CN108026046A - 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 - Google Patents

取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108026046A
CN108026046A CN201680053297.5A CN201680053297A CN108026046A CN 108026046 A CN108026046 A CN 108026046A CN 201680053297 A CN201680053297 A CN 201680053297A CN 108026046 A CN108026046 A CN 108026046A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
amido
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680053297.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108026046B (zh
Inventor
李连升
冯军
龙筠
刘源
吴涛
任平达
刘毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Araxes Pharma LLC
Original Assignee
Araxes Pharma LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JOP/2016/0150A external-priority patent/JOP20160150B1/ar
Application filed by Araxes Pharma LLC filed Critical Araxes Pharma LLC
Priority claimed from PCT/US2016/043568 external-priority patent/WO2017015562A1/en
Publication of CN108026046A publication Critical patent/CN108026046A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108026046B publication Critical patent/CN108026046B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

提供了具有作为G12C突变体KRAS蛋白质抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、A、B、L1和E如本文所定义。还提供了与此类化合物的制备和使用相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及调节G12C突变体KRAS蛋白质的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

Description

取代的喹唑啉化合物及其作为G12C突变体KRAS、HRAS和/或 NRAS蛋白质的抑制剂的用途
背景
技术领域
本发明通常涉及新型化合物及其制备方法以及其作为治疗性或预防性试剂的用途，例如用于治疗癌症。
相关技术的描述
RAS表示一组189个氨基酸的紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜相关并且结合GDP或GTP。RAS起到分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处在静止位置或关闭位置并且是“非活性的”。在对细胞暴露于某些生长促进刺激进行响应时，诱导RAS以将其结合的GDP转换成GTP。在结合GTP的情况下，RAS被“开启”并且能够与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并且激活其他蛋白质。RAS蛋白质自身具有非常低的将GTP水解回GDP、因此将其自身变成成关闭状态的固有能力。关闭RAS需要被称为GTP酶激活蛋白质(GAP)的外源性蛋白质，其与RAS相互作用并极大地加速GTP转化成GDP。影响RAS与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的RAS中的任何突变将产生蛋白质的延长激活，并且因此产生对细胞的延长信号，命令其继续生长和分裂。由于这些信号导致细胞生长和分裂，过度活化的RAS信号可能最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白质含有G结构域，其负责RAS的酶活性，即鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)。RAS蛋白质还含有称为CAAX盒的C末端延伸部分，其可以进行翻译后修饰并且负责将蛋白质靶向至膜。G结构域的尺寸约为21kDa至25kDa并且其含有磷酸盐/酯结合环(P环)。P环表示其中在蛋白质中结合核苷酸的口袋(pocket)，并且其为具有保守氨基酸残基(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基对于核苷酸结合和水解是必需的。G结构域还含有所谓的开关I(残基30-40)和开关II(残基60-76)区域，两者均是蛋白质的动态部分，由于其在静止和加载状态之间转换的能力，这通常称为“弹簧加载”机制。关键的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸盐/酯形成的氢键，其分别维持开关1和开关2区域处于活性构象。在GTP水解和磷酸盐/酯释放之后，这两者松弛成非活性GDP构象。
RAS亚家族的最值得注意的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要涉及许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括：DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。
RAS基因的三种主要同种型(HRAS、NRAS或KRAS)的任何一种中的突变是人类肿瘤发生中最常见的事件之一。发现全部人类肿瘤的约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25％-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变的比例要低得多(分别是8％和3％)。发现最常见的KRAS突变是在P环的残基G12和G13以及残基Q61处。
G12C是时常发生的KRAS基因突变(甘氨酸-12成为半胱氨酸)。这种突变已发现于约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生和几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)。然而用小分子靶向这个基因是一个挑战。
因此，虽然在该领域取得了进展，但是本领域仍需要改善的化合物和方法用于治疗癌症，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS。本发明满足了这种需求并提供了其他的相关优点。
简要概述
简而言之，本发明提供了能够调节G12C突变体KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些实例中，所述化合物充当能够与半胱氨酸残基在KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12处形成共价键的亲电体。还提供了使用此类化合物用于治疗诸如癌症的各种疾病或病况的方法。
在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：
或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、A、B、L1和E如本文所定义。在各种其他实施方案中还提供了包含结构(I)的一种或多种化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
在其他实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含结构(I)的任一种或多种化合物。
其他所提供的方法包括调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的活性的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质与结构(I)的任一种化合物反应。在其他实施方案中，还提供了抑制细胞群增殖的方法，所述方法包括使细胞群与结构(I)的任一种化合物接触。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗有需要的对象中的由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导的病症的方法，所述方法包括：
确定对象是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变；以及
如果确定对象具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向对象施用治疗有效量的包含结构(I)的任一种或多种化合物的药物组合物。
在另外更多的实施方案中，本发明涉及制备标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与结构(I)的化合物反应，以产生标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白质。
参考以下详细描述，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
附图简述
在附图中，相同的参考数字表示类似的元件。附图中的元件的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且这些元件中的一些被任意放大和定位以改善附图易读性。此外，所绘制的元件的特定形状并不旨在传达关于特定元件的实际形状的任何信息，并且仅被选择为了在附图中易于识别。
图1例示了RAS的酶活性。
图2描述了RAS的信号转导途径。
图3示出一些常见的致癌基因、它们各自的肿瘤类型和累积的突变频率(所有肿瘤)。
详述
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明的各种实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。
除非上下文另有要求，否则在本说明书全文和权利要求书中，词语“包括/包含(comprise)”及其变型，例如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”应被解释为开放式的包含性含义，即作为“包括，但不限于”。
本说明书全文中引用“一个实施方案”或”实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，本说明书全文中在各个地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指的是相同的实施方案。此外，具体特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施方案中。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义。如说明书和权利要求中所使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数指代。
“氨基”是指-NH2基团。
“羧基(carboxy/carboxyl)”是指-CO2H基团。
“氰基”是指-CN基团。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烃基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其为饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有一个至十二个碳原子(C1-C12烃基)，优选一个至八个碳原子(C1-C8烃基)或一个至六个碳原子(C1-C6烃基)，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。在一些实施方案中，烃基是饱和的。在其他实施方案中，烃基是不饱和的并且因此包括烯基(一个或多个碳-碳双键)和/或炔基(一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基等)。除非在说明书中另有具体说明，否则烃基是任选取代的。
“亚烃基”或”亚烃基链”是指使分子的剩余部分与基团连接的仅由碳和氢组成的直链或支链的二价烃链，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有一个至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键与分子的剩余部分连接并且通过单键或双键与基团连接。亚烃基链与分子的剩余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烃基链是任选取代的。
“烃氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃氧基是任选取代的。
“烃氧基烃基”是指式-RbORa的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基并且Rb是如上定义的含有一个至十二个碳原子的亚烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃氧基烃基是任选取代的。
“烃氧基羰基”是指式-C(＝O)ORa的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃氧基羰基是任选取代的。
“烃基胺基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中各个Ra独立地为如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃基胺基是任选取代的。
“胺基烃基”是指包括至少一个胺基取代基的烃基(-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烃基)。胺基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基烃基是任选取代的。
“胺基烃基胺基”是指式-NRaRb的基团，其中Ra是H或C1-C6烃基并且Rb是胺基烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基烃基胺基是任选取代的。
“胺基烃氧基”是指式-ORaNH2的基团，其中Ra是亚烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基烃氧基是任选取代的。
“烃基胺基烃氧基”是指式-ORaNRbRc的基团，其中Ra是亚烃基并且Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烃基，条件是Rb或Rc之一是C1-C6烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃基胺基烃氧基是任选取代的。
“烃基羰基胺基”是指式-NH(C＝O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃基羰基胺基是任选取代的。烯基羰基胺基是含有至少一个碳-碳双键的烃基羰基胺基。烯基羰基胺基是任选取代的。
“烃基羰基胺基烃氧基”是指式-ORbNH(C＝O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的含有一个至十二个碳原子的烃基并且Rb是亚烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则烃基羰基胺基烃氧基是任选取代的。
“胺基羰基烃基”是指式-RcC(＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或烃基并且Rc为亚烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则胺基羰基烃基是任选取代的。
“芳基”是指包含氢、6个至18个碳原子和至少一个芳族环的碳环状环系统基团。为了本发明的目的，芳基是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统。芳基包括但不限于，衍生自苯并苊、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-“(例如“芳烃基”中)意味着包括被任选取代的芳基。
“芳烃基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rc是如上定义的一种或多种芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另有具体说明，否则芳烃基是任选取代的。
“羧基烃基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rc是如上定义的羧基。除非在说明书中另有具体说明，否则羧基烃基是任选取代的。
“氰基烃基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rc是如上定义的氰基。除非在说明书中另有具体说明，否则氰基烃基是任选取代的。
“碳环状”或”碳环”是指环系统，其中每个环原子是碳。
“环烃基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环碳环基团，其可以包括稠合或桥接的环系统，具有三个至十五个碳原子，优选具有三个至十个碳原子，并且其为饱和或不饱和的且通过单键与分子的剩余部分连接。单环基团包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。“亚环烃基”是二价环烃基，其通常使分子的一部分与另一部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则环烃基(或亚环烃基)基团是任选取代的。
“环烃基烃基”是指式-RbRd的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rd是如上定义的环烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则环烃基烃基是任选取代的。
“环烃基胺基”是指式-NRaRb的基团，其中Ra是H或烃基并且Rb是环烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烃氧基是任选取代的。
“稠合”是指与本发明化合物中现有的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环或杂芳基环时，成为稠合杂环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子被氮原子替代。
“卤代”或”卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烃基”是指被如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的烃基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另有具体说明，否则卤代烃基是任选取代的。
“杂环基”或“杂环”是指具有一个至十二个环碳原子(例如，二个至十二个)和选自氮、氧和硫的一个至六个环杂原子的稳定的3元至18元非芳族环基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠合、螺环状(“螺-杂环基”)和/或桥接环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化；并且杂环基是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基，噻吩基[1,3]二噻烷基，十氢异喹啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑烷基，奎宁环基，噻唑烷基，四氢呋喃基，三噻烷基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，硫杂吗啉基，1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。“亚杂环基”是指二价杂环基，其通常使分子的一部分与另一部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基和/或亚杂环基是任选取代的。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基，并且其中杂环基与分子的剩余部分的连接点是通过杂环基团中的氮原子。除非在说明书中另有具体说明，否则N-杂环基是任选取代的。
“杂环基烃基”是指式-RbRe的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Re是如上定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子处与烃基连接。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烃基是任选取代的。
“杂环基烃氧基”是指式-ORaRb的基团，其中Ra是亚烃基并且Rb是杂环基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烃氧基是任选取代的。
“杂环基胺基”是指式-NRaRb的基团，其中Ra是H或烃基并且Rb是杂环基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基烃氧基是任选取代的。
“杂芳基”是指包含氢原子、一个至十三个环碳原子、选自氮、氧和硫的一个至六个环杂原子和至少一个芳族环的5元至14元环系统基团。为了本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环状环系统，其可以包括稠合或桥接的环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二氧杂环己基(1,4-benzodioxanyl)、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基是任选取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中杂芳基与分子的剩余部分的连接点是通过杂芳基的氮原子。除非在说明书中另有具体说明，否则N-杂芳基是任选取代的。
“杂芳基烃基”是指式-RbRf的基团，其中Rb是如上定义的亚烃基链并且Rf是如上定义的杂芳基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基烃基是任选取代的。
“羟基烃基”是指包括至少一个羟基取代基的烃基。-OH取代基可以在伯碳、仲碳或叔碳上。除非在说明书中另有具体说明，否则羟基烃基是任选取代的。除非在说明书中另有具体说明，否则羟基烃基是任选取代的。
“磷酸盐/酯”是指-OP(＝O)(Ra)Rb基团，其中Ra是OH、O-或ORc并且Rb是OH、O-、ORc或另外的磷酸盐/酯基团(例如，以形成二磷酸盐/酯或三磷酸盐/酯)，其中Rc是抗衡离子(例如，Na+等)。
“磷酸烃氧基”是指被至少一个如本文所定义的磷酸盐/酯基团取代的如本文所定义的烃氧基。除非在说明书中另有具体说明，否则磷酸烃氧基是任选取代的。
“硫代烃基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有一个至十二个碳原子的如上定义的烃基。除非在说明书中另有具体说明，否则硫代烃基可以被任选取代。
