CN100532381C

CN100532381C - 抗肿瘤化合物及其药物组合物和用途

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Publication number: CN100532381C
Application number: CNB2008101118537A
Authority: CN
Inventors: 王建民
Original assignee: Individual
Current assignee: Beijing Laidesailusen Pharmaceutical S & T Inc
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2009-08-26
Anticipated expiration: 2028-05-16
Also published as: CN101314600A

Abstract

本发明涉及抗肿瘤化合物及其药物组合物和用途，具体涉及一种用于抗肿瘤的由下述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物；以及其药物组合物，其在制备抗肿瘤药物中的用途和其制备方法。这些化合物可以作为Dasatinib的前药，经酶解产生Dasatinib。这些化合物能够与肠蛋白转运体(如PEPT1或PEPT2)相互作用，使得它们在肠道内比Dasatinib更容易被吸收而产生较高的Dasatinib生物利用度。

Description

抗肿瘤化合物及其药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及一类抗肿瘤化合物及其制备方法，以及包含该类抗肿瘤化合物的药物组合物和该类抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。

背景技术

白血病是一种常见的肿瘤疾病，其发病率约为每10万人中3-4人，居于各种肿瘤疾病发病率的第六位。中国的白血病发病率与其它亚洲国家相近，但高于欧美国家，其中以慢性粒细胞性白血病(Chronic MyeloidLeukaemia，CML，又称为慢性髓细胞性白血病)多见。慢性粒细胞性白血病是一种与染色体9和22相互易位所产生的费城染色体相关的造血干细胞紊乱。这种染色体易位导致嵌合蛋白产物Bcr-Abl产生，它是ABL酪氨酸激酶的一种组合性(contitutively)活性形式。慢性粒细胞性白血病是一种渐进式疾病，它的发展经历了慢性期(chronic)，渐快阶段期(accelerated)和突发危机期(blast crisis)，其中突发危机期是最成熟的阶段。慢性粒细胞性白血病具有很高的难治性。三分之二病人的突发危机期的表现型为骨髓细胞性的，而余下三分之一病人的突发危机期的表现型为淋巴细胞性的。

口服ABL激酶抑制剂Imatinib和注射免疫调节剂干扰素都能在慢性粒细胞白血病病人中产生持久性的响应。但Imatinib在治疗慢性期慢性粒细胞性白血病中是最有效的，其完整的血液响应率(CHR)为95％，完整的细胞遗传学响应率为39％。

虽然Imatinib在治疗慢性期慢性粒细胞性白血病时非常有效，但是已经出现了Imatinib的耐药性，例如突发危机阶段2年期的耐药性发生率为80％。

美国食品药品管理局(FDA)在2006年6月经快速程序批准了美国百时美施贵宝公司开发的抗肿瘤新药Dasatinib(商品名为Sprycel，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。Dasatinib是用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)和ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病的口服药物。它可以治疗包括Imatinib(商品名为Gleevec)耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。Dasatinib属多靶向酪氨酸激酶抑制剂，其最常见的严重副反应是发热、胸膜积液(在84位受治疗者中有15位出现体液潴留、胃肠道症状和出血事件)、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等(FDA，Oncology Drug AdvisoryCommittee，Briefing Document，Dasatinib，NDA 21-986.June 02，2006)。Dasatinib的生物利用度低(在临床前的动物实验中，小鼠为14％，狗为34％，猴子为15％)，蛋白结合率为95％，半衰期为1.3-5小时(Louis J.Lombardo，Journal of Medicinal Chemistry.2004，47，6658-6661)。相比而言，作为治疗慢性粒细胞性白血病的一线首选药物，Imatinib的生物利用度为98％，蛋白结合率为95％，半衰期为18小时(Clinical Pharmacokinetics，2005；44(9)：879-894，New Engliand Journal of Medicine，2001；344，1031-1037)。Dasatinib的生物利用度过低是导致其对患者个体治疗差异大，副反应高于Imatinib的一个重要原因，同时低生物利用度也限制了它在抗肿瘤疾病中更广泛的应用。

Dasatinib是一种几乎不溶于水的化合物(溶解度为0.008mg/ml)，极低的溶解度阻碍其在肠道内的吸收，这是导致它的生物利用度过低的一个重要原因。

为了提高Dasatinib的生物利用度，缩小个体治疗差异，增加疗效和降低副反应，扩大它在抗肿瘤疾病中的应用，对其进行结构改造以获得具有更好疗效的化合物是非常必要的。

