CN101058573B - 2-腙代三嗪类化合物,其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新颖的通式(I)的2-腙代三嗪类化合物和其制备方法。本发明还公开了以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物和药物组合物在制备抗耐药菌和抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的2-腙代三嗪类化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该组合物在制备抗耐药菌药剂和抗肿瘤药剂中的应用。
背景技术
细菌耐药性是全球关注的热点，自从抗生素的使用以来，临床上出现了MRSA和其他严重耐药菌，使人们的生命受到了很大的威胁。在研究开发针对MRSA的抗菌药物中，使早已发现但由于毒性而限制应用的万古霉素成为对MRSA感染最有效的药物而广泛的使用，这种应用使得临床上又出现了万古霉素耐药的肠球菌(vancomycinresistant Enterococcus，VRE)。近年来针对临床上棘手的MRSA、VRE等耐药菌，开发了一系列非常有效的药物，链阳性菌素(streptogramins)及其半合成药物synercid即为其中之一。这种抗生素为链阳性菌素A、B的混合物，两者具有很好的协同作用。但不可避免的，临床上在使用不久就分离到了耐药菌。
防止抗生素滥用和根据细菌产生耐药性的作用机制不断研究开发新的抗菌药物，是有效控制日益严重的耐药菌感染问题的最佳手段。因此针对链阳霉素的耐药机制，我们结合计算机辅助高通量筛选技术，进行了耐药相关蛋白抑制剂的化合物设计、合成和生物筛选，希望得到新型具有抗耐药作用的化合物。
计算机辅助虚拟高通量筛选(High Throughput VirtualScreening，HTVS)是通过建立生物大分子的三维模型，以该模型为靶标，应用分子对接、药效基团模型、三维数据库搜寻和定量构效关系等方法，对小分子化合物库、天然产物结构信息库中的 数百万个化合物进行高速筛选，得到一簇与药物靶标特异性结合的化合物，经化学合成和生物学筛选进一步发展成药物。
随着分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度；此外，许多药物分子设计方法如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等的发展使得这种筛选技术得到更好的应用。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。
我们通过这种技术筛选了链阳霉素A乙酰转移酶(Streptogramin A acetyltransferase)抑制剂。编码这种酶的基因是从临床尿液中分离的肠球菌(Enterococcus faecium)BM4145所含的质粒中得到的，该酶可使链阳霉素A失活，从而使菌株表现对其的耐药性。根据链阳霉素A乙酰转移酶的晶体结构，通过计算机虚拟建立三维模型，采用分子对接技术筛选化合物库，设计合成了一系列可能具有酶抑制作用的小分子化合物。
在体外对化合物影响链阳霉素A乙酰转移酶的活性检测中发现，2-腙代三嗪类化合物对乙酰转移酶表现良好的抑制作用，对耐药菌也表现一定的抑制作用。结合虚拟筛选结果的分析表明，2-腙代三嗪类化合物可能通过占位乙酰辅酶A与酶的结合位点，干扰乙酰辅酶A与酶的结合，从而抑制酶反应。
由于乙酰转移酶是一类在自然界从细菌到人类广泛存在的酶类，许多乙酰转移酶的部分区域具有一定的同源性，乙酰辅酶A为其共同的辅酶，转移的基因均为乙酰基，因此推测其空间构型具有一定的类似性。组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶，在肿瘤的发生、发展以及细胞的发育、分化及衰老凋亡等方面发挥重要作用，不难设想这类抑制剂在临床上将有很好的应用前景。因此，我们检测了2-腙代三嗪类化合物的抗肿瘤作用。结果表明，这类药物在 体内外抗肿瘤筛选中均显示很好的效果，因此推论2-腙代三嗪类化合物为一类新的抗肿瘤化合物，其作用机制可能是通过影响乙酰转移酶活性，干扰基因表达，从而达到抑制肿瘤生长等作用。
肿瘤是威胁人类生命和健康的最严重的疾病。半个多世纪来，全世界数以百万计的科学家耗费了难以计数的经费用于肿瘤方面的研究。尽管取得了许多成就，但是，对于恶性肿瘤，特别是对于占恶性肿瘤绝大多数的实体瘤，无论是发病率，还是死亡率，都没有明显的下降。抗肿瘤研究仍旧是任重道远。
现代分子生物学的发展，为深刻探讨肿瘤生物学本质奠定了坚实的基础。癌基因，抑癌基因，转移基因，耐药基因等的发现，对于阐明肿瘤发生，发展的机制，和对人类最终攻克肿瘤产生了巨大影响。人类基因组计划的完成，对于寻找抗癌药物的新的靶点作出了伟大贡献。
但是，现代遗传学的发展，使我们认识到，对于肿瘤的发生发展，以及转移，耐药等特性，不仅仅是遗传机制，即DNA碱基序列的变化，另一种遗传机制，即表遗传机制也有着重要的作用。这类表遗传机制尽管不影响DNA上的碱基序列，但是通过对DNA上胞嘧啶核苷酸的甲基化及组蛋白的乙酰化、磷酸化等，影响细胞生长、分化，机体的发育，肿瘤的耐药，转移等特性。
许多抗癌药物在它们发挥其抗癌作用时，也影响表遗传机制，但是，主要作用是通过影响表遗传机制而发挥抗癌作用的药物尚不多见，如5-Azacytidine是DNA甲基转移酶的抑制剂。它影响了基因及调控序列胞嘧啶甲基化，从而发挥抗肿瘤作用，实验表明它可以使癌基因DNA甲基化程度增加，使抑癌基因DNA甲基化程度减少。
近年来，组蛋白在基因转录中的作用已受到了广泛的关注。真核细胞存在ATP-依赖性的染色质重塑和酶修饰的染色质重塑。这是从机制上相互依赖的两类重塑。与DNA结合的活化子和ATP的持续存在是组蛋白乙酰化酶(HAT)发挥作用，使核小体组蛋白发生乙酰化所必须的。HAT在许多肿瘤中都有扩增和过度表达。而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与基因转录阻抑。多种转录阻抑因子均与HDAC复合物 相结合。它们对转录的阻抑机制可能是通过直接与酶结合(如RB)或与复合物中某一种成份接触(例如Mad与sin3相遇)，募集去乙酰化酶到基因的启动子区，使该区组蛋白去乙酰化。这种阻抑作用可被去乙酰化酶抑制剂解除。同时，HDAC也以基因调节的方式参与端粒、着丝粒和甲基化位点的基因沉默。因此，HDAC抑制剂打断任一过程都会产生显性表现。