本文所用的术语“取代的”意指任何一种以上基团(例如，烃基、亚烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃氧基羰基、胺基烃基、胺基烃基胺基、胺基烃氧基、烃基胺基烃氧基、烃基胺基、烃基羰基胺基、烃基羰基胺基烃氧基、胺基羰基烃基、硫代烃基、芳基、芳烃基、羧基烃基、氰基烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基氧基、杂环基胺基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基、杂芳基烃基、磷酸烃氧基和/或羟基烃基)，其中至少一个氢原子(例如，1个、2个、3个或全部氢原子)被连接至非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于：卤素原子，例如F、Cl、Br和I；基团中的氧原子，所述基团例如羟基、烃氧基和酯基；基团中的硫原子，所述基团例如硫醇基、硫代烃基、砜基、磺酰基和亚砜基；基团中的氮原子，所述基团例如胺、酰胺、烃基胺、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；基团中的硅原子，所述基团例如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；以及其他各种基团中的其他杂原子。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被连接至杂原子的高级键(例如，双键或三键)替代的任一个以上基团，所述杂原子例如：氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；和诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh替代的任一个以上基团。“取代”还意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh替代的任一个以上基团。在前述中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基胺基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被连接至以下基团的键替代的任一个以上基团，所述以下基团为胺基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烃基、烃氧基、烃基胺基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。此外，上述取代基中的每一种可以被一个或多个以上取代基任选取代。
“亲电子剂”或“亲电子部分”为能够与亲核剂(例如，具有孤对电子、负电荷、部分负电荷和/或过量电子的部分，例如-SH基团)反应的任何部分。亲电子剂通常为电子稀少的或包含电子稀少的原子。在某些实施方案中，亲电子剂含有正电荷或部分正电荷，具有含有正电荷或部分正电荷的共振结构或为其中电子的离域或极化导致一个或多个含有正电荷或部分正电荷的原子的部分。在一些实施方案中，亲电子剂包含共轭双键，例如α,β-不饱和羰基或α,β-不饱和硫代羰基化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物足以实现预期应用的量，所述预期应用包括但不限于如下文所定义的疾病治疗。治疗有效量可视以下而变化：预期的治疗应用(体内)，或所治疗的对象和疾病状态，例如对象的体重和年龄、疾病状态的严重程度、施用方式等，所述治疗有效量可易于由本领域的普通技术人员确定。术语还适用于在靶细胞中诱导特定响应(例如血小板黏附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将视以下而变化：所选的具体化合物、所依循的给药方案、其是否与其他化合物结合施用、施用时序、其所施用的组织和载运其的物理递送系统。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是指在疾病、病症或医学病况方面获得有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。治疗益处意为消除或改善正在治疗的潜在病症。另外，通过消除或改善与潜在病症相关的一个或多个生理病症来实现治疗益处，从而观察到对象的好转，尽管该对象仍可能患有该潜在病症。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用于处于患有特定疾病的风险中的对象，或施用于报导有疾病的一个或多个生理病症的对象，即使可能尚未诊断出此疾病。
“治疗作用”，如该术语在本文中所用，涵盖上文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的病症发作，减缓、阻止或逆转疾病或病况的进展，或其任意组合。
如本文所用，术语“共施用”、“与……组合施用”及其语法等效物涵盖向包括人在内的动物施用两种或更多种试剂，使得两种试剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共施用包括以分开的组合物同时施用、以分开的组合物不同时间施用、或以两种试剂皆存在的组合物施用。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的，并用无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质，在生物学或其他方面不是不期望的盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，诸如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。尤其优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡碱。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白质的生物功能的能力的化合物，不论通过抑制诸如KRAS、HRAS或NRAS G12C的蛋白质的活性或表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白质的生物学作用的情形下被定义的。虽然本文中优选的拮抗剂与靶标发生特异性相互作用(例如，结合至靶标)，但是通过与靶蛋白质作为其中成员的信号转导途径中的其他成员发生相互作用来抑制靶蛋白质的生物活性的化合物还特别包括在此定义内。拮抗剂所抑制的优选的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散相关联。
如本文所用，术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白质的生物功能的能力的化合物，不论通过抑制靶蛋白质的活性或表达。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的情形下被定义的。虽然本文中优选的激动剂与靶标发生特异性相互作用(例如，结合至标靶)，但通过与靶多肽作为其中成员的信号转导途径中的其他成员发生相互作用来引发或增强靶多肽的生物活性的化合物还特别包括在此定义内。
如本文所用，“试剂”或“生物活性剂”是指生物、药物或化学的化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗用化合物。可合成各种化合物，例如小分子和寡聚物(例如寡肽和寡核苷酸)，和基于各种核结构的合成有机化合物。另外，各种天然来源可提供化合物以供筛选，例如植物或动物提取物等。
“信号转导”为刺激性或抑制性信号被传递至细胞中和在细胞内被传递以引起细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂是指调节被映射到同一特定信号转导途径的一个或多个细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可增大(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指在瘤性病况的治疗中有用的任何试剂。一类抗癌剂包含化疗剂。“化学疗法”是指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、经颊或吸入或以栓剂形式，将一个或多个化疗药物和/或其他试剂施用于癌症患者。
术语“细胞增殖”是指细胞数目因分裂而变化的现象。此术语还涵盖了细胞形态已根据增殖信号而变化(例如，尺寸增加)的细胞生长。
涉及生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition或selectivelyinhibit)”是指与非靶标信号传导活性相比，该试剂经由与靶标的直接或间接相互作用优先地降低靶标信号传导活性的能力。
“对象”是指动物，例如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，对象为哺乳动物，且在一些实施方案中，对象为人。
“哺乳动物”包括人，和家畜动物(例如实验动物和家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))以及诸如野生动物的非家畜动物等。
“放射疗法”意指使用从业者已知的常规方法和组合物使对象暴露于放射线发射体，例如发射α粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量传递(LET)放射线发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-EDTMP，或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指在瘤性病况的治疗中有用的任何试剂。一类抗癌剂包含化疗剂。“化学疗法”是指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、经颊或吸入或以栓剂形式，将一个或多个化疗药物和/或其他试剂施用于癌症患者。
“前药”意指表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成本文所述的生物学活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的生物学活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于对象时是无活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物常常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam)。前药的论述提供在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as NovelDelivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷和Bioreversible Carriers inDrug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中，其均以全文引用的方式并入本文中。术语“前药”还意欲包括任何共价键合的载体，当将此类前药施用于哺乳动物对象时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药通常通过以这样的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得所述修饰在常规操作中或在体内被裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前药施用于哺乳动物对象时，该基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
在一些实施方案中，前药包括具有磷酸盐/酯、磷酸烃氧基、酯或硼酸酯取代基的结构(I)的化合物。不受理论束缚，认为此类取代基在生理学条件下转化成羟基。因此，实施方案包括本文所公开的化合物中的任一个，其中羟基已被磷酸酯基、磷酸烃氧基、酯基或硼酸酯基(例如磷酸酯基或磷酸烃氧基)替换。例如，在一些实施方案中，R1部分上的羟基被磷酸酯基、磷酸烃氧基、酯基或硼酸酯基(例如磷酸酯基或烃氧基磷酸酯基)替换。某些实施方案的示例性前药因此包括具有以下R1部分之一的化合物：
其中各R'独立地为H或任选的取代基，且n为1、2、3或4。
术语“体内”是指事件发生于对象体内。
本文所公开的本发明的实施方案还意指涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换而被同位素标记的所有药物可接受的结构(I)的化合物。可并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助测定或测量化合物的有效性，该测定或测量通过表征例如作用位点或作用模式或与药理学上重要作用位点的结合亲和力来进行。某些被同位素标记的结构(I)的化合物(例如并入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于并入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。
被诸如氘(即2H)的较重同位素取代可提供由较大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量需求，并因此在某些情况下为优选的。
被正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层成像术(PET)研究，以检查底物受体占用。被同位素标记的结构(I)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的制备和实施例中描述的方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
某些实施方案还意欲涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要由于酶促方法产生。因此，实施方案包括通过如下方法所产生的化合物，该方法包括向哺乳动物施用本发明化合物持续足以产生其代谢产物的时段。此类产物通常通过向诸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴的动物或向人施用可检测剂量的放射性标记的本发明化合物，使代谢进行足够长的时间并将其转化产物从尿液、血液或其他生物样品中分离来鉴定。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指表示从反应混合物中分离出有用程度的纯度时足够稳定地存在，并且被配制为有效的治疗剂的化合物。
结晶常常产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含本发明化合物的一个或多个分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。在一些实施方案中，溶剂为水，在此情况下，溶剂化物为水合物。或者，在其他实施方案中，溶剂为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式存在。在一些方面中，本发明化合物为真实的溶剂化物，而在其他情况下，本发明化合物仅保留外来的水或为水加一些外来溶剂的混合物。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情形发生的情况和该事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可能被取代或可能未被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基。
“药物组合物”是指本发明化合物与本领域中普遍接受的用于将生物学活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的媒介物的制剂。此类媒介物包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品药品管理局(the United States Foodand Drug Administration)批准为可接受地用于人或家畜动物。
本发明化合物(即，结构(I)的化合物)或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，依据绝对立体化学它们被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸而言被定义为(D)-或(L)-。实施方案因此包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(例如色谱法和分步结晶)来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。当本文所述的化合物含有烯双键或其他的几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则意味化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意欲包括所有的互变异构形式。
本发明的实施方案包括本发明化合物的所有方式的旋转异构体和构象上受限的状态。还包括阻转异构体，其为由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中归因于立体应变或其他促成因素的能量差异形成足够高的旋转壁垒以允许个别构象异构体分离。例如，某些本发明化合物可以以阻转异构体的混合物的形式存在或经纯化的一种阻转异构体的形式存在或富集存在一种阻转异构体的形式存在。以阻转异构体存在的化合物的非限制性实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，结构(I)的化合物是阻转异构体的混合物。在其他实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的阻转异构体。在一些实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的R-阻转异构体。在一些其他实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的R-阻转异构体。
“立体异构体”是指由相同键所键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明考虑各种立体异构体及其混合物，并包括“对映体”，对映体是指分子彼此为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移至同一分子的另一原子。实施方案因此包括所公开的化合物的互变异构体。
本文所用的化学命名方案和结构图为I.U.P.A.C.命名法系统的修订形式，其使用ACD/命名9.07版软件程序和/或ChemDraw Ultra 11.0.1版软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文所用的复杂化学名称，取代基通常在其所连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基主链。除了下文描述之外，否则本文化学结构图中标识所有键，除了一些碳原子上的所有键之外，假定键合足够的氢原子以完成化合价。
化合物
一方面，本发明提供了能够选择性结合和/或调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的化合物。所述化合物可通过与氨基酸反应来调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质。尽管不希望受理论束缚，但本发明的申请人认为，在一些实施方案中，本发明化合物通过与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的12位置处的半胱氨酸形成共价键来与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质选择性地反应。通过结合至半胱氨酸12，本发明化合物可将G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS的开关II锁定为无活性阶段。此无活性阶段可不同于对结合GTP和GDP的KRAS、HRAS或NRAS所观察到的无活性阶段。本发明的一些化合物还能够干扰开关I构象。本发明的一些化合物可有利于经结合的KRAS、HRAS或NRAS结合GDP而非GTP，因此，将KRAS、HRAS或NRAS隔离成无活性的KRAS、HRAS或NRAS GDP状态。由于结合KRAS、HRAS或NRAS的效应子对开关I和II的构象高度敏感，因此，这些化合物的不可逆结合可中断KRAS、HRAS或NRAS下游信号传导。
如上所述，在本发明的一个实施方案中，提供具有作为G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的调节剂的活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：
或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中：
A为N或C；
B为氧代、氰基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、杂芳基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、胺基羰基烃基、杂芳基氨基、卤素、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、芳基或-X-L2-Ra；
X为-NRb-或-O-；
L1为亚烃基、亚环烃基、亚杂环基或不存在；
L2为亚烃基或不存在；
R为H、氰基、氨基、卤素、卤代烃基、羟基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基或C1-C6烃氧基；
Ra为环烃基、杂环基、杂芳基、-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH；
Rb每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1为芳基或杂芳基；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基胺基、-NRb(C＝O)Rb、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；
是单键或双键，使得满足所有化合价；并且
E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。
在结构(I)的化合物的其他实施方案中：
A为N或C；
B为氧代、烃基、环烃基、杂环基、杂芳基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、胺基羰基烃基、杂芳基氨基、卤素、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、芳基或-X-L2-Ra；
X为-NRb-或-O-；
L1为亚烃基、亚环烃基、亚杂环基或不存在；
L2为亚烃基或不存在；
R为H、氰基、氨基、卤素、卤代烃基、羟基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基或C1-C6烃氧基；
Ra为环烃基、杂环基、杂芳基、-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH；
Rb每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1为芳基或杂芳基；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基胺基、-NRb(C＝O)Rb、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；
为单键或双键，使得满足所有化合价；并且
E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。
在结构(I)的化合物的其他不同实施方案中：
A为N或C；
B为氧代、烃基、环烃基、杂环基、杂芳基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基或-X-L2-Ra；
X为-NRb-或-O-；
L1为亚烃基、亚环烃基、亚杂环基或不存在；
L2为亚烃基或不存在；
R为H、氰基、氨基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基或C1-C6烃氧基；
Ra为环烃基、杂环基、杂芳基、-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH；
Rb为H或C1-C6烃基；
R1为芳基或杂芳基；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基、-NRb(C＝O)Rb、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂芳基或芳基；
为单键或双键，使得满足所有化合价；并且
E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。
在一些实施方案中，B为环烃基、杂环基或杂芳基。在其他实施方案中，L1为亚烃基或不存在。
在某些其他的上述实施方案中，B为环烃基或杂环基，例如在一些实施方案中，化合物具有以下结构(IA)：
其中:
G1为N或CH；
G2为NRc或CHRc；
Rc为H、烃基、烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
m1和m2各自独立地为1、2或3；并且
n为0至5的整数。
在结构(IA)的其他实施方案中：
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
在其他实施方案中，化合物具有以下结构(IAa)或(IAb)：
其中p1为0至3的整数。
在另外不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IAc)、(IAd)或(IAe)之一：
