。将溶液在真空中浓缩至结晶。冷却溶液结晶出无色棱晶,随后过滤干燥得4-胍苯甲酸盐酸盐10.0g(收率67%)。LC/MS=180(M+H)
4-胺基二苯酮
于500ml烧瓶中加入2.0g(0.02mol)苯胺,缓慢滴入约20ml浓HCl,充分搅拌1小时,减压蒸干后,于烧瓶内粉状固体加热至100℃后缓慢滴加苯酰氯9.0g(0.06mol),加料毕,升温至180℃左右,加入8.0g(3eq.)AlCl3,降温至100℃反应2-3小时。随后加入热水回流,倾出上层水相,重复数次后,加水6ml,冰醋酸10ml,浓硫酸12ml,回流过夜。次日晨,将反应液小心倾入冰水中,随后用EtoAc(100ml×3)洗水相,水相加NaOH中和至偏碱性,EtOAc(100ml×3)提取,有机相水洗3次,合并有机相,减压脱溶,得粗品4-胺基二苯酮3.5g。过柱分离,得4-胺基二苯酮2.5g(收率63%)。LC/MS=198(M+H)
4-胺基二苯胺
将对硝基苯胺2.5g(0.02mol)、碳酸氢钠(2.0g)、无水甲苯(200ml)置于干燥反应瓶中,于15~20oC,搅拌下,滴加氯乙酰氯3.0g(0.03mol),1.5小时内滴毕,缓慢升温回流2小时后,共沸脱水1小时。稍冷,加入苯酚4.0g(0.04mol)、无水碳酸钾(6.5g)、PEG(2.5ml),搅拌回流24小时后,再加氢氧化钠(1.2g)继续搅拌回流10小时。冷却至室温,倒入水(300ml)中,搅拌20分钟,用浓盐酸调至pH近中性,用甲苯(40ml×3)提取,合并有机层,回收溶剂后,过柱分离,得黄色结晶性粉末4-硝基二苯胺5.2g(收率67%)。LC/MS=215(M+H)
于500ml烧瓶中加入5.0g 4-硝基二苯胺及100ml THF/100ml·H2O,加入5g铁粉,缓慢滴入约10ml浓HCl,充分搅拌1小时,回流反应4小时,冷却中和,用EtoAc(30ml×3)萃取,回收溶剂后,得结晶性粉末4-胺基二苯胺3.8g(收率88%)。LC/MS=185(M+H)
4-胍烷基苯甲酸酯的合成
4-(4-联苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯盐酸盐
在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚,2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)克DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,将滤液蒸发至干,用0.1N HCl溶液(50ml)处理残余固体,用乙醚洗涤。随后,将水层浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤粗品,得4-(4-联苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯盐酸盐2.5g(收率65%)。LC/MS=346(M+H)
4-(4-联苯基)-4’-胍基苯甲酸酯盐酸盐
在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚,2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,滤液蒸发至干,用0.1NHCl溶液(50ml)处理残余固体,用乙醚洗涤。随后,将水层浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤粗品,得4-(4-联苯基)-4’-胍基苯甲酸酯盐酸盐2.6g(收率70%)。LC/MS=332(M+H)
4-胍烷基苯甲酰胺的合成
4-(4-胺基联苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐
在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基联苯,2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,滤液蒸发至干,用0.1N HCl溶液(50ml)处理残余固体,用乙醚洗涤。随后,将水层浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤粗品,4-(4-氨基联苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐1.7g(收率75%)。LC/MS=344(M+H)
4-(4-胺基联苯基)-4’-胍基苯甲酰胺盐酸盐
在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基联苯,2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,滤液蒸发至干,用0.1N HCl溶液(50ml)处理残余固体,用乙醚洗涤。随后,将水层浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤粗品,得4-(4-胺基联苯基)-4’-胍基苯甲酰胺盐酸盐1.5g(收率73%)。LC/MS=330(M+H)
4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐
在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺二苯酮,2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,滤液蒸发至干,用0.1N HCl溶液(50ml)处理残余固体,用乙醚洗涤。随后,将水层浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤粗品,4-(4-氨基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐1.6g(收率75%)。LC/MS=373(M+H)
4-(4-胺基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐
在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺基二苯胺,2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸盐酸盐和4.1g(0.02mol)DCC的悬浮液,于室温下搅拌48小时。过滤除去不溶物后,滤液蒸发至干,过柱分离,用0.1N HCl溶液(50ml)/乙醇(50ml)酸化。随后,将溶剂浓缩至20ml,过滤产物结晶体,用异丙醇/异丙醚洗涤,4-(4-氨基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐1.6g(收率75%)。LC/MS=360(M+H)
实施例2.新型抗菌化合物的活性
这里说明的化合物EB-1和EB-2,应分别为4-(4-联苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯盐酸盐及4-(4-胺基联苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐,能专一地抑制球菌的生长。检测了8个合成化合物对金黄色葡萄球菌标准株(ATCC25923)、藤黄色八叠球菌标准株(ATCC9341)、表皮葡萄球菌标准株(ATCC12228)、绿脓杆菌标准株(ATCC2785)、痢疾杆菌标准株(上海市卫生防疫站51573)和大肠杆菌标准株(ATCC25922)的最小抑制浓度(MIC,μg/ml),EB-1和EB-2对球菌的MIC范围为1.25到10μg/ml。与广谱抗生素头孢曲松相比,上述化合物对杆状细菌无明显抑制活性(见表1)。
表1
为了了解上述化合物对临床常见耐药菌是否具有相应的生长抑制活性,采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器对26个菌株进行了药敏实验。结果表明,EB-2和EB-7(4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺盐酸盐)对金黄色葡萄球菌包括MRSA的抗菌活性最强,MIC均小于0.01mg/ml;EB-2对表皮葡萄球菌包括MRSE的MIC为0.16mg/ml;EB-2和EB-7对产超广谱酶(ESBLs)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌,以及产钝化酶的粪肠球菌(5种氨基糖苷类抗生素高度耐药)也有较强的抗菌活性(见表2)。
表2
*对5种氨基糖苷类抗生素(庆大霉素、链霉素、卡那霉素、巴龙霉素和妥布霉素)高度耐药(MIC>500μg/ml);表中被测化合物的MIC为mg/ml,对照药美罗培南(MEPM)为μg/ml。
上述例子仅作为说明的目的,本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的,本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (10)
4.一种用于治疗由细菌感染引起疾病或症状的药物组合物,该组合物含有作为活性成分的权利要求1至3任一项所述的化合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其特征在于进一步含有药物学上可接受的载体和赋形剂。
6.根据权利要求1至3中任一项所述化合物或其可药用盐用于制备治疗和/或预防细菌性感染疾病的药物的用途。
7.根据权利要求6的用途,其中所述细菌性感染疾病是由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌以及产钝化酶的粪肠球菌感染引起的疾病。
8.根据权利要求6的用途,其中所述由细菌感染引起的疾病和症状是各种急慢性呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、妇科感染、表皮和软组织感染、五官科及牙科感染。
9.如权利要求6的用途,其特征在于所述细菌性感染是因甲氧西林而诱发的耐药株引起的疾病。
10.一种药盒,其包括权利要求1至3中任一权项所述的化合物或其药物学上可接受的盐,以及适用所述化合物或其药物学上可接受的盐治疗或预防由细菌性感染引起的疾病或症状的说明。
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