真核细胞组蛋白N段赖氨酸残基的乙酰化与基因转录激活密切相关。多种具有组蛋白乙酰化作用的酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的调节机制，在基因表达调控中发挥重要作用。而HAT和HDAC的异常与肿瘤的发生密切相关。
组蛋白N端εNH3和乙酰基结合后，就被中和掉一个正电荷。使DNA与组蛋白间的静电引力和空间位阻增大。二者之间的相互作用减弱。染色质呈转录活性结构。DNA易于解聚，舒展。有利于转录因子与DNA模板相结合，激活转录。
正因为组蛋白所产生的表遗传效应在肿瘤的发生，发展过程中产生了重要作用，所以，近年来以HAT，特别是HDAC为靶点的研究工作引人注目。国外已有HDAC抑制剂进入I-II期临床，有相当的疗效，而毒副反应很低。
目前绝大多数抗癌药物均属于细胞毒类药物，这类药物主要作用于遗传物质，破坏DNA，因此毒性较大，而作用于组蛋白乙酰化的药物，根据目前动物实验和临床研究均证明毒性较小，在通常的剂量下，病人均能耐受。其中有一些药物在临床取得了相当的疗效。由于这类药物毒性小，与现在临床常用的抗癌药物联合作用，发挥了积极的作用。
因此，2-腙代三嗪类化合物的显著抗耐药菌作用和抗肿瘤活性，发展其作为新型的抗耐药抗生素辅助药物和作为抗癌药物或与其它抗癌药物联合应用新药，将具有很大的市场，亦将产生较大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有抗耐药抗生素药物和抗肿瘤药物存在的疗效不佳、毒性很大的缺陷。
本发明的目的之一是公开一种新颖具有医用价值的2-腙代三嗪类化合物。
本发明的目的之二是公开上述2-腙代三嗪类化合物的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的2-腙代三嗪类化合物和药学上可接受的载体。
本发明的目的之四是提供上述组合物在制备抗耐药菌药剂和抗肿瘤药剂中的应用。
本发明的2-腙代三嗪类化合物为具有如下结构通式(I)化合物的游离碱或盐：
其中，Ar1，Ar2代表含有C，S，N或O的五元环、六元环或取代苯环；
X代表O，S或N；
Y1，Y2代表C或N；
R1，R4代表氢、C1-C3的烷基、羟基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、取代胺基、羧酸基、羧酸酯基、磺酸基或磺酸酯基；
R2代表H、烷基、含有C，S，N或O的五元环或六元环；
R3代表含有2～6个碳的开链单或双取代胺基、含有C、S、N、O的五元、六元或七元环或取代苯胺基。
优选地，Ar1，Ar2代表含C或N的芳环或取代芳环；R1，R4代表氢、 甲基、羟基、甲氧基、硝基、氨基、羧酸基、羧酸酯基或磺酸基；R2 代表H；R3代表4～6个碳的开链双取代氨基、含有C、N的五元、六元或七元环，或者为取代苯胺。
优选的化合物为：
| 代号 | 名称 |
| I-1 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-2 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-3 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对羟基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-4 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲氧基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基] 腙 |
| I-5 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对氨苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-6 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对乙氧甲酰基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2- 基]腙 |
| I-7 | 5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-8 | 5-(4-磺酸基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-9 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(四氢吡咯-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-10 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌嗪-N1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-11 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(N4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-12 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(二乙胺-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-13 | 4-(5-甲醛噻吩-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-14 | 4-(5-甲醛吡咯-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-15 | 4-(5-甲醛噻二唑-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙 |
| I-16 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-(吡啶-4-基)胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基] 腙 |
| I-17 | 4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对硝基苯基胺基-6-(氮杂环庚烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2- 基]腙 |
[0035]