在另外的上述实施方案中，Rc为烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基，例如，在一些实施方案中，烃基羰基被氨基羰基、羟基氨基羰基、羟基或氨基取代。
在其他实施方案中，Rc具有以下结构之一：
其中p2为1至3的整数。
在其他实施方案中，Rc具有以下结构之一：
在一些不同的实施方案中，B为烃基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基或-X-L2-Ra。例如，在一些实施方案中，B为-X-L2-Ra。在其他实施方案中，Ra为杂环基或杂芳基。
在各种其他实施方案中，L1为亚烃基或不存在。在一些实施方案中，L1为亚烃基。在其他实施方案中，不存在L1。
在一些实施方案中，B为-X-L2-Ra并且L1为亚烃基或不存在，例如在一些实施方案中，化合物具有以下结构(IB)或(IC)之一：
其中：
H表示被R3a、R3b、R4a和R4b中的一个或多个任选取代的5元或6元的杂芳基环；
G1为N或CH；
G2为NRc或CHRc；
Rc为H、烃基、烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
m1和m2各自独立地为1、2或3；并且
n为0至5的整数。
在结构(IB)和(IC)的其他实施方案中：
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
在一些实施方案中，H为吡咯烷基或吡啶基。
在其他实施方案中，化合物具有以下结构(IBa)或(IBb)之一：
其中Rd每次出现时独立地为H、卤素或羟基，并且p3为0至3的整数。
在另外不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IBc)、(IBd)、(IBe)或(IBf)之一：
在一些上述实施方案中，X为-NH-。在一些其他的上述实施方案中，X为-O-。
在另外的实施方案中，B具有以下结构之一：
在其他实施方案中，B为-X-L2-Ra，并且化合物具有以下结构(ID)：
其中p3为0至3的整数。
在上述实施方案中，Ra为-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH。
在另外不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IDa)：
在化合物(ID)或(IDa)的一些实施方案中，X为-NH-。在化合物(ID)或(IDa)的一些其他实施方案中，X为-O-。
在一些上述实施方案中，B为烃基，例如在一些实施方案中，烃基被-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH取代。
在其他不同的实施方案中，B为杂芳基烃基。在一些这类实施方案中，杂芳基烃基为吡咯烷基烃基或吡啶基烃基。
在另外的实施方案中，B为氧代。在其他实施方案中，L1为亚杂环基。在另外的实施方案中，B为氧代，并且L1为亚杂环基。例如，在一些实施方案中，化合物具有以下结构(IE)：
其中：
G1为CH；
G2为N或CH；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；并且
m1和m2各自独立地为1、2或3。
在结构(IE)的化合物的其他实施方案中：
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R3a与R3b连接形成碳环或杂环；或R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或R4a与R4b连接形成碳环或杂环；或R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
在其他实施方案中，化合物具有以下结构(IEa)、(IEb)、(IEc)或(IEd)之一：
在一些不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IEe)、(IEf)、(IEg)、(IEh)、(IEi)或(IEj)之一：
在一些不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IEl)：
不希望受理论束缚，申请人认为R1取代基的正确选择可以在化合物的抑制活性中起作用(例如，针对KRAS、HRAS或NRAS G12C)。在一些实施方案中，R1为芳基或杂环基(例如，杂芳基或脂肪族杂环基)，其中的每一种被一种或多种取代基任选取代。在一些其他实施方案中，R1为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质可逆地相互作用。在一些实施方案中，R1对KRAS、HRAS或NRAS具有高度亲和力并且对G12CKRAS、HRAS或NRAS具有高度特异性。在一些实施方案中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C疏水性相互作用。在一些实施方案中，R1能够与G12C KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的各种残基形成氢键。
在任何上述的实施方案中，R1为芳基。例如在一些实施方案中，R1为苯基，并且在其他实施方案中，R1为萘基。R1为取代或未取代的。在一些具体的实施方案中，R1被一种或多种取代基取代。在一些实施方案中，R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基胺基、环烃基、杂环基烃基、杂环基烃氧基、杂环基胺基、环烃基胺基、芳基、杂芳基、磷酸盐/酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基、或其组合取代，其中R为C1-C6烃基。例如，在一些实施方案中，R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烃基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基胺基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基、或其组合取代，其中R为C1-C6烃基。在其他实施方案中，R1被卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基或C1-C6烃基羰基氧基、或其组合取代。在不同的实施方案中，R1被氟、氯、环丙基、环丁基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基、或其组合取代。在一些甚至更多的实施方案中，R1被氟、羟基、甲基、异丙基、三氟甲基或甲氧基、或其组合取代。
在一些更具体的实施方案中，R1具有以下结构之一：
例如：
在上述化合物的一些不同的实施方案中，R1为杂芳基，例如包含氮的杂芳基。在其他实施方案中，R1为吲唑基或喹啉基。在更多的实施方案中，R1为被一个或多个取代基取代的杂芳基。例如，在某些实施方案中，R1被羟基或C1-C6烃基或两者取代。
在一些其他实施方案中，R1具有以下结构之一：
例如：
在一些上述实施方案中，R2c为H。在其他任何的上述实施方案中，R2a和R2b各自为卤素。例如，在一些实施方案中，R2a为氟，并且在其他实施方案中，R2b为氯。
在其他实施方案中，R2a和R2b各自独立地为卤素、卤代烃基、烃基、氨基、羟基或烃氧基。在其他实施方案中，R2a和R2b各自独立地为卤素、卤代烃基、烃基或烃氧基。在一些实施方案中，R2a为氟、氯、CF3或甲氧基。在一些实施方案中，R2a为氟、氯或甲氧基。在不同的实施方案中，R2b为氯、氟、氨基、羟基或CF3。在其他不同的实施方案中，R2b为氯、氟或CF3。
在一些更具体的实施方案中，化合物具有以下结构(IF)：
例如，在甚至进一步不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IFa)或(IFb)之一：
在任何上述的实施方案中，R为H。
在一些其他的上述实施方案中，为单键，使得满足所有化合价。在其他不同的实施方案中，为双键，使得满足所有化合价。
在一些实施方案中，A为N。在其他实施方案中，A为C。
在本文所述的所有实施方案中，E的结构不受特别限制，条件是其能够与诸如KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的12位置处的半胱氨酸残基的亲核剂形成共价键。因此，优选能够与亲核剂反应(例如，通过共价键形成)的E部分。在某些实施方案中，E能够与适当反应性亲核剂以共轭加成方式(例如1,4-共轭加成)反应。在一些实施方案中，E包含共轭的π键，以便电子的离域使得至少一个原子(例如碳原子)具有正电荷、部分正电荷或极性键。在其他实施方案中，E包含一个或多个键，其中形成键的两个原子具有足够不同的电负性，以便原子之一上(例如在碳原子上)存在部分正电荷(例如通过键的极化)。包含碳-卤素键、碳-氧键或与本领域中已知的各种离去基团连接的碳键的E部分为此类E部分的实例。
因此，在任何上述实施方案中，E具有以下结构：
其中：
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8′)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；
R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；并且
R9和R10各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、胺基烃基、烃基胺基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烃基，或R9与R10连接形成碳环、杂环基或杂芳基环。
在其他任何上述实施方案中，E具有以下结构：
其中：
Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基或羟基烃基；并且
R10为H、C1-C6烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基或羟基烃基。
通常选择Q部分以优化E的反应性(即，亲电性)。在一些上述实施方案中，Q为-C(＝O)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-。在某些上述实施方案中，Q为-C(＝O)-。在其他实施方案中，Q为-S(＝O)2-。在另外更多的实施方案中，Q为-NR8C(＝O)-。在更多不同的实施方案中，Q为-NR8S(＝O)2-。
在一些其他的上述实施方案中，Q为-C(＝NR8′)-，其中R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烃基。例如，在一些实施方案中，R8′为H。在其他实施方案中，R8′为-CN。在其他实施方案中，R8′为-OH。
在一些上述实施方案中，R8为H。在其他这类实施方案中，R8为羟基烃基，例如在一些实施方案中，所述羟基烃基为2-羟基烃基。
在一些上述实施方案中的任一个中，R9或R10中的至少一个为H。例如，在一些实施方案中，R9和R10中的每一个为H。
在其他上述实施方案中，R10为烃基胺基烃基。在一些这类实施方案中，R10具有以下结构：
在其他实施方案中，R10为羟基烃基，例如2-羟基烃基。
在上述实施方案的一些其他不同的实施方案中，R9和R10连接形成碳环。例如，在一些这类实施方案中，碳环为环戊烯、环己烯或苯环。在其他实施方案中，碳环为环戊烯或环己烯环。在其他实施方案中，碳环为苯环，例如具有以下结构的苯环：
在一些任何上述实施方案中，E为能够与包含G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白质键合的亲电子剂。在一些实施方案中，亲电子剂E能够与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质形成不可逆的共价键。在一些情况下，亲电子剂E可与G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的12位置处的半胱氨酸残基结合。在上述任一个的各种实施方案中，E具有以下结构之一：
在一些实施方案中，E具有以下结构之一：
在上述任一个的其他实施方案中，E具有以下结构之一：
在不同的实施方案中，E具有以下结构之一：
在一些情况下，E具有以下结构之一：
其中：
R8为H或C1-C6烃基；
R9为H、氰基或C1-C6烃基，或R9与R10连接形成碳环；
R10为H或C1-C6烃基，或R10与R9连接形成碳环，并且
R10a为H或C1-C6烃基。
在一些实施方案中，E为在一些实施方案中，E为在一些实施方案中，E为
在某些实施方案中，R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基，并且R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基。
在其他上述实施方案中，R3a和R4a每次出现时独立地为H、-OH、羟基烃基、氰基、或胺基羰基，并且R3b和R4b为H。
在某些其他实施方案中，R3a和R4a为H并且R3b和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基。
在任何上述实施方案中，R3a、R3b、R4a或R4b中的至少一个为H。在一些实施方案中，R3a、R3b、R4a和R4b中的每一个为H。
在其他上述实施方案中，R3a和R4a每次出现时独立地为H或C1-C6烃基，条件是R3a或R4a中的至少一个为C1-C6烃基。在一些实施方案中，R3a、R4a、R3b和R4b中的至少一个独立地为C1-C6烃基，例如甲基。在一些实施方案中，R3a的一次出现为C1-C6烃基，例如甲基，且其余R3a和各个R4a为H。在一些其他实施方案中，R3a的两次出现为C1-C6烃基，例如甲基，且其余R3a和各个R4a为H。在一些其他实施方案中，R3的一次出现和R4a的一次出现独立地为C1-C6烃基，例如甲基，且其余R3a和R4a各自为H。
在一些实施方案中，R3a为-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基，并且R3b、R4a和R4b为H。
在其他实施方案中，R4a为-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基，并且R3a、R3b和R4b为H。
在其他实施方案中，R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
在另外更多的实施方案中，R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟基烃基、胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环。
在其他实施方案中，R3a与R3b连接形成碳环或杂环。在其他实施方案中，R4a与R4b连接形成碳环或杂环。
在另外的实施方案中，R3a或R4a为胺基羰基。例如，在某些实施方案中，胺基羰基为在其他实施方案中，R3a或R4a为氰基。在其他实施方案中，R3a或R4a为-OH。在其他实施方案中，R3a或R4a为羟基烃基，例如羟基甲基。
在任何前述化合物的一些实施方案中，R1为芳基或杂芳基，并且R2a、R2b和R2c独立地选自H和卤素，例如在一些其他实施方案中，R1为芳基或杂芳基，并且R2a和R2b独立地选自卤素，例如氯和氟，并且R2c为H。在一些实施方案中，R1为芳基或杂芳基，R2a为氯，R2b为氟并且R2c为H。在其他实施方案中，R1为芳基或杂芳基，R2a或R2b之一为卤素，例如氯或氟，并且R2a或R2b中的另一个为H。
在一些实施方案中，m1为1。在其他实施方案中，m1为2。在另外更多的实施方案中，m1为3。在不同的实施方案中，m2为1。在一些其他实施方案中，m2为2。在更多的实施方案中，m2为3。
在任何上述化合物的一些其他特定实施方案中，m1为1，并且m2为1。在其他实施方案中，m1为1，并且m2为2。在另外的实施方案中，m1为2，并且m2为2。在更多实施方案中，m1为1，并且m2为3。
化合物的一些实施方案包括超过一种的立体异构体。其他实施方案涉及单一立体异构体。在一些实施方案中，化合物是外消旋的(例如，阻转异构体的混合物)，而在其他实施方案中，化合物基本上为单一异构体，例如，基本上纯化的阻转异构体。
在各种不同的实施方案中，化合物具有下表1中所阐述的结构之一。表1中的化合物分别制备且通过质谱和/或1HNMR分析。实验性质谱数据包括在表1中。示例性合成程序更详细地描述于下文和实施例中。可制备化合物的通用方法提供于下文且指示于表1中。
表1
代表性化合物
应理解，在本说明书中，所述式的取代基和/或变体的组合是允许的，只要这样的作用产生稳定的化合物即可。
此外，以游离碱或游离酸形式存在的所有本发明化合物可通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机的碱或酸处理而转化成其药物可接受的盐。本发明化合物的盐可通过标准技术转化成其游离碱或游离酸形式。
以下一般反应方案说明制备结构(I)的化合物或其药物可接受的盐、立体异构体或前药的示例性方法：
其中R、R1、R2a、R2b、R2c、A、B、L1和E如本文所定义。应理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员应能够通过使用适当的起始组分并且根据需要修改合成参数，以下文所述的类似方式制备下文未具体示例性说明的其他结构(I)的化合物。一般而言，起始组分可从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等来源中获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,2000年12月))，或如本发明中所述制备。
一般反应方案1
可以根据一般反应方案1(“方法A”)制备结构(I)的化合物(例如，化合物A-6)的实施方案，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、Q、m1和m2如本文所定义。参考一般反应方案1，结构A-1的化合物购自商业来源或根据本领域已知的技术制备。通过Suzuki偶联将期望的R1取代基加入到A-1产生A-2。用诸如乙酸甲脒的试剂使A-2环化来提供喹唑啉酮A-3。用适当取代的环状基团和诸如HATU的活化剂对A-3处理，提供A-4，其然后可以通过用酸处理进行去保护。然后在本领域已知的条件下安装上“E”部分以产生A-6。
一般反应方案2
可以根据一般反应方案2(“方法B”)制备结构(I)的化合物(例如，化合物B-3)的实施方案，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、m1和m2如本文所定义。参考一般反应方案2，如一般方案1中所述制备结构A-3的化合物。用适当取代的环状基团和诸如HATU的活化剂处理A-3，提供B-1。以与上述对于一般反应方案1相似方式对B-1进行去保护并安装“E”部分以产生B-3。
一般反应方案3
可以根据一般反应方案3(“方法C”)制备结构(I)的化合物(例如，化合物C-9)的实施方案，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R9、R10、m1和m2如本文所定义。参考一般反应方案3，结构C-1的化合物购自商业来源或根据本领域已知的方法制备。C-1与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯反应以产生C-2。然后C-2可以在适当的高沸点溶剂(例如，Ph2O)中加热进行环化以产生喹诺酮C-3。氯化C-3产生C-4，其与适当的杂环基部分反应以产生C-5。使用上述的Suzuki化学过程安装期望的R1部分。去除C-6的保护基团，并将游离胺任选地官能化以产生C-7。对C-7进行皂化，接着进行脱羧和胺化以产生C-8。然后以与方法A所述的相似方式处理C-8以产生C-9。
另外的一般合成方法提供在实施例中。对本领域普通技术人员显而易见的是，所有的结构(I)的化合物可根据本文所述的或本领域中另外已知的方法中的一种或多种来制备。还显而易见的是，在一些情况下，当遵循本文所述的一般程序时，必需使用不同取代的起始材料和/或保护基来获得所期望的化合物。还可在合成方案中的多个点添加多种取代基以制备所期望的化合物。
另外，本领域技术人员应认识到，对以上方案和实施例中所提供的方案的某些修改可以制备结构(I)的化合物的不同实施方案。例如，为了易于示例性说明，以上一般反应方案描述结构(I)的化合物的制备，其中R2a、R2b和R2c分别存在于起始材料中。然而，对本领域普通技术人员显而易见的是，这些取代基可以在合成方案中的任何点加入或通过使用不同取代的起始材料和/或使用本领域中已知的方法添加所期望的取代基来获得。
本领域技术人员还应认识到，在制备本文所述化合物的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过合适的保护基团进行保护。此类官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基团包括三烃基甲硅烷基或二芳基烃基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烃基、芳基或芳基烃基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基团包括烃基酯、芳基酯或芳基烃基酯。根据本领域技术人员已知的标准技术和本文所述的标准技术任选地添加或去除保护基团。保护基团的使用详细地描述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wiley中。如本领域技术人员应认识到，保护基团还可以为聚合物树脂，诸如王树脂(Wang resin)、林克树脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还应认识到，虽然本发明化合物的此类受保护的衍生物可能就其本身而言不具有药理学活性，但其可向哺乳动物施用并此后在体内代谢，从而形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
药物组合物
其他实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含任一种(或多种)前述化合物和药物可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在其他实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在更多实施方案中，药物组合物包含本文所公开的化合物和另外的治疗剂(例如抗癌剂)。下文描述了此类治疗剂的非限制性实例。
适合的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气溶胶、肠胃外、经眼、经肺、经黏膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方案中，本文所述的化合物以局部方式而不是全身方式施用，例如常常以储库制剂或缓释制剂经由将化合物直接注射至器官中。在特定实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外，在其他实施方案中，药物在靶向药物递送系统中，例如在包被有器官特异性抗体的脂质体中进行递送。在此类实施方案中，脂质体被靶向器官且被器官选择性吸收。在其他实施方案中，本文所述的化合物以速释制剂形式、以延时释放制剂形式或以中间释放制剂形式提供。在其他实施方案中，本文所述的化合物被局部施用。
本发明化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，治疗成人时，每天0.01mg至1000mg、0.5mg至100mg、1mg至50mg的剂量和每天5mg至40mg的剂量为一些实施方案中所用的剂量的实例。示例性剂量为每天10mg至30mg。精确剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重和主治医师的偏好和经验。
在一些实施方案中，本发明化合物以单次剂量施用。通常，此类施用将通过注射进行，例如静脉内注射，以便快速引入试剂。然而，适当时使用其他途径。单次剂量的本发明化合物还可用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，本发明化合物以多次剂量施用。在一些实施方案中，每天给药约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其他实施方案中，给药为约一月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本发明化合物和另外的试剂一起施用，约每天一次至约每天6次。在另一个实施方案中，本发明化合物和试剂的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，实现并维持必要长的时间的连续给药。
本发明化合物的施用可持续必要长的时间。在一些实施方案中，本发明化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，本发明化合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本发明化合物在正在进行的基础上长期施用，例如用于治疗慢性效应。
