CN103153063A - 喹啉衍生物及含有其的melk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由式(I)表示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于抑制MELK活性的喹啉衍生物、其制备方法及含有所述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术
MELK(母系胚胎亮氨酸拉链激酶(maternal embryonic leucine zipperkinase))之前被识别为snf1/AMPK丝氨酸-苏氨酸激酶家族的一名新成员，所述家族参与哺乳动物的胚胎发育(Heyer BS et al.,Dev Dyn.1999Aug215(4):344-51)。所述基因经证明在以下方面中发挥重要作用:干细胞更新(Nakano I et al.,J Cell Biol.2005Aug1,170(3):413-27)、细胞周期进展(Blot Jet al.,Dev Biol.2002Jan15,241(2):327-38；Seong HA et al.,Biochem J.2002Feb1,361(Pt3):597-604)和前-mRNA剪接(Vulsteke V et al.,J Biol Chem.2004Mar5,279(10):8642-7.Epub2003Dec29)。另外，近来通过使用含有23,040个基因的全基因组cDNA微点阵的基因表达分布分析证明，MELK在乳癌中是上调的(Lin ML et al.,Breast Cancer Res.2007；9(1):R17,WO2006/016525,WO2008/023841)。事实上，MELK在数种癌细胞中是上调的，所述癌细胞为例如肺癌细胞、膀胱癌细胞、淋巴瘤细胞和宫颈癌细胞(参见，WO2004/031413,WO2007/013665和WO2006/085684，将它们公开的内容并入本申请作为参考)。对多种人组织和癌细胞系进行的Northern印迹分析证明，MELK在大多数乳癌和细胞系中以明显高的水平过表达，但在正常生命器官(心脏、肝脏、肺和肾脏)中未表达(WO2006/016525)。另外，siRNA抑制MELK的表达，而该抑制已被证明显著抑制人乳癌细胞的生长。因此，在多种类型的癌症的治疗中，MELK被认为是用于癌症治疗的合适靶标。本发明发明人致力于开发有效的MELK抑制剂且已发现了可选择性抑制MELK活性的化合物。
发明内容
本发明涉及以下(1)至(33)。
(1)由下式表示的化合物或其药用盐：
其中
R1表示
氢原子，
卤素，
氰基，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳族杂环基团，
任选取代的C1-C6烷基亚磺酰基，
任选取代的C1-C6烷基磺酰基，或
-CO-R5[其中
R5为
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，
羟基，
任选取代的C1-C6烷氧基，或
-NR8R9(其中
R8和R9相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的芳基，
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)，或
任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基))]，
R2表示
氢原子，
卤素，
羟基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，
任选取代的脂族杂环基团，
-NR6R7[其中
R6和R7相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的C1-C6烷基，
C1-C6氨基烷基，
任选取代的C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)，或
-(CH2)n-R10(其中
n表示0-6的整数，和
R10为
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，或任选取代的脂族杂环基团)，或
R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团]，
R3表示
氢原子，
卤素，
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的C1-C6烷氧基，
任选取代的C3-C8环烯基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，或
任选取代的脂族杂环基团，
R4表示
氢原子，
卤素，
氰基，
C1-C6烷基，其可具有卤素作为取代基，或
任选取代的C1-C6烷氧基，
R表示
氢原子，或
卤素，和
R101表示
氢原子或C1-C6烷基。
具体地，以下化合物或其药用盐在由上述式(I)表示的化合物的范围内：
其中
R1为
氢原子，
卤素，
氰基，
C3-C10环烷基，
芳族杂环基团，
C1-C6烷基亚磺酰基，
C1-C6烷基磺酰基，或
-CO-R5[其中
R5表示
任选取代的C1-C6烷基，其可具有选自A组取代基的取代基，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)，
C3-C10环烷基，
任选取代的芳基，其可具有选自B组取代基的取代基，芳族杂环基团，
羟基，
C1-C6烷氧基，或
-NR8R9(其中
R8和R9相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的芳基，其可具有选自B组取代基的取代基，
C1-C6烷基，
任选取代的C3-C10环烷基，其可具有选自B组取代基的取代基，
芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)，或
任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)，其可具有选自B组取代基的取代基]，
R2表示
氢原子，
卤素，
羟基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)，
任选取代的芳基，其可具有选自B组取代基的取代基，
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，
任选取代的脂族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，
-NR6R7[其中
R6和R7相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的C1-C6烷基，其可具有选自A组取代基的取代基，
C1-C6氨基烷基，
C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)，其可取代有羟基，
C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)，或
-(CH2)n-R10(其中
n表示0-6的整数，和
R10表示
任选取代的C3-C10环烷基，其可具有选自B组取代基的取代基，
任选取代的芳基，其可具有选自B组取代基的取代基，
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，或
任选取代的脂族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，或
R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基]，
R3表示
氢原子，
卤素，
C1-C6烷基，
任选取代的C1-C6烷氧基，其可具有选自A组取代基的取代基，
任选取代的C3-C8环烯基，其可具有选自B组取代基的取代基，
任选取代的芳基，其可具有一个选自B组取代基的取代基，
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，或
任选取代的脂族杂环基团，其可具有选自B组取代基的取代基，
R4表示
氢原子，或
卤素，和
R101表示
氢原子，
上述取代基为1-3个取代基，所述取代基各自独立选自以下取代基组：
A组取代基：卤素、脂族杂环基团、任选取代的脂族杂环基-羰基，所述基团可取代有C1-C6烷基(所述C1-C6烷基具有与上述C1-C6烷基相同的含义)；
B组取代基：
卤素，
羟基，
氰基，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，
羧基，
C1-C6烷氧基羰基，
三氟甲氧基，
二氟甲氧基，
三氟甲基，
二氟甲基，
氨基，
C1-C6烷基氨基(其中所述C1-C6烷基可具有羟基作为取代基)，
二(C1-C6烷基)氨基，
二烯丙基氨基，
C1-C6烷基磺酰基氨基，
C2-C7烷酰基氨基，
氨甲酰基，
氨磺酰基，
苄基酰脲基，
(C1-C6烷基)酰脲基，
C1-C6羟基烷基，
C1-C6氨基烷基，
C1-C6氨基亚烷基氧基，
C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)(其中所述C1-C6烷基可具有卤素作为取代基)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中C1-C6烷基或C1-C6亚烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基羰基，
脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基、羟基，卤素、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基作为取代基)，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基、氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或卤素作为取代基)，
脂族杂环基-羰基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)，
脂族杂环基-羰基氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)，
脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)氨基，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)氧基，
芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)，
脂族杂环基-磺酰基，其可取代有C1-C6烷基，
C1-C6氨基烷基羰基氨基，
羟基苯基，
二甲基氨基羰基，
氨基环己基氨基羰基，
甲基哌嗪基膦酰基，
C3-C8环烷基(其中所述环烷基可具有氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)，和
氧代。
(2)上述(1)的化合物或其药用盐，其中R4为氢原子或卤素且R101为氢原子。
(3)上述(2)的化合物或其药用盐，其中
R1为R1A[R1A表示氰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或-CO-R5A(其中R5A表示C1-C6烷基或C3-C10环烷基)]，
R2为R2A{R2A表示任选取代的芳基，其可具有选自C组取代基的取代基；任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基；或-NR6AR7A[其中R6A表示氢原子且R7A表示-(CH2)n-R10A(其中n表示0-6的整数且R10A表示任选取代的C3-C10环烷基，其可具有选自D组取代基的取代基；任选取代的芳基，其可具有选自E组取代基的取代基；脂族杂环基团，其可取代有C1-C6烷基；或芳族杂环基团，其可具有选自I组取代基的取代基)或R6A和R7A与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自F组取代基的取代基]}，
R3为R3A(R3A表示任选取代的芳基，其可具有选自G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基)，和
R4为氢原子或卤素且R101为氢原子。
更具体地，由下式(IA)表示的化合物或其药用盐：
其中
R1A表示
氰基，
C1-C6烷基亚磺酰基，
C1-C6烷基磺酰基，或
-CO-R5A(其中R5A表示C1-C6烷基或C3-C10环烷基)，
R2A表示
任选取代的芳基，其可具有选自C组取代基的取代基，
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基，或
-NR6AR7A[其中
R6A表示氢原子，和
R7A表示
-(CH2)n-R10A(其中
n表示0-6的整数，和
R10A表示
任选取代的C3-C10环烷基，其可具有选自D组取代基的取代基，
任选取代的芳基，其可具有选自E组取代基的取代基，
脂族杂环基团，其可取代有C1-C6烷基，或
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自I组取代基的取代基)，或
R6A和R7A与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自F组取代基的取代基]，
R3A表示
任选取代的芳基，其可具有选自G组取代基的取代基，或
任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基，
R4A表示氢原子或卤素，和
上述取代基C-I为一个至三个取代基，其各自独立选自以下取代基组：
C组取代基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基和二(C1-C6烷基)氨基；
D组取代基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或卤素作为取代基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中任意一个C1-C6烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)羰基氨基、脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷氧基作为取代基)和脂族杂环基-羰基氨基；
E组取代基：卤素、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中所述C1-C6亚烷基可具有羟基作为取代基)、氨基、C2-C7烷酰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基和脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)；
F组取代基：氨甲酰基、氨基、C1-C6氨基烷基、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)和可取代有C1-C6烷基的脂族杂环基团；
G组取代基：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6烷基)酰脲基、苄基酰脲基和脂族杂环基团；
H组取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基羰基和氨基环己基氨基羰基；
H组取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基羰基和氨基环己基氨基羰基；
I组取代基：脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基或C1-C6烷基氨基作为取代基)；脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)；脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)；C1-C6氨基烷基氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基；环己基(其中所述环己基可具有氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)。
(4)上述(1)至(3)中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为-CO-R5A(其中R5A具有与上述相同的含义)。
(5)上述(4)的化合物或其药用盐，其中R5A为C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
(6)上述(4)的化合物或其药用盐，其中R5A为甲基、正丙基、异丙基、异丁基或环丙基。
(7)上述(1)至(3)中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为氰基。
(8)上述(1)至(3)中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为C1-C6烷基磺酰基。
(9)上述(1)至(3)中任一项的化合物或其药用盐，其中R1为甲基磺酰基。
(10)上述(1)至(9)中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为-NR6AR7A(其中R6A和R7A具有与上述相同的含义)。
特别地，由下式(IB)表示的化合物或其药用盐：
其中R1A、R3A、R4A、R6A和R7A具有与上述相同的含义。
(11)上述(10)的化合物或其药用盐，其中R6A为氢原子且R7A为-(CH2)n-R10A(其中n和R10A具有与上述相同的含义)。
(12)上述(11)的化合物或其药用盐，其中R10A为包含至少一个氮原子的3-8元脂族单环杂环基团且可取代有C1-C6烷基；C3-C10环烷基，其可具有选自D组取代基的取代基；苯基，其可具有选自E组取代基的取代基；或芳族杂环基团，其可具有选自I组取代基的取代基，其中所述芳族杂环基团为吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
D组取代基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或卤素作为取代基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中任意一个C1-C6烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)羰基氨基、脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷氧基作为取代基)和脂族杂环基-羰基氨基。
E组取代基：卤素、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中所述C1-C6亚烷基可具有羟基作为取代基)、氨基、C2-C7烷酰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基和脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)。
(13)上述(11)或(12)的化合物或其药用盐，其中n为0-2的整数。
(14)上述(10)的化合物或其药用盐，其中R6A和R7A与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自F组取代基的取代基。
(15)上述(10)的化合物或其药用盐，其中R2为哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基；任选取代的哌啶子基，其可具有选自F组取代基的取代基；或任选取代的哌嗪-1-基，其可具有选自F组取代基的取代基。
(16)上述(10)的化合物或其药用盐，其中R2为哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基；哌啶子基，其可具有选自取代基Fa的取代基；或哌嗪-1-基，其可具有选自取代基Fa的取代基，其中取代基Fa为选自以下的取代基：氨基、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、吡咯烷基-(C1-C6亚烷基)、吗啉代-(C1-C6亚烷基)、哌嗪-1-基(其在4位氮上的氢原子可被C1-C6烷基取代)和哌嗪-1-基-(C1-C6亚烷基)(其在4位氮上的氢原子可被C1-C6烷基取代)。
(17)上述(1)-(9)中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为任选取代的芳基，其可具有选自C组取代基的取代基。
(18)上述(1)-(9)中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为任选取代的苯基，其可具有选自C组取代基的取代基。
(19)上述(1)-(18)中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代的芳基，其可具有选自G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基。
(20)上述(1)-(18)中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代的苯基，其可具有选自G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基，其中所述芳族杂环基团选自噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。
(21)上述(1)-(18)中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代的苯基，其可具有选自G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基，其中所述芳族杂环基团选自吡啶基、噻吩基、嘧啶基、苯并咪唑基和1H-吲唑基。
(22)上述(1)-(21)中任一项的化合物或其药用盐，其中R为氢原子。
(23)一种化合物或其药用盐，所述化合物选自以下化合物组：
化合物 1 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 2 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 3 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 4 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 5 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-甲基喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 6 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 7 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 8 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 9 N1-(3-溴喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺
化合物 10 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 11 N1,N1-二甲基-N3-(喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺
化合物 12 N-(4-(喹啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
化合物 13 N1,N1-二甲基-N3-(3-(噻吩-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺
化合物 14 N-(4-(6-氯-3-(4-氯苯甲酰基)喹啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
化合物 15 (6-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(4-氯苯基)甲酮
化合物 16 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-N-(4-氯苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 17 N-(4-氯苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 18 N-(4-(6-氯-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
化合物 19 (6-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 20 N-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯基氨基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 21 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 22 N-(4-氯苯基)-4-(哌啶-3-基甲基氨基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 23 N-(4-氯苯基)-4-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 24 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-氯喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 25 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 26 6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 27 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(噻吩-2-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 28 6-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 29 N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-3-(噻吩-2-基)喹啉-4-胺
化合物 30 N-(4-(3-(噻吩-2-基)喹啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
化合物 31 4-(4-乙酰胺基苯基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 32 4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(4-氯苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 33 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 34 (4-(3-氨基丙基氨基)6-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 35 N-(4-(6-溴-3-(噻吩-2-羰基)喹啉-4-基氨基)苯基)乙酰胺
化合物 36 (6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(噻吩-2-基)甲酮
化合物 37 N1,N1-二甲基-N3-(6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺
化合物 38 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 39 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(3-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 40 (6-氯-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 41 4-氯-1-(6-氯-4-(哌啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 42 (6-氯-4-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 43 (6-氯-4-(4-(二甲基氨基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 44 4-(4-氨基苯基氨基)-6-氯喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 45 6-氯-4-(4-(二甲基氨基)苯基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 46 4-(4-(二甲基氨基)苯基氨基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 47 (4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-基)(噻吩-2-基)甲酮
化合物 48 (6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 49 4,4'-(喹啉-4,6-二基)联苯酚
化合物 50 4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 51 N1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6-甲氧基喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺
化合物 52 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 53 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-基)(噻吩-2-基)甲酮
化合物 54 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)甲酮
化合物 55 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 56 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 57 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲氧基-N,N-二甲基喹啉-3-甲酰胺
化合物 58 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺
化合物 59 6-(4-氨基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 60 6-(4-氨甲酰基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 61 6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 62 6-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 63 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-(甲基磺酰氨基)苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 64 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 65 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 66 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 67 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 68 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-氨磺酰基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 69 N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺
化合物 70 4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 71 6-溴-4-((反式)-4-羟基环己基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 72 4-(3-氨基丙基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 73 6-溴-4-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 74 6-溴-4-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 75 (6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 76 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
化合物 77 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(噻吩-2-羰基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
化合物 78 4-(喹啉-6-基)苯酚
化合物 79 4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-3-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 80 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸二盐酸盐
化合物 81 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 82 6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 83 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基)(噻吩-2-基)甲酮
化合物 84 N-((反式)-4-氨基环己基)-5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺
化合物 85 6-溴-4-(3-(二乙基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 86 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 87 N-((反式)-4-氨基环己基)-5-(4-氯-3-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺
化合物 88 4-((反式)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 89 4-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 90 4-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 91 6-溴-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 92 6-溴-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 93 4-(3-氨基丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 94 6-溴-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 95 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 96 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 97 1-(6-溴-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)-4-吗啉代丁-1-酮
化合物 98 6-溴-4-((反式)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 99 4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 100 6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 101 4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 102 4-(3-环丙基-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-6-基)-2-甲氧基苯酚
化合物 103 4-(3-环丙基-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 104 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-环丙基喹啉-6-基)苯酚
化合物 105 4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 106 6-(4-氰基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 107 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 108 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-异丁酰基喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
化合物 109 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 110 6-溴-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 111 4-((3-(氨基甲基)环己基)甲基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 112 4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(6-氰基吡啶-3-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 113 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)-N,N-二甲基喹啉-3-甲酰胺
化合物 114 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-N-乙基-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 115 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 116 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 117 (反式)-N1-(6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺
化合物 118 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-甲氧基苯酚
化合物 119 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)噻吩-2-甲腈
化合物 120 6-溴-4-(哌啶-3-基甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 121 4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 122 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 123 4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 124 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 125 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺
化合物 126 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 127 6-溴-4-(3-(2-羟基乙基氨基)丙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 128 4-(3-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 129 4-(3-乙酰胺基-2-甲基丙基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 130 6-溴-4-(3-氨甲酰基哌啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 131 6-溴-4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 132 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮
化合物 133 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 134 N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 135 N-((反式)-4-氨基环己基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-甲酰胺
化合物 136 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 137 (6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 138 4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 139 6-溴-4-(3-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 140 6-溴-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 141 6-(4-羟基苯基)-4-(哌啶-3-基甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 142 6-溴-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 143 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二甲基异
唑-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 144 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1H-吡咯-3-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 145 4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 146 4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-吗啉代喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 147 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-(氨基甲基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 148 (6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-((反式)-4-氨基环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 149 6-溴-4-(吡啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 150 4-(4-氨基苄基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 151 6-溴-4-(奎宁环-3-基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 152 6-溴-4-(吡咯烷-3-基甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 153 4-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基)-6-溴喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 154 6-溴-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 155 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 156 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 157(a)(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 157(b)(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮二盐酸盐
化合物 158 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 159 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)-2-羟基苯甲腈
化合物 160 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 161 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 162 (6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 163 (4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 164 5-(4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 165 (4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 166 (4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 167 6-溴-4-(二甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 168 6-溴-4-(乙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 169 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 170 5-(3-(环丙基羰基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 171 6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 172 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)-3-甲基吡啶-2-甲腈
化合物 173 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 174 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 175 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 176 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 177 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 178 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
化合物 179 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 180 (4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 181 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 182 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈
化合物 183 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 184 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(乙基氨基)喹啉-3-羧酸乙酯
化合物 185(a)(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 185(b)(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮二盐酸盐
化合物 186 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 187 环丙基(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 188 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-(羟基甲基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 189 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 190 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 191 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-氟苯酚
化合物 192 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 193 环丙基(4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 194 环丙基(4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 195 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯苯酚
化合物 196 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 197 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 198 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基环己-1-烯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 199 (6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 200 5-(3-(环丙基羰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 201 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 202 (6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 203 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 204 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 205 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 206 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 207 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2,6-二氟苯酚
化合物 208 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 209 (4-((顺式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2-氯苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 210 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 211 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 212 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 213 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 214 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 215 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 216 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 217 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(二甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 218 环丙基(4-(二甲基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 219 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 220 5-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)-3-氟吡啶-2-甲腈
化合物 221 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(二乙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 222 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 223 5-(3-(环丙基羰基)-4-(二乙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 224 5-(3-(环丙基羰基)-4-(哌啶-1-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 225(a)1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 225(b)1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮二盐酸盐
化合物 226 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2,6-二氯苯酚
化合物 227 4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-甲氧基苯酚
化合物 228 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 229 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 230 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 231 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(环戊基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 232 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(戊-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 233 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 234 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(二乙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 235 N1-(6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基)-N4,N4-二乙基环己烷-1,4-二胺
化合物 236 2-氯-4-(4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 237 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2-氯吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 238 5-(3-(环丙基羰基)-4-(戊-3-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 239 5-(4-(环戊基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 240 2-氯-4-(4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚二盐酸盐
化合物 241 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 242 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 243 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 244 5-(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 245 2-氯-4-(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚
化合物 246 2-氯-4-(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 247 5-(4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 248 1-(1-(6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺
化合物 249 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 250 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 251 2-氯-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 252 2-氯-6-甲氧基-4-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 253 6-溴-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-胺
化合物 254 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 255 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 256 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 257 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮
化合物 258 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 259 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 260 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 261 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 262 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 263 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 264 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 265 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 266 环丙基(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 267 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮二盐酸盐
化合物 268 5-(3-(环丙基羰基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 269 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 270 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 271 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 272 1-(1-(6-溴-3-(异丙基磺酰基)喹啉-4-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺
化合物 273 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 274 2-氯-4-(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-3-(异丙基磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚
化合物 275 2-氯-4-(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-3-(异丙基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 276 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 277 (6-溴-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 278 环丙基(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-氟-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 279 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 280 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 281 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 282 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 283 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 284 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 285 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 286 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-7-氟-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 287 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 288 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 289 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 290 5-(3-(环丙基羰基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 291 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 292 5-(3-(环丙基羰基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 293 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 294 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲酮
化合物 295 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 296 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 297 1-(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-6-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 298 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 299 环丙基(4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-7-氟-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 300 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 301 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)-7-氟喹啉-3-基)甲酮
化合物 302 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 303 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 304 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 305 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 306 1-(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 307 环丙基(6-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 308 {6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[(3-氨基)金刚烷基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
化合物 309 {6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[(3-氨基)金刚烷基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
化合物 310 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 311 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((顺式)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 312 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 313 环丙基(6-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 314 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 315 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 316 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 317 1-(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-6-(3-乙氧基-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 318 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 319 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 320 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 321 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 322 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 323 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 324 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 325 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 326 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 327 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 328 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 329 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 330 1-(4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-异丁酰基喹啉-6-基)苯基)-3-苄基脲
化合物 331 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 332 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 333 1-(4-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-异丁酰基喹啉-6-基)苯基)-3-甲基脲
化合物 334 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 335 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 336 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 337 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 338 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 339 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 340 环丙基(4-(二甲基氨基)-6-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 341 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 342 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 343 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 344 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 345 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 346 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 347 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 348 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
化合物 349 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 350 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 351 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 352 (4,6-二(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 353 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-(3-乙氧基-4-羟基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 354 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 355 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 356 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 357 (4-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-6-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 358 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 359 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 360 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 361 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 362 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 363 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
化合物 364 1-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 365 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 366 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 367 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 368 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 369 5-(3-乙酰基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 370 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 371 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 372 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 373 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 374 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 375 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 376 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 377 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 378 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 379 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 380 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 381 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 382 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 383 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 384 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 385 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 386 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(二乙基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 387 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 388 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 389 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮
化合物 390 2-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
化合物 391 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 392 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 393 2-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
化合物 394 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 395 2-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
化合物 396 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 397 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 398 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 399 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-氟苯酚
化合物 400 2,6-二氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 401 2,6-二氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 402 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 403 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 404 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 405 环丙基(6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 406 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 407 2-氯-6-氟-4-(3-(甲基磺酰基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 408 2-氯-4-(3-(甲基磺酰基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 409 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 410 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚
化合物 411 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 412 2-氯-6-甲氧基-4-(3-(甲基磺酰基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 413 5-(3-乙酰基-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 414 5-(3-乙酰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 415 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 416 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮二氢溴酸盐
化合物 417 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 418 5-(3-乙酰基-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 419 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 420 2,6-二氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 421 2,6-二氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 422 2-氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚
化合物 423 2-氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-氟苯酚
化合物 424 2-氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 425 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 426 5-(3-(环丙基羰基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 427 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 428 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-甲腈
化合物 429 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 430 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 431 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 432 6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-甲腈
化合物 433 6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-甲腈
化合物 434 6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-甲腈
化合物 435 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 436 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 437 1-(4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 438 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 439 5-(3-(环丙基羰基)-4-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 440 4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-2-酮
化合物 441 1-(4-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 442 1-(4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 443 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 444 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 445 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 446 6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-甲腈
化合物 447 6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-甲腈
化合物 448 (6-(5-氯-4-羟基-2-甲基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 449 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-(6-羟基萘-2-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 450 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-吗啉代乙基氨基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 451 4-(3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺
化合物 452 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 453 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-(1H-吲哚-5-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 454 环丙基(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 455 1-((1S,4S)-5-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 456 1-((1S,4S)-5-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 457 (6-(3-氯-5-乙氧基-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 458 环丙基(6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 459 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 460 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 461 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 462 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 463 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吗啉代甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 464 1-((1S,4S)-5-(6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 465 环丙基(6-(4-(二氟甲基)苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 466 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 467 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-6-氟苯酚
化合物 468 2-氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-6-甲氧基苯酚
化合物 469 5-(3-(环丙基羰基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 470 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 471 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 472 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 473 2,6-二氯-4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
化合物 474 5-(3-(环丙基羰基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)二氢吲哚-2-酮
化合物 475 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 476 (4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
化合物 477 1-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 478 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 479 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 480 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 481 4-(3-(环丙基羰基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
化合物 482 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 483 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 484 1-(4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 485 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 486 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-乙氧基-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 487 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 488 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 489 (4-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 490 (4-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 491 4-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-2,6-二氯苯酚
化合物 492 4-(3-(环丙基羰基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)苯甲酸
化合物 493 (4-((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 494 (4-((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 495 (4-((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 496 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 497 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 498 4-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-氟苯酚
化合物 499 4-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯苯酚
化合物 500 4-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-3-(甲基亚磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-甲氧基苯酚
化合物 501 (4-((1R,4R)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 502 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 503 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 504 (4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 505 (4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 506 (4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 507 (4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 508 (4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 509 5-(4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 510 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 511 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 512 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 513 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 514 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 515 (4-((1s,4s)-4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 516 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 517 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 518 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈
化合物 519 (6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 520 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 521 1-(4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基氨基)乙酮