发明内容

因此，本发明的目的是对Dasatinib的结构进行衍生化，以制备出可以作为Dasatinib的前药进而用于对抗肿瘤疾病的化合物。

本发明对Dasatinib(N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺)的结构进行衍生化改造，合成了通式(I)所示的一类新化合物。这类新化合物可以作为Dasatinib的前药，经酶解产生Dasatinib。这些化合物能够与肠蛋白转运体(如PEPT1或PEPT2)相互作用，使得它们在肠道内比Dasatinib更容易被吸收而产生较高的Dasatinib生物利用度。通式(I)所示的化合物还包括该化合物的对映体和外消旋混合物，或它们的药学上可接受的盐，溶剂化物或多晶型体(polymorphs)。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物以及这类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，

其中，R₁、R₂、R₃与R₄独立地为H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，或R₁与R₂一起形成任选取代的环烷基，或R₂与R₃一起形成任选取代的杂环基，或R₃与R₄一起形成任选取代的杂环基；其中，当R₃与R₄均为H，R₁和R₂中之一为H时，R₁和R₂中的另一个不为异丙基(CH(CH₃)CH₃)。

具体来说，上述烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基，羟基苯基取代的C₁-C₈直链或支链烷基；上述环烷基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基取代的C₃-C₈环烷基；上述芳基选自未取代的或经卤素、氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基取代的苯基；上述芳烷基选自芳基取代的C₁-C₈直链或支链烷基；上述杂环基选自未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲哚基。

在一项具体实施方案中，R₁与R₂独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C₁-C₆直链或支链烷基，或C₃-C₈环烷基；或R₁与R₂与所连接的C一起形成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。

在一项具体实施方案中，R₂与R₃与所连接的C和N一起形成吡咯烷基或哌啶基。

在一项具体实施方案中，R₃与R₄独立地为H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲哚基、咪唑基、羟基苯基取代的C₁-C₃直链或支链烷基。

优选地，R₃与R₄为H；R₁和R₂中之一为H，另一个选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(R₅)R₆、-CH₂CH(R₅)R₆，但不能为异丙基(CH(CH₃)CH₃)，其中R₅和R₆中之一选自H、CH₃或CH₂CH₃；另一个为C₁-C₃直链或支链烷基，或环丙烷基；R₅或R₆任选地被一个或多个下列基团取代：氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基，酰胺基、芳基、杂环基和杂芳基。

更优选地，R₃与R₄为H；R₁和R₂中之一为H，另一个选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂CH₂COOH、-CH₂COOH、-SCH₃、-CH₂SH、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂C₆H₅、-CH₂C₆H₄(OH)、-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、