在一些实施方案中，本发明化合物按剂量施用。本领域中已知的是，由于个体之间在化合物药物动力学上的差异，因此给药方案的个性化对于最佳疗法是必要的。本发明化合物的给药可根据本公开通过常规实验来发现。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。在特定实施方案中，使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制药物组合物，所述生理学上可接受的载体包含有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂适用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(LippincottWilliams和Wilkins1999)。
本文提供了包含结构(I)的化合物和药物可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物以其中结构(I)的化合物与其他活性成分混合的药物组合物进行施用，如在组合疗法中。本文涵盖了下文组合疗法部分和本公开通篇中阐述的活性剂的所有组合。在特定实施方案中，药物组合物包括一种或多种结构(I)的化合物。
如本文所用，药物组合物是指结构(I)的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的其他化学组分的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进化合物向有机体的施用。在一些实施方案中，在实践本文所提供的治疗方法或使用方法时，本文所提供的治疗有效量的结构(I)的化合物以药物组合物施用于患有待治疗的疾病、病症或医学病况的哺乳动物。在特定实施方案中，哺乳动物为人。在某些实施方案中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其他因素而变化。本文所述的化合物可单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。
在一个实施方案中，一种或多种结构(I)的化合物被配制成水溶液。在特定实施方案中，水溶液选自(仅举例而言)生理学上相容的缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hank'ssolution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，将一种或多种结构(I)的化合物配制用于经黏膜施用。在特定实施方案中，经黏膜制剂包括适于待渗透的屏障的渗透剂。在本文所述的化合物被配制用于其他肠胃外注射的其他实施方案中，适当的制剂包括水溶液或非水溶液。在特定实施方案中，此类溶液包括生理学上相容的缓冲剂和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，将本文所述的化合物配制用于口服施用。通过使活性化合物与例如药物可接受的载体或赋形剂组合来配制本文所述的化合物。在各种实施方案中，将本文所述的化合物配制为口服剂型，所述口服剂型包括(仅举例而言)片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。
在某些实施方案中，通过使一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且如果必要，在添加合适的助剂之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核来获得用于口服应用的药物制剂。具体而言，适合的赋形剂为填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮(povidone))或磷酸钙。在特定实施方案中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括(仅举例而言)交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
在一个实施方案中，诸如糖衣丸核和片剂的剂型被提供成具有一种或多种适合的包衣。在特定实施方案中，使用浓缩的糖溶液包被剂型。糖溶液任选地含有另外组分，例如(仅举例而言)阿拉伯胶(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。将染料和/或颜料还任选地添加至包衣中以用于识别目的。另外，任选地使用染料和/或颜料以表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软的密封胶囊。在特定实施方案中，推入配合式胶囊含有活性成分与一种或多种填充剂的混合物。填充剂包括(仅举例而言)乳糖、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适液体中的一种或多种活性化合物。合适液体包括(仅举例而言)一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在其他实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制用于经颊施用或舌下施用。适于经颊施用或舌下施用的制剂包括(仅举例而言)片剂、锭剂或凝胶。在其他实施方案中，将本文所述的化合物配制用于肠胃外注射，包括适用于推注或持续输注的制剂。在特定实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(例如，安瓿)或以多剂量容器存在。任选地添加防腐剂至注射制剂中。在其他实施方案中，将药物组合物配制成适于肠胃外注射的形式，如在油性或水性介质中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在特定实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物(例如结构(I)的化合物)的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。适用于本文所述的药物组合物的亲脂性溶剂或媒介物包括(仅举例而言)脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些特定实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，在其他实施方案中，活性成分呈粉末形式，其在使用之前用诸如无菌无热原水的合适媒介物构建。
在其他实施方案中，局部施用结构(I)的化合物。将本文所述的化合物配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药用棒、香膏、乳膏剂或软膏剂。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在其他实施方案中，将结构(I)的化合物配制用于经皮施用。在特定实施方案中，透皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并可为亲脂性乳液或缓冲液、水溶液，其溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在各种实施方案中，构建此类贴剂以便连续地、脉冲式或按需递送药物试剂。在另外的实施方案中，结构(I)的化合物的经皮递送通过离子导入贴剂等来实现。在某些实施方案中，经皮贴剂提供结构(I)的化合物的受控递送。在特定实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减缓吸收速率。在替代实施方案中，使用吸收增强剂增加吸收。吸收增强剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药物可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置呈绷带形式，其包括衬垫构件，含有化合物和任选的载体的储存室、任选的速率控制屏障以在延长的时间段内以控制和预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤，和使装置固定于皮肤的装置。
在其他实施方案中，将结构(I)的化合物配制用于通过吸入施用。适于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气溶胶、雾剂或粉末。将任何结构(I)的化合物的药物组合物在使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体)的情况下从加压包或雾化器中以气溶胶喷雾剂形式方便地递送。在特定实施方案中，通过提供递送计量数量的阀来确定加压气溶胶的剂量单位。在某些实施方案中，将用于吸入器或吹入器的例如(仅举例而言)明胶的胶囊和药筒配制为含有化合物与合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其他实施方案中，将结构(I)的化合物配制为直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂或滞留型灌肠剂，其含有诸如可可脂或其他甘油酯的常规的栓剂基质以及诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的合成聚合物。在栓剂形式的组合物中，首先熔融低熔点蜡，所述低熔点蜡例如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
在某些实施方案中，以任何常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含促进活性化合物加工成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。适合时，任选地使用任何药物可接受的技术、载体和赋形剂。以常规方式制备包含结构(I)的化合物的药物组合物，例如(仅举例而言)通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包封、包埋或压制方法。
药物组合物包含至少一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一种本文中描述的结构(I)化合物作为活性成分。活性成分为游离酸或游离碱形式或为药物可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型的活性的这些化合物的N-氧化物、结晶形式(还称为多晶型物)以及活性代谢物。本文所述的化合物的所有互变异构体包括在本文中所提出的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化的形式以及用诸如水、乙醇等药物可接受的溶剂溶剂化的形式。本文中所提出的化合物的溶剂化形式还被视为公开在本文中。另外，药物组合物任选地包含其他医学或药物试剂，载体，佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，溶剂促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其他治疗上有价值的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药物可接受的赋形剂或载体进行配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳液或含有包含本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、在使用之前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或乳液。这些组合物还任选地含有少量的无毒的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)的化合物的药物组合物示例性地采用液体形式，其中试剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常，当组合物以溶液或悬浮液形式施用时，第一部分的试剂存在于溶液中并且第二部分的试剂以颗粒形式存在于在液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，可用的水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为助悬剂。可用的聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和非水溶性聚合物，例如交联的含羧基的聚合物。本文所述的某些药物组合物包含黏膜粘着性聚合物，其例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
可用的药物组合物还任选地包含增溶剂以有助于结构(I)的化合物的溶解。术语“增溶剂”通常包括导致形成试剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科上可接受的乙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)和乙二醇醚也可用作增溶剂。
此外，可用的药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内所需要的量包括在内。
此外，可用的组合物还任选地包含一种或多种使得组合物的渗透度在可接受的范围内所需要的量的盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；适合的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其他可用的药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞的物质，例如merfen和硫柳汞(thiomersal)；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡锭鎓。
其他适用的组合物包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。适合的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烃基醚和烃基苯基醚，例如辛苯聚醇10(octoxynol 10)、辛苯聚醇40。
其他可用的组合物必要时包含一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。适合的抗氧化剂包括(仅举例而言)抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，水性悬浮液组合物被包装在单剂量的不可重新封闭的容器中。或者，使用多剂量的可重新封闭的容器，在此情况下，组合物中通常包含防腐剂。
在替代实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳液为本文中可用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用缓释系统递送本文所述的化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。各种缓释材料在本文中是有用的。在一些实施方案中，缓释胶囊使化合物释放数周多至超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用用于蛋白质稳定化的另外策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其他一般的稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％w/v至约2％w/v甘油；(b)约0.1％w/v至约1％w/v蛋氨酸；(c)约0.1％w/v至约2％w/v单硫代甘油；(d)约1mM至约10mM EDTA；(e)约0.01％w/v至约2％w/v抗坏血酸；(f)0.003％w/v至约0.02％w/v聚山梨醇酯80；(g)0.001％w/v至约0.05％w/v聚山梨醇酯20；(h)精氨酸；(i)肝素；(j)硫酸葡聚糖；(k)环糊精；(l)戊聚糖多硫酸盐/酯和其他类肝素；(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％w/w、w/v、或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度为约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的浓度为约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量为0.0001g-10g、0.0005g-9g、0.001g-8g、0.005g-7g、0.01g-6g、0.05g-5g、0.1g-4g、0.5g-4g或1g-3g。
制造的试剂盒/制品
还提供了用于本文所述的治疗应用的制造的试剂盒和制品。在一些实施方案中，此类试剂盒包括载体、包装，或被间隔开以接收一个或多个诸如小瓶、管等容器，所述容器中的每一个包括本文所述方法中使用的分离元件之一。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文所提供的制造的制品含有封装材料。用于封装药物产品的封装材料包括例如第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号美国专利中所发现的封装材料。药物用封装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选定的制剂和预期的施用和治疗模式的任何封装材料。例如，容器包括一这种或多中本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文所公开的另一试剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如容器为静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针头刺破的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物和鉴定描述或标签或与涉及在本文所述方法中的使用的说明书。
例如，试剂盒通常包括一个或多个另外的容器，就商业和使用者观点而言，每一个另外的容器对于本文所述化合物的使用具有期望的一种或多种不同材料(例如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管、列举内含物的标签和/或使用说明书和与使用说明书一起的包装说明书。通常还包括一组说明书。标签任选地位于容器上或与容器相关。例如，当形成标签的字母、数字或其他字符附着、模压或蚀刻在容器本身时，标签位于容器上；当标签存在于还支持容器的接收器或载体内时，标签与容器相关，例如作为包装说明书。另外，标签用于指明待用于具体的治疗应用的内含物。另外，标签指明内含物例如在本文所述方法中的使用指南。在某些实施方案中，药物组合物呈现于包含一个或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属箔或塑料箔，例如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配器附有与容器相关的注意事项，其为由管理药物的制造、使用或销售的政府机构所指定的形式，该注意事项反映该机构批准该药物形式用于人类或兽医学施用。此类注意事项例如为美国食品药品管理局批准用于处方药的标签，或批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备含有本文提供的化合物并配制在相容的药物载体中的组合物，置于适当的容器中，并且标记用于所指定的病况的治疗。
方法
本发明的实施方案提供了抑制RAS-介导的细胞信号传导的方法，其包括使细胞与有效量的一种或多种本文所公开的化合物接触。RAS介导的信号转导的抑制可通过本领域中已知的多种方式来评估和证实。非限制性实例包括显示(a)RAS的GTP酶活性的降低；(b)GTP结合亲和力的降低或GDP结合亲和力的增加；(c)GTP的K解离的增加或GDP的K解离的降低；(d)RAS途径中下游的信号转导分子水平的降低，例如pMEK水平降低；和/或(e)RAS复合物与包括但不限于Raf的下游信号传导分子的结合的降低。试剂盒和商购分析可用于测定以上中的一种或多种。
实施方案还提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病况的方法，所述疾病病况包括但不限于涉及G12C KRAS、HRAS或NRAS突变、G12C HRAS突变和/或G12C NRAS突变的病况(例如癌症)。
在一些实施方案中，提供用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的包含结构(I)的化合物的任何前述药物组合物。在一些实施方案中，癌症由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导。在其他实施方案中，癌症为胰腺癌、结肠癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
在一些实施方案中，本发明提供治疗有需要的对象的病症的方法，其中该方法包括确定该对象是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变并且如果该对象被确定具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向该对象施用治疗有效剂量的至少一种结构(I)的化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、互变异构体、溶剂化物、水合物或衍生物。
所公开的化合物强烈抑制锚定非依赖性细胞生长并且因此具有抑制肿瘤转移的潜能。因此，在另一个实施方案中，本公开提供用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的包含任何本文所公开的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。
还已在恶性血液病(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴定出KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。因此，某些实施方案涉及向需要治疗恶性血液病的患者施用所公开的化合物(例如以药物组合物形式)。此类恶性病包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，本公开的化合物可用于治疗诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病的疾病。在其他实施方案中，化合物可用于治疗淋巴瘤，例如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤的所有亚型。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变可通过评估编码KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的核苷酸序列、通过评估KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的氨基酸序列或通过评估推定的KRAS、HRAS或NRAS突变体蛋白质的特征来进行。野生型人KRAS、HRAS或NRAS的序列是本领域中已知的(例如，登记号NP203524)。
检测KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因-特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、塔克曼测定(TaqMan assays)、SNP基因分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。在一些实施方案中，通过实时PCR评估样品中的G12C KRAS、HRAS或NRAS突变。在实时PCR中，使用对KRAS、HRAS或NRAS G12C突变具有特异性的荧光探针。存在突变时，探针结合并检测到荧光。在一些实施方案中，使用在KRAS、HRAS或NRAS基因中的特定区域(例如外显子2和/或外显子3)的直接测序方法，鉴定KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。此技术将鉴定被测序区域中的所有可能的突变。
检测KRAS、HRAS或NRAS蛋白质中的突变的方法是本领域技术人员所已知的。这些方法包括但不限于使用对突变体蛋白质特异性的结合剂(例如抗体)检测KRAS、HRAS或NRAS突变体、蛋白质电泳和Western印迹法，以及直接肽测序法。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变的方法可使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自患有肿瘤或癌症的对象。在一些实施方案中，样品取自患有癌症或肿瘤的对象。在一些实施方案中，样品为新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为福尔马林(formalin)固定的、石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，将样品处理成细胞裂解产物。在一些实施方案中，将样品处理成DNA或RNA。