化合物 522 5-(3-(环丙基羰基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 523 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 524 2-((((1s,4s)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈
化合物 525 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 526 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 527 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 528 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 529 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 530 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 531 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮二盐酸盐
化合物 532 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 533 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 534 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 535 1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 536 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 537 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 538 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 539 5-(3-丁酰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈
化合物 540 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 541 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 542 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 543 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 544 4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
化合物 545 4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
化合物 546 4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)苯甲酰胺
化合物 547 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)甲酮
化合物 548 (4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 549 (4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 550 (4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 551 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-8-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 552 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-8-氟喹啉-3-基)甲酮
化合物 553 (4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 554 (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 555 (4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-8-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 556 (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 557 (4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 558 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 559 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7-氟-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 560 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 561 (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 562 (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 563 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-8-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 564 (4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-8-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 565 (4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-8-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 566 (4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 567 (4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 568 (4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 569 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 570 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 571 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 572 (4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 573 (4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 574 (4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 575 (4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 576 (4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 577 (4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐)
化合物 578 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-氟-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 579 (4-((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 580 (4-((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 581 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 582 (4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 583 环丙基(4-(4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 584 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 585 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 586 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 587 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 588 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 589 (4-(6-氨基吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 590 (4-(6-氨基吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 591 (4-(6-氨基吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 592 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 593 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 594 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 595 (4-(4,4'-联哌啶-1-基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 596 (4-(4,4'-联哌啶-1-基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 597 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 598 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 599 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 600 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 601 (4-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 602 (4-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 603 (4-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 604 (4-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 605 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 606 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 607 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 608 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 609 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 610 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 611 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 612 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 613 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 614 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 615 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 616 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 617 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 618 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 619 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 620 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 621 (4-((1R,3r,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 622 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 623 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 624 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 625 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
化合物 626 (4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 627 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 628 (4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 629 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 630 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 631 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 632 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 633 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 634 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 635 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 636 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 637 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 638 (4-(4-氨基-4-甲基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 639 (4-(4-氨基-4-甲基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 640 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 641 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 642 (R)-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 643 (R)-环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 644 (4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 645 (R)-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 646 (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 647 (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 648 (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 649 (R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 650 (R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 651 (R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 652 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 653 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 654 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 655 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 656 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 657 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 658 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 659 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 660 (S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 661 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 662 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 663 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 664 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 665 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 666 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 667 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 668 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 669 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 670 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 671 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 672 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 673 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1s,4s)-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 674 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 675 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 676 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 677 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 678 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 679 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 680 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
化合物 681 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 682 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 683 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 684 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 685 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 686 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 687 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 688 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 689 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 690 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 691 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 692 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 693 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 694 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 695 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 696 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 697 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 698 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 699 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 700 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((2-氟乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 701 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((2-氟乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 702 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 703 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 704 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 705 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 706 (4-(1-((1R,4R)-4-氨基环己基)-1H-吡唑-4-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 707 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 708 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 709 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 710 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 711 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 712 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 713 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 714 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 715 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 716 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮二盐酸盐
化合物 717 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环戊基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 718 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环戊基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 719 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 720 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 721 1-(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 722 (4-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 723 (4-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 724 (4-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 725 (4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 726 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 727 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 728 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环戊基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 729 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 730 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 731 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 732 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 733 1-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 734 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 735 (4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-4-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 736 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 737 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 738 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 739 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 740 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 741 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 742 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 743 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 744 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 745 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 746 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 747 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 748 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 749 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 750 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 751 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 752 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 753 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 754 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 755 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 756 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 757 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 758 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 759 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 760 1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 761 1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 762 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 763 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 764 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 765 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 766 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 767 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 768 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 769 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 770 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 771 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 772 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 773 1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 774 1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 775 1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 776 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 777 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮三盐酸盐
化合物 778 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 779 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 780 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 781 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 782 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 783 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 784 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环丁基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 785 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 786 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 787 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 788 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 789 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮三盐酸盐
化合物 790 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 791 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 792 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 793 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 794 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 795 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 796 环丙基(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 797 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 798 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 799 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 800 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 801 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 802 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 803 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 804 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮三盐酸盐
化合物 805 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 806 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 807 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮三盐酸盐
化合物 808 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 809 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 810 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 811 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 812 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 813 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 814 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 815 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 816 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 817 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 818 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
化合物 819 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 820 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 821 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 822 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 823 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 824 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮三盐酸盐
化合物 825 1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮三盐酸盐
化合物 826 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1S,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 827 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1S,3R)-3-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 828 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 829 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 830 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 831 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 832 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1S,3R)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 833 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 834 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-2-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 835 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1S,3R)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 836 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 837 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-2-甲基-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 838 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-2-甲基-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 839 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 840 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 841 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 842 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-7-(三氟甲基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 843 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮二盐酸盐
化合物 844 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 845 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 846 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮二盐酸盐
化合物 847 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 848 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 849 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 850 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 851 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 852 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 853 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 854 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 855 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 856 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-7-甲基-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 857 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-甲基喹啉-3-基)乙酮
化合物 858 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-7-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 859 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 860 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 861 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 862 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(((1S,3R)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 863 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
化合物 864 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二(三氘代甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 865 (1r,4r)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐
化合物 866 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7-甲基-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 867 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 868 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 869 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 870 (1r,4r)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基环己烷甲酰胺盐酸盐
化合物 871 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 872 1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7-甲基喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 873 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 874 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
化合物 875 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
化合物 876 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺二盐酸盐
化合物 877 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐
化合物 878 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基丙酰胺二盐酸盐
化合物 879 2-氯-6-氟-4-(3-(甲基磺酰基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 880 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 881 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
化合物 882 (6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
化合物 883 2,6-二氯-4-(3-(甲基磺酰基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 884 2,6-二氯-4-(4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 885 2-氯-4-(4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-氟苯酚盐酸盐
化合物 886 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基丙酰胺二盐酸盐
化合物 887 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 888 1-(6-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 889 2-氯-4-(4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-6-氟苯酚盐酸盐
化合物 890 2,6-二氯-4-(3-(甲基磺酰基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 891 2-氯-6-氟-4-(3-(甲基磺酰基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 892 (1r,4r)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)环己烷甲酰胺盐酸盐
化合物 893 (1r,4r)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)环己烷甲酰胺盐酸盐
化合物 894 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 895 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 896 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 897 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((2-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
化合物 898 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 899 2,6-二氯-4-(4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 900 2-氯-6-氟-4-(4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 901 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 902 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 903 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-氟喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 904 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-7-氟喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 905 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 906 2,6-二氯-4-(4-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚盐酸盐
化合物 907 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺二盐酸盐
化合物 908 1-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 909 4-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-氟苯酚三盐酸盐
化合物 910 1-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-6-(1H-吲唑-5-基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 911 1-(6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 912 1-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 913 4-(4-((6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2,6-二氯苯酚三盐酸盐
化合物 914 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐
化合物 915 N-((1R,4R)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺二盐酸盐
化合物 916 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮盐酸盐
化合物 917 环戊基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 918 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮盐酸盐
化合物 919 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮盐酸盐
化合物 920 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
化合物 921 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐
化合物 922 (S)-N-((1R,4S)-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰胺盐酸盐
化合物 923 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7-氟-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 924 (6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-3-基)(环戊基)甲酮盐酸盐
化合物 925 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-7-氟-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 926 1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-氟-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 927 环戊基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
化合物 928 2-氨基-N-((1R,4R)-4-((6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-特戊酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)丙酰胺盐酸盐
化合物 929 1-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-6-(6-羟基萘-2-基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 930 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮盐酸盐
化合物 931 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)-2,2-二甲基丙-1-酮盐酸盐
化合物 932 2-氨基-N-((1R,4R)-4-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-特戊酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)丙酰胺盐酸盐
化合物 933 2-(3-乙酰基-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-6-基)-5-甲氧基异二氢吲哚-1-酮
化合物 934 (S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮三盐酸盐
化合物 935 1-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 936 (4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
化合物 937 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮二盐酸盐
化合物 938 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮盐酸盐
化合物 939 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 940 1-(4-((反式)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
化合物 941 环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮二氢溴酸盐
化合物 942 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮二氢溴酸盐
化合物 943 1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 944 1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
化合物 945 5-(3-乙酰基-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
这些化合物中优选的化合物如下所述：
化合物编号：55、81、96、108、116、119、133、155、156、157(a)、157(b)、160、165、177、179、180、181、185(a)、185(b)、187、192、193、201、205、212、213、214、215、219、225(a)、225(b)、240、243、245、246、249、250、255、256、258、259、262、263、264、266、267、269、270、276、279、280、283、284、294、295、303、305、307、309、311、313、314、315、316、318、321、323、324、325、327、332、334、335、336、339、342、343、345、347、348、349、350、351、353、356、366、374、378、379、396、397、400、409、415、416、421、425、425、447、487、493、494、495、496、497、501、502、504、505、507、508、510、511、513、517、518、519、520、523、524、527、529、530、531、532、535、537、541、542、543、548、549、554、556、558、561、562、568、570、570、571、572、573、574、575、576、577、582、584、585、587、588、592、593、594、597、598、600、601、602、604、605、608、610、613、614、615、620、623、624、626、627、628、629、631、632、634、638、639、641、644、646、647、648、649、650、651、652、655、657、658、660、661、666、667、673、681、685、693、698、699、702、703、705、706、707、709、710、711、714、715、716、720、723、724、725、729、732、733、739、740、741、742、744、745、747、748、753、754、757、758、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、772、773、774、775、776、777、783、785、788、789、790、792、794、797、798、799、800、801、802、804、806、807、810、812、813、814、815、817、818、824、825、829、836、843、845、846、852、864、876、878、881、886、907、909、913、915、920、921、934、936、937、938、939、940、941、942、943和944。
(24)一种药物组合物，其包含上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
(25)一种MELK抑制剂，其包含上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
(26)一种MELK表达调节剂，其包含上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
(27)一种抗肿瘤剂，其包含上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
(28)用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
(29)上述(28)的治疗剂和/或预防剂，其中所述疾病为癌症。
(30)上述(29)的治疗剂和/或预防剂，其中所述癌症选自乳癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤和子宫癌。
(31)治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病的方法，其中向有此需要的受试者给药治疗有效量的上述(1)-(23)的化合物或其药用盐。
(32)上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病。
(33)上述(1)-(23)中任一项的化合物或其药用盐在制备用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。
因此，本发明一个主题是提供用于抑制MELK活性的化合物。
本发明另一个主题是提供对MELK具有高抑制活性的抑制剂。
本发明另一个主题是提供制备所述化合物的方法。
本发明另一个主题是提供药物组合物，其包含所述化合物、其药用盐、水合物或异构体。
具体实施方式
定义
在下文中，将由式(I)表示的化合物称为化合物(I)。这也适用于由其它通式编号表示的化合物。必须注意的是，除非上下文明确给出相反的说明，在本申请和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。因此，例如当提及“基团”时，其是指一个或多个基团。
在式(I)、(IA)和(IB)的每个基团的定义中，
“C1-C6烷基”及“C1-C6烷氧基”、“C1-C6烷基亚磺酰基”和“C1-C6烷基磺酰基”中的“C1-C6烷基部分”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的“单价烷基基团(通过从烷烃中除去一个氢原子而形成的基团)”。具体地，“C1-C6烷基”和“C1-C6烷基部分”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、新戊基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1-异丙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基和3-乙基丁基。具体地，对于R5或R5A，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或叔丁基是优选的且甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基是最优选的。
在本说明书中，除非另有说明，每个基团中的C1-C6烷基部分具有与上述“C1-C6烷基部分”相同的定义。
“C1-C6烷氧基”的具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、丁氧基、戊基氧基和己基氧基。具体地，对于R5，优选的是乙氧基。具体地，对于R4，优选的是甲氧基。
“C1-C6烷氧基羰基”是指其中“C1-C6烷氧基”与羰基连接的单价基团。
“C1-C6烷基磺酰基”的优选实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等。具体地，甲基磺酰基是最优选的。
“C1-C6烷基亚磺酰基”的优选实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等。具体地，甲基亚磺酰基是最优选的。
术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的每个。
术语“卤代C1-C6烷基”是指被上述“卤素”取代的“C1-C6烷基”，其中所述C1-C6烷基与上述含义相同。“卤代C1-C6烷基”的优选实例包括但不限于三氟甲基等。
术语“C3-C10环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和单环烃基和具有4-10个碳原子的桥环烃基，当两个或更多个饱和单环烃共享两个或更多个碳原子时，形成所述桥环烃基。具体地，“C3-C10环烷基”的实例包括但不限于饱和单环烃基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基及桥环烃基例如金刚烷基。具体地，对于R5或R5A，优选的是环丙基或环戊基且最优选的是环丙基。具体地，对于R10或R10A，优选的是环己基或金刚烷基。
术语“C3-C8环烯基”是指具有3-8个碳原子的不饱和的单环烃基。具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。具体地，优选的是环己烯基。
术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的芳族烃基和其中芳族烃基与3至8元环烃稠合的二环或三环基团。具体实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽-1-基、蒽-2-基、蒽-9-基和2,3-二氢-1H-茚基。优选的是苯基或2,3-二氢-1H-茚基。
术语“杂环基团”是指芳族杂环基团和/或脂族杂环基团。
术语“芳族杂环基团”是指包含选自氮原子、氧原子或硫原子的至少1个杂原子(优选为1-3个杂原子)的5元或6元芳族单环杂环基团；和包含选自氮原子、氧原子或硫原子的至少1个原子(优选为1-3个原子)的通过4至8元环的稠合而形成的二环或三环稠合芳族杂环基团。具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、吡啶并嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基和吡咯并[2,3-b]吡啶基。具体地，优选的是噻吩基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。具体地，对于R1，最优选的是吡啶基或苯并咪唑基。具体地，对于R3或R3A，最优选的是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、1H-吲唑基或苯并咪唑基。具体地，对于R5或R5A，最优选的是噻吩基。具体地，对于R10或R10A，更优选的是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基或咪唑基且最优选的是吡啶基、吡唑基或噻吩基。
术语“脂族杂环基团”是指3至8元脂族单环杂环基团，其包含至少一个杂原子，优选为1-3个原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子；二环或三环稠合脂族杂环基团，其包含至少一个以下原子，优选为1-3个以下原子，所述原子选自氮原子、氧原子和硫原子，所述二环或三环稠合脂族杂环基团通过3至8元环的稠合而形成；和脂族螺环或桥环杂环基团，其包含至少一个杂原子，优选为1-3个原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。脂族杂环基与芳基或芳族杂环基稠合的基团也包括在“脂族杂环基团”的定义中。
具体实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代、吗啉基、四氢噻吩基、四氢-2H-噻喃基、噻噁唑烷基、硫吗啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、2,3-二氢苯并咪唑基、2,3-二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫色满基、二氢-1H-硫色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、1,2-二氢吡啶基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基和异吲哚基。具体地，优选的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、2,5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、2,3-二氢苯并咪唑基或哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基。具体地，对于R3或R3A，最优选的是吗啉代、吗啉基、1,2-二氢吡啶基、1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶基或2,3-二氢苯并咪唑基。具体地，对于R10或R10A，更优选的是哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基且最优选的是哌啶基或哌嗪基。
“与相邻的氮原子一起形成的杂环基团”是指通过从包含至少1个氮原子且优选为1-2个原子的3至8元单环杂环中除去杂环中的氮原子上的氢原子而形成的基团(所述单环杂环可含有其它氮原子、氧原子或硫原子)；包含至少一个氮原子且优选为1-2个原子的二环或三环稠合杂环基团，其通过3至8元环的稠合而形成(所述稠合杂环基团可含有其它氮原子、氧原子或硫原子)；和螺环杂环基团，其包含至少一个氮原子且优选为1-2个原子(所述单环杂环基团可含有其它氮原子、氧原子或硫原子)。具体实例包括但不限于1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-氮杂环庚烷基、1-全氢氮杂
基、1-全氢氮杂环辛四烯基、1-吡咯基、1-咪唑烷基、1-咪唑基、1-吡唑烷基、1-吡唑啉基、1-吡唑基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-噁唑烷基、吗啉代、硫吗啉代、1-二氢吲哚基、2-二氢异吲哚基、1-吲哚基、2-异吲哚基、1-四氢喹啉基、2-四氢异喹啉基和哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基。具体地，优选的是哌啶子基、哌嗪-1-基和哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基。
“芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)”和“脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)”是指其中芳族杂环基或脂族杂环基与C1-C6亚烷基部分结合的单价基团。“芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)”和“脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)”中的“C1-C6亚烷基部分”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的“二价烷基(通过从烷烃中除去两个氢原子而形成的基团)”。具体实例包括通过从作为上述“C1-C6烷基”的实例而指出的每个基团中除去一个氢原子而形成的基团。芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)中的“芳族杂环基团部分”具有与上述芳族杂环基团相同的含义且具体实例包括作为上述芳族杂环基团的实例而指出的基团。脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)中的“脂族杂环基团部分”具有与上述脂族杂环基团相同的含义且具体实例包括作为上述脂族杂环基团的实例而指出的基团。
在本说明书中，除非另有说明，每个基团中的“-(C1-C6亚烷基)”具有与上述“-(C1-C6亚烷基)”相同的定义。
“芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)”的优选实例包括但不限于芳族杂环基甲基、芳族杂环基乙基和芳族杂环基丙基且更优选的实例包括但不限于咪唑基甲基、咪唑基乙基和咪唑基丙基且最优选的实例包括但不限于咪唑基乙基。
“脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)”的优选实例包括但不限于脂族杂环基甲基、脂族杂环基乙基和脂族杂环基丙基且更优选的实例包括但不限于吗啉代甲基、吗啉代乙基、吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌啶基丙基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基和吡咯烷基丙基且最优选的实例包括但不限于吗啉代丙基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌啶基乙基和哌啶基甲基。
“芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)氨基”和“脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)氨基”是指其中氨基中的氢原子被上述“芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)”或“脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)”代替的基团。
“脂族杂环基-氨基”是指氨基中的氢原子被上述脂族杂环基团代替的基团。
“C1-C6氨基烷基”是指其中上述烷基中的任意氢原子被氨基代替的基团。
“C1-C6烷基氨基”和“二(C1-C6烷基)氨基”分别是指其中氨基中的1个氢原子被上述C1-C6烷基代替的基团和其中氨基中的2个氢原子被上述C1-C6烷基代替的基团。在本申请中，“C1-C6烷基氨基”和“二(C1-C6烷基)氨基”中的C1-C6烷基部分中的氢原子可为氘。
“C2-C7烷酰基氨基”和“C1-C6烷基磺酰基氨基”分别是指其中氨基中的一个氢原子被“C2-C7烷酰基”和“C1-C6烷基磺酰基”代替的基团。
“C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)”、“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”和“C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)”分别是指其中“C1-C6烷基氨基”、“二(C1-C6烷基)氨基”和“C2-C7烷酰基氨基”与“(C1-C6亚烷基)”结合的基团。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)”是指其中“二(C1-C6烷基)氨基”与“(C1-C6亚烷基氧基)”结合的基团。
“C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)”、“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”、“C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)”和“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)”中的“C1-C6亚烷基部分”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的“二价烷基(通过从烷烃中除去两个氢原子而形成的基团)”。具体实例包括通过从作为上述“C1-C6烷基”的实例而指出的每个基团中除去一个氢原子而形成的基团。
“C1-C6氨基烷基”、“C1-C6烷基氨基”、“二(C1-C6烷基)氨基”、“C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)”、“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”、“C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)”和“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)”中的“C1-C6烷基部分”具有与上述C1-C6烷基部分相同的含义且具体实例包括作为上述C1-C6烷基部分的实例而指出的基团。二(C1-C6烷基)氨基中的两个烷基部分可相同或不同。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基”是指其中上述“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”与羰基结合的单价基团。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基羰基”是指以下单价基团，在所述单价基团中其中氨基中的一个氢原子被上述“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”代替的基团与羰基结合。
“C1-C6氨基烷基羰基”是指其中上述“C1-C6氨基烷基”与羰基结合的单价基团。
“C1-C6氨基烷基羰基氨基”是指其中氨基中的一个氢原子被上述“C1-C6氨基烷基羰基”代替的单价基团。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基”是指其中上述“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”与羰基结合的单价基团。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)羰基氨基”是指其中氨基中的一个氢原子被上述“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6烷基)羰基”代替的单价基团。
“脂族杂环基团-羰基”是指其中上述“脂族杂环基团”与羰基结合的单价基团。
“脂族杂环基团-羰基氨基”是指其中氨基中的一个氢原子被上述“脂族杂环基团-羰基”代替的单价基团。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基”是指其中氨基中的一个氢原子被上述“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”代替的单价基团。
“C1-C6羟基烷基”是指其中烷基中的任意氢原子被羟基代替的基团。
“C1-C6氨基烷基氧基”是指其中羟基中的氢原子被上述“C1-C6氨基烷基”代替的单价基团。
“C1-C6氨基烷基”的优选实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、1-氨基-1-甲基乙基和3-氨基-2-甲基丙基。
“C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)”的优选实例包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基和乙基氨基丙基。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)”的优选实例包括二甲基氨基甲基、(甲基)(乙基)氨基甲基、二乙基氨基甲基、二(叔丁基)氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基丙基和二乙基氨基丙基。
“C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)”的优选实例包括乙酰基氨基甲基、乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基丙基和3-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基。
“二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)”的优选实例包括二(C1-C6烷基)氨基甲基氧基、二(C1-C6烷基)氨基乙基氧基和二(C1-C6烷基)氨基丙基氧基且更优选的实例包括二甲基氨基乙基氧基和二甲基氨基丙基氧基。
任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-C6烷基磺酰基、任选取代的C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)、任选取代的C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)和任选取代的二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)的取代基可相同或不同且可为一个至允许数目的取代基，例如优选为1-3个取代基。具体实例包括但不限于卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、苄基酰脲基、(C1-C6烷基)酰脲基、C2-C7烷酰基氨基、脂族杂环基团[其可取代有C1-C6烷基(所述C1-C6烷基具有与上述C1-C6烷基相同的含义)]、二甲基氨基丙基氨基羰基、氨基环己基氨基羰基、氧代和脂族杂环基-羰基[其可取代有C1-C6烷基(所述C1-C6烷基具有与上述C1-C6烷基相同的含义)]。
任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C3-C8环烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳族杂环基团、任选取代的脂族杂环基团、任选取代的芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)、任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)、任选取代的与相邻的氮原子一起形成的杂环基团和任选取代的二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)的取代基可相同或不同且可为一个至允许数目的取代基，例如优选为1-3个取代基。具体实例包括但不限于：
卤素，
羟基，
氰基，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，
羧基，
C1-C6烷氧基羰基，
三氟甲氧基，
二氟甲氧基，
三氟甲基，
二氟甲基，
氨基，
C1-C6烷基氨基(其中C1-C6烷基可具有羟基作为取代基)，
二(C1-C6烷基)氨基，
二烯丙基氨基，
C1-C6烷基磺酰基氨基，
C2-C7烷酰基氨基，
氨甲酰基，
氨磺酰基，
苄基酰脲基，
(C1-C6烷基)酰脲基，
C1-C6羟基烷基，
C1-C6氨基烷基，
C1-C6氨基亚烷基氧基，
C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)(其中C1-C6烷基可具有卤素作为取代基)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中C1-C6烷基或C1-C6亚烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基羰基，
脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基、羟基、卤素、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基作为取代基)，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或卤素作为取代基)，
脂族杂环基-羰基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)，
脂族杂环基-羰基氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)，
脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)氨基，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)氧基，
芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)，
脂族杂环基-磺酰基(其可取代有C1-C6烷基)，
C1-C6氨基烷基羰基氨基，
羟基苯基，
二甲基氨基羰基，
氨基环己基氨基羰基，
甲基哌嗪基膦酰基，
C3-C8环烷基(其中所述环烷基可具有氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)，和
氧代。
具体地，作为式(I)中更优选的取代基的选自A或B组取代基的取代基如下所述。
A组取代基：卤素；
B组取代基：
卤素，
羟基，
氰基，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，
三氟甲氧基，
氨基，
C1-C6烷基氨基，
二(C1-C6烷基)氨基，
C1-C6烷基磺酰基氨基，
C1-C6氨基烷基，
脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基或C1-C6烷氧基作为取代基)，
脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基、氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或卤素作为取代基)，
脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)，
C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中C1-C6烷基或C1-C6亚烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)，
氨甲酰基，
氨磺酰基，
(C1-C6烷基)酰脲基，
苄基酰脲基，
二甲基氨基丙基氨基羰基，
氨基环己基氨基羰基，
C1-C6氨基烷基羰基氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)羰基氨基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基，
脂族杂环基-羰基氨基，
C2-C7烷酰基氨基，
C1-C6氨基亚烷基氧基，
环己基(其中所述环己基可具有氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)，和
氧代。
另外，作为式(IA)和(IB)中更优选的取代基的选自C-I组取代基的取代基如下所述。
C组取代基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基和二(C1-C6烷基)氨基；
D组取代基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或卤素作为取代基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中任意一个C1-C6烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)羰基氨基、脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷氧基作为取代基)和脂族杂环基-羰基氨基；
E组取代基：卤素、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中所述C1-C6亚烷基可具有羟基作为取代基)、氨基、C2-C7烷酰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基和脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)；
F组取代基：氨甲酰基、氨基、C1-C6氨基烷基、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)和可取代有C1-C6烷基的脂族杂环基团；
G组取代基：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6烷基)酰脲基、苄基酰脲基和脂族杂环基团；
H组取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基羰基和氨基环己基氨基羰基；
I组取代基：脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基或C1-C6烷基氨基作为取代基)；脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)；脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)；C1-C6氨基亚烷基氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基；环己基(其中所述环己基可具有氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)。
本申请示例的每个取代基中的(C1-C6烷基)酰脲基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C2-C7烷酰基氨基和C1-C6烷基磺酰基氨基中的“C1-C6烷基部分”具有与上述C1-C6烷基部分相同的含义且具体实例包括作为上述C1-C6烷基部分的实例而指出的基团等。二(C1-C6烷基)氨基中的两个烷基部分可相同或不同。
“(C1-C6烷基)酰脲基”的优选实例包括但不限于甲基酰脲基和乙基酰脲基。
“C1-C6羟基烷基”的优选实例包括但不限于羟基甲基和羟基乙基。
“C1-C6烷基磺酰基氨基”的优选实例包括但不限于甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。
“C1-C6烷基氨基”的优选实例包括但不限于甲基氨基和乙基氨基。
“二(C1-C6烷基)氨基”的优选实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。
“C2-C7烷酰基氨基”的具体实例包括但不限于乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基和己酰基氨基。具体地，优选的是乙酰基氨基。
另外，每个取代基组中更优选的实例如下所述。
对于取代基C，二甲基氨基是最优选的。
对于取代基D，甲基、羟基、氨基甲基、二甲基氨基甲基、(CD3)2NCH2-(其中D是指氘原子)、乙基甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二叔丁基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、氰基甲基(甲基)氨基甲基、2-羟基乙基(甲基)氨基甲基、吡咯烷基、甲氧基吡咯烷基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌嗪基甲基、氟吡咯烷基甲基、羟基吡咯烷基甲基、羟基甲基吡咯烷基甲基、甲氧基吡咯烷基甲基、氨基哌啶基甲基、二甲基氨基甲基羰基氨基、1-氨基乙基羰基氨基、1-氨基异丁基羰基氨基或吡咯烷基羰基氨基是最优选的。
对于取代基E，卤素、氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基、2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基氨基、二甲基氨基、甲基哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基或甲基哌嗪基乙基是更优选的且二甲基氨基甲基是最优选的。
对于取代基F，氨甲酰基、氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吗啉代、吗啉代甲基或4-甲基哌嗪基是优选的且二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、吡咯烷基甲基、吗啉代甲基或4-甲基哌嗪基是最优选的。
对于取代基G，卤素、羟基、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、二甲基氨基甲基、甲基酰脲基、苄基酰脲基或哌嗪基是更优选的且卤素、羟基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基是最优选的。
对于取代基H，卤素、氰基、甲基、甲氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基羰基或氨基环己基氨基羰基是优选的且氰基是最优选的。
对于取代基I，二甲基氨基甲基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、氨基哌啶基、甲基氨基哌啶基、甲基吡咯烷基、吡咯烷基甲基、氨基吡咯烷基、甲基氨基吡咯烷基、二甲基氨基吡咯烷基、哌啶基氨基、吡咯烷基氨基、氨基环己基、甲基氨基环己基、2-氨基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-吡咯烷基乙基或二甲基氨基乙基氧基是最优选的。
化合物(I)的药用盐是指药用酸加成盐、氨基酸-加成的盐或诸如此类的盐。化合物(I)的药用酸加成盐的具体实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐及诸如此类的盐且药用氨基酸-加成的盐的实例包括例如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的加成盐。
涉及MELK过表达的疾病的实例(可用包含本发明化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物对所述疾病进行治疗和/或预防)包括但不限于癌症、乳癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、慢性髓细胞样白血病(CML)、结肠直肠癌、子宫内膜异位症、食道癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和小细胞肺癌(SCC)。可进行治疗和/或预防的癌症的实例包括但不限于乳癌、膀胱癌、宫颈癌、胆管细胞癌、CML、结肠直肠癌、子宫内膜异位症、食道癌、胃癌、肝癌、NSCLC、淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌和SCC。
化合物(I)包括可具有立体异构体例如区域异构体、几何异构体、光学异构体和互变异构体的化合物且包括它们及它们的混合物在内的所有可能异构体都涵盖在本发明中。
当要得到化合物(I)的盐时，如果获得盐形式的化合物(I)则可对其原样进行纯化且如果获得游离形式的化合物(I)，则可分离出化合物(I)且通过将其溶解或混悬在适当的溶剂中并添加酸或氨基酸来形成盐。
另外，化合物(I)及其药用盐可按与水或各种其它溶剂形成的加合物形式存在且这些加合物也包括在本发明中。
本发明化合物(I)的具体实例显示在表1中。然而，本发明化合物不限于此。(实施例编号与上述化合物编号对应)。
表1
可将化合物(I)及其药用盐按原样单独给药；然而，通常需要将它们以各种药物制剂形式加以提供。所述药物制剂用于动物或人。
本发明药物制剂可只含有化合物(I)或其药用盐作为活性成分，或含有化合物(I)或其药用盐与任意其它用于治疗的活性成分的混合物作为活性成分。另外，可通过以下方式经由药物制剂技术领域公知的任意方法生产这些药物制剂，所述方式为将活性成分与一种或多种类型的药用载体(例如稀释剂、溶剂和赋形剂)混合。
期望的是使用最有效用于治疗的给药途径且所述途径的实例包括口服途径或非经肠途径(例如静脉内途径)。
给药形式为例如片剂和注射剂。
可用例如以下赋形剂生产适于口服给药的片剂及诸如此类的制剂，所述赋形剂为例如乳糖、崩解剂例如淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁和粘合剂例如羟基丙基纤维素。