| I-18 | 2-羟基-4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-(4，6-二苯基胺基-1，3，5-三嗪-2-基)腙 |
最优选地，Ar1，Ar2为亚苯基；X为氧；Y1，Y2为碳；R1为氢或硝基；R4为羧酸基；R2为氢；R3为哌啶基或氮杂环庚烷基。
最优选的化合物为：
化合物I-1∶4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙
化合物I-17∶4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对硝基苯基胺基-6-(氮杂环庚烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙
化合物的结构见表1
表1化合物结构
上述的化合物可采用如下的反应路线进行制备：
所述及的化合物以三聚氯化氰为起始原料，通过氨基化反应与相应的芳香氨基化合物(a)生成中间体II，该反应有可能会生成双取代产物，因此须控制反应温度不超过-30℃。化合物II再与相应的双取代胺基化合物(b)经过一次氨基化反应，可得到纯度和收率较高的化合物(III)，两步反应总收率可达85％左右，化合物III与水合肼反应引入肼基，再与相应的醛化合物(c)成腙即为目标产物。采用上述步骤，可获得目标化合物I-1至I-18。
可采用本领域公知的方法，将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体相混合，制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂、胶囊或针剂等。
所述及的载体是指药学领域常规的药物载体，如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙等，润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁等。
按照本发明，片剂、粉剂、胶囊或针剂中，本发明的化合物的重量百分比含量为0.1％-99.5％，优选0.5％-19.5％。
本发明的化合物可以通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量可以是2-50mg/kg体重(po)或1-20mg/kg(iv)。
本发明的化合物在药理试验中显示了很好的抗耐药菌作用和抗肿瘤活性。
具体实施方式
通法一：化合物II的合成
三聚氯化氰(1mol)溶解于DME(二甲醚)中，在-30℃下滴加入2mol相应的芳香氨基化合物(a)此温度下搅拌反应3小时，然后升至室温，依次用饱和Na2CO3溶液和H2O洗涤，再用MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，产物II可直接用于下一步反应。
通法二：化合物III的合成
化合物II(1mol)溶解于CH2Cl2中，在室温下滴加入相应的双取代胺基化合物(b，2mol)，混合物搅拌反应12小时，然后依次用0.1MHCl、H2O和饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，用混和 溶剂(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)重结晶，得化合物III。两步反应总收率80～95％。
通法三：化合物IV的合成
化合物III(1mol)溶解于CH2Cl2中，滴加入2mol的水和肼，混合物在60℃下搅拌反应12小时，然后冷到室温，依次用饱和NaCl溶液、H2O洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，残留物用(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)重结晶，得化合物IV，收率约为85～92％。
通法四：目标化合物I的合成
在圆底烧瓶中，将化合物IV(1mol)溶解于甲苯中，加入1mol的相应醛化合物(c)，烧瓶加装酯水分离装置，回流反应，共沸移除水分，移除水分完全后，溶液冷到室温，减压蒸干溶剂，残留物用(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)重结晶，得目标化合物I，收率60～65％。
实施例1
(I-1)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-1，收率62.1％。
元素分析：C26H25N7O3(C 64.51％H 5.23％N 20.28％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.50(m，6H，哌啶H)，2.70(m，4H，哌啶N-H)，4.0(s，1H，NH)，6.31-8.29(m，12H，ArH，NH-N)，11.0(s，1H，COOH)。
MS：m/z 483
实施例2
(I-2)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲基苯基胺基 -6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对甲基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率92.3％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率89.6％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-2，收率59.4％。
元素分析：C27H27N7O3(C 65.09％H 5.39％N 19.58％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.47(m，6H，哌啶H)，2.35(s，3H，CH3)，2.72(m，4H，哌啶N-H)，4.02(s，1H，NH)，6.20-8.41(m，11H，ArH，NH-N)，11.12(s，1H，COOH)。
MS：m/z 497
实施例3
(I-3)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对羟基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对羟基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率85.9％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率90.2％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-3，收率61.3％。