和

参照下面的详细说明及实例将更彻底地了解本发明，以下实例仅作为本发明非限制性的具体示例。

本发明优选的一组化合物包括：

1)吡咯烷-2-甲酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

2)吡咯烷-2-甲酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

3)哌啶-2-甲酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

4)哌啶-2-甲酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

5)氮杂环庚烷-2-甲酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

6)氮杂环庚烷-2-甲酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

7)1-氨基环戊酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

8)1-(二甲氨基)环戊酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

9)1-(甲氨基)环戊酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

10)1-氨基环己酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

11)1-(甲氨基)环己酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

12)2-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

13)4-甲基-2-(甲氨基)戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

14)4-甲基-2-(甲氨基)戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

15)2-(二甲氨基)-4-甲基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

16)2-(二甲氨基)-4-甲基戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

17)2-(吡咯烷-1-基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

18)2-(吡咯烷-1-基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

19)2-(二甲氨基)乙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

20)2-(甲氨基)乙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

21)5-胍基-2-(甲氨基)戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

22)5-胍基-2-(甲氨基)戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

23)2-(二甲氨基)-5-胍基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

24)2-(二甲氨基)-5-胍基戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

25)(S)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(甲氨基)-4-氧代丁酸；

26)(R)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(甲氨基)-4-氧代丁酸；

27)(S)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸；

28)(R)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸；

29)2-(甲氨基)琥珀酸(S)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯4-乙基酯；

30)2-(甲氨基)琥珀酸(R)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯4-乙基酯；

31)2-(二甲氨基)琥珀酸(S)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯4-乙基酯；

32)2-(二甲氨基)琥珀酸(R)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯4-乙基酯；

33)3-巯基-2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

34)3-巯基-2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

35)2-(二甲氨基)-3-巯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

36)2-(二甲氨基)-3-巯基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

37)4-氨基-2-(甲氨基)-4-氧代丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

38)4-氨基-2-(甲氨基)-4-氧代丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

39)4-氨基-2-(二甲氨基)-4-氧代丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

40)4-氨基-2-(二甲氨基)-4-氧代丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

41)5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

42)5-氨基-2-(甲氨基)-5-氧代戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

43)5-氨基-2-(二甲氨基)-5-氧代戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

44)5-氨基-2-(二甲氨基)-5-氧代戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

45)(S)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲氨基)-5-氧代戊酸；

46)(R)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲氨基)-5-氧代戊酸；

47)(S)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(二甲氨基)5-氧代戊酸；

48)(R)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(二甲氨基)5-氧代戊酸；

49)2-(二甲氨基)戊二酸(S)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯5-甲基酯；

50)2-(二甲氨基)戊二酸(R)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯5-甲基酯；

51)2-(甲氨基)戊二酸(S)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯5-甲基酯；

52)2-(甲氨基)戊二酸(R)-1-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)酯5-甲基酯；

53)3-(1氢-咪唑-2-基)-2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

54)3-(1氢-咪唑-2-基)-2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

55)2-(二甲氨基)-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

56)2-(二甲氨基)-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

57)3-甲基-2-(甲氨基)戊酸(2S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

58)3-甲基-2-(甲氨基)戊酸(2R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

59)2-(二甲氨基)-3-甲基戊酸(2S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

60)2-(二甲氨基)-3-甲基戊酸(2R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

61)6-氨基-2-(甲氨基)己酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

62)6-氨基-2-(甲氨基)己酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

63)6-氨基-2-(二甲氨基)己酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

64)6-氨基-2-(二甲氨基)己酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

65)2-(甲氨基)-4-(甲硫基)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

66)2-(甲氨基)-4-(甲硫基)丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

67)2-(二甲氨基)-4-(甲硫基)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

68)2-(二甲氨基)-4-(甲硫基)丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

69)2-(甲氨基)-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

70)2-(甲氨基)-3-苯基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

71)2-(二甲氨基)-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

72)2-(二甲氨基)-3-苯基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

73)1-甲基吡咯烷-2-甲酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

74)1-甲基吡咯烷-2-甲酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

75)3-羟基-2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

76)3-羟基-2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

77)2-(二甲氨基)-3-羟基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

78)2-(二甲氨基)-3-羟基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

79)2-(甲氨基)-3-羟基丁酸(2S，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

80)2-(甲氨基)-3-羟基丁酸(2R，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

81)2-(二甲氨基)-3-羟基丁酸(2S，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

82)2-(二甲氨基)-3-羟基丁酸(2R，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

83)3-(4-羟基苯基)-2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

84)3-(4-羟基苯基)-2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

85)2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

86)2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

87)3-甲基-2-(甲氨基)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

88)3-甲基-2-(甲氨基)丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

89)2-(二甲氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

90)2-(二甲氨基)-3-甲基丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

91)3-(1氢-吲哚-3-基)-2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

92)3-(1氢-吲哚-3-基)-2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

93)2-(二甲氨基)-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

94)2-(二甲氨基)-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

95)2-甲基-2-(甲氨基)丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