可用例如以下溶剂或稀释剂生产适于非经肠给药的注射剂及诸如此类的制剂，所述溶剂或稀释剂为例如盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。
化合物(I)或其药用盐的剂量及给药次数依据给药形式、患者的年龄和体重、待治疗病症的性质或严重程度及诸如此类的因素而不同，但对于口服给药，其通常为0.01mg-1000mg，对于成人优选在0.05mg-100mg范围内且将其每天给药一次至数次。在非经肠给药例如静脉内给药的情况下，向成人给药0.001mg-1000mg，或优选0.01mg-100mg，每天一次至数次。然而，这些剂量和给药次数依据上述提及的各种条件而变化。
下文中，将参考实施例对本发明进行具体描述，但本发明范围并不能被解释为限于所述实施例。
可将以下实施例中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所通过的方式是除非另有说明使它们经历合成有机化学中常用的分离和纯化方法且所述方法的实例包括过滤、萃取、洗涤、干燥，浓缩、重结晶和各种类型的色谱。可选择地，可使中间体不经纯化即进行下一反应。
另外，在下示实施例中，除非另有说明，如果所定义的基团在生产方法的条件下发生变化或不适于进行所述方法，则可通过使用合成有机化学中常用的用于引入或除去保护基的方法(例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”,T.W.Greene,John Wiley&Sons Inc.,1999)来生产所述重要化合物。另外，反应过程的顺序例如取代基的引入在必要时可发生变化。
实施例
制备上述化合物的具体方法将如下所述。
方案1
在原甲酸三乙酯和适当取代的酯B存在下对所需苯胺A进行加热，得到缩合产物C(方案1)。将中间体C在导热姆A(Dowtherm A)中加热以促进分子内环化并得到取代的喹啉D。最后使用磷酰氯将位于4位的羟基转化成氯，得到关键中间体E(方案1)。
方案2
在各种反应条件下使存在于中间体E中的氯进行反应(例如用胺R6R7N进行置换或进行由金属介导的交叉偶联)以在喹啉环的4位安置所需取代基(R2,2A)并得到化合物F-1。任选地，可在适当的条件下使中间体E进行反应(例如由金属介导的交叉偶联)以在喹啉环的6位安置适当的取代基(R3,3A)并得到化合物F-2。最后可分别用所需R3和R2取代基对中间体F-1和F-2进行修饰，得到喹啉化合物G(方案2)。
方案3
通过用适当的R3基团对溴进行置换将中间体D(其中R1=乙酯基)转化成中间体H。然后与磷酰氯反应，得到4-氯喹啉中间体I(方案3)。使这些中间体在各种反应条件下进行反应以安置所需R2取代基并得到化合物J。最后对乙酯基进行皂化且使酸中间体与所需胺(R8R9N)反应，得到喹啉化合物K(方案3)。
方案4
使所需苯胺A与原甲酸三乙酯缩合且使中间体环化，得到其中R1为质子的喹啉中间体D(方案4)。中间体D先后用磷酰氯和N-碘琥珀酰亚胺处理，得到其中R1为碘的化合物E。对碘进行转化以将R1基团代替成如权利要求书所述。最后将4位和6位转化成适当的R2和R3取代基，得到喹啉化合物G(方案4)。
一般操作A-1(叔丁氧羰基脱保护方案)
向用叔丁氧羰基保护的胺于THF中的混悬液(0.1M)中加入过量的HCl水溶液且将反应混合物在65℃加热直到LCMS分析表明反应完成。冷却反应混合物且浓缩，得到所需化合物G，其为HCl盐。
一般操作A-2(叔丁氧羰基脱保护方案)
向用叔丁氧羰基保护的胺于THF中的混悬液(0.1M)中加入三氟乙酸且将反应混合物在65℃加热直到LCMS分析表明反应完成。冷却反应混合物，浓缩且残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%甲醇/水(含有0.05%TFA))来纯化。合并所需馏分，浓缩并洗脱通过离子交换柱(甲醇用作初始的洗脱剂且7N甲醇/氨用作接下来的洗脱剂)，得到产物G，其为游离碱。
一般操作B(4位氯置换)
向中间体E(1.0当量)于二噁烷中的混悬液中加入所需胺(1.0-2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.0-5.0当量)且将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且残余物通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物F。
一般操作C(4位氯置换)
向中间体E(1.0当量)于二噁烷:DMF的2:1混合物中的混悬液中先后加入所需胺(1.0-2.0当量)、N,N-二异丙基乙胺(2.0-5.0当量)和经微细研磨的K2CO3(2.0-3.0当量)且将反应混合物在100℃加热16小时。冷却反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且残余物通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物F。
一般操作D(使用微波条件来进行6位取代)
向中间体F(1.0当量)、所需硼酸酯(1.5-2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1-0.2当量)于二噁烷中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,3.0-4.0当量)。反应混合物用氮气脱气并置于微波反应器中在120-140℃保持30-60min。冷却反应混合物且通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物G。
一般操作E(硼酸酯的合成)
向适当的芳基溴化物(1.0当量)、联硼酸二频那醇酯(1.5-2.0当量)和K2CO3(2.0-3.0当量)于二噁烷中的混悬液中加入Pd(dppf)Cl2(0.05-0.1当量)。反应混合物用氮气脱气，然后在80℃加热2-16小时。冷却反应混合物，浓缩且残余物通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/己烷梯度)来纯化，得到所需产物。在一些情况下，产物用己烷或己烷/二氯甲烷混合物重结晶。
一般操作F(6位取代)
向中间体F(1.0当量)、所需硼酸酯(1.5-2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1-0.2当量)于二噁烷中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,3.0当量)。反应混合物用氮气脱气，然后在80℃加热2-3小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物。
一般操作A-2(在酸性条件下进行4位取代)
向适当的6-溴-4-氯喹啉于二噁烷:DMF的2:1混合物中的溶液中加入所需胺和对甲苯磺酸(0.8当量)。将反应混合物在80℃加热2-16小时，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释且用乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物。
一般操作H(含有4位的取代的吡啶和嘧啶)
向2-氯-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基嘧啶于THF中的溶液(0.1M)中加入所需胺(1.1-1.6当量)和三乙胺(1.1-1.6当量)且将反应混合物在室温搅拌直到LCMS分析表明反应完成。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，先后用1N HCl水溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃或乙醇中(0.1-0.3M)，脱气并置于含有Pd/C(10%,0.1当量)和氢气(40-50psi)的帕尔震摇器中。使反应在室温进行直到LCMS分析表明反应完成。反应混合物用硅藻土过滤且浓缩滤液，得到所需苯胺。
一般操作I(含有4位的取代的吡啶和嘧啶)
向2-氯-5-硝基吡啶或2-氯-5-硝基嘧啶于二噁烷中的溶液(0.1M)中加入所需醇(1.1当量)和氢化钠(60%于油中的分散液,1.1当量)且将反应混合物在室温搅拌直到LCMS分析表明反应完成。将反应混合物倒在冰水上且产物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃或乙醇中(0.1-0.3M)，脱气并置于含有Pd/C(10%,0.1当量)和氢气(40-50psi)的帕尔震摇器中。使反应在室温进行直到LCMS分析表明反应完成。反应混合物用硅藻土过滤且浓缩滤液，得到所需苯胺。
一般操作J(通过还原氨化以一锅法制备4位胺)
在氮气气氛下向所需胺(1.4当量)于二氯甲烷中的溶液(0.1M)中加入乙酸钠(1.4当量)且将混合物搅拌15分钟，然后加入4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物再搅拌15分钟，然后小心加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)且搅拌反应混合物直到LCMS分析表明反应完成。过滤反应混合物且浓缩滤液。将粗产物溶解在四氢呋喃和HCl水溶液(3N)的1:1混合物中且将混合物在室温搅拌12小时。浓缩反应混合物且加入氢氧化钠水溶液(6N)直到实现碱性pH。产物用氯仿和异丙醇的3:1混合物萃取，干燥有机层并除去溶剂，得到所需胺。
实施例384
3-(4-溴苯基氨基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯
搅拌的3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(20g,0.141mol)、原甲酸三乙酯(28mL,0.169mol)和4-溴苯胺(24.2g,0.141mol)的混合物用迪安-斯托克分水器(DeanStark trap)在130℃加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释且用硅胶垫过滤。浓缩滤液，得到所需产物(26.5g,55%)，其为黄色固体。ESI MS m/z324[C14H14BrNO2+H]+。
实施例385
(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
将导热姆加热至250℃，逐份加入3-(4-溴苯基氨基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯(24g,74.1mmol)且在加完后将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，用2:1己烷/乙醚稀释并过滤，得到所需产物(9.71g,45%)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),3.73-3.49(m,J=7.5,5.0Hz,1H),1.15-0.76(m,4H)。
实施例386
(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
将磷酰氯(50mL,0.547mol)冷却至0℃且加入(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(21g,67.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2小时且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并倒在冷30%氢氧化铵水溶液中。分离水层且用二氯甲烷萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶塞来纯化，得到所需产物(5.8g,22%)，其为棕色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,J=6.4Hz,1H),8.55-8.49(m,1H),8.07-7.97(m,1H),7.91(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),2.69-2.54(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.28-1.19(m,2H)。
实施例387
2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯
4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(31.6g,0.200mol)、原甲酸三乙酯(41.6mL,0.250mol)和4-溴苯胺(36.1g,0.210mol)的混合物用迪安-斯托克分水器在150℃加热2小时。然后加入原甲酸三乙酯(20.8mL)且将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用1:1二氯甲烷/己烷(200mL)稀释且用硅胶塞过滤。浓缩滤液，用己烷研磨并过滤，得到所需产物(33.2g,53%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.80(d,J=11.9Hz,1H),8.46(d,J=13.0Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.12-6.96(m,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.89-3.72(m,1H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)。
实施例388
1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
向250℃的导热姆中逐份加入2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(33.2g,97.6mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤所得析出物，得到所需产物(17g,59%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),4.11-3.89(m,1H),1.06(dd,J=6.8,1.6Hz,6H)。
实施例389
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
将1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(16.0g,54.4mmol)加到磷酰氯(160mL)中且将反应混合物在85℃搅拌1.5小时。冷却反应混合物并在0℃缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的2:1溶液中。分离有机层且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(14.8g,89%)，其为黄色固体。ESI MS m/z312[C13H11BrClNO+H]+。
实施例390
3-(4-溴苯基氨基)-2-(甲基磺酰基)丙烯酸乙酯
2-(甲基磺酰基)乙酸乙酯(1.9g,11.4mmol)、原甲酸三乙酯(5.64mL,34.2mmol)和乙酸酐(5mL)的混合物用迪安-斯托克分水器在130℃加热5小时。冷却反应混合物，加入4-溴苯胺(3.1g,18.0mmol)且将反应混合物在150℃加热2小时。冷却反应混合物，浓缩且残余物通过柱色谱来纯化，得到所需产物(1.08g,两步收率为27%)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.58(d,J=13.5Hz,1H),8.39(d,J=13.7Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.15-7.02(m,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.19(s,3H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例391
6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-醇
向250℃的导热姆中逐份加入3-(4-溴苯基氨基)-2-(甲基磺酰基)丙烯酸乙酯(1.08g,3.10mmol)且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤所得析出物，得到所需产物(573mg,61%)，其为褐色固体。ESI MS m/z302[C10H8BrNO3S+H]+。
实施例392
6-溴-4-氯-3-(甲基磺酰基)喹啉
将6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-醇(573mg,1.90mmol)加到磷酰氯(19mL)中且将反应混合物在100℃搅拌16小时。加入额外的THF(5mL)且将反应混合物在100℃搅拌4小时。冷却反应混合物并缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的2:1溶液(将溶液预先冷却至0℃)中。分离各层且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(360mg,59%)，其为白色固体。ESI MS m/z321[C10H7BrClNO2S+H]+。
实施例393
2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯
搅拌的3-氧代丁酸乙酯(3.16mL,25.0mmol)、原甲酸三乙酯(4.99mL,30.0mmol)和溴苯胺(4.47g,26.0mmol)的混合物用迪安-斯托克分水器在150℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温且将所得析出物混悬在1:1乙醚/己烷中且过滤，得到所需产物(3.4g,44%)，其为棕色固体。ESI MS m/z312[C13H14BrNO3+H]+。
实施例394
1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)乙酮
向250℃的导热姆中逐份加入2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酸乙酯(3.4g,10.9mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤所得析出物，得到所需产物(2.2g,76%)，其为棕色固体。ESI MS m/z266[C11H8BrNO2+H]+。
实施例395
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮
将1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)乙酮(2.2g,8.27mmol)混悬在磷酰氯(30mL)中，将反应混合物加热至85℃并搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并缓慢倒入冷却至0℃的饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的2:1溶液中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱来纯化，得到所需产物(710mg,72%)，其为浅棕色固体。ESI MS m/z280[C11H7BrClNO+H]+。
实施例396
2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-5-甲基-3-氧代己酸乙酯
搅拌的5-甲基-3-氧代己酸甲酯(2.14g,13.5mmol)、原甲酸三乙酯(2.64mL,16.2mmol)和溴苯胺(2.32g,13.5mmol)的混合物用迪安-斯托克分水器在150℃加热3小时。然后加入原甲酸三乙酯(2.69mL)且将混合物继续搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释且用硅胶垫过滤。塞用1:1二氯甲烷/己烷洗涤，浓缩滤液且残余物通过柱色谱来纯化，得到所需产物(2.37g,50%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z354[C16H20BrNO3+H]+。
实施例397
1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
向250℃的导热姆中逐份加入2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-5-甲基-3-氧代己酸乙酯(700mg,6.75mmol)于导热姆(5mL)中的溶液且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤所得析出物，得到所需产物(490mg,23%)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.55(d,J=6.4Hz,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),2.21-2.04(m,1H),0.91(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例398
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮
将1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(300mg,0.970mmol)加到磷酰氯(9.7mL)中且将反应混合物在85℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并缓慢倒入冷却至0℃的饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的2:1溶液中。分离有机层且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物(309mg,98%)，其为黄色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.91(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),2.96(d,J=6.9Hz,2H),2.39-2.23(m,1H),1.03(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例399
3-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯
搅拌的3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(3.49g,26.3mmol)、原甲酸三乙酯(5.2mL,31.6mmol)和4-溴-3-氟苯胺(4.47g,26.0mmol)的混合物用迪安-斯托克分水器在140℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释且用硅胶垫过滤。浓缩滤液，得到所需产物(7.5g,85%)，其为浅黄色固体。ESI MS m/z343[C14H13BrFNO3+H]+。
实施例400
(6-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向250℃的导热姆中逐份加入3-(4-溴-3-氟苯基氨基)-2-(环丙基羰基)丙烯酸甲酯(7.5g,21.9mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤所得析出物，得到所需产物(5.38g,79%)，其为棕色固体。ESI MS m/z311[C13H9BrFNO2+H]+。
实施例401
(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
在0℃将(6-溴-7-氟-4-羟基喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(3.35g,10.8mmol)混悬在磷酰氯(10mL)中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后滴加2M氢氧化铵直到形成固体。加入乙酸乙酯并分离各层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱来纯化，得到所需产物(1.5g,42%)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.63(d,J=7.2Hz,1H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),2.70-2.45(m,1H),1.55-1.35(m,2H),1.35-1.05(m,2H)。
实施例1001
2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯
搅拌的丙酰基乙酸乙酯(33g,0.23mol)、原甲酸三乙酯(46mL,0.28mol)和4-溴苯胺(42g,0.24mol)的混合物用迪安-斯托克分水器在150℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。用1:1己烷/乙醚研磨，得到所需产物(25.1g,33%)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(d,J=13.1Hz,1H),8.42(d,J=13.1Hz1H),7.64-7.51(m,2H),7.50-7.34(m,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.86(q,J=7.3Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.02(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例1002
1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)丙-1-酮
将导热姆A(200mL)加热至240℃。逐份加入2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代戊酸乙酯(25.1g,77mmol)。然后将反应混合物加热至250℃并搅拌1.25小时。将反应混合物缓慢冷却至室温并形成析出物。混悬液用己烷(500mL)稀释并过滤，得到所需产物(15.9g,73%)，其为褐色固体。1HNMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.64(brs,1H),8.56(s,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),3.10(q,J=7.2Hz,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例1003
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮
将1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)丙-1-酮(21g,67.7mmol)加到磷酰氯(80mL)中。然后将所得混悬液加热至85℃并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并小心倒入饱和碳酸氢钠(250mL)和2N氢氧化钠水溶液(250mL)的混合物中。然后溶液用乙酸乙酯萃取，合并的有机物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需产物(16g,96%)，其为褐色固体。APCI MS m/z298[C12H9BrClNO+H]+。
实施例1004
2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代己酸乙酯
搅拌的3-氧代己酸乙酯(12.1mL,75mmol)、原甲酸三乙酯(16.6mL,100mmol)和4-溴苯胺(12.9g,75mmol)的混合物用迪安-斯托克分水器在120℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温。所得固体用乙醚研磨，得到所需产物(8.17g,32%)，其为白色固体。ESI MS m/z340[C15H18BrNO3+H]+。
实施例1005
1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)丁-1-酮
向250℃的导热姆(82mL)中逐份加入2-(((4-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代己酸乙酯(700mg,6.75mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤析出物且用己烷冲洗，得到所需产物(3.73g,53%)，其为浅棕色固体。ESI MS m/z294[C13H12BrNO2+H]+。
实施例1006
1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮
将1-(6-溴-4-羟基喹啉-3-基)丁-1-酮(3.73g,12.7mmol)加到磷酰氯(37mL)中且将反应混合物在75℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并缓慢倒入冷却至0℃的饱和碳酸钠水溶液中。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯)来纯化，得到所需产物(3.90g,98%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z312[C13H13BrClNO+H]+。
实施例1007
4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基甲酸苄酯
向4-(氨基甲基)环己基氨基甲酸苄酯(15.0g,57mmol)于水(150mL)中的混悬液中加入甲醛(14.0mL,0.17mol,37%溶液)和甲酸(6.5mL,0.17mol)。将混合物加热回流2小时，冷却至室温，用2N NaOH中和且用CH2Cl2萃取。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(15.87g,96%)，其为褐色蜡状固体。APCI MS m/z291[C17H26N2O2+H]+。
实施例1008
反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺二乙酸盐
向装有Pd/C(1.5g,Degussa型E101)的烧瓶中加入甲醇/乙酸(100mL,3:1)。加入4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基甲酸苄酯(15.8g,54mmol)于甲醇/乙酸(300mL,3:1)中的溶液。添加氢气气囊且将反应混合物在室温搅拌6小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液并与甲苯共沸。真空干燥稠厚油状物，得到所需产物(17.9g,粗品)，其为蜡状固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ3.11-2.98(m,1H),2.78(d,J=7.0Hz,2H),2.69(s,6H),2.07(brd,J=13.9Hz,4H),2.02-1.86(m,2H),1.92(s,6H),1.79-1.67(m,1H),1.53-1.35(m,2H),1.20-1.05(m,2H)。
实施例1009
6-溴-N-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-胺
按照一般操作C使6-溴-4-氯-3-(甲基磺酰基)喹啉(6.5g,20mmol)与(1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺盐酸盐(6.0g,26mmol)反应，得到所需产物(5.7g,64%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z 440[C19H26BrN3O2S+H]+。
实施例1010
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
向1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(500mg,1.67mmol)于二噁烷(10mL)和DMF(4mL)中的混悬液中加入反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺二乙酸盐(583mg,2.11mmol)和Cs2CO3(3.27g,10.0mmol)。然后将所得混悬液加热至90℃并搅拌5.5小时。将反应混合物冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。然后溶液先后用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-10%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(403mg,58%)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(d,J=8.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.83-7.67(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.08(q,J=7.2Hz,2H),2.24(s,6H),2.21-2.12(m,2H),1.98(d,J=13.4Hz,2H),1.61-1.42(m,3H),1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.19-1.00(m,2H)。
实施例1011
1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(800mg,2.68mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(692mg,3.21mmol)反应，得到所需产物(629mg,58%)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.77(brd,J=8.1Hz,1H),9.01(s,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.84-7.68(m,2H),4.05-3.89(m,1H),3.08(q,J=7.2Hz,2H),2.33(s,6H),2.33-2.23(m,2H),2.12-1.99(m,2H),1.63-1.31(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例1012
1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(750mg,2.51mmol)与4-(二甲基氨基甲基)苯胺(377mg,2.51mmol)反应，得到所需产物(889mg,86%)，其为黄色固体。APCI MS m/z412[C21H22BrN3O+H]+。
实施例1013
甲磺酸(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯
向(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.05g,22mmol)于二氯甲烷(70mL)中的混悬液中加入三乙胺(3.8mL,27.3mmol)。将所得混悬液冷却至0℃并滴加甲磺酰氯(1.78mL,23mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后溶液用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到所需产物(6.65g,98%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.39(br s,1H),4.03(d,J=7.5Hz,1H),3.39(br s,1H),3.00(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.79-1.62(m,1H),1.20-1.02(m,4H)。
实施例1014
(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(1.84g,6.0mmol)于乙腈(30mL)中的混悬液中加入K2CO3(1.66g,12mmol)和KI(600mg,3.6mmol)。滴加吡咯烷(5.01mL,60mmol)。将反应混合物在85℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(1.28g,76%)，其为白色固体。ESI MS m/z283[C16H30N2O2+H]+。
实施例1015
(反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(942mg,3.07mmol)于乙腈(15mL)中的混悬液中加入K2CO3(1.27g,9.21mmol)和KI(100mg,0.60mmol)。加入(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(385mg,3.07mmol)。将反应混合物在50℃加热72小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(265mg,29%)，其为白色固体。ESI MS m/z301[C16H29FN2O2+H]+。
实施例1016
反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺二盐酸盐
向(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.28g,4.53mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(6mL)和水(6mL)且将反应混合物在65℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温且浓缩，得到所需产物(1.2g,>99%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z183[C11H22FN2+H]+。
实施例1017
(顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯
向二甲胺溶液(33%于乙醇中,7mL)中加入顺式-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.08mmol)。将所得溶液在室温搅拌4小时且浓缩，得到所需产物(840mg,100%)，其为白色固体。ESI MS m/z273[C14H28N2O3+H]+。
实施例1018
顺式-4-氨基-1-((二甲基氨基)甲基)环己醇
向HCl溶液(2.0M于乙醚中,10mL,20mmol)中加入(顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(840mg,3.08mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时且浓缩。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和1M氢氧化钠水溶液(50mL)且所得溶液用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到所需产物(90mg,12%)，其为白色半固体。ESI MSm/z173[C9H20N2O+H]+。
实施例1019
(1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(371mg,1.5mmol)于二甲胺(2.0M于THF中的溶液,5mL,10mmol)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg,3.0mmol)。将所得混悬液在室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(225mg,54%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z277[C16H24N2O2+H]+。
实施例1020
N1,N1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1,5-二胺二盐酸盐
按照一般操作A-1使(1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(225mg,0.814mmol)与6N HCl水溶液(2mL)反应，得到所需产物，其为浅棕色固体，所述固体不经进一步纯化即用于下一步。ESI MS m/z177[C11H16N2+H]+。
实施例1021
(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向(反式-4-(2-氨基乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(970mg,4mmol)和低聚甲醛(360mg,12mmol)于甲醇(40mL)中的混悬液中加入氰基硼氢化钠(754mg,12mmol)和乙酸(1滴)。将所得混悬液在室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液稀释且用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(336mg,31%)，其为白色固体。ESI MS m/z271[C15H30N2O2+H]+。
实施例1022
甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.0mmol)于THF(25mL)中的溶液中加入三乙胺(0.70mL,5.0mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.15mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到所需产物(1.02g,100%)，其为黄色固体。ESI MS m/z323[C15H22N4O4+H]+。
实施例1023
(1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,3.2mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt.%,500mg)。将反应混合物在压力为1atm的氢气下搅拌16小时，用硅藻土过滤且浓缩，得到所需产物(940mg,100%)，其为红色油状物。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1024
甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向甲基(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,4.67mmol)于THF(25mL)中的溶液中加入三乙胺(0.70mL,5.0mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到所需产物(1.03g,99%)，其为黄色固体。ESI MS m/z337[C16H24N4O4+H]+。
实施例1025
(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向甲基(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,3.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入Pd/C(10wt.%,500mg)。将反应混合物在压力为1atm的氢气下搅拌16小时，用硅藻土过滤且浓缩，得到所需产物(902mg,96%)，其为红色油状物。ESI MS m/z307[C16H26N4O2+H]+。
实施例1026
(反式-4-((二甲基-d6-氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基酯(307mg,1.0mmol)于乙腈(4mL)中的混悬液中先后加入KI(332mg,2.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.78mL,10mmol)和二甲基-d6-胺盐酸盐(350mg,4.0mmol)。将反应混合物在微波中在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到所需产物(236mg,90%)，其为浅棕色固体。ESI MS m/z263[C14H22D6N2O2+H]+。
实施例1027
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基-d6-氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
向(反式-4-((二甲基-d6-氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,2.85mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入水(5mL)和HCl(6.0M于H2O中,5.0mL,30mmol)且将反应混合物在65℃加热2小时。冷却至室温后，浓缩反应混合物且将残余物溶解在二噁烷(40mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.0mL,28.7mmol)、K2CO3(1.0g,7.24mmol)和1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(0.59g,2.0mmol)。将反应混合物在100℃加热16小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到所需产物(273mg,33%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z410[C20H20D6BrN3O+H]+。
实施例1028
1-(6-溴-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.0mmol)与1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.30g,1.66mmol)反应，得到所需产物(223mg,52%)，其为浅黄色固体。ESI MS m/z428[C20H22BrN5O+H]+。
实施例1029
(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.0mmol)与(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(442mg,1.45mmol)反应，得到所需产物(446mg,80%)，其为橙红色固体。ESI MS m/z
554[C27H32BrN5O3+H]+。
实施例1030
(1-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(310mg,1.0mmol)与(1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(460mg,1.51mmol)反应，得到所需产物(590mg,100%)，其为橙红色固体。ESI MS m/z580[C29H34BrN5O3+H]+。
实施例1031
1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.0mmol)与1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(0.28g,1.68mmol)反应，得到所需产物(360mg,87%)，其为浅黄色固体。ESI MS m/z414[C19H20BrN5O+H]+。
实施例1032
(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.0mmol)与(1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(440mg,1.50mmol)反应，得到所需产物(273mg,51%)，其为橙色固体。ESI MS m/z540[C26H30BrN5O3+H]+。
实施例1033
(1-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(310mg,1.0mmol)与(1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.71mmol)反应，得到所需产物(350mg,62%)，其为橙红色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1034
1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作A-1使(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(336mg,1.24mmol)与6N HCl水溶液(2mL)反应，得到无色粘稠油状物。将油状物溶解在二噁烷(10mL)和DMF(5mL)中，然后加入1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.0mmol)、K2CO3(0.55g,4.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.8mmol)且将所得混悬液在100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(227mg,54%)，其为浅棕黄色固体。ESI MS m/z418[C21H28BrN3O+H]+。
实施例1035
4-((反式-4-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向甲磺酸(反式-4-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯(300mg,0.66mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(566mg,3.0mmol)于乙腈(5mL)和二噁烷(5mL)中的溶液中加入KI(500mg,3.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.60mL,3.44mmol)且将反应混合物在70℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(248mg,69%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z545[C27H37BrN4O3+H]+。
实施例1036
1-(6-溴-4-((1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(256mg,0.90mmol)与N1,N1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1,5-二胺二盐酸盐(0.814mmol)反应，得到所需产物(19mg,5.5%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z424[C22H22BrN3O+H]+。
实施例1037
(6-溴-4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(155mg,0.5mmol)与顺式-4-氨基-1-((二甲基氨基)甲基)环己醇(90mg,0.37mmol)反应，得到所需产物(72mg,44%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z446[C22H28BrN3O2+H]+。
实施例1038
(反式-4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(310mg,1.0mmol)与(顺式-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(610mg,2.18mmol)反应，得到所需产物(90mg,16%)，其为黄色固体。ESI MS m/z554[C27H32BrN5O3+H]+。
实施例1039
(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向(反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(265mg,0.88mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(6mL)和水(6mL)且将反应混合物在65℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和1M氢氧化钠水溶液(50mL)稀释且用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到白色半固体。将残余物溶解在二噁烷中，然后加入(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(225mg,0.724mmol)、K2CO3(415mg,3.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39mL,3.0mmol)且将所得混悬液在80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(180mg,52%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z474[C24H29BrFN3O+H]+。
实施例1040
(6-溴-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(466mg,1.5mmol)与反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己胺二盐酸盐(847mg,3.0mmol)反应，得到所需产物(180mg,52%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z456[C24H30BrN3O+H]+。
实施例1041
(6-溴-4-((反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(1.16g,3.75mmol)与(反式-4-氨基环己基)甲醇(726mg,5.61mmol)反应，得到所需产物(1.23g,81%)，其为白色固体。ESI MS m/z403[C20H23BrN2O2+H]+。
实施例1042
甲磺酸(反式-4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯
向(6-溴-4-((反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(1.23g,3.05mmol)于二氯甲烷(60mL)中的混悬液中滴加三乙胺(2.09mL,15mmol)和甲磺酰氯(0.35mL,4.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时。然后溶液用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到所需产物(0.98g,67%)，其为白色固体。ESI MS m/z481[C21H25BrN2O4S+H]+。
实施例1043
(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向甲磺酸(反式-4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯(362mg,0.75mmol)和3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(410mg,2.98mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入K2CO3(1.24g,9mmol)、KI(300mg,1.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.9mmol)且将反应混合物在50℃加热16小时和在80℃加热24小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(155mg,42%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z486[C25H32BrN3O2+H]+。
实施例1044
(6-溴-4-((反式-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向甲磺酸(反式-4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯(362mg,0.75mmol)和3-羟基吡咯烷(262mg,3.0mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.8mmol)且将反应混合物在80℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(174mg,49%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z472[C24H30BrN3O2+H]+。
实施例1045
(6-溴-4-((反式-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向甲磺酸(反式-4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯(361mg,0.75mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.30mL,3.75mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.8mmol)且将反应混合物在70℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(150mg,43%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z460[C23H30BrN3O2+H]+。
实施例1046
(6-溴-4-((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
将在密封容器中的甲磺酸(反式-4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基酯(175mg,0.36mmol)于甲胺(2.0M于THF中的溶液,4.0mL,8.0mmol)中的混悬液在微波辐射条件下在120℃加热2小时。将溶液冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%甲醇/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(42mg,28%)，其为白色固体。ESI MS m/z416[C21H26BrN3O+H]+。
实施例1047
(反式-4-((6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(470mg,1.50mmol)与(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(643mg,3mmol)反应，得到所需产物(498mg,68%)，其为浅橙色固体。ESI MS m/z490[C24H32BrN3O3+H]+。
实施例1048
1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(470mg,1.50mmol)与4-((二甲基氨基)甲基)苯胺(451mg,3mmol)反应，得到所需产物(402mg,63%)，其为黄色固体。ESI MS m/z426[C22H24BrN3O+H]+。
实施例1049
1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(500mg,1.76mmol)与4-((二甲基氨基)甲基)苯胺盐酸盐(479mg,2.56mmol)反应，得到所需产物(491mg,70%)，其为黄色固体。ESI MS m/z398[C20H20BrN3O+H]+。
实施例1050
1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(256mg,0.90mmol)与反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺二盐酸盐(320mg,1.40mmol)反应，得到所需产物(149mg,70%)，其为浅橙色固体。ESI MS m/z404[C20H26BrN3O+H]+。
实施例1051
6-溴-N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-胺
向6-溴-4-氯-3-(甲基磺酰基)喹啉(250mg,0.78mmol)于二噁烷(8mL)中的混悬液中加入4-((二甲基氨基)甲基)环己胺(233mg,1.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.42mL,2.4mmol)。将反应混合物在90℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到所需产物(225mg,66%)，其为黄色固体。ESI MS m/z434[C29H20BrN3O2+H]+。
实施例1052
1-(6-溴-4-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1.00mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(374mg,1.50mmol)反应，得到所需产物(182mg,43%)，其为浅橙色固体。ESI MS m/z424[C22H22BrN3O+H]+。
实施例1053
6-溴-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-甲腈
按照一般操作C使6-溴-4-氯喹啉-3-甲腈(262mg,0.98mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺二盐酸盐(422mg,1.96mmol)反应，得到所需产物(56mg,15%)，其为黄色固体。ESI MS m/z373[C18H21BrN4+H]+。
实施例1054
4-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1.0mmol)与4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(419mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(215mg,39%)，其为黄色固体。ESI MS m/z553[C26H29BrN6O3+H]+。
实施例1055
4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1.0mmol)与4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(441mg,82%)，其为黄色固体。ESI MS m/z540[C26H30BrN5O3+H]+。
实施例402
反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(750mg,3.50mmol)、低聚甲醛(318mg,10.5mmol)和氰基硼氢化钠(660mg,13.5mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中加入乙酸(催化剂)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水淬灭并分离各层。使用1M氢氧化钠将水层的pH调至10，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(805mg,95%)，其为白色固体。ESI MS m/z243[C13H26N2O2+H]+。
实施例403
反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺
向反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(805mg,3.33mmol)的溶液中加入TFA(5mL)且将反应混合物在75℃加热18小时。浓缩反应混合物且将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到呈游离碱形式的所需产物(400mg,85%)，其为橙色油状物。ESI MS m/z143[C8H18N2+H]+。
实施例404
1-(3-氨基金刚烷)氨基甲酸叔丁酯
在0℃历时10分钟向1,3-二氨基金刚烷二盐酸盐(500mg,2.09mmol)和碳酸钠(1.10g,10.5mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的混合物中逐份加入一缩二碳酸二叔丁酯(450mg,2.09mmol)/1,4-二噁烷(10mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌18小时，用二氯甲烷稀释并分离各层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(420mg,76%)，其为白色固体。ESIMS m/z267[C15H26N2O2+H]+。
实施例405
[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯
向[反式-4-氨基环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.15g,5.00mmol)、低聚甲醛(454mg,15.0mmol)和氰基硼氢化钠(940mg,15.0mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入乙酸(催化剂)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水淬灭且浓缩以除去甲醇。用1M氢氧化钠水溶液将水层的pH调至10，然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(1.23g,96%)，其为稠厚油状物。ESI MS m/z257[C14H28N2O2+H]+。
实施例406
反式-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己胺
按照一般操作A-1使[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.23g,4.80mmol)与3M盐酸(10mL)反应，得到所需产物(1.15g,>99%)，其为白色固体。ESI MS m/z230[C9H20N2+H]+。
实施例407
反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基甲酸叔丁酯
向反式-4-(氨基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.02g,4.47mmol)、低聚甲醛(407mg,13.4mmol)和氰基硼氢化钠(842mg,13.4mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中加入乙酸(催化剂)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水淬灭且浓缩以除去甲醇。用1M氢氧化钠水溶液将水层的pH调至10，然后用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到所需产物(1.1g,96%)，其为油状物。ESI MS m/z257[C14H28N2O2+H]+。
实施例408
反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺
按照一般操作A-1使反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,4.30mmol)与3M盐酸(10mL)反应，得到所需产物(1.0g,>99%)，其为玻璃状物。ESI MS m/z230[C9H20N2+H]+。
实施例409
反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将搅拌的反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.33mmol)、1,4-二溴丁烷(1.33mL,11.2mmol)和碳酸氢钾(4.67g,46.7mmol)于DMF(90mL)中的溶液在室温搅拌过夜。然后反应混合物用氯化锂水溶液稀释且用乙醚萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到所需产物(399mg,16%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z269[C15H28N2O2+H]+。
实施例410
反式-4-(吡咯烷-1-基)环己胺盐酸盐
向反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(399mg,1.44mmol)于THF(12mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(6mL)和水(6mL)且将反应混合物在65℃加热18小时。冷却反应混合物且浓缩，得到所需产物(350mg,>99%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z169[C10H20N2+H]+。
实施例411
反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(581mg,1.87mmol)与反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(865mg,4.00mmol)反应，得到所需产物(525mg,56%)。ESI MS m/z488[C24H30BrN3O3+H]+。
实施例412
(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(211mg,0.680mmol)与N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(97mg,0.680mmol)反应，得到所需产物(160mg,46%)，其为黄色玻璃状物。ESI MS m/z417[C21H26BrN3O+H]+。
实施例413
8-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(200mg,0.640mmol)与2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(169mg,0.704mmol)反应，得到所需产物(240mg,73%)，其为黄色泡沫。ESI MS m/z514[C26H32BrN3O3+H]+。
实施例414
顺式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(200mg,0.640mmol)与顺式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(164mg,0.767mmol)反应，得到所需产物(259mg,83%)，其为棕色固体。ESI MS m/z489[C24H30BrN3O3+H]+。
实施例415
[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(510mg,1.64mmol)与1-甲基哌啶-4-胺(375mg,3.28mmol)反应，得到所需产物(552mg,87%)，其为棕色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),4.20-3.97(m,1H),2.93-2.69(m,3H),2.47-2.19(m,5H),2.19-2.03(m,2H),1.86-1.60(m,2H),1.32-1.16(m,2H),1.16-1.00(m,2H)。
实施例416
{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(1.01g,3.25mmol)与N1,N1-二乙基环己烷-1,4-二胺(660mg,3.90mmol)反应，得到所需产物(1.12g,78%)，其为黄色蜡状物。ESI MS m/z523[C23H30BrN3O+H]+。
实施例417
(6-溴-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(300mg,0.965mmol)与N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)乙胺(332mg,1.45mmol)反应，得到所需产物(264mg,63%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.95-7.80(m,2H),3.57-3.39(m,2H),3.213.05(m,2H),2.59-2.42(m,2H),2.31(s,6H),2.11-1.97(m,1H),1.89(d,J=12.4Hz,1H),1.80-1.67(m,1H),1.68-1.49(m,2H),1.36-1.16(m,4H),1.06(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例418
{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(0.880g,2.83mmol)与(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(435mg,3.39mmol)反应，得到所需产物(970mg,85%)，其为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),9.22(s,1H),8.36(d,J=1.9Hz,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),3.69(dd,J=6.4,5.2Hz,2H),2.93(d,J=11.4Hz,2H),2.79-2.60(m,1H),2.31(s,J=9.0Hz,3H),2.01(t,J=11.7Hz,2H),1.89(d,J=12.7Hz,2H),1.76-1.60(m,1H),1.53-1.30(m,2H),1.30-1.17(m,2H),1.10-0.95(m,2H)。
实施例419
4-{2-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(940mg,3.03mmol)与4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(830mg,86%)反应，得到所需产物，其为橙色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),9.21(s,1H),8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),3.87(dd,J=11.1,5.5Hz,2H),3.49(t,J=4.9Hz,4H),2.76-2.59(m,3H),2.50(t,J=4.9Hz,4H),1.47(s,J=11.3Hz,9H),1.32-1.16(m,2H),1.10-0.95(m,2H)。
实施例420
4-{[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(500mg,1.60mmol)与4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(516mg,2.41mmol)反应，得到所需产物(80mg,>99%)，其为橙色泡沫。ESI MS m/z489[C24H30BrN3O3+H]+。
实施例421
{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(870mg,2.80mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(400mg,2.80mmol)反应，得到所需产物(398mg,36%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.85(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),4.10-3.84(m,1H),2.93-2.70(m,1H),2.56-2.40(m,1H),2.37(s,6H),2.25(d,J=12.0Hz,2H),2.05(d,J=11.4Hz,2H),1.62-1.31(m,4H),1.31-1.01(m,4H)。
实施例422
{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(210mg,0.680mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(229mg,1.36mmol)反应，得到所需产物(210mg,70%)，其为黄色半固体。ESI MS m/z443[C23H28BrN3O+H]+。
实施例423
4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]金刚烷基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(326mg,1.05mmol)与1-(3-氨基金刚烷)氨基甲酸叔丁酯(420mg,1.58mmol)反应，得到所需产物(230mg,40%)，其为黄色泡沫。ESI MS m/z541[C23H26BrN3O+H]+。
实施例424
(6-溴-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(537mg,1.73mmol)与反式-4-(氨基甲基)-N,N-二甲基环己胺(595mg,2.60mmol)反应，得到所需产物(440mg,59%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,CH3OD)δ9.13(s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),3.65(d,J=6.4Hz,2H),2.91-2.67(m,1H),2.41-2.18(m,7H),1.99(d,J=10.1Hz,4H),1.67(d,J=3.3Hz,1H),1.43-0.99(m,8H)。
实施例425
{6-溴-4-[反式-4-{(二甲基氨基)甲基}环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(560mg,1.80mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺(620mg,2.70mmol)反应，得到所需产物(335mg,43%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),4.12-3.84(m,1H),2.91-2.72(m,1H),2.42-2.26(m,J=6.6Hz,8H),2.21(d,J=11.6Hz,2H),1.94(d,J=12.1Hz,2H),1.75-1.59(m,1H),1.59-1.35(m,2H),1.25-0.98(m,6H)。
实施例426
{6-溴-4-[4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(144mg,0.460mmol)与4-(哌啶-4-基甲基)吗啉(102mg,0.552mmol)反应，得到所需产物(177mg,84%)，其为黄色固体。ESI MS m/z458[C23H28BrN3O2+H]+。
实施例427
(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(320mg,1.03mmol)与4-[(二甲基氨基)甲基]苯胺(210mg,1.54mmol)反应，得到所需产物(218mg,50%)，其为黄色固体。ESI MS m/z425[C22H22BrN3O+H]+。
实施例428
{6-溴-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(220mg,0.708mmol)与反式-4-(吡咯烷-1-基)环己胺盐酸盐(350mg,2.08mmol)反应，得到所需产物(75mg,24%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z442[C23H28BrN3O+H]+。
实施例429
{6-溴-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(155mg,0.500mmol)与3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-胺(183mg,1.00mmol)反应，得到所需产物(102mg,45%)，其为浅黄色固体。ESI MS m/z457[C23H29BrN4O+H]+。
实施例430
反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(10g,32.0mmol)与反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(10.3g,48.0mmol)反应，得到所需产物(12.8g,81%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z491[C24H32BrN3O3+H]+。
实施例431
1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(250mg,0.800mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(168mg,1.00mmol)反应，得到所需产物(243mg,68%)，其为黄色固体。ESI MS m/z444[C23H30BrN3O+H]+。
实施例432
N1-[6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基]-N4,N4-二乙基环己烷-1,4-二胺
按照一般操作B使6-溴-4-氯-3-(甲基磺酰基)喹啉(161mg,0.500mmol)与N1,N1-二乙基环己烷-1,4-二胺(170mg,1.00mmol)反应，得到所需产物(197mg,87%)，其为白色固体。ESI MS m/z454[C20H28BrN3O2S+H]+。
实施例433
1-{1-[6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺
按照一般操作B使6-溴-4-氯-3-(甲基磺酰基)喹啉(100mg,0.311mmol)与N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)乙胺(229mg,1.00mmol)反应，得到所需产物(93mg,68%)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.11-7.93(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.44(s,3H),3.34(s,2H),2.75-2.62(m,1H),2.46(s,6H),2.07-1.96(m,1H),1.90(d,J=12.3Hz,2H),1.73-1.53(m,2H),1.15(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例434
反式-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(420mg,1.48mmol)与反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(642mg,3.00mmol)反应，得到所需产物(550mg,80%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z462[C22H28BrN3O3+H]+。
实施例435
1-(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(160mg,0.560mmol)与N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(172mg,0.800mmol)反应，得到所需产物(17.7mg,8%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z390[C19H24BrN3O+H]+。
实施例436
1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(200mg,0.703mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(168mg,1.00mmol)反应，得到所需产物(233mg,80%)，其为黄色固体。ESI MS m/z416[C21H26BrN3O+H]+。
实施例437
1-{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(116mg,0.408mmol)与N1,N1-二乙基环己烷-1,4-二胺(138mg,0.812mmol)反应，得到所需产物(157mg,51%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z418[C21H28BrN3O+H]+。
实施例438
反式-4-{6-溴-3-(3-甲基丁酰基)喹啉-4-基氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(309mg,0.950mmol)与反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(407mg,1.90mmol)反应，得到所需产物(267mg,56%)，其为黄色固体。ESI MS m/z504[C20H26BrN3O+H]+。
实施例439
1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3-甲基丁-1-酮(44mg,0.14mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(92mg,0.43mmol)反应，得到所需产物(13mg,21%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z433[C22H30BrN3O+H]+。
实施例440
反式-4-{6-溴-3-(环丙基羰基)-7-氟喹啉-4-基氨基}环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(350mg,1.06mmol)与反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(270mg,1.27mmol)反应，得到所需产物(400mg,75%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.67(d,J=8.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.32(d,J=7.3Hz,1H),7.62(d,J=9.5Hz,1H),4.42(s,1H),3.91(d,J=8.1Hz,1H),3.52(s,1H),2.75-2.56(m,1H),2.18(t,J=13.4Hz,4H),1.72-1.62(m,1H),1.59-1.50(m,2H),1.45(s,9H),1.30-1.18(m,3H),1.13-1.01(m,2H)。
实施例441
{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(297mg,0.900mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(290mg,1.35mmol)反应，得到所需产物(212mg,54%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z435[C21H25BrFN3O+H]+。
实施例442
[4-氯-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
向(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(104mg,0.320mmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg,0.03mmol)和Cs2CO3(0.95mL,1.0M于H2O中)于二噁烷(5mL)中的混悬液中加入2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(109mg,0.384mmol)。反应混合物用氮气脱气且将容器密封并加热至40℃且保持18小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释并过滤。浓缩溶液并进行柱色谱(硅胶,己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(21mg,13%)，其为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H),8.19(t,J=7.5Hz,1H),8.10-7.91(m,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.13(d,J=1.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.04(s,3H),2.77-2.50(m,1H),1.50-1.37(m,2H),1.35-1.10(m,2H)。
实施例1056
1-(6-溴-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(200mg,0.704mmol)与6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(163mg,0.845mmol)反应，得到所需产物(90mg,29%)，其为黄色固体。ESI MS m/z440[C21H22BrN5O+H]+。
实施例1057
{6-溴-4-[(1R,4R)-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(300mg,0.967mmol)与(1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺(153mg,1.16mmol)反应，得到所需产物(220mg,53%)，其为黄色固体。ESI MS m/z431[C22H28BrN3O+H]+。
实施例1058
2-(((1R,4R)-4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(200mg,0.645mmol)与2-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈(140mg,0.774mmol)反应，得到所需产物(100mg,34%)，其为黄色固体。ESI MS m/z455[C23H27BrN4O+H]+。
实施例1059
(6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(328mg,1.00mmol)与2-(((1R,4R)-4-氨基环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈(180mg,1.2mmol)反应，得到所需产物(150mg,34%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z442[C22H21BrFN3O+H]+。
实施例1060
(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(300mg,1.06mmol)与(1R,4R)-4-氨基环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(362mg,1.59mmol)反应，得到所需产物(250mg,47%)，其为黄色固体。ESI MS m/z501[C25H32BrN3O3+H]+。
实施例1061
4-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(300mg,1.06mmol)与4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(495mg,1.59mmol)反应，得到所需产物(250mg,44%)，其为黄色固体。ESI MS m/z527[C24H27BrN6O3+H]+。
实施例1062
4-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.114mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(46mg,0.171mmol)反应，得到所需产物(50mg,74%)，其为橙色固体。ESI MS m/z593[C30H30ClFN6O4+H]+。
实施例1063
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(604mg,1.93mmol)与(1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己胺(882mg,3.87mmol)反应，得到所需产物(224mg,27%)，其为黄色固体。ESI MS m/z432[C22H30BrN3O+H]+。
实施例1064
1-(6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(604mg,1.93mmol)与4-((二甲基氨基)甲基)苯胺(882mg,3.87mmol)反应，得到所需产物(224mg,27%)，其为黄色固体。ESI MS m/z432[C22H30BrN3O+H]+。
实施例1065
1-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(194mg,0.681mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(210mg,0.821mmol)反应，得到所需产物(205mg,55%)，其为棕色固体。ESI MS m/z540[C26H30BrN5O3+H]+。
实施例1066
1-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(48mg,0.166mmol)反应，得到所需产物(52mg,76%)，其为棕色固体。ESI MS m/z622[C32H33Cl2N5O4+H]+。
实施例1067
4-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg,0.104mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(36mg,0.125mmol)反应，得到所需产物(65mg,72%)，其为绿色油状物。ESI MS m/z608[C31H31Cl2N5O4+H]+。
实施例1068
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(1.4g,4.89mmol)与((1R,4R)-4-氨基环己基)甲醇(970mg,5.87mmol)反应，得到所需产物(877mg,48%)，其为棕色固体。ESI MS m/z377[C18H21BrN2O2+H]+。
实施例1069
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
向1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(210mg,0.550mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(229μL,1.65mmol)和甲磺酰氯(64μL,0.835mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入吡咯烷-3-醇(222μL,2.75mmol)且将反应混合物在85℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱来纯化，得到所需产物(150mg,61%)，其为棕色固体。ESI MS m/z446[C22H28BrN3O2+H]+。
实施例170
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
向1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(200mg,0.530mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(216μL,1.59mmol)和甲磺酰氯(60μL,0.795mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入吡咯烷(213μL,2.65mmol)且将反应混合物在85℃搅拌16小时。浓缩反应混合物且残余物通过快速色谱来纯化，得到所需产物(127mg,56%)，其为棕色固体。ESI MS m/z430[C22H28BrN3O+H]+。
实施例1071
甲磺酸((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯
向1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(1.0g,2.65mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中加入三乙胺(1.1mL,7.95mmol)和甲磺酰氯(306μL,3.97mmol)且将反应混合物在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物浓缩且通过快速色谱来纯化，得到所需产物(990mg,82%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z455[C19H23BrN2O4S+H]+。
实施例1072
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
在5mL DMF中在三乙胺(183μL,1.31mmol)存在下将甲磺酸((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯(200mg,0.437mmol)与二乙胺(95mg,1.31mmol)合并。将反应混合物在密封管中在80℃搅拌20小时。将完成的反应混合物在50mL乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物中稀释且用盐水(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱来纯化，得到所需产物(120mg,63%)，其为黄色固体。ESI MS m/z432[C22H30BrN3O+H]+。
实施例1073