元素分析：C26H25N7O4(C 62.39％H 5.00％N 19.60％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.52(m，6H，哌啶H)，2.70(m，4H，哌啶N-H)，4.0(s，1H，NH)，5.0(s，1H，OH)，6.40-8.21(m，11H，ArH，NH-N)，11.11(s，1H，COOH)。
MS：m/z 499
实施例4
(I-4)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲氧基苯基胺基 -6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对甲氧基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率91.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率90.3％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-4，收率60.8％。
元素分析：C27H27N7O4(C 63.20％H 5.27％N 19.00％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.50(m，6H，哌啶H)，2.69(m，4H，哌啶N-H)，3.73(s，3H，OCH 3 )，4.03(s，1H，NH)，6.3-8.3(m，11H，ArH，NH-N)，10.99(s，1H，COOH)。
MS：m/z 513
实施例5
(I-5)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对氨基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对氨基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率95.0％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率85.6％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-5，收率65.1％。
元素分析：C26H26N8O3(C 62.60％H 5.29％N 22.30％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.51(m，6H，哌啶H)，2.73(m，4H，哌啶N-H)，4.01(s，1H，NH)，6.39-8.34(m，11H，ArH，NH-N)，11.01(s，1H，COOH)。
MS：m/z 498
实施例6
(I-6)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对乙氧甲酰基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对乙氧甲酰基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率80.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率85.1％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-6，收率66.2％。
元素分析：C29H29N7O5(C 62.62％H 5.20％N 17.61％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.09(m，3H，COOCH2 CH 3 )，1.50(m，6H，哌啶H)，2.23(m，2H，COOCH 2 CH3)，2.72(m，4H，哌啶N-H)，4.01(s，1H，NH)，6.33-8.64(m，11H，ArH，NH-N)，11.03(s，1H，COOH)。
MS：m/z 555
实施例7
(I-7)5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲醛按照通法四合成目标化合物I-7，收率60.7％。
元素分析：C25H24N8O3(C 61.69％H 5.00％N 23.10％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.50(m，6H，哌啶H)，2.70(m，4H，哌啶N-H)，4.00(s，1H，NH)，6.41-8.57(m，12H，ArH，NH-N)。
MS：m/z 484
实施例8
(I-8)5-(4-磺酸基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II， 中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与5-(4-磺酸基苯基)呋喃-2-甲醛按照通法四合成目标化合物I-8，收率64.1％。
元素分析：C25H25N7O4S(C 57.73％H 5.02％N 18.80％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.51(m，6H，哌啶H)，2.0(s，1H，SO3 H)，2.72(m，4H，哌啶N-H)，4.03(s，1H，NH)，6.39-8.47(m，12H，ArH，NH-N)。
MS：m/z 519
实施例9
(I-9)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(四氢吡咯-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与四氢吡咯(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率82.9％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率87.1％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-9，收率59.9％。