本发明的实施方案还涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，该方法涉及治疗癌症，例如急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤(Kaposi'sSarcoma))、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌(merkel cell carcinoma)、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦的癌症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃部)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童的不寻常的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，该方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症，例如皮肤(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。
在某些特定实施方案中，本发明涉及治疗肺癌的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的上述化合物中的任一种(或包含其的药物组合物)。在某些实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方案中，肺癌为小细胞肺癌。可用所公开的化合物治疗的其他肺癌包括但不限于腺肿瘤、类癌瘤和未分化癌。
根据本发明的方法，可用本发明化合物或所述化合物的药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物治疗的对象包括例如已诊断为患有以下疾病的对象：急性髓细胞样白血病、急性髓细胞样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、子宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外原位导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦的癌症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行性细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃部)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行性细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童的不寻常的癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的对象包括已诊断为患有非癌性过度增殖性病症的对象，例如皮肤(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))的良性增生。
本发明的实施方案还提供调节G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质活性的方法，其使该蛋白质与有效量的本发明化合物接触。调节可为抑制或活化蛋白质活性。在一些实施方案中，本发明提供抑制蛋白质活性的方法，其使G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质与有效量的本发明化合物的溶液接触。在一些实施方案中，本发明提供通过接触表达所关注的蛋白质的细胞、组织、器官抑制G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS蛋白质活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供抑制包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如人)的对象的蛋白质活性的方法，其通过向该对象施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，百分比调节超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本发明提供抑制细胞中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该细胞与足以抑制该细胞中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制组织中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该组织与足以抑制该组织中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制有机体中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该有机体与足以抑制该有机体中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制动物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该动物与足以抑制该动物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制哺乳动物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该哺乳动物与足以抑制该哺乳动物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制人中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其使该人与足以抑制该人中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明化合物接触。在其他实施方案中，本发明提供治疗由需要此类治疗的对象中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性介导的疾病的方法。
其他实施方案提供组合疗法，其中已知调节其他途径、或相同途径的其他组分、或甚至靶标酶的重叠集的试剂与本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物组合使用。在一方面中，此类疗法包括但不限于一种或多种本发明化合物与化疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或额外的治疗作用。
许多化疗剂目前是本领域中已知的并且可与本发明化合物组合使用。在一些实施方案中，化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例为化疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，例如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、(吉非替尼)和阿霉素以及大量化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烃化剂，例如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXANTM)；磺酸烃基酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶(aziridine)，例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡利奇霉素、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、CasodexTM、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨喋呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，例如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝曲布昔(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel；TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；埃斯波霉素(esperamicin)；卡培他滨；以及以上任一个的药物可接受的盐、酸或衍生物。作为适合的化学治疗细胞调节剂，还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔酚、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素，例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾；诺维苯；米托蒽醌；替尼泊苷；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常见的处方抗癌药物组合使用，例如 ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿达木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、阿尔法莱丁(Alpharadin)、夫拉平度(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生植物、阿帕兹醌(Apaziquone)、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、布若司坦辛(Brostallicin)、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康、依昔舒林、铁锈醇、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化学疗法、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、硫蒽酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘氧啶、奈达铂、奥拉帕尼、奥他赛、PAC-1、木瓜、匹杉琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、雷西莫特、鲁比替康、SN-38、盐孢菌酰胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(StanfordV)、苦马豆素、他拉泊芬、塔瑞喹达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、Vadimezan、长春氟宁、ZD6126或唑喹达(Zosuquidar)。
实施方案还涉及使用本文所提供的化合物或药物组合物与放射疗法组合用于抑制异常的细胞生长或治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。施用放射疗法的技术是本领域中已知的，并且这些技术可用于本文所述的组合疗法。可如本文所述，确定在此组合疗法中施用本发明化合物。
放射疗法可通过数种方法之一或方法的组合来施用，所述方法包括但不限于外部光束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定向放射外科手术、全身性放射疗法、放射疗法和永久性或暂时性间质性近距离放射疗法。如本文所用，术语“近距离放射疗法”是指通过在肿瘤处或靠近肿瘤或其他增殖性组织疾病位点插入体内的空间限制的放射性材料递送的放射疗法。该术语旨在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，和Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可为放射性核素，例如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、作为固体源的I-125或发射光子、β粒子、γ放射线或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性材料还可为由任何放射性核素溶液，例如I-125或I-131的溶液制得的流体，或可使用含有小颗粒的固体放射性核素(例如Au-198、Y-90)的合适的流体浆料产生放射性流体。此外，放射性核素可以体现为凝胶或放射性微球。
在不受任何理论限制的情况下，本发明化合物可使异常细胞对放射治疗更敏感以用于杀死和/或抑制此类细胞生长的目的。因此，本发明还涉及使哺乳动物的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括向该哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，该量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。此方法中的化合物、盐或溶剂化物的量可根据确定本文所述的此类化合物的有效量的方式来确定。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的物质组合使用。
抗血管生成剂，例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂，可结合本文所述的本发明化合物和药物组合物使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素、坦罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。可用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿莱昔布(alecoxib))、伐地昔布和罗非昔布。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、第97304971.1号欧洲专利申请(1997年7月8日申请)、第99308617.2号欧洲专利申请(1999年10月29日申请)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、第PCT/IB98/01113号PCT国际申请(1998年7月21日申请)、第99302232.1号欧洲专利申请(1999年3月25日申请)、第9912961.1号英国专利申请(1999年6月3日申请)、第60/148,464号美国临时申请(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁布)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，以上所有文献均通过引用整体并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为具有极小抑制MMP-1的活性或无抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更优选为相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。可用于本发明的MMP抑制剂的一些特定实施例为AG-3340、RO 32-3555和RS13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP的类似物和升高cAMP水平的药物，例如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖核苷和长春花碱。另外，还可使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其涉及自体吞噬)。
实施方案还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其药物可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物和一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性试剂为抗血栓剂，例如前列环素(prostacyclin)和水杨酸盐/酯；溶栓剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(TPA)和茴香酰基化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰基-水杨酸(ASA)和氯吡格雷(clopidrogel)；血管舒张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增殖剂，例如秋水仙碱和烃化剂；嵌入剂；生长调节因子，例如白介素、转化生长因子β和血小板衍生化生长因子的同类物；针对生长因子的单克隆抗体；抗炎剂，甾体和非甾体；以及干预后可调节血管张力、功能、动脉硬化和对血管或器官损伤的愈合反应的其他试剂。抗生素还可包括在由本发明涵盖的组合或包衣中。此外，包衣可用于实现聚焦在血管壁内的治疗性递送。通过将活性剂并入可膨胀的聚合物中，活性剂将在聚合物膨胀时释放。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与还被称为润滑剂的液体或固体组织屏障结合一起配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、多聚糖、生物膜(seprafilm)、防粘连膜(interceed)和透明质酸。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任何适合的药物，例如镇痛剂，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗变应性剂，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染剂，例如头胞菌素、青霉素、链霉素、磺酰胺、四环素或喷他脒；抗组织胺，例如美沙吡林；抗炎剂，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松；止咳剂，例如诺斯卡品；支气管扩张剂，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、异丙喘宁(metaproterenol)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、茶丙特罗、利米特罗(rimiterol)、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥布特罗、奥西那林(orciprenaline)或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能类，例如异丙托铵、阿托品或氧托铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应清楚，适当时，药物以盐(例如碱金属盐或胺盐或者以酸加成盐)或酯(例如低级烃基酯)或溶剂化物(例如水合物)的形式使用以使药物的活性和/或稳定性最佳化。
可用于组合疗法的其他示例性治疗剂包括但不限于如上文所述的试剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和黄体酮、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药和内分泌胰腺的药理学、影响钙化和骨转换的试剂：钙、磷酸盐/酯、副甲状腺激素、维生素D、降钙素、维生素(例如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、蕈毒碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌肉接合点和/或自主神经节起作用的试剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟基色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的试剂，例如组织胺和组织胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟基色胺(血清素)、通过膜磷脂的选择性水解产物的生物转化产生的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛-退热剂、抑制前列腺素和血栓素合成的试剂、诱导性环氧合酶的选择性抑制剂、诱导性环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导涉及体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸、β-肾上腺素激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、类鸦片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文中涵盖的另外治疗剂包括利尿剂、后叶加压素、影响肾保留水的试剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的试剂、抗高血压剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、治疗高胆固醇血症的试剂和治疗血脂异常的试剂。
所涵盖的其他治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、治疗消化性溃疡的试剂、治疗胃食道逆流病的试剂、促动力剂、止吐药、用于肠易激综合征的试剂、用于腹泻的试剂、用于便秘的试剂、用于炎性肠病的试剂、用于胆系疾病的试剂、用于胰腺疾病的试剂。用于治疗原生动物感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、梨形鞭毛虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼体病的药物，和/或用于蠕虫病的化学疗法中的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂、磺酰胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于泌尿道感染的试剂、青霉素、头胞菌素和其他β-内酰胺抗生素、包含氨基醣苷的试剂、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、鸟分支杆菌复合体性疾病和麻风病的化学疗法的药物、抗真菌剂、抗病毒剂(包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂)。
可与本发明化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体(例如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗)。
此外，本文中的方法涵盖用于免疫调节的治疗剂，例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，对血液和形成血液器官起作用的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶栓剂和抗血小板药物。
对于治疗肾癌，可组合本发明化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯汀。对于治疗子宫内膜病症，可组合本发明化合物与阿霉素、泰索帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)。对于治疗卵巢癌，可组合本发明化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、阿霉素、拓朴替康和/或他莫昔芬。对于治疗乳腺癌，可组合本发明化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、PD0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀、OSI-906和/或OSI-930。对于治疗肺癌，可组合本发明化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和/或阿瓦斯汀。
在其他实施方案中，与一种或多种结构(I)的化合物一起用于组合疗法的试剂包括但不限于：埃罗替尼、阿法替尼(Afatinib)、易瑞沙、GDC0941、MLN1117、BYL719(Alpelisib)、BKM120(布帕昔布(Buparlisib))、CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(Baricitinib)、来他替尼、momelotinib、帕瑞替尼(Pacritinib)、芦索替尼(Ruxolitinib)、TG101348、克唑替尼、tivantinib、A MG337、卡博替尼、foretinib、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、NVP-AEW541、达沙替尼、帕纳替尼、塞卡替尼、博舒替尼、曲美替尼、司美替尼、考比替尼(cobimetinib)、PD0325901、RO5126766、阿西替尼、贝伐单抗、Bostutinib、西妥昔单抗、克唑替尼、福他替尼(Fostamatinib)、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、依鲁替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、派加他尼、兰尼单抗、芦索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、SU6656、曲妥珠单抗、托法替尼、凡德他尼、维罗非尼、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、雷帕霉素或MLN0128。
