CN109956907A - 一类乌苯美司前药衍生物及其制备和用途 - Google Patents

一类乌苯美司前药衍生物及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类乌苯美司前药衍生物的设计、合成及活性研究。具体而言，本发明提供了结构通式（Ⅰ）所示的化合物（其中R的定义见说明书），该类衍生物是由可增强免疫功能的上市药物乌苯美司与某些已上市的抗肿瘤药物通过脲键连接而得到的一类前药衍生物，适合用于治疗各种肿瘤。

Description

一类乌苯美司前药衍生物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类乌苯美司前药衍生物的制备方法，以及这些化合物在预防或治疗各种肿瘤药物中的应用。
背景技术
乌苯美司（Ubenimex，Bestatin）是从网状橄榄链霉菌（Streptomycesolivoreticuli）培养液中发现的一种二胎结构化合物，于1987年在日本上市作为免疫增强剂用于白血病的治疗；乌苯美司于1998年在国内上市。乌苯美司能够抑制APN活性（IC50在2.5-16.9μM），能够阻断肿瘤干细胞的作用，但本身几乎没有抑制肿瘤细胞增殖的能力，因而乌苯美司与其它细胞类抗肿瘤药物联合应用会大大提高其疗效。有文献研究表明，在小鼠肝癌移植瘤实验中，联合使用乌苯美司与五氟尿嘧啶明显优于单独分别使用抑瘤活性（J Clin Invest 2010，120,3326-3339），这一研究为乌苯美司与其它化疗药物的联合应用提供很好实验依据。在临床上，乌苯美司可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，以及其它实体瘤等疾病。
5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5FU) 是一类广泛应用于临床的抗代谢抗肿瘤药物, 其抗肿瘤作用疗效确切且一直作为胃癌、直肠癌、乳腺癌等治疗的首选药物。但5-氟尿嘧啶使用中出现的较严重的骨髓抑制和胃肠道反应、半衰期短、选择性较差等不足限制了其广泛应用。近年来，研究者通过各种途径来减少或避免5FU 不足，已合成许多5FU 的前体药物并有一些已应用于临床，如FTO、HCFU、CAP、5'dFUrd、BOF-A2、ATFU等。另外，5FU的N3的脲的衍生物通过消除原理形成原药5FU，其原理如下式：
。
来那度胺（Lenalidomide）由美国Gelgene公司开发，是沙利度胺的衍生物，临床上用于治疗骨髓增生异常综合症及与地塞米松联合用药治疗多发性骨髓瘤。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。在临床Ⅰ、Ⅱ期研究中发现其对多种肿瘤都有抑制作用，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病。
表阿霉素（Epirubicin）是一类抗生素类抗肿瘤药，其结构为阿霉素的同分异构体。表阿霉素主要的抗肿瘤作用机制是能直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，从而阻止mRNA的形成，起到抑制DNA和RNA的合成。此外，经研究发现，表阿霉素对拓扑异构酶Ⅱ也有抑制作用，是一类细胞周期非特异性药物。其在临床上主要用于急性白血病、肾母细胞瘤、软组织肉瘤、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌、卵巢癌、肝癌（包括原发性肝细胞癌和转移性细胞癌）等多种实体瘤。目前，关于表阿霉素的联合应用比较多，如与紫杉醇联合用、与索拉菲尼联合用于晚期乳腺癌等。
阿糖胞苷（Cytarabine）是胞嘧啶与阿拉伯糖形成的糖苷化合物，是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，能够抑制体内DNA的生物合成，临床上主要用于白血病的治疗。但临床研究发现，阿糖胞苷存在一系列的缺点：脂溶性差、生物利用度低、毒副作用大等。因此，科学家研究阿糖胞苷与其它药物联合治疗相关疾病，从而改善其药物活性及化学稳定性，较大提高阿糖胞苷临床疗效（阿糖胞苷联合氟达拉滨、米托蒽醌等其它药物治疗各种白血病、淋巴瘤等疾病）。
乌苯美司（Bestatin）、5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5-FU)、来那度胺（Lenalidomide）、阿糖胞苷（Cytarabine）、表阿霉素（Epirubicin）的化学结构式如下：
。
目前，协同前药已成为针对恶性肿瘤的多重发病机制、多个病例环节设计药物的重要策略。药物在体内代谢降解，释放出多个药效结构后再分别结合不同作用部位而实现协同调节作用，可以产生更好的药效与降低毒副作用等。协同前药比联合用药具有单一的理化特性和均一的药代动力学特性，可以避免药物混合后组分间相互作用以及各组分吸收分布代谢不同步等问题。
发明内容
在本发明目的在于，克服现有技术不足，提供一类乌苯美司前药衍生物及制备方法和应用。本发明采用药效团拼合原理将乌苯美司通过脲键融合到其它上市药物（5-氟尿嘧啶、来那度胺、阿糖胞苷、表阿霉素），设计合成一些列新的协同前药。
1. 本发明的技术方案如下：乌苯美司的前药衍生物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐：
其中结构通式（Ⅰ）中R为具有抗肿瘤活性的化合物，其中R为：
乌苯美司的前药衍生物，其选自下列化合物：
2.乌苯美司的前药衍生物的制备方法
五氟尿嘧啶在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物5FU-Bestatin。
其具体合成路线如下：
反应条件：(a)BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶
具体制备步骤如下：
将0.65g五氟尿嘧啶（5mmol）于反应瓶中，加入20ml吡啶使其全部溶解，后加入0.65g的活性炭，于冰浴下，缓慢加入0.5g三光气，一直冰浴下反应1小时，抽出光气，冲入N2，进行三次。冰浴下，缓慢加入1.7g乌苯美司（5mmol），后室温反应12小时。过滤活性炭，用乙酸乙酯萃取，6mol/l盐酸溶液洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯待有固体析出停止，放入冰箱进行结晶，过滤的白色产物。
来那度胺在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Le-Bestatin；
合成路线如下：
反应条件：(a)BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶。
阿糖胞苷在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Cy-Bestatin；
其合成路线如下：
反应条件：(a)BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶。
表阿霉素在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Ep-Bestatin；
其合成路线如下：
3.乌苯美司的前药衍生物的应用
本发明乌苯美司的前药衍生物在预防或治疗各种肿瘤药物中的应用。尤其在医药领域作为抗恶性肿瘤药物方面应用。
本发明的有益效果如下：
本发明采用药效团拼合原理将乌苯美司（Bestatin）通过脲键融合到其它上市药物（5-氟尿嘧啶、来那度胺、表阿霉素、阿糖胞苷），设计合成一些列新的协同前药。在体内酶作用下可代谢释放出乌苯美司和另一抗癌药物片段，乌苯美司发挥其抑制干细胞作用，抗癌药物发挥其特定的药效作用，从而实现两个药物的协同作用。因此，从广泛意义上讲，我们期望所涉及的协同前药，可以延长提高药物在体内的滞留时间，改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物利用度。
附图说明
图1是化合物5FU-bestatin液相色谱图
图2是化合物5FU-bestatin在人工胃液的稳定性图
图3是化合物5FU-bestatin在人工肠液的稳定性图
图4是化合物5FU-bestatin在人血浆的稳定性图
以上2-4中横坐标为时间t，单位：小时；纵坐标：峰面积；
具体实施方式
下面结合实施例对发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
将0.65g五氟尿嘧啶（5mmol）于反应瓶中，加入20ml吡啶使其全部溶解，后加入0.65g的活性炭，于冰浴下，缓慢加入0.5g三光气，一直冰浴下反应1小时，抽出光气，冲入N2，进行三次。冰浴下，缓慢加入1.7g乌苯美司（5mmol），后室温反应12小时。过滤活性炭，用乙酸乙酯萃取，6mol/l盐酸溶液洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯待有固体析出停止，放入冰箱进行结晶，过滤的白色产物。白色固体，产率：36.7%，熔点=165-167℃。MS-ESI: [M-1]=463.6；[M-1+Na]=485.8；
300MHz 1H NMR1(d6-DMSO) δ=0.65（d，J=5.7Hz ，3H），0.74（d，J=5.7Hz，2H）1.49（m,1H）, 2.76-2.82(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H) 4.01(m, 1H), 4.21-4.28(m, 1H), 4.34-4.21(m, 1H),6.69-6.71(d, 1H),7.20-7.34(m,5H),7.72 (d,1H)，8.33（d，1H）9.44（d，1H）12.44（d，1H）12.66（s，1H）。
实施例2
体外抑酶活性
1．材料和方法
氨肽酶N、底物L-亮氨酸-p-硝基苯胺（Sigma公司）
缓冲液的配制，12.89gNaH2PO4.2H2O,溶解于1000ml容量瓶中，加新煮沸放冷的蒸馏水定容，得pH为7.2的50mM磷酸盐缓冲溶液，室温放置备用；氨肽酶N溶解在缓冲液中配成0.1IU/mL的溶液；底物L-亮氨酸-p-硝基苯胺溶解在DMSO中配成16mmol/mL溶液，放置冰箱备用。
2.实验步骤
96孔板中分别加入上述氨肽酶N溶液10μL，底物L-亮氨酸-p-硝基苯胺溶液5μL，不同梯度浓度的化合物40μL，以50mM磷酸盐缓冲溶液（pH7.2）补足200μL，100%组不含抑制剂。空白组用5μL底物以缓冲液补足200μL。37℃孵育0.5小时，于405nm波长处测定吸收值。按照如下公式计算抑制率：
根据化合物的浓度与相应的抑制率，利用Origin7.5软件拟合曲线，得到各化合物的IC50
3.实验结果
体外抑酶活性实验结果显示，本发明所述的目标化合物5FU-Bestatin表现出对氨肽酶N的抑制作用，且与阳性药乌苯美司抑制活性相当。
实施例3
体外药效学实验（MTT法）
以MTT法检测化合物对卵巢透明细胞癌ES-2细胞株、人白血病K562细胞株、人前列腺癌PC-3细胞株、人结肠癌HCT-116细胞株的生长抑制率。取指数生长期细胞，经Hank，s液洗涤后，以0.02%胰蛋白酶+0.05%EDATA消化分解单个细胞，台盼蓝（Trypan blue）染色计数活细胞在95%以上。取细胞接种于96孔培养板中，细胞数5000/孔，加入不同浓度化合物（不加细胞的孔读数时作空白，加细胞不加化合物的孔作100%组，每组均设三个复孔，5-FU、Bestatin作为化合物阳性对照）。于37℃，5%CO2中孵育48h，每孔加入100μL.5%的MTT染色液，继续孵育4h后，2500rpm，离心12min，然后抛板弃孔中培养基，加入DMSO，100μL /孔。在酶标仪上于570nm（吸收波长），630nm（辅助波长）处测定每孔的吸光度OD值，以OD570-OD630的差值进行计算。细胞生长抑制率按下式计算（公式中的OD值即是OD570-OD630的差值）：
体外药效学实验显示，本发明所述的目标化合物5FU-Bestatin对上述细胞都有一定的增值抑制作用。与阳性对照药乌苯美司（Bestatin）、五氟尿嘧啶（5FU）相比，对卵巢透明细胞癌ES-2、人白血病K562、人前列腺癌PC-3、人结肠癌HCT-116 都表现了比乌苯美司、五氟尿嘧啶更好的增殖抑制活性。
实施例4
体外稳定实验（HPLC法）
我们对化合物5FU-Bestatin进行了人工胃液、人工肠液、人血浆进行了研究，为进一步动物实验提供依据；
本实验中人工胃液、人工肠液的配制参考《中国药典》二部。色谱条件：venusilXBP C-18柱(4.6 mm×150 mm, 5 µm)；流动相：乙腈-甲醇-0.2%甲酸水溶液（8-47-45 ，V/V/V，)；进样量：20 μL；流速：1.0 mL/min；检测波长：258 nm；柱温：室温；化合物5FU-bestatin保留时间t=6.133min（图1）。
化合物5FU-Bestatin的稳定性结果如图2、3、4所示：从图中可以显示化合物5FU-Bestatin在人工胃液稳定，在人工肠液和人血浆中缓慢降解。结果说明化合物5FU-Bestatin如预期设计那样进入体内后能缓慢降解释放出原药。

Claims (9)

1.通式（Ⅰ）所示的乌苯美司的前药衍生物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐：
其中结构通式（Ⅰ）中R为具有抗肿瘤活性的化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自5-氟尿嘧啶、来那度胺、阿糖胞苷、表阿霉素。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R为：
。
4.根据权利要求1所述的乌苯美司的前药衍生物，其选自下列化合物：
。
5.根据权利要求1所述的乌苯美司的前药衍生物的制备方法，其特征在于：
五氟尿嘧啶在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物5FU-Bestatin；
合成路线如下：
BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶；
具体制备步骤如下：
将0.65g五氟尿嘧啶（5mmol）于反应瓶中，加入20ml吡啶使其全部溶解，后加入0.65g的活性炭，于冰浴下，缓慢加入0.5g三光气，一直冰浴下反应1小时，抽出光气，冲入N2，进行三次；冰浴下，缓慢加入1.7g乌苯美司（5mmol），后室温反应12小时；过滤活性炭，用乙酸乙酯萃取，6mol/l盐酸溶液洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥；
蒸出乙酸乙酯待有固体析出停止，放入冰箱进行结晶，过滤的白色产物。
6.根据权利要求1所述的乌苯美司的前药衍生物的制备方法，其特征在于：
来那度胺在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Le-Bestatin；
合成路线如下：
（a）BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶
根据权利要求1所述的乌苯美司的前药衍生物的制备方法，其特征在于：
阿糖胞苷在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Cy-Bestatin。
7.其合成路线如下：
（a）BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶
根据权利要求1所述的乌苯美司的前药衍生物的制备方法，其特征在于：
表阿霉素在活性炭催化下与三光气反应，再与乌苯美司反应得到目标化合物Ep-Bestatin。
8.其合成路线如下：
（a）BTC,活性炭,Py，0℃，其中BTC为三光气，Py为吡啶。
9.根据权利要求1-4所述的乌苯美司的前药衍生物在预防或治疗各种肿瘤药物中的应用。
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