元素分析：C25H23N7O3(C 63.91％H 4.90％N 20.76％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，4H，哌啶H)，2.82(m，4H，哌啶N-H)，4.01(s，1H，NH)，6.30-8.20(m，12H，ArH，NH-N)，11.01(s，1H，COOH)。
MS：m/z 469
实施例10
(I-10)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌嗪-N1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌嗪(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率81.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率85.3％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-10，收率61.4％。
元素分析：C25H24N8O3(C 61.91％H 4.87％N 23.06％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，1H，哌嗪N-H)，2.78-3.18(m，4H，哌嗪H)，4.02(s，1H，NH)，6.30-8.20(m，12H，ArH，NH-N)，11.03(s，1H，COOH)。
MS：m/z 484
实施例11
(I-11)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(N4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与N-甲基哌嗪(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率87.2％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率84.6％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-11，收率60.5％。
元素分析：C26H26N8O3(C 62.60％H 5.27％N 22.37％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.27(s，3H，CH3)，2.59-3.16(m，4H，哌嗪H)，4.04(s，1H，NH)，6.31-8.24(m，12H，ArH，NH-N)，11.04(s，1H，COOH)。
MS：m/z 498
实施例12
(I-12)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(二乙胺-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与二乙胺(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率90.2％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV， 收率87.6％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-12，收率63.7％。
元素分析：C25H25N7O3(C 63.60％H 5.31％N 20.77％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.00(m，6H，2CH3)，3.10(m，4H，2CH 2 CH3)，4.00(s，1H，NH)，6.37-8.31(m，12H，ArH，NH-N)，11.03(s，1H，COOH)。
MS：m/z 471.
实施例13
(I-13)4-(5-甲醛噻吩-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与4-(5-甲醛噻吩-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-13，收率59.7％。
元素分析：C26H25N7O2S(C 62.60％H 5.11％N 19.79％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.51(m，6H，哌啶H)，2.72(m，4H，哌啶N-H)，4.02(s，1H，NH)，6.46-8.29(m，12H，ArH，NH-N)，11.3(s，1H，COOH)。
MS：m/z 499
实施例14
(I-14)4-(5-甲醛吡咯-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与4-(5-甲醛吡咯-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-14，收率57.9％。
元素分析：C26H26N8O2(C 64.63％H 5.31％N 23.39％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.52(m，6H，哌啶H)，2.73(m，4H，哌啶N-H)，4.0(s，1H，NH)，5.0(s，1H，吡咯H)，6.11-8.19(m，12H，ArH，NH-N)，11.0(s，1H，COOH)。
MS：m/z 482
实施例15
(I-15)4-(5-甲醛噻二唑-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率86.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与4-(5-甲醛噻二唑-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-15，收率59.2％。
元素分析：C24H23N9O2S(C 57.60％H 4.51％N 25.09％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.54(m，6H，哌啶H)，2.70(m，4H，哌啶N-H)，4.02(s，1H，NH)，6.47-8.29(m，10H，ArH，NH-N)，11.0(s，1H，COOH)。
MS：m/z 501
实施例16