可与本发明化合物组合的另外的治疗剂见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”第十版，由Hardman、Limbird和Gilman编或Physician's Desk Reference中，两者皆通过引用整体并入本文。
根据正在治疗的病况，本文所述的化合物可以与本文所公开的试剂或其他适合试剂组合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物将与如上所述的其他试剂共同施用。当用于组合疗法中时，本文所述的化合物与第二试剂同时或分别施用。此组合施用可包括两种试剂以同一剂型同时施用、以分开的剂型同时施用，以及分别施用。即，本文所述的化合物和上文所述试剂中的任一种可一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，本发明化合物和上文所述试剂中的任一种可同时施用，其中两种试剂存在于分开的制剂中。在另一替代方案中，本发明化合物可恰好在上文所述试剂中的任一种之后施用，或反之亦然。在分别施用方案的一些实施方案中，本发明化合物和上文所述试剂中的任一种相隔数分钟、或相隔数小时、或相隔数天施用。
下文提供的实施例和制备进一步示例性说明并例示本发明化合物和制备此类化合物的方法。应了解，本发明的范围不以任何方式受以下实施例和制备的范围所限制。在以下实施例中且在整个说明书和权利要求书中，除非另外说明，否则具有单一手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另外说明，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子以非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
出于示例性目的提供以下实施例。根据如表1所示的以下一般程序制备结构(I)的其他化合物。
实施例1
3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(1)的合成
根据以上合成方案如下制备化合物1。
3-氨基-2,2’-二氟-6’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-甲酸
向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(10g，43mmol)在1,4-二噁烷(400mL)和H2O(100mL)中的搅拌溶液加入2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(36g，213mmol)、四(三苯基膦)钯(2.5g，2.15mmol)和Na2CO3(27g，258mmol)。将混合物脱气并用N2回填数次，并在100℃下搅拌过夜。将混合物在水(500mL)之间分配并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。弃去有机层，并将1M HCl溶液加入到水相中以调节pH<3。将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到白色固体状的所期望的产物(11g，92％收率)。ESI-MS m/z:280.1[M+H]+。
3-氨基-6-氯-2,2’-二氟-6’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-甲酸
在室温下向3-氨基-2,2’-二氟-6’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-甲酸(11g，39.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.27g，39.6mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温，并将反应混合物缓慢加入到水(300mL)中，过滤混合物，干燥滤饼以得到棕色固体状的所期望的产物(11.5g，93.1％收率)。
6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4-醇
加入3-氨基-6-氯-2,2’-二氟-6’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-甲酸(8.1g，25.8mmol)在EtOH(150mL)、乙酸甲脒(35g，336.4mmol)中的混合物。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并加入水。将混合物过滤并干燥滤饼，以得到浅黄色固体状的所期望的产物(7.5g，90.3％收率)。
3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.0g，3.1mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入HATU(4.7g，12.4mmol)、DBU(1.9g，12.4mmol)和3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，12.4mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌48h。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5至1:3)进行纯化以得到产物(670mg，42.7％收率)。ESI-MS m/z:506.2[M+H]+。
6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(哌啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入TFA(4mL)，并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物(230mg)溶于DCM(10mL)，在-78℃下加入BBr3(1.4g，5.7mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(MeOH/DCM＝1:30)进行纯化以得到产物(150mg，67％收率)。ESI-MS m/z:392.1[M+H]+。
3-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
在0℃下向6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(哌啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(150mg，0.38mmol)和三乙胺(0.3mL，1.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入丙烯酰氯(70mg，0.77mmol)，并将所得的混合物搅拌20min。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并分配于水与二氯甲烷之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物溶于THF(7mL)和H2O(7mL)。加入氢氧化锂水合物(70mg，1.67mmol)并将混合物在室温下搅拌40min。将混合物的pH调节至7并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC板(MeOH/DCM＝1:20)纯化以得到产物(42mg，22.6％收率)。ESI-MS m/z:446.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.41-7.35(m,1H),6.90-6.75(m,3H),6.16(d,J＝16.7Hz,1H),5.73(dd,J＝2.1,10.6Hz,1H),4.61-4.48(m,2H),4.19(dd,J＝12.2,71.5Hz,1H),3.54-2.65(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.59-1.53(m,1H)。
实施例2
N-(3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基)丙烯酰胺(2)的合成
根据以上合成方案如下制备化合物2。
3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.6g，1.86mmol)在MeCN(30mL)中的溶液加入HATU(1.4g，3.72mmol)、DBU(1.7g，11.16mmol)和3-氨基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.415g，2.23mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌48h。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)进行纯化以得到产物(200mg，22％收率)。ESI-MS m/z:491.1[M+H]+。
N-(3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基)丙烯酰胺
向3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.40mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2mL)，并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物溶于DCM(3mL)，在-78℃加入BBr3(1mL，10.79mmol)并将混合物在室温下搅拌2h。在-78℃下将混合物用MeOH和饱和NaHCO3溶液淬灭，然后用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)，在0℃加入Et3N(162mg，1.6mmol)和丙烯酰氯(55mg，0.6mmol)，并将所得的混合物搅拌20min。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并分配于水与DCM之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于THF(3mL)和H2O(2mL)。加入氢氧化锂水合物(42mg，1.2mmol)并将混合物在室温下搅拌40min。将混合物的pH调节至6并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC板(MeOH/二氯甲烷＝1:20)进行纯化以得到产物(31mg，18％收率，4个步骤)。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.35(s,1H),8.75(d,J＝6.7Hz,1H),8.61(s,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.87-6.79(m,2H),6.30-6.23(m,1H),6.15-6.10(m,1H),5.63(dd,J＝2.1,9.9Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.39-4.33(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.48-2.44(m,2H)。
实施例3
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-基)丙烯酰胺(3)的合成
根据以上合成方案如下制备化合物3。
3-溴-2-氟苯胺
在室温下向1-溴-2-氟-3-硝基苯(13.75g，62.76mmol)、HOAc(26.36g，439mmol)、EtOH(150mL)和H2O(60mL)的混合物分批加入铁粉(9.14g，163mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，然后用NaOH(5N)溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到棕色油状的所期望的产物(7.77g，65％收率)。
3-溴-4-氯-2-氟苯胺
在室温下向3-溴-2-氟苯胺(1.9g，10mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入NCS(1.4g，10.5mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)进行纯化以得到所期望的产物(1.15g，51％收率)。ESI-MSm/z:225.9[M+H]+。
2-((3-溴-4-氯-2-氟苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
将3-溴-4-氯-2-氟苯胺(2.3g，10.2mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.42g，11.22mmol)的混合物在120℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温。加入石油并在室温下搅拌1h。将沉淀物过滤并干燥以得到所期望的产物(2.76g，68.7％收率)。ESI-MS m/z:395.9[M+H]+。
7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
将2-((3-溴-4-氯-2-氟苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(2.76g，6.99mmol)悬浮于Ph2O(20mL)中。将混合物在250℃下搅拌2h。使混合物冷却至室温，然后加入100mL石油醚。将白色固体通过过滤收集并用石油醚(100mL)冲洗以得到所期望的产物(1.85g，76％收率)。ESI-MS m/z:349.9[M+H]+。
7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
将7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(1.85g，5.31mmol)和POCl3(10mL)的混合物搅拌回流4h。使混合物冷却至室温并真空浓缩以得到粗产物(1.41g)，其直接用于下一步骤中。
4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯
在80℃和氩气下将7-溴-4,6-二氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(1.41g，3.84mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43g，7.68mmol)、Et3N(1.55g，15.36mmol)在DMSO(20mL)中的混合物搅拌2h。将混合物冷却至室温，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)进行纯化以得到所期望的产物(1.96g，98％收率)。ESI-MS m/z:518.1[M+H]+。
4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
在Ar下将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7-溴-6-氯-8-氟喹啉-3-甲酸乙酯(1.13g，2.19mmol)和(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(1.86g，10.93mmol)在Na2CO3水溶液(3.64mL，1.5M)和二噁烷(80mL)中的混合物加入Pd(PPh)4。将混合物在90℃下搅拌16h。去除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)进行纯化以得到所期望的产物(851mg，69％收率)。ESI-MS m/z:562.2[M+H]+。
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯
在室温下将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(851mg，1.52mmol)在DCM(20mL)中的混合物加入TFA(4mL)，并将所得的混合物搅拌2h。将混合物加入到经搅拌的2M NaOH(40mL)和乙酸乙酯(40mL)的混合物中。然后将乙酰氯(4mL)缓慢加入到反应物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)进行纯化以得到所期望的产物(575mg，75％收率)。ESI-MSm/z:504.3[M+H]+。
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸
将4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(267mg，0.53mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的混合物加入氢氧化锂(111mg，2.651mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用2M NaOH(30mL)稀释，并用50％乙酸乙酯/石油醚萃取。将水层通过1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。去除溶剂以得到产物(277mg，粗品)。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+。
1-(4-(3-氨基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
将4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸(277mg，0.58mmol)和Et3N(235mg，2.33mmol)在DMF(20mL)和t-BuOH(3mL)中的混合物加入DPPA(401mg，1.456mmol)，并将所得的混合物在120℃下搅拌2.5h。使混合物冷却至室温并用水(50mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取并真空浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)和TFA(3mL)的混合物，然后搅拌1h。将混合物加入到2M NaOH(30mL)并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)进行纯化以得到所期望的产物(120mg，46％收率)。ESI-MS m/z:447.2[M+H]+。
1-(4-(3-氨基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
在-78℃下将1-(4-(3-氨基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(120mg，0.27mmol)在DCM(10mL)中的混合物加入BBr3(674mg，2.69mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌2h。将混合物倒入到冰水中，并分配于乙酸乙酯与NaHCO3溶液之间。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到所期望的产物(194mg，粗品)。ESI-MS m/z:433.2[M+H]+。
N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-3-基)丙烯酰胺
将1-(4-(3-氨基-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(194mg，0.45mmol)和Et3N(181mg，1.80mmol)在DCM(20mL)和THF(20mL)中的混合物加入丙烯酰氯(162mg，1.796mmol)，并将所得的混合物在0℃下搅拌30min。将混合物分配于DCM与NaHCO3溶液之间。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶于THF(10mL)和水(10mL)，并加入氢氧化锂(75mg，1.794mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。用1N HCl和NaHCO3溶液将混合物的pH调节至8，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝30:1)进行纯化以得到所期望的产物(32mg，24％收率，两个步骤)。ESI-MS m/z:487.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),10.06(s,1H),8.70(s,1H),8.04(s,1H),7.39(t,J1＝7.6Hz,J2＝15.2Hz,1H),6.88(m,2H),6.61(m,1H),6.36(m,1H),5.88(m,1H),3.69(m,4H),3.29(m,4H),2.07(s,3H)。
实施例4
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(4)的合成
根据以上合成方案如下制备化合物4。
3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(1g，3.1mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入HATU(3.53g，9.32mmol)、DBU(4.73g，31.06mmol)和3-氨基杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.14g，12.42mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10至1:2)进行纯化以得到产物(500mg，34％收率)。ESI-MS m/z:478.2[M+H]+。
3-(杂氮环丁烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
向3-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(4mL)，并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物(220mg)溶于DCM(20mL)，在-78℃下加入BBr3(0.2mL，2.16mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶制备型TLC板(MeOH/DCM＝1:10)进行纯化以得到产物(42mg，39％收率，2个步骤)。ESI-MS m/z:364.1[M+H]+。
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
在-78℃下向3-(杂氮环丁烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(130mg，0.36mmol)和三乙胺(217mg，2.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入丙烯酰氯(65mg，0.72mmol)，并将混合物在-60℃搅拌20min。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并分配于水与DCM之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于THF(7mL)和H2O(7mL)。加入氢氧化锂水合物(360mg，8.6mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌40min。将混合物的pH调节至6，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC板(MeOH/DCM＝1:15)进行纯化以得到产物(42mg，29％收率)。ESI-MS m/z:418.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.36(s,1H),8.53(s,1H),8.09(s,1H),7.40-7.34(m,1H),6.87-6.80(m,2H),6.40-6.33(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.76-5.71(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.68-4.64(m,2H),4.47-4.44(m,1H),4.43-4.31(m,1H)。