96)2-(二甲氨基)2-甲基丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

97)1-(甲氨基)环丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

98)1-(二甲氨基)环丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

99)1-(甲氨基)环丁酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

100)1-(二甲氨基)环丁酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

101)2-氨基乙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

102)2-氨基乙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

103)2-氨基-4-甲基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

104)2-氨基-4-甲基戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

105)2-氨基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

106)2-氨基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

107)2-氨基-5-胍基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

108)2-氨基-5胍基戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

109)(S)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代丁酸；

110)(R)-4-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3-氨基-4-氧代丁酸；

111)2，4-二氨基-4-氧代丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

112)2，4-二氨基-4-氧代丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

113)2-氨基-3-巯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

114)2-氨基-3-巯基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

115)2，5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

116)2，5-二氨基-5-氧代戊酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

117)(S)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氨基-5-氧代戊酸；

118)(R)-5-(2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-氨基-5-氧代戊酸；

119)2-氨基-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

120)2-氨基-3-(1氢-咪唑-2-基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

121)2-氨基-3-甲基戊酸(2S，3R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

122)2-氨基-3-甲基戊酸(2R，3R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

123)2，6-二氨基己酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

124)2，6-二氨基己酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

125)2-氨基-4-(甲硫)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

126)2-氨基-4-(甲硫)丁酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

127)2-氨基-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

128)2-氨基-3-苯基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

129)吡咯烷-2-酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

130)2-氨基-3-羟基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

131)2-氨基-3-羟基丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

132)2-氨基-3-羟基丁酸(2S，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

133)2-氨基-3-羟基丁酸(2R，3S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

134)2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

135)2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

136)2-氨基-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

137)2-氨基-3-(1氢-吲哚-3-基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

138)2-氨基-2-甲基丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

139)1-氨基环丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

140)1-氨基环丁酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

141)2-(甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

142)2-(甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

143)2-(二甲氨基)丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

144)2-(二甲氨基)丙酸(R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯。

其中，更优选下列化合物：

125)2-氨基-4-(甲硫基)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

129)吡咯烷-2-酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯。

其中，最优选下列化合物：

本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物在制备抗肿瘤药物中的用途。其中，所述癌症具体选自白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、泌尿道癌、肾癌、膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。

在上述用途中，可以将上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物与一种或多种选自细胞毒性或细胞生长抑制化合物、抗代谢物、激素拮抗剂、生物碱、消炎剂、抗增生剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂、抗生素、烷化剂、调节生物反应的试剂和细胞因子中的药剂用于制备同时、分别或顺序对肿瘤患者进行给药的药物。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，其中包含上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

上述化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、其多晶型体、其对映体或其外消旋混合物的制备方法中包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应，

其中R₁、R₂、R₃与R₄如上述定义。

除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义：

本发明所使用的“烷基”一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基；有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下列取代基取代：例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中，低级烷基更适用于本发明化合物。

本发明所使用的“亚烷基”一词是指与至少2个基团连接的具有至少两个连接点的烷基或环烷基(例如，{-CH₂-}、{-CH₂CH₂-}、等，其中括号表示连接点)。亚烷基基团可以经取代或未经取代。

本发明所使用的“芳烷基”或“芳基烷基”等词是指经由亚烷基连接至其它基团的芳基。芳烷基基团可经过取代或未经取代。

本发明所使用的“烷氧基”一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。烷氧基基团可以经取代或未经取代。

本发明所使用的“环烷基”一词是指具有3至8个碳原子的饱和环状烷基。有代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基基团可经取代或未经取代。

本发明所使用的“杂环”或“杂环基”等词是指包含杂原子的饱和或不饱和的环状基团，其中包括芳香杂环(即杂芳基)，典型地为3至7元环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。典型地，杂环上具有至少一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺碱化；氧；硫。所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括吗琳基、硫代吗琳基、吡咯基、吡咯烷基、N-六氢吡啶基、六氢吡嗪基，环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例如，氮上的氢可被叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不限于卤素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环基的稳定异构体。杂环基可以经取代或未经取代。

本发明所使用的“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”等词是指经由亚烷基连接基连接于另一基团的杂芳基。杂芳烷基可以经取代或未经取代。

当特定的取代基在一定的结构或基团中出现多次时，取代基的一致性在每种情形下是互相独立的，即取代基与所述结构或基团中其它的该取代基的情形可以相同或不同。再者，对于本发明特定的具体实施方案以及示例化合物中的个别取代基，即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选其与其它取代基的组合，也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物的其它此类取代基的组合。本发明化合物利用其化学结构和/或化学命名予以界定。当同时参照化合物的化学结构与化学命名，而二者互相抵触时，则由其化学结构决定所述化合物的性质。形成本发明稳定化合物的取代基可以是取代或未取代的烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR₅R₆、-NR₅C(O)R₆、卤素、-OR₅、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R₅、-NR₅R₆、-C(O)OR₅、-OC(O)R₅、-C(O)NR₅R₆、-OC(O)NR₅R₆、-NR₅C(O)OR₆、-S(O)。其中R₅与R₆为烷基。此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔基、芳烷基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被＝O、＝S、＝N-R₅取代。当杂环基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可经取代或未经取代；当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以形成季胺。本发明所构想的取代基，以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合物。

本发明所使用的“稳定”一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性及维持自身能够被用于实现本发明所描述的目的的完整性，例如治疗性地给予对象。典型地，所述化合物在不存在过量的水分，在40℃或40℃以下的温度下保持稳定至少达90天。

除非另行指明，否则含反应性官能基，例如但不限于羧基、羟基或氨基的本发明化合物还包含其经保护的衍生物。“经保护的衍生物”是指其反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。羧基的适当保护基包括苄基、叔丁基等；氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄基氧羰基等；羟基的适当保护基包括苄基、甲氧甲基等；其它适当的保护基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis 4th Edition，2006，其全部内容均引入本发明作为参考。