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
向甲磺酸((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯(350mg,0.765mmol)和(R)-吡咯烷-2-基甲醇(400mg,3.82mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(531μL,3.82mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃搅拌20小时。将完成的反应混合物在50mL乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物中稀释且用盐水(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱来纯化，得到所需产物(314mg,89%)，其为黄色固体。ESI MS m/z460[C23H30BrN3O2+H]+。
实施例1074
1-(((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯(350mg,0.765mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(460mg,2.29mmol)和三乙胺(318μL,2.29mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃搅拌20小时。将完成的反应混合物在50mL乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物中稀释且用盐水(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱来纯化，得到所需产物(238mg,55%)，其为黄色固体。ESI MS m/z 559[C28H39BrN4O3+H]+。
实施例1075
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
向甲磺酸((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯(300mg,0.656mmol)的溶液中加入N-甲基乙胺(190mg,3.28mmol)和三乙胺(331μL,3.28mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃搅拌20小时。将完成的反应混合物在50mL乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物中稀释且用盐水(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱来纯化，得到所需产物(206mg,75%)，其为黄色固体。ESI MS m/z418[C21H28BrN3O+H]+。
实施例1076
1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(235mg,0.792mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(348mg,1.19mmol)反应，得到所需产物(94mg,21%)，其为橙色固体。ESI MS m/z554[C27H32BrN5O3+H]+。
实施例1077
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(894mg,3.0mmol)与((1R,4R)-4-氨基环己基)甲醇(633mg,4.89mmol)反应，得到所需产物(630mg,53%)，其为黄色固体。ESI MS m/z391[C19H23BrN2O2+H]+。
实施例1078
甲磺酸((1R,4R)-4-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯
向1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(羟基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(630mg,1.6mmol)和三乙胺(670μL,4.8mmol)于20mL二氯甲烷中的溶液中滴加甲磺酰氯(186μL,2.4mmol)且将反应混合物在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物缩减为黄色油状物且通过快速色谱来纯化，得到所需产物(591mg,78%)，其为白色固体。ESI MS m/z469[C20H25BrN2O4S+H]+。
实施例1079
1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
向甲磺酸((1R,4R)-4-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)环己基)甲基酯(295mg,0.629mmol)、N-甲基乙胺(223mg,3.14mmol)和三乙胺(436μL,3.14mmol)于DMF(5mL)中的溶液中且将反应混合物在密封管中在80℃搅拌20小时。将完成的反应混合物在50mL乙酸乙酯或CHCl3/异丙醇的3:1混合物中稀释且用盐水(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱来纯化，得到所需产物(210mg,75%)，其为黄色固体。ESI MS m/z444[C23H30BrN3O+H]+。
实施例1080
(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(425mg,1.49mmol)与(1R,4R)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.87mmol)反应，得到所需产物(501mg,73%)，其为黄色固体。ESI MS m/z462[C22H28BrN3O3+H]+。
实施例1081
1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作A-1由(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(501mg,1.08mmol)得到所需产物(450mg,96%)，其为白色固体。ESI MS m/z362[C17H20BrN3O+H]+。
实施例1081
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
将2-(二甲基氨基)乙酸(58mg,0.568mmol)和HATU(215mg,0.568mmol)于DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(443μL,2.73mmol)和1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(210mg,0.474mmol)且将所得溶液在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物在CHCl3/异丙醇的3:1混合物(50mL)中稀释且用5%LiCl溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥且浓缩为橙色残余物。物质通过快速色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到所需产物(102mg,48%)，其为黄色固体。ESI MS m/z447[C21H27BrN4O2+H]+。
实施例1082
1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(153mg,0.812mmol)和HATU(308mg,0.812mmol)于DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(650μL,3.38mmol)和1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300mg,0.677mmol)且将所得溶液在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物在CHCl3/异丙醇的3:1混合物(50mL)中稀释且用5%LiCl溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩为橙色残余物。物质通过快速色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到所需产物(140mg,38%)，其为黄色固体。ESI MS m/z533[C25H33BrN4O4+H]+。
实施例1083
(S)-2-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(174mg,0.812mmol)和HATU(308mg,0.812mmol)的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(650μL,3.38mmol)和1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300mg,0.677mmol)且将所得溶液在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物在CHCl3/异丙醇的3:1混合物(50mL)中稀释且用5%LiCl溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到所需产物(273mg,72%)，其为黄色固体。ESI MS m/z559[C27H35BrN4O4+H]+。
实施例1084
(S)-2-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(174mg,0.812mmol)和HATU(308mg,0.812mmol)于DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌10分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(650μL,3.38mmol)和1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-溴喹啉-3-基)乙酮(300mg,0.677mmol)且将所得溶液在室温搅拌16小时。将完成的反应混合物在CHCl3/异丙醇的3:1混合物(50mL)中稀释且用5%LiCl溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层且用无水硫酸钠干燥并缩减为橙色残余物。物质通过快速色谱(MeOH/CH2Cl2)来纯化，得到所需产物(273mg,72%)，其为黄色固体。ESI MS m/z559[C27H35BrN4O4+H]+。
实施例1085
(S)-1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(301mg,1.02mmol)与(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(600mg,2.05mmol)反应，得到所需产物(168mg,30%)，其为紫色半固体。ESI MS m/z554[C27H32BrN5O3+H]+。
实施例1086
1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(695mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(744mg,80%)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1087
1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基嘧啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(683mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(792mg,87%)，其为紫色固体。ESI MSm/z294[C14H23N5O2+H]+。
实施例1088
1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(695mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(847mg,93%)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1089
1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基嘧啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(683mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(762mg,84%)，其为紫色固体。ESI MS m/z294[C14H23N5O2+H]+。
实施例1090
(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与(S)-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(695mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(945mg,quant.)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1091
(R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(695mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(872mg,96%)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1092
1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(931mg,5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(813mg,94%)，其为紫色固体。ESI MS m/z279[C14H22N4O2+H]+。
实施例1093
1-(5-氨基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基嘧啶(500mg,3.1mmol)与吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(632mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(565mg,65%)，其为紫色固体。ESI MS m/z 280[C13H21N5O2+H]+。
实施例1094
3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(695mg, 3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(337mg,35%)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1095
3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(632mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(407mg,47%)，其为紫色固体。ESI MS m/z279[C14H22N4O2+H]+。
实施例1096
1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与吡咯烷-3-醇(330mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(440mg,52%)，其为紫色固体。ESI MS m/z180[C9H13N3O+H]+。
实施例1097
6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(400mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(360mg,56%)，其为紫色固体。ESI MS m/z207[C11H18N4+H]+。
实施例1098
2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙醇
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与2-氨基乙醇(213mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(306mg,65%)，其为紫色固体。ESI MS m/z154[C7H11N3O+H]+。
实施例1099
N2-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2,5-二胺
按照一般操作H使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(308mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(280mg,50%)，其为紫色固体。ESI MS m/z181[C9H16N4+H]+。
实施例1100
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺
按照一般操作I使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与2-(二甲基氨基)乙醇(309mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(340mg,61%)，其为紫色固体。ESI MS m/z182[C9H15N3O+H]+。
实施例1101
2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作I使2-氯-5-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(560mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(410mg,52%)，其为紫色固体。ESI MS m/z254[C12H19N3O3+H]+。
实施例1102
1-(4-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作H使2-氯-4-硝基吡啶(500mg,3.1mmol)与哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(695mg,3.5mmol)反应，然后进行还原，得到所需产物(300mg,33%)，其为紫色固体。ESI MS m/z293[C15H24N4O2+H]+。
实施例1103
5-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将5-硝基吡啶-2-胺(500mg,3.5mmol)于乙腈(10mL)、三乙胺(2.5当量)和二甲基氨基吡啶(0.05当量)中的溶液搅拌10分钟，然后加入一缩二碳酸二叔丁酯(1当量)。将反应混合物在室温搅拌直到LCMS分析表明反应完成。浓缩反应混合物且将残余物混悬在甲醇中并过滤。在玻璃反应釜中将粗产物溶解在四氢呋喃(0.1M)中，用氮气脱气并向混合物中加入Pd/C(10%,0.1当量)。向釜中充入氢气(40Psi)并在室温震摇直到LCMS分析表明反应完成。释放压力且反应混合物用硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到所需产物(437mg,60%)，其为白色固体。ESI MS m/z210[C10H15N3O2+H]+。
实施例1104
4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己胺
按照一般操作I使3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(448mg,3.26mmol)与4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.34mmol)反应，得到所需产物(452mg,97%)，其为黄色固体。ESI MS m/z187[C11H22N2O+H]+。
实施例1105
(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己胺
按照一般操作I使(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(407mg,3.26mmol)与4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.34mmol)反应，得到所需产物(200mg,51%)，其为无色油状物。ESI MS m/z187[C10H19FN2+H]+。
实施例1106
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己胺
按照一般操作I使3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(468mg,3.26mmol)与4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.34mmol)反应，得到所需产物(507mg,定量)，其为无色油状物。ESI MS m/z205[C10H18F2N2+H]+。
实施例1107
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(423mg,75%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1108
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(440mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(374mg,66%)，其为黄色固体。ESI MS m/z567[C27H31BrN6O3+H]+。
实施例1109
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(523mg,92%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1110
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(440mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(462mg,80%)，其为黄色固体。ESI MS m/z567[C27H31BrN6O3+H]+。
实施例1111
(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与(S)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(527mg,93%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1112
(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与(R)-1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(516mg,91%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1113
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(417mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(488mg,88%)，其为黄色固体。ESI MS m/z552[C27H30BrN5O3+H]+。
实施例1114
1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(418mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(336mg,61%)，其为黄色固体。ESI MS m/z553[C26H29BrN6O3+H]+。
实施例1115
3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(239mg,0.8mmol)与3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(337mg,1.1mmol)反应，得到所需产物(300mg,69%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1116
3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与3-(5-氨基吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(417mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(450mg,98%)，其为黄色固体。ESI MS m/z552[C27H30BrN5O3+H]+。
实施例1117
(6-溴-4-(6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(269mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(234mg,51%)，其为黄色固体。ESI MS m/z453[C22H21BrN4O2+H]+。
实施例1118
(6-溴-4-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(309mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(342mg,71%)，其为黄色固体。ESI MS m/z480[C24H26BrN5O+H]+。
实施例1119
(6-溴-4-(6-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与2-(5-氨基吡啶-2-基氨基)乙醇(230mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(287mg,67%)，其为黄色固体。ESI MS m/z427[C20H19BrN4O2+H]+。
实施例1120
(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与N2-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2,5-二胺(270mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(300mg,66%)，其为黄色固体。ESI MS m/z454[C22H24BrN5O+H]+。
实施例1121
(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺(340mg,1.8mmol)反应，得到所需产物(340mg,75%)，其为黄色固体。ESI MS m/z455[C22H23BrN4O2+H]+。
实施例1122
2-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(332mg,63%)，其为黄色固体。ESI MS m/z527[C25H27BrN4O4+H]+。
实施例1123
1-(4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(211mg,0.7mmol)与1-(4-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1mmol)反应，得到所需产物(120mg,30%)，其为黄色固体。ESI MS m/z566[C28H32BrN5O3+H]+。
实施例1124
(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(247mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(324mg,73%)，其为黄色固体。ESI MS m/z438[C23H24BrN3O+H]+。
实施例1125
(6-溴-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与3-((二甲基氨基)甲基)苯胺(226mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(343mg,810%)，其为黄色固体。ESI MS m/z424[C22H22BrN3O+H]+。
实施例1126
1-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(284mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(240mg,46%)，其为黄色固体。ESI MS m/z526[C25H28BrN5O3+H]+。
实施例1127
1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丙-1-酮(298mg,1mmol)与1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(332mg,61%)，其为黄色固体。ESI MS m/z540[C26H30BrN5O3+H]+。
实施例1128
1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(285mg,1mmol)与4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(247mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(2284mg,55%)，其为黄色固体。ESI MS m/z412[C21H22BrN3O+H]+。
实施例1129
1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(284mg,1mmol)与N2-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2,5-二胺(270mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(320mg,74%)，其为黄色固体。ESI MS m/z428[C20H22BrN5O+H]+。
实施例1130
(R)-(6-溴-4-(4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(278mg,0.89mmol)与(R)-4-(3-氟吡咯烷-1-基)环己胺(200mg,1.1mmol)反应，得到所需产物(307mg,75%)，其为黄色固体。ESI MS m/z460[C23H27BrFN3O+H]+。
实施例1131
(6-溴-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)环己胺(306mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(218mg,46%)，其为黄色固体。ESI MS m/z478[C23H26BrF2N3O+H]+。
实施例1132
(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己胺(297mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(210mg,45%)，其为黄色固体。ESI MS m/z472[C24H30BrN3O2+H]+。
实施例1133
5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(311mg,1mmol)与5-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(313mg,1.5mmol)反应，得到所需产物(352mg,72%)，其为黄色固体。ESI MS m/z483[C23H23BrN4O3+H]+。
实施例1134
2-(4-硝基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2-(4-硝基苯基)丙-2-胺(1.0g,4.62mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中加入饱和Na2CO3溶液(10mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(1.95g,6.93mmol)/二噁烷(5mL)且将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去二噁烷且所得浆液用水稀释，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥且浓缩，得到粗产物(1.86g)，其为橙色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20-8.16(m,2H),7.58-7.54(m,2H),5.02(s,1H),1.58(s,6H),1.53(s,9H)。
实施例1135
2-(4-氨基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向耐压瓶中加入2-(4-硝基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.62mmol)于乙醇(20mL)中的混悬液和钯/炭(100mg)。将瓶置于帕尔震摇器上，用氢气(30psi)吹洗并搅拌过夜。粗产物用硅藻土过滤，浓缩并进行色谱(己烷:乙酸乙酯)，得到所需产物(420mg,两步收率为36%)，其为橙红色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.17(m,2H),6.67-6.62(m,2H),4.82(s,1H),1.60(s,3H),1.57(s,3H),1.37(s,9H)。
实施例1136
2-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)乙醇
向2-氨基-1-(4-硝基苯基)乙酮(500mg,2.30mmol)、低聚甲醛(207mg,6.90mmol)和氰基硼氢化钠(433mg,6.90mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中加入乙酸(催化剂)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水淬灭并分离各层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并进行色谱(CH2Cl2/MeOH)，得到所需产物(164mg,34%)，其为橙色油状物。ESI MS m/z211[C10H14N2O3+H]+。
实施例1137
1-(4-氨基苯基)-2-(二甲基氨基)乙醇
向耐压瓶中加入2-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)乙醇(160mg,0.770mmol)于乙醇(10mL)中的混悬液和兰尼镍(0.5mL)。将烧瓶置于帕尔震摇器上，用氢气(30psi)吹洗并搅拌4小时。粗产物用硅藻土过滤且浓缩，得到粗产物(210mg)，其为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.11-7.09(m,2H),6.71-6.69(m,2H),4.61-4.70(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.31(s,3H)。
实施例1138
3-硝基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
向3-溴-5-硝基吡啶(1.0g,4.90mmol)、Pd(Ph3P)4(0.57g,0.49mmol)和碘化亚铜(0.19g,0.98mmol)于三乙胺(30mL)中的混悬液中加入乙炔基三甲基甲硅烷(1.0mL,7.35mmol)且反应混合物用氮气吹洗。将混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物用硅藻土过滤且用乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。浓缩有机层，得到粗产物(1.72g)，其为浅棕色固体。ESI MS m/z221[C10H12N2O2Si+H]+。
实施例1139
3-乙炔基-5-硝基吡啶
向3-硝基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(4.90mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入K2CO3(67mg,0.49mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并进行色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(540mg,两步收率为74%)，其为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.39-9.38(m,1H),8.99-8.98(m,1H),8.56-8.54(m,1H),3.40(s,1H)。
实施例1140
5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-胺
向3-乙炔基-5-硝基吡啶(250mg,1.69mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.56mL,6.76mmol)且将反应混合物在80℃搅拌16小时。冷却反应混合物且加入氢氧化钯/炭(20mg)。向烧瓶中充入氢气(气囊)并在室温搅拌16小时。混合物用硅藻土过滤且浓缩滤液，得到粗产物(380mg)，其为深红色油状物。ESI MS m/z192[C11H17N3+H]+。
实施例1141
{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(320mg,1.03mmol)与4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(385mg,1.55mmol)反应，得到所需产物(387mg,83%)，其为黄色固体。ESI MS m/z450[C24H24BrN3O+H]+。
实施例1142
{6-溴-4-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(200mg,0.644mmol)与4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(200mg,0.966mmol)反应，得到所需产物(173mg,56%)，其为黄色固体。ESI MS m/z479[C25H27BrN4O+H]+。
实施例1143
4-{5-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(225mg,0.724mmol)与4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.09mmol)反应，得到所需产物(320mg,80%)，其为橙色固体。ESI MS m/z552[C27H30BrN5O3+H]+。
实施例1144
{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(260mg,0.840mmol)与反式-(4-氨基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(287mg,1.26mmol)反应，得到所需产物(290mg,69%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z502[C25H32BrN3O3+H]+。
实施例1145
{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(335mg,1.07mmol)与(反式)-4-氨基环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(366mg,1.61mmol)反应，得到所需产物(470mg,87%)，其为橙色泡沫。ESI MS m/z502[C25H32BrN3O3+H]+。
实施例1146
4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(290mg,0.934mmol)与4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(312mg,1.40mmol)反应，得到所需产物(362mg,78%)，其为黄色固体。ESI MS m/z496[C25H26BrN3O3+H]+。
实施例1147
2-{4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(347mg,1.12mmol)与2-(4-氨基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(420mg,1.68mmol)反应，得到所需产物(422mg,63%)，其为黄色固体。ESI MS m/z524[C27H30BrN3O3+H]+。
实施例1148
1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(0.350mg,1.12mmol)与反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己胺·HCl(385mg,1.68mmol)反应，得到所需产物(160mg,33%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z432[C22H30BrN3O+H]+。
实施例1149
4-[5-(6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)丁-1-酮(360mg,1.15mmol)与4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(480mg,1.73mmol)反应，得到所需产物(440mg,69%)，其为橙色固体。ESI MS m/z554[C27H32BrN5O3+H]+。
实施例1150
{6-溴-4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作B使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(300mg,0.966mmol)与N1,N1-二烯丙基-1-甲基环己烷-1,4-二胺(400mg,1.93mmol)反应，得到所需产物(220mg,47%)，其为黄色固体。ESI MS m/z482[C26H32BrN3O+H]+。
实施例1151
{6-溴-4-[6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(330mg,1.06mmol)与6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-胺(200mg,1.32mmol)反应，得到所需产物(37mg,8%)，其为橙色油状物。ESI MS m/z425[C21H21BrN4O+H]+。
实施例1152
{6-溴-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(310mg,1.00mmol)与6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(280mg,1.50mmol)反应，得到所需产物(352mg,78%)，其为黄色泡沫。ESI MS m/z451[C23H23BrN4O+H]+。
实施例1153
{6-溴-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(280mg,0.91mmol)与3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯胺(150mg,0.91mmol)反应，得到所需产物(270mg,68%)，其为黄色固体。ESI MS m/z438[C23H24BrN3O+H]+。
实施例1154
{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(305mg,0.98mmol)与1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(265mg,1.47mmol)反应，得到所需产物(100mg,22%)，其为黄色固体。ESI MS m/z454[C22H24BrN5O+H]+。
实施例1155
{6-溴-4-[1-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(310mg,1.00mmol)与1-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1H-吡唑-4-胺(388mg,2.00mmol)反应，得到所需产物(65mg,14%)，其为橙色固体。ESI MS m/z468[C23H26BrN5O+H]+。
实施例1156
{6-溴-4-[4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(240mg,0.770mmol)与1-(4-氨基苯基)-2-(二甲基氨基)乙醇(139mg,0.770mmol)反应，得到所需产物(187mg,53%)，其为黄色固体。ESI MS m/z454[C23H24BrN3O2+H]+。
实施例1157
1-{6-溴-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(340mg,1.20mmol)与3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(215mg,1.31mmol)反应，得到所需产物(360mg,50%)，其为黄色固体。ESI MS m/z412[C21H22BrN3O+H]+。
实施例1158
1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(250mg,0.880mmol)与反式-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺盐酸盐(280mg,1.32mmol)反应，得到所需产物(63mg,18%)。ESI MS m/z390[C19H24BrN3O+H]+。
实施例1159
{6-溴-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(197mg,0.635mmol)与3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯胺(120mg,0.635mmol)反应，得到所需产物(220mg, 74%)，其为黄色固体。ESI MS m/z464[C25H26BrN3O+H]+。
实施例1160
1-{6-溴-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(180mg,0.635mmol)与3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯胺(120mg,0.635mmol)反应，得到所需产物(198mg,71%)，其为黄色固体。ESI MS m/z 438[C23H24BrN3O+H]+。
实施例1161
{6-溴-4-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(240mg,0.77mmol)与3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯胺(170mg,0.77mmol)反应，得到所需产物(212mg,55%)，其为黄色固体。ESI MS m/z493[C26H29BrN4O+H]+。
实施例1162
{6-溴-4-[5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作C使(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(262mg,0.845mmol)与5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-3-胺(161mg,0.845mmol)反应，得到所需产物(178mg,45%)，其为白色固体。ESI MS m/z465[C24H25BrN4O+H]+。
实施例416
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮氢溴酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(4.0g,9.42mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.0g,14.13mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,40mL)中并使HBr气体鼓泡通过混悬液直到形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用乙醚研磨。过滤混合物，用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(3.37g,两步收率为52%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(brs,1H),10.59(br s,1H),10.08(br s,1H),9.27(s,1H),8.43-8.27(m,2H),8.112(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.59-7.47(m,4H),4.47(d,J=5.3Hz,2H),3.40-3.24(m,2H),3.19-3.02(m,2H),2.56(s,3H),2.13-1.81(m,4H)。APCI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC＞99%(AUC),tR=4.97min。
实施例324
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作F(但是使用2M Na2CO3代替1M Cs2CO3)使(6-溴-4-(反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(4.29g,9.96mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.32g,14.95mmol)反应，得到所需产物(3.0g,59%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(br s,1H),9.05(s,1H),8.36(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),3.96-3.86(m,1H),2.97-2.82(m,1H),2.19(s,6H),2.17-2.06(m,4H),1.86(d,J=12.7Hz,2H),1.60-1.36(m,3H),1.15-0.91(m,6H)。APCI MS m/z512[C28H31Cl2N3O2+H]+。HPLC＞99%(AUC),tR=5.15min。
实施例768
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(6.0g,14.0mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.4g,15.0mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,200mL)中，然后加入HCl(35mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用二氯甲烷研磨。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到所需产物(4.9g,两步收率为60%)，其为黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.55-4.45(m,1H),3.70(br s,2H),3.20-3.04(m,4H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.6Hz,2H),2.17-1.94(m,7H),1.89-1.70(m,2H),1.46-1.27(m,2H)。APCI MS m/z512[C28H31Cl2N3O2+H]+。HPLC＞99%(AUC),tR=8.69min。
实施例802
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(5.7g,13.0mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.1g,14.2mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,100mL)中，然后加入HCl(40mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用乙腈研磨。过滤混合物，用乙腈洗涤并干燥，得到所需产物(5.6g,两步收率为73%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.55(m,3H),7.53(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.10(s,2H),3.66(brs,2H),3.48-3.36(m,2H),3.24-3.06(m,4H),2.82(s,3H),2.07(brs,4H)。APCI MS m/z520[C29H27Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.17min。
实施例1163
1-(6-溴-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(5.0g,18.0mmol)与4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(4.0g,19.0mmol)反应，得到所需产物(6.7g,82%)，其为黄色泡沫。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.96(s,1H),9.11(s,1H),7.85-7.72(m,1H),7.71-7.57(m,2H),7.40-7.29(m,2H),7.14-7.02(m,2H),3.53(s,2H),2.77(s,3H),2.58-2.44(br s,8H),2.30(s,3H)。
实施例655
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(6.0g,13.0mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.2g,15.0mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,200mL)中，然后加入HCl(36mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用二氯甲烷研磨。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到所需产物(5.2g,两步收率为66%)，其为黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.15(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.10(s,2H),3.81(s,2H),3.55-3.31(m,2H),3.29-2.89(m,4H),2.89(s,3H),2.82(s,3H),2.80-2.35(m,2H)。APCI MS m/z535[C29H28Cl2N4O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=7.89min。
实施例647
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
使(S)-1-(5-(3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5.7g,8.8mmol)与HCl(100mL,1.25M于甲醇中)反应。将混合物加热至40℃且保持16小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤所得固体且用乙酸乙酯洗涤。将固体溶解在水、甲醇和乙腈的混合物中。溶液通过冷冻干燥来浓缩，得到所需产物(4.7g,81%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.36(s,1H),8.32-8.22(m,3H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.90(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.36(d,J=9.5Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.53-3.36(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.25-1.10(m,4H)。ESIMS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=9.51min。
实施例766
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(4.48g,11.0mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3.65g,13.0mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(2:1,325mL)中，然后加入HCl(115mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至～100mL且过滤所得固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到所需产物(4.2g,两步收率为70%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.48(br s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.77(s,2H),4.62(br s,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.92-1.82(m,4H)。ESI MS m/z472[C25H27Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC), tR=6.41min。
实施例740
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(4.8g,11.5mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3.8g,13.1mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在甲醇(100mL)中，然后加入HCl(125mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至～50mL且过滤所得固体，用甲醇洗涤并干燥，得到所需产物(3.8g,两步收率为58%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.55-4.48(m,1H),3.27-3.15(m,2H),2.90(s,6H),2.74(s,3H),2.42(br d,J=12.3Hz,2H),2.04(br d,J=12.9Hz,2H),1.84-1.65(m,4H),1.63-1.56(m,1H),1.34(q,J=12.3Hz,2H)。ESI MS m/z500[C27H31Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=6.87min。
实施例1164
1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作C使1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮(5.0g,18.0mmol)与6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-胺(3.5g,19.0mmol)反应，得到所需产物(5.7g,82%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),9.12(s,1H),8.08-7.98(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.74-7.63(m,2H),7.33(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),4.44(t,J=5.5Hz,2H),2.78(s,3H),2.74(t,J=8.8Hz,2H),2.36(s,6H)。
实施例852
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮盐酸盐
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮(5.0g,12.0mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3.7g,13.0mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,300mL)中，然后加入HCl(30mL,1.25M于甲醇中)以形成溶液。将溶液浓缩至干，得到所需产物(5.2g,两步收率为74%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.29(d,J=2.9Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.20(s,2H),7.17-7.08(m,1H),4.81-4.71(m,2H),3.64(t,J=5.1Hz,2H),3.01(s,6H),2.80(s,3H)。ESI MSm/z511[C26H24Cl2N4O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=6.86min。
实施例443
2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
按照一般操作E使4-溴-2,5-二氯苯酚(290mg,1.2mmol)与联硼酸二频那醇酯(305mg,1.2mmol)反应，得到所需产物(83mg,25%)，其为蜡状固体。ESIMS m/z289[C12H15BCl2O3+H]+。
实施例444
2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
按照一般操作E使4-溴-2-氯-6-氟苯酚(271mg,1.2mmol)与联硼酸二频那醇酯(305mg,1.2mmol)反应，得到所需产物(340mg,>99%)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(t,J=1.3Hz,1H),7.42(dd,J=10.2,1.3Hz,1H),1.33(s,12H)。
实施例445
2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
按照一般操作E使4-溴-2,6-二氟苯酚(251mg,1.20mmol)与联硼酸二频那醇酯(338mg,1.32mmol)反应，得到所需产物(340mg,>99%)，其为白色固体。ESI MS m/z257[C12H15BF2O3+H]+。
实施例446
2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
按照一般操作E使4-溴-2,6-二氯苯酚(290mg,1.20mmol)与联硼酸二频那醇酯(305mg,1.20mmol)反应，得到所需产物(298mg,86%)。ESI MS m/z289[C12H15BCl2O3+H]+。
实施例447
2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
按照一般操作E使4-溴-2-乙氧基苯酚(1.26g,5.80mmol)与联硼酸二频那醇酯(1.77g,6.96mmol)反应，得到所需产物(580mg,38%)，其为白色固体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),5.91(s,1H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s,12H)。
实施例448
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.183mmol)与4-羟基苯基硼酸(38mg,0.275mmol)反应，得到所需产物(48mg,52%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z502[C30H35N3O4+H]+。
实施例449
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(45mg,85%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z532[C31H37N3O5+H]+。
实施例450
反式-4-[6-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-甲腈(46mg,0.200mmol)反应，得到粗产物(52mg)。ESI MSm/z513[C29H32N6O3+H]+。
实施例451
反式-4-[6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(49mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(45.3mg,86%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z526[C31H35N5O3+H]+。
实施例452
反式-4-[6-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与5-氰基噻吩-2-基硼酸(31mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(24mg,47%)，其为棕色固体。ESI MS m/z517[C29H32N4O3S+H]+。
实施例453
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.196mmol)反应，得到所需产物(26.2mg,49%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z538[C30H33F2N3O4+H]+。
实施例454
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(43mg,0.088mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.132mmol)反应，得到所需产物(25mg,51%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z570[C30H33Cl2N3O4+H]+。
实施例455
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(2,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(85mg,0.300mmol)反应，得到粗产物(57mg)，其为白色固体。ESI MS m/z570[C30H33Cl2N3O4+H]+。
实施例456
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(130mg,0.478mmol)反应，得到所需产物(20mg,36%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z554[C30H33ClFN3O4+H]+。
实施例457
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与吡啶-4-基硼酸(25mg,0.200mmol)反应，得到粗产物(50mg)，其为灰白色固体。ESI MS m/z487[C29H34N4O3+H]+。
实施例458
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(39mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(17mg,36%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z476[C27H33N5O3+H]+。
实施例459
8-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
按照一般操作F使8-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(50mg,0.097mmol)与3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基硼酸(41mg,0.161mmol)反应，得到粗产物(110mg)，其为棕色油状物。ESI MS m/z593[C33H38ClN3O5+H]+。
实施例460
顺式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使顺式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.082mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(31mg,0.124mmol)反应，得到粗产物(43mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z532[C31H37N3O5+H]+。
实施例461
顺式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使顺式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(54mg,0.110mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(34mg,0.132mmol)反应，得到所需产物(51mg,86%)，其为浅黄色固体。ESI MS m/z538[C30H33F2N3O4+H]+。
实施例462
4-{[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作F使4-{[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg,0.110mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(46mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(27mg,43%)，其为黄色固体。ESI MS m/z567[C31H36ClN3O5+H]+。
实施例463
4-[3-(环丙基羰基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]金刚烷基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]金刚烷基氨基甲酸叔丁酯(57mg,0.100mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到粗产物(84mg)，其为棕色油状物。ESI MS m/z619[C35H40ClN3O5+H]+。
实施例464
反式-4-[6-(6-氰基吡啶-3-基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.093mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈(26mg,0.200mmol)反应，得到粗产物(47mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z514[C30H35N5O3+H]+。
实施例465
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(102mg,0.375mmol)反应，得到粗产物(56mg)，其为灰白色固体。ESI MS m/z556[C30H35ClFN3O4+H]+。
实施例466
反式-4-[6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(58mg,0.227mmol)反应，得到粗产物(64mg)，其为灰白色固体。ESI MS m/z540[C30H35F2N3O4+H]+。
实施例467
反式-4-[6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(34mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(39mg,72%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z538[C30H36ClN3O4+H]+。
实施例468
反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.100mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(73mg,0.253mmol)反应，得到粗产物(60mg)，其为灰白色固体。ESI MS m/z572[C30H35Cl2N3O4+H]+。
实施例469
反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.087mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.195mmol)反应，得到粗产物(46mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z544[C28H31Cl2N3O4+H]+。
实施例470
反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(47mg,0.100mmol)与2,6-二氟-4-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)苯酚(97mg,0.382mmol)反应，得到所需产物(30mg,59%)，其为黄色固体。ESI MS m/z512[C28H31F2N3O4+H]+。
实施例471
反式-4-[3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使反式-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.200mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)苯酚(47mg,0.100mmol)反应，得到所需产物(35mg,65%)，其为黄色固体。ESI MS m/z541[C29H34ClN3O5+H]+。
实施例472
反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-(3-甲基丁酰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-溴喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(50mg,0.100mmol)与2,6-二氯-4-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)苯酚(42mg,0.145mmol)反应，得到所需产物(36mg,61%)，其为黄色固体。ESI MS m/z587[C31H37Cl2N3O4+H]+。
实施例473
反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(3-甲基丁酰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-溴喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(50mg,0.10mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(56mg,0.20mmol)反应，得到所需产物(42mg,72%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)10.81(d,J=7.9Hz,1H),8.99(s,1H),8.22(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.22(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),5.96-5.91(m,1H),4.00(s,3H),3.52-3.46(m,1H),2.89(d,J=6.9Hz,2H),2.34-2.26(m,3H),2.21-2.14(m,2H),1.36-1.20(m,4H),1.02(d,J=6.6Hz,2H),1.45(s,9H)。
实施例474
反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)-7-氟喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-溴-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(65mg,0.128mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(54mg,0.192mmol)反应，得到所需产物(53mg,71%)，其为黄色固体。ESI MS m/z585[C31H35ClFN3O5+H]+。
实施例55
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(48mg,0.096mmol)与TFA(0.40mL)反应，得到所需产物(17.8mg,46%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),6.96-6.92(m,2H),4.29-4.19(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.37(d,J=12.8Hz,2H),2.18(d,J=11.7Hz,2H),1.75-1.64(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.15-1.09(m,2H)。ESI MS m/z402[C25H27N3O2+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=11.38min。
实施例81
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.085mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(11.3mg,31%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.36(s,1H),8.04-7.98(m,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=1.9Hz,1H),7.17(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.97(s,3H),3.20-3.07(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.28(d,J=12.2Hz,2H),2.01(d,J=11.6Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.40-1.26(m,3H),1.21-1.14(m,2H),1.12-1.03(m,2H)。ESI MS m/z432[C26H29N3O3+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=7.95min。
实施例96
5-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基}嘧啶-2-甲腈
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.100mmol)与TFA(1mL)反应，得到所需产物(13.7mg,33%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.33(s,2H),9.19(s,1H),8.60(d,J=1.9Hz,1H),8.20(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.34(d,J=13.1Hz,2H),2.12(d,J=11.8Hz,2H),1.69-1.59(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.24-1.19(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。ESI MS m/z413[C24H24N6O+H]+。HPLC94.9%(AUC),tR=9.67min。
实施例116
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(45.3mg,0.086mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(21.3mg,58%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.17(s,1H),2.93-2.78(m,1H),2.36(d,J=11.1Hz,2H),2.15(d,J=11.2Hz,2H),1.72-1.53(m,4H),1.23-1.17(m,2H),1.14-1.05(m,2H)。ESI MS m/z426[C26H27N5O+H]+。HPLC96.0%(AUC),tR=8.89min。
实施例119
5-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-3-(环丙基羰基)喹啉-6-基}噻吩-2-甲腈
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(5-氰基噻吩-2-基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.047mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(13.2mg,32%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.25(s,1H),8.54(s,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=4.0Hz,1H),7.70(d,J=4.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.28-3.25(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.42(d,J=12.8Hz,2H),2.23(d,J=12.2Hz,2H),1.80-1.63(m,4H),1.27-1.21(m,2H),1.19-1.13(m,2H)。ESI MS m/z417[C24H24N4OS+H]+。HPLC95.1%(AUC),tR=10.32min。
实施例156
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(26.2mg,0.049mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(17mg,79%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,J=9.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=9.6Hz,2H),4.16(s,1H),3.07(s,1H),2.85(s,1H),2.36(d,J=10.7Hz,2H),2.18(d,J=14.1Hz,2H),1.75-1.51(m,4H),1.20(s,2H),1.11(s,2H)。ESI MS m/z438[C25H25F2N3O2+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=8.70min。
实施例157(a)
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(25.7mg,0.045mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(8.8mg,42%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.35(d,J=1.7Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.69(s,2H),4.14(s,1H),3.29-3.20(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.37(d,J=12.5Hz,2H),2.19(d,J=11.0Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。ESI MS m/z470[C25H25Cl2N3O2+H]+。HPLC94.9%(AUC),tR=10.74min。
实施例157(b)
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮二盐酸盐
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(9.1mg,0.019mmol)于甲醇(10mL)中的溶液用1N HCl(2mL)处理且浓缩混合物并干燥，得到所需盐(7.7mg,77%)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.46(s,1H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.75(bs,2H),2.86(bs,1H),2.54-2.48(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.72-1.50(m,2H),1.40-1.18(m,4H)。ESI MS m/z470[C25H25Cl2N3O2+H]+。HPLC95.0%(AUC),tR=10.79min。
实施例160
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(2,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(2,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(57mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(10.8mg,23%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.12(s,1H),4.27-4.14(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.34(d,J=11.5Hz,2H),2.14(d,J=10.7Hz,2H),1.72-1.59(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.26-1.16(m,2H),1.16-1.07(m,2H)。ESI MS m/z470[C25H25Cl2N3O2+H]+。HPLC96.4%(AUC),tR=10.67min。
实施例179
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.036mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(14.5mg,32%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.28-3.19(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.36(d,J=12.8Hz,2H),2.18(d,J=12.2Hz,2H),1.68(q,J=10.6Hz,2H),1.61-1.50(m,2H),1.23-1.17(m,2H),1.14-1.08(m,2H)。ESI MS m/z454[C25H25ClFN3O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=10.52min。
实施例212
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(吡啶-4-基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(14.9mg,39%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.70(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),8.65(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.87(dd,J=4.6,1.7Hz,2H),4.31(br s,1H),3.28-3.22(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.41(d,J=13.2Hz,2H),2.20(d,J=11.3Hz,2H),1.82-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.28-1.23(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。ESI MS m/z387[C24H26N4O+H]+。HPLC95.0%(AUC),tR=8.34min。
实施例213
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.036mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(6.1mg,45%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(br s,1H),8.54(br s,1H),8.29(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),8.19(s,2H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.44(s,2H),2.24(d,J=11.1Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.67(br s,2H),1.35-1.19(m,6H)。ESI MS m/z376[C22H25N5O+H]+。HPLC97.6%(AUC),tR=9.39min。
实施例133
环丙基[4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(47mg,0.113mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.220mmol)反应，得到所需产物(23.5mg,45%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.56(d,J=12.6Hz,2H),3.27-3.15(m,4H),2.95(s,6H),2.65-2.55(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.95(d,J=12.6Hz,2H),1.78-1.67(m,2H),1.38-1.28(m,2H),1.28-1.19(m,2H)。ESI MS m/z460[C28H33N3O3+H]+。HPLC95.9%(AUC),tR=9.74min。
实施例276
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(35mg,0.084mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)苯酚(42mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(29.1mg,70%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.30(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=1.9Hz,1H),4.00(s,3H),3.54(d,J=12.4Hz,2H),3.22(t,J=12.2Hz,2H),2.59-2.50(m,1H),2.43(d,J=6.2Hz,2H),2.35(s,6H),2.01-1.83(m,3H),1.67-1.53(m,2H),1.35-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,2H)。ESIMS m/z494[C28H32ClN3O3+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.51min。
实施例279
[6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(25mg,0.060mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(21mg,0.120mmol)反应，得到所需产物(16.3mg,59%)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.28(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.53(d,J=12.7Hz,2H),3.21(t,J=11.5Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.43(d,J=6.8Hz,2H),2.35(s,6H),2.00-1.84(m,3H),1.65-1.53(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.28-1.17(m,2H)。ESI MS m/z464[C27H30ClN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.38min。
实施例347
[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(30mg,0.072mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(22.3mg,64%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),8.10-7.95(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.42(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),3.53(d,J=12.7Hz,2H),3.22(t,J=11.6Hz,2H),2.61(d,J=6.6Hz,2H),2.59-2.51(m,1H),2.48(s,6H),1.96(d,J=10.0Hz,3H),1.69-1.56(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.28-1.16(m,2H)。ESI MS m/z482[C27H29ClFN3O2+H]+。HPLC98.0%(AUC),tR=10.47min。
实施例353
环丙基[4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}-6-(3-乙氧基-4-羟基苯基)喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(30mg,0.072mmol)与2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(40mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(14.3mg,42%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),8.03(m,2H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.22(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),3.54(d,J=12.6Hz,2H),3.26-3.12(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.44(s,2H),2.37(s,6H),2.02-1.83(m,3H),1.68-1.53(m,2H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),1.35-1.26(m,2H),1.26-1.15(m,2H)。ESI MS m/z474[C29H35N3O3+H]+。HPLC96.9%(AUC),tR=10.59min。
实施例181
环丙基[6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.139mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(39mg,0.153mmol)反应，得到所需产物(30mg,44%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.26(s,1H),8.03(p,J=8.8Hz,2H),7.35(dd,J=8.0,1.7Hz,2H),3.56(t,J=10.3Hz,2H),3.26-3.17(m,3H),2.80(s,6H),2.66-2.53(m,1H),1.96(d,J=11.2Hz,3H),1.87-1.68(m,2H),1.37-1.22(m,8H)。ESI MS m/z480[C28H31F2N3O2+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=10.24min。