实施例5
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-6-氨基-8-氯-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(12)的合成
2-溴-6-硝基苯胺
在100℃下将1-溴-2-氟-3-硝基苯(20.0g，91.37mmol)和NH3在CH3OH(7M，60mL)中的混合物在密封管中搅拌16h。去除溶剂并将残余物溶于H2O，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过用(乙酸乙酯/石油醚＝1:100)洗脱的柱色谱法进行纯化以得到黄色固体的所期望的产物(16.0g，81.2％收率)。
1-溴-2-氯-3-硝基苯
在60℃下将2-溴-6-硝基苯胺(16.0g，74.10mmol)、亚硝酸叔丁酯(11.40g，111.15mmol)和CuCl2(12.0g，88.90mmol)在CH3CN(160mL)中的混合物在氩气下搅拌1h。使混合物冷却至室温，用H2O淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅上的柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:100)进行纯化以产生产物(15.0g，86.2％收率)。
3-溴-2-氯苯胺
在室温下向1-溴-2-氯-3-硝基苯(15.0g，63.60mmol)、HOAc(20mL)、EtOH(120mL)和H2O(40mL)的混合物分批加入铁粉(10.7g，190.70mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，然后用NaOH(5N)溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到所期望的产物(14.0g，100％收率)。
(E)-N-(3-溴-2-氯苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(13.5g，82.00mmol)和Na2SO4(87.3g，614.70mmol)在水中的混合物升温至35℃。加入3-溴-2-氯苯胺(14.0g，68.30mmol)的水溶液，接着加入35％的HCl水溶液(30mL)和盐酸羟胺(14.2g，204.90mmol)。将所得的混合物在90℃下搅拌16h并且形成黄色沉淀物。使混合物冷却至室温。将固体过滤，用水洗涤并在空气中干燥以得到所期望的产物(14.5g，76.3％收率)。
6-溴-7-氯吲哚啉-2,3-二酮
在60℃下向浓硫酸(120mL)加入(E)-N-(3-溴-2-氯苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(14.5g，52.25mmol)。将温度升高至90℃并维持3h。使反应混合物冷却至室温并倒入冰中以得到黄色沉淀物。通过过滤收集沉淀物并干燥以得到所期望的产物(7.4g，54.4％收率)。
2-氨基-4-溴-3-氯苯甲酸
在0℃下向6-溴-7-氯吲哚啉-2,3-二酮(7.4g，28.57mmol)在2N NaOH(200mL)中的溶液加入H2O2(30％，20mL)，并将所得的混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌16h。将混合物倒入冰水中并且将溶液用浓HCl进行酸化。通过过滤收集沉淀物并在空气中干燥以得到所期望的产物(2.5g，35.2％收率)。
7-溴-8-氯喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下向2-氨基-4-溴-3-氯苯甲酸(2.5g，10.00mmol)在2-甲氧基乙醇(50mL)中的溶液加入乙酸甲脒(6.2g，60.00mmol)，并将所得的混合物在回流下搅拌16h。将混合物真空浓缩。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝100:1至50:1)进行纯化以得到所期望的产物(1.8g，69.2％收率)。ESI-MSm/z:258.8[M+H]+。
7-溴-8-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下向7-溴-8-氯喹唑啉-4(3H)-酮(1.8g，6.95mmol)在H2SO4(20mL)中的溶液加入KNO3(1.1g，10.42mmol)，并将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物倒入到冰水中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥以得到所期望的产物(1.5g，71.4％收率)。ESI-MS m/z:303.9[M+H]+。
3-(7-溴-8-氯-6-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向7-溴-8-氯-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g，4.93mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入HATU(3.75g，9.86mmol)、DBU(4.5g，29.58mmol)和3-氨基杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，7.40mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌2h。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5至1:3)进行纯化以得到产物(1.0g，43.5％收率)。ESI-MS m/z:459.0[M+H]+。
3-(6-氨基-7-溴-8-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向3-(7-溴-8-氯-6-硝基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.66mmol)、HOAc(2mL)、EtOH(12mL)和H2O(4mL)的混合物分批加入铁粉(183.4mg，3.28mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用NaOH(2N)溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)进行纯化以得到所期望的产物(283mg，100％收率)。
3-(6-氨基-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在100℃和氩气下将3-(6-氨基-7-溴-8-氯-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(283mg，0.66mmol)、3-羟基萘-1-基-1-硼酸(142.1mg，0.66mmol)、Pd(PPh3)4(76.2mg，0.1mmol)和Na2CO3(209.9mg，1.98mmol)在1,4-二噁烷/H2O(16mL/4mL)中的混合物搅拌16h。使混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到白色固体状的所期望的产物(150mg，46.2％收率)。
6-氨基-3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮
向3-(6-氨基-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)在DCM(16mL)中的溶液加入TFA(4mL)，并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到所期望的产物(80mg)。
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-6-氨基-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮
在0℃下将6-氨基-3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(80mg，0.20mmol)和NaOH(5mL，2N)在THF(20mL)中的混合物加入丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)，并将所得的混合物在0℃下搅拌30min。将混合物分配于乙酸乙酯与NaHCO3溶液之间。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝30:1)进行纯化以得到所期望的产物(18mg，20.2％收率)。ESI-MS m/z:447.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),6.24(dd,J＝10.4,17.2Hz,1H),5.79(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),5.43-5.30(m,1H),4.78-4.56(m,4H)。
实施例6
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-5-羟基-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮(14)的合成
2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺
在-20℃下向4-甲氧基-2-硝基苯胺(6.72g，40mmol)在DCM(70mL)中的溶液逐滴加入溴(2.50mL，48mmol)。将混合物在-20℃下搅拌30min。将混合物倒入冰水中。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8，然后用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/石油醚＝1:2)进行纯化以产生产物(6.42g，65％收率)。ESI-MS m/z:247.0[M+H]+。
1-溴-2-氯-5-甲氧基-3-硝基苯
在60℃下向亚硝酸叔丁酯(3.75g，36.4mmol)和CuCl2(3.92g，29.2mmol)在乙腈(120mL)中的溶液加入2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(6.0g，24.3mmol)，并将所得的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM(100mL)，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/石油醚＝1:3)进行纯化以产生产物(5.01g，77％收率)。
3-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺
在室温下向1-溴-2-氯-5-甲氧基-3-硝基苯(5.01g，18.8mmol)和HOAc(6mL)在EtOH(36mL)和H2O(12mL)中的混合物逐批加入铁粉(3.14g，56.3mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h，然后用NaOH(5N)溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/石油醚＝1:3)进行纯化以得到棕色油状的所期望的产物(3.90g，88％收率)。ESI-MSm/z:237.9[M+H]+。
6-溴-7-氯-4-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮
在0℃下向3-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺(3.9g，16.5mmol)在1,2-二氯甲烷(50mL)中的溶液加入草酰氯(2.7g，21.4mmol)，并使所得的混合物升温至室温，并在室温下搅拌4h。将混合物在55℃下搅拌30min并冷却回至0℃。分批加入AlCl3(2.8g，21.4mmol)。将混合物在55℃下搅拌过夜。将混合物用DCM(50mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/石油醚＝1:3)进行纯化以产生产物(3.1g，65％收率)。ESI-MS m/z:291.9[M+H]+。
2-氨基-4-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲酸
在0℃下向6-溴-7-氯-4-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(3.1g，10.7mmol)在2N NaOH(80mL)中的溶液加入H2O2(30％，8mL)，将混合物在0℃下搅拌30min。在室温下搅拌16h后，将混合物倒入到冰水中，将溶液用浓HCl进行酸化，过滤沉淀物并在空气中干燥以得到白色固体状的所期望的产物(1.6g，53％收率)。ESI-MSm/z:278.9[M+H]+。
7-溴-8-氯-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
在室温下向2-氨基-4-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲酸(1.6g，5.7mmol)在乙醇(25mL)中的溶液加入乙酸甲脒(3.6g，34.3mmol)，并将所得的混合物在回流下搅拌16h。将混合物真空浓缩并将残余物用水稀释。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/甲醇＝100:1至50:1)进行纯化以得到所期望的产物(700mg，42％收率)。
3-(7-溴-8-氯-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向7-溴-8-氯-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(630mg，2.18mmol)在MeCN(15mL)中的溶液加入HATU(1.66g，4.36mmol)、DBU(1.99g，13.08mmol)和3-氨基杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(562mg，3.27mmol)，并将所得的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)进行纯化以得到产物(360mg，37％收率)。ESI-MSm/z:446.0[M+H]+。
3-(8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(7-溴-8-氯-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)、3-羟基萘-1-基-1-硼酸(127mg，0.67mmol)、Pd(PPh3)4(81mg，0.07mmol)和Na2CO3(142mg，1.34mmol)在1,4-二噁烷/H2O(8mL/2mL)中的混合物在氩气和100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)进行纯化以得到产物(221mg，65％收率)。ESI-MS m/z:508.2[M+H]+。
3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮
向3-(8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)杂氮环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.44mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入TFA(2mL)，并将所得的混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH/NH3.H2O＝5:1:0.2)进行纯化以得到产物(160mg，90％收率)。ESI-MS m/z:408.1[M+H]+。
3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-5-羟基-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮
在-78℃下向3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-7-(2-羟基萘-4-基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(160mg，0.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物缓慢加入BBr3(490mg，1.96mmol)。将混合物在室温下搅拌3h并倒入到冰水中。加入K2CO3。将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH/NH3.H2O＝5:1:0.2)进行纯化以得到所期望的产物(92mg，60％收率)。ESI-MS m/z:394.1[M+H]+。
3-(1-丙烯酰基杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-5-羟基-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮
在-78℃下向3-(杂氮环丁烷-3-基)-8-氯-5-羟基-7-(2-羟基萘-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(92mg，0.23mmol)和DIPEA(59mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的混合物逐滴加入丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌10min。将混合物真空浓缩，并且将残余物通过制备型TLC板(DCM/MeOH＝8:1)进行纯化以得到所期望的产物(8mg，8％收率)。ESI-MS m/z:448.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.36(s,1H),8.28(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.24～7.21(m,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.44(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),6.24(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),5.80(dd,J＝1.6,10.8Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),4.77-4.57(m,4H)。
实施例7
化合物的生物化学测定
在DMSO(Fisher目录号BP-231-100)中，将测试化合物制备为10mM储备溶液。将载有GDP的经his标记的蛋白质KRAS G12C 1-169在缓冲液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mMmgCl2)中稀释至2μm。如下测试化合物的活性：
在96孔储存板中，将化合物在DMSO中稀释至50倍最终测试浓度。将化合物储备溶液在使用之前进行涡旋，并且仔细地观察任何沉淀迹象。如下进行稀释：
1.对于100μM最终化合物浓度，将化合物稀释至5000μM(5μl 10mM化合物储备液+5μl DMSO)并通过吸移来充分混合。
2.对于30μM最终化合物浓度，将化合物稀释至1500μM(3μl 10mM化合物储备液+17μl DMSO)并通过吸移来充分混合。
3.对于10μM最终化合物浓度，将化合物稀释至500μM(2μl 10mM化合物储备液+38μl DMSO)并通过吸移来充分混合。
将49μl储备蛋白质溶液添加至96孔PCR板(Fisher目录号1423027)中的各孔中。使用12-通道移液器将1μl的经50倍稀释的化合物添加至PCR板的适当孔中。通过用200μl多通道移液器上/下吸移来小心且充分地混合反应物。将板用铝板密封件充分地密封，并在室温下于抽屉中储存30分钟、2小时或24小时。然后向各孔中添加5μl含2％甲酸(Fisher目录号A117)的DI H2O，随后使用移液器混合。然后将板用铝制密封件再密封并且在干冰上储存，直至如下所述进行分析。
根据以下两种程序之一通过质谱法来分析上述试验：
RapidFire/TOF测定：
MS仪器被设定为正极性、2GHz分辨率和低质量(1700)模式并使其平衡30分钟。然后校准仪器，切换为获取模式并加载适当方法。
再平衡30分钟时间之后，运行空白批次(即，缓冲液)以确保设备正确操作。将样品在37℃解冻10分钟，简略地离心并转移至工作台。将孔A1和H12掺加1μL 500μM内标肽，并且将板以2000×g离心5分钟。然后运行该方法并记录每个单独孔的质量。
将各孔的质量(需要其积分数据)贴至板图谱(platemap)中并从分析中输出。还输出内标物的质量。针对+19电荷状态提取在50ppm的数据，并且使用掺加的内标物和积分来指定孔A1的身份。波峰数据以TOF列表输出，并且针对+20、21、22、23、24和25电荷状态独立地重复上述步骤。
Q-Exactive测定：
使用与Q Exactive Plus质谱仪(Thermo Scientific)连接的Dionex RSLCnano系统(Thermo Scientific)，测量KRAS G12C蛋白质物质的质量和峰强度。
将20mL样品各自装载在AerisTM3.6μm WIDEPORE C4LC Column 50×2.1mm柱上，所述柱维持在40℃，20％溶剂A(含0.1％甲酸的H2O)和80％溶剂B(含0.1％甲酸的乙腈)的流速为600μl min-1。在注射以下样品之前，液相色谱法条件为20％溶剂B持续1分钟，20％至60％溶剂B持续1.5分钟，60％至90％溶剂持续0.5分钟，90％溶剂B持续0.2分钟，90％至20％溶剂B持续0.2分钟并且然后平衡1.6分钟。在整个样品分析中，流速维持在600μl min-1。
在轮廓模式(profile mode)下以17500的分辨率、5次微扫描、使用50毫秒最大注射时间和AGC目标1e6操作质谱仪，并且记录800m/z-1850m/z的全部质量范围。HCD截留气体被优化为对完整蛋白具有最大敏感性。离子化方法为电喷雾离子化，其使用4kV的喷雾电压，鞘气流(sheath gas flow)设定成50au，辅助气流设定成10au并且吹扫气流设定成1au。毛细管离子转移温度为320℃且S-透镜RF水平设定成50电压。使用蛋白质解卷积软件(Thermo Scientific)使样品中蛋白质物质的电荷包封(charge envelope)解卷积。
使用Thermo蛋白质解卷积软件包分析数据。简而言之，所观察的各物质的电荷包封被定量地解卷积以测定各母体物质(修饰的或未修饰的蛋白质)的质量和强度。基于解卷积的峰强度计算修饰％。
其他体外分析如下：
细胞生长的抑制：
如下评估并证明主题化合物抑制RAS介导的细胞生长的能力。将表达野生型或突变型RAS的细胞以每孔5,000个细胞的密度接种于白色透明底96孔板中。接种之后，允许细胞附着约2小时，然后添加本文所公开的化合物。在若干小时(例如，24小时、48小时或72小时的细胞生长)之后，通过使用Cell Titer Glo试剂(Promega)，根据制造商的说明书，测量总的ATP含量来测定细胞增殖。通过分析自100μM以半对数间隔递减的8个点的化合物剂量反应来测定增殖EC50。
RAS介导的信号转导的抑制：
如下评估并证明本文所公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表达野生型或突变型RAS(例如G12C、G12V或G12A)的细胞用主题化合物处理或不用主题化合物处理(对照细胞)。与对照细胞相比，通过用一种或多种主题化合物处理的细胞中的磷酸化MEK、磷酸化ERK、磷酸化RSK和/或Raf结合的稳态水平的降低来证明由一种或多种主题化合物导致的RAS信号传导的抑制。
根据以上方法测试化合物2，并发现共价结合至KRAS G12C达到大于约30％的程度(即，发现孔中存在的至少约30％的蛋白质共价结合至测试化合物)。在类似条件下测试其他化合物。结果示于表2中。
表2代表性化合物的活性*
*在2小时测定的结合活性，除非另外说明
+指示结合活性多至5％
++指示结合活性为5％至50％
+++指示结合活性为50％或更大