本发明所使用的“本发明化合物”一词及类似名词是指通式(I)所示的任一化合物或它们药学上可接受的盐和溶剂化物，对映体和外消旋混合物或多晶型体，亦包含其经保护的衍生物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”一词是指由通式(I)所示的任一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐，作为例子的盐包括但不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸))盐。“药学上可接受的盐”一词还指具有酸性官能基(例如羧酸官能基)的通式(I)所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱形成的盐。适当碱包括但不限于，碱金属(例如钠或钾)的氢氧化物；碱土金属(例如钙与镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝与锌)的氢氧化物；无机胺与有机胺，例如未经取代或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺或三(羟甲基)胺；N，N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等。

本发明所使用的“药学上可接受的溶剂化物”一词是一个或多个溶剂分子与通式(I)所示的任一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。溶剂化物一词包含水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

“有效量”是指当化合物给予对象时达到有利效果时化合物的量，或者在活体内或活体外具有期望活性的化合物的量。就抗癌而言，相对于未进行治疗，有利的临床效果包括：与所述疾病或失调相关的症状的程度或严重性减轻，和/或所述对象的寿命和/或生活质量提高。给予对象的化合物的精确量需视疾病或症状的类型与严重性以及所述对象的特性，例如健康情况、年龄、性别、体重及对药物的耐受性而定；还要视疾病的程度而定。所属技术领域的技术人员能根据上述因素以及其它因素来确定适当的剂量。

本发明的化合物可能含有一个或多个对称中心，因此存在立体异构体，例如镜像异构体或非镜像异构体。根据本发明，包括本发明化合物在内的本发明所描述的化学结构涵盖了所有对应化合物的几何异构体、镜像异构体与立体异构体，也就是说包括纯立体异构体(例如，纯几何异构体、纯镜像异构体或纯非镜像异构体)以及镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体的混合物。在一些情形下，镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体具有更优越的活性或改善的毒性或动力学性质。在这种情形下，优选本发明化合物的镜像异构体、非镜像异构体或几何异构体。

本发明所使用的消旋混合物是指约50％镜像异构体及约50％相对于分子内所有对称中心的对应镜像异构体。本发明涵盖通式(I)所示的任一化合物的所有纯镜像异构体、纯非镜像异构体或消旋混合物。

镜像异构体与非镜像异构体混合物可利用一般熟知的方法，例如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、使化合物成为手性盐复合物的结晶化方法、或使化合物在手性溶剂中结晶化的方法，拆分为其镜像异构体。还可利用一般熟知的不对称合成法，以纯非镜像异构体或纯镜像异构体的中间产物制得镜像异构体及非镜像异构体。

当临床用于给予人类时，本发明化合物典型地以分离的形式或分离的医药组合物形式给予。本发明所使用的“分离”是指采用已有技术将本发明化合物从(a)天然来源，例如植物或细胞，优选为细菌培养物；或(b)合成的有机化学反应混合物中纯化。本发明所用的“纯化”是指在分离后，分离产物中含有占分离产物重量的至少95％的本发明的单一化合物，优选为至少98％。

本发明仅考虑能够产生稳定的化合物结构的取代基的选择与组合。这样的选择与组合对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，且不需过度实验即可确定。

本发明的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。式(I)所示的化合物可以在生物体内被酯酶或氨基酸水解酶分解产生Dasatinib从而发挥抗肿瘤作用。由于这些化合物结构的特殊性(特殊结构部分为氨基酸或氨基酸类似物)，它们可与胃肠道内丰富的蛋白转运体如PEPT1和PEPT2相互作用。这种作用大大增加了这些化合物被胃肠道所吸收的能力。并且在被胃肠道吸收的过程中，这些化合物不参与葡糖醛酸化的代谢过程。也是由于这些化合物的结构特殊性(特殊结构部分为氨基酸的酯)，它们的水溶性高于Dasatinib。这三个方面都是它们能够增加Dasatinib的生物利用度的重要原因。药代动力学动物实验研究显示，化合物101、103、105、115、121、123、125和129在体内所产生的Dasatinib的生物利用度均高于原Dasatinib的生物利用度。

药学应用和制剂

本发明的化合物或其药学上可接受的盐本身可以给予患者，或者可以以药物组合物的方式给药，其中将它们与适宜的载体或赋形剂混合。

给药途径

适宜的给药途径可以包括但不限于口服、直肠、粘膜、肌内、皮下、髓内、静脉内、腹膜内或鼻内给药。优选的给药途径为口服和静脉内给药。或者可以以局部而不是全身的方式给予化合物，例如局部施用或直接注射到患者身体的病灶区域。