实施例187
环丙基(4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(42mg,0.097mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(36mL,0.146mmol)反应，得到所需产物(26mg,56%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(s,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),8.19-7.97(m,2H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.61(t,J=12.8Hz,2H),3.48-3.36(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.98-2.84(m,5H),2.67-2.56(m,1H),2.11-1.73(m,5H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.34-1.23(m,6H)。ESI MS m/z474[C29H35N3O3+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=9.95min。
实施例250
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(50mg,0.116mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.173mmol)反应，得到所需产物(33mg,56%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.30(d,J=1.6Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.55(d,J=12.2Hz,2H),3.19(dd,J=19.9,7.2Hz,2H),2.64-2.58(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.40(s,6H),2.03(d,J=12.7Hz,1H),1.95-1.78(m,3H),1.73-1.61(m,2H),1.33-1.28(m,2H),1.26-1.20(m,2H),1.11(d,J=6.6Hz,3H)。ESI MS m/z508[C29H34ClN3O3+H]+。HPLC97.0%(AUC),tR=10.04min。
实施例269
[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(39mg,0.090mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(30mg,0.108mmol)反应，得到所需产物(27mg,60%)，其为浅棕色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),8.08-7.99(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),3.55(d,J=11.5Hz,2H),3.27-3.13(m,3H),2.78(s,5H),2.63-2.51(m,1H),2.02(s,1H),1.95(d,J=12.8Hz,2H),1.82-1.67(m,2H),1.41-1.19(m,8H),0.90(s,1H)。ESI MS m/z496[C28H31ClFN3O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=10.58min。
实施例155
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4,5]癸-8-基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使8-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基]-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(110mg,0.097mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(18mg,38%)，其为绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.29(s,1H),8.02(s,2H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),3.98(s,4H),3.08(s,2H),2.65-2.52(m,1H),2.03-1.81(m,7H),1.37-1.16(m,8H)。ESI MS m/z492[C28H30ClN3O3+H]+。
实施例165
{4-(顺式-4-氨基环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使顺式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(43mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(20mg,56%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.39(d,J=1.7Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),4.74(s,1H),3.96(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.17(d,J=9.9Hz,2H),2.10-1.93(m,4H),1.93-1.73(m,2H),1.31-1.20(m,2H),1.16-1.08(m,2H)。ESI MS m/z432[C26H29N3O3+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=9.93min。
实施例180
[4-(顺式-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使顺式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(51mg,0.095mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(25mg,52%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),8.06(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,1.6Hz,2H),4.73(s,1H),2.97-2.86(m,1H),2.16(d,J=9.1Hz,2H),2.09-1.97(m,5H),1.91-1.76(m,2H),1.27-1.20(m,2H),1.20-1.10(m,2H)。ESI MS m/z438[C25H25F2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=5.12min。
实施例177
环丙基[6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作F使[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮(47mg,0.121mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(45mg,0.182mmol)反应，得到所需产物(33mg,63%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.05(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),4.36(s,1H),3.97(s,3H),3.34(s,1H),3.08(s,2H),2.94-2.82(m,1H),2.65(s,2H),2.53(s,3H),2.28(d,J=13.9Hz,2H),1.89(d,J=10.3Hz,2H),1.26-1.17(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。ESI MS m/z432[C26H29N3O3+H]+。HPLC(AUC),tR=9.78min。
实施例249
6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使[6-溴-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮(63mg,0.160mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(68mg,0.240mmol)反应，得到所需产物(30mg,40%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.99(s,3H),3.20(d,J=9.4Hz,2H),2.93-2.68(m,3H),2.61(s,3H),2.31(d,J=13.0Hz,2H),2.00-1.81(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.17-1.05(m,2H)。ESI MS m/z466[C26H28ClN3O3+H]+。HPLC96.4%(AUC),tR=9.24min。
实施例185(a)
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(45mg,0.101mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(34mg,0.121mmol)反应，得到所需产物(28mg,53%)，其为黄色玻璃状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.39(s,0.5H),9.28(s,0.5H),8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.30-8.21(m,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.40-7.17(m,2H),4.96(s,1H),3.99(d,J=2.5Hz,3H),3.72-3.52(m,1H),3.43-3.18(m,3H),2.98-2.81(m,1H),2.59-1.75(m,9H),1.48-1.34(m,6H),1.31-1.13(m,4H)。ESIMS m/z522[C30H36ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=7.67min。
实施例185(b)
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮二盐酸盐
向{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(18mg,0.34mmol)中加入1M HCl(5mL)且将混合物浓缩，得到所需产物(15mg,75%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.43-9.36(m,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.34-8.27(m,1H),7.98-7.22(m,3H),3.69-3.59(m,1H),3.45-3.22(m,4H),2.98-2.81(m,1H),2.59-1.75(m,9H),1.45-1.22(m,10H)。ESI MS m/z522[C30H36ClN3O3+H]+。HPLC95.2%(AUC),tR=10.26min。
实施例192
{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(65mg,0.146mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(38mg,0.219mmol)反应，得到所需产物(24mg,33%)，其为浅棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.29(s,0.5H),9.20(s,0.5H),8.38(s,1H),8.12-8.04(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.74(d,J=2.3Hz,0.5H),7.68(d,J=2.3Hz,0.5H),7.58-7.48(m,1H),7.06(dd,J=9.5,8.5Hz,1H),3.59-3.49(m,1H),3.45-3.15(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.45(d,J=11.9Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.11-1.88(m,4H),1.86-1.70(m,2H),1.38(q,J=7.4Hz,6H),1.27-1.20(m,2H),1.19-1.10(m,2H)。ESI MS m/z492[C29H34ClN3O2+H]+。HPLC97.5%(AUC),tR=4.53min。
实施例193
环丙基{4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(58mg,0.130mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(34mg,0.136mmol)反应，得到所需产物(40mg,60%)，其为黄色玻璃状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.26(s,0.5H),9.17(s,0.5H),8.33(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),8.09(dt,J=8.8,1.7Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.25(dd,J=12.8,2.1Hz,1H),7.21-7.08(m,1H),6.99-6.87(m,1H),4.81(s,1H),3.96(d,J=3.5Hz,3H),3.64-3.44(m,1H),3.40-3.12(m,3H),2.96-2.76(m,1H),2.41(s,1H),2.24(d,J=12.4Hz,2H),2.14-1.83(m,4H),1.73(t,J=9.7Hz,2H),1.46-1.30(m,6H),1.26-1.07(m,4H)。ESI MS m/z488[C30H37N3O3+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=6.24min。
实施例311
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[顺式-4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[顺式-4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(31mg,0.070mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(14.1mg,39%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.25(s,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),4.77(s,J=12.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.50-3.41(m,1H),3.23(q,J=7.2Hz,4H),2.97-2.88(m,1H),2.22(d,J=12.9Hz,2H),2.09-1.85(m,6H),1.35(t,J=7.3Hz,6H),1.24-1.17(m,2H),1.18-1.09(m,2H)。ESI MS m/z522[C30H36ClN3O3+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=11.07min。
实施例314
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[反式-4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(31mg,0.070mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.015mmol)反应，得到所需产物(19.7mg,54%)，其为棕橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.99(s,3H),3.12(q,J=7.2Hz,4H),2.89-2.80(m,1H),2.41(d,J=10.4Hz,2H),2.15(d,J=9.8Hz,2H),1.82-1.62(m,4H),1.30(t,J=7.3Hz,6H),1.23-1.16(m,2H),1.15-1.04(m,2H)。ESI MS m/z522[C30H36ClN3O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=11.05min。
实施例201
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(63mg,0.156mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(53mg,0.187mmol)反应，得到所需产物(33mg,44%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),7.19(d,J=2.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.84(d,J=6.7Hz,2H),3.20-3.13(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.51(s,J=10.3Hz,3H),2.46(t,J=11.6Hz,2H),1.97(d,J=13.2Hz,2H),1.90(s,1H),1.53-1.40(m,2H),1.24-1.17(m,2H),1.14-1.07(m,2H)。ESI MSm/z[C27H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.32min。
实施例270
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.120mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(29mg,51%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H),8.02-7.83(m,2H),7.56-7.37(m,2H),3.84(d,J=5.9Hz,2H),2.89-2.74(m,3H),2.71(s,3H),2.05(d,J=13.4Hz,3H),1.65-1.47(m,2H),1.28(s,3H),1.24-1.16(m,2H),1.16-1.02(m,2H),0.88(d,J=6.9Hz,1H)。ESI MS m/z[C26H27ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.14min。
实施例215
{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[2-(哌嗪-1-基)乙基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使4-{2-[6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.073mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(23mg,35%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.09(s,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),3.82(d,J=5.2Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),2.68(t,J=4.7Hz,4H),2.55(t,J=6.0Hz,2H),2.35(s,4H),1.11-0.97(m,4H)。ESI MS m/z451[C25H27ClN4O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.32min。
实施例243
6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-(哌啶-4-基甲基氨基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使4-{[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(27mg,0.047mmol)与TFA(1mL)反应，得到所需产物(11mg,21%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.16(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),3.99(s,J=23.2Hz,5H),3.51-3.42(m,2H),3.18-3.14(m,1H),3.07(td,J=13.0,2.9Hz,2H),2.90-2.81(m,1H),2.22(s,1H),2.13(d,J=14.0Hz,2H),1.67-1.53(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.21-1.13(m,2H)。ESI MS m/z466[C26H28ClN3O3+H]+。HPLC97.7%(AUC),tR=8.47min。
实施例255
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.120mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(51mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(22mg,37%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.36(s,1H),8.09(d,J=10.4Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.99(s,3H),3.35(s,1H),2.86(s,7H),2.46(s,2H),2.21(s,2H),1.73(d,J=10.4Hz,4H),1.28-1.06(m,4H)。ESI MSm/z[C28H32ClN3O3+H]+。HPLC97.5%(AUC),tR=10.92min。
实施例262
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮二盐酸盐
按照一般操作D使反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(3-甲基丁酰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.072mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(15.4mg,44%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.32(s,1H),8.04(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),4.26-4.17(m,1H),3.99(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.95(d,J=7.0Hz,2H),2.41(d,J=12.9Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),2.17(d,J=12.1Hz,2H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.03(d,J=6.6Hz,2H)。ESI MS m/z482[C27H32ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.22min。
实施例263
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(45mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.135mmol)反应，得到所需产物(32mg,58%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.78(s,2H),4.47(s,1H),3.45(s,1H),2.91(s,6H),2.85(s,1H),2.51(s,2H),2.31(s,2H),1.91-1.74(m,4H),1.31-1.18(m,4H)。ESI MS m/z498[C27H29Cl2N3O2+H]+。HPLC96.9%(AUC),tR=11.50min。
实施例266
环丙基(4-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(52mg,0.120mmol)与2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(45mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(17mg,31%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.36(s,1H),8.10(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),4.22(s,1H),3.97(s,3H),2.84(s,7H),2.43(s,2H),2.21(s,2H),1.68(s,3H),1.27-1.18(m,2H),1.18-1.07(m,2H)。ESIMS m/z460[C28H33N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.86min。
实施例280
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.068mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(30mg,0.106mmol)反应，得到所需产物(21.5mg,61%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.29(s,1H),8.07-7.99(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.54(d,J=12.4Hz,2H),3.22(t,J=11.7Hz,2H),2.82(s,4H),2.71(d,J=6.5Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.06-1.81(m,7H),1.71-1.59(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.27-1.19(m,2H)。ESI MS m/z520[C30H34ClN3O3+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=10.70min。
实施例283
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.068mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(27mg,0.099mmol)反应，得到所需产物(24.3mg,71%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.24(d,J=1.7Hz,1H),8.06-7.96(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.42(dd,J=11.7,2.2Hz,1H),3.53(d,J=12.8Hz,2H),3.28-3.15(m,6H),3.09(d,J=7.0Hz,2H),2.62-2.54(m,1H),2.14-2.02(m,5H),1.99(d,J=12.5Hz,2H),1.77-1.63(m,2H),1.36-1.28(m,2H),1.28-1.17(m,2H)。ESI MS m/z508[C29H31ClFN3O2+H]+。HPLC98.1%(AUC),tR=10.69min。
实施例307
环丙基{6-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(26mg,0.059mmol)与2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(32mg,0.118mmol)反应，得到所需产物(15.4mg,52%)，其为灰色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.27(s,1H),8.03(s,2H),7.23-7.04(m,2H),3.99(s,3H),3.54(d,J=12.8Hz,2H),3.28-3.11(m,6H),3.05(d,J=6.6Hz,2H),2.63-2.51(m,1H),2.20-1.89(m,7H),1.80-1.58(m,2H),1.41-1.16(m,4H)。
实施例313
环丙基{6-[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.068mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯酚(36mg,0.140mmol)反应，得到所需产物，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.08-7.98(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),3.54(d,J=12.8Hz,2H),3.22(t,J=11.5Hz,2H),3.13(s,4H),2.99(s,2H),2.64-2.50(m,1H),2.10-1.92(m,7H),1.74-1.59(m,2H),1.36-1.28(m,2H),1.28-1.19(m,2H)。ESIMS m/z540[C30H32F3N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.16min。
实施例309
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[(3-氨基)金刚烷基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使4-[3-(环丙基羰基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]金刚烷基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(26mg,50%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.20(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.11(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.03-2.91(m,1H),2.33(s,2H),2.05(d,J=12.5Hz,2H),1.92-1.55(m,12H),1.32-1.23(m,2H),1.23-1.13(m,2H)。ESI MS m/z518[C30H32ClN3O3+H]+。HPLC96.0%(AUC),tR=9.59min。
实施例315
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(58mg,0.135mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(57mg,0.202mmol)反应，得到所需产物(30mg,44%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.25(s,1H),8.52(s,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=1.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(d,J=6.5Hz,2H),2.83(s,J=13.2Hz,6H),2.15(s,4H),2.05-1.93(m,1H),1.88(s,1H),1.73-1.48(m,2H),1.43-1.08(m,7H)。ESI MS m/z508[C29H34ClN3O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=10.37min。
实施例325
环丙基[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(66mg,0.153mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(65mg,0.230mmol)反应，得到所需产物(38mg,50%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.24(s,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.68(s,2H),3.90(d,J=6.5Hz,2H),2.85(d,J=11.2Hz,6H),2.15(t,J=11.3Hz,4H),2.01-1.74(m,2H),1.61(dd,J=21.6,12.1Hz,2H),1.46-1.07(m,7H)。ESI MS m/z512[C28H31Cl2N3O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=10.65min。
实施例327
6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(58mg,0.134mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.201mmol)反应，得到所需产物(19mg,29%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.24(s,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J=11.5,2.2Hz,1H),3.92(d,J=6.4Hz,2H),2.84(s,6H),2.15(s,4H),2.02-1.93(m,1H),1.88(s,1H),1.72-1.51(m,2H),1.43-1.10(m,7H)。ESI MS m/z496[C28H31ClN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.39min。
实施例316
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基氨基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-{(二甲基氨基)甲基}环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(58mg,0.135mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(57mg,0.203mmol)反应，得到所需产物(21mg,30%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.23(s,1H),8.42(s,1H),8.17(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.99(s,3H),3.03(d,J=6.7Hz,2H),2.89(s,6H),2.83(d,J=4.7Hz,1H),2.38(d,J=12.1Hz,2H),2.09-1.89(m,4H),1.79-1.58(m,J=24.6,11.7Hz,2H),1.38-1.09(m,7H)。ESI MS m/z508[C29H34ClN3O3+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.38min。
实施例332
{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.065mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(34mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(20.3mg,62%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.29(s,1H),8.04-7.98(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),3.74-3.71(m,3H),3.53(d,J=12.7Hz,2H),3.34(s,3H),3.26-3.15(m,2H),2.59-2.46(m,4H),2.38(d,J=6.7Hz,2H),1.98(d,J=12.9Hz,3H),1.66-1.52(m,2H),1.36-1.27(m,2H),1.27-1.20(m,2H)。ESI MSm/z506[C29H32ClN3O3+H]+。HPLC98.0%(AUC),tR=10.44min。
实施例334
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.065mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(42mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(20mg,57%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.33(d,J=1.7Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.26(d,J=2.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.75-3.68(m,4H),3.55(d,J=12.7Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.61-2.41(m,5H),2.36(d,J=6.9Hz,2H),2.07-1.90(m,3H),1.68-1.54(m,2H),1.37-1.27(m,2H),1.26-1.20(m,2H)。ESI MS m/z536[C30H34ClN3O4+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.57min。
实施例339
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(38mg,0.090mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.133mmol)反应，得到所需产物(39mg,86%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.95(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),6.98(d,J=1.9Hz,1H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),4.27(s,2H),3.87(s,3H),2.98-2.85(m,1H),2.78(s,6H),1.23-1.00(m,4H)。ESI MS m/z502[C29H28ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.69min。
实施例345
环丙基[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}喹啉-3-基]甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基氨基}喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(44mg,0.104mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(45mg,0.156mmol)反应，得到所需产物(38mg,73%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.26(s,1H),7.99(d,J=10.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,J=9.9Hz,3H),7.25(s,1H),4.32(s,2H),2.94-2.85(m,1H),2.82(s,6H),1.17-1.01(m,4H)。ESI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC94.4%(AUC),tR=11.19min。
实施例342
{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(24mg,0.054mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(26mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(22mg,83%)，其为棕色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.34(s,1H),8.01(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),4.18(s,1H),3.24(s,4H),3.07(s,1H),2.90-2.78(m,1H),2.34(d,J=14.5Hz,4H),2.02(s,4H),1.73-1.51(m,4H),1.26-1.15(m,2H),1.15-1.02(m,2H)。ESI MS m/z490[C29H32ClN3O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.90min。
实施例343
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(25mg,0.150mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(20mg,67%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),8.34(d,J=1.9Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),4.15(t,J=10.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.16(s,4H),2.94(s,1H),2.89-2.79(m,1H),2.38(d,J=12.5Hz,2H),2.28(d,J=11.9Hz,2H),1.99(s,4H),1.70-1.50(m,4H),1.23-1.17(m,2H),1.13-1.06(m,2H)。ESI MS m/z520[C30H34ClN3O3+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.99min。
实施例349
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.066mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(23mg,67%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.28(d,J=1.3Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),3.55(d,J=13.1Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.93-2.47(m,10H),2.39(s,3H),2.12(d,J=10.8Hz,2H),1.96-1.82(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,2H)。ESI MSm/z523[C29H32ClFN4O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.14min。
实施例350
{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(30mg,0.065mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(26mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(19mg,57%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.28(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),3.55(d,J=12.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.23-3.15(m,2H),2.81-2.50(m,8H),2.35(s,3H),2.12(d,J=10.6Hz,2H),1.92-1.81(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,2H)。ESI MSm/z505[C29H33ClN4O4+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.01min。
实施例351
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(102mg,0.225mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(42mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(16.8mg,48%)，其为橙棕色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(2,1H),8.30(d,J=1.4Hz,1H),8.08-8.00(m,2H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.57(d,J=12.9Hz,2H),3.34(s,3H),3.24-3.16(m,2H),2.79-2.52(m,7H),2.36(s,3H),2.11(d,J=11.3Hz,2H),1.96-1.83(m,2H),1.34-1.28(m,2H),1.26-1.19(m,2H)。ESI MS m/z535[C30H35ClN4O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.13min。
实施例108
5-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-3-异丁酰基喹啉-6-基}吡啶-2-甲腈
按照一般操作A-1使反式-4-[6-(6-氰基吡啶-3-基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(47.7mg,0.093mmol)与6N盐酸(3mL)反应，得到所需产物(20.8mg,54%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.13-9.11(m,1H),9.06(s,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H),8.39(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),8.19(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.04(d,J=3.8Hz,1H),8.02(d,J=4.4Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.40(d,J=12.7Hz,2H),2.19(d,J=12.1Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。ESI MS m/z414[C25H27N5O+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=7.96min。
实施例205
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(28mg,61%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),3.82-3.69(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.39(d,J=12.7Hz,2H),2.19(d,J=12.0Hz,2H),1.71(q,J=10.5Hz,2H),1.62-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。ESI MS m/z456[C25H27ClFN3O2+H]+。HPLC98.1%(AUC),tR=10.69min。
实施例214
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(64mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(10.8mg,36%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.28(dd,J=7.8,1.9Hz,2H),4.26-4.15(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.38(d,J=12.6Hz,2H),2.18(d,J=11.7Hz,2H),1.69(q,J=10.4Hz,2H),1.61-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)；ESI MS m/s440[C25H27F2N3O2+H]+。HPLC95.0%(AUC),tR=10.50min。
实施例219
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(39mg,0.072mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(15.4mg,41%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.40(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.80-3.72(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.44(d,J=12.7Hz,2H),2.22(d,J=10.6Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J=6.8Hz,6H)。ESI MS m/z438[C25H28ClN3O2+H]+。HPLC96.5%(AUC),tR=9.19min。
实施例225(a)
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.100mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(20.3mg,43%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.67(s,2H),4.18(s,1H),3.80-3.70(m,1H),2.96(s,1H),2.40(d,J=11.4Hz,2H),2.20(d,J=12.2Hz,2H),1.73(q,J=11.1Hz,2H),1.65-1.53(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。ESI MSm/z472[C25H27Cl2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.95min。
实施例225(b)
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮二盐酸盐
向1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(3.0g,6.4mmol)于THF(50mL)中的混悬液中加入3M HCl(30mL)且将反应混合物在60℃加热2小时。冷却反应混合物并过滤析出物，得到所需产物(4.7g,92%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(bs,1H),8.49(bs,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.75(bs,2H),4.54(bs,1H),3.80-3.69(m,1H),2.52(bs,2H),2.29-2.22(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。ESI MS m/z472[C25H27Cl2N3O2+H]+。
实施例318
1-{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(30mg,0.068mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(17mg,0.100mmol)反应，得到所需产物(18.9mg,56%)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.28(d,J=1.2Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.54-3.41(m,3H),3.23-3.11(m,6H),3.03(d,J=6.8Hz,2H),2.11-1.93(m,7H),1.74-1.62(m,2H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。ESI MS m/z492[C29H34ClN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.93min。
实施例323
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}-2-甲基丙-1-酮(30mg,0.068mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(27mg,0.102mmol)反应，得到所需产物(27.4mg,79%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.27(d,J=1.8Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.44(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),3.54-3.42(m,3H),3.38-3.33(m,4H),3.21-3.11(m,4H),2.15-2.06(m,5H),1.99(d,J=11.0Hz,2H),1.75-1.64(m,2H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。ESI MS m/z510[C29H33ClFN3O2+H]+。HPLC97.7%(AUC),tR=11.07min。
实施例240
2-氯-4-{4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基}-6-甲氧基苯酚二盐酸盐
按照一般操作D使N1-[6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基]-N4,N4-二乙基环己烷-1,4-二胺(40mg,0.088mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.176mmol)反应，用1M HCl处理后得到所需产物(24.5mg,50%)，其为棕橙色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.91(d,J=8.0Hz,1H),8.44-8.32(m,2H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.27(m,2H),3.98-3.95(m,3H),3.46(d,J=11.4Hz,5H),3.28-3.03(m,5H),2.38(s,2H),2.27(d,J=13.0Hz,1H),2.15(s,1H),2.10-1.96(m,2H),1.90-1.69(m,3H),1.33-1.23(m,6H)。ESI MS m/z532[C27H34ClN3O4S+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.49min。
实施例245
2-氯-4-[4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基]-6-甲氧基苯酚
按照一般操作D使1-{1-[6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺(35mg,0.079mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(22.6mg,55%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),8.41(s,1H),8.20-8.15(m,2H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.71(t,J=11.8Hz,2H),3.56(d,J=11.9Hz,2H),3.49-3.42(m,3H),2.96(s,1H),2.64(s,6H),2.10-1.90(m,3H),1.82-1.63(m,2H),1.26(d,J=6.7Hz,3H)。ESI MSm/z518[C26H32ClN3O4S+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.97min。
实施例246
2-氯-4-[4-{4-[1-(二甲基氨基)乙基]哌啶-1-基}-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基]苯酚
按照一般操作D使1-{1-[6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基]哌啶-4-基}-N,N-二甲基乙胺(35mg,0.079mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(26mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(9.4mg,24%)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.39(d,J=1.5Hz,1H),8.24-8.13(m,2H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),3.81-3.70(m,2H),3.55(s,2H),3.45(s,3H),3.28-3.22(m,1H),2.84(s,6H),2.14(d,J=7.9Hz,1H),1.95(d,J=11.0Hz,2H),1.87-1.68(m,2H),1.38(d,J=6.7Hz,3H)。ESI MS m/z488[C25H30ClN3O3S+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.84min。
实施例256
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.085mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(19.4mg,51%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.63(s,2H),4.09(s,1H),3.20-3.11(m,1H),2.68(s,3H),2.26(d,J=12.7Hz,2H),2.08(d,J=10.1Hz,2H),1.69-1.58(m,2H),1.57-1.46(m,2H)。ESI MS m/z444[C23H23Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.70min。
实施例258
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-乙酰基-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.059mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(14.2mg,59%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.35(d,J=1.9Hz,1H),8.07-8.00(m,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,1.6Hz,2H),4.29(s,1H),3.23(s,1H),2.71(s,3H),2.41(d,J=12.2Hz,2H),2.19(d,J=12.1Hz,2H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.54(m,2H)。ESI MS m/z412[C23H23F2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=8.13min。
实施例259
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.065mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(13.6mg,48%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),4.23(t,J=11.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.24-3.16(m,1H),2.70(s,J=6.3Hz,3H),2.41(d,J=12.4Hz,2H),2.18(d,J=12.1Hz,2H),1.80-1.66(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。ESI MS m/z440[C24H26ClN3O3+H]+。HPLC97.6%(AUC),tR=8.45min。
实施例303
1-{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮(42mg,0.100mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(57mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(21.5mg,43%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.32(d,J=1.8Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),4.26(s,1H),3.99(s,3H),3.08(q,J=7.2Hz,4H),2.69(s,3H),2.44(s,2H),2.14(s,2H),1.79-1.64(m,4H),1.29(t,J=7.2Hz,6H)。ESI MS m/z496[C28H34ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.50min。
实施例335
1-{6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(二乙基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮(30mg,0.072mmol)与3-氯-4-羟基苯基硼酸(34mg,0.200mmol)反应，得到所需产物(19.7mg,59%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.34(d,J=1.8Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.52-3.43(m,1H),3.22(q,J=7.2Hz,4H),2.70(s,3H),2.46(d,J=12.3Hz,2H),2.20(d,J=11.9Hz,2H),1.88-1.65(m,4H),1.41-1.30(m,6H)。ESI MS m/z466[C27H32ClN3O2+H]+。HPLC97.7%(AUC),tR=10.44min。
实施例305
1-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基]乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}喹啉-3-基)乙酮(17.7mg,0.045mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(28mg,0.100mmol)反应，得到所需产物(10.4mg,49%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.32(d,J=1.3Hz,1H),8.07-7.97(m,2H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.25(d,J=2.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.48(d,J=12.5Hz,2H),3.16(t,J=11.5Hz,2H),2.68(s,3H),2.43(d,J=6.6Hz,2H),2.36(s,6H),2.01-1.85(m,3H),1.67-1.54(m,2H)。ESI MS m/z468[C26H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.12min。
实施例321
1-{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮(30mg,0.072mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(25.4mg,71%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,2H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.49(d,J=12.9Hz,2H),3.24-3.12(m,6H),3.02(d,J=5.5Hz,2H),2.70(s,3H),2.13-1.96(m,7H),1.77-1.62(m,2H)。ESI MS m/z494[C28H32ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.45min。
实施例336
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]喹啉-3-基}乙酮(30mg,0.072mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(19.4mg, 56%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.81(s,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.07-7.96(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.44(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),3.48(d,J=12.6Hz,2H),3.38-3.33(m,4H),3.23-3.13(m,4H),2.71(s,3H),2.16-2.06(m,5H),2.00(d,J=11.1Hz,2H),1.78-1.65(m,2H)。ESI MS m/z482[C27H29ClN3O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.36min。
实施例267
1-{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮二盐酸盐
按照一般操作D使反式-4-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-(3-甲基丁酰基)喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.061mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(10.4mg,35%)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,2H),4.56(s,1H),3.27(s,1H),3.03(d,J=6.8Hz,2H),2.51(s,2H),2.36-2.21(m,3H),1.96-1.83(m,2H),1.67(d,J=12.5Hz,2H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)。ESI MS m/z486[C26H29Cl2N3O2+H]+。HPLC98.2%(AUC),tR=10.02min。
实施例348
1-{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮
按照一般操作D使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}-3-甲基丁-1-酮(13mg,0.030mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(21mg,0.075mmol)反应，得到所需产物(8.8mg,58%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.35(d,J=1.8Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),4.24(t,J=10.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.94(d,J=7.0Hz,2H),2.82(s,1H),2.53(s,6H),2.42(d,J=12.0Hz,2H),2.33-2.21(m,1H),2.14(d,J=12.0Hz,2H),1.72-1.53(m,4H),1.03(d,J=6.7Hz,6H)。ESI MS m/z510[C29H36ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.38min。
实施例284
{4-[反式-4-氨基环己基氨基]-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)-7-氟喹啉-4-基氨基]环己基氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.091mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(30mg,48%)，其为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=11.2Hz,1H),7.21(d,J=10.6Hz,2H),4.20(s,1H),3.95(s,3H),2.84(s,1H),2.39(d,J=12.4Hz,2H),2.18(d,J=11.5Hz,2H),1.83-1.64(m,2H),1.62-1.43(m,2H),1.31-1.09(m,4H)。ESI MS m/z484[C26H27ClFN3O3+H]+。HPLC98.1%(AUC),tR=8.84min。
实施例294
环丙基{6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-氟喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(43mg,0.099mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.149mmol)反应，得到所需产物(14mg,29%)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=11.1Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,2H),4.31(s,1H),3.47-3.35(m,1H),3.27(s,J=6.8Hz,1H),2.88(s,5H),2.87-2.75(m,1H),2.43(s,2H),2.26(s,2H),1.88-1.64(m,4H),1.35-1.13(m,4H)。ESI MS m/z484[C27H28F3N3O2+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=8.83min。
实施例295
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]-7-氟喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(38mg,0.087mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(35mg,0.131mmol)反应，得到所需产物(39mg,90%)，其为绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=11.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(dt,J=11.6,2.0Hz,1H),4.18(s,1H),2.86(s,6H),2.85-2.78(m,1H),2.42(s,2H),2.19(s,2H),1.76-1.62(m,4H),1.22-1.07(m,5H)。ESI MS m/z500[C27H28ClF2N3O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=9.21min。
实施例356
[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}喹啉-3-基](环丙基)甲酮
按照一般操作F使[4-氯-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮(18mg,0.046mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(20mg,0.067mmol)反应，得到所需产物(10mg,45%)，其为浅棕黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d6)δ8.99(s,1H),8.26-8.10(m,2H),7.75(d,J=7.6Hz,3H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.08(dd,J=14.8,2.0Hz,2H),4.41(s,2H),3.91(s,J=10.1Hz,3H),2.89(s,6H),2.11-2.00(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.83-0.73(m,2H)。ESI MS m/z487[C29H27ClN2O3+H]+。HPLC96.5%(AUC),tR=12.01min。
实施例715
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.30mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(95mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(53mg,35%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(d,J=8.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,2H),4.14-4.06(m,1H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),2.23-2.15(m,2H),2.18(s,6H),2.15-2.10(m,1H),1.88(d,J=12.9Hz,2H),1.61-1.43(m,3H),1.17-1.01(m,5H)。ESI MS m/z500[C27H31Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.70min。
实施例716
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮二盐酸盐
向1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(3.75g,7.49mmol)于甲醇(150mL)和二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入HCl(1.25M于甲醇中,30mL,37.5mmol)。将溶液搅拌5分钟，然后减压浓缩。所得固体用二氯甲烷(25mL)研磨，然后在85℃真空干燥，得到所需产物(4.1g,95%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(brs,1H),8.47(br s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.51(br s,1H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),3.09(d,J=6.5Hz,2H),2.93(s,6H),2.45(d,J=12.3Hz,2H),2.11-2.02(m,3H),1.88-1.76(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。APCI MS m/z500[C27H31Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.99min。
实施例714
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.30mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(90mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(41mg,28%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J=8.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),4.13-4.07(m,1H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.13(s,6H),1.87(d,J=12.9Hz,2H),1.57-1.42(m,3H),1.16-0.99(m,5H)。ESI MS m/z484[C27H31ClFN3O2+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=8.36min。
实施例754
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.31mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(98mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(74mg,49%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(d,J=7.9Hz,1H),8.96(s,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.771(s,2H),4.19-4.15(br s,1H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),2.32(s,6H),2.26-2.22(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。APCI MS m/z486[C26H29Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.28min。
实施例757
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.31mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(93mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(81mg,56%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(d,J=8.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),4.18-4.12(m,1H),3.13(q,J=7.2Hz,2H),2.39-2.32(m,1H),2.27-2.19(m,8H),1.93-1.86(m,2H),1.56-1.39(m,4H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。ESIMS m/z470[C26H29ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=7.97min。
实施例771
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.30mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(96mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(113mg,76%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.01(s,1H),8.09-7.88(m,3H),7.36(s,2H),7.33-7.28(m,2H),7.17-7.08(m,2H),3.47(s,2H),3.08(q,J=7.1Hz,2H),2.16(s,6H),0.98(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例770
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(125mg,0.30mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(91mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(89mg,62%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.02(s,1H),8.09-7.88(m,3H),7.35-7.18(m,4H),7.16-7.09(m,2H),3.42(s,2H),3.09(q,J=7.1Hz,2H),2.14(s,6H),0.98(t,J=7.1Hz,3H)。APCI MS m/z478[C27H25ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=8.10min。
实施例939
1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作A用3N HCl溶液处理(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.5g,8.3mmol)，得到所需产物(3.6g,99%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.93(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.06(s,2H),4.08(m,1H),3.31(t,J=12.0Hz,1H),2.18(d,J=12.0Hz,4H),1.80(q,J=12.1Hz,2H),1.50(q,J=12.1Hz,2H)。APCI MS m/z444[C23H23Cl2N3O2+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=6.93min。
实施例264
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(5.0g,12mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3.9g,14.4mmol)反应，得到所需产物(3.0g,52%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),9.06(s,1H),8.38(s,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.61(m,2H),3.99(m,1H),2.90(dt,J=8.0,3.0Hz,1H),2.35(m,1H),2.23(s,5H),2.16(d,J=12.6Hz,4H),1.89(d,J=11.2Hz,2H),1.43(dt,J=22.4,12.6Hz,4H),1.06(m,4H)。ESI MS m/z482[C27H29ClFN3O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=4.85min。
实施例936
(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
(1R,4R)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.1g,9.2mmol)用HCl的二噁烷溶液(275mL,4N)处理。将混合物在环境温度搅拌8小时，得到灰白色析出物。析出物通过真空过滤来收集且通过二氯甲烷在甲醇溶液中的滴定来纯化，得到所需产物(3.01g,62%)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,D2O)δ9.03(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=11.7Hz,1H),7.05(s,1H),4.04(s,1H),3.27(t,J=12.0Hz,1H),2.62(p,J=6.1Hz,1H),2.14(d,J=11.9Hz,4H),1.71(q,J=12.3Hz,2H),1.47(q,J=12.1Hz,2H),1.20(m,4H)。APCI MS m/z454[C25H25ClFN3O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=10.64min。
实施例942
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作F使1-(6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(2.0g,5.09mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2.2g,7.6mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,40mL)中且使HBr气体鼓泡通过混悬液直到形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用乙醚研磨。过滤混合物，用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(3.0g,两步收率为94%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),10.59(s,1H),9.81(s,1H),9.24(s,1H),8.37(m,2H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),7.56(s,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),4.39(d,J=4.0Hz,2H),2.74(d,J=4.0Hz,6H),2.54(s,3H)。APCI MS m/z480[C26H23Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=4.79min。
实施例941
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作F使(6-溴-4-((1R,4R)-4-(二甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(3.7g,8.9mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(3.8g,13.3mmol)反应，得到游离碱。将经纯化的产物混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,40mL)中且使HBr气体鼓泡通过混悬液直到形成溶液。将溶液浓缩至干且所得固体用乙醚研磨。过滤混合物，用乙醚洗涤并干燥，得到所需产物(3.1g,两步收率为53%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.76(s,2H),4.60(s,1H),3.52(s,1H),2.93(s,6H),2.86(m,1H),2.52(s,2H),2.34(s,2H),1.89(m,4H),1.26(m,3H)。APCI MS m/z498[C27H29Cl2N3O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=5.08min。
实施例420
2,6-二氯-4-(4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
按照一般操作F使6-溴-N-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-胺(5.6mg,13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(4.4g,15mmol)反应，得到所需产物(5.3g,77%)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,2H),4.15(tt,J=11.4,3.9Hz,1H),3.23(s,3H),2.98(d,J=6.6Hz,2H),2.85(s,6H),2.35(d,J=12.6Hz,2H),1.95(m,3H),1.66(q,J=12.5Hz,2H),1.25(q,J=12.5Hz,2H)。ESI MS m/z522[C25H29Cl2N3O3S+H]+。HPLC99.8%(AUC),tR=5.61min。
实施例937
1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
(1R,4R)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基-氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.1g,9.2mmol)用HCl的二噁烷溶液(75mL,4N)处理。将混合物在环境温度搅拌20小时，得到灰白色析出物。析出物通过真空过滤来收集且通过二氯甲烷在甲醇溶液中的滴定来纯化，得到所需产物(4.7g,%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ9.00(s,1H),7.97(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.18(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),7.13(s,1H),4.19(s,1H),3.62(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),3.34(tt,J=11.7,3.9Hz,1H),2.22(m,4H),1.78(q,J=12.4Hz,2H),1.54(q,J=12.4Hz,2H),1.21(d,J=6.7Hz,6H)。APCI MSm/z456[C25H27ClFN3O2+H]+。HPLC99.3%(AUC),tR=5.38min。
实施例938
1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
(1R,4R)-4-(6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(8g,15mmol)用HCl的二噁烷溶液(125mL,4N)处理。将混合物在环境温度搅拌16小时，得到灰白色析出物。析出物通过真空过滤来收集且通过二氯甲烷在甲醇溶液中的滴定来纯化，得到所需产物(6.2g,81%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.96(s,1H),7.90(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.7Hz,1H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),4.14(s,1H),3.58(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),3.33(tt,J=11.6,3.8Hz,1H),2.20(m,4H),1.76(q,J=12.8,2H),1.52(q,J=12.8,Hz,2H),1.20(d,J=6.7Hz,6H)。APCI MS m/z440[C25H27F2N3O2+H]+。HPLC99.7%(AUC),tR=7.52min。
实施例940
1-(4-((1R,4R)-4-氨基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作A用3N HCl溶液处理(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.2g,11.5mmol)，得到所需产物(5.6g,95%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.31(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),4.52(s,1H),4.00(s,3H),2.75(s,3H),2.52(d,J=12.6Hz,2H),2.25(d,J=12.6Hz,2H),1.88(q,J=12.5Hz,2H),1.64(q,J=12.5Hz,2H)。APCI MS m/z440[C24H26ClN3O3+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=5.45min。
实施例425
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作F使4-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8,4g,15mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(5.0g,18mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(3.9g,两步收率为53%)，其为黄色/橙色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),8.07(d,J=2.8Hz,1H),7.89(s,2H),7.75(s,1H),7.47(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),6.84(dd,J=12.2,2.4Hz,1H),3.72(t,J=5.2Hz,5H),3.12(t,J=5.2Hz,5H),2.92(m,1H),1.22(m,2H),1.12(m,2H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=8.67min。
实施例374
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(50mg,0.13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(84mg,0.29mmol)反应，得到所需产物(42.9mg,71%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),7.11(s,2H),3.83(s,2H),2.78(s,3H),2.41(s,6H)。ESI MS m/z480[C26H23Cl2N3O2+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=10.60min。
实施例379
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(32mg,0.079mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(51mg,0.176mmol)反应，得到所需产物(24.5mg,64%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.93(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,2H),7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.62(s,2H),4.27-4.20(m,1H),2.80-2.74(d,J=6.9Hz,2H),2.71-2.63(m,9H),2.37(d,J=12.8Hz,2H),1.99(d,J=13.2Hz,2H),1.89-1.85(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.33-1.21(m,2H)。ESI MSm/z486[C26H29Cl2N3O2+H]+。HPLC97.9%(AUC),tR=10.81min。
实施例379
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(32mg,0.079mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(32mg,0.118mmol)反应，得到所需产物(24.0mg,65%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.91(s,1H),8.33(d,J=1.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J=11.8Hz,1H),4.27-4.18(m,H),2.69(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.52(s,6H),2.34(d,J=12.7Hz,2H),1.99(d,J=13.2Hz,2H),1.84-1.74(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.28-1.17(m,2H)。ESI MS m/z470[C26H29ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.56min。
实施例400
2,6-二氯-4-(4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)苯酚
按照一般操作D使6-溴-N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-胺(43mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(53mg,0.183mmol)反应，得到所需产物(31.7mg, 61%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.74(s,3H),7.46-7.38(m,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.13(s,2H),3.86(s,2H),3.27(s,3H),2.45(s,6H)。ESI MS m/z516[C25H23Cl2N3O2S+H]+。HPLC94.5%(AUC),tR=11.57min。
实施例415
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(42.4mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38.4mg,0.133mmol)反应，得到所需产物(28.4mg,56%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.17(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.77(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,2H),4.41(s,2H),3.27(br s,4H),2.78(s,3H),2.07(br s,4H)。ESI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC95.1%(AUC),tR=10.81min。
实施例447
6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-甲腈
按照一般操作D使6-溴-4-((反式-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹啉-3-甲腈(28mg,0.075mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(32mg,0.113mmol)反应，得到所需产物(11.9mg,35%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.46-8.40(m,2H),8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),3.99(s,3H),2.50-2.39(m,1H),2.35(s,6H),2.29(d,J=11.8Hz,2H),2.06(d,J=12.0Hz,2H),1.73-1.61(m,2H),1.59-1.47(m,2H)。ESI MS m/z451[C25H27ClN4O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.61min。
实施例1000
4-(5-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(66mg,>99%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z635[C32H32Cl2N6O4+H]+。
实施例497
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作A-2使4-(5-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(7.4mg,两步收率为14%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.24(s,1H),8.30(s,2H),7.93(d,J=1.3Hz,2H),7.83(d,J=1.3Hz,1H),7.21(s,2H),3.98(t,J=5.2Hz,4H),3.06(t,J=5.2Hz,4H),2.94-2.86(m,1H),1.24-1.08(m,4H)。ESI MS m/z535[C27H24Cl2N6O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.54min。
实施例496
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
向4-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.10mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,400μL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物且将容器密封。然后将混合物在微波辐射条件下在140℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，然后直接进行柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)。将所得残余物溶解在THF(3mL)和TFA(2mL)中并在65℃加热16小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%甲醇/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(13.0mg,25%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.24(s,1H),8.30(s,2H),7.98-7.90(m,2H),7.84(s,1H),7.14-7.09(m,1H),6.93(dd,J=12.0,2.4Hz,1H),3.96(t,J=5.2Hz,4H),3.05(t,J=5.2Hz,4H),2.94-2.85(m,1H),1.24-1.08(m,4H)。ESI MS m/z519[C27H24ClFN6O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.34min。
实施例1165
4-(4-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(36mg,58%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z622[C32H33Cl2N5O4+H]+。
实施例511
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作A-2使4-(4-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(36mg,0.058mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(21.5mg,41%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.48(br s,1H),8.22(d,J=9.2Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.69(s,1H),7.39(br s,2H),4.68-4.58(m,1H),3.57(dt,J=13.2,3.8Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),2.88(br s,1H),2.36-2.25(m,4H),1.41-1.10(m,4H)。ESI MS m/z 522[C27H25Cl2N5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.75min。
实施例1166
(反式-4-((6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(反式-4-((6-溴-3-异丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.10mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(77mg,>99%)，其为粘性棕色油状物。ESI MS m/z568[C31H38ClN3O5+H]+。
实施例502
1-(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作A-2(反式-4-((6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-异丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(16.6mg,2步收率为35%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.34(d,J=2.1Hz,2H),8.03(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.81-3.71(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.38-2.32(d,J=12.6Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.73-1.61(q,J=12.5Hz,2H),1.50-1.38(m,2H),1.24(d,J=6.7Hz,6H)。ESI MS m/z468[C26H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.34min。
实施例1167
4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(60mg,99%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z606[C32H33ClFN5O4+H]+。
实施例520
4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作A-2使4-(4-((6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.099mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(25.2mg,50%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.09(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J=12.1Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),3.12(d,J=12.6Hz,2H),2.92-2.83(m,1H),2.70(t,J=12.3Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.02-0.95(m,4H)。ESI MS m/z506[C27H25ClFN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.41min。
实施例1168
4-(4-((6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作D使4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54mg,0.10mmol)与(3-氯-4-羟基苯基)硼酸(34mg,0.20mmol)反应，得到所需产物(62mg,>99%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z588[C32H34ClN5O4+H]+。
实施例519
ALB 150143
(6-(3-氯-4-羟基苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使4-(4-((6-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.10mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(27mg,2步收率为55%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.12(s,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.92-7.86(m,2H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.06-2.99(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.02-0.97(m,4H)。ESIMS m/z488[C27H26ClN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.30min。
实施例1169
(反式-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(反式-4-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(38mg,72%)，其为浅棕色固体。ESI MS m/z528[C28H31ClFN3O4+H]+。
实施例527
1-(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
向(反式-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.072mmol)于THF(3mL)中的混悬液中加入水(2mL)和6N HCl水溶液(2mL)。将所得溶液在65℃加热4小时。冷却反应混合物且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%甲醇/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(18.1mg,59%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.12(s,1H),8.47(s,1H),8.32-8.26(m,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=11.5Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),2.74(s,3H),2.51(d,J=12.3Hz,2H),2.26(d,J=12.3Hz,2H),1.87(q,J=12.5Hz,2H),1.71-1.62(m,2H)。ESI MS m/z428[C23H23ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.43min。
实施例1170
(反式-4-((3-丁酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(反式-4-((6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47mg,0.16mmol)反应，得到所需产物(35.2mg,61%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z572[C30H35Cl2N3O4+H]+。
实施例535
1-(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
向(反式-4-((3-丁酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(35.2mg,0.061mmol)于THF(3mL)中的混悬液中加入水(2mL)和6N HCl水溶液(2mL)。将所得溶液在65℃加热4小时。冷却反应混合物且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(3.7mg,13%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.15(s,1H),8.46(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(br s,1H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),2.52(s,2H),2.28(d,J=12.3Hz,2H),1.95-1.75(m,4H),1.73-1.64(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。ESIMS m/z472[C25H27Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.86min。
实施例1171
(反式-4-((3-丁酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(反式-4-((6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(36mg,64%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z556[C30H35ClFN3O4+H]+。
实施例532
1-(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
向(反式-4-((3-丁酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.065mmol)于THF(3mL)中的混悬液中加入水(2mL)和6N HCl水溶液(2mL)。将所得溶液在65℃加热4小时。冷却反应混合物且浓缩。所得残余物用乙醚研磨。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(21.1mg,71%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.15(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J=11.4Hz,1H),4.55(br s,1H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),2.53-2.49(m,2H),2.26(d,J=12.1Hz,2H),1.94-1.74(m,4H),1.68-1.62(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z456[C25H27ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.83min。
实施例1172
(反式-4-((3-丁酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(反式-4-((6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.10mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(36mg,63%)，其为黄色固体。ESI MS m/z 568[C31H38ClN3O5+H]+。
实施例529
1-(4-((反式-4-氨基环己基)氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丁-1-酮
向(反式-4-((3-丁酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(36mg,0.063mmol)于THF(3mL)中的混悬液中加入水(2mL)和6N HCl水溶液(2mL)。将所得溶液在65℃加热4小时。冷却反应混合物且浓缩。所得残余物用乙醚研磨。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(22mg,75%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=2.1Hz,2H),4.24-4.18(m,1H),3.98(s,3H),3.11-3.00(m,3H),2.37(d,J=12.9Hz,2H),2.10(d,J=12.2Hz,2H),1.84-1.74(m,J=7.4Hz,2H),1.71-1.65(m,J=12.6Hz,2H),1.49-1.43(m,2H),1.04(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z468[C26H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.17min。
实施例530
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮(43mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47mg,0.16mmol)反应，得到所需产物(21.8mg,43%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),7.97-7.87(m,2H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.10(s,2H),3.80(s,2H),3.17(t,J=7.3Hz,2H),2.39(s,6H),1.81(h,J=7.4Hz,2H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z508[C28H27Cl2N3O2+H]+。HPLC99%(AUC),tR=11.22min。
实施例531
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮二盐酸盐
向1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮(6.5mg,0.0082mmol)于甲醇(4mL)中的混悬液中加入2N HCl/乙醚(2.0mL,4mmol)。浓缩所得澄清黄色溶液，得到所需产物，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.35(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.18(s,2H),4.48(s,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,6H),1.81(h,J=7.3Hz,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z508[C28H27Cl2N3O2+H]+。HPLC93.5%(AUC),tR=11.88min。
实施例537
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)喹啉-3-基)丁-1-酮(43mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(30.9mg,63%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.08(dd,J=11.5,2.1Hz,1H),6.95(s,J=2.1Hz,1H),4.46(s,2H),3.19(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,6H),1.81(h,J=7.4Hz,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z492[C28H27ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.90min。
实施例570
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(47mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.16mmol)反应，得到所需产物(33.9mg,63%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.78(br s,1H),9.24(s,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.44-7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),2.91-2.65(m,4H),2.51-2.27(m,5H),2.24-2.01(m,5H),1.65-1.50(m,3H),1.31-1.21(m,1H),1.13-1.04(m,4H)。ESI MS m/z540[C30H32ClF2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.95min。
实施例571
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-((反式-4-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(47mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(25.7mg,46%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.81(br s,1H),9.24(s,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.0Hz,2H),7.54(s,2H),5.25-5.10(m,1H),4.10-4.04(m,1H),2.85-2.65(m,J=8.1,4.6Hz,4H),2.50-2.28(m,5H),2.21-2.04(m,5H),1.65-1.50(m,3H),1.30-1.22(m,1H),1.14-1.04(m,4H)。ESI MS m/z556[C30H32Cl2FN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.19min。
实施例587
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(46mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.16mmol)反应，得到所需产物(32mg,61%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.28(s,1H),7.94(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.35(dd,J=11.9,2.4Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.23-3.15(m,4H),2.92(d,J=6.8Hz,2H),2.87-2.78(m,1H),2.30(d,J=12.7Hz,2H),2.06-1.97(m,6H),1.87-1.78(m,1H),1.56(q,J=12.4Hz,2H),1.30-1.14(m,4H),1.13-1.05(m,2H)。ESI MS m/z522[C30H33ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.04min。
实施例584
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
向(6-溴-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(46mg,0.10mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二
烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，然后直接进行柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到所需产物(22.1mg,41%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.55(s,2H),4.19-4.10(m,1H),3.14-3.07(m,4H),2.89-2.78(m,3H),2.31(d,J=12.6Hz,5H),2.04-1.97(m,4H),1.83-1.79(m,1H),1.57(q,J=12.3Hz,4H),1.32-1.04(m,6H)。ESI MS m/z538[C30H33Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.29min。
实施例598
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
向(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(49mg,0.10mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，然后直接进行柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩，得到所需产物(30.6mg,54%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.36(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.75-7.71(s,2H),4.53-4.49(br s,1H),4.19(d,J=18.9Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.35(s,3H),3.28-3.26(m,1H),3.25-3.12(m,3H),2.84(brs,1H),2.45-2.29(m,3H),2.20-1.97(m,4H),1.80-1.73(m,2H),1.37-1.18(m,6H)。ESI MS m/z568[C31H35Cl2N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.42min。
实施例627
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((反式-4-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(49mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(34mg,62%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(brs,1H),8.47(br s,1H),8.26(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(brs,1H),7.51(d,J=11.4Hz,1H),4.50(br s,1H),4.18(d,J=19.4Hz,1H),3.85-3.74(m,2H),3.36(s,3H),3.22-3.13(m,3H),2.84(s,1H),2.45-2.29(m,3H),2.22-2.05(m,4H),1.80-1.71(m,2H),1.35-1.19(m,6H)。ESI MS m/z552[C31H35ClFN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.30min。
实施例600
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((反式-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(47mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(34mg,61%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.63(s,2H),4.59-4.54(m,1H),4.53-4.47(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.16-3.10(m,2H),2.94(d,J=7.0Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.33(d,J=12.9Hz,2H),2.28-2.17(m,1H),2.06-1.96(m,3H),1.84(br s,1H),1.59(q,J=12.2Hz,2H),1.31-1.06(m,6H)。ESIMS m/z554[C30H33Cl2N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.11min。
实施例631
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((反式-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(25mg,0.053mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(27mg,0.10mmol)反应，得到所需产物(17mg,60%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J=11.8,1H),4.46-4.38(m,1H),4.18-4.10(m,1H),3.08-3.01(m,2H),2.93-2.78(m,3H),2.70-2.64(m,2H),2.331(d,J=12.9Hz,2H),2.23-2.12(m,1H),2.01(t,J=13.6Hz,2H),1.87-1.80(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.56(q,J=12.4Hz,2H),1.27-1.05(m,6H)。ESI MS m/z538[C30H33ClFN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.78min。
实施例634
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作M使6-溴-4-((反式-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(46mg,0.10mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(30.7mg,57%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,2H),4.18-4.10(m,1H),3.73(t,J=5.7Hz,2H),2.87-2.78(m,3H),2.63-2.56(m,2H),2.53(s,3H),2.30(d,J=12.6Hz,2H),2.02(d,J=13.0Hz,2H),1.79-1.75(m,1H),1.56(q,J=12.2Hz,2H),1.30-1.15(m,4H),1.12-1.05(m,2H)。ESI MS m/z542[C29H33Cl2N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.14min。
实施例632
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作M使6-溴-4-((反式-4-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(40mg,0.087mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(35mg,0.13mmol)反应，得到所需产物(27mg,59%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),7.41(dd,J=11.7,2.1Hz,1H),4.17-4.13(m,1H),3.73(t,J=5.8Hz,2H),2.87-2.80(m,3H),2.59(d,J=6.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.31(d,J=13.1Hz,2H),2.01(d,J=13.1Hz,2H),1.79-1.75(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.25-1.14(m,4H),1.13-1.05(m,2H)。ESI MS m/z526[C29H33ClFN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.80min。
实施例685
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
向(6-溴-4-((反式-4-((甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(42mg,0.10mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%甲醇/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物洗脱通过离子交换柱(使用醇和7N甲醇/氨)，得到所需产物(14.7mg,29%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.74(s,2H),4.52(br s,1H),2.94(d,J=6.9Hz,2H),2.83(br s,2H),2.73(s,3H),2.46-2.42(br s,2H),2.05(d,J=13.0Hz,2H),1.88(br s,1H),1.77-1.68(m,2H),1.36-1.19(m,6H)。ESI MS m/z498[C27H29Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.08min。
实施例652
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(35mg,0.078mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(35mg,0.12mmol)反应，得到所需产物(28.8mg,70%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.60(s,2H),4.20-4.12(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.77(s,2H),2.66(s,3H),2.09(d,J=12.3Hz,2H),2.00-1.84(m,4H),1.68-1.58(m,2H),1.23-1.13(m,2H),1.14-1.05(m,2H)。ESI MS m/z528[C28H31Cl2N3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.70min。
实施例673
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作M使(6-溴-4-((顺式-4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(35mg,0.078mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(35mg,0.13mmol)反应，得到所需产物(26.7mg,67%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.14(s,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 7.92-7.84(m, 1H), 7.51-7.46(m,1H),7.39(dd,J=11.8,2.3Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.74(s,2H),2.64(s,3H),2.12-2.06(d,J=12.5Hz,2H),2.00-1.82(m,4H),1.72-1.56(m,2H),1.23-1.12(m,2H),1.14-1.05(m,2H)。ESI MS m/z512[C28H31ClFN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.47min。
实施例1173
(反式-4-(4-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作M使(反式-4-(4-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.081mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(23mg,45%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z636[C33H35Cl2N5O4+H]+。
实施例706
(4-((1-(反式-4-氨基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮二盐酸盐
向(反式-4-(4-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,0.036mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在65℃加热16小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(5mL)中且加入HCl(2M于乙醚中,2.0mL,4mmol)。浓缩所得溶液，得到所需产物(11.1mg,50%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.50(br s,1H),8.22(d,J=8.7Hz,1H),8.13(br s,1H),8.00(d,J=8.7Hz,2H),7.63(s,2H),7.36(br s,2H),4.35-4.31(m,1H),3.26-3.17(m,1H),2.97-2.89(brs,1H),2.28-2.16(m,4H),2.04-1.91(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,4H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC96.0%(AUC),tR=11.44min。
实施例720
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((1-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(19mg,0.0448mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(35mg,0.12mmol)反应，得到所需产物(13.9mg,61%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.07(s,1H),8.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),4.45(br s,1H),2.95-2.84(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.21(s,6H),2.14-2.06(m,2H)。ESI MS m/z505[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=11.22min。
实施例739
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(63mg,0.15mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(65mg,0.225mmol)反应，得到所需产物(7.3mg,9.7%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.69(d,J=8.0Hz,1H),8.92(s,1H),8.27(d,J=2.1Hz,1H),8.01(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,2H),4.21-4.12(m,1H),2.65(s,3H),2.48-2.41(m,2H),2.28(s,3H),2.23-2.16(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.51-1.38(m,5H),1.23-1.12(m,2H)。ESIMS m/z500[C27H31Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.40min。
实施例741
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作M使1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(63mg,0.15mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(61mg,0.225mmol)反应，得到所需产物(37mg,51%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.65(d,J=7.9Hz,1H),8.93(s,1H),8.31(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),4.20-4.11(m,1H),2.66(s,3H),2.28(t,J=7.3Hz,2H),2.22-2.15(m,2H),2.15(s,6H),1.84(d,J=12.5Hz,2H),1.51-1.31(m,5H),1.21-1.09(m,2H)。ESI MS m/z484[C27H31ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.13min。
实施例1174
4-((反式-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-((反式-4-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg,0.10mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二
烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，然后直接进行柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)，得到所需产物(50mg,80%)，其为棕色固体。ESI MS m/z627[C33H40Cl2N4O4+H]+。
实施例1175
4-((反式-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作M使4-((反式-4-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(55mg,0.10mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.15mmol)反应，得到所需产物(66mg,>99%)，其为灰白色固体。ESI MS m/z611[C33H40ClFN4O4+H]+。
实施例772
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向4-((反式-4-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.80mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入1N HCl水溶液(4mL)且将反应混合物在65℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(5mL)中且加入HCl(1M于水中,2.0mL,2mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(19.9mg,41%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),4.57-4.53(m,1H),3.67-3.63(br s,4H),3.63-3.31(br s,2H),3.14-3.10(br s,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.2Hz,2H),2.18(d,J=12.8Hz,2H),2.08(br s,1H),1.80(q,J=12.4Hz,2H),1.41-1.34(m,2H)。ESI MS m/z527[C28H32Cl2N4O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.49min。
实施例783
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(哌嗪-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向4-((反式-4-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66mg,0.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入水(5mL)和6N HCl水溶液(1.0mL)。将反应混合物在65℃加热2小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(5mL)中且加入HCl(6M于水中,0.5mL,3mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(24.2mg,41%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=11.3Hz,1H),4.57-4.53(br s,1H),3.67(br s,4H),3.50(br s,2H),3.17(br s,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=11.9Hz,2H),2.18(d,J=12.5Hz,2H),2.10(br s,1H),1.83-1.77(m,2H),1.41-1.34(m,2H)。ESI MS m/z511[C28H32ClFN4O2+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=9.38min。
实施例1176
(1-(5-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作M使(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(72mg,0.25mmol)反应，得到所需产物(94mg,100%)，其为棕色固体。ESI MS m/z622[C32H33Cl2N5O4+H]+。
实施例1177
(1-(5-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作M使(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(68mg,0.25mmol)反应，得到所需产物(85mg,95%)，其为棕色固体。ESI MS m/z606[C32H33ClFN5O4+H]+。
实施例788
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
向(1-(5-((3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.15mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入水(3mL)和HCl(6M于水中,2mL,12mmol)。将反应混合物在65℃加热4小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(5mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(81.2mg,85%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.32(s,1H),8.32-8.25(m,2H),8.13-8.05(m,2H),8.03-7.97(m,1H),7.37(s,2H),7.22(d,J=9.1Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.86-3.77(m,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.48-2.38(m,1H)。ESI MS m/z522[C27H25Cl2N5O2+H]+。HPLC97.5%(AUC),tR=10.00min。
实施例785
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
向(1-(5-((3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.14mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入水(3mL)和HCl(6M于水中,2mL,12mmol)。将反应混合物在65℃加热3小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物用二氯甲烷研磨，得到所需产物(55mg,64%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.31(s,1H),8.31-8.23(m,2H),8.10-8.03(m,2H),7.95(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),7.22(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),4.14-4.08(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.83-3.74(m,1H),2.84(s,3H),2.79(s,3H),2.71-2.60(m,1H),2.47-2.36(m,1H)。ESI MS m/z506[C27H25ClFN5O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=9.62min。
实施例1178
(1-(5-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作M使(1-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(98mg,0.173mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.275mmol)反应，得到所需产物(90mg,80%)，其为棕色固体。ESI MS m/z647[C34H35Cl2N5O4+H]+。
实施例804
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮三盐酸盐
向(1-(5-((3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,0.14mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在65℃加热16小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(12.3mg,13%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.37(s,1H),8.31-8.19(m,3H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.87(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.44(s,2H),7.05(d,J=9.3Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.93-3.81(m,2H),3.80-3.71(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.69-2.58(m,1H),2.43-2.32(m,1H),1.26-1.18(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC95.9%(AUC),tR=10.31min。
实施例789
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮三盐酸盐
向(1-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88mg,0.155mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(68mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到棕色固体。将该固体溶解在THF(3mL)和TFA(2mL)中。将反应混合物在65℃加热16小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(46.5mg,47%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.36(s,1H),8.31(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J=2.5Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.20(dd,J=9.6,2.5Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.99-3.88(ddd,J=m,2H),3.85-3.76(m,1H),2.84(s,3H),2.83-2.75(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.24-1.12(m,4H)。ESIMS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.10min。
实施例806
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
向(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.144mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到棕色固体。将该固体溶解在THF(3mL)、水(2mL)和HCl(6M于水中,2mL,12mmol)中。将反应混合物在65℃加热3小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(55.4mg,60%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.30(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.83(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.30(s,2H),7.30-7.26(m,1H),4.47(br s,1H),3.98(d,J=13.4Hz,1H),3.63(br s,1H),3.50-3.40(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.80(s,3H),2.80(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.88-1.69(m,2H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.17min。
实施例815
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮三盐酸盐
向(1-(5-((3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.144mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(68mg,0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到棕色固体。将该固体溶解在THF(3mL)、水(3mL)和HCl(6M于水中,2mL,12mmol)中。将反应混合物在65℃加热4小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(63.2mg,70%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.29-8.19(m,2H),8.04-7.96(m,2H),7.78(d,J=9.5Hz,1H),7.24(d,J=9.3Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),4.46(br s,1H),3.96(d,J=13.1Hz,1H),3.61(br s,1H),3.48-3.37(m,1H),2.82(s,3H),2.80(s,3H),2.28-2.24(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.88-1.70(m,2H)。ESI MS m/z520[C32H32Cl2N4O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=9.82min。
实施例807
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮三盐酸盐
向(1-(5-((6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.137mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到棕色固体。将该固体溶解在THF(3mL)和TFA(2mL)中。将反应混合物在65℃加热16小时，冷却至室温且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(39.6mg,43%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.78(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.40(s,2H),7.25(d,J=9.3Hz,1H),4.44(br s,1H),4.00-3.92(m,1H),3.61(br s,1H),3.48-3.36(m,1H),3.37-3.32(m,1H),2.89-2.81(s,1H),2.80(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.87-1.69(m,2H),1.24-1.16(m,4H)。ESI MS m/z561[C30H29Cl2N5O2+H]+。HPLC97.8%(AUC),tR=10.73min。
实施例814
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(80mg,0.19mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到残余物，其通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来进一步纯化。将所得残余物溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(66.2mg,60%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.27(br s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.37(s,2H),5.41(br s,1H),4.25-3.93(m,2H),3.84-3.32(m,2H),3.21-3.03(m,3H),2.82-2.78(br s,1H),2.80(3,3H),2.39(br s,1H)。ESI MS m/z496[C25H23Cl2N5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.56min。
实施例813
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-溴-4-((1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(80mg,0.19mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(68mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到残余物，将其溶解在甲醇(8mL)中且加入HCl(6M于水中,1.0mL,6mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(69.8mg,65%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.12(s,1H),8.05-7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J=11.3Hz,1H),5.46-5.34(m,1H),4.28-3.96(m,2H),3.88-3.55(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.15(s,1H),3.05(s,2H),2.93-2.81(m,1H),2.80(s,3H),2.68-2.33(m,1H)。ESI MS m/z480[C25H23ClFN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.44min。
实施例943
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(3.06g,6.51mmol)于甲醇(250mL)中的混悬液中加入HCl(1.25M于MeOH中,25mL,31.2mmol)。将所得混悬液部分浓缩，过滤且用乙酸乙酯冲洗，得到所需产物(3.10g,88%)，其为浅黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.54(dd,J=2.2,1.5Hz,1H),7.46(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),3.06(d,J=6.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.71(s,3H),2.40(d,J=12.7Hz,2H),2.04-1.95(m,3H),1.75-1.65(m,2H),1.31(q,J=12.8Hz,2H)。ESI MS m/z470[C26H29ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.75min。
实施例836
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-溴-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(50mg,0.116mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且浓缩。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到残余物，将其溶解在甲醇(4mL)中且加入HCl(1.25M于甲醇中,1.0mL,1.25mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(18.6mg, 27%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 9.26(s,1H),8.25-8.18(m,1H),8.18-8.07(m,2H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.36-7.32(m,2H),4.70-4.61(m,1H),3.68(d,2H),3.53-3.45(m,1H),3.41-3.22(m,1H),2.94(s,3H),2.80(s,3H),2.53-2.33(m,4H)。ESI MS m/z510[C26H25Cl2N5O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=9.46min。
实施例864
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((反式-4-((二甲基-d6-氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-溴-4-((反式-4-((二甲基-d6-氨基)甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(273mg,0.67mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(289mg,1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(49mg, 0.067mmol)于二噁烷(20mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中, 2mL, 2mmol)。使氮气鼓泡通过反应混合物，然后将混合物在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释且用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。通过柱色谱(硅胶,0-20%甲醇/二氯甲烷)来纯化，得到残余物，将其溶解在甲醇(20mL)中且加入HCl(1.25M于甲醇中,8.0mL,12mmol)。将所得溶液浓缩，得到所需产物(245mg,75%)，其为浅棕色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(br s,1H),3.08(d,J=6.6Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.3Hz,2H),2.10-2.00(m,3H),1.87-1.75(m,2H),1.36(q,J=12.9Hz,2H)。ESI MS m/z492[C26H23D6Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.81min。
实施例1179
1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.091mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(39mg,0.137mmol)反应，得到所需产物(35mg,60%)，其为黄色固体。ESI MS m/z636[C33H35Cl2N5O4+H]+。
实施例1180
1-(5-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.091mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(37mg,0.137mmol)反应，得到所需产物(32mg,60%)，其为黄色固体。ESI MS m/z619[C33H35ClFN5O4+H]+。
实施例1181
1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.131mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(42mg,0.157mmol)反应，得到所需产物(42mg,53%)，其为橙色固体。ESI MS m/z599[C31H36ClFN4O5+H]+。
实施例1182
1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.131mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(40mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(24mg,31%)，其为黄色固体。ESI MS m/z627[C33H40ClFN4O5+H]+。
实施例1183
(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.126mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.152mmol)反应，得到所需产物(53mg,72%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z580[C32H38ClN3O5+H]+。
实施例1184
(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作D使(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.126mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(44mg,0.151mmol)反应，得到所需产物(60mg,81%)，其为棕黄色固体。ESI MS m/z584[C31H35Cl2N3O4+H]+。
实施例487
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮(50mg,0.113mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(34mg,0.124mmol)反应，得到所需产物(18mg,31%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.07(d,J=3Hz,1H),7.91(s,2H),7.82(s,1H),7.49(dd,J=12,2.0Hz,1H),7.00-6.92(m,3H),3.66(t,J=10Hz,4H),2.77(s,3H),2.62(t,J=10Hz,4H),2.39(s,3H)。ESI MS m/z506[C27H25ClFN5O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=14.39min。
实施例513
(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.139mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(48mg,0.167mmol)反应，得到所需产物(25mg,35%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.34(d,J=2Hz,1H),7.99(dd,J=11,2Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.24(d,J=2.5Hz,1H),7.1(d,J=2Hz,1H),4.61(d,J=3.5Hz,1H),3.97(s,3H),2.85(五重峰,J=15.5Hz,1H),2.51(d,J=7Hz,3H),2.43(s,3H),2.00(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,3H),1.19(q,J=10.5Hz,2H),1.10(五重峰,J=14.5,2H)。ESI MS m/z508[C29H34ClN3O3+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=9.64min。
实施例518
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈
按照一般操作D使2-((((1R,4R)-4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈(40mg,0.087mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(29mg,0.105mmol)反应，得到所需产物(15mg,32%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.35(s,1H),7.98(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.25(d,J=2Hz,1H),7.18(d,J=1.5Hz,1H),4.59(s,1H),3.97(s,3H),3.66(s,2H),2.84(五重峰,J=15.5Hz,1H),2.39(d,J=7Hz,2H),2.35(s,3H),1.98(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,3H),1.45(q,J=11Hz,2H),1.21(q,J=16.5Hz,2H),1.10(d,J=4Hz,2H)。ESI MS m/z533[C30H33ClN4O3+H]+。HPLC96.4%(AUC),tR=12.62min。
实施例524
2-((((1R,4R)-4-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈
按照一般操作D使2-((((1R,4R)-4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙腈(40mg,0.087mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(28mg,0.105mmol)反应，得到所需产物(18mg,39%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.16(s,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J=10.5,1.5Hz,1H),7.88(d,J=8.5Hz,1H),7.63(m,2H),4.42(s,1H),3.72(s,2H),2.95(五重峰,J=15.5Hz,1H),2.28(d,J=7.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.79(m,4H),1.64(m,3H),1.34(m,2H),1.10(q,J=12Hz,2H),1.04(m,2H)。ESI MS m/z521[C29H30ClFN4O2+H]+。HPLC94.9%(AUC),tR=12.59min。
实施例541
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使((6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)-7-氟喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(40mg,0.090mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(31mg,0.113mmol)反应，得到所需产物(11mg,24%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.06(s,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=12Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),7.21(d,J=6.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5,2H),3.40(s,2H),2.77(五重峰,J=15Hz,1H),2.13(s,6H),0.86(m,4H)。ESI MS m/z508[C28H24ClF2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.83min。
实施例542
1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
将(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(53mg,0.096mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤并洗脱通过离子交换柱(使用甲醇和7N氨/甲醇)，得到所需产物(11mg,25%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.29(s,2H),4.17(s,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.38(s,4H),2.23(s,2H),2.03(s,2H),1.67(s,1H),1.51(s,2H),1.30(s,3H)。ESI MS m/z454[C25H28ClN3O3+H]+。HPLC99.5%(AUC),tR=9.99min。
实施例558
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照操作A-2用TFA(2mL)处理(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.107mmol)，得到所需产物(8mg,16%)，其为橙黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.45(s,1H),8.29(d,J=8.7Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),4.59(s,1H),2.74(s,6H),2.54(t,J=13.5,2H),2.35(d,J=11.4Hz,2H),1.85(m,2H),1.64(m,2H),1.30(m,2H)。ESI MS m/z458[C24H25Cl2N3O2+H]+。HPLC99.2%(AUC),tR=10.01min。
实施例594
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照操作A-2用TFA(2mL)处理4-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.084mmol)，得到所需产物(11mg,26%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),8.55(s,2H),8.23(dd,J=11,2Hz,1H),8.02(m,2H),7.12(m,2H),4.21(t,J=10Hz,4H),3.35(t,J=10.5Hz,4H),2.80(s,3H)。ESI MS m/z493[C25H22ClFN6O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=9.90min。
实施例608
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(80mg,0.185mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(64mg,0.222mmol)反应，得到所需产物(39mg,41%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.17(s,1H),8.47(s,1H),8.26(dd,J=10,1.5Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.72(s,2H),4.52(s,1H),3.73(t,J=11.5Hz,1H),3.08(d,J=6.5Hz,2H),2.92(s,6H),2.44(s,2H),2.05(d,J=11.5,3H),1.81(q,J=35.5,2H),1.36(m,2H),1.26(d,J=6.5,6H)。ESI MS m/z514[C28H33Cl2N3O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=11.33min。
实施例620
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(64mg,0.148mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(60mg,0.222mmol)反应，得到所需产物(18mg,24%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J=10.5,2Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(dd,J=14.1,2.4Hz,1H),4.16(s,1H),3.74(五重峰,J=13.5Hz,1H),2.59(d,J=7.2Hz,2H),2.54(s,6H),2.32(d,J=12Hz,2H),1.97(d,J=12.9,2H),1.60(q,J=35.5,2H),1.22(m,8H)。ESI MS m/z498[C28H33ClFN3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=11.15min。
实施例641
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-酮(80mg,0.186mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(84mg,0.291mmol)反应，得到所需产物(58mg,61%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.09(s,1H),7.90(s,2H),7.74(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.10(s,2H),3.81(m,3H),2.41(s,6H),1.24(d,J=6.6,6H)。ESI MS m/z508[C28H27Cl2N3O2+H]+。HPLC99.7%(AUC),tR=11.16min。
实施例681
1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
将1-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(52mg,0.080mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(40mg,79%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.94(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.29(s,2H),4.17(s,1H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.38(s,4H),2.23(s,2H),2.03(s,2H),1.67(s,1H),1.51(s,2H),1.30(s,3H)。ESI MS m/z454[C25H28ClN3O3+H]+。HPLC99.5%(AUC),tR=9.99min。
实施例733
1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
将1-(5-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.132mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(30mg,45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.26(s,1H),8.24(d,J=2.9Hz,1H),8.20(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),7.68(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),7.04(m,2H),4.54(s,1H),4.02(d,J=12.7Hz,1H),2.80(s,3H),2.18(m,1H),1.94(m,1H),1.74(m,2H)。ESI MS m/z506[C27H25ClFN5O2+H]+。HPLC95.2%(AUC),tR=10.84min。
实施例702
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
将4-(5-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.106mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(43mg,65%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.00(m,2H),7.77(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.24(s,2H),7.19(d,J=9.2Hz,1H),3.98(t,J=5.3Hz,4H),3.36(t,J=5.3Hz,4H),2.80(s,3H)。ESI MS m/z508[C25H22Cl2N6O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=10.10min。
实施例753
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(75mg,0.168mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(60mg,0.201mmol)反应，得到所需产物(9mg,10%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,2H),4.56(m,2H),3.81(m,1H),3.60(d,J=11.8Hz,1H),3.18(m,3H),2.73(s,3H),2.46(d,J=11.8Hz,2H),2.38(d,J=7.2Hz,1H),2.07(m,4H),1.79(q,J=12.3Hz,2H),1.38(q,J=12.3Hz,2H)。ESI MS m/z528[C28H31Cl2N3O3+H]+。HPLC96.4%(AUC),tR=11.04min。
实施例767
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(127mg,0.295mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(100mg,0.354mmol)反应，得到所需产物(40mg,26%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(s,1H),3.70(m,2H),3.14(m,4H),2.73(s,3H),2.46(d,J=12.3Hz,2H),2.18(m,1H),2.06(m,5H),1.80(q,J=12.3Hz,2H),1.37(m,2H)。ESI MS m/z512[C28H31Cl2N3O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=10.49min。
实施例790
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(60mg,0.139mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.167mmol)反应，得到所需产物(38mg,46%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.27(m,2H),3.07(d,J=6.7Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.0Hz,2H),2.11(d,J=12.7Hz,2H),2.03(s,1H),1.83(q,J=12.7Hz,2H),1.38(m,8H)。ESI MS m/z514[C28H33Cl2N3O2+H]+。HPLC96.5%(AUC),tR=10.38min。
实施例794
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((二乙基氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(113mg,0.261mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(100mg,0.392mmol)反应，得到所需产物(80mg,53%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),4.54(s,1H),3.28(m,2H),3.08(d,J=6.7Hz,2H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.2Hz,2H),2.10(d,J=12.8Hz,2H),2.02(m,1H),1.81(q,J=11.1Hz,2H),1.35(m,8H)。ESI MS m/z498[C28H33ClFN3O2+H]+。HPLC99.5%(AUC),tR=10.23min。
实施例792
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(70mg,0.152mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(63mg,0.228mmol)反应，得到所需产物(11mg,17%)，其为棕黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.28(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.56(s,1H),3.90(m,1H),3.70(m,3H),3.32(m,2H),3.23(m,2H),3.08(dd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.5Hz,2H),2.17(m,7H),1.83(m,3H),1.38(q,J=24.5,11.3Hz,2H)。ESI MS m/z542[C29H33Cl2N3O3+H]+。HPLC99.2%(AUC),tR=10.19min。
实施例812
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(((R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(94mg,0.204mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(86mg,0.306mmol)反应，得到所需产物(42mg,38%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),8.44(s,1H),8.20(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,2H),4.44(s,1H),3.89(m,1H),3.70(m,3H),3.09(m,1H),2.72(s,3H),2.43(d,J=12.5Hz,2H),2.12(m,5H),1.85(m,3H),1.36(q,J=15.0,13.8Hz,2H)。ESI MS m/z542[C29H33Cl2N3O3+H]+。HPLC99.8%(AUC),tR=10.12min。
实施例810
1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
向1-(((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.173mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(73mg,0.260mmol)和Pd(dppf)Cl2(12mg,0.017mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(260μL,2.0M于H2O中的溶液)。使氮气鼓泡通过反应混合物并将容器密封。然后将混合物在微波辐射条件下在140℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，然后直接通过制备性HPLC来纯化。然后粗混合物用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(26mg,23%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.01(s,1H),8.37(s,1H),8.17(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.62(s,2H),4.45(s,1H),3.73(s,2H),3.61(s,1H),3.11(d,J=6.1Hz,2H),2.97(s,1H),2.65(s,3H),2.36(s,2H),2.08(m,6H),1.72(q,J=12.4Hz,2H),1.62(s,1H),1.31(q,J=11.9Hz,2H)。ESI MS m/z541[C29H34Cl2N4O2+H]+。HPLC98.3%(AUC),tR=9.34min。
实施例818
1-(4-((1R,4R)-4-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