(I-16)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-(吡啶-4-基)胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，4-氨基吡啶(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与哌啶(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率84.1％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率90.1％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-16，收率51.9％。
元素分析：C25H24N8O2(C 61.97％H 4.90％N 23.29％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.52(m，6H，哌啶H)，2.72(m，4H，哌啶N-H)，4.02(s，1H，NH)，6.30-8.44(m，11H，ArH，NH-N)，11.1(s，1H，COOH)。
MS：m/z 484
实施例17
(I-17)4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对硝基苯基胺基-6-(氮杂环庚烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙的制备
三聚氯化氰(1mol)，对硝基苯基胺(2mol)按照通法一合成中间体II，中间体II(1mol)与氮杂环庚烷(2mol)按照通法二合成中间体III，两步反应总收率85.7％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率92.3％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-17，收率59.1％。
元素分析：C27H26N8O5(C 59.57％H 4.82％N 20.64％)
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.52(m，8H，氮杂环庚烷H)，2.73(m，4H，氮杂环庚烷N-H)，4.0(s，1H，NH)，6.33-8.34(m，11H，ArH，NH-N)，11.0(s，1H，COOH)。
MS：m/z 542
实施例18
(I-18)2-羟基-4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-(4，6-二苯基胺基-1，3，5-三嗪-2-基)腙的制备
三聚氯化氰(1mol)溶解于DME(二甲醚)中，在室温下滴加苯基胺(4mol)，搅拌反应3小时，依次用饱和Na2CO3溶液和H2O洗涤，再用MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，一步合成双取代化合物中间体III，可直接用于下一步反应，反应收率80.1％。
中间体III(1mol)与水合肼(2mol)按照通法三合成中间体IV，收率91.3％。中间体IV与4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸按照通法四合成目标化合物I-1，收率60.3％。
元素分析：C27H21N7O4(C 63.91％H 4.19％N 19.25％)
1HNMR(DMSO-d6)：4.3(s，2H，NH)，5.0(s，1H，OH)，6.30-8.02(m，16H，ArH，NH-N)，
11.2(s，1H，COOH)。
MS：m/z507
实施例19
片剂：本发明的化合物 8mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法：
将本发明的化合物与淀粉、糖粉充分混合均匀，用10％淀粉浆混和制粒，60℃以下通风干燥，加入硬脂酸镁，整粒，混匀，压片，即得。
实施例20
片剂：本发明的化合物 10mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法同实施例19。
实施例21
片剂：本发明的化合物 12mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法同实施例19。
实施例22
片剂：本发明的化合物 30mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法同实施例19。
实施例23
针剂：本发明的化合物 2mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法：
取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水，加入处方量氯化钠搅拌溶解，再加入0.1％活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入处方量本发明的化合物溶解后，调节pH值至4.0左右，加注射用水至配制量，混匀，经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清，灌装于2ml安瓿中，通氮熔封。置100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例24
针剂：本发明的化合物 3mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法同实施例23。
实施例25
针剂：本发明的化合物 4mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法同实施例23。
实施例26
各化合物对乙酰转移酶的抑制作用：
2mL反应体系中含二硫二硝基苯甲酸(5，5-dithiobis-[2，2]-nitrobenzoic acid，DTNB)0.8mg，乙酰辅酶A(Acetyl coenzymeA，AcCoA)100μM，链阳霉素A乙酰转移酶3μg，Virginiamycin M1(VM)100μM，待测样品50-100μM，反应体系加入VM前在37℃平衡30min。412nm处测定有色产物硫硝基苯甲酸(e＝1.36×104M-1·cm-1)的生成，依照Beer-Lambert规则A＝eCl计算产物浓度和反应速度，计算各化合物对酶活性的抑制率。
化合物对酶活性的抑制作用
实施例27
采用琼脂平板法测定各化合物抑菌浓度
Mueller-Hinton Agar(M.H)琼脂培养基，灭菌后备用。药物用蒸馏水配成640μg/ml原液，取1ml药液和9ml培养基于培养皿中，最终培养皿中药物浓度分别为64μg/ml。用多点接种仪定量接种，每点接种105CFU，在37℃培养24小时，观察并记录结果。
各化合物抑菌浓度范围(μg/ml)
结果表明各化合物抑菌浓度MIC值小于等于64μg/ml。
实施例28
采用琼脂平板对倍稀释法测定I-1最低抑菌浓度(MIC值)
Mueller-Hinton Agar(M.H)琼脂培养基，灭菌后备用。药物用蒸馏水配成640mg/ml原液，以倍比稀释药物，使浓度为，320，160，80，40，20，10μg/ml。分别取1ml药液和9ml培养基于培养皿中，最终培养皿中药物浓度分别为64，32，16，8，4，2，1μg/ml。用多点接种仪定量接种，每点接中105CFU，在37℃培养24小时，观察并记录结果。实验结果以药物抑制细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度 (MIC)。
化合物I-1对肠球菌、金葡、绿脓的抑菌活性(μg/ml)
实施例29
采用琼脂平板对倍稀释法测定I-17最低抑菌浓度(MIC值)
Mueller-Hinton Agar(M.H)琼脂培养基，灭菌后备用。药物用蒸馏水配成640mg/ml原液，以倍比稀释药物，使浓度为320，160，80，40，20，10μg/ml。分别取1ml药液和9ml培养基于培养皿中，最终培养皿中药物浓度分别为64，32，16，8，4，2，1μg/ml。用多点接种仪定量接种，每点接中105CFU，在37℃培养24小时，观察并记录结果。实验结果以药物抑制细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度(MIC)。
化合物I-17对肠球菌、金葡、绿脓的抗菌活性(μg/ml)
实施例30
MTT法测定各化合物对不同肿瘤细胞的敏感性
收获对数生长期细胞，计数后调整浓度至20×104/ml，96孔板，每孔加90μl细胞悬液。药物按比例稀释后10μl/孔加样，计算终浓度。混匀后37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，加5mg/ml MTT(PBS)溶液20μl/孔，37℃、5％CO2培养箱中再培养4小时后，加溶解液(10％SDS，5％异丁醇，0.02M HCl)100μl/孔，37℃、5％CO2培养箱中放置过夜。次日观察各孔中沉淀完全溶解即可用酶标仪在570nm测定OD值。
结果分析：抑制率％＝(对照孔OD-测试孔OD)/对照孔OD×100％与浓度对数进行回归，计算IC50。
各化合物对不同肿瘤细胞的敏感性
实施例31
MTT法测定化合物I-1对不同肿瘤细胞的敏感性
收获对数生长期细胞，计数后调整浓度至20×104/ml，96孔板，每孔加90μl细胞悬液。化合物按比例稀释后10μl/孔加样，计算终浓度。混匀后37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，加5mg/ml MTT(PBS)溶液20μl/孔，37℃、5％CO2培养箱中再培养4小时后，加溶解液(10％SDS，5％异丁醇，0.02M HCl)100μl/孔，37℃、5％CO2培养箱中放置过夜。次日观察各孔中沉淀完全溶解即可用酶标仪在570nm测定OD值。
结果分析：抑制率％＝(对照孔OD-测试孔OD)/对照孔OD×100％与浓度对数进行回归，计算IC50。
化合物I-1对不同肿瘤细胞的敏感性
实施例32
I-1对P388腹水瘤小鼠存活率的影响
小鼠腹腔注射接种P388细胞(1-2×107细胞/ml，0.2ml/只)，每只小鼠接种0.2mL，随机分组，设相应溶剂对照组和环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg/d，ip×7d)，样品给药组为120，60，20mg/kg，次日起给药，连续腹腔注射7天，记录动物死亡日期和死亡数目，计算生命延长率。
结果如下：
120、60mg/kg动物给药后明显消瘦，停药，120mg/kg第6天1△ 只出现死亡，降低剂量至20mg/kg继续给药。试验结束时所有给药组共4/14(28.57％)动物腹水消退，长期存活，其中1只为后期(Day7起)给药。给药组死亡动物的平均存活时间与对照组比较没有显著差异。
若存活时间超过对照组200％时按200％计算，则给药组平均生存时间为14.31天(14只)，生存时间延长率为155.59％。
实施例33
I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用
取生长良好黑色素瘤B16(C57BL/6小鼠)，用生理盐水按1∶5稀释，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设相应溶剂对照组和环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg/d，ip×7d)，样品给药组为40mg/kg，次日起给药，连续静脉注射7天，第16天脱颈椎处死，取瘤块，称重，按下式计算抑瘤率：
肿瘤抑制率％＝100％×(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/ 对照组平均瘤重
平均瘤重与对照组比较有显著差异，且抑制率大于30％时判定为有抑制作用。
I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对小鼠黑色素瘤B16的抑制作用
*：P＜0.05，**：P＜0.01
样品40mg/kg剂量I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对C57BL/6小鼠腋下皮下接种B16肿瘤模型的抑制率分别为49.92，51.19，50.44，47.08和49.92％。
实施例34
I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对小鼠Lewis肺癌的抑制作用
取生长良好Lewis肺癌(C57BL/6小鼠)，用生理盐水按1∶5稀释，每只小鼠腋皮下接种0.2mL，随机分组，设相应溶剂对照组和环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg/d，ip×7d)，样品给药组为40mg/kg，次日起给药，连续静脉注射7天，第10天脱颈椎处死，取瘤块，称重，按下式计算抑瘤率：
肿瘤抑制率％＝100％×(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重
平均瘤重与对照组比较有显著差异，且抑制率大于30％时判定为有抑制作用。
I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对小鼠Lewis肺癌的抑制作用
*：P＜0.05，**：P＜0.01
样品40mg/kg剂量I-1，I-4，I-5，I-10和I-17对C57BL/6小鼠腋下皮下接种Lewis肺癌肿瘤模型的抑制率为51.17，50.66，48.01，52.63和47.37％。
实施例35
I-1对小鼠黑色素瘤细胞K111静脉注射肺转移的抑制作用
取处于对数生长期的的K111细胞，稀释至25×104个/ml，每只小鼠(C57BL/6小鼠)静脉注射0.2mL，随机分组，设相应溶剂对照组和环磷酰胺阳性对照组(30mg/kg/d，ip×7d)，样品I-1给药组为40mg/kg，次日起给药，连续静脉注射14天，第21天脱颈椎处死，取肺脏，计数转移灶数。
I-1对小鼠黑色素瘤细胞K111静脉注射肺转移的抑制作用
*：P＜0.05，**：P＜0.01
结果表明样品I-1 40mg/kg剂量肺转移灶抑制率为62.39％。
实施例36
样品I-1小鼠静脉注射急性毒性试验
样品I-1用蓖麻油溶解后生理盐水配置为5mg/ml，小鼠20只，雌雄各半，静脉注射0.5ml/20g，相当于125mg/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，样品I-1小鼠静脉注射的最大耐受量大于125mg/kg。
实施例37
样品I-1大鼠静脉注射急性毒性试验
样品I-1用蓖麻油溶解后生理盐水配置为5mg/ml，大鼠10只，雌雄各半，静脉注射1ml/100g，相当于50mg/kg剂量，未见给药相关毒性，连续观察14天，未见动物死亡。结果表明，大鼠静脉注射样品I-1的最大耐受量大于50mg/kg。
Claims (9)
1.下述通式(I)化合物：
其中，Ar1，Ar2代表亚苯基；
X代表O，S或N；
Y1，Y2代表C或N；
R1代表氢、甲基、羟基、甲氧基、硝基或氨基；
R2代表H；
R3代表含有C、N的五元、六元或七元环；
R4代表硝基、羧酸基或磺酸基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1，Ar2为亚苯基；X为氧；Y1，Y2为碳；R1为氢或硝基；R4为羧酸基；R2为氢；R3为哌啶基或氮杂环庚烷基。
3.化合物，选自：
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对羟基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对甲氧基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对氨苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对乙氧甲酰基苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
5-(4-磺酸基苯基)呋喃-2-甲醛N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(四氢吡咯-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌嗪-N1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(N4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(二乙胺-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛噻吩-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛吡咯-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛噻二唑-2-基)苯甲酸N-[4-苯基胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-(吡啶-4-基)胺基-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；
4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-[4-对硝基苯基胺基-6-(氮杂环庚烷-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基]腙；或
2-羟基-4-(5-甲醛呋喃-2-基)苯甲酸N-(4，6-二苯基胺基-1，3，5-三嗪-2-基)腙。
4.权利要求1或2所述的通式(I)化合物的制备方法，反应式如下，其中Ar1、Ar2、X、Y1、Y2、R1、R2、R3及R4如权利要求1或2所定义：
该反应包括如下步骤：
1)以三聚氯化氰为起始原料，通过氨基化反应与相应的芳香氨基化合物(a)生成中间体II；
2)化合物II与相应的双取代胺基化合物(b)经过一次氨基化反应，得到化合物(III)；
3)化合物III与水合肼反应引入肼基，得到化合物IV；
4)IV与相应的醛化合物(c)成腙即为目标产物I。
5.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-3任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述化合物的重量百分比含量为0.1％-99.5％。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物的重量百分比含量为0.5％-19.5％。
8.权利要求5-7任何一项所述的组合物在制备抗耐药菌药剂和抗肿瘤药剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中抗耐药菌药剂和抗肿瘤药剂包括片剂、粉剂、胶囊或针剂。
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| Huang, Danzhi等人.In Silico Discovery of β-Secretase Inhibitors.Journal of the American Chemical Society128 16.2006,128(16),5436-5443. * |
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