组合物/配方

本发明的药物组合物可以由所属技术领域中己知的方法，例如通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、封装、截留或冻干方法来制备。

可以以常规方式使用一种或多种有利于将化合物加工成药物制剂的药学上可接受的载体，例如赋形剂和辅料来配制药物组合物。正确的配方取决于所选择的给药途径；这些配方对所属技术领域技术人员而言是己知的，且包括但不限于以下：

对于口服给药，可以通过将活性化合物与所属技术领域中熟知的药学上可接受的载体混合来配制。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、混悬剂等以用于患者口服摄入。口服使用的药物制剂还可以使用固体赋形剂来制备，任选地研磨所得的混合物并将其加工成颗粒混合物，如果需要则加入其它适宜的辅料，得到片剂或糖衣丸芯。一些有用的赋形剂的非限制性的例子为填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉；以及其它物质，如明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；如果需要的话，可以加入崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。还可以使用盐，如藻酸钠。

糖衣丸芯通常具有适宜的包衣。为此目的，可以使用浓的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol gel、乙二醇和/或二氧化钛以及适宜的有机溶剂或溶剂的混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸包衣以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。可以口服使用的药物组合物还包括由明胶制成的压合胶囊，由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇等制成的软的、密封的胶囊。压合的胶囊可以含有与如乳糖的填充剂，如淀粉的粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于适宜的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。还可以将稳定剂加入这些制剂中。

直肠给药也采用制剂的形式，其中将本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体，例如可可脂、植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合制得。

本发明的药物组合物还可以包含适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

本发明的活性成分可利用所属技术领域的技术人员所熟知的控释方式或输送装置给予，其实例包含但不限于美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5，059,595；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566号中所记载的，上述专利均引入本发明以供参考。这些控释方式或输送装置可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球体或其组合物，以提供按比例进行所需释放的性能。所属技术领域的技术人员可以容易地选择已知的适当的控释调节剂与本发明的活性成分并用。因此，本发明涵盖了适用于经口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适用于控释的片剂、胶囊、肠衣片或膜衣片。所有控释医药产品都具有促进药物治疗的共同目标。理想地，采用控释制剂进行药物治疗的最佳设计的特征为使用最少药物、在最短时间内治疗或控制症状。控释调节剂的优点包括使药物活性延长、用药频率减少或病人的顺应性增加。此外，控释调节剂可用于影响活性或其他特性(例如药物在血液中的含量)发生的时间，因而可影响副作用的产生。

本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供，其中所要求保护的化合物可以形成带负电或带正电的形式。化合物可形成的带正电的盐的实例包括但不限于季铵盐，其中氮原子与适宜的酸反应，如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。本发明的化合物形成带负电的盐包括但不限于通过本发明化合物的羧酸基团与适宜的碱，如氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)等反应形成的钠、钾、钙和镁盐。

临床应用

可以将治疗有效量的本发明化合物给予患者，用于治疗白血病。

与本发明的化合物联合使用并用于治疗增殖性疾病的化合物的实例包括但不限于：酶、抗代谢物、激素物质、烷化剂、抗生素、微管干扰剂剂(microtubule-disruptor agents)、微管稳定剂(microtubule-stabilizing agents)、铂配合物或者以植物为原料的产品。具体例子包括但不限于，例如盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀(carmustin)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲菌素、塞替派(thiotepa)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氨甲喋呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、pentastatin、克拉屈滨(cladribin)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸多柔比星、柔红霉素、伊达比星(idarubicin)、硫酸博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、safracins、saframycins、quinocarcins、discodermolides、长春新碱、长春碱、酒石酸长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、他莫西芬、雌二醇氮芥、雌二醇氮芥磷酸钠、氟他胺、布舍瑞林(buserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、蝶啶、diyneses、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白介素、阿地白介素(aldesleukin)、非格司亭(filgrastim)、沙格司亭(sargramostim)、利妥昔单抗(rituximab)、BCG、维甲酸、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、betamethosone、盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrochloride)、六甲蜜胺、拓扑替康(topotecan)以及它们的类似物或衍生物。最后，放射治疗虽然不能被定义为化合物，但是肿瘤疾病的治疗对其依赖性很强，并且可以与本发明的化合物联合使用。在本发明的联合药用组合物中，抗肿瘤化合物例如紫杉醇(paclitaxel)、氟他胺、顺铂、卡铂、多柔比星、干扰素、阿霉素和雷帕霉素显得特别有效。

剂量

正确的剂量取决于疾病的严重程度和过程、先前的治疗、患者的总体健康状况以及不同性别对药物的不同反应等，所有这些都在治疗医师的知识、经验和判断的范围内。一般地，本发明化合物的适宜有效剂量范围为每名受试者10-500mg/天，优选的范围为20-200mg/天。所需剂量优选分配成1个、2个、3个、4个或更多个分剂量，它们在整天中以适宜的时间间隔给予。这些分剂量可以以单位剂型，例如含有10-500mg，优选10-100mg活性成分的单位剂型给药。优选地，按患者体重计，本发明化合物的给药量为约1.0mg/kg至3.0mg/kg，大约每天1至2次。

一旦观察到患者症状改善，如果期望，可以由治疗医师给予维持剂量。作为患者反应的函数的剂量、频率或二者可以降低至维持改善后的水平。当这些症状缓解至期望的水平时，可以终止治疗。如果症状复发，某些患者可能需要长期的间歇治疗。

具体实施方式

一般制备方法：

式(I)所示化合物是这样制备的：将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应，

其中R₁、R₂、R₃与R₄如上所述。

式(II)所示化合物与式(III)所示化合物的反应可在惰性溶剂，例如乙腈，二甲基甲酰胺中、在室温至50℃的温度下进行，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基苯并三唑催化缩合，如有保护基，可在除去保护基之后获得式(I)所示化合物。

式(II)和式(III)所示化合物是文献中已知的，或者可通过所属技术领域的技术人员利用众所周知的方法制得，或已经是商品。

实施例1：2-氨基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

在室温下，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(487mg，1.0mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(8mL)中，将溶液置于0℃的冰浴中并加入N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸(567mg，3.0mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(582mg，3.05mmol)，N-羟基苯并三唑(411mg，3.05mmol)以及N-甲基吗啉(303mg，3.0mmol)。将此反应混合物在0℃的温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌20小时。以水(150mL)稀释上述反应混合物，并以乙酸乙酯(200mL)萃取。有机萃取物依次以碳酸氢钠水溶液(5％)，水及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩得到的粗产物。通过硅胶柱层析法(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝1/1)纯化粗产物得到420mg化合物2-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯(63.8％)。

将2-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯(105mg，0.23mmol)溶于无水乙腈(4mL)并加入对甲基苯磺酸(313mg)。将此反应混合物在室温下搅拌1.5小时后浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(80ml)和碳酸氢钠水溶液(172mg NaHCO₃/40ml水)的混合液中。乙酸乙酯萃取层用饱和氯化钠溶液洗涤后，滴加入柠檬酸的异丙醇溶液(10％)(0.44ml)以形成白色的固体结晶，为标题所述化合物的柠檬酸盐。该化合物为C₂₅H₃₁ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为558.2；实测值559.4(100，MH⁺)，561.4(50，(MH+³)⁺)。

实施例2：2-氨基-4-甲基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-亮氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₈H₃₇ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为600.2；实测值为601.5(100，MH⁺)，603.0(40，(MH⁺²)⁺)。

实施例3：2-氨基乙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-甘氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₄H₂₉ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为544.2；实测值为545.3(100，MH⁺)，546.9(40，(MH⁺²)⁺)。

实施例4：2，5-二氨基-5-氧代戊酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-天冬酰胺代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₇H₃₄ClN₉O₄S，MS-ESI(m/z)的计算值为615.2；实测值为616.4(100，MH⁺)，618.0(40，(MH⁺²)⁺)。

实施例5：2，6-二氨基己酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-赖氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₇H₃₄ClN₉O₄S，MS-ESI(m/z)的计算值为615.3；实测值为616.4(100，MH⁺)，618.0(40，(MH⁺²)⁺)。

实施例6：2-氨基-4-(甲硫基)丁酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₇H₃₅ClN₈O₃S₂，MS-ESI(m/z)的计算值为618.2；实测值为619.4(100，MH⁺)，620.9(40，(MH⁺²))。

实施例7：2-氨基-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₃₁H₃₅ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为634.2；实测值为635.5(100，MH⁺)，637.2(40，(MH⁺³))。

实施例8：吡咯烷-2-酸(S)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-脯氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₇H₃₃ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为584.2；实测值为585.7(100，MH+)。

实施例9：2-氨基-3-甲基戊酸(2S，3R)-2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯

按照实施例1中描述的方法制备，除了使用N-(叔丁氧基羰基)L-异亮氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)L-丙氨酸。所得的化合物为C₂₈H₃₇ClN₈O₃S，MS-ESI(m/z)的计算值为600.2；实测值为601.5(100，MHH⁺)，602.9(40，(MH⁺²))。

动物体内药理学研究

药代动力学实验：对式(I)所示的化合物和Dasatinib进行了小鼠药代动力学的比较研究。将小鼠分为9组，每组5只。将待测药物溶于水或水和1，2-丙二醇(1/1)的混和溶液中，以Dasatinib(5.0mg/kg)为对照，待测药物也以5mg/kg的单剂量灌胃给药。给药4小时后喂食。抽血时间分别为给药后15、30、45分钟以及1、2、4、7、10和15小时。抽血量为0.5mL，放于盛肝素的管内。血浆通过离心来获取。所有样品需要放于-20℃下保存。用乙腈去除血浆蛋白后，取上清液进行分析。HPLC/MS/MS检测Dasatinib的血药浓度。对血药浓度的分析显示：

化合物101的最高血药浓度为0.652μM，药时曲线下面积(AUC)为0.859μMhr，生物利用度为41％；

化合物103的最高血药浓度为0.684μM，药时曲线下面积(AUC)为1.351μMhr，生物利用度的41％；

化合物105的最高血药浓度为0.430μM，药时曲线下面积(AUC)为0.702μMhr，生物利用度的21％；

化合物115的最高血药浓度为0.403μM，药时曲线下面积(AUC)为0.660μMhr，生物利用度的20％；

化合物121的最高血药浓度为0.585uM，药时曲线下面积(AUC)为1.294μMhr，生物利用度的39.4％；

化合物123的最高血药浓度为0.253μM，药时曲线下面积(AUC)为0.646μMhr，生物利用度的19.6％；

化合物125的最高血药浓度为0.472μM，药时曲线下面积(AUC)为1.283μMhr，生物利用度的39％；

化合物129的最高血药浓度为0.599μM，药时曲线下面积(AUC)为0.828μMhr，生物利用度的25％；

Dasatinib的最高血药浓度为0.103μM，药时曲线下面积(AUC)为0.460μMhr，生物利用度的14％(Cancer Chemotherapy Phamarcology 2008，61：365-376)。

本领域技术人员将容易理解，本发明非常适于达到所述目的并实现本发明所固有的目标和优点。本发明所述的组合物和方法、过程、治疗、特定化合物目前是优选的具体实施方案的代表，它们是例举性的，不应将其理解为对本发明范围的限定。所属技术领域的技术人员将想到其中的改变和其它应用，这些改变和应用包含在由权利要求的范围所定义的发明构思的范围内。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，

其中，R₁、R₂独立地为H或任选取代的C₁-C₈烷基，R₃、R₄独立地为H或C₁-C₈烷基，或R₂与R₃一起形成任选取代的3至7元环的含N杂环基；其中，当R₃与R₄均为H，R₁和R₂中之一为H时，R₁和R₂中的另一个不为异丙基CH(CH₃)CH₃，

其中，所述取代的烷基被氨基、卤素、羟基、C₁-C₈烷基氨基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、氨基羰基或巯基取代；所述取代的杂环基被卤素或C₁-C₈烷基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，R₁与R₂独立地为H，未取代的或被氨基、卤素、羟基、C₁-C₈烷基氨基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、氨基羰基或巯基取代的C₁-C₆直链或支链烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，R₂与R₃与所连接的C和N一起形成吡咯烷基或哌啶基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，R₃与R₄独立地为H，未取代的C₁-C₃直链或支链烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，R₃与R₄为H；R₁和R₂中之一为H，另一个选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(R₅)R₆、-CH₂CH(R₅)R₆、但不能为异丙基CH(CH₃)CH₃，其中R₅和R₆中之一选自H、CH₃或CH₂CH₃；另一个为C₁-C₃直链或支链烷基；R₅或R₆任选地被下列基团取代：氨基、卤素、羟基、C₁-C₈烷基氨基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、氨基羰基或巯基。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，其特征在于，R₃与R₄为H；R₁和R₂中之一为H，另一个选自H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CONH₂、-CH₂CONH₂、-CH₂SH、-CH₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂CH₂SCH₃和-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

96)2-(二甲氨基)-2-甲基丙酸2-(4-(6-(5-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯；

8-根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、泌尿道癌、肾癌、膀胱癌、恶性黑素瘤、肝癌、子宫癌或胰腺癌。

11.一种抗肿瘤药物组合物，其中包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

12.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、其对映体或其外消旋混合物的制备方法，其中包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行反应，

其中R₁、R₂R₃与R₄如权利要求1至8中任一项所定义。