向1-(((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.217mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(88mg,0.325mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.021mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(325μL,2.0M于H2O中的溶液)。使氮气鼓泡通过反应混合物并将容器密封。然后将混合物在微波辐射条件下在140℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，然后直接通过制备性HPLC来纯化。然后粗馏分用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(28mg,20%)，其为棕色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),4.55(s,1H),3.74(m,2H),3.17(m,1H),3.01(m,1H),2.73(s,3H),2.46(d,J=6.3Hz,2H),2.12(m,6H),1.80(q,J=12.5Hz,2H),1.68(m,1H),1.38(m,2H)。ESI MS m/z525[C29H34ClFN4O2+H]+。HPLC95.5%(AUC),tR=9.07min。
实施例817
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(68mg,0.162mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(69mg,0.244mmol)反应，得到所需产物(34mg,59%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),8.47(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.17(ddd,J=31.2,13.3,7.4Hz,2H),3.03(m,1H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.0Hz,2H),2.13(d,J=13.6Hz,1H),2.06(d,J=12.0Hz,2H),1.80(m,2H),1.37(m,5H)。ESI MS m/z500[C27H31Cl2N3O2+H]+。HPLC96.5%(AUC),tR=10.07min。
实施例824
1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
将1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.055mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(12mg,33%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.24(m,2H),8.04(m,2H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.31(s,2H),7.25(d,J=8.9Hz,1H),4.53(s,1H),4.06(d,J=13.3Hz,1H),3.39(m,2H),3.24(q,J=14.1,7.0Hz,2H),2.22(m,1H),1.98(m,1H),1.74(m,2H),1.25(t,J=6.9Hz,3H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.33min。
实施例825
1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
将1-(5-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(32mg,0.051mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(16mg,49%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.28(s,1H),8.23(m,2H),8.01(m,2H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.10(t,J=4.9Hz,2H),4.54(s,1H),4.04(d,J=13.0Hz,1H),3.36(m,3H),3.24(q,J=13.3,6.2Hz,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.26(t,J=6.6Hz,3H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.05min。
实施例844
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1S,4R)-4-(((S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(120mg,0.260mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(106mg,0.391mmol)反应，得到所需产物(23mg,17%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.52(dd,J=11.3,2.3Hz,1H),4.53(s,1H),3.90(dd,J=12.2,3.8Hz,1H),3.77(m,2H),3.66(m,1H),3.38(m,1H),3.23(m,1H),3.09(dd,J=12.9,5.5Hz,1H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.3Hz,2H),2.24(m,2H),2.10(m,4H),1.89(m,1H),1.79(q,J=12.2Hz,2H),1.37(dt,J=22.1,12.6Hz,3H)。ESI MS m/z526[C29H33ClFN3O3+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=9.79min。
实施例846
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(90mg,0.209mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(85mg,0.313mmol)反应，得到所需产物(43mg,35%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.48(s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=11.3Hz,1H),4.54(s,1H),3.71(dt,J=11.1,5.4Hz,2H),3.17(m,6H),2.47(d,J=12.3Hz,2H),2.17(m,2H),2.07(m,2H),1.81(q,J=12.3Hz,2H),1.36(q,J=16.3,15.2Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。ESI MS m/z510[C29H33ClFN3O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.29min。
实施例843
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)丙-1-酮(90mg,0.209mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.314mmol)反应，得到所需产物(38mg,30%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),4.54(s,1H),3.71(m,2H),3.15(m,7H),2.47(d,J=12.2Hz,2H),2.17(m,2H),2.07(m,4H),1.81(q,J=12.3Hz,2H),1.37(q,J=25.1,12.0Hz,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。ESIMS m/z526[C29H33Cl2N3O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=10.49min。
实施例845
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(98mg,0.233mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(97mg,0.318mmol)反应，得到所需产物(40mg,31%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),4.53(s,1H),3.12(m,2H),2.89(s,3H),2.74(s,3H),2.46(d,J=12.5Hz,2H),2.08(m,3H),1.81(q,J=12.1Hz,2H),1.37(m,5H)。ESI MS m/z484[C27H31ClFN3O2+H]+。HPLC97.4%(AUC),tR=9.90min。
实施例876
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
按照一般操作D使1-(6-溴-4-((1R,4R)-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮(50mg,0.112mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(37mg,0.134mmol)反应，得到所需产物(40mg,61%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.49(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),4.55(s,1H),3.93(s,3H),2.94(s,6H),2.74(s,3H),2.44(d,J=12.3Hz,2H),2.17(d,J=11.6Hz,2H),1.85(q,J=11.0Hz,2H),1.55(q,J=12.6Hz,2H)。ESIMS m/z513[C27H30ClFN4O3+H]+。HPLC99.9%(AUC),tR=9.49min。
实施例878
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)-2-氨基丙酰胺
将1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.070mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(20mg,50%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),4.56(s,1H),3.87(dt,J=19.5,7.0Hz,3H),3.66(m,1H),2.74(s,3H),2.44(d,J=12.2Hz,2H),2.15(m,2H),2.97(m,1H),1.85(q,J=12.7Hz,2H),1.56(m,2H),1.49(m,5H),1.38(t,J=10.1Hz,1H)。ESI MS m/z499[C26H28ClFN4O3+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=9.47min。
实施例886
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)-2-氨基丙酰胺
将1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(37mg,0.060mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时，其中形成析出物。滤出析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤，真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(18mg,58%)，其为白色固体。1HNMR(300MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),8.48(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,2H),4.52(s,1H),3.87(m,2H),2.73(s,3H),2.43(d,J=12.3Hz,2H),2.15(d,J=12.3Hz,2H),1.84(q,J=11.9Hz,2H),1.51(m,5H)。ESIMS m/z515[C26H28Cl2N4O3+H]+。HPLC97.8%(AUC),tR=9.75min。
实施例909
4-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2-氯-6-氟苯酚
向1-(5-(6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.121mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(40mg,0.145mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg,0.012mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(182μL,2.0M于H2O中的溶液)。反应混合物用氮气脱气并在140℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温且通过制备性HPLC来纯化。然后粗混合物用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH中(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(15mg,19%)，其为棕黄色固体。1HNMR(300MHz,MeOD)δ9.07(s,1H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.88(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.28(m,1H),7.09(m,2H),4.56(q,J=10.4,9.4Hz,1H),4.09(d,J=13.3Hz,1H),3.47(s,3H),3.39(d,J=8.1Hz,2H),2.21(s,1H),2.01(m,1H),1.75(m,2H)。ESI MS m/z542[C26H25ClFN5O3S+H]+。HPLC99.6%(AUC),tR=9.90min。
实施例913
4-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-3-(甲基磺酰基)喹啉-6-基)-2,6-二氯苯酚
向1-(5-(6-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.121mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(40mg,0.142mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg,0.012mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(182μL,2.0M于H2O中的溶液)。使氮气鼓泡通过反应混合物，将容器密封，然后将混合物在微波辐射条件下在140℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，然后直接通过制备性HPLC来纯化。然后粗混合物用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(8.2mg,10%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.24(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.74(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.22(s,2H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),4.60(s,1H),4.05(d,J=13.5Hz,1H),3.45(s,3H),3.26(m,3H),2.19(d,J=11.1Hz,1H),1.94(d,J=11.0Hz,1H),1.71(m,2H)。ESI MS m/z558[C26H25Cl2N5O3S+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.14min。
实施例915
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺
向1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.046mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌16小时。滤出所得析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(12mg,54%)，其为棕橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12-9.07(s,1H),8.53-8.47(s,1H),8.29-8.26(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),8.01-7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.69(s,2H),4.58-4.48(s,1H),3.95-3.87(m,1H),3.62-3.57(d,J=6.0Hz,1H),2.76-2.68(m,2H),2.50-2.38(t,J=13.9Hz,2H),2.22-2.12(td,J=13.8,6.7Hz,3H),1.90-1.78(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.11-0.98(t,J=6.3Hz,6H)。ESI MS m/z545[C28H32Cl2N4O3+H]+。HPLC95.6%(AUC),tR=10.13min。
实施例907
N-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺
向1-((1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.038mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入2.0M HCl于乙醚(2mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌16小时。过滤所得析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到呈HCl盐形式的所需产物(9mg,40%)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.28(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.53(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.88(m,1H),3.59(d,J=6.1Hz,1H),2.74(s,3H),2.45(d,J=12.2Hz,2H),2.17(q,J=6.8Hz,3H),1.85(q,J=12.5Hz,2H),1.57(p,J=12.9Hz,2H),1.06(dd,J=6.9,3.5Hz,6H)。ESI MS m/z527[C28H32ClFN4O3+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=9.97min。
实施例921
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-2-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg,0.232mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(76mg,0.279mmol)和Pd(dppf)Cl2(16mg,0.023mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(348μL,2.0M于H2O中的溶液)。然后粗混合物用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(14mg,11%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.21(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),3.88(t,J=11.3Hz,1H),3.42(dt,J=11.4,7.1Hz,1H),2.74(s,3H),2.44(m,3H),2.17(s,2H),2.03(m,3H),1.84(q,J=15.4,14.6Hz,2H),1.56(dt,J=20.1,9.9Hz,2H)。ESIMS m/z525[C28H30ClFN4O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=9.70min。
实施例920
(S)-N-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(S)-2-((1R,4S)-4-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)环己基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg,0.125mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(42mg,0.150mmol)和Pd(dppf)Cl2(9mg,0.013mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(187μL,2.0M于H2O中的溶液)。使氮气鼓泡通过反应混合物并将容器密封。然后将混合物在微波辐射条件下在140℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，然后直接通过制备性HPLC来纯化。然后粗混合物用TFA处理以使侧链胺脱保护并缩减为橙红色残余物。然后将该残余物溶解在MeOH(2mL)中且用2.0M HCl于乙醚中的溶液处理，得到产物(40mg,52%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.51(s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,2H),4.57(s,1H),4.24(m,1H),3.90(t,J=11.8Hz,1H),3.44(dt,J=11.5,6.9Hz,1H),3.36(m,1H),2.76(s,3H),2.46(m,3H),2.19(d,J=12.2Hz,2H),2.05(m,3H),1.87(q,J=13.5Hz,2H),1.58(p,J=13.7,13.2Hz,2H)。ESI MS m/z541[C28H30Cl2N4O3+H]+。HPLC97.7%(AUC),tR=9.94min。
实施例1185
(S)-1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使(S)-1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.14mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.17mmol)反应，得到所需产物(50mg,54%)，其为橙色固体。ESI MS m/z636[C33H35Cl2N5O4+H]+。
实施例934
(S)-1-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作A用3N HCl溶液处理(S)-1-(5-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(50g,0.078mmol)，得到所需产物(36.2mg,72%)，其为橙黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.29(s,1H),8.25(m,2H),8.05(m,2H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.31(m,3H),4.52(s,1H),4.06(d,J=12.6Hz,1H),3.81(m,3H),2.16(q,J=7.0Hz,2H),2.22(s,1H),1.98(s,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。APCI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.30min。
实施例548
(4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(52mg,2步收率为53%)，其为红色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.37(s,1H),8.21(m,3H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.72(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),7.36(s,2H),7.18(d,J=9.2Hz,1H),4.52(d,J=13.2Hz,2H),3.44(m,1H),3.14(t,J=11.8Hz,2H),2.83(m,1H),2.15(d,J=11.5Hz,2H),1.69(dd,J=24.5,7.9Hz,2H),1.21(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=10.73min。
实施例554
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(77mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(39mg,2步收率为40%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.39(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.21(s,1H),7.02(s,1H),6.87(s,1H),4.49(s,1H),4.02(s,1H),3.93(s,3H),2.84(s,1H),2.22(s,1H),1.97(s,1H),1.75(s,2H),1.23(s,4H)。ESI MS m/z544[C30H30ClN5O3+H]+。HPLC99.7%(AUC),tR=10.68min。
实施例556
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(49mg,2步收率为50%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.22(m,2H),8.12(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.70(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.34(s,2H),7.13(d,J=9.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.02(dt,J=13.0,4.1Hz,1H),3.35(m,2H),2.85(tt,J=7.8,4.5Hz,1H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.73(q,J=9.8Hz,2H),1.22(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC99.6%(AUC),tR=10.95min。
实施例561
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(39mg,2步收率为41%)，其为橙红色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.22(m,2H),8.09(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J=9.2,2.8Hz,1H),7.15(m,3H),4.51(d,J=10.3Hz,1H),4.02(m,1H),3.37(m,1H),2.85(tt,J=7.7,4.6Hz,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.75(m,2H),1.22(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=10.81min。
实施例568
(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(77mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(17mg,2步收率为18%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.38(s,1H),8.31(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.25(m,2H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.89(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),7.06(dd,J=9.3,0.8Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(dt,J=11.2,5.7Hz,1H),4.04(dd,J=11.9,6.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(m,1H),3.76(m,2H),2.83(dt,J=12.1,6.3Hz,1H),2.60(dt,J=21.4,6.6Hz,1H),2.31(td,J=13.4,5.7Hz,1H),1.21(m,4H)。ESI MS m/z529[C29H28ClN5O3+H]+。HPLC99.6%(AUC),tR=9.97min。
实施例572
(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(42mg,2步收率为45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.48(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.22(s,2H),4.06(m,2H),3.91(dt,J=11.7,7.4Hz,1H),3.82(m,2H),2.82(s,1H),2.54(td,J=13.1,6.8Hz,1H),2.24(td,J=13.2,5.7Hz,1H),1.21(s,4H)。ESI MSm/z519[C27H24ClFN6O2+H]+。HPLC99.7%(AUC),tR=10.05min。
实施例574
(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(35mg,2步收率为36%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.34(s,1H),8.47(s,2H),8.26(m,2H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.41(s,2H),4.07(m,2H),3.91(m,1H),3.81(m,2H),2.81(s,1H),2.52(m,1H),2.23(tt,J=13.0,5.7Hz,1H),1.20(s,4H)。ESI MS m/z535[C27H24Cl2N6O2+H]+。HPLC100.0%(AUC),tR=10.30min。
实施例575
(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(23mg,2步收率为24%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.33(s,1H),8.30(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.04(dd,J=9.6,2.5Hz,1H),7.49(s,2H),7.26(d,J=9.5Hz,1H),4.22(p,J=6.3Hz,1H),4.12(dd,J=12.0,6.5Hz,1H),3.96(dt,J=10.9,7.5Hz,1H),3.86(m,2H),2.78(p,J=7.2Hz,1H),2.65(td,J=15.3,14.8,6.8Hz,1H),2.40(td,J=13.3,5.3Hz,1H),1.20(m,4H)。ESI MS m/z534[C28H25Cl2N5O2+H]+。HPLC99.6%(AUC),tR=10.29min。
实施例576
(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(21mg,2步收率为23%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.36(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.24(d,J=2.7Hz,2H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.90(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.27(m,2H),7.08(d,J=9.4Hz,1H),4.16(p,J=6.2Hz,1H),4.05(dd,J=11.9,6.5Hz,1H),3.88(dt,J=10.8,7.5Hz,1H),3.79(dt,J=10.5,3.3Hz,2H),2.81(p,J=6.0Hz,1H),2.61(dq,J=13.3,6.6Hz,1H),2.33(td,J=13.4,5.3Hz,1H),1.20(m,4H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC99.4%(AUC),tR=10.02min。
实施例582
(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(77mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(20mg,2步收率为21%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.48(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(s,1H),4.04(m,2H),3.94(s,3H),3.89(m,1H),3.79(m,2H),2.82(s,1H),2.52(ddd,J=14.8,12.7,6.4Hz,1H),2.23(dt,J=11.6,6.2Hz,1H),1.21(s,4H)。ESI MS m/z531[C28H27ClN6O3+H]+。HPLC99.9%(AUC),tR=10.11min。
实施例592
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(50mg,0.11mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47mg,0.17mmol)反应，得到所需产物(35mg,59%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.94(s,1H),8.24(m,1H),8.02(m,2H),7.68(s,1H),7.22(s,2H),4.62(t,J=5.3Hz,1H),3.69(d,J=12.7Hz,2H),3.50(s,1H),3.25(m,2H),2.95(s,3H),2.39(m,4H),1.24(m,4H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC99.5%(AUC),tR=10.37min。
实施例593
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(50mg,0.11mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.17mmol)反应，得到所需产物(36mg,63%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.45(s,1H),8.23(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=9.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.40(s,1H),4.62(m,1H),3.68(d,J=12.8Hz,2H),3.41(m,1H),3.25(m,2H),2.94(s,3H),2.37(m,3H),1.22(m,3H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=10.57min。
实施例610
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(11mg,2步收率为11%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(d,J=2.6Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.58(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.36(s,2H),6.82(d,J=9.2Hz,1H),4.22(ddd,J=14.0,10.0,3.8Hz,1H),3.63(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),3.02(td,J=11.9,3.4Hz,1H),2.89(m,2H),2.12(m,1H),1.86(dtt,J=14.9,11.2,3.7Hz,1H),1.71(q,J=10.1Hz,1H),1.21(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC99.5%(AUC),tR=10.58min。
实施例613
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.23mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(98mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(66mg,55%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,2H),3.40(m,2H),3.22(m,2H),2.98(s,6H),2.90(m,1H),1.22(m,4H)。ESI MS m/z520[C29H27Cl2N3O2+H]+。HPLC97.6%(AUC),tR=11.15min。
实施例615
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.23mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(93mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(83mg,72%)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.04(m,2H),3.41(m,2H),3.21(m,2H),2.99(s,7H),2.90(m,1H),1.23(m,4H)。ESI MS m/z504[C29H27ClFN3O2+H]+。HPLC97.0%(AUC),tR=10.95min。
实施例624
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.23mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(98mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(87mg,75%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.45(s,1H),8.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(m,1H),7.63(m,3H),7.28(s,2H),4.39(s,2H),2.84(m,7H),1.19(m,4H)。ESI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC98.0%(AUC),tR=11.15min。
实施例626
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(106mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(28mg,2步收率为23%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.34(br s,1H),8.45(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.21(br s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.25(br s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.47(d,J=12.8Hz,1H),3.48-3.31(m,3H),2.80(br s,1H),2.24-2.16(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.21-1.16(m,J=7.3Hz,4H)。ESI MS m/z533[C28H26ClFN6O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.89min。
实施例628
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(112mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(8.0mg,2步收率为8%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.33(br s,1H),8.44(s,2H),8.27(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.44(br s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.46-3.31(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.21-1.15(m,4H)。ESI MS m/z549[C28H26Cl2N6O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.00min。
实施例629
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.23mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(93mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(81mg,72%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,MeOD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.25(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.79-7.54(m,4H),7.19(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),7.06(s,1H),4.38(s,2H),2.91-2.82(m,1H),2.83(s,6H),1.23-1.14(m,4H)。ESI MS m/z490[C29H25ClFN3O2+H]+。HPLC97.3%(AUC),tR=11.07min。
实施例644
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(111mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(16mg,2步收率为11%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(brs,1H),8.45(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.26-8.15(br s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.07(br s,1H),6.96(br s,1H),4.76(d,J=12.9Hz,1H),4.45(br s,1H),3.37-3.31(m,1H),2.82(br s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.22-1.16(m,4H)。ESI MS m/z545[C29H29ClN6O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=10.69min。
实施例646
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(75mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(29mg,2步收率为31%)，其为浅橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(brs,1H),8.25-8.19(m,2H),8.11(br s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.7(d,J=9.1Hz,1H),4.53(br s,1H),4.00(dt,J=12.8,4.0Hz,1H),3.39-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.97min。
实施例648
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(71mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(27mg,2步收率为30%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(brs,1H),8.28-8.15(m,2H),8.06(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),4.53(d,J=11.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),3.41-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.23-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.78min。
实施例649
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(30mg,2步收率为32%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.55-4.49(d,J=11.6Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91(s,3H),3.28-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.22-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.28-1.16(m,4H)。ESIMS m/z544[C30H30ClN5O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.74min。
实施例650
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(75mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(18mg,2步收率为19%)，其为橙黄色固体。NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.10(br s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),4.53(br s,1H),4.01(dt,J=13.7,4.0Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.96min。
实施例651
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(71mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(33mg,2步收率为37%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.41(s,1H),8.28-8.14(m,2H),8.05(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),3.99(dt,J=13.7,4.0Hz,1H),3.40-3.21(m,3H),2.86(br s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.77min。
实施例660
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(42mg,2步收率为45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.52(d,J=11.7Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.37-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.21-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESIMS m/z544[C30H30ClN5O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.76min。
实施例661
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.19mmol)反应，得到所需产物(46mg,64%)，其为棕色固体。1H NMR1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.42(s,1H),8.46(s,1H),8.31-8.23(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),4.99(br s,1H),4.23-4.14(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.43-3.30(m,6H),3.27-3.19(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.60-2.03(m,7H),2.02-1.61(m,3H),1.37-1.18(m,4H)。ESI MS m/z554[C30H33Cl2N3O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.97min。
实施例666
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(43mg,2步收率为45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.26-8.07(m,3H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.34(s,2H),6.85-6.77(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.44-3.30(m,2H),2.86(br s,1H),2.47-2.36(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.27-1.15(m,4H)。ESI MSm/z534[C28H25Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.64min。
实施例667
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(73mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(42mg,2步收率为45%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.17-8.06(m,2H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.83-6.76(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.87(br s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.28-1.16(m,4H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.43min。
实施例562
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(12mg,0.02mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(10mg,80%)，其为橙红色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.13(br s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),4.52(d,J=10.8Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.31(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.31-1.15(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.82min。
实施例573
(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(30mg,0.06mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(33mg,92%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.31(br s,1H),8.45(s,2H),8.23-8.14(m,2H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.94-3.73(m,3H),2.83(br s,1H),2.58-2.48(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.22-1.14(m,4H),0.92-0.88(s,0H)。ESI MS m/z519[C27H24ClFN6O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=5.18min。
实施例577
(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(15mg,0.03mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(23mg,定量)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.16(br s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.94(d,J=9.2Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.78-3.69(m,2H),2.85(br s,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.25-1.15(m,4H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC98.1%(AUC),tR=5.13min。
实施例549
(4-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-l)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将{4-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(19mg,0.02mmol)的混悬液混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到混悬液澄清。减压除去溶剂，得到所需产物(19mg,83%)，其为红色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.33(s,1H),8.16-8.08(m,2H),8.05(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(d,J=9.1Hz,1H),4.52(d,J=13.4Hz,2H),3.44-3.32(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.88(s,1H),2.11(d,J=12.2Hz,2H),1.71-1.59(m,2H),1.24-1.13(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.52min。
实施例711
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.22mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(95mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(24mg,20%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.25(s,1H),8.07(d,J=2.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.80(s,1H),7.56(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),7.18(s,2H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),4.54(t,J=5.5Hz,2H),3.04(t,J=5.5Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.54(s,6H),1.23-1.14(m,2H),1.17-1.08(m,2H)。ESI MS m/z537[C28H26Cl2N4O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.42min。
实施例710
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.22mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(90mg,0.33mmol)反应，得到所需产物(21mg,18%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.25(s,1H),8.08(d,J=2.7Hz,1H),7.94(m,2H),7.82(s,1H),7.56(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),4.53(t,J=5.5Hz,2H),3.00(t,J=5.5Hz,2H),2.95-2.86(m,1H),2.51(s,6H),1.23-1.14(m,2H),1.17-1.07(m,2H)。ESI MS m/z521[C28H26ClFN4O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.15min。
实施例626
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(106mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(28mg,2步收率为23%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.34(br s,1H),8.45(s,2H),8.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.21(br s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.25(br s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.47(d,J=12.8Hz,1H),3.48-3.31(m,3H),2.80(br s,1H),2.24-2.16(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.21-1.16(m,J=7.3Hz,4H)。ESI MS m/z533[C28H26ClFN6O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.89min。
实施例628
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(112mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(8.0mg,2步收率为8%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.33(br s,1H),8.44(s,2H),8.27(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),8.29-8.19(m,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.44(br s,2H),4.81-4.71(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.46-3.31(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.21-1.15(m,4H)。ESI MS m/z549[C28H26Cl2N6O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.00min。
实施例629
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(100mg,0.23mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(93mg,0.34mmol)反应，得到所需产物(81mg,72%)，其为黄绿色固体。1H NMR(300MHz,MeOD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.25(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.79-7.54(m,4H),7.19(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),7.06(s,1H),4.38(s,2H),2.91-2.82(m,1H),2.83(s,6H),1.23-1.14(m,4H)。ESI MS m/z490[C29H25ClFN3O2+H]+。HPLC97.3%(AUC),tR=11.07min。
实施例644
(4-(2-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.26mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(111mg,0.39mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(16mg,2步收率为11%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.35(brs,1H),8.45(s,2H),8.29(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.26-8.15(br s,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.07(br s,1H),6.96(br s,1H),4.76(d,J=12.9Hz,1H),4.45(br s,1H),3.37-3.31(m,1H),2.82(br s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.68-1.56(m,1H),1.22-1.16(m,4H)。ESI MS m/z545[C29H29ClN6O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=10.69min。
实施例646
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(75mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(29mg,2步收率为31%)，其为浅橙色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(brs,1H),8.25-8.19(m,2H),8.11(br s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.7(d,J=9.1Hz,1H),4.53(br s,1H),4.00(dt,J=12.8,4.0Hz,1H),3.39-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.97min。
实施例648
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(71mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(27mg,2步收率为30%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(brs,1H),8.28-8.15(m,2H),8.06(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.16-7.05(m,3H),4.53(d,J=11.0Hz,1H),4.01(dd,J=13.4,4.6Hz,1H),3.41-3.23(m,3H),2.86(br s,1H),2.23-2.15(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.78min。
实施例649
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(30mg,2步收率为32%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.55-4.49(d,J=11.6Hz,1H),4.04-3.95(m,1H),3.91(s,3H),3.28-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.22-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.28-1.16(m,4H)。ESIMS m/z544[C30H30ClN5O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.74min。
实施例650
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(75mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(18mg,2步收率为19%)，其为橙黄色固体。NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.25-8.19(m,2H),8.10(br s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J=9.1Hz,1H),4.53(br s,1H),4.01(dt,J=13.7,4.0Hz,1H),3.39-3.23(m,1H),2.86(br s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.26-1.16(m,4H)。ESI MS m/z548[C29H27Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.96min。
实施例651
(R)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(R)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(71mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(33mg,2步收率为37%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.41(s,1H),8.28-8.14(m,2H),8.05(br s,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),3.99(dt,J=13.7,4.0Hz,1H),3.40-3.21(m,3H),2.86(br s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.77min。
实施例660
(S)-(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(S)-1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.17mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(74mg,0.26mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(42mg,2步收率为45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.28-8.20(m,2H),8.10(br s,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.65(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(br s,1H),4.52(d,J=11.7Hz,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.37-3.18(m,3H),2.87(br s,1H),2.21-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.27-1.16(m,4H)。ESIMS m/z544[C30H30ClN5O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.76min。
实施例661
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)环己基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.13mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.19mmol)反应，得到所需产物(46mg,64%)，其为棕色固体。1H NMR1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.42(s,1H),8.46(s,1H),8.31-8.23(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),4.99(br s,1H),4.23-4.14(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.43-3.30(m,6H),3.27-3.19(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.60-2.03(m,7H),2.02-1.61(m,3H),1.37-1.18(m,4H)。ESI MS m/z554[C30H33Cl2N3O3+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.97min。
实施例666
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(78mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(43mg,2步收率为45%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.26-8.07(m,3H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.34(s,2H),6.85-6.77(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.44-3.30(m,2H),2.86(br s,1H),2.47-2.36(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.27-1.15(m,4H)。ESI MSm/z534[C28H25Cl2N5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.64min。
实施例667
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使3-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(73mg,0.27mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(42mg,2步收率为45%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD+TFA-d)δ9.40(br s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.17-8.06(m,2H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),6.83-6.76(m,1H),4.65-4.56(m,1H),3.66-3.49(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.87(br s,1H),2.48-2.37(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.28-1.16(m,4H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=10.43min。
实施例562
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(12mg,0.02mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(10mg,80%)，其为橙红色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.13(br s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),4.52(d,J=10.8Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.43-3.31(m,3H),2.90-2.81(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.31-1.15(m,4H)。ESI MS m/z532[C29H27ClFN5O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.82min。
实施例573
(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(30mg,0.06mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(33mg,92%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.31(br s,1H),8.45(s,2H),8.23-8.14(m,2H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.94-3.73(m,3H),2.83(br s,1H),2.58-2.48(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.22-1.14(m,4H),0.92-0.88(s,0H)。ESI MS m/z519[C27H24ClFN6O2+H]+。HPLC>99.0%(AUC),tR=5.18min。
实施例577
(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
在0℃将(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(15mg,0.03mmol)混悬在甲醇(1mL)中，然后滴加HCl/乙醚(2M)直到观察到固体完全溶解。减压除去溶剂，得到所需产物(23mg,定量)，其为棕黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.39(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.16(br s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.94(d,J=9.2Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.78-3.69(m,2H),2.85(br s,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.25-1.15(m,4H)。ESI MS m/z518[C28H25ClFN5O2+H]+。HPLC98.1%(AUC),tR=5.13min。
实施例723
(4-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使2-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(81mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(21mg,两步收率为22%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.33-8.24(m,2H),8.13-8.04(m,2H),7.83(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.37(s,2H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),4.66(t,J=5.1Hz,2H),3.43(t,J=5.1Hz,2H),2.87-2.80(m,1H),1.22-1.15(m,4H)。ESI MS m/z509[C26H22Cl2N4O3+H]+。HPLC99.7%(AUC),tR=11.26min。
实施例724
(4-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使2-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(76mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(24mg,两步收率为26%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.34-8.24(m,2H),8.13-8.03(m,2H),7.82(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.24-7.10(m,3H),4.65(t,J5.1=Hz,2H),3.43(t,J=5.1Hz,2H),2.87-2.81(m,1H),1.23-1.15(m,4H)。ESI MS m/z493[C26H22ClFN4O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.00min。
实施例725
(4-(6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(88mg,0.15mmol)与2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(60mg,0.23mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(72mg,两步收率为93%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.43(s,1H),8.29-8.20(m,2H),8.09-8.00(m,2H),7.70(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),7.05-6.93(m,2H),4.55(d,J=12.5Hz,1H),4.04(d,J=12.5Hz,1H),3.44-3.35(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.84-1.71(m,2H),1.31-1.19(m,4H)。ESI MS m/z516[C29H27F2N5O2+H]+。HPLC99.0%(AUC),tR=11.31min。
实施例744
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(76mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(81mg,0.28mmol)反应，得到所需产物(49mg,55%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.30(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.13(s,2H),3.45-3.37(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.00(s,6H),2.82(s,3H)。ESI MS m/z494[C27H25Cl2N3O2+H]+。HPLC96.9%(AUC),tR=12.01min。
实施例745
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)乙酮(76mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(76mg,0.28mmol)反应，得到所需产物(23mg,27%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.30(s,1H),8.19(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),6.99-6.92(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.00(s,6H),2.82(s,3H)。ESI MS m/z478[C27H25ClFN3O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=10.91min。
实施例747
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(75mg,0.17mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(73mg,0.25mmol)反应，得到所需产物(24mg,26%)，其为橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.38(s,1H),8.32-8.18(m,3H),8.07(d,J=9.3Hz,1H),7.86(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.15(d,J=9.3Hz,1H),3.91(t,J=6.1Hz,2H),3.49(t,J=6.1Hz,2H),2.99(s,6H),2.87-2.78(m,1H),1.24-1.18(m,4H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC96.5%(AUC),tR=11.28min。
实施例758
1-(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮(100mg,0.23mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(101mg,0.35mmol)反应，得到所需产物(39mg,33%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.28(s,1H),8.26-8.17(m,2H),8.04-7.99(m,2H),7.67(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.28(s,2H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),3.86-3.82(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.96(s,6H),2.81(s,3H)。ESI MS m/z510[C26H25Cl2N5O2+H]+。HPLC96.6%(AUC),tR=10.74min。
实施例762
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)乙酮(100mg,0.23mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(82mg,0.35mmol)反应，得到所需产物(18mg,16%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.26-8.20(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.69(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.96(s,6H),2.80(s,3H)。ESI MS m/z494[C26H25ClFN5O2+H]+。HPLC97.2%(AUC),tR=10.46min。
实施例761
1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(81mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(8mg,两步收率为9%)，其为棕橙色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.27-8.19(m,2H),8.07-7.99(m,2H),7.85-7.70(m,1H),7.29(s,2H),6.96(d,J=9.2Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.31-1.22(m,3H)。ESI MS m/z522[C27H25Cl2N5O2+H]+。HPLC95.7%(AUC),tR=10.98min。
实施例760
1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(76mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(34mg,两步收率为37%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.29-8.18(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.82(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.07(s,1H),6.97(d,J=9.1Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.27-3.19(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。ESI MS m/z506[C27H25ClFN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.75min。
实施例776
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮
按照一般操作D使(6-溴-4-(6-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(75mg,0.17mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(69mg,0.25mmol)反应，得到所需产物(6mg,7%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.25(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.22-8.15(m,2H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.69(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),3.87-3.81(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.97(s,6H),2.89-2.78(m,1H),1.28-1.17(m,4H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.34min。
实施例775
1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)丙-1-酮
按照一般操作D使1-(5-(6-溴-3-丙酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(80mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(24mg,两步收率为27%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.28(s,1H),8.29-8.23(m,2H),8.06-7.98(m,2H),7.78(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),6.70(d,J=2.2Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.77(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.23(q,J=7.1Hz,2H),2.62-2.51(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。ESI MS m/z518[C28H28ClN5O3+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=9.79min。
实施例774
1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(65mg,0.23mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(11mg,两步收率为15%)，其为棕黄色。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.28(s,1H),8.31-8.25(m,2H),8.06-7.99(m,2H),7.83(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.04(d,J=2.2Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),6.71(d,J=2.2Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.91(s,3H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,2H),2.80(s,3H),2.63-2.53(m,1H),2.34-2.23(m,1H)。ESI MS m/z504[C27H26ClN5O3+H]+。HPLC95.4%(AUC),tR=9.37min。
实施例773
1-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)乙酮
按照一般操作D使1-(5-(3-乙酰基-6-溴喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(76mg,0.28mmol)反应，得到经保护的中间体，使所述经保护的中间体经历一般操作A-2，得到所需产物(13mg,两步收率为16%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.29-8.20(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.84(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.15(d,J=11.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.80-3.71(m,2H),2.79(s,3H),2.65-2.52(m,1H),2.36-2.25(m,1H)。ESI MS m/z492[C26H23ClFN5O2+H]+。HPLC97.6%(AUC),tR=9.73min。
实施例1186
4-{5-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作F使4-{5-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(65mg,0.118mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(51mg,0.177mmol)反应，得到粗产物(75mg)，其为橙色固体。ESI MS m/z634[C33H33Cl2N5O4+H]+。
实施例1187
{反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.123mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(53mg,0.185mmol)反应，得到粗产物(58mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z584[C31H35Cl2N3O4+H]+。
实施例1188
{反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.123mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.185mmol)反应，得到粗产物(90mg)，其为黄绿色固体。ESI MS m/z580[C32H38ClN3O5+H]+。
实施例1189
{反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.123mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.185mmol)反应，得到粗产物(69mg)，其为黄绿色固体。
实施例1190
反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61mg,0.120mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(52mg,0.180mmol)反应，得到粗产物(65mg)，其为棕色油状物。ESI MS m/z584[C31H35Cl2N3O4+H]+。
实施例1191
反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(68mg,0.135mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(58mg,0.203mmol)反应，得到粗产物(90mg)，其为棕色油状物。ESI MS m/z580[C32H38ClN3O5+H]+。
实施例1192
4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯(63mg,0.127mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(52mg,0.191mmol)反应，得到粗产物(70mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z562[C31H29ClFN3O4+H]+。
实施例1193
4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯(58mg,0.117mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.176mmol)反应，得到粗产物(67mg)，其为黄色固体。
实施例1194
反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使{反式-4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(63mg,0.125mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(51mg,0.188mmol)反应，得到粗产物(75mg)，其为黄绿色固体。ESI MS m/z568[C31H35ClFN3O4+H]+。
实施例1195
2-{4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使2-{4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(76mg,0.145mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(63mg,0.212mmol)反应，得到粗产物(75mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z606[C33H33Cl2N3O4+H]+。
实施例1196
2-{4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作F使2-{4-[6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(74mg,0.140mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(57mg,0.210mmol)反应，得到粗产物(68mg)，其为黄色固体。ESI MS m/z590[C33H33ClFN3O4+H]+。
实施例1197
4-{5-[3-丁酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照一般操作F使4-[5-(6-溴-3-丁酰基喹啉-4-基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.144mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(59mg,0.216mmol)反应，得到粗产物(66mg)，其为橙色固体。ESI MS m/z620[C33H35ClFN5O4+H]+。
实施例583
环丙基{4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(96mg,0.198mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(86mg,0.297mmol)反应，得到所需产物(23mg,27%)，其为黄色固体。ESI MS m/z564[C32H35Cl2N3O2+H]+。
实施例1198
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(120mg,0.248mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(105mg,0.372mmol)反应，得到粗产物(49mg)，其为棕绿色固体。ESI MS m/z560[C33H38ClN3O3+H]+。
实施例366
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(49mg,0.108mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(46mg,0.162mmol)反应，得到所需产物(31mg,54%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.31(s,1H),8.06-7.99(m,2H),7.91(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.26(m,4H),4.41(s,2H),2.93-2.86(m,1H),2.13-2.03(m,4H),1.23-1.06(m,4H)。ESI MS m/z532[C30H27Cl2N3O2+H]+。HPLC94.9%(AUC),tR=11.43min。
实施例397
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作D使{6-溴-4-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(42mg,0.088mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.132mmol)反应，得到所需产物(41mg,83%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),7.93-7.85(m,2H),7.74(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.19-7.10(m,4H),3.61(s,2H),2.95-2.88(m,1H),2.74-2.68(m,4H),2.57-2.46(m,7H),1.23-1.10(m,4H)。ESIMS m/z561[C31H30Cl2N4O2+H]+。HPLC94.4%(AUC),tR=8.57min。
实施例396
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(45mg,0.100mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(41mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(37mg,72%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+乙酸-d4)δ9.28(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.92(s,1H),7.53(d,J=8.4,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.19-7.06(m,2H),4.39(s,2H),2.95-2.84(m,1H),2.14-2.03(m,4H),1.21-1.04(m,4H)。ESI MS m/z516[C30H27ClFN3O2+H]+。HPLC95.7%(AUC),tR=8.70min。
实施例409
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作A-2使4-{5-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.118mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(26mg,两步收率为41%)，其为橙色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.92(s,1H),9.35(s,1H),8.07-7.94(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.72-6.65(m,1H),3.71-3.64(m,4H),3.17-3.10(m,4H),2.84-2.77(m,1H),1.34-1.10(m,4H)。ESI MS m/z534[C28H25Cl2N5O2+H]+。HPLC97.3%(AUC),tR=8.65min。
实施例495
{4-[反式-4-(氨基甲基)环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使{反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.123mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(24mg,两步收率为40%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.36(s,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.74(s,2H),4.54-4.48(m,1H),2.92-2.76(m,3H),2.50-2.37(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.64(m,3H),1.41-1.15(m,6H)。ESI MS m/z484[C26H27Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.38min。
实施例493
{4-[反式-4-(氨基甲基)环己基氨基]-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使{反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.123mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(28mg,两步收率为47%)，其为黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.49(s,1H),8.30(d,J=8.7Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),4.0(s,1H),3.99(s,3H),2.90-2.81(m,3H),2.47-2.41(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.83-1.64(m,3H),1.37-1.17(m,6H)。ESI MS m/z480[C27H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.15min。
实施例501
{4-[反式-4-(氨基甲基)环己基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使{反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.123mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(23mg,两步收率为40%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.37(s,1H),8.45(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.63-7.47(m,2H),4.51(s,1H),2.92-2.83(m,3H),2.46-2.40(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.83-1.63(m,3H),1.32-1.14(m,6H)。ESI MS m/z468[C26H27ClFN3O2+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=11.33min。
实施例510
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.120mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(30mg,两步收率为51%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.35(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.75(s,2H),4.52(s,1H),2.84(s,1H),2.73(s,2H),2.53-2.46(m,2H),2.38-2.28(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.33-1.20(m,4H)。ESI MS m/z484[C26H27Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.66min。
实施例517
{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[反式-4-(甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.135mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(41mg,两步收率为63%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.34(s,1H),8.48(s,1H),8.31(d,J=8.7Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),4.50(s,1H),4.00(s,3H),2.88-2.81(m,1H),2.74(s,3H),2.54-2.47(m,2H),2.38-2.27(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.34-1.16(m,4H)。ESI MS m/z480[C27H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.45min。
实施例504
{4-[4-(氨基甲基)苯基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯(0.127mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(31mg,两步收率为53%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.24(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),8.08-7.96(m,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.06(m,1H),7.06-6.98(m,1H),4.27(s,2H),2.93-2.80(m,1H),1.25-1.11(m,4H)。ESI MS m/z462[C26H21ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=12.22min。
实施例507
{4-[4-(氨基甲基)苯基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]苄基氨基甲酸叔丁酯(0.117mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(26mg,两步收率为46%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.24(s,2H),4.28(s,2H),2.88-2.83(m,1H),1.26-1.13(m,4H)。ESI MS m/z478[C26H21Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.99min。
实施例523
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使反式-4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.125mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(32mg,两步收率为55%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.8(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),4.00-3.94(s,1H),3.00-2.85(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.04(m,4H),1.60-1.30(m,4H),1.15-0.98(m,4H)。ESI MS m/z468[C26H27ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.03min。
实施例602
{4-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使2-{4-[3-(环丙基羰基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.145mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(21mg,两步收率为28%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.33(s,1H),8.26(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),7.43(s,2H),2.82-2.73(m,1H),1.78(s,6H),1.18-1.10(m,4H)。ESI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=11.00min。
实施例604
{4-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基]-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-2使2-{4-[6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基]苯基}丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.140mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(22mg,两步收率为32%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-I)δ9.38(s,1H),8.26(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=8.0,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.30(t,J=1.9Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),2.84-2.76(m,1H),1.79(s,6H),1.19-1.12(m,4H)。ESI MS m/z490[C28H25ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.80min。
实施例605
1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮
按照一般操作A-1使1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮(48mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(20mg,35%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.98(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,2H),4.53(s,1H),3.16-3.06(m,4H),2.94(s,6H), 2.50-2.43(m,2H),2.08-2.02(m,3H),1.88-1.74(m,4H),1.39-1.32(m,1H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z514[C28H33Cl2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=11.27min。
实施例597
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮
按照一般操作A-1使1-{6-溴-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮(48mg,0.110mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(45mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(36mg,67%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.14(s,1H),8.47(s,1H),8.26(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=11.3Hz,1H),4.52(s,1H),3.16-3.05(m,4H),2.95(s,6H),2.49-2.43(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.85-1.74(m,4H),1.41-1.32(m,1H),1.09-1.02(t,J=7.4Hz,3H)。ESI MS m/z498[C28H33ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=11.08min。
实施例623
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}丁-1-酮
按照一般操作A-2使4-{5-[3-丁酰基-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-4-基氨基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.144mmol)与TFA(2mL)反应，得到所需产物(39mg,两步收率为51%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.29(s,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),8.20(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.03-7.95(m,2H),7.74(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),3.94(t,J=5.3Hz,4H),3.37(t,J=5.3Hz,4H),3.19(t,J=7.2Hz,2H),1.87-1.76(m,2H),1.11-1.04(t,I=7.2Hz,3H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.99min。
实施例638
[4-(4-氨基-4-甲基环己基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
向环丙基{4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}甲酮(23mg,0.041mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(5mg,0.004mmol)和N,N-二甲基巴比妥酸(N,N-dimethylbartituricacid)(32mg,0.205mmol)。所得混合物用氮气吹洗并在80℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将经纯化的产物浓缩，用饱和NaHCO3溶液稀释，用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取且用Na2SO4干燥，得到呈游离碱形式的所需产物(5mg,25%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.39(s,1H),8.45(s,1H),8.28(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,2H),4.76-4.72(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.09-1.97(m,4H),1.96-1.89(m,2H),1.45(s,3H),1.41-1.18(m,4H)。ESI MS m/z484[C26H27Cl2N3O2+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=11.05min。
实施例639
[4-(4-氨基-4-甲基环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基](环丙基)甲酮
向{6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-[4-(二烯丙基氨基)-4-甲基环己基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(49mg,0.088mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(10mg,0.008mmol)和N,N-二甲基巴比妥酸(68mg,0.438mmol)。所得混合物用氮气吹洗并在80℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤且浓缩。所得残余物通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。将经纯化的产物浓缩，用饱和NaHCO3溶液稀释，用CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)萃取且用Na2SO4干燥，得到呈游离碱形式的所需产物(5mg,4%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.14(s,1H),8.34(s,1H),8.00(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=2.2Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),3.97(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.92-1.71(m,4H),1.70-1.61(m,2H),1.28(s,3H),1.25-1.06(m,4H)。ESI MS m/z480[C27H30ClN3O3+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.46min。
实施例657
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(37mg,0.087mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.131mmol)反应，得到所需产物(25mg,57%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.37(s,1H),8.75(s,1H),8.32(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.96(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,2H),4.58(s,2H),2.95(s,6H),2.83-2.74(m,1H),1.19-1.07(m,4H)。ESI MS m/z507[C27H24Cl2N4O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.66min。
实施例658
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(45mg,0.100mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(43mg,0.150mmol)反应，得到所需产物(34mg,64%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.40(s,1H),8.72(d,J=2.5Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.16-8.06(m,2H),7.96(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.46(s,2H),4.65(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.20-2.16(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.20-1.10(m,4H)。ESI MS m/z533[C29H26Cl2N4O2+H]+。HPLC98.8%(AUC),tR=10.76min。
实施例698
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(58mg,0.132mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(57mg,0.198mmol)反应，得到所需产物(49mg,71%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.22(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.8(s,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.20(s,2H),3.40-3.34(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.98-2.85(s,8H),1.27-1.16(m,4H)。ESI MS m/z520[C29H27Cl2N3O2+H]+。HPLC95.9%(AUC),tR=11.40min。
实施例693
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(54mg,0.123mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.185mmol)反应，得到所需产物(57mg,92%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.44(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(dd,J=7.8,2.2Hz,1H),7.12(d,J=11.5Hz,1H),6.96(s,1H),3.40-3.32(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.97-2.86(m,8H),1.26-1.15(m,4H)。ESI MS m/z504[C29H27ClFN3O2+H]+。HPLC96.4%(AUC),tR=11.15min。
实施例703
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(53mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(47mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(50mg,84%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.06(s,1H),8.23(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.50(s,2H),7.43(s,1H),4.22-4.12(m,1H),2.94(d,J=11.4Hz,2H),2.88-2.79(m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.02-0.91(m,4H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=10.40min。
实施例699
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(58mg,0.120mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(46mg,74%)，其为黄绿色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.08(s,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.04(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.43(s,1H),7.39-7.30(m,2H),4.19-4.12(m,1H),2.95-2.81(m,3H),2.29-2.15(s,5H),2.01-1.89(m,4H),1.02-0.92(m,4H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC98.6%(AUC),tR=10.16min。
实施例601
{4-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮盐酸盐
向{4-[4-(2-氨基丙-2-基)苯基氨基]-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(14mg,0.028mmol)于甲醇(5mL)中的混悬液中加入HCl/乙醚(3滴,2M)。将所得溶液浓缩，得到呈盐酸盐形式的所需产物(13mg)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),8.24-8.22(m,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.65(d,J=9.0Hz,2H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),7.42(s,2H),2.84-2.75(m,1H),1.78(s,6H),1.18-1.09(m,4H)。ESI MS m/z506[C28H25Cl2N3O2+H]+。HPLC98.5%(AUC),tR=10.80min。
实施例705
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[1-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[1-(反式-4-(甲基氨基)环己基)-1H-吡唑-4-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(60mg,0.128mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(55mg,0.192mmol)反应，得到所需产物(17mg,24%)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+TFA-d)δ8.95-8.65(br s,1H),8.63-8.51(m,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.54(s,1H),4.26(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.60(s,3H),2.20-2.08(m,4H),1.88-1.76(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.00-0.76(m,4H)。ESIMS m/z 550[C29H29Cl2N5O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=11.56min。
实施例709
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(48mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(41mg,69%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.38(s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.38(s,2H),5.18(dd,J=9.8,4.3Hz,1H),3.25-3.14(m,2H),3.02(s,3H),2.95(s,3H),2.86-2.79(m,1H),1.22-1.11(m,4H)。ESI MS m/z536[C29H27Cl2N3O3+H]+。HPLC95.1%(AUC),tR=11.42min。
实施例707
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-1使{6-溴-4-[4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(50mg,0.110mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(30mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(23mg,40%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)9.41(s,1H),8.22(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.23(s,1H),7.09-7.02(m,1H),5.20(dd,J=10.6,3.8Hz,1H),3.31-3.20(m,2H),3.03(s,3H),2.97(s,3H),2.89-2.80(m,1H),1.25-1.14(m,4H)。ESI MS m/z520[C29H27ClFN3O3+H]+。HPLC94.8%(AUC),tR=11.31min。
实施例729
1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作F使1-{6-溴-4-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮(50mg,0.120mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(52mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(46mg,77%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.31(s,1H),8.20(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.51(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.10(s,2H),3.40-3.30(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.94(s,6H),2.82(s,3H)。ESI MS m/z494[C27H25Cl2N3O2+H]+。HPLC96.8%(AUC),tR=8.94min。
实施例765
1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作F使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮(30mg,0.0.77mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(44mg,0.154mmol)反应，得到所需产物(29mg,80%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.77(s,2H),4.66-4.62(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.59-2.55(m,2H),2.34-2.30(m,2H),1.92-1.84(m,4H)。ESI MS m/z472[C25H27Cl2N3O2+H]+。HPLC98.0%(AUC),tR=9.78min。
实施例763
1-{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作F使1-{6-溴-4-[反式-4-(二甲基氨基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮(30mg,0.077mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(42mg,0.154mmol)反应，得到所需产物(24mg,68%)，其为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.13(s,1H),8.48(s,1H),8.29(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.91(s,6H),2.75(s,3H),2.58-2.54(m,2H),2.34-2.28(m,2H),1.91-1.81(m,4H)。ESI MS m/z456[C25H27ClFN3O2+H]+。HPLC97.1%(AUC),tR=9.52min。
实施例797
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作A-1使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(56mg,0.120mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(52mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(10mg,15%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.46(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.90-7.85(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.19(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.18-3.04(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.31-1.13(m,4H)。ESI MS m/z546[C31H29Cl2N3O2+H]+。HPLC97.3%(AUC),tR=11.04min。
实施例799
{6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮
按照一般操作A-1使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(56mg,0.120mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(49mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(20mg,32%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.45(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.12(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),6.95(s,1H),3.72-3.64(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.17-3.05(m,4H),2.92-2.83(m,1H),2.20-2.09(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.31-1.16(m,4H)。ESI MS m/z530[C31H29ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.82min。
实施例801
1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}乙酮(53mg,0.120mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(52mg,0.180mmol)反应，得到所需产物(31mg,50%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.31(s,1H),8.21(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.53(s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.10(s,2H),3.72-3.63(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.25-3.14(m,2H),3.14-3.04(m,2H),2.82(s,3H),2.19-2.08(m,2H),2.08-1.97(m,2H)。ESI MSm/z520[C29H27Cl2N3O2+H]+。HPLC97.5%(AUC),tR=10.62min。
实施例944
1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮盐酸盐
向1-{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}乙酮(200mg,0.410mmol)于甲醇(20mL)中的混悬液中加入1MHCl/水(1.03mL,1.03mmol)。将所得溶液浓缩至体积为约5mL。析出物用乙腈洗涤，得到呈盐酸盐形式的所需产物(200mg)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.70(s,2H),4.46-4.38(m,1H),3.07(d,J=6.6Hz,2H),2.92(s,6H),2.73(s,3H),2.44(d,J=12.2Hz,2H),2.08-1.98(m,3H),1.82-1.70(m,2H),1.40-1.28(m,2H)。ESI MS m/z486[C26H29Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.94min。
实施例585
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}甲酮盐酸盐
在0℃向环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基氨基]喹啉-3-基}甲酮(3.69g,6.85mmol)于甲醇(70mL)中的混悬液中加入1M HCl/水(17mL,17mmol)。将所得溶液浓缩至体积为约30mL。析出物用乙腈洗涤，得到呈盐酸盐形式的所需产物(3.58g)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.34(s,1H),8.49(s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,2H),4.51-4.47(m,1H),3.73-3.69(m,2H),3.18-3.09(m,4H),2.84(brs,1H),2.44-2.40(brs,2H),2.19-1.97(m,7H),1.84-1.71(m,2H),1.36-1.18(m,6H)。ESI MS m/z538[C30H33Cl2N3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.65min。
实施例829
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作F使{6-溴-4-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(56mg,0.110mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(48mg,0.165mmol)反应，得到所需产物(47mg,74%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.25(s,1H),7.89(s,2H),7.69(s,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.13-6.94(m,4H),2.97-2.84(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.66-2.51(m,10H),2.43(s,3H),1.32-1.06(m,4H)。ESI MS m/z575[C32H32Cl2N4O2+H]+。HPLC95.1%(AUC),tR=10.37min。
实施例881
环丙基{6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}甲酮
按照一般操作A-1使{6-溴-4-[5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基氨基]喹啉-3-基}(环丙基)甲酮(54mg,0.116mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(50mg,0.174mmol)反应，得到所需产物(29mg,46%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD+TFA-d)δ9.36(s,1H),8.64(dd,J=16.9,2.1Hz,2H),8.32(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.99(t,J=2.0Hz,1H),7.43(s,2H),3.74-3.70(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.19-2.15(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.18-1.07(m,4H)。ESI MS m/z547[C30H28Cl2N4O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.93min。
实施例614
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮二盐酸盐
按照一般操作D使(6-溴-4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(7.3g,16.7mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(5.6g,20mol)反应，得到所需产物，将其溶解在甲醇中且用过量的1N HCl水溶液处理。在通过旋转蒸发来除去甲醇的过程中出现析出物，过滤所述析出物，得到所需产物(5.6g,2步收率为64%)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.21(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(d,J=9Hz,2H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.23(s,2H),3.40(m,2H),3.22(m,2H),2.98(s,7H),2.90(t,J=4.8Hz,1H),1.22(m,4H)。ESI MS m/z520[C29H27Cl2N3O2+H]+。HPLC99.1%(AUC),tR=10.54min。
实施例543
1-(6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-4-((1R,4R)-4-(甲基氨基)环己基氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向(1R,4R)-4-(3-乙酰基-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)环己基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.180mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入HCl(2mL,2M于乙醚中)且将混合物在室温搅拌16小时。过滤所得析出物，用二氯甲烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到所需产物(40mg,42%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.12(s,1H),8.47(s,1H),8.31(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(s,1H),4.56(s,1H),4.00(s,3H),3.26(t,J=12.6Hz,1H),2.75(s,3H),2.73(s,3H),2.54(d,J=12.6Hz,2H),2.35(d,J=11.7Hz,2H),1.86(q,J=12.6Hz,2H),1.63(q,J=12.6Hz,2H)。ESI MSm/z454[C25H28ClN3O3+H]+。HPLC97.6%(AUC),tR=9.49min。
实施例588
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮二盐酸盐
向(6-溴-4-((反式-4-(吡咯烷-1-基甲基)环己基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(60mg,0.13mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(54mg,0.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg, 0.015mmol)于二噁烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中, 0.4mL, 0.4mmol)。反应混合物用氮气脱气并在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。合并所需馏分且浓缩且将残余物溶解在甲醇(4mL)和HCl(1.25M于甲醇中,1.5mL,1.9mmol)中。浓缩混合物，得到所需产物(42.9mg,55%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.35(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.60(br s,1H),7.53(d,J=11.1Hz,1H),4.51(brs,1H),3.74-3.66(m,2H),3.18-3.07(m,4H),2.85(br s,1H),2.44(br s,2H),2.24-1.96(m,5H),1.83-1.71(m,2H),1.36-1.18(m,6H)。ESI MS m/z522[C30H33ClFN3O2+H]+。HPLC98.9%(AUC),tR=10.35min。
实施例742
1-(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮二盐酸盐
向1-(6-溴-4-((反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)环己基)氨基)喹啉-3-基)乙酮(63mg,0.15mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(61mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg,0.015mmol)于二
烷(4mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.4mL,0.4mmol)。反应混合物用氮气脱气并在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)))来纯化。浓缩所需馏分并溶解在甲醇中且将所得残余物溶解在甲醇(4mL)中且加入HCl(1.25M于甲醇中,1.5mL,1.9mmol)。浓缩所得溶液，得到所需产物(55.9mg,67%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.10(s,1H),8.50(s,1H),8.27(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),3.25-3.17(m,2H),2.90(s,6H),2.73(s,3H),2.42(d,J=12.2Hz,2H),2.04(d,J=12.9Hz,2H),1.80-1.68(m,4H),1.59(br s,1H),1.39-1.27(m,2H)。ESI MS m/z484[C27H31ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=10.01min。
实施例777
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮三盐酸盐
向(6-溴-4-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(91mg,0.20mmol)、2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(82mg,0.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(14.6mg,0.02mmol)于二
烷(6mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.6mL,0.6mmol)。反应混合物用氮气脱气并在80℃加热2小时。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用CHCl3/异丙醇(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有0.05%TFA))来纯化。合并所需馏分且浓缩。将残余物溶解在甲醇(4mL)和HCl(1.25M于甲醇中,1.5mL,1.9mmol)中且浓缩混合物，得到所需产物(97.7mg,78%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.38(s,1H),8.32-8.17(m,3H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.01(d,J=9.2Hz,1H),3.87(t,J=6.1Hz,2H),3.44(t,J=6.1Hz,2H),2.98(s,6H),2.89-2.80(m,1H),1.24-1.18(m,4H)。ESI MS m/z520[C28H27ClFN5O2+H]+。HPLC97.9%(AUC),tR=9.99min。
实施例748
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)甲酮三盐酸盐
向(6-溴-4-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(91mg,0.20mmol)、2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(87mg,0.30mmol)和Pd(dppf)Cl2(14.6mg,0.02mmol)于二噁烷(6mL)中的混悬液中加入Cs2CO3(1.0M于H2O中,0.6mL,0.6mmol)。反应混合物用氮气脱气并在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用CHCl3/异丙醇(3:1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩且通过制备性HPLC(C18硅胶,10-90%乙腈/水(含有CHCl3/异丙醇的混合物(3:1)))来纯化。浓缩所需馏分并溶解在甲醇(4mL)和HCl(1.25M于甲醇中,1.5mL,1.9mmol)中。浓缩所得溶液，得到所需产物(95.6mg,74%)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.38(s,1H),8.33-8.23(m,2H),8.19(d,J=2.5Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.77(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.45(s,2H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),3.88(t,J=6.1Hz,2H),3.45(t,J=6.1Hz,2H),2.98(s,6H),2.88-2.79(m,1H),1.24-1.18(m,4H)。ESI MS m/z536[C28H27Cl2N5O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=10.24min。
实施例508
(4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
按照一般操作F使4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.04mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(17mg,0.06mmol)反应，得到经叔丁氧羰基保护的中间体，使用一般操作A-2使所述经叔丁氧羰基保护的中间体脱保护。将来自制备性HPLC的所需馏分合并且浓缩。将残余物溶解在甲醇和HCl(2mL,1.25M于甲醇中)中且浓缩，得到所需产物(15mg,两步收率为68%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.24(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.2Hz,2H),7.25(s,2H),4.28(s,2H),2.91-2.82(m,1H),1.25-1.14(m,4H)。ESI MS m/z478[C26H21Cl2N3O2+H]+。HPLC98.7%(AUC),tR=10.00min。
实施例505
(4-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
按照一般操作F使4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.04mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(16mg,0.06mmol)反应，得到经叔丁氧羰基保护的中间体，使用一般操作A-2使所述经叔丁氧羰基保护的中间体脱保护。将来自制备性HPLC的所需馏分合并且浓缩。将残余物溶解在甲醇和HCl(2mL,1.25M于甲醇)中且浓缩，得到所需产物(17mg,两步收率为81%)，其为黄色固体。1HNMR(500MHz,MeOD)δ9.43(s,1H),8.24(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.13(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),7.03(s,1H),4.27(s,2H),2.91-2.82(m,1H),1.25-1.14(m,4H)。ESI MS m/z462[C26H21ClFN3O2+H]+。HPLC>99%(AUC),tR=9.77min。
实施例798
环丙基(6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)甲酮盐酸盐
按照一般操作F使(6-溴-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(41mg,0.088mmol)与2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(38mg,0.13mmol)反应且将所需化合物溶解在甲醇(4mL)和HCl(2mL,1.25M于甲醇)中。浓缩混合物，得到所需产物(47mg,两步收率为86%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.45(s,1H),8.22(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.48(s,1H),7.41-7.31(m,1H),7.20(s,2H),3.69-3.65(m,2H),3.45-3.38(m,2H),3.19-3.12(m,2H),3.11-3.07(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.15-2.11(s,2H),2.05-2.01(s,2H),1.24-1.16(m,4H)。ESI MS m/z546[C31H29Cl2N3O2+H]+。HPLC97.8%(AUC),tR=10.83min。
实施例800
(6-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
按照一般操作F使(6-溴-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基氨基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮(45mg,0.097mmol)与2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(40mg,0.15mmol)反应，得到所需产物，将其溶解在甲醇和HCl(2mL,1.25M于甲醇中)中。浓缩混合物，得到所需产物(46mg,两步收率为79%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),8.23(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.97(s,1H),3.71-3.65(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.19-3.06(m,4H),2.91-2.87(m,1H),2.19-2.09(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.26-1.15(m,4H)。ESI MS m/z530[C31H29ClFN3O2+H]+。HPLC98.4%(AUC),tR=10.81min。
实施例494
(4-(4-(氨基甲基)环己基氨基)-6-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)喹啉-3-基)(环丙基)甲酮盐酸盐
按照一般操作F使(4-(6-溴-3-(环丙基羰基)喹啉-4-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)与2-氯-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(21mg,0.08mmol)反应，得到用叔丁氧羰基保护的中间体，使用一般操作A-2使所述用叔丁氧羰基保护的中间体脱保护。将来自制备性HPLC的所需馏分合并且浓缩且将残余物溶解在甲醇和HCl(2mL,1.25M于甲醇中)中。浓缩混合物，得到所需产物(18mg,两步收率为66%)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.34(s,1H),8.50(s,1H),8.30(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),4.53-4.49(m,1H),4.00(s,3H),2.89-2.81(m,3H),2.46-2.42(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.83-1.68(m,3H),1.35-1.18(m,6H)。ESI MS m/z480[C27H30ClN3O3+H]+。HPLC98.2%(AUC),tR=10.03min。
实施例1199
1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
在0℃将3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,3.5mmol)于THF中的溶液缓慢加到装有LAH(0.54g,14mmol)/THF的圆底烧瓶中。加完后，将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至0℃且通过逐步加入0.5mL乙醇、0.5mL水和1.5mL3N NaOH来淬灭。过滤所得固体且浓缩残余物，得到所需氨基吡唑，其为深色泡沫。ESI MS m/z167[C8H14N4+H]+。
实施例1200
(1R,4R)-4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向硝基吡唑(1.0g,8.8mmol)、(1R,4R)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.9g,8.8mmol)和三苯基膦(2.1g,11mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入DIAD(2.9g,11mmol)且将反应混合物搅拌18小时。浓缩反应混合物且通过快速色谱来纯化，得到(1R,4R)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.1g)，其为灰白色泡沫。将泡沫溶解在四氢呋喃中(0.1M)，用氮气脱气并置于装有Pd/C(10%,0.1当量)的帕尔震摇器中。向帕尔震摇器中充入氢气(40Psi)并使反应在室温进行直到LCMS分析表明反应完成。反应混合物用硅藻土过滤且浓缩滤液，得到所需氨基吡唑。
也通过参考上述实施例及诸如此类的实施例经由类似或相似的方法来合成在上述实施例中未具体描述的本申请的本发明化合物。
接下来，将用测试实施例描述代表性实例即化合物(I)的药理学活性。
实施例
激酶测定
在存在或不存在化合物的情况下确定MELK活性，其中使用经异硫氰酸荧光素标记的(经FITC标记的)组蛋白H3肽作为底物。通过基于固定金属离子亲和性的荧光极化(IMAP)技术(Sportsman JR,et al.,Assay Drug Dev.Technol.2:205-14,2004)使用IMAP FP Progressive Binding System(MolecularDevices Corporation)来测量经FITC标记的组蛋白H3肽的磷酸化程度。将测试化合物以12.5mM溶于DMSO中，然后连续稀释以使DMSO在测定中的浓度为1%。使经连续稀释的化合物、0.8ng/μL PBK(Carna Biosciences)和100nM经FITC标记的组蛋白H3肽在反应缓冲液(20mM HEPES,0.01%Tween-20,0.3mM MgCl2,2mM二硫苏糖醇,50μM ATP,pH7.4)中在室温反应1小时。通过加入三倍测定体积的进行性结合溶液来终止反应。在室温孵育0.5小时后，通过Wallac EnVision2103多标记读数仪(PerkinElmer)来测量荧光极化。通过非线性四参数拟合使用SigmaPlot(10.0版本)(SystatSoftware,Inc.)来计算IC50值。
本发明典型化合物的IC50值显示在下表2中。
表2
实施例
Western印迹分析
为了评价MELK在几种细胞系中的表达状态，使用由这些细胞收集的粗溶胞物来进行Western印迹分析。使用抗MELK抗体(克隆31,BDBiosciences)来观察表达。乳癌细胞系、BT-549、T47D和A549显著表达MELK，然而膀胱癌细胞系和HT-1197未显示出MELK的表达。
实施例
基于细胞的测定
使用T47D、A549和BT-549对MELK活性候选抑制剂的靶标特异性细胞毒性进行评价且HT-1197细胞用于阴性对照。将100μL细胞混悬液接种在96孔微量滴定板(ViewPlate-96FTC,PerkinElmer)上。T47D、A549、BT-549和HT-1197的初始细胞浓度分别为3,000个细胞/孔、2,000个细胞/孔和2,500个细胞/孔。在暴露于候选抑制剂后72小时，使用Cell CountingKit-8(DOJINDO)来确定细胞生长。IC50用作抑制剂抗增殖活性的指标且通过连续稀释法(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50和100μM)来计算。准确的IC50值如上所述来计算。
本发明典型化合物的IC50值显示在下表3中。
表3
表中“>100”是指超过100μM。
本发明典型化合物的IC50值显示在下表4中。
表4
NT：未测试
工业实用性
本发明提供新颖的具有MELK抑制作用的喹啉衍生物。本发明化合物可用于旨在抑制MELK的药物组合物。所述药物组合物适于治疗或预防癌症。
Claims (25)
1.由下式表示的化合物或其药用盐：
其中
R1表示
氢原子，
卤素，
氰基，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳族杂环基团，
任选取代的C1-C6烷基亚磺酰基，
任选取代的C1-C6烷基磺酰基，或
-CO-R5[其中
R5为
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，
羟基，
任选取代的C1-C6烷氧基，或
-NR8R9(其中
R8和R9相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的芳基，
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳族杂环基-(C1-C6亚烷基)，或
任选取代的脂族杂环基-(C1-C6亚烷基))]，
R2表示
氢原子，
卤素，
羟基，
二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基氧基)，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，
任选取代的脂族杂环基团，
-NR6R7[其中
R6和R7相同或不同并表示
氢原子，
任选取代的C1-C6烷基，
C1-C6氨基烷基，
任选取代的C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)，
任选取代的C2-C7烷酰基氨基-(C1-C6亚烷基)，或
-(CH2)n-R10(其中
n表示0-6的整数，和
R10为
任选取代的C3-C10环烷基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，或
任选取代的脂族杂环基团)，或
R6和R7与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团]，R3表示
氢原子，
卤素，
任选取代的C1-C6烷基，
任选取代的C1-C6烷氧基，
任选取代的C3-C8环烯基，
任选取代的芳基，
任选取代的芳族杂环基团，或
任选取代的脂族杂环基团，
R4表示
氢原子，
卤素，
氰基，
C1-C6烷基，其可具有卤素作为取代基，或
任选取代的C1-C6烷氧基，
R表示
氢原子，或
卤素，和
R101表示
氢原子或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R4为氢原子或卤素且R101为氢原子。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为R1A[R1A表示氰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基或-CO-R5A(其中R5A表示C1-C6烷基或C3-C10环烷基)]，
R2为R2A{R2A表示任选取代的芳基，其可具有选自C组取代基的取代基；任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基；或
-NR6AR7A[其中R6A表示氢原子且R7A表示-(CH2)n-R10A(其中n表示0-6的整数且R10A表示任选取代的C3-C10环烷基，其可具有选自D组取代基的取代基；任选取代的芳基，其可具有选自E组取代基的取代基；脂族杂环基团，其可取代有C1-C6烷基；芳族杂环基团，其可具有选自I组取代基的取代基)或R6A和R7A与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自F组取代基的取代基]}，
R3为R3A(R3A表示任选取代的芳基，其可具有选自G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自H组取代基的取代基)，和
R4为氢原子或卤素，和
上述取代基C至I是各自独立选自以下取代基组的1-3个取代基：
C组取代基：卤素、羟基、C1-C6烷氧基和二(C1-C6烷基)氨基；
D组取代基：羟基、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有氨基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基或卤素作为取代基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中任意一个C1-C6烷基可具有羟基或氰基作为取代基且其中C1-C6烷基中的氢原子可被氘原子代替)、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6亚烷基)羰基氨基、脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷氧基作为取代基)和脂族杂环基-羰基氨基；
E组取代基：卤素、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)(其中所述C1-C6亚烷基可具有羟基作为取代基)、氨基、C2-C7烷酰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6氨基烷基和脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基作为取代基)；
F组取代基：氨甲酰基、氨基、C1-C6氨基烷基、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)和脂族杂环基团，所述基团可取代有C1-C6烷基；
G组取代基：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-(C1-C6亚烷基)、二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)、氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6烷基)酰脲基、苄基酰脲基和脂族杂环基团；
H组取代基：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲酰基、二甲基氨基丙基氨基羰基和氨基环己基氨基羰基；
I组取代基：脂族杂环基团(其中所述脂族杂环基团可具有C1-C6烷基、氨基或C1-C6烷基氨基作为取代基)；脂族杂环基-(C1-C6亚烷基)；脂族杂环基-氨基(其中所述脂族杂环基可具有C1-C6烷基或氨基作为取代基)；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)；C1-C6氨基烷基氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氧基；二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)氨基；环己基(其中所述环己基可具有氨基或C1-C6氨基烷基作为取代基)。
4.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为-CO-R5A(其中R5A具有与权利要求3所述相同的含义)。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R5A为C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
6.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为氰基。
7.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为C1-C6烷基磺酰基。
8.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R1为甲基磺酰基。
9.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R2为-NR6AR7A(其中R6A和R7A具有与权利要求3所述相同的含义)。
10.权利要求9的化合物或其药用盐，其中R6A为氢原子且R7A为-(CH2)n-R10A(其中n和R10A各自具有与权利要求3所述相同的含义)。
11.权利要求9的化合物或其药用盐，其中R6A和R7A与相邻的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，其可具有选自权利要求3所述的F组取代基的取代基。
12.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R2为哌啶-4-螺-3’-吡咯烷-1-基；任选取代的哌啶基，其可具有选自权利要求3所述的F组取代基的取代基；或任选取代的哌嗪-1-基，其可具有选自权利要求3所述的F组取代基的取代基。
13.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R2为任选取代的芳基，其可具有选自权利要求3所述的C组取代基的取代基。
14.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R2为任选取代的苯基，其可具有选自权利要求3所述的C组取代基的取代基。
15.权利要求2的化合物或其药用盐，其中R3为任选取代的芳基，其可具有选自权利要求3所述的G组取代基的取代基；或任选取代的芳族杂环基团，其可具有选自权利要求3所述的H组取代基的取代基。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
17.一种MELK抑制剂，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
18.一种MELK表达调节剂，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
19.一种抗肿瘤剂，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
20.用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐作为活性成分。
21.权利要求20的治疗剂和/或预防剂，其中所述疾病为癌症。
22.权利要求21的治疗剂和/或预防剂，其中所述癌症选自乳癌、肺癌、膀胱癌、淋巴瘤和子宫癌。
23.治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病的方法，其中向有此需要的受试者给药有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐。
24.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐，其用于治疗和/或预防涉及MELK过表达的疾病。
25.权利要求1-15中任一项的化合物或其药用盐在制备用于涉及MELK过表达的疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107531665A (zh) * | 2014-12-15 | 2018-01-02 | 密执安大学评议会 | Egfr和pi3k的小分子抑制剂 |
| CN108026046A (zh) * | 2015-07-22 | 2018-05-11 | 亚瑞克西斯制药公司 | 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 |
| CN109651355A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-04-19 | 广西师范大学 | 3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN109705037A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-05-03 | 广西师范大学 | 4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113993848A (zh) * | 2019-04-24 | 2022-01-28 | 儿童医学中心公司 | Papd5抑制剂及其使用方法 |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2635279A4 (en) * | 2010-11-05 | 2014-10-29 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | CHEMICAL COMPOUNDS |
| WO2013109388A2 (en) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | Oncotherapy Science, Inc. | 1,5-naphthyridine derivatives and melk inhibitors containing the same |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| US10254283B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biomarker for MELK activity and methods of using same |
| EP3085700B1 (en) | 2013-12-20 | 2018-10-31 | Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China | Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2016141296A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Dana-Farber Caner Institute, Inc. | Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use |
| CA2981530A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| EP3283462B1 (en) | 2015-04-15 | 2020-12-02 | Araxes Pharma LLC | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| CA2993013A1 (en) * | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10865191B2 (en) * | 2015-08-03 | 2020-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
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| US10689356B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-06-23 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| US10414757B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-09-17 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| EP3394064A1 (en) * | 2015-12-22 | 2018-10-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of the menin-mll interaction |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| EP3484865B1 (en) * | 2016-07-14 | 2022-09-14 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| BR112019003408A2 (pt) | 2016-08-31 | 2019-06-25 | Oncotherapy Science Inc | anticorpo monoclonal contra a melk e utilização da mesma |
| EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10377743B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of RAS and methods of use thereof |
| EP3558321B1 (en) | 2016-12-23 | 2023-02-01 | Felicitex Therapeutics, Inc. | Derivatives of quinolines as inhibitors of dyrk1a and/or dyrk1b kinases |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| CN110382482A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法 |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| CA3063440A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
| CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| US11028068B2 (en) | 2017-07-25 | 2021-06-08 | Crinetics Pharmaceuticals, Inc. | Somatostatin modulators and uses thereof |
| IL276029B1 (en) | 2018-01-17 | 2024-03-01 | Crinetics Pharmaceuticals Inc | A process for preparing somatostatin modulators |
| EP3807248A4 (en) * | 2018-05-29 | 2021-10-27 | Council of Scientific and Industrial Research | BICYCLIC TOPOISOMERASE I INHIBITOR COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2021262596A1 (en) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for restoring mutant p53 function |
| KR20230066379A (ko) | 2020-09-09 | 2023-05-15 | 크리네틱스 파마슈티칼스, 인크. | 소마토스타틴 조절제 제형 |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012224A (zh) * | 2007-02-01 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1168801A (en) | 1966-05-13 | 1969-10-29 | May & Baker Ltd | Quinoline Derivatives |
| US6521618B2 (en) * | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
| SE0101675D0 (sv) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US20060024692A1 (en) | 2002-09-30 | 2006-02-02 | Oncotherapy Science, Inc. | Method for diagnosing non-small cell lung cancers |
| TW200413725A (en) | 2002-09-30 | 2004-08-01 | Oncotherapy Science Inc | Method for diagnosing non-small cell lung cancers |
| TW200423938A (en) | 2003-02-21 | 2004-11-16 | Wyeth Corp | 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury |
| WO2004106308A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| ATE491044T1 (de) | 2004-08-10 | 2010-12-15 | Oncotherapy Science Inc | Gene und polypeptide in verbindung mit brustkrebserkrankungen |
| CN101175862A (zh) | 2005-02-10 | 2008-05-07 | 肿瘤疗法科学股份有限公司 | 诊断膀胱癌的方法 |
| EP1907581A2 (en) | 2005-07-27 | 2008-04-09 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of diagnosing small cell lung cancer |
| CA2627830A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
| AU2007238372A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as CSF-1R kinase inhibitors |
| WO2007139496A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Clanotech Ab | Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors |
| WO2008023841A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Oncotherapy Science, Inc. | Breast cancer-associated gene, melk, and its interactions with bcl-g |
| TW200829555A (en) * | 2006-11-10 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CL2007003444A1 (es) * | 2006-11-30 | 2008-06-27 | Genentech Inc | Compuestos derivados de pirrolo[3,2-c]piridina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o una enfermedad inflamatoria. |
| PE20090717A1 (es) * | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
| US20100056524A1 (en) | 2008-04-02 | 2010-03-04 | Mciver Edward Giles | Compound |
| US20110212053A1 (en) * | 2008-06-19 | 2011-09-01 | Dapeng Qian | Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors |
| CN105078978A (zh) * | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
| WO2013109388A2 (en) * | 2012-01-19 | 2013-07-25 | Oncotherapy Science, Inc. | 1,5-naphthyridine derivatives and melk inhibitors containing the same |
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2013
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012224A (zh) * | 2007-02-01 | 2007-08-08 | 中国药科大学 | 喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107531665A (zh) * | 2014-12-15 | 2018-01-02 | 密执安大学评议会 | Egfr和pi3k的小分子抑制剂 |
| CN107531665B (zh) * | 2014-12-15 | 2021-03-30 | 密歇根大学董事会 | Egfr和pi3k的小分子抑制剂 |
| CN113354617A (zh) * | 2014-12-15 | 2021-09-07 | 密歇根大学董事会 | Egfr和pi3k的小分子抑制剂 |
| CN108026046A (zh) * | 2015-07-22 | 2018-05-11 | 亚瑞克西斯制药公司 | 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 |
| CN108026046B (zh) * | 2015-07-22 | 2021-12-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途 |
| CN109651355A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-04-19 | 广西师范大学 | 3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN109705037A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-05-03 | 广西师范大学 | 4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113993848A (zh) * | 2019-04-24 | 2022-01-28 | 儿童医学中心公司 | Papd5抑制剂及其使用方法 |
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