指示在4小时测定的结合活性
指示在6小时测定的结合活性
TBD＝待测定
本说明书或所附的申请数据表中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都通过引用以与本文描述相一致的程度整体并入本文。
2015年7月22日提交的序列号62/195,636的美国临时专利申请、2016年5月26日提交的序列号62/342,078的美国临时专利申请、2016年7月21日提交的序列号31750的GCC专利申请以及2016年7月21日提交的序列号150/2016的约旦专利申请通过引用整体并入本文。
从上述可以理解的是，尽管为了例示性目的已经在本文中描述了本发明的特定实施方案，但是可以在不背离本发明的主旨和范围的情况下做出各种修改。因此，除了所附权利要求之外，本发明不受到限制。

Claims (70)

1.具有以下结构(I)的化合物：
或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中：
A为N或C；
B为氧代、氰基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、杂芳基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、胺基羰基烃基、杂芳基氨基、卤素、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、芳基或-X-L2-Ra；
X为-NRb-或-O-；
L1为亚烃基、亚环烃基、亚杂环基或不存在；
L2为亚烃基或不存在；
R为H、氰基、氨基、卤素、卤代烃基、羟基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基或C1-C6烃氧基；
Ra为环烃基、杂环基、杂芳基、-(C＝O)OH，-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH；
Rb每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1为芳基或杂芳基；
R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基胺基、-NRb(C＝O)Rb、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；
为单键或双键，使得满足所有化合价；并且
E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中B为环烃基、杂环基或杂芳基。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中L1为亚烃基或不存在。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IA)：
其中：
G1为N或CH；
G2为NRc或CHRc；
Rc为H、烃基、烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
m1和m2各自独立地为1、2或3；并且
n为0至5的整数。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IAa)或(IAb)：
其中p1为0至3的整数。
6.如权利要求4或5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IAc)、(IAd)或(IAe)之一：
7.如权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中Rc为烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中烃基羰基被氨基羰基、羟基氨基羰基、羟基或氨基取代。
9.如权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中Rc具有以下结构之一：
其中p2为1至3的整数。
10.如权利要求1所述的化合物，其中B为烷基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基或-X-L2-Ra。
11.如权利要求10所述的化合物，其中B为-X-L2-Ra。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Ra为杂环基或杂芳基。
13.如权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中L1为亚烃基或不存在。
14.如权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IB)或(IC)之一：
其中：
H表示被R3a、R3b、R4a和R4b中的一个或多个任选取代的5元或6元杂芳基环；
G1为N或CH；
G2为NRc或CHRc；
Rc为H、烃基、烃基羰基、氨基羰基、烃基羰基胺基、氨基羰基胺基或杂芳基羰基；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；
m1和m2各自独立地为1、2或3；并且
n为0至5的整数。
15.如权利要求14所述的化合物，其中H为吡咯烷基或吡啶基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IBa)或(IBb)之一：
其中Rd每次出现时独立地为H、卤素或羟基，并且p3为0至3的整数。
17.如权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IBc)、(IBd)、(IBe)或(IBf)之一：
18.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中X为NH。
19.如权利要求11至18中任一项所述的化合物，其中不存在L2。
20.如权利要求11至18中任一项所述的化合物，其中L2为亚烃基。
21.如权利要求11至20中任一项所述的化合物，其中B具有以下结构之一：
22.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(ID)：
其中p3为0至3的整数。
23.如权利要求22所述的化合物，其中Ra为-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH。
24.如权利要求22或23中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IDa)：
25.如权利要求22至24中任一项所述的化合物，其中X为NH。
26.如权利要求10所述的化合物，其中B为烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中烷基被-(C＝O)OH、-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH取代。
28.如权利要求10所述的化合物，其中B为杂芳基烃基。
29.如权利要求28所述的化合物，其中所述杂芳基烃基为吡咯烷基烃基或吡啶基烃基。
30.如权利要求1所述的化合物，其中B为氧代。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IE)：
其中：
G1为CH；
G2为N或CH；
R3a和R3b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；
R4a和R4b每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a和R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C2-C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；并且
m1和m2各自独立地为1、2或3。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IEa)、(IEb)、(IEc)或(IEd)之一：
33.如权利要求31或32中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构(IEe)、(IEf)、(IEg)、(IEh)、(IEi)、(IEj)、(IEk)或(IEl)之一：
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R1为芳基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R1为苯基。
36.如权利要求34所述的化合物，其中R1为萘基。
37.如权利要求34至36中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基胺基、环烃基、杂环基烃基、杂环基烃氧基、杂环基胺基、环烃基胺基、芳基、杂芳基、磷酸盐/酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基或其组合取代，其中R为C1-C6烃基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R1被氟、氯、环丙基、环丁基、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲氧基或其组合取代。
40.如权利要求34至39中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构之一：
41.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中R1具有以下结构之一：
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R2c为H。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为卤素、卤代烃基、烷基、氨基、羟基或烃氧基。
45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中R2a为氟、氯或甲氧基。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中R2b为氯、氟、氨基、羟基或CF3。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R为H。
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中E具有以下结构：
其中：
表示双键或三键；
Q为-C(＝O)-、-C(＝NR8′)-、-NR8C(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR8S(＝O)2-；
R8为H、C1-C6烃基、羟基烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基；
R8′为H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
当为双键时，则R9和R10各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、胺基烃基、烃基胺基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟基烃基，或者R9与R10连接形成碳环、杂环或杂芳基环；并且
当为三键时，则不存在R9并且R10为H、C1-C6烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基或羟基烃基。
49.如权利要求48所述的化合物，其中Q为-C(＝O)-。
50.如权利要求48所述的化合物，其中Q为-S(＝O)2-。
51.如权利要求48所述的化合物，其中Q为-NR8C(＝O)-。
52.如权利要求48所述的化合物，其中Q为-NR8S(＝O)2-。
53.如权利要求48至52中任一项所述的化合物，其中R9和R10中的每一个为H。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中E具有以下结构之一：
55.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物。
56.权利要求1至55中任一项所述的化合物的基本上纯化的阻转异构体。
57.药物组合物，包含权利要求1至56中任一项所述的化合物和药物可接受的载体。
58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。
59.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于注射。
60.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的权利要求57所述的药物组合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是由KRASG12C、HRASG12C或NRAS G12C突变介导的。
62.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症为血液癌症、胰腺癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
63.用于调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的活性的方法，所述方法包括使所述KRASG12C突变体蛋白质与权利要求1至56中任一项所述的化合物反应。
64.用于抑制细胞群增殖的方法，所述方法包括使所述细胞群与权利要求1至56中任一项所述的化合物接触。
65.如权利要求64所述的方法，其中以所述细胞群的细胞存活力的降低测量增殖的抑制。
66.治疗有需要的对象中的由KRASG12C、HRASG12C或NRAS G12C突变体介导的病症的方法，所述方法包括：
确定所述对象是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变；以及
如果确定所述对象具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向所述对象施用治疗有效量的权利要求57所述的药物组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述病症为癌症。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述癌症血液癌症、胰腺癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
69.制备标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的方法，所述方法包括使所述KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与权利要求1至56中任一项所述的化合物反应，以产生所述标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白质。
70.抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的权利要求57所述的药物组合物。
CN201680053297.5A 2015-07-22 2016-07-22 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 Expired - Fee Related CN108026046B (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195636P 2015-07-22 2015-07-22
US62/195,636 2015-07-22
US201662342078P 2016-05-26 2016-05-26
US62/342,078 2016-05-26
JOP/2016/0150A JOP20160150B1 (ar) 2015-07-22 2016-07-21 مركبات كينازولين مستبدلة وطرق استعمالها
JO150/2016 2016-07-21
GC201631750 2016-07-21
GCGC-2016-31750 2016-07-21
PCT/US2016/043568 WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2016-07-22 Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108026046A true CN108026046A (zh) 2018-05-11
CN108026046B CN108026046B (zh) 2021-12-21

Family

ID=78857261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680053297.5A Expired - Fee Related CN108026046B (zh) 2015-07-22 2016-07-22 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108026046B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111377918A (zh) * 2019-11-29 2020-07-07 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
CN112469707A (zh) * 2018-06-27 2021-03-09 利伯纳生物科学株式会社 脊髓性肌萎缩症的预防剂或治疗剂
WO2021249475A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116478141A (zh) * 2023-06-20 2023-07-25 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途
CN116648250A (zh) * 2020-12-22 2023-08-25 韩美药品株式会社 作为sos1抑制剂的新型喹唑啉衍生物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153063A (zh) * 2010-07-30 2013-06-12 肿瘤疗法科学股份有限公司 喹啉衍生物及含有其的melk抑制剂
WO2014159837A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
WO2015054572A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153063A (zh) * 2010-07-30 2013-06-12 肿瘤疗法科学股份有限公司 喹啉衍生物及含有其的melk抑制剂
WO2014159837A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Convergene Llc Methods and compositions for inhibition of bromodomain-containing proteins
WO2015054572A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBERT E. LUTZ等: "Antimalarials. 5. .alpha.-Dibutylaminomethyl- and .alpha.-(2-piperidyl)-3-quinolinemethanols", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
YALLA KIRAN KUMAR等: "Synthesis of 3-Sulfonylamino Quinolines from 1-(2-Aminophenyl) Propargyl Alcohols through a Ag(I)-Catalyzed Hydroamination, (2 + 3) Cycloaddition, and an Unusual Strain-Driven Ring Expansion", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112469707A (zh) * 2018-06-27 2021-03-09 利伯纳生物科学株式会社 脊髓性肌萎缩症的预防剂或治疗剂
CN111377918A (zh) * 2019-11-29 2020-07-07 苏州信诺维医药科技有限公司 一种kras抑制剂化合物
WO2021249475A1 (zh) * 2020-06-10 2021-12-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115697994A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116648250A (zh) * 2020-12-22 2023-08-25 韩美药品株式会社 作为sos1抑制剂的新型喹唑啉衍生物及其用途
CN116478141A (zh) * 2023-06-20 2023-07-25 北京科翔中升医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途
CN116478141B (zh) * 2023-06-20 2023-10-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN108026046B (zh) 2021-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110036010A (zh) Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN105189456B (zh) Kras g12c的共价抑制剂
CN110382483A (zh) 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
CN110382482A (zh) 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
CN108779097A (zh) 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
JP6869947B2 (ja) 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
CN110312711A (zh) 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
US10144724B2 (en) Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN110831933A (zh) 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2022509830A (ja) がんを処置するための化合物およびその使用方法
CN107849022A (zh) 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
CN110869357A (zh) 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
CN104011052B (zh) 化合物
CN105408334B (zh) 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN104507931B (zh) 新化合物
CN110869358A (zh) Kras的共价抑制剂
CN106488910A (zh) Kras g12c的抑制剂
EP3356349A1 (en) Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CA2982360A1 (en) Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180116771A (ko) 메닌-mll의 치환된 억제제 및 사용 방법
CN108026046A (zh) 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
CN102209714A (zh) 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
JP2021502388A (ja) Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
CN1893944B (zh) 具有抗增殖活性的3-氰基喹啉衍生物
CN103965175A (zh) 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20211221

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee