KR20210134838A - 소마토스타틴 조절제 및 그의 용도 - Google Patents

소마토스타틴 조절제 및 그의 용도 Download PDF

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지안 자오
상돈 한
선희 김
시미아오 왕
윤페이 주
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크리네틱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본원에는 소마토스타틴 조절제인 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제, 그리고 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이득을 얻는 병태, 질환 또는 질병의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

소마토스타틴 조절제 및 그의 용도{SOMATOSTATIN MODULATORS AND USES THEREOF}
교차 참조
본원은 2016년 7월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/362,493호 및 2016년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/411,338호를 우선권 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
연방정부가 지원한 연구에 관한 성명
본 발명은 미국 연방정부의 지원으로 SBIR 허가 번호 1R44NS092231-01 하에 미국 국립보건원에 의하여 성립되었다.
발명의 분야
본원에는 소마토스타틴 조절제인 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제, 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이득을 얻는 병태, 질환 또는 질병의 치료에서의 상기 화합물의 사용 방법이 기재되어 있다.
발명의 배경
소마토스타틴은 내분비계를 조절하며, G-단백질-커플링된 소마토스타틴 수용체와의 상호작용 및 다수의 2차 호르몬의 방출의 억제에 의하여 신경전달 및 세포 증식에 영향을 미치는 펩티드 호르몬이다. 6종의 서브타입 소마토스타틴 수용체 단백질이 확인되었으며(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5), 5종의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의하여 인코딩된다. 특정한 서브타입 소마토스타틴 수용체 및 이들의 조합에 대한 조절은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이득을 얻는 병태, 질환 또는 질병의 치료에 중요하다.
발명의 개요
본원에 기재된 화합물은 소마토스타틴 조절제 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 서브타입 소마토스타틴 수용체 단백질 중 하나 이상을 조절한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 서브타입 소마토스타틴 수용체 단백질 중 2종 이상을 조절한다. 데포 주사로서 제제화된 소마토스타틴 펩티드 유사체, 예컨대 옥트레오티드 및 파시레오티드는 GH 분비 선종, 췌장 신경내분비 종양 및 카르시노이드 종양의 치료를 위한 호르몬 수치를 정규화하는데 통상적으로 사용된다. 유감스럽게도, 그러한 유사체는 GH 선종을 지닌 말단비대 환자의 대략 절반에서만 효과적이며, 카르시노이드 종양을 지닌 환자는 SST2A 수용체의 내재화 및 탈민감화로 인하여 종종 요법에 대하여 내성을 갖게 된다. 게다가, 그러한 펩티드 약물은 매우 고가이며, 주사 부위 반응을 초래할 수 있는 고통스러운 주사를 위하여 자주 병원을 방문할 것을 요구한다. 본원에 기재된 화합물은 펩티드 유사체와는 구조적으로 상이한 분자이다. 본원에 기재된 화합물은 호르몬 분비의 강력한 억제제인 소마토스타틴 조절제이다.
한 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 또는 프로드러그가 기재되어 있다:
Figure pat00001
상기 식에서,
RA는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 A이며, 이 고리 A는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리 A가 치환될 경우, 고리 A는 m개의 Ra 및 n개의 Rb로 치환되며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
RB는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 이 고리 B는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하거나;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00002
상기 식에서,
고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
고리 B는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 1종 이상의 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 포유동물에게 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 눈 투여에 의한 투여를 위해 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 포유동물에게 경구 투여에 의한 투여를 위해 제제화된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 액상제(liquid), 현탁제, 겔제, 분산제, 액제(solution), 에멀젼제, 연고제 또는 로션제의 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 환제 또는 캅셀제의 형태로 존재한다.
또한, 소분자 비-펩티딜 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물을 소마토스타틴 수용체 활성의 조절로부터 이득을 얻는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료 방법이 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 비-펩티딜 화합물은 경구 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 비-펩티딜 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 몇몇 실시양태에서, 소분자 비-펩티딜 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 SSTR2 조절제 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질환 또는 병태는 말단거대증, 신경내분비 종양, 안 질환 또는 병태, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환 또는 병태, 암, 통증, 신경변성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 정신 질환 또는 병태 또는 이들의 조합이다.
임의의 전술한 구체예에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나, (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나, (c) 포유동물에게 정맥내 투여되고/되거나, (d) 흡입에 의하여 투여되고/되거나, (e) 비강 투여에 의하여 투여되고/되거나, (f) 주사에 의하여 포유동물에게 투여되고/되거나, (g) 포유동물에게 국소 투여되고/되거나, (h) 눈 투여에 의하여 투여되고/되거나, (i) 포유동물에게 직장 투여되고/되거나, (j) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가의 실시양태가 있다.
임의의 전술한 구체예에서, 화합물이 포유동물에게 1일 1회 투여되거나 또는 화합물이 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 수회 투여되는 추가의 실시양태를 포함한 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 연속 복용 스케쥴로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 연속 1일 복용 스케쥴로 투여된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 사람이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 사람에게 경구 투여된다.
포장 재료, 포장 재료 내의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및, 상기 화합물 또는 조성물 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 호변이성질체, 약학적 허용 가능한 N-옥시드, 약학적 활성 대사산물, 약학적 허용 가능한 프로드러그 또는 약학적 허용 가능한 용매화물이 1종 이상의 서브타입 소마토스타틴 수용체 단백질의 조절 또는, 하나 이상의 서브타입 소마토스타틴 수용체 단백질의 조절로부터 이득을 얻는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위하여 사용되는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 기타 목적, 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시양태를 나타내는 구체예는 단지 예시를 위하여 제공되는데, 본 개시내용의 정신 및 범주내의 다양한 변경예 및 수정예는 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이기 때문이다.
발명의 상세한 설명
소마토트로핀 방출 억제 요인(SRIF)으로서 또한 공지된 소마토스타틴(SST)은 양의 시상하부로부터 14-아미노산 펩티드로서 초기에 단리되었다(Brazeau et al., Science 179, 77-79, 1973). 14-아미노산 소마토스타틴과 유사한 생물학적 활성을 갖는 N-말단 연장된 28-아미노산 펩티드가 차후에 단리되었다(Pradayrol et, al., FEBS Letters, 109, 55-58, 1980; Esch et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 77, 6827-6831, 1980). SST는 기타 신경펩티드, 신경전달물질, 호르몬, 시토킨 및 성장 인자에 반응하여 수개의 세포 유형에 의하여 생성되는 조절 펩티드이다. SST는 내분비 및 측분비 경로 둘다를 통하여 그의 표적 세포에 영향을 미치는 작용을 한다. 다수의 그러한 효과는 기타 호르몬, 가장 두드러지게는 성장 호르몬(GH)의 분비 억제와 관련되어 있다. 그들은 중추신경계(CNS) 및 장에서의 광범위한 세포 유형에 의하여 생성되며, 성장 호르몬(GH), 인슐린, 글루카곤뿐 아니라, 항증식성인 다수의 기타 호르몬의 분비 조절을 포함한 다수의 기능을 갖는다.
소마토스타틴의 그러한 다표현형발현 작용은 6종의 소마토스타틴 수용체 단백질(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4, SSTR5)에 의하여 매개된다. 6종의 소마토스타틴 수용체 단백질은 5종의 상이한 소마토스타틴 수용체 유전자에 의하여 인코딩된다(Reisine and Bell, Endocr Rev. 16, 427-442, 1995; Patel and Srikant, Trends Endocrinol Metab 8, 398-405, 1997). 모든 수용체는 GPCR 상과의 유형-A 하위군의 구성원이다. SST2A 수용체는 사람 종양에서 가장 널리 발현되는 서브타입이며, GH 분비가 억제되는 우세 수용체이다. 달리 명시하지 않는다면, 용어 SSTR2는 SSTR2a를 의미한다.
소마토스타틴 수용체 서브타입 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 선택적으로 조절할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 기타 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대한 소마토스타틴 수용체 서브타입 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상 적용예에서 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 기타 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대한 소마토스타틴 수용체 서브타입 중 임의의 하나를 선택적으로 조절하는 것은 다양한 임상 적용예에서 원치않는 부작용을 감소시킨다.
예를 들면, SSTR2 활성의 조절은 뇌하수체전엽으로부터의 성장 호르몬(GH) 방출 및 췌장으로부터의 글루카곤 방출의 억제를 매개한다. SSTR2는 또한 예를 들면 세포 증식, 통각, 염증 및 혈관신생과 같은(이에 제한되지 않음) 다수의 기타 생물학적 기능에 연루되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 말단거대증, 장 신경내분비 종양, 통증, 신경병증, 신장병증 및 염증뿐 아니라, 미주 혈관 성장으로부터 발생하는 망막병증의 치료에 사용된다. 몇몇 기타 실시양태에서, 선택적 SSTR2 조절제는 그 중에서도 관절염, 통증, 암, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 크론병, 쿠싱병, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군 및 안 질병, 예컨대 나이 관련 황반 변성(AMD), 당뇨 망막병증, 당뇨병 황반 부종 및 그레이브스 안병증의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, SSTR4 효능제(agonist)는 항염증성 및 항통각 효과를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, SSTR3 효능제는 인슐린 분비를 억제한다.
몇몇 실시양태에서, SSTR5 효능제는 인슐린 분비를 억제한다. 게다가, SSTR5는 또한 성장 호르몬의 방출의 조절에 연루되어 있다.
소마토스타틴 펩티드 및 그의 수용체 서브타입은 또한 뇌에서 널리 발현되며, 그의 활성의 붕괴 또는 축소는 수개의 정신 및 신경변성 질환에 잠재적으로 관련되어 있다. 예를 들면, 대뇌 피질 및 해마에서의 소마토스타틴의 농도는 조현병에서 감소되며, 그러한 환자군에서 가장 일관된 신경병리학적 발견 중 하나는 소마토스타틴을 발현시키는 피질 억제 개재뉴런의 결핍이다. 소마토스타틴은 또한 발작과 관련된 뇌 영역에서 크게 발현되며, 또한 간질에서 중요한 역할을 갖는 것으로 관련되어 있다. 소마토스타틴 레벨은 알츠하이머 및 파킨슨 환자의 해마에서 감소되며, 이는 신경변성에 대한 잠재적인 약물 표적으로서 그의 신호의 복원을 시사한다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 SSTR2의 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기타 소마토스타틴 수용체에 대한 SSTR2의 활성을 선택적으로 조절한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 소마토스타틴 조절제를 사용한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 경구 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 광범위한 치료적 적용예에 대한 유용성을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 다양한 질환 또는 병태, 예컨대 말단거대증, 신경내분비 종양, 망막병증 및 기타 안 질병, 신경병증, 신장병증, 호흡 질환, 암, 통증, 신경변성 질환, 염증성 질환뿐 아니라, 정신 및 신경변성 질병(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유동물에서 말단거대증의 치료에 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 포유동물에서 다양한 호르몬 및 영양 요소의 분비를 억제한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 GH, 인슐린, 글루카곤 및 프롤락틴과 같으나 이에 제한되지 않는 특정한 내분비 분비를 억제하는데 사용된다. 특정한 내분비 분비의 억제는 질병, 예컨대 말단거대증; 내분비 종양, 예컨대 카르시노이드, 비포마(VIPoma), 인슐린종 및 글루카곤종; 또는 당뇨병 및, 망막병증, 신경병증 및 신장병증을 포함한 당뇨병 관련 병리학의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 질병, 예컨대 췌장염, 누공, 출혈성 궤양 및, AIDS 또는 콜레라와 같은 상기 질환과 관련된 설사의 치료를 위한 췌장, 위장 및 장에서 외분비 분비를 억제하는데 사용된다. 본원에 기재된 화합물의 투여에 의하여 치료될 수 있는 영양 요소, 예컨대 IGF-1(뿐 아니라, 몇몇 내분비 요인)의 자가분비 또는 측분비 분비와 관련된 질병은 유방, 전립선 및 폐(소세포 및 비소세포 표피양 둘다)의 암뿐 아니라, 간암, 신경모세포종, 결장 및 췌장 선암종(도관 타입), 연골육종 및 흑색종, 당뇨 망막병증 및 혈관 이식편과 관련된 죽상동맥경화증 및 혈관성형술 이후의 재협착증을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 신경성 염증의 매개제(예, 물질 P 또는 타키키닌)를 억제하는데 사용되며, 류마티스 관절염; 건선; 국소 염증, 예컨대 일광화상, 습진 또는, 소양증의 기타 근원과 관련된 것; 염증성 장 질환; 과민성 대장 증후군; 천식 및 기타 호흡 질환을 포함한 알러지의 치료에 사용될 수 있다. 몇몇 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 중추신경계에서 신경조절제로서 작용하며, 알츠하이머병 및, 치매, 통증 및 두통의 기타 형태의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 소마토스타틴 수용체 조절제는 경화증 및 식도 정맥류를 포함한 내장 혈류를 수반하는 질병에서 세포보호를 제공한다.
화합물
화학식 (A)의 화합물의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 활성 대사산물 및 약학적 허용 가능한 용매화물을 포함한 화학식 (A)의 화합물은 소마토스타틴 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (A)의 화합물의 약학적 허용 가능한 염, 프로드러그, 활성 대사산물 및 약학적 허용 가능한 용매화물을 포함한 화학식 (A)의 화합물은 SSTR2 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 소마토스타틴 수용체 조절제는 소마토스타틴 수용체 효능제이다.
한 구체예에서, 본원에는 하기 화학식 (A)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 또는 프로드러그가 기재되어 있다:
Figure pat00003
상기 식에서,
RA는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 A이며, 이 고리 A는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 고리 A가 치환될 경우, 고리 A는 m개의 Ra 및 n개의 Rb로 치환되며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
RB는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 이 고리 B는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (A)의 화합물의 몇몇 실시양태에서,
RA는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 A이며, 이 고리 A는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리 A가 치환될 경우, 고리 A는 m개의 Ra 및 n개의 Rb로 치환되며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
RB는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 이 고리 B는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클, 치환된 헤테로시클로알킬 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (AI)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00004
상기 식에서,
RB는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클인 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며; p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (AI)의 화합물은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00005
상기 식에서,
고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
고리 B는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 몇몇 실시양태에서,
고리 A는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
고리 B는 모노시클릭 카르보사이클, 비시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비시클릭 헤테로사이클이며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 또는 모든 실시양태의 경우, 치환기는 제시된 대안의 하위세트로부터 선택된다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 기타 실시양태에서, m은 1이다. 몇몇 기타 실시양태에서, m은 2이다.
몇몇 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, n은 0이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이다. 몇몇 실시양태에서, n은 2이다.
몇몇 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, p는 1이다. 몇몇 실시양태에서, p는 2이다.
몇몇 실시양태에서, q는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, q는 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, q는 0이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1이다. 몇몇 실시양태에서, q는 2이다.
몇몇 실시양태에서, R4 및 R6은 각각 수소 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R7은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이며; 또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며; 각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, L1은 존재하지 않거나, -CH2-, -CHCH3- 또는 -CH(CH2CH3)-이며; L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며; L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, L1은 존재하지 않거나 또는 -CH2-이며; L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며; L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, X는 CRf이며; Y는 CRf이며; Z는 CRf이다.
몇몇 실시양태에서, X는 N이며; Y는 CRf이며; Z는 CRf이다.
몇몇 실시양태에서, X는 CRf이며; Y는 N이며; Z는 CRf이다.
몇몇 실시양태에서, X는 CRf이며; Y는 CRf이며; Z는 N이다.
몇몇 실시양태에서, X는 N이며; Y는 N이며; Z는 CRf이다.
몇몇 실시양태에서, X는 CRf이며; Y는 N이며; Z는 N이다.
몇몇 실시양태에서, X는 N이며; Y는 N이며; Z는 N이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00006
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00007
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00008
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Id)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00009
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00010
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00011
몇몇 실시양태에서, Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며; 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이다.
몇몇 실시양태에서, Re는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이며; 각각의 Rf는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 모노시클릭 카르보사이클 또는 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C5-C6시클로알케닐인 모노시클릭 카르보사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서, RA는
Figure pat00012
이다.
몇몇 실시양태에서, RA는
Figure pat00013
은
Figure pat00014
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00015
은
Figure pat00016
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00017
은
Figure pat00018
이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00019
은
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
또는
Figure pat00024
이며; n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 테트라히드로나프틸인 비시클릭 카르보사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐인 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐인 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00025
은
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
또는
Figure pat00031
이며; n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00032
은
Figure pat00033
,
Figure pat00034
또는
Figure pat00035
이며; n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00036
은
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
또는
Figure pat00044
이며; n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00045
은
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
Figure pat00049
또는
Figure pat00050
이며; n은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 A는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리노닐 또는 퀴놀리노닐인 비시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14 또는 -CH2NR15C(=O)R14이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14 또는 -CH2NR15C(=O)R14이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3 또는 -CH2N(CH3)2이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2CH2OH이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 모노시클릭 카르보사이클 또는 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐, C3-C6시클로알킬 또는 C5-C6시클로알케닐인 모노시클릭 카르보사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00051
은
Figure pat00052
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00053
은
Figure pat00054
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00055
은
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
또는
Figure pat00059
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00060
은
Figure pat00061
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00062
은
Figure pat00063
이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00064
은
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
또는
Figure pat00068
이며, q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 테트라히드로나프틸인 비시클릭 카르보사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로사이클 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐인 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐인 모노시클릭 6원 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00069
은
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
,
Figure pat00075
,
Figure pat00076
또는
Figure pat00077
이며; q는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00078
은
Figure pat00079
,
Figure pat00080
또는
Figure pat00081
이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00082
은
Figure pat00083
이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00084
은
Figure pat00085
이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00086
은
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
또는
Figure pat00094
이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
또는
Figure pat00098
이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 고리 B는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아자인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리노닐, 이소인돌리노닐 또는 퀴놀리노닐인 비시클릭 헤테로사이클이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C=N(R14)OR15 또는 N(R15)SO2R14이며; Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4-7원 헤테로사이클, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬), -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14 또는 -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, CONH2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -CH(=NOCH3), -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2OCH3, -OCF3, -CH2OH, -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NH2, -NHC(=O)OCH3, -NHSO2CH3이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3, NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AI)의 화합물은 하기 화학식 (AII)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00099
상기 식에서,
RB는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 페닐 또는 비치환 또는 치환된 피리디닐인 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며; p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00100
상기 식에서,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R7은 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CHR8-이며;
L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (II)의 화합물의 몇몇 실시양태에서,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R7은 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬이며;
또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
L1은 존재하지 않거나 또는 -CHR8-이며;
L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, L2는 -CH2-이며; L3은 -CH2-이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 존재하지 않으며; L3은 -CH2CH2-이다.
몇몇 실시양태에서, L2는 존재하지 않으며; L3은 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, L2는 존재하지 않으며; L3은 -CH2-이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며; R3은 수소이며; R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하거나; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며; 또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C6헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며; R3은 수소이며; R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하거나; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며; 또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, -CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디노닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐인 고리 C를 형성하며; R3은 수소이며; R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R7은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이며; 또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디노닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, -CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디노닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐인 고리 C를 형성하며; R3은 수소이며; R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며; R7은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이며; 또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디노닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, L1은 존재하지 않거나, -CH2-, -CHCH3- 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
몇몇 실시양태에서, L1은 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, L1은 -CH2-, -CHCH3- 또는 -CH(CH2CH3)-이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 -CH2-이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00101
은
Figure pat00102
,
Figure pat00103
,
Figure pat00104
또는
Figure pat00105
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00106
은
Figure pat00107
또는
Figure pat00108
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00109
은
Figure pat00110
또는
Figure pat00111
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00112
은
Figure pat00113
또는
Figure pat00114
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00115
은
Figure pat00116
또는
Figure pat00117
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00118
은
Figure pat00119
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00120
은
Figure pat00121
,
Figure pat00122
,
Figure pat00123
,
Figure pat00124
,
Figure pat00125
,
Figure pat00126
,
Figure pat00127
또는
Figure pat00128
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00129
은
Figure pat00130
또는
Figure pat00131
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00132
은
Figure pat00133
,
Figure pat00134
,
Figure pat00135
또는
Figure pat00136
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00137
은
Figure pat00138
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00139
은
Figure pat00140
,
Figure pat00141
,
Figure pat00142
또는
Figure pat00143
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00144
은
Figure pat00145
이며, 여기서 고리 C는 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C6헤테로시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00146
은
Figure pat00147
,
Figure pat00148
,
Figure pat00149
,
Figure pat00150
,
Figure pat00151
또는
Figure pat00152
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00153
은
Figure pat00154
,
Figure pat00155
또는
Figure pat00156
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00157
은
Figure pat00158
,
Figure pat00159
또는
Figure pat00160
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00161
은
Figure pat00162
,
Figure pat00163
,
Figure pat00164
,
Figure pat00165
,
Figure pat00166
또는
Figure pat00167
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00168
은
Figure pat00169
,
Figure pat00170
또는
Figure pat00171
이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00172
은
Figure pat00173
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00174
은
Figure pat00175
이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII)의 화합물은 하기 화학식 (A2)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00176
상기 식에서,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
RB는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 피리디닐인 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
X는 CRf 또는 N이며;
Y는 CRf 또는 N이며;
Z는 CRf 또는 N이며;
Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, OH 또는 -OR14이며;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
R5는 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 하기 화학식 (AIIa), 화학식 (AIIb), 화학식 (AIIc), 화학식 (AIId), 화학식 (AIIe), 화학식 (AIIf)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00177
Figure pat00178
Figure pat00179
Figure pat00180
Figure pat00181
Figure pat00182
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIIa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIIb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIIc)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIId)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIIe)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 화학식 (AIIf)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, Re는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이며; 각각의 Rf는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C=N(R14)OR15이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2 또는 -CH2N(R15)2이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3 또는 -CH2N(CH3)2이며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -CH2CH2OH이며; 각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCF3이다.
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00183
,
Figure pat00184
,
Figure pat00185
또는
Figure pat00186
이다.
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00187
이다. 몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00188
이다. 몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00189
이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C=N(R15)OR15 또는 N(R15)SO2R14이며; Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4-7원 헤테로사이클, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬), -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14 또는 -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -CONHCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3, NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2이며; 또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AI), 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 하기 화학식 (AIII)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00190
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00191
몇몇 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AIII)의 화합물은 하기 화학식 (AIIIa), 화학식 (AIIIb), 화학식 (AIIIc), 화학식 (AIIId), 화학식 (AIIIe), 화학식 (AIIIf)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00192
Figure pat00193
Figure pat00194
Figure pat00195
Figure pat00196
Figure pat00197
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00198
은
Figure pat00199
,
Figure pat00200
,
Figure pat00201
또는
Figure pat00202
이다. 기타 실시양태에서,
Figure pat00203
은
Figure pat00204
또는
Figure pat00205
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00206
은
Figure pat00207
이다. 기타 실시양태에서,
Figure pat00208
은
Figure pat00209
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00210
은
Figure pat00211
또는
Figure pat00212
이다. 기타 실시양태에서,
Figure pat00213
은
Figure pat00214
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00215
은
Figure pat00216
이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C6헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며; R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, -CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐인 고리 C를 형성하며; R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2이거나 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00217
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AIII)의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00218
Figure pat00219
Figure pat00220
Figure pat00221
몇몇 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIb)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00222
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AIII)의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00223
Figure pat00224
Figure pat00225
Figure pat00226
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 수소이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐인 고리 C를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 수소이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00227
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00228
몇몇 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 수소 또는 메틸 또는 에틸이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AI), 화학식 (AII) 또는 화학식 (A2)의 화합물은 하기 화학식 (AV)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00229
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AV)의 화합물은 하기 화학식 (AVa), 화학식 (AVb), 화학식 (AVc), 화학식 (AVd), 화학식 (AVe), 화학식 (AVf)의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00230
Figure pat00231
Figure pat00232
Figure pat00233
Figure pat00234
Figure pat00235
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AV)의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00236
Figure pat00237
Figure pat00238
Figure pat00239
몇몇 실시양태에서, 화학식 (AV)의 화합물은 하기 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물, 개별 거울상이성질체 또는 프로드러그이다:
Figure pat00240
Figure pat00241
Figure pat00242
Figure pat00243
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00244
이며; R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 3-플루오로프로필, 3-메톡시프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 시클로부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이며;
R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00245
또는
Figure pat00246
이며; R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 3-플루오로프로필, 3-메톡시프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 시클로부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이며; R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며; Rb는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이고; 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, -NH2, -NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, -CH2(C=O)NH2이며; Re는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이며; R1은 수소이며; R2는 수소이며; R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3 또는 -OCF3이며; Rb는 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이며; 각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3, -CONH2, -C(C=NOH)H , -C(C=NOCH3)H이며; 각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -OCH3, -OCF3이며; R1은 수소이며; R2는 수소이며; R5는 수소이며; 또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모르폴리닐을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-카르복시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 3-플루오로프로필, 3-메톡시프로필, 3-카르복시프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 시클로부틸 또는 옥세타닐이다. 몇몇 기타 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 시클로부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이며; 또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐인 고리 C를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-카르복시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 3-플루오로프로필, 3-메톡시프로필, 3-카르복시프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 시클로부틸 또는 옥세타닐이다. 몇몇 기타 실시양태에서, R1은 수소이며; R2는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 시클로부틸 또는 tert-부틸 또는 옥세타닐이다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00247
은 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같은 A이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소, -F, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SH, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH2CH2CH3, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3, -S(=O)CH(CH3)2, -S(=O)CH2CH2CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2CH(CH3)2, -S(=O)2CH2CH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CN, 메틸, 에틸, 플루오로에틸, n-프로필, 플루오로프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 시클로부틸이다. 몇몇 실시양태에서, R5는 수소, 플루오로 또는 메톡시이다.
몇몇 실시양태에서, RA는
Figure pat00248
이다. 몇몇 실시양태에서, RA는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같은
Figure pat00249
이다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00250
은 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같은
Figure pat00251
이다.
몇몇 실시양태에서, RB는
Figure pat00252
이다. 몇몇 실시양태에서, RB는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서,
Figure pat00253
은 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같은 RB이다.
몇몇 실시양태에서, Re는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pat00254
은 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같은 A이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체이다:
Figure pat00255
상기 식에서,
Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같으며;
Re는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, A, RB 및 Re는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체이다:
Figure pat00256
상기 식에서,
Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체이다:
Figure pat00257
상기 식에서,
Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 3에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체이다:
Figure pat00258
상기 식에서,
Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, A 및 RB는 하기 표 4에 기재된 바와 같다.
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 기들의 임의의 조합도 본원에서 고려된다. 본 명세서를 통하여 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의하여 선택된다.
화학식 (I)의 예시의 화합물은 하기 표에 기재된 화합물을 포함한다:
Figure pat00259
Figure pat00260
Figure pat00261
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
Figure pat00265
Figure pat00266
Figure pat00267
표 1의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
1-1: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-2: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-3: 1-[6,7-디클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
1-4: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-5: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-6: 3-{4-[시스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-7: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-8: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-9: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-10: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-11: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-12: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-13: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-14: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-15: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-3-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-16: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-17: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-18: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-19: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-20: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-21: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
1-22: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-23: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-24: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-25: 3-[7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-26: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-27: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-28: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
1-29: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로페놀;
1-30: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-31: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-32: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-33: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-34: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-35: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-36: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-37: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-38: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-39: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-40: 3-[3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
1-41: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-42: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드;
1-43: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
1-44: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]피리딘-4-카르복스아미드;
1-45: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로-3-메틸페놀;
1-46: 3-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-47: 3-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-48: 3-{4-[시스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-49: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
1-50: 3-[3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
1-51: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
1-52: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
1-53: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
1-54: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
1-55: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
1-56: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
1-57: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
1-58: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 표 1에 기재된 화합물의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pat00268
Figure pat00269
Figure pat00270
Figure pat00271
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Figure pat00285
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Figure pat00288
Figure pat00289
Figure pat00290
Figure pat00291
Figure pat00292
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Figure pat00294
Figure pat00295
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Figure pat00297
Figure pat00298
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Figure pat00300
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Figure pat00302
Figure pat00303
Figure pat00304
Figure pat00305
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Figure pat00307
Figure pat00308
Figure pat00309
Figure pat00310
Figure pat00311
Figure pat00312
Figure pat00313
표 2의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
2-1: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-2: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-3: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-4: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}벤조니트릴;
2-5: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]벤조니트릴;
2-6: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]페놀;
2-7: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드;
2-8: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
2-9: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
2-10: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-11: 1-[3-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-12: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-13: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-14: 3-{4-[3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
2-15: 3-{4-[3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-16: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-17: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-18: 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-19: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-20: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-21: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-22: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-23: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-24: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-플루오로에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-25: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-26: 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로벤즈아미드;
2-27: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-28: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-플루오로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-29: 3-(4-{3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-30: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-31: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-32: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-33: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥세탄-3-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-34: 3-(4-{3-[(시클로펜틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-35: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-36: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피페라진-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-37: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-38: 2-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-6-플루오로-3-메틸페놀;
2-39: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-40: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-41: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-42: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-43: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-44: 3-[4-(3-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-45: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥솔란-3-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-46: 3,6-디플루오로-2-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]페놀;
2-47: 3-(4-{3-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-48: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-49: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-50: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-51: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-52: 2,6-디플루오로-4-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]페놀;
2-53: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-54: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-55: 4-플루오로-6-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
2-56: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}아세트산;
2-57: 4-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}부탄산;
2-58: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-60: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-63: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-64: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}에틸 아세테이트;
2-65: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴;
2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-67: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(1,3-디히드록시프로판-2-일)옥시]벤즈아미드;
2-68: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-69: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-70: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-플루오로-5-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-71: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-72: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-73: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴;
2-74: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일]퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-75: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴;
2-76: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드;
2-77: 2-아미노-3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]벤조니트릴;
2-78: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-79: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(에톡시이미노)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-80: 6-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
2-81: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-[-(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-82: 3-(4-{3-[(1S)-1-아미노프로필]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-83: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
2-84: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-85: 6-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-카르복스아미드;
2-86: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}메탄술폰아미드;
2-87: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴;
2-88: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-카르보닐)페놀;
2-89: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-90: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-91: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-92: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-93: 프로판-2-일 트랜스-4-아미노-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-에티닐-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
2-94: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-95: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-96: 3-{4-[시스-4-아미노-3-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-97: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-98: 3-{4-[시스-4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-99: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-100: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-101: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-102: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-103: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-104: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-105: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-106: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-107: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-108: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
2-109: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
2-110: 2-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
2-111: 2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
2-112: 2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
2-113: 시스-4-아미노-1-[6-(3,5-디플루오로-2-히드록시-6-메틸페닐)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-올;
2-114: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-115: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-116: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-117: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-3,4-디플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-118: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4-플루오로-6-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-119: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-120: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-121: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-122: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
2-123: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-3,4,6-트리플루오로페닐}카르바메이트;
2-124: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}카르바메이트;
2-125: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-시아노피리딘-4-일}카르바메이트;
2-126: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-127: 1-(6-{3-클로로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-128: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(히드록시이미노)메틸]벤조니트릴;
2-129: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(메톡시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-130: 1-(6-{3-클로로-2-[(메톡시이미노)메틸]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-131: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]벤조니트릴;
2-132: 1-{6-[3-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-아민;
2-133: 1-{6-[2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-아민;
2-134: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로-3,4-디플루오로페놀;
2-135: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-클로로-3,4-디플루오로페놀;
2-136: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로-4-플루오로페놀;
2-137: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로페놀;
2-138: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-클로로페놀;
2-139: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
2-140: 1-(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
2-141: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-클로로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
2-142: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-2-온;
2-143: 메틸 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
2-144: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페놀;
2-145: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실산;
2-146: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복스아미드;
2-147: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-148: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트;
2-149: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
2-150: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-3,4,6-트리플루오로페놀;
2-151: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
2-152: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-153: N-[(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
2-154: N-[(2-{4-[(트랜스)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
2-155: N-[(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
2-156: 4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-[3-플루오로-2-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린;
2-157: 4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-[3-플루오로-2-(1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린;
2-158: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-159: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-160: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-3,4,6-트리플루오로페놀;
2-161: 1-[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-6-(2,3,5-트리플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-올;
2-162: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-히드록시피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
2-163: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로페닐}-3-메톡시우레아;
2-164: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
2-165: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
2-166: 1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-167: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트;
2-168: 1-(6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-169: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-아민;
2-170: 메틸 (트랜스)-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
2-171: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}카르바메이트;
2-172: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
2-173: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}카르바메이트;
2-174: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
2-175: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}아제티딘-1-카르복스아미드;
2-176: 1-(6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-177: 4-아미노-5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르보니트릴;
2-178: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-아민;
2-179: 2-아미노-3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로벤조니트릴;
2-180: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}카르바메이트;
2-181: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-아민;
2-182: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일}카르바메이트;
2-183: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
2-184: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-일}카르바메이트;
2-185: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}카르바메이트;
2-186: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
2-187: 4-아미노-5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르보니트릴;
2-188: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{5-[(히드록시이미노)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-189: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-메톡시우레아;
2-190: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-191: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
2-192: 1-(6-{5-클로로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
2-193: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
2-194: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
2-195: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-196: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-197: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
2-198: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
2-199: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3,3-디메틸우레아;
2-200: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{6-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-201: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐 메틸 카르보네이트;
2-202: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]-6-메틸페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-203: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-204: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-205: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}카르바메이트;
2-206: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
2-207: 1-(2-{4-[시스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
2-208: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메틸우레아;
2-209: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}카르바메이트;
2-210: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
2-211: 1-[6-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-212: 1-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}-3-메톡시우레아;
2-213: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-214: 메틸 N-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}카르바메이트;
2-215: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-메틸피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
2-216: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-(프로판-2-일옥시)우레아;
2-217: 트랜스-1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)-3-메톡시피페리딘-4-아민;
2-218: 메틸 N-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-6-시아노페닐)카르바메이트;
2-219: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-220: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-221: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-222: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-메톡시우레아;
2-223: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
2-224: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-225: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-226: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
2-227: 시스-4-아미노-1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올;
2-228: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-에톡시우레아;
2-229: 1-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-{3-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
2-230: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-2-메톡시아세트아미드;
2-231: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(시아노메톡시)벤조니트릴;
2-232: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
2-233: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)우레아;
2-234: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민;
2-235: 메틸 N-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)카르바메이트;
2-236: 1-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
2-237: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노-6-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
2-238: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)우레아;
2-239: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-메틸피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
2-240: 1-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]페닐}-3-메톡시우레아;
2-241: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-브로모-3,4-디플루오로페놀;
2-242: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;
2-243: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-244: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
2-245: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-아민;
2-246: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
2-247: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
2-248: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-올;
2-249: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-아민;
2-250: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-메틸피리딘-3-아민;
2-251: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴;
2-252: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;
2-253: N-[(4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸리덴]히드록실아민;
2-254: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴;
2-255: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리미딘-5-아민;
2-256: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-4-올;
2-257: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
2-258: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
2-259: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-2-올;
2-260: N-[(4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸리덴]히드록실아민;
2-261: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-플루오로피리딘-4-카르보니트릴;
2-262: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
2-263: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-3-올;
2-264: N-[(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)메틸리덴]히드록실아민;
2-265: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-3-아민;
2-266: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-4-아민;
2-267: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-시클로프로필피리딘-4-아민;
2-268: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-아민;
2-269: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
2-270: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-271: 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
2-272: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-아민;
2-273: 1-(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)-3-메톡시우레아;
2-274: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-에티닐피리딘-4-아민;
2-275: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-클로로피리딘-3-아민;
2-276: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-시클로프로필피리딘-3-아민;
2-277: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-에티닐피리딘-3-아민;
2-278: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(옥세탄-3-일)페놀;
2-279: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(옥세탄-2-일)페놀;
2-280: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-(옥세탄-3-일)피리딘-3-아민;
2-281: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-(옥세탄-2-일)피리딘-3-아민;
2-282: 3-아미노-2-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]피리딘-4-카르보니트릴;
2-283: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-3-아민;
2-284: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메톡시피리딘-3-아민;
2-285: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-286: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
2-287: 2-{4-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
2-288: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
2-289: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
2-290: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
2-291: (5-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
2-292: (5-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
2-293: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
2-294: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
2-295: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
2-296: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
2-297: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
2-298: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
2-299: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
2-300: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 표 2에 기재된 화합물의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pat00314
Figure pat00315
표 3의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
3-1: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로벤즈아미드;
3-2: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
3-3: 4-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-4: 5-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-5: 6-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-6: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
3-7: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-2-히드록시벤조니트릴;
3-8: 2-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-6-플루오로페놀;
3-9: 6-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-10: 6-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-11: 4-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
3-12: 4-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 표 3에 기재된 화합물의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pat00316
Figure pat00317
Figure pat00318
Figure pat00319
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
표 4의 화합물은 하기와 같이 명명된다:
4-1: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
4-2: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
4-3: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
4-4: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
4-5: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-6: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-7: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
4-8: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
4-9: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
4-10: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
4-11: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-12: 2-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-13: 5-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
4-14: 5-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
4-15: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-16: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-17: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-18: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-19: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-20: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
4-21: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
4-22: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
4-23: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
4-24: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
4-25: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-26: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-27: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-28: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-29: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-30: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-31: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-32: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-33: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-34: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
4-35: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-36: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-37: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-38: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-39: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-40: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-41: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-42: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-43: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-44: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-45: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
4-46: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민.
몇몇 실시양태에서, 본원에는 표 4에 기재된 화합물의 약학적 허용 가능한 염이 제공된다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적 허용 가능한 염의 형태로 존재한다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사산물은 본 개시내용의 범주에 포함된다. 게다가, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시되는 것으로 간주한다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 방해하지 않으며, 비교적 비독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하며, 즉 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 이를 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
용어 "약학적 허용 가능한 염"은 적절한 음이온과 조합한 치료적 활성제의 양이온 형태 또는 대안의 실시양태에서 적절한 양이온과 조합한 치료적 활성제의 음이온 형태로 이루어진 치료적 활성제의 형태를 지칭한다. 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]. 약학적 염은 통상적으로 비이온성 종보다 위액 및 장액 중에 가용성이 더 크며, 더 신속하게 가용성이며, 그리하여 고체 투여 형태로 유용하다. 게다가, 그의 용해도는 종종 pH에 의존하므로, 소화관 중 하나 또는 또 다른 부분에서의 선택적 용해가 가능하며, 그의 가능성은 지연 및 지속 방출 양상의 한 측면으로서 다룰 수 있다. 또한, 염 형성 분자는 중성 형태와의 평형 상태로 존재할 수 있으므로, 생물학적 막을 통한 통과가 조절될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물을 산과 반응시켜 얻는다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(즉, 유리 염기 형태)은 염기성이며, 유기 산 또는 무기 산과 반응한다. 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 메타인산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 산은 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산(L); 아스파르트산(L); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산(+); 캄포르-10-술폰산(+); 카프르산(데칸산); 카프로산(헥산산); 카프릴산(옥탄산); 카르본산; 신남산; 시트르산; 시클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산(D); 글루콘산(D); 글루쿠론산(D); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 이소부티르산; 락트산(DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산(-L); 말론산; 만델산(DL); 메탄술폰산; 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로피온산; 피로글루탐산(-L); 살리실산; 세바스산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산(+L); 티오시안산; 톨루엔술폰산(p); 및 운데실렌산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 클로라이드 염, 술페이트 염, 브로마이드 염, 메실레이트 염, 말레에이트 염, 시트레이트 염 또는 포스페이트 염으로서 생성된다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물을 염기와 반응시켜 얻는다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 산성이며, 염기와 반응한다. 그러한 상황에서, 화학식 (I)의 화합물의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 이온에 의하여 대체된다. 몇몇 사례에서, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 메글루민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민(이에 제한되지 않음)과 배위결합을 형성한다. 기타 사례에서, 본원에 기재된 화합물은 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등(이에 제한되지 않음)과의 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과의 염을 형성하는데 사용되는 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 나트륨 염, 칼슘 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 메글루민 염, N-메틸글루카민 염 또는 암모늄 염으로서 생성된다.
약학적 허용 가능한 염에 관한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 몇몇 실시양태에서, 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약학적 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 중에 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우 형성되며, 알콜화물은 용매가 알콜인 경우 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 중에 간편하게 생성 또는 형성된다. 게다가, 본원에서 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태뿐 아니라, 용매화된 형태로 존재한다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드(적절할 경우) 또는 약학적 허용 가능한 염뿐 아니라, 동일한 유형의 활성을 갖는 상기 화합물의 활성 대사산물의 용도를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 유기 라디칼(예, 알킬 기, 방향족 고리) 상의 부위는 다양한 대사 반응으로 처리될 수 있다. 유기 라디칼 상의 적절한 치환기의 혼입은 상기 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 구체적인 실시양태에서, 방향족 고리가 대사 반응으로 처리될 가능성을 감소 또는 제거하는 적절한 치환기로는 단지 예를 들면 할로겐, 중수소, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 듀테로알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 (예를 들면 방사성 동위원소로) 동위원소 표지되거나 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 또 다른 기타 수단에 의하여 표지된다.
본원에 기재된 화합물은 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 언급되는 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에 존재하는 원자량 또는 질량수가 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 요오드, 인의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P 및 33P를 포함한다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 한 구체예에서, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예컨대 바람직하지 않은 대사산물을 감소시키기 위하여 또는 복용량 요구량을 감소시키기 위한 증가된 생체내 반감기 또는 변형된 대사 경로로부터 초래하는 특정한 치료적 잇점을 얻는다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 지니며, 각각의 입체중심은 독립적으로 R 또는 S 배치로 존재한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1개의 입체중심이 존재할 때 R 배치로 존재한다. 기타 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1개의 입체중심이 존재할 때 S 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 2개의 입체 중심이 존재할 때 RR 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 2개의 입체 중심이 존재할 때 RS 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 2개의 입체 중심이 존재할 때 SS 배치로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 2개의 입체 중심이 존재할 때 SR 배치로 존재한다.
본원에 제시된 화합물은 부분입체이성질체, 개별 거울상이성질체, 회전장애이성질체 및 에피머 형태뿐 아니라, 그의 적절한 혼합물 모두를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주자멘(Z) 이성질체뿐 아니라, 그의 적절한 혼합물 모두를 포함한다.
개개의 입체이성질체는 필요할 경우, 예컨대 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 분리 또는 비키랄 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 부분입체이성질체의 분리 또는 적절한 용매 또는 용매의 혼합물 중의 결정화 또는 재결정화와 같은 방법에 의하여 얻는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적 활성 분해제와 반응하여 한쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적 순수한 개별 거울상이성질체를 회수하여 그의 개개의 입체이성질체로서 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 개별 거울상이성질체의 분해는 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 실시된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체는 용해도차에 기초한 분리/분해 기법에 의하여 분리된다. 기타 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의하여 또는 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 또는 이들의 임의의 조합에 의하여 수행된다. 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]. 몇몇 실시양태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의하여 얻는다.
라세미 혼합물로부터 개별 거울상이성질체의 분리는 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 고 분해능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 사용에 의하여 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 거울상이성질체는 키랄 SFC 또는 키랄 HPLC의 사용에 의하여 서로 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 화학식 (I)의 화합물(예, 모이어티 트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일)을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 키랄 SFC 또는 키랄 HPLC를 사용하여 개별 거울상이성질체로 분리된다. 다양한 조건 및 적절한 컬럼이 이용 가능하다.
다이셀(Daicel) 다당류 키랄 정지상(CSP)은 키랄 SFC 분리에 사용되는 컬럼 중 하나이다. 몇몇 실시양태에서, 다이셀 분석 고정된 및 코팅된 키랄팩(CHIRALPAK) 및 키랄셀(CHIRACEL) HPLC 컬럼을 SFC 분석에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, SFC 컬럼을 사용한 적합성에 대한 스크리닝은 다양한 농도의 유기 조절제를 사용한 4종의 주요 고정된 상(키랄팩 IA, IB, IC 및 ID) 및 4종의 주요 코팅된 컬럼(키랄팩 AD 및 AS 및 키랄셀 OD 및 OJ) 상에서 수행된다. OD 및 OJ, OX 및 OZ 염소화된 상을 포함하나 이에 제한되지 않는 각종 컬럼 상 및 OA, OB, OC, OF, OG 및 OK를 포함한 키랄셀 상에 기초한 다양한 보충 셀룰로스를 이용 가능하다.
거울상이성질체의 분리에서의 사용에 고려되는 키랄 셀렉터(selector)의 비제한적인 예는 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카르바메이트), 셀룰로스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스(3-클로로페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스(3,5-디클로로페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스(3-클로로, 4-메틸페닐카르바메이트), 아밀로스 트리스((S)-알파-메틸벤질카르바메이트), 아밀로스 트리스(5-클로로-2-메틸페닐카르바메이트), 셀룰로스 트리스(4-메틸벤조에이트), 셀룰로스 트리스(4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트) 및 셀룰로스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트)를 포함한다.
거울상이성질체의 분리에서의 사용에 고려되는 키랄 컬럼의 비제한적인 예는 키랄팩 IA SFC, 키랄팩 AD-H SFC, 키랄팩 IB SFC, 키랄셀 OD-H SFC, 키랄팩 IC SFC, 키랄팩 ID SFC, 키랄팩 IE SFC, 키랄팩 IF SFC, 키랄팩 AZ-H SFC, 키랄팩 AS-H SFC, 키랄팩 AY-H SFC, 키랄셀 OJ-H SFC, 키랄셀 OX-H SFC 및 키랄셀 OZ-H SFC를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그로서 생성된다. "프로드러그"는 생체내에서 모약물로 전환되는 약제를 지칭한다. 프로드러그는 종종 몇몇 상황에서 모약물보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 유용하다. 이들은 예를 들면 경구 투여에 의하여 생체 이용 가능하지만, 모약물은 그렇지 않다. 추가로 또는 대안으로, 프로드러그는 또한 모약물에 비하여 약학 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 프로드러그의 비제한적인 예는 에스테르("프로드러그")로서 투여된 후 대사에 의하여 가수분해되어 활성 실체를 제공하는 본원에 기재된 화합물이다. 프로드러그의 추가의 예는 산 기에 결합된 단쇄 펩티드(폴리아미노산)이며, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 모이어티를 드러낸다. 특정한 실시양태에서, 생체내 투여시, 프로드러그는 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 화학적 전환된다. 특정한 실시양태에서, 프로드러그는 하나 이상의 단계 또는 과정에 의하여 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 효소 대사된다.
본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 에스테르, 에테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, N-알킬옥시아실 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르 및 술포네이트 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; and Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물에서 히드록실 기는 프로드러그를 형성하는데 사용되며, 여기서 히드록실 기는 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 포스페이트 에스테르, 당 에스테르, 에테르 등에 혼입된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물에서의 히드록실 기는 히드록실이 생체내 대사되어 카르복실산 기를 제공하는 프로드러그이다. 몇몇 실시양태에서, 카르복실 기는 에스테르 또는 아미드(즉, 프로드러그)를 제공한 후, 생체내 대사되어 카르복실산 기를 제공하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 알킬 에스테르 프로드러그로서 생성된다.
프로드러그가 생체내 대사되어 본원에 명시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 청구범위의 범주내에 포함된다. 몇몇 사례에서, 본원에 기재된 화합물 중 몇몇은 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그이다.
몇몇 실시양태에서, 히드록실 기(들), 아미노 기(들) 및/또는 카르복실산 기(들) 중 임의의 하나는 적절한 방식으로 작용화되어 프로드러그 모이어티를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 프로드러그 모이어티는 상기 기재된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 치환기의 정체 및 배치는 원치않는 활성을 최소로 하는 것을 돕는다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서 원치않는 활성은 원치않는 hERG 억제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 방향족 고리 상의 히드록실 기 및 인접 시아노 기의 존재는 두 기 모두의 결여, 인접 시아노 기 없이 히드록실 기의 존재 또는 인접 히드록실 기 없이 시아노 기의 존재에 비하여 원치않는 hERG 억제를 감소시킨다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서 원치않는 hERG 억제의 상당한 감소는 RB가 비치환 또는 치환된 2-히드록시-3-시아노페닐일 때 관찰된다.
추가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 대사물의 생성을 필요로 하는 유기체에게 투여시 대사되어 원하는 치료적 효과를 포함한 원하는 효과를 생성하는데 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대사된"은 특정한 물질이 유기체에 의하여 변경되어 (가수분해 반응 및 효소에 의하여 촉매화된 반응을 포함하나 이에 제한되지 않는) 과정의 합을 지칭한다. 그래서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 변형을 생성할 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 각종 산화성 및 환원성 반응을 촉매화하는 한편, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 술프히드릴 기로의 전환을 촉매화한다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여 및 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의하여 또는 간 세포를 사용한 화합물의 생체내 인큐베이션 및 생성된 화합물의 분석에 의하여 임의로 확인된다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본원에 기재된 방법과 조합하여 당업계에 공지된 방법을 이용하여 합성한다.
달리 나타내지 않는다면, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상의 방법을 이용한다.
화합물은 예를 들면 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley and Sons, Inc.]에 기재된 것과 같은 표준 유기 화학 기술을 사용하여 생성된다. 본원에 기재된 합성 전환을 위한 대안의 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 반응 시간뿐 아니라, 상이한 화학적 시약 및 기타 반응 조건의 변동을 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 생성된다.
Figure pat00326
BCl3 및 AlCl3의 존재하에서 아닐린과 아릴 아세토니트릴의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화에 의하여 화합물 I을 형성한다. 화합물 I은 강산, 예컨대 HCl의 존재하에서 NaNO2과 반응하여 신놀린-4-올을 형성한 후, POCl3을 사용한 염소화에 의하여 화합물 II를 형성한다. Et3N 또는 DIEA의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 친핵성 방향족 치환은 화합물 III을 생성한다. RB는 유기금속 커플링 반응, 예컨대 RBB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 반응에 의하여 도입하고, 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용한 모든 보호기의 차후 제거에 의하여 화합물 IV를 얻는다.
몇몇 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 B에 기재한 바와 같이 생성된다.
Figure pat00327
시판 중인 1-(2-아미노-5-브로모페닐)에타논을 강산, 예컨대 HCl의 존재하에서 NaNO2으로 처리하여 신놀린-4-올을 형성한 후, 브롬화에 의하여 화합물 V를 형성하였다. 화합물 V를 환류 조건하에서 POCl3/PCl5의 존재하에서 화합물 VI으로 전환시켰다. Et3N 또는 DIEA의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 친핵성 방향족 치환으로 화합물 VII을 얻었다. RBB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르 및 RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 2회의 연속적인 선택적 스즈키-미야우라 반응 및 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용하여 모든 보호기의 차후 제거에 의하여 화합물 IV를 형성하였다. IV의 R2의 경우 알킬, 치환된 알킬 또는 옥세타닐은 또한 탈보호 이후에 또는 탈보호 이전에 R2가 수소인 경우 SN2 반응 또는 환원성 아미노화에 의하여 도입하였다. 대안으로, RA는 해당 아연 시약을 사용한 네기시(Negishi) 커플링 반응 또는 부치왈드-하트윅(Buchwald-Hartwig) 아미노화 또는 Et3N의 존재하에서 해당 시클릭 포화 아민을 사용한 친핵성 방향족 치환에 의하여 도입하였다.
몇몇 기타 실시양태에서, 중간체 VIII은 하기 반응식 C에 상술된 바와 같이 합성된다.
Figure pat00328
화합물 VII은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3 및 리간드, 예컨대 X-Phos의 존재하에서 비스(피나콜라토)디보론과 반응하여 보론산 에스테르 VIIa를 형성하고, RBX(X=Cl, Br, OTf 또는 I)를 사용한 선택적 스즈키-미야우라 반응에 의하여 화합물 VIII을 형성한다. VIII로부터 IV로 반응식 B에서의 동일한 경로를 수행하여 최종 원하는 화합물을 생성하였다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 생성된다.
Figure pat00329
화합물 IX는 Et3N 또는 DIEA의 존재하에서 클로로 상에서 해당 시클릭 아민을 사용한 친핵성 대체에 의하여 화합물 X로 전환하였다. RBB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 선택적 스즈키-미야우라 반응으로 XI을 얻고, 이는 또한 보론산 에스테르(Xa)의 형성 및, RBX(X=Cl, Br 또는 I)를 사용한 선택적 스즈키-미야우라 반응을 통한 2 단계 시퀀스에 의하여 생성하였다. RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 스즈키-미야우라 반응 및 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용한 모든 보호기의 제거에 의하여 화합물 XII를 형성하였다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 E에 기재된 바와 같이 출발 물질로서 V를 사용하여 생성된다.
Figure pat00330
화합물 IX는 Et3N 또는 DIEA의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 친핵성 방향족 치환에 의하여 화합물 XIII으로 전환시켰다. RBB(OH)2 및 RAB(OH)2를 사용한 2회의 연속적인 선택적 스즈키-미야우라 반응 및 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용한 모든 보호기의 차후 제거에 의하여 화합물 XIV를 형성하였다. 필요할 경우, R2 치환은 R2가 수소인 XIII에서 도입될 수 있으며, XIII은 강 염기, 예컨대 NaH 하에서 R2X(X=Br, I, OMs, OTf)와 반응시킬 수 있다. 필요할 경우, R2 치환은 또한 R2가 수소인 XIV 상에서 도입될 수 있다. 알데히드 또는 케톤을 사용한 환원성 아미노화는 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3 또는 NaBH4을 사용하여 수행하여 R2 치환된 XIV를 얻는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하기 반응식 F에 기재된 바와 같이 생성된다.
Figure pat00331
화합물 XVI은 6N HCl 중의 환류 조건 하에서의 XV의 탈메틸화 및 염기의 존재하에서 트리플산 무수물을 사용한 트리플레이트의 형성을 통한 2 단계 시퀀스에 의하여 생성하였다. 화합물 XVI은 RBB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 선택적 스즈키-미야우라 반응에 의하여 XVII을 얻는다. 화합물 XVII은 Et3N의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 친핵성 방향족 치환에 의하여 화합물 XVIII로 전환시켰다. RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 스즈키-미야우라 반응 및 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용한 모든 보호기의 제거에 의하여 화합물 XIX를 형성하였다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 XIX는 하기 반응식 G에 기재된 바와 같이 생성된다.
Figure pat00332
화합물 XV는 Et3N의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 선택적 친핵성 방향족 치환 및 RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 스즈키-미야우라 반응에 의하여 XX로 변환하였다. 화합물 XXI은 6N HCl 중의 환류 조건 하에서 XX의 탈메틸화 및 염기의 존재하에서 트리플산 무수물을 사용한 트리플레이트의 형성을 통한 2 단계 시퀀스에 의하여 생성하였다. RBB(OH)2를 사용한 스즈키-미야우라 반응 및 적절한 탈보호 방법, 예컨대 산을 사용한 모든 보호기의 제거에 의하여 화합물 XIX를 형성하였다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 XIV는 하기 반응식 H에 기재된 바와 같이 생성하였다.
Figure pat00333
화합물 IX는 Et3N의 존재하에서 해당 시클릭 아민을 사용한 선택적 친핵성 방향족 치환 및, RB(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르에 이어서 RA(OH)2 또는 그의 보론산 에스테르를 사용한 2회의 연속적인 선택적 스즈키-미야우라 반응에 의하여 XXII로 전환된 후, 널리 공지된 방법을 이용하여 유리 알콜 기를 브로마이드 또는 메실레이트로 전환시킨 후, R2R1NH를 사용하여 상기 기를 대체하여 RB, R2 또는 R1 상의 보호기의 탈보호를 수행할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 전술한 방법으로부터 얻은 화합물은 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 생성된다. 몇몇 기타 실시양태에서, 화합물의 라세미 혼합물은 통상의 키랄 분리 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 시스템(SFC), 모의 이동상 크로마토그래피(SMB) 등의 사용에 의하여 분리되어 광학적으로 순수한(또는 광학적으로 풍부한) 이성질체를 얻는다.
몇몇 기타 실시양태에서, 화합물의 부분입체이성질체 혼합물은 결정화 방법 또는 통상의 비키랄 크로마토그래피 방법, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 키랄 크로마토그래피 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 시스템(SFC), 모의 이동상 크로마토그래피(SMB) 등의 사용에 의하여 분리되어 광학적으로 순수한(또는 광학적으로 풍부한) 이성질체를 얻는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 실시예에서 상술된 바와 같이 합성된다.
특정 용어
달리 명시되지 않는다면, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 제시된 정의를 갖는다. 용어 "포함하는"뿐 아니라, 기타 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 사용된 부문 제목은 단지 구조적 목적을 위한 것이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C6"으로 지정된 기는 모이어티에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 존재한다는 것을 나타낸다. 그래서, 단지 예를 들면 "C1-C4 알킬"은 알킬 기에서 1 내지 4개의 탄소 원자가 존재하다는 것을 나타내며, 즉 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기는 분지쇄 또는 직쇄이다. 몇몇 실시양태에서, "알킬" 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 즉 C1-C10알킬이다. 본원에서 나타날 때마다. 수치 범위, 예컨대 "1 내지 10"은 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들면 "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 10개까지 및 10개의 탄소 원자를 포함하는 것으로 이루어졌다는 것을 의미하나, 그러한 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함하기는 한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬은 C1-C6알킬이다. 한 구체예에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸이다. 통상의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"알킬렌" 기는 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 임의의 전술한 1가 알킬 기는 알킬로부터 제2의 수소를 제거하여 알킬렌이 될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 기타 실시양태에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 통상의 알킬렌 기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌은 -CH2-이다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 x는 0이며, y는 2이거나 또는 x는 1이며, y는 1이거나 또는 x는 2이며, y는 0이다.
"히드록시알킬"은 1개의 수소 원자가 히드록실에 의하여 대체된 알킬을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 히드록시알킬은 C1-C4히드록시알킬이다. 통상의 히드록시알킬 기는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"아미노알킬"은 1개의 수소 원자가 아미노에 의하여 대체된 알킬을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 아미노알킬은 C1-C4아미노알킬이다. 통상의 아미노알킬 기는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 알킬 기의 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C(R)=CR2를 가지며, 여기서 R은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 알케닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐은 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐(즉 알릴), 부테닐, 펜테닐, 펜타디에닐 등으로부터 선택된다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 및 -CH2CH=CH2를 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 알킬 기의 유형을 지칭한다. 한 실시양태에서, 알케닐 기는 화학식 -C≡C-R을 가지며, 여기서 R은 알키닐 기의 나머지 부분을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, R은 H 또는 알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등으로부터 선택된다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소를 제외한 원자, 예를 들면 산소, 질소(예, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 이들의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 연결된다. 한 구체예에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로알킬은 O, N(예, -NH- 또는 -N(C1-C4알킬)-) 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1-2개를 포함하는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로알킬은 1-2개의 O 원자를 포함하는 C1-C6헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로알킬은 C1-C4헤테로알킬이다. 예시의 헤테로알킬은 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2SH, -CH2SCH3, -CH2SCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2SCH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 -CH2N(CH2CH3)2 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로알킬은 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2OCH2CH2OCH3이다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자를 함유하는 비편재된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭하며, 여기서 n은 정수이다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴("아릴", 예를 들면 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예, 피리딘) 둘다 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭(즉 인접한 쌍의 탄소 원자를 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 고리의 주쇄를 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 지칭한다. 그래서, 상기 용어는 고리 주쇄가 탄소가 아닌 하나 이상의 원자를 함유하는 "헤테로시클릭" 고리 또는 "헤테로사이클"과 카르보시클릭은 구별된다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 모노시클릭 카르보사이클 또는 비시클릭 카르보사이클이다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 모노시클릭 카르보사이클이다. 카르보사이클은 비방향족 또는 방향족이다. 비방향족 카르보사이클은 포화 또는 부분 불포화된다. 몇몇 실시양태에서, 카르보사이클은 비시클릭 카르보사이클이다. 몇몇 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 2개의 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 몇몇 실시양태에서, 비시클릭 카르보사이클의 고리 둘다는 방향족이다. 카르보사이클은 아릴 및 시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 원자 각각이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 한 구체예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 또는 테트라히드로나프틸이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 구조에 의존하여, 아릴 기는 1가 라디칼 또는 2가 라디칼(즉 아릴렌 기)이다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 비방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬은 스피로시클릭 또는 가교된 화합물이다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 함께 임의로 융합되며, 결합점은 방향족 고리 탄소 원자가 아닌 탄소에 존재한다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.2]펜틸, 노르보르닐 및 비사이클[1.1.1]펜틸로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬이다.
용어 "할로" 또는 대안으로 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의하여 대체된 알킬을 지칭한다. 한 구체예에서, 플루오로알킬은 C1-C6플루오로알킬이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 고리(들)에서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(또한 헤테로아릴로 공지됨) 및 헤테로시클로알킬 고리를 지칭하며, 여기서 고리(들)에서의 각각의 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되며, 각각의 헤테로시클릭 기는 그의 고리계에서 3 내지 10개의 원자를 갖되, 단 어떠한 고리도 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않아야 한다. 비방향족 헤테로시클릭 기(또한 헤테로시클로알킬로서 공지됨)는 그의 고리계에서 3 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함하며, 방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계에서 5 내지 10개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 C-연결된(또는 C-결합된) 또는 N-연결된다(가능하다면). 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-연결된) 또는 피롤-3-일(C-연결된) 둘다를 포함한다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘다 N-연결됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-연결됨)을 포함한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 1 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티로 임의로 치환되며, 예컨대 피롤리딘-2-온이다. 몇몇 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 2개의 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 몇몇 실시양태에서, 비시클릭 헤테로사이클의 고리 둘다는 방향족이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 고리 헤테로원자 하나 이상을 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 모노시클릭 헤테로아릴 및 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 인돌리진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 푸린, 퀴놀리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘 및 프테리딘이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0-4개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1-4개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에서 0-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리에서 1-4개의 N 원자, 0-1개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 비시클릭 헤테로아릴은 C6-C9헤테로아릴이다.
"헤테로시클로알킬" 기는 시클로알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소를 제외한 원자, 예를 들면 산소, 질소(예, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 시클로알킬 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 옥사졸리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딘-2-오닐, 피롤리딘-2,5-디티오닐, 피롤리딘-2,5-디오닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐 또는 티아졸리딘-2-오닐이다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당을 포함하나 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 한 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 C2-C10헤테로시클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 C4-C10헤테로시클로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 고리에서 0-2개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의하여 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 일부가 되는 것으로 간주될 때 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 화학적 결합을 지칭한다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 기가 결합일 때, 지칭된 기는 존재하지 않아서 결합이 나머지 확인된 기 사이에 형성되도록 한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정한 세그먼트 또는 작용 기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 매립되거나 또는 이에 매달린 화학적 실체로서 인지된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 지칭된 기가 하나 이상의 추가의 기(들)로 개별적으로 임의로 치환되며, 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰 및 아릴술폰으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다. 몇몇 기타 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4알킬), -C(=O)N(C1-C4알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4알킬), -S(=O)2N(C1-C4알킬)2, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4헤테로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4플루오로알콕시, -SC1-C4알킬, -S(=O)C1-C4알킬 및 -S(=O)2C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 임의적인 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치환된 기는 상기 기 중 1 또는 2개로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 지방족 탄소 원자(아시클릭 또는 시클릭) 상의 임의적인 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용 가능한"은 본원에 사용된 바와 같이 처치되는 대상체의 일반적인 건강에 지속되는 유해한 효과를 갖지 않는다는 것을 의미한다.
용어 "조절하다"는 본원에 사용된 바와 같이 단지 예로서 표적의 활성을 향상시키며, 표적의 활성을 억제하며, 표적의 활성을 제한하거나 또는 표적의 활성을 연장시키는 것을 포함한 표적의 활성을 변경시키도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
용어 "조절제"는 본원에 사용된 바와 같이 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 그러한 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제, 길항제, 저하제(degrader) 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 조절제는 효능제이다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 본원에 사용된 바와 같이 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용의 원하는 부위에 전달을 가능케 하는데 사용될 수 있는 분자를 지칭한다. 그러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본원에 사용된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
용어 "동시-투여" 등은 본원에 사용된 바와 같이 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 치료제가 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로에 의하여 또는 동일하거나 또는 상이한 시간에서 투여되는 치료 섭생을 포함하고자 하는 것을 의미한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본원에 사용된 바와 같이 처치되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키는, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화 또는, 생물학적 계의 임의의 기타 원하는 변경을 포함한다. 예를 들면, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개체의 사례에서 적절한 "유효"량은 예컨대 용량 증가 실험과 같은 기술을 사용하여 임의로 결정된다.
용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 본원에 사용된 바와 같이 효력 또는 기간에서 원하는 효과를 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 그래서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효력 또는 기간에서 계에 대한 기타 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. "향상시키는 유효량"은 본원에 사용된 바와 같이 원하는 계에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다.
용어 "약학적 조합"은 본원에 사용된 바와 같이 1개 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합을 초래하는 생성물을 의미하며, 이는 활성 성분의 고정된 및 비고정된 조합 둘다를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 동시 약제가 둘다 단일 실체 또는 투여의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들면 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 동시 약제가 동시에, 함께 또는 순차적으로 구체적인 중간 시간 제한 없이 별도의 개체로서 환자에게 투여되며, 그러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들면 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "제조 물품" 및 "키트"는 동의어로서 사용된다.
용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물강: 사람, 사람이 아닌 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 포함한 실험실 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등의 임의의 구성원을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 포유동물은 사람이다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 본원에 사용된 바와 같이 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 완화, 약화 또는 개량, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들면 질환 또는 병태의 진행의 중지, 질환 또는 병태의 경감, 질환 또는 병태의 퇴행의 유발, 질환 또는 병태에 의하여 야기된 병태의 경감 또는 질환 또는 병태의 증상의 예방적 및/또는 치료적 중지를 포함한다.
약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용되는 제제로의 가공을 돕는 1종 이상의 약학적 허용 가능한 불활성 성분을 사용하여 통상의 방식으로 제제화한다. 적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약학 조성물의 개요는 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 본 개시내용을 위한 참조로 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학 조성물 중에서 단독으로 또는 약학적 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의하여 실시될 수 있다. 그러한 방법은 장관 경로(경구, 위장 또는 십이지장 영양관, 직장 좌제 및 직장 관장제 포함), 비경구 투여(동맥내, 심장내, 피내, 십이지장내, 척수내, 근육내, 골내, 복강내, 척수강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하 포함한 주사 또는 주입), 흡입, 경피(transdermal), 경점막, 설하, 협측 및 국소(경피(epicutaneous), 피부, 관장, 점안제, 점이제, 비내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 가장 적절한 경로는 예를 들면 수용체의 병태 및 질병에 의존할 수도 있기는 하다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물은 치료를 필요로 하는 부위에 예를 들면 수술 중 국소 주입, 국소 적용, 예컨대 크림 또는 연고, 주사, 카테터 또는 이식체에 의하여 국소 투여될 수 있다. 투여는 또한 질병이 발생한 조직 또는 기관의 부위에서 직접 주사에 의할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 경구 투여에 적절한 약학 조성물은 별개의 단위, 예컨대 각각 사전 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 카세제 또는 정제; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제로서 제시된다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스제, 연질약 또는 페이스트제로서 제시된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 생성된 푸쉬핏 캅셀제뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질 밀봉된 캅셀제을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의하여 생성될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기기 내에서 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 활성 성분을 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 형태로 압축시켜 생성될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 생성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 정제는 코팅 또는 스코어링되며, 본원의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 상기 투여에 적절한 복용량으로 존재하여야 한다. 푸쉬핏 캅셀제은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제를 첨가한다. 당의정 코어에 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 투여의 상이한 조합을 확인하거나 또는 특징화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 비경구 투여를 위하여 주사에 의하여, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의하여 제제화된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들면 앰풀로 또는 다중 투여 용기로, 첨가된 방부제와 함께 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현택액, 액제 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있으며, 제제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 멸균 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 또는 분말 형태로 보관할 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 유형의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 생성될 수 있다.
비경구 투여용 약학 조성물은 제제가 의도한 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사액; 현탁화제 및 농조화제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 액제의 제조를 허용하기 위하여 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 약제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 그러한 장시간 작용 제제는 이식(예를 들면 피하 또는 근육내)에 의하여 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들면 화합물은 적절한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지제, 향정제 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 풍미에 기초한 활성 성분, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 국소, 즉 비전신 투여에 의하여 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 상당하게 투입되지 않도록 본 발명의 화합물의 표피 또는 협강에 외용 및 상기 화합물의 귀, 눈 및 코로의 점적주입을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여용 약학 조성물은 피부를 통하여 염증 부위로의 투과에 적절한 액상 또는 반액상 제제, 예컨대 겔제, 도고제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제 및, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적절한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여의 경우 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면 1 중량% 내지 2 중량%의 제제를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여용 약학 조성물은 취입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 분무를 전달하는 기타 간편 수단으로부터 간편하게 전달된다. 가압 팩은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들면 화합물 및 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들면 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 형태로 제시될 수 있다.
구체적으로 상기 언급된 성분 이외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제의 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 기타 약제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 경구 투여에 적절한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
투여 방법 및 치료 섭생
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 소마토스타틴 활성의 조절로부터 이득을 얻는 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료 방법은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 활성 대사산물, 프로드러그 또는 약학적 허용 가능한 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위하여 투여된다. 특정한 치료적 적용예에서, 조성물은 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 중상 중 하나 이상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 중지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 상기 용도에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 경중도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 용량 증가 및/또는 용량 탐색(dose ranging) 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의하여 임의로 결정된다.
예방적 적용예에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 질병 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 그의 위험이 있는 환자에게 투여한다. 상기 양은 "예방적 유효한 양 또는 용량"인 것으로 정의된다. 그러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에 사용시, 상기 용도에 유효한 양은 질환, 질병 또는 병태의 경중도 및 과정, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 주치의의 판단에 의존할 것이다. 한 구체예에서, 예방적 치료는 질환 또는 병태의 증상의 재발을 방지하기 위하여 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 처치되는 질환의 하나 이상의 증상을 이미 경험하며, 현재 차도가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 호전되지 않는 특정한 실시양태에서, 주치의의 판단에 의존하여 화합물의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선 또는 달리 조절 또는 제한하기 위하여 환자의 수명 기간 동안을 포함한 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 병태의 호전이 발생하면, 필요할 경우 유지 용량이 투여된다. 그 후, 특정한 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘다는 호전된 질환, 질병 또는 병태가 유지되는 수준으로 증상에 따라 감소된다. 그러나, 특정한 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발에 대하여 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 한다.
상기 양에 해당하는 주어진 약제의 양은 예컨대 특정한 화합물, 질환 병태 및 그의 경중도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체(예, 체중, 성별)과 같은 요인에 의존하여 변동되나, 그럼에도 불구하고, 예를 들면 투여되는 구체적인 약제, 투여 경로, 처치되는 병태 및 처치되는 대상체 또는 숙주를 포함한 사례를 둘러싼 특정한 환경에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 사람 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 1일당 0.01 ㎎-2,000 ㎎ 범위내이다. 한 실시양태에서, 원하는 투여량은 단일 투여로 또는, 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일 2, 3, 4회 이상의 하위용량으로 투여되는 분할된 투여로 간편하게 제시된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염에 적절한 1일 투여량은 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 50 ㎎이다. 몇몇 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태로 활성물의 양은 개개의 치료 섭생에 관하여 다수의 변수에 의존하여 본원에 나타낸 범위보다 적거나 또는 많다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여량은 사용된 화합물의 활성, 처치되는 질환 또는 병태, 투여의 방식, 개개의 대상체의 요건, 처치되는 질환 또는 병태의 경중도 및 주치의의 판단을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 의존하여 변경된다.
상기 치료 섭생의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 측정을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의하여 결정된다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투여 비는 치료 지수이며, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로서 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 실험으로부터 얻은 데이타는 사람을 포함한 포유동물에 사용하기 위한 치료적 유효 1일 투여량 범위 및/또는 치료적 유효한 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함한 다양한 순환 중인 농도에 포함된다. 특정한 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변경된다.
임의의 전술한 구체예에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/하거나; (b) 포유동물에게 경구 투여하고/하거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여하고/하거나; (d) 포유동물에게 주사에 의하여 투여하고/하거나; (e) 포유동물에게 국소 투여하고/하거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여하는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물을 1일 1회 투여하거나; 또는 (ii) 화합물을 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 수회 투여하는 추가의 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태이다.
임의의 전술한 구체예에서, (i) 화합물을 단일 투여에서와 같이 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하며; (ii) 복수 투여 사이의 시간은 6 시간 마다이며; (iii) 화합물은 포유동물에게 8 시간마다 투여되며; (iv) 화합물은 포유동물에게 12 시간마다 투여되며; (v) 화합물은 포유동물에게 24 시간마다 투여되는 추가의 실시양태를 포함한, 유효량의 화합물의 복수 투여를 포함하는 추가의 실시양태이다. 추가의 또는 대안의 실시양태에서, 상기 방법은 화합물의 투여를 일시적으로 중단하거나 또는 투여되는 화합물의 투여량을 일시적으로 감소시키는 휴약기를 포함하며, 휴약기의 종료시, 화합물 투여를 재개한다. 한 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년 사이에 변동된다.
조합 치료
특정한 사례에서, 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 1종 이상의 기타 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 아주번트의 투여에 의하여 향상된다(즉 그 자체로 아주번트는 최소의 치료적 이득을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합하면 환자에게의 전체 치료적 이득이 향상된다). 또는, 몇몇 실시양태에서, 환자가 경험하는 이득은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이득을 갖는 또 다른 치료제(또한 치료 섭생을 포함함)와 함께 투여하여 증가된다.
하나의 구체적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염은 제2의 치료제와 동시 투여되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염 및 제2의 치료제는 처치되는 질환, 질병 또는 병태의 상이한 측면을 조절하여 치료제 단독의 투여보다 더 큰 전체 이득을 제공한다.
임의의 사례에서, 처치되는 질환, 질병 또는 병태와는 상관 없이 환자가 경험하는 전체 이득은 단순히 2종의 치료제의 상가 이득이거나 또는 환자는 상승 이득을 경험한다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 동시 투여된 화합물의 투여량은 사용되는 동시 약물의 유형, 사용된 특정한 약물, 처치되는 질환 또는 병태 등에 의존하여 변동된다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 기타 치료제와 동시 투여시, 본원에서 제공된 화합물은 1종 이상의 기타 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 복수의 치료제(본원에 기재된 화합물 중 하나인 것)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 복수의 치료제는 단지 예로서 단일의 통일된 형태로 또는 복수의 형태로(예, 단일 환제로서 또는 2개의 별도의 환제로서) 제공된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염뿐 아니라, 조합 요법은 질환 또는 병태의 발생 이전에, 도중에 또는 이후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 변동된다. 그래서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위하여 병태 또는 질환을 발생시킬 성향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 대상체에게 증상의 개시 도중에 또는 개시 후 가능한한 빨리 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 또는 의심되는 이후에 질환의 처치에 필요한 시간 길이 동안 실시 가능하다면 가능한 한 빨리 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 치료에 필요한 시간은 변동되며, 치료 길이는 각각의 대상체의 구체적인 필요에 적합하게 조절된다.
실시예
약어:
BINAP: (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);
DCE: 1,2-디클로로에탄;
DCM: 디클로로메탄;
DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
IPA: 이소프로필알콜;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NCS: N-클로로숙신이미드;
PTS: p-톨루엔 술폰산;
Pd(암포스)Cl2: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II);
Pd2dba3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
(pinB)2: 비스(피나콜라토)디보론;
rt 또는 RT: 실온;
Rt: 체류 시간;
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피;
SST: 소마토스타틴;
SSTR: 소마토스타틴 수용체;
TEA: 트리메틸아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
Xphos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐;
hrs: 시간;
h 또는 hr: 시간.
하기 실시예는 단지 예시를 위하여 제공되며, 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
화합물의 합성
실시예 1: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드(화합물 번호 1-4)
Figure pat00334
단계 1-1, 1-(2-아미노-5-브로모-4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-에타논의 제조: DCE(30 ㎖) 중의 1M-BCl3(17.2 ㎖, 18 mmol, DCM 중의)의 용액에 4-브로모-3-클로로-페닐아민(3.5 g, 16.9 mmol)을 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 (3-플루오로-5-메틸-페닐)-아세토니트릴(5.0 g, 42 mmol) 및 AlCl3(2.5 g, 18 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응을 2 일 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 2N-HCl(16 ㎖)로 켄칭시키고, 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응을 DCM으로 추출하고(2x), 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 30 %)을 얻었다. MS (M+H)+ = 356.1.
단계 1-2, 6-브로모-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-올의 제조: 5N-HCl(20 ㎖) 중의 1-(2-아미노-5-브로모-4-클로로-페닐)-2-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-에타논(1.7 g, 4.8 mmol)의 현탁액에 얼음 냉각 하에서 H2O(3 ㎖) 중의 NaNO2(510 ㎎, 7.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 1.5 시간 동안 85℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 고체 ppt를 여과하고, 여과된 고체를 MeOH 중에서 분쇄하여 미세한 고체 분말을 생성하였다. 고체 생성물을 다시 여과하고, MeOH로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물(1.1 g, 64 %)을 얻었다. MS (M+H)+ = 367.0.
단계 1-3, 6-브로모-4,7-디클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린의 제조: 6-브로모-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-올(1.1 g, 3 mmol) 및 POCl3(10 ㎖)의 혼합물을 2.5 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 진행 중에, 불균질 용액은 맑은 용액이 되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음(~40 g)에 얼음 냉각 하에서 서서히 부었다. 고체 ppt를 수집하고, H2O로 희석하고, MeOH 중에서 분쇄하고, 다시 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(1.1 g, 96%)을 얻었다. MS (M+H)+ = 385.3.
단계 1-4, {1-[6-브로모-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 6-브로모-4,7-디클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린(0.38 g, 0.98 mmol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(320 ㎎, 1.6 mmol), 트리에틸아민(0.66 ㎖, 4.9 mmol) 및 IPA(6 ㎖)를 밀봉 시험관에 채우고, 혼합물을 20 시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N-HCl로 세정하고(2x), 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.21 g, 39%)을 얻었다. MS (M+H)+ = 549.6.
단계 1-5, {1-[6-(3-카르바모일-5-플루오로-페닐)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 디옥산/H2O(10/1 = 2 ㎖/0.2 ㎖) 중의 {1-[6-브로모-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(50 ㎎, 0.09 mmol), 3-카르바모일-5-플루오로벤젠보론산(25 ㎎, 0.14 mmol), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(6.5 ㎎, 0.009 mmol) 및 K2CO3(25 ㎎, 0.18 mmol)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 탈기시킨 후, 밀봉시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 휘발성 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물(30 ㎎, 54%)을 얻었다. MS (M+H)+ = 608.3.
단계 1-6, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-6-일]-5-플루오로-벤즈아미드의 제조: DCM(1.5 ㎖) 중의 {1-[6-(3-카르바모일-5-플루오로-페닐)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(30 ㎎, 0.049 mmol) 및 TFA(0.3 ㎖)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 잔류물을 역상 C18 컬럼을 사용하여 직접 정제하여 표제 화합물(15.5 ㎎, 62%)을 얻었다. MS (M+H)+ = 508.4.
단계 1-7, HCl 염의 제조: 단계 1-6에 기재된 생성물을 디옥산 또는 DCM 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 디옥산(~2 eq.) 중의 4N-HCl로 처리하고, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 고 진공 하에서 농축하여 최종 생성물을 HCl 염으로서 얻었다.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00335
실시예 2: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 1-18)
Figure pat00336
단계 2-1, 6-브로모-신놀린-4-올의 제조: 5 N HCl(aq)(70 ㎖) 중의 1-(2-아미노-5-브로모-페닐)-에타논(5.000 g, 23.35 mmol)의 현탁액에 0℃에서 H2O(5 ㎖) 중의 아질산나트륨(1.933 g, 28.01 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 용액을 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(3.947 g, 75.1% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 225.2.
단계 2-2, 3,6-디브로모-신놀린-4-올의 제조: AcOH(25 ㎖) 중의 6-브로모-신놀린-4-올(3.947 g, 17.54 mmol) 및 아세트산나트륨(2.589 g, 31.57 mmol)의 현탁액에 100℃에서 AcOH(18 ㎖) 중의 브롬(1.4 ㎖, 27.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 ㎖)로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(5.141 g, 96.5% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 304.9.
단계 2-3, 6-브로모-3,4-디클로로-신놀린의 제조: 3,6-디브로모-신놀린-4-올(3.611 g, 11.88 mmol)에 POCl3(15 ㎖, 160.5 mmol) 및 PCl5(2.527 g, 12.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 현탁액을 약 30 분 동안 고체가 분쇄될 때까지 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(3.119 g, 94.5% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 279.0.
단계 2-4, [1-(6-브로모-3-클로로-신놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 IPA(20 ㎖) 중의 6-브로모-3,4-디클로로-신놀린(2.000 g, 7.197 mmol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.162 g, 10.79 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.0 ㎖, 28.72 mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.117 g, 66.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 443.4.
단계 2-5, {1-[3-클로로-6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(6-브로모-3-클로로-신놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.400 g, 0.905 mmol), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(0.314 g, 1.086 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(58.9 ㎎, 0.0452 mmol) 및 K3PO4·H2O(0.834 g, 3.620 mmol)의 혼합물에 THF(6 ㎖) 및 물(0.6 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 버블링시킨 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(1x). 합한 유기층을 건조 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.396 g, 83.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 524.3.
단계 2-6, {1-[3-(3-클로로-5-메틸-페닐)-6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 {1-[3-클로로-6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(50.0 ㎎, 0.0954 mmol), 3-클로로-5-메틸페닐보론산(19.5 ㎎, 0.114 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1 ㎎, 10 mol%) 및 K2CO3(39.6 ㎎, 0.286 mmol)의 혼합물에 디옥산(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2(g)로 10 분 동안 버블링시킨 후, 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 미반응 출발 물질로 인하여, 3-클로로-5-메틸페닐보론산(13.0 ㎎, 0.0763 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(8.1 ㎎) 및 K2CO3(39.6 ㎎)을 더 첨가하였다. N2(g)를 5 분 동안 버블링시킨 후, 95℃에서 추가의 30 분 동안 가열하여 반응을 지속시켰다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 C18 역상 컬럼 크로마토그래피(2차 정제)에 의하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 염기성으로 만들고, 농축하여 MeCN을 제거하였다. 수성 잔류물을 DCM으로 추출하고(2x), 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조 농축하여 표제 화합물(34.8 ㎎, 59.4% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 614.3.
단계 2-7, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸-페닐)-신놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴의 제조: 디옥산(0.5 ㎖) 중의 {1-[3-(3-클로로-5-메틸-페닐)-6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-신놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(34.8 ㎎, 0.0567 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl(1.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 디옥산 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 2 HCl 염(25.7 ㎎, 84.4% 수율)으로서 오렌지색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 470.5.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00337
실시예 3: 3-[7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드(화합물 번호 1-25)
Figure pat00338
단계 3-1, 3-[7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드의 제조: IPA(1.5 ㎖) 중의 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-신놀린-6-일]-5-플루오로-벤즈아미드(10 ㎎, 0.019 mmol), 1-플루오로-2-요오도에탄(35 ㎎, 1.9 mmol) 및 Et3N(12 ㎖, 0.08 mmol)의 혼합물을 밀봉 시험관에 채운 후, 밤새 125℃에서 교반하였다. 휘발성 용매의 제거 후, 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이를 단계 1-7, 실시예 1에 기재된 유사한 방식에 의하여 HCl 염(3.0 ㎎, 25%)으로 전환시켰다. MS (M+H)+ = 554.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00339
실시예 4: 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴(화합물 번호 2-2)
Figure pat00340
단계 4-1, [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로-퀴놀린(14.0 mmol, 3.9 g)의 무수 DMSO(40 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(10 ㎖) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.0 eq., 28 mmol, 5.6 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.0 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 442.6.
단계 4-2A (방법 A), 1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0 mmol, 440 ㎎) 및 2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.4 eq., 1.4 mmol, 460 ㎎)의 THF(5.0 ㎖) 용액에 PdCl2dppf(0.1 eq., 0.1 mmol, 75 ㎎) 및 KOAc(3.0 eq., 3.0 mmol, 300 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.5 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 약 50%가 원하는 생성물로 전환되었다는 것을 나타냈다. 추가의 2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.4 eq., 1.4 mmol, 460 ㎎), PdCl2dppf(0.1 eq., 0.1 mmol, 75 ㎎) 및 KOAc(3.0 eq., 3.0 mmol, 300 ㎎)를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 또 다른 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실리카 겔과 합하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.512 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 567.6.
단계 4-2B (방법 B), 1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조:
1) 단계 4-2B-1, {1-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: Pd2(dba)3(0.05 eq., 0.35 mmol, 323 ㎎) 및 Xphos(0.10 eq., 0.70 mmol, 335 ㎎)를 무수 디옥산(25 ㎖)에 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(3.1 g, 7.07 mmol), 비스(피나콜라토)디보란(1.5 eq., 10.6 mmol, 2.70 g) 및 KOAc(3.0 eq., 21.2 mmol, 2.1 g)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 얻은 여과액을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.26 g의 {1-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. MS (M+H)+= 488.5.
2) 단계 4-2B-2, 1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.12 g, 4.34 mmol) 및 3-브로모-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-벤조니트릴(1.3 eq., 5.6 mmol, 1.61 g)의 디옥산(15 ㎖) 용액에 PdCl2dppf(0.1 eq., 0.43 mmol, 320 ㎎) 및 KOAc(3.0 eq., 13.02 mmol, 1.28 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 1.0 ㎖ 물을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 물 및 염수로 워크업시키고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.34 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 567.5
단계 4-3, {1-[6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: (1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.5 mmol, 283 ㎎)의 디옥산(5 ㎖) 용액에 Pd(암포스)Cl2(0.1 eq., 0.05 mmol, 37 ㎎), 3,5-디플루오로페닐 보론산(3.0 eq., 1.5 mmol, 250 ㎎) 및 K2CO3(4.0 eq., 2.0 mmol, 276 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.5 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 실리카 겔로 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.170 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 645.6.
단계 4-4, 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴의 제조: {1-[6-[3-시아노-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(170 ㎎)의 디클로로메탄(5.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(2.0 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에테르 중의 HCl(2.0 M)로 농축하여 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 457.5.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00341
실시예 5: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 3-2)
Figure pat00342
단계 5-1, [1-(3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 IPA(20 ㎖) 중의 7,8-디클로로-2-메톡시-[1,5]나프티리딘(1.000 g, 4.364 mmol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.311 g, 6.545 mmol) 및 DIEA(2.30 ㎖, 13.2 mmol)의 현탁액에 120℃에서 9 시간 동안 가열하였다. 미반응 출발 물질로 인하여, 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.311 g, 6.545 mmol) 및 DIEA(2.30 ㎖, 13.2 mmol)를 더 첨가한 후(2회 반복) 반응을 또 다른 9 시간 동안 지속하였다. 반응은 완료되지 않았으나(74% 전환율), 중지시켰다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 58.0% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 393.2.
단계 5-2, {1-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 [1-(3-클로로-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 2.53 mmol), 3-플루오로-5-메틸페닐보론산(0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.21 g, 0.25 mmol) 및 K2CO3(1.05 g, 7.59 mmol)의 혼합물에 디옥산(20 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10 분 동안 버블링시킨 후, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 미반응 출발 물질로 인하여, 3-플루오로-5-메틸페닐보론산(0.78 g, 5.06 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.211 g, 0.253 mmol) 및 K2CO3(1.049 g, 7.590 mmol)을 더 첨가한 후, 100℃에서 1 시간 동안 가열하여 반응을 지속시켰다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어서 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 염기성으로 만들고, 농축하여 MeCN을 제거하였다. 수성 잔류물로부터의 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(0.8 g, 68.0% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 467.2.
단계 5-3, {1-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-6-히드록시-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.74 g, 1.58 mmol)에 6 N HCl(aq)(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaOH로 중화시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하여 탈-Boc 생성물(0.47 g)을 회백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 353.4. THF(10 ㎖) 중의 탈-Boc 생성물의 현탁액에 TEA(0.19 ㎖, 1.4 mmol) 및 Boc2O(0.32 ㎖, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조 농축하였다. 잔류물을 MTBE로 분쇄시키고, 고체를 진공 여과에 의하여 수집하여 표제 화합물(0.40 g, 58.5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 453.3.
단계 5-4, 트리플루오로-메탄술폰산 8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일 에스테르의 제조: DCM(7 ㎖) 중의 {1-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-6-히드록시-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(287.4 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(0.35 ㎖, 2.5 mmol)를 첨가한 후, Tf2O(0.21 ㎖, 1.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(151.1 ㎎, 40.7% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 585.3.
단계 5-5, {1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 트리플루오로-메탄술폰산 8-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일 에스테르(57.8 ㎎, 0.0989 mmol), 5-플루오로-2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(60.7 ㎎, 0.198 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(6.4 ㎎, 0.0049 mmol) 및 K3PO4·H2O(91.1 ㎎, 0.396 mmol)의 혼합물에 THF(4 ㎖) 및 물(0.4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 10 분 동안 버블링시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(1x). 합한 유기층을 건조 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(82.9 ㎎, 55.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 616.6.
단계 5-6, 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴의 제조: {1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(82.9 ㎎, 0.134 mmol)에 디옥산 중의 4 N HCl(2.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 농축하고, 잔류물을 DCM으로 분쇄하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, DCM 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 2 HCl 염(68.3 ㎎, 93.7% 수율)으로서 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+ = 472.3.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00343
실시예 6: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드(화합물 번호 1-31)
Figure pat00344
단계 6-1, 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드의 제조: 밀봉된 시험관에 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드(40 ㎎, 0.078 mmol), 3-옥세타논(45 ㎎, 0.62 mmol), NaOAc(7 ㎎, 0.078 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(66 ㎎, 0.31 mmol) 및 DCM(3 ㎖)을 넣었다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(~1 ㎖)로 켄칭시켰다. 반응을 DCM으로 희석하고, H2O로 희석하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9 ㎎, 20%)을 얻었다. MS (M+H)+ = 566.5.
실시예 7: 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-18)
Figure pat00345
단계 7-1, [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로-퀴놀린(2.0 mmol, 0.554 g)의 무수 MeCN (10 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2 ㎖) 및 3-(boc-아미노메틸)아제티딘의 HCl 염(1.5 eq., 3.0 mmol, 0.666 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(30 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.6 g의 원하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 426.0, 428.2.
단계 7-2, {1-[3-클로로-6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.0 mmol, 427 ㎎) 및 5-플루오로-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.3 eq., 1.3 mmol, 412 ㎎)의 THF(5.0 ㎖) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2) 착체(0.05 eq., 0.05 mmol, 65 ㎎) 및 K3PO4·H2O(3.0 eq., 3.0 mmol, 691 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.5 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 EtOAc(50 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 460 ㎎의 원하는 생성물을 유성 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 527.3.
단계 7-3, {1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-클로로-6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.3 mmol, 160 ㎎)의 디옥산(3 ㎖) 용액에 Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2 eq., 0.06 mmol, 42 ㎎), 3-플루오로-5-메틸페닐 보론산(4.0 eq., 1.2 mmol, 186 ㎎) 및 K2CO3(5.0 eq., 1.5 mmol, 207 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.3 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 118 ㎎의 원하는 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 601.4.
단계 7-4, {1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.066 mmol, 40 ㎎)의 무수 DMF(0.5 ㎖) 및 THF(1.0 ㎖) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액)(4.0 eq., 0.254 mmol, 10.6 ㎎) 및 요오도에탄(3.0 eq., 0.19 mmol, 0.0164 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 원하는 생성물로의 약 60% 전환율을 나타냈다. 추가의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액)(4.0 eq., 0.254 mmol, 10.6 ㎎) 및 요오도에탄(3.0 eq., 0.19 mmol, 0.0164 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 염수(5 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~70%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 629.6.
단계 7-5, 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일메틸}-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액에 TFA(0.2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~30%)로 용출시키는 역상 C18 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하여 20 ㎎ 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 485.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00346
실시예 8: 3-[4-(3-시클로프로필아미노메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시-벤조니트릴(화합물 번호 2-29)
Figure pat00347
단계 8-1, 아제티딘-3-일-메탄올의 제조: 3-히드록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(5.34 mmol, 1.0 g)의 무수 디옥산(3 ㎖) 용액에 디옥산 중의 4.0 M HCl(6 ㎖)을 상온에서 첨가하였다. 반응 용액을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 0.66 g의 원하는 생성물의 HCl 염을 무색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 8-2, [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일]-메탄올의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로-퀴놀린(5.0 mmol, 1.38 g)의 무수 DMSO(25 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4 ㎖) 및 아제티딘-3-일-메탄올 HCl 염(0.9 eq., 4.45 mmol, 560 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 818 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+: 327.3, 329.2.
단계 8-3, 3-[3-클로로-4-(3-히드록시메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: [1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-아제티딘-3-일]-메탄올(1.58 mmol, 516 ㎎) 및 5-플루오로-2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.2 eq., 1.9 mmol, 598 ㎎)의 THF(8.0 ㎖) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2) 착체(0.05 eq., 0.078 mmol, 102 ㎎) 및 K3PO4·H2O(3.0 eq., 4.73 mmol, 1.10 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.8 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 456 ㎎의 원하는 생성물을 회백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 428.3.
단계 8-4, 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-4-(3-히드록시메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: 3-[3-클로로-4-(3-히드록시메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴(1.065 mmol, 456 ㎎)의 디옥산(10 ㎖) 용액에 Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(0.2 eq., 0.21 mmol, 151 ㎎), 3-플루오로-5-메틸페닐 보론산(3.0 eq., 3.2 mmol, 492 ㎎) 및 K2CO3(5.0 eq., 5.3 mmol, 735 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 1.0 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(0~85%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 314 ㎎의 원하는 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 502.0.
단계 8-5, 3-[4-(3-브로모메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-4-(3-히드록시메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴(200 ㎎, 0.40 mmol)의 디클로로메탄 용액(6 ㎖)에 테트라브로모메탄(1.55 eq., 0.62 mmol, 216 ㎎) 및 트리페닐포스핀(1.45 eq., 0.58 mmol, 154 ㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 반응이 완전히 완료되지 않았다는 것을 나타낸다. 추가의 테트라브로모메탄(0.5 eq., 0.21 mmol, 70 ㎎) 및 트리페닐포스핀(0.48 eq., 0.19 mmol, 50 ㎎)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 상온에서 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(40 ㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 151 ㎎의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 564.4, 566.3.
단계 8-6, 3-[4-(3-시클로프로필아미노메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: 3-[4-(3-브로모메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴(0.05 mmol, 29 ㎎)의 MeCN 용액(1 ㎖)에 NaHCO3(6.0 eq., 0.3 mmol, 25 ㎎) 및 시클로프로필아민(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하고, LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄(0~10%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 18 ㎎의 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 541.5.
단계 8-7, 3-[4-(3-시클로프로필아미노메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시-벤조니트릴의 제조: 3-[4-(3-시클로프로필아미노메틸-아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 디클로로메탄 용액(0.5 ㎖)에 트리플루오로아세트산(0.2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~30%)로 용출시키는 역상 C18 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축하여 13 ㎎의 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 497.5.
실시예 9 : 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-4-(3-피롤리딘-1-일메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴(화합물 번호 2-30)
Figure pat00348
단계 9-1, 메탄술폰산 1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일 메틸 에스테르의 제조: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-4-(3-히드록시메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴(단계 8-4, 0.19 mmol, 95 ㎎)의 무수 THF(2 ㎖) 용액에 트리에틸아민(2.2 eq, 0.42 mmol, 0.058 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드(2.2 eq., 0.42 mmol, 0.032 ㎖)를 상온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~70%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 79 ㎎의 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 580.2.
단계 9-2, 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-4-(3-피롤리딘-1-일메틸-아제티딘-1-일)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴의 제조: 메탄술폰산 1-[6-(3-시아노-5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-아제티딘-3-일 메틸 에스테르(39 ㎎, 0.069 mmol)의 DMF 용액(1.5 ㎖)에 피롤리딘(20 eq., 1.4 mmol, 0.11 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 메탄올/디클로로메탄(0~20%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 1 ㎖)로 농축하여 12.2 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 511.6.
실시예 10 : 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴(화합물 번호 2-65)
Figure pat00349
단계 10-1, {1-[6-(3-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 3-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-히드록시-벤조니트릴(2-2)(2.0 mmol, 1.06 g)의 HCl 염의 DCM(20 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(4.0 eq, 8.0 mmol, 1.14 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.1 eq., 2.2 mmol, 0.51 ㎖)를 상온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 1.10 g의 원하는 생성물을 황색 분말로서 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 557.2.
단계 10-2, 아세트산 2-{2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시아노-펜옥시}-에틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(112 ㎎, 0.20 mmol)의 DMF 용액(2.0 ㎖)에 K2CO3(2.0 eq., 0.4 mmol, 52 ㎎) 및 에틸 2-브로모아세테이트(5.5 eq., 1.1 mmol, 0.12 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 68 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 643.5.
단계 10-3, {1-[6-[3-시아노-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 아세트산 2-{2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시아노-펜옥시}-에틸 에스테르(68 ㎎, 0.11 mmol)의 THF 용액(1.0 ㎖)에 MeOH(0.5 ㎖) 및 수성 NaOH(4.0 M, 0.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하여 68 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 601.6.
단계 10-4, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴의 제조: {1-[6-[3-시아노-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 MeOH 용액(0.2 ㎖)에 디옥산 중의 HCl(4.0 M, 1.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. MTBE(5 ㎖)를 원하는 생성물로부터의 오일에 첨가하고, 맑은 층을 기울려 따랐다. 생성된 오일을 EtOH로 농축하고, 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+H)+= 501.3.
실시예 11: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}아세트산(화합물 번호 2-56)
Figure pat00350
단계 11-1, {2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시아노-펜옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(56 ㎎, 0.10 mmol)의 DMF 용액(1.0 ㎖)에 K2CO3( 5.0 eq., 0.5 mmol, 70 ㎎) 및 t-부틸 브로모아세테이트(2.0 eq., 0.2 mmol, 0.04 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 671.6.
단계 11-2, 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}아세트산의 제조: {2-[4-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시아노-펜옥시}-아세트산 tert-부틸 에스테르(30 ㎎)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에테르 중의 HCl(2.0 M)로 농축하여 1.6 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 515.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00351
실시예 2-67은 2-73을 경유하여 과잉의 염화수소 처리로 생성하였다.
실시예 12: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-60)
Figure pat00352
단계 12-1, 시스-4-아미노-피페리딘-3-올의 제조: 시스-4-아미노-1-boc-3-히드록시피페리딘(1.0 mmol, 216 ㎎)의 디옥산 용액(1.0 ㎖)에 디옥산 중의 HCl(4.0 M, 2.0 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 농축하여 160 ㎎의 원하는 생성물의 HCl 염을 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 117.2.
단계 12-2, 시스-4-아미노-1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-3-올의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로-퀴놀린(0.6 mmol, 170 ㎎)의 무수 DMSO(2.0 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 ㎖) 및 시스-4-아미노-피페리딘-3-올의 HCl 염(1.16 eq., 130 ㎎, 0.69 mmol)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 135℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 50 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 356.1, 358.1.
단계 12-3, 시스-3-[4-(4-아미노-3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-클로로-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: 시스-4-아미노-1-(6-브로모-3-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-3-올(50 ㎎, 0.14 mmol)의 THF 용액(2.0 ㎖)에 2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.5 eq., 0.2 mmol, 58 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.1 eq., 0.014 mmol, 14 ㎎), K3PO4·H2O(3.0 eq., 0.42 mmol, 97 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.2 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 70% 전환율을 나타냈다. 2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(0.75 eq., 0.1 mmol, 29 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.007 mmol, 7 ㎎) 및 K3PO4·H2O(1.5 eq., 0.21 mmol, 45 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 또 다른 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 439.4.
단계 12-4, 시스-3-[4-(4-아미노-3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴의 제조: 단계 12-3으로부터의 미정제 물질의 디옥산 용액(1.5 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.02 mmol, 14 ㎎), 3,5-디플루오로페닐 보론산(0.5 mmol, 75 ㎎) 및 K2CO3(0.5 mmol, 70 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.15 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 26 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 517.4.
단계 12-5, 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 시스-3-[4-(4-아미노-3-히드록시-피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-2-메톡시메톡시-벤조니트릴(24 ㎎)을 디옥산(1.0 ㎖) 및 MeOH(0.1 ㎖) 중의 4.0 M HCl과 합하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. MTBE(1.5 ㎖)를 첨가하고, 고체를 침전시키고, 이를 여과 후 수집하였다. 얻은 고체를 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 및 NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 26 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 473.3.
하기 화합물은 단계 12-5를 사용하거나 또는 사용하지 않고 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 12에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00353
실시예 13: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일]퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민(화합물 번호 2-74)
Figure pat00354
단계 13-1, [1-(3-브로모-6-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 3-브로모-4,6-디클로로-퀴놀린(10.0 mmol, 2.77 g)의 무수 DMSO(40 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(10 ㎖) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.0 eq., 20.0 mmol, 4.0 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 135℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.84 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 440.4, 442.4.
단계 13-2, {1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(3-브로모-6-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.2 g, 1.41 mmol)의 THF 용액(10 ㎖)에 3,5-디플루오로페닐 보론산(1.5 eq., 4.23 mmol, 677 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.07 mmol, 75 ㎎), K3PO4·H2O(3.0 eq., 4.2 mmol, 1.95 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 1.0 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 75% 전환율을 나타냈다. 추가의 3,5-디플루오로페닐 보론산(0.75 eq., 2.11 mmol, 340 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.025 eq., 0.035 mmol, 37 ㎎) 및 K3PO4·H2O(1.5 eq., 2.1 mmol, 0.97 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 또 다른 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.12 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 474.2.
단계 13-3, {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.9 g, 1.9 mmol)의 디옥산 용액(15 ㎖)에 Pd2(dba)3(0.05 eq., 0.0.09 mmol, 87 ㎎), Xphos(0.10 eq., 0.19 mmol, 91 ㎎), 비스(피나콜라토)디보란(2.0 eq., 3.8 mmol, 965 ㎎) 및 KOAc(3.0 eq., 5.1 mmol, 560 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.87 g의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 566.5.
단계 13-4 (1-{3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-3-일]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.1 mmol, 56 ㎎)의 THF 용액(1.0 ㎖)에 3-브로모-5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘(1.2 eq., 0.12 mmol, 30 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.005 mmol, 6.5 ㎎), K3PO4·H2O(3.0 eq., 0.3 mmol, 69 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.1 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 18 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 607.2.
단계 13-5, 1-{3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-3-일]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일아민의 제조: (1-{3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-3-일]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(18 ㎎)의 디클로로메탄(0.5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 7 ㎎의 최종 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 507.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 13에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00355
하기 화합물은 적절한 기질 및 시약을 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다. 예를 들면, 단계 13-4에 기재된 스즈키(Suzuki) 커플링은 100℃에서 가열하면서 디옥산/물 중의 K2CO3의 존재하에서 촉매로서 Pd(암포스)Cl2를 사용하여 실시하며, Boc 보호기는 HCl 또는 TFA를 사용하여 제거하였다:
Figure pat00356
실시예 14: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-69)
Figure pat00357
단계 14-1, {1-[6-클로로-3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(3-브로모-6-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 13-1로부터)(660 ㎎, 1.50 mmol)의 THF 용액(10 ㎖)에 3-플루오로-5-히드록시페닐 보론산(1.5 eq., 2.25 mmol, 351 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.075 mmol, 75 ㎎) 및 K3PO4·H2O(3.0 eq., 4.5 mmol, 1.03 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 1.0 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 561 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 472.3.
단계 14-2, {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-클로로-3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.64 mmol, 300 ㎎)의 디옥산 용액(4 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.064 mmol, 45 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.5 eq., 1.0 mmol, 289 ㎎) 및 K2CO3(1.5 eq., 1.0 mmol, 138 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.40 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 599.5.
단계 14-3, (1-{6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.16 mmol, 100 ㎎)의 DMF 용액(1.0 ㎖)에 3-토실옥시옥세탄(10 eq., 1.6 mmol, 365 ㎎) 및 K2CO3(10 eq., 1.6 mmol, 220 ㎎)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 28 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 655.2.
단계 14-4, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴의 제조: {(1-{6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(28 ㎎)의 디클로로메탄(1 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 8 ㎎의 최종 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 511.5.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 13에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00358
실시예 15: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-플루오로-5-[(1E)-(메톡시이미노)메틸] 페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-70)
Figure pat00359
단계 15-1, {1-[6-클로로-3-(3-플루오로-5-포르밀-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: [1-(3-브로모-6-클로로-퀴놀린-4-일)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 13-1로부터)(757 ㎎, 1.72 mmol)의 THF 용액(10 ㎖)에 3-플루오로-5-포르밀페닐보론산(1.5 eq., 2.58 mmol, 433 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.086 mmol, 86 ㎎) 및 K3PO4·H2O(3.0 eq., 5.16 mmol, 1.18 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 1.0 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 440 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 484.4.
단계 15-2, {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-포르밀-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-클로로-3-(3-플루오로-5-포르밀-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.50 mmol, 241 ㎎)의 디옥산 용액(5 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.05 mmol, 35 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(1.5 eq., 0.75 mmol, 218 ㎎) 및 K2CO3(1.5 eq., 0.75 mmol, 105 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.50 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 270 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 611.3.
단계 15-3, (1-{6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-5-(메톡시이미노-메틸)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-포르밀-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.05 mmol, 30 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 O-메틸-히드록실아민의 HCl 염(2.0 eq., 0.10 mmol, 9 ㎎) 및 피리딘(10 eq., 0.5 mmol, 0.02 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 미정제 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 640.5.
단계 15-4, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-플루오로-5-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 단계 15-3으로부터 얻은 미정제 용액에 트리플루오로아세트산(0.4 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 6 ㎎의 최종 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 496.5.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 15에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00360
실시예 16: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-71)
Figure pat00361
단계 16-1, (1-{6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-[3-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일메틸)-5-플루오로-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-5-포르밀-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 15-2)(0.05 mmol, 30 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 3,3-디플루오로-아제티딘으의 HCl 염(6.0 eq., 0.30 mmol, 40 ㎎), 트리에틸 아민(6 eq., 0.3 mmol 0.042 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(12 eq., 0.6 mmol, 130 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 688.4.
단계 16-2, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 단계 16-1로부터 얻은 미정제 생성물의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 트리플루오로아세트산(0.2 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 7 ㎎의 최종 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 544.4.
실시예 17: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴(화합물 번호 2-78)
Figure pat00362
단계 17-1, 1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일아민의 제조: {1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 13-2로부터)(0.5 mmol, 233 ㎎)의 디클로로메탄 용액(4.0 ㎖)에 트리플루오로아세트산(1.0 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 374.0.
단계 17-2, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴의 제조: 1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일아민(0.50 mmol, 180 ㎎)의 디옥산 용액(6 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.05 mmol, 34 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(2.0 eq., 1.0 mmol, 289 ㎎) 및 K2CO3(2.0 eq., 1.0 mmol, 138 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.60 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 약 50% 전환율을 나타냈다. Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.05 mmol, 34 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(2.0 eq., 1.0 mmol, 289 ㎎) 및 K2CO3(2.0 eq., 1.0 mmol, 138 ㎎)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에테르 중의 HCl(0.2 M, 0.7 ㎖)로 농축하여 55 ㎎의 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 501.3.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 17에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00363
실시예 18, 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-메톡시이미노메틸-페놀(화합물 번호 2-81)
Figure pat00364
단계 18-1, {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(3-포르밀-2-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.10 mmol, 57 ㎎)의 디옥산 용액(1 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.01 mmol, 7.8 ㎎), 3-브로모-2-히드록시-벤즈알데히드(2.0 eq., 0.2 mmol, 40 ㎎) 및 K2CO3(2.0 eq., 0.2 mmol, 28 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.1 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 EtOAc/헥산(0~40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 560.23.
단계 18-2, (1-{3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-[2-히드록시-3-(메톡시이미노-메틸)-페닐]-퀴놀린-4-일}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(3-포르밀-2-히드록시-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(30 ㎎, 0.054 mmol)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 O-메틸-히드록실아민의 HCl 염(2.0 eq., 0.10 mmol, 9 ㎎) 및 피리딘(10 eq., 0.5 mmol, 0.04 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 미정제 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 589.5.
단계 18-3, 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-메톡시이미노메틸-페놀의 제조: 단계 18-2로부터 얻은 미정제 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 6 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 489.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 18에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00365
하기 화합물은 스즈키 커플링을 THF/물 중의 K3PO4·H2O의 존재하에서 상온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2) 촉매를 사용하여 실시한 것을 제외하고, 실시예 18과 유사하게 생성하였다:
Figure pat00366
실시예 19, 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트(화합물 번호 2-83)
Figure pat00367
단계 19-1, {1-[6-(2-아미노-3,5-디플루오로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.20 mmol, 112 ㎎)의 디옥산 용액(2 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.02 mmol, 15 ㎎), 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐아민(2.0 eq., 0.4 mmol, 84 ㎎) 및 K2CO3(2.0 eq., 0.4 mmol, 56 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.2 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 EtOAc/헥산(0~40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 62 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 567.4.
단계 19-2, {1-[6-(3,5-디플루오로-2-메톡시카르보닐아미노-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-(2-아미노-3,5-디플루오로-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(30 ㎎, 0.05 mmol)의 디클로로메탄(1.0) 용액에 피리딘(13 eq., 0.0.65 mmol, 0.052 ㎖) 및 메틸 클로로포르메이트(6.0 eq., 0.30 mmol, 0.03 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 미정제 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 625.6.
단계 19-3, 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트의 제조: 단계 19-2로부터 얻은 미정제 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl로 농축하여 7 ㎎의 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 525.3.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 19에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00368
실시예 20, 3-(4-{3-[(1S)-1-아미노프로필]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-82)
Figure pat00369
단계 20-1, 3-[(R)-(2-메틸-프로판-2-술피닐이미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: DCM(5 ㎖) 중의 3-포르밀-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500.0 ㎎, 2.700 mmol) 및 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 아미드(327.2 ㎎, 2.700 mmol)의 용액에 질소 하에 무수 황산구리(II)(948.0 ㎎, 5.940 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 진공 하에서 건조 농축하여 미정제 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다. (M+1)+: 289.3.
단계 20-2, 3-[(S)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-프로필]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: DCM(20 ㎖) 중의 상기 미정제 3-[((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐이미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(2.700 mmol)(단계 20-1로부터)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 THF 중의 0.9 M 에틸마그네슘 브로마이드 용액(4.5 ㎖, 4.05 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고(1x), 유기 층을 진공 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32%의 (R,R)-부분입체이성질체를 함유하는 표제 화합물(738.1 ㎎, 2.317 mmol, 85.8% 수율)을 무색 검으로서 얻었다. MS (M+1)+: 319.2.
단계 20-3, 3-((S)-1-아미노-프로필)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: MeOH(5 ㎖) 중의 3-[(S)-1-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-프로필]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(300.0 ㎎, 0.942 mmol)(단계 20-2로부터)의 용액에 0℃에서 디옥산 중의 4 N HCl 용액(0.31 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다(2x). 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 건조 농축하여 미정제 표제 화합물을 회백색 검으로서 얻었다. MS (M+1)+: 215.0.
단계 20-4, 3-((S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-프로필)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: DCM(5 ㎖) 중의 미정제 3-((S)-1-아미노-프로필)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(단계 20-3으로부터)의 용액에 카르본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(330.0 ㎎, 1.324 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 유기 층을 분리하고, 진공 하에서 건조 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(222.2 ㎎, 0.638 mmol, 67.7% 수율)을 무색 검으로서 얻었다. MS (M+1)+: 349.6.
단계 20-5, ((S)-1-아제티딘-3-일-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르의 제조: DCM(2.0 ㎖) 중의 3-((S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-프로필)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(222.2 ㎎, 0.638 mmol)(단계 3으로부터)의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 건조 농축하고, EtOAc 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3(aq)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 건조 농축하여 미정제 표제 화합물(158.4 ㎎, 100% 수율)을 담황색 검으로서 얻었다. MS (M+1)+: 249.2.
실시예 21, 3-{4-[(3R,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-59)
Figure pat00370
단계 21-1, {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-3-플루오로-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: {1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-3-플루오로-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(단계 13-2와 유사하게 생성함)(0.08 mmol, 40 ㎎)의 디옥산 용액(1.0 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.25 eq., 0.02 mmol, 15 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(2.0 eq., 0.16 mmol, 47 ㎎) 및 K2CO3(2.3 eq., 0.18 mmol, 25 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.10 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 619.6.
단계 21-2, 3-{4-[(3R,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-메톡시메톡시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-3-플루오로-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 디클로로메탄 용액(1.5 ㎖)에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하여 8 ㎎의 최종 화합물을 얻었다. MS (M+H)+= 475.3.
화합물 2-92는 스즈키 커플링을 Pd(암포스)Cl2 촉매를 사용하여 디옥산/물 중의 K2CO3의 존재하에서 100℃에서 가열하면서 실시한 것을 제외하고, 화합물 2-59와 유사하게 생성하였다. (M+H)+= 481.5.
실시예 22: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴(화합물 번호 2-87)
Figure pat00371
단계 22-1, tert-부틸 N-[1-(6-{3-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시] 페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(300 ㎎, 0.54 mmol)의 디클로로메탄 용액(5.0 ㎖)에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 eq., 0.81 mmol, 0.133 ㎖) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(1.1 eq., 0.60 mmol, 0.0675 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 187 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 645.6.
단계 22-2, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴의 제조: tert-부틸 N-[1-(6-{3-시아노-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(187 ㎎, 0.29 mmol)의 디클로로메탄(5.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 0.5 ㎖ 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. MS (M+H)+= 545.4.
실시예 23: 트랜스-3-{4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴(화합물 번호 2-84)
Figure pat00372
단계 23-1, 트랜스-tert-부틸 N-(1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조: 트랜스-tert-부틸 N-{1-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-3-메톡시피페리딘-4-일}카르바메이트(0.686 mmol, 346 ㎎)(트랜스-tert-부틸 N-(3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 13, 단계 13-2에 기재된 화합물과 유사하게 생성함)의 디옥산 용액(6.6 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.20 eq., 0.13 mmol, 97 ㎎), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(2.0 eq., 1.36 mmol, 418 ㎎) 및 K2CO3(3.0 eq., 2.06 mmol, 284 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.66 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 273 ㎎의 원하는 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 631.5.
단계 23-2, 트랜스-3-{4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴의 제조: 트랜스-tert-부틸 N-(1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-3-메톡시피페리딘-4-일)카르바메이트(188 ㎎, 0.30 mmol)의 디클로로메탄(5.0 ㎖) 용액에 1.0 ㎖ 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산(0.23 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 0.5 시간 후, 추가의 0.5 ㎖ 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM(0~10%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 24 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 531.1.
실시예 24, 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일] 6-(아제티딘-1-카르보닐)페놀(화합물 번호 2-88)
Figure pat00373
단계 24-1, 2-(아제티딘-1-카르보닐)-6-브로모페놀의 제조: 3-브로모-2-히드록시벤존산(1.0 mmol, 217 ㎎)의 DMF 용액(5 ㎖)에 트리에틸 아민(3.0 eq., 3.0 mmol, 0.415 ㎖), HATU(1.5 eq., 1.5 mmol, 570 ㎎) 및 아제티딘의 HCl 염(1.5 eq., 1.5 mmol, 141 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 95 ㎎의 원하는 생성물을 황색 발포체로서 얻었다. MS (M+H)+= 631.5.
단계 24-2, tert-부틸 N-(1-{6-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-2-히드록시페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조: 2-(아제티딘-1-카르보닐)-6-브로모페놀(0.2 mmol, 52 ㎎)의 디옥산 용액(2.0 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.02 mmol, 14 ㎎), tert-부틸 N-{1-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(1.0 eq., 0.2 mmol, 112 ㎎)(실시예 13, 단계 13-3에 기재된 화합물과 유사하게 생성함) 및 K2CO3(2.5 eq., 0.5 mmol, 67 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.20 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 40 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 611.4.
단계 24-3, 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일] 6-(아제티딘-1-카르보닐)페놀의 제조: tert-부틸 N-(1-{6-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-2-히드록시페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트(40 ㎎)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 0.5 ㎖)로 농축하고, 8 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 511.5.
실시예 25, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-147)
Figure pat00374
단계 25-1, 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 4-클로로-2,5-디플루오로페놀(803 ㎎, 4.46 mmol)의 디클로로메탄 용액(15 ㎖)에 5 ㎖ 디클로로메탄 중의 브롬(1.2 eq., 5.35 mmol, 0.28 ㎖)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밀봉된 시험관 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:4) 중에서 1 시간 동안 슬러리로 만들고, 여과하여 940 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 25-2, 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴의 제조: 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(940 ㎎, 3.76 mmol)의 디클로로메탄 용액(40 ㎖)에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 eq., 5.64 mmol, 0.93 ㎖) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(1.5 eq., 5.64 mmol, 0.64 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~15%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 939 ㎎의 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 25-3, tert-부틸 N-[1-(6-{3-클로로-5-시아노-2-플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-{1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(0.21 mmol, 121 ㎎, 단계 13-3)의 THF 용액(2.0 ㎖)에 3-브로모-5-클로로-4-플루오로-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴(2.0 eq., 0.21 mmol, 142 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.01 mmol, 14 ㎎), K3PO4·H2O(3.0 eq., 0.63 mmol, 148 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.2 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl, NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 24 ㎎의 원하는 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 697.5.
단계 25-4, 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴의 제조: tert-부틸 N-[1-(6-{3-클로로-2,5-디플루오로-6-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(24 ㎎)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 0.2 ㎖)로 농축하여 4.4 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 509.2.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 25에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00375
실시예 26, 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아(화합물 번호 2-139)
Figure pat00376
단계 26-1, tert-부틸 N-{1-[6-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-{1-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(1.0 eq., 0.2 mmol, 112 ㎎, 단계 13-3)의 디옥산 용액(2.0 ㎖)에 Pd(암포스)Cl2(0.10 eq., 0.02 mmol, 14 ㎎), 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐아민(0.4 mmol, 80 ㎎) 및 K2CO3(2.5 eq., 0.5 mmol, 67 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 0.20 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 29 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 567.4.
단계 26-2, tert-부틸 N-{1-[6-(3,5-디플루오로-2-이소시아나토페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-{1-[6-(2-아미노-3,5-디플루오로페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(29 ㎎, 0.051 mmol)를 0.5 ㎖ 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 트리에틸 아민(2.2 eq., 0.11 mmol, 0.016 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 트리포스겐(0.4 eq., 0.02 mmol, 6.0 ㎎)의 디클로로메탄 용액(0.5 ㎖)에 0℃에서 적가하였다. 15 분 후, 반응 용액을 상온으로 가온시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 26-3, tert-부틸 N-[1-(6-{3,5-디플루오로-2-[(메톡시카르바모일)아미노]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: O-메틸-히드록실아민 HCl 염(3.0 eq., 0.15 mmol, 13 ㎎)의 무수 DMF 용액(1.0 ㎖)에 트리에틸 아민(4.4 eq., 0.20 mmol, 0.032 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 단계 26-2로부터의 미정제 반응 용액을 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 10 분 동안 교반하고, LCMS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 23 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 640.4.
단계 26-4, 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아의 제조: tert-부틸 N-[1-(6-{3,5-디플루오로-2-[(메톡시카르바모일)아미노]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(23 ㎎)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 0.5 ㎖)로 농축하여 8.0 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 540.4.
하기 화합물은 실시예 26에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하고, 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 생성하였다: 화합물 2-215, 2-237은 단계 26-2의 대안의 단계로서 해당 아닐린 중간체를 디옥산 중의 3-메톡시-1-(4-니트로페닐)우레아로 처리하여 생성하였다.
Figure pat00377
실시예 27, 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트(화합물 번호 2-148)
Figure pat00378
단계 27-1 메틸 N-{2-[4-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트의 제조: tert-부틸 N-{1-[6-(3-시아노-2-이소시아나토페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}카르바메이트(0.065 mmol, 실시예 26, 단계 26-2와 유사하게 생성함)의 디클로로메탄 용액(0.9 ㎖)을 1.0 ㎖ MeOH에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 25 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 614.5.
단계 27-2, 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트의 제조: 메틸 N-{2-[4-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트(25 ㎎)의 디클로로메탄(1.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 0.5 ㎖)로 농축하여 5.8 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 514.5.
하기 화합물은 실시예 27에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하며, 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 생성하였다.
Figure pat00379
실시예 28, 메틸 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트(화합물 번호 2-143)
Figure pat00380
단계 28-1, 메틸 트랜스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-3-카르복실레이트의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린(225.1 ㎎, 0.813 mmol) 및 메틸 트랜스-tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-3-카르복실레이트(140.0 ㎎, 0.542 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 4, 단계 4-1"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 담갈색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 499.8.
단계 28-2, 메틸 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실레이트의 제조: 메틸 트랜스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-3-카르복실레이트(108.0 ㎎, 0.217 mmol) 및 2-(메톡시메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(74.8 ㎎, 0.260 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 담갈색 검으로서 생성하였다. MS (M+1)+= 581.1.
단계 28-3, 메틸 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실레이트의 제조: 메틸 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실레이트(125.9 ㎎, 0.217 mmol) 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산(51.4 ㎎, 0.326 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 담황색 검으로서 생성하였다. MS (M+1)+= 659.5.
단계 28-4, 메틸 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트의 제조: 메틸 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실레이트(14.0 ㎎, 0.0213 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 5, 단계 5-6"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 515.5.
하기 화합물은 실시예 28에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하며, 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 생성하였다:
Figure pat00381
실시예 29, 트랜스-4-아미노-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산(화합물 번호 2-145)
Figure pat00382
단계 29-1, 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산의 제조: THF/MeOH/H2O의 혼합 용매(3:1:1, 2 ㎖) 중의 메틸 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실레이트(106.0 ㎎, 0.161 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 일수화물(33.8 ㎎, 0.805 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(aq)로 중화시키고, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, 1 N HCl(aq)로 pH 3으로 산성화하였다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(74.4 ㎎, 0.115 mmol, 71.4% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. (M+1)+= 645.3.
단계 29-2, 트랜스-4-아미노-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산의 제조: 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산(15.0 ㎎, 0.0233 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 5, 단계 5-6"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 501.2.
실시예 30, 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 2-146)
Figure pat00383
단계 30-1, tert-부틸 N-트랜스-3-카르바모일-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 DMF(2 ㎖) 중의 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산(30.0 ㎎, 0.0465 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(26.5 ㎎, 0.0617 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.12 ㎖, 0.689 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 염화암모늄(24.9 ㎎, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(포화 NaHCO3(aq)로 중화시킴)에 의하여 정제하여 표제 화합물(19.4 ㎎, 0.0301 mmol, 64.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 644.1.
단계 30-2, 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복스아미드의 제조: tert-부틸 N-[트랜스-3-카르바모일-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-일]카르바메이트(19.4 ㎎, 0.0301 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 5, 단계 5-6"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 500.3.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 30에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00384
실시예 31, 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드(화합물 번호 2-149)
Figure pat00385
단계 31-1, tert-부틸 N-[트랜스-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-3-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)카르바모일}피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 트랜스-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-3-카르복실산(28.4 ㎎, 0.0441 mmol) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민(8.7 ㎎, 0.0575 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 24, 단계 24-1"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 778.4.
단계 31-2, 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드의 제조: tert-부틸 N-[트랜스-1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-3-{[(4-메톡시페닐)메틸](메틸)카르바모일}피페리딘-4-일]카르바메이트(28.0 ㎎, 0.0360 mmol)에 (메틸술파닐)벤젠(0.05 ㎖) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 건조 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(포화 NaHCO3(aq)로 중화시킴)에 의하여 정제하여 표제 화합물(15.9 ㎎, 0.0310 mmol, 86.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 514.0.
실시예 32, 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온(화합물 번호 2-80)
Figure pat00386
단계 32-1, 트랜스-tert-부틸 6-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린(137 ㎎, 0.495 mmol) 및 트랜스-tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(100 ㎎, 0.413 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 4, 단계 4-1"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 갈색 검으로서 생성하였다. MS (M+1)+= 484.4.
단계 32-2, 트랜스-tert-부틸 6-[3-클로로-6-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-tert-부틸 6-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(112 ㎎, 0.232 mmol) 및 (77 ㎎, 0.278 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 4, 단계 4-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 554.4.
단계 32-3, 트랜스-tert-부틸 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트: 트랜스-tert-부틸 6-[3-클로로-6-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(123 ㎎, 0.223 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐 보론산(70 ㎎, 0.443 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 4, 단계 4-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+: 632.5.
단계 32-4, 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온의 제조: 디옥산(4.0 M, 3.0 ㎖) 중의 트랜스-tert-부틸 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(76 ㎎, 0.120 mmol) 및 HCl로부터 표제 화합물을 "실시예 5, 단계 5-6"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 황색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 532.1.
실시예 33, 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드(화합물 번호 2-85)
Figure pat00387
단계 33-1, 트랜스-1-벤질 6-tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1,6-디카르복실레이트의 제조: 트랜스-tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-카르복실레이트(400 ㎎, 1.81 mmol)의 디클로로메탄 용액(5.0 ㎖)에 벤질옥시카르보닐 N-숙신이미드(1.3 eq., 2.35 mmol, 583 ㎎)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0-40%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 540 ㎎의 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다. MS (M+1)+= 377.4.
단계 33-2, 트랜스-벤질 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-1-벤질 6-tert-부틸 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1,6-디카르복실레이트(500 ㎎, 1.33 mmol)의 디옥산 용액(1.5 ㎖)에 디옥산 중의 HCl(3.5 ㎖, 4.0 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세정한 후 고체를 수집하여 375.5 ㎎의 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+1)+= 277.0.
단계 33-3, 트랜스-벤질 6-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 3-브로모-4,6-디클로로-퀴놀린(1.2 eq., 1.44 mmol, 399 ㎎)의 무수 DMSO(5.0 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 ㎖) 및 트랜스-벤질 옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 HCl 염(1.20 mmol, 376 ㎎)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 농축하고, 고 진공 하에서 건조시켜 239 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 516.3.
단계 33-4, 트랜스-벤질 6-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-벤질 6-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(239 ㎎, 0.464 mmol) 및 3,5-디플루오로페닐 보론산(2.0 eq., 0.928 mmol, 147 ㎎,)으로부터 표제 화합물을 "실시예 13, 단계 13-2"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 550.5.
단계 33-5, 트랜스-벤질 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-벤질 6-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(130 ㎎, 0.236 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 13, 단계 13-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 642.5.
단계 33-6, 트랜스-벤질 6-[6-(6-카르바모일피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-벤질 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.118 mmol) 및 6-브로모-피리딘-2-카르복실산 아미드(0.263 mmol, 55 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 636.4.
단계 33-7, 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드의 제조: 트랜스-벤질 6-[6-(6-카르바모일피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(30.4 ㎎)를 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖) 및 티오아니솔(0.1 ㎖)과 합하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에테르 중의 HCl(2.0 M, 0.5 ㎖)로 농축하여 23 ㎎의 원하는 생성물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 502.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 33에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다. 화합물 2-251은 MOM 보호된 2-브로모-3-히드록시-이소니코티노니트릴을 사용하여 생성하였다. 화합물 2-256은 3,4-디메톡시벤질 보호된 3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-올을 사용하여 생성하였다.
Figure pat00388
실시예 34, 트랜스-2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]-6-플루오로페놀(화합물 번호 2-144)
Figure pat00389
단계 34-1, 트랜스-벤질 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 트랜스-벤질 6-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(실시예 33, 단계 33-4)(50 ㎎, 0.09 mmol) 및 3-플루오로-2-히드록시페닐-보론산(2.0 eq., 0.18 mmol, 28 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 626.4.
단계 34-2, 트랜스-2-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-{옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일}퀴놀린-6-일]-6-플루오로페놀의 제조: 트랜스-벤질 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-플루오로-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(30 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 33, 단계 33-7"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+= 492.4.
실시예 35, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(메톡시이미노메틸)페놀(화합물 번호 2-243)
Figure pat00390
단계 35-1, 3-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드의 제조: 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드(4.144 g, 20 mmol)의 디클로로메탄 용액(100 ㎖)에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 eq., 30 mmol, 4.95 ㎖) 및 메톡시메틸 클로라이드(1.5 eq., 30 mmol, 2.28 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~25%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.575 g의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 245.2, 246.9.
단계 35-2, 2-(메톡시메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드의 제조: 3-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(10 mml, 2.45 g)의 무수 디옥산(30 ㎖) 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.10 eq., 1.0 mmol, 731 ㎎), 비스(피나콜라토)디보란(2.0 eq., 20 mmol, 5.08 g) 및 KOAc(3.0 eq., 30 mmol, 2.94 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2(0.05 eq., 0.5 mmol, 350 ㎎), 비스(피나콜라토)디보란(1.0 eq., 10 mmol, 2.5 g)을 첨가하고, N2로 버블링시켰다. 생성된 용액을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~5%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6.01 g의 표제 화합물을 얻었다.
단계 35-3, 벤질-트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-포르밀-2-(메톡시메톡시)페닐]퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 벤질-트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.166 mmol) 및 2-(메톡시메톡시)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드(0.33 mmol)로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. MS (M+1)+=680.4.
단계 35-4, 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤즈알데히드의 제조: 벤질-트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-포르밀-2-(메톡시메톡시)페닐]퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(30 ㎎, 0.044 mmol)를 트리플루오로아세트산(0.4 ㎖) 및 티오아니솔(0.02 ㎖)과 합하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. MTBE를 첨가하고, 분쇄된 고체를 여과 후 수집하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 502.4.
단계 35-5, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(메톡시이미노메틸)페놀의 제조: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤즈알데히드(20 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 18, 단계 18-2"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 531.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 35에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00391
실시예 36: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}아세트산(화합물 번호 2-201)
Figure pat00392
단계 36-1, 2-[4-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐 메틸 카르보네이트의 제조: {1-[6-(3-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-퀴놀린-4-일]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(167 ㎎, 0.30 mmol)의 DCM 용액(3.0 ㎖)에 피리딘(8.0 eq., 0.0.24 mmol, 0.19 ㎖) 및 메틸 클로로포르메이트(4.0 eq., 1.2 mmol, 0.090 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80에서 동일 온도에서 0.5 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 135 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 615.4.
단계 36-2, 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐 메틸 카르보네이트의 제조: 2-[4-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐 메틸 카르보네이트(135 ㎎)의 디클로로메탄(2.0 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(20 eq., 4.4 mmol, 0.34 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. MTBE를 반응 용액에 첨가하고, 고체 생성물을 분쇄하였다. 수집된 고체를 MeCN/물(0~80%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, MTBE로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에테르 중의 HCl(2.0 M 트리플루오로아세트산)로 농축하여 55 ㎎의 최종 화합물을 TFA 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 515.4.
실시예 37: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(화합물 번호 2-224)
Figure pat00393
단계 37-1, 벤질 트랜스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1 ℓ 밀봉된 시험관에 벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(40 g, 171.48 mmol, 1.00 equiv), 에탄올(400 ㎖), 암모늄(400 ㎖)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 70℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 700 ㎖의 물로 희석하였다. 유기물을 3×300 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 이로써 27 g(63%)의 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 251.1.
단계 37-2, 벤질 트랜스-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 트랜스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(27 g, 107.87 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(300 ㎖), (Boc)2O(23.5 g, 107.67 mmol, 1.00 equiv), 트리에틸아민(16.4 g, 162.07 mmol, 1.50 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 경유하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 이로써 24 g(63%)의 벤질 트랜스-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 351.2.
단계 37-3, tert-부틸 N-[트랜스-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 1 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 벤질 트랜스-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(24 g, 68.49 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(400 ㎖) 및 탄소상 팔라듐(2.4 g, 10%)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 H2 대기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이로써 14.5 g(98%)의 tert-부틸 N-[트랜스-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트를 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 217.1.
단계 37-4, N-[트랜스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-3,4-디클로로퀴놀린(8.5 g, 30.69 mmol, 1.00 equiv), NMP(80 ㎖), DIEA(7.9 g, 61.13 mmol, 2.00 equiv), tert-부틸 N-[트랜스-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(7.9 g, 36.53 mmol, 1.20 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 130℃에서 오일 배쓰 내에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 300 ㎖의 물로 희석하고, 3×100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2×300 ㎖의 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과한 후 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 경유하여 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하여 9 g(64%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 456.1.
단계 37-5, tert-부틸 N-[1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-옥소피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 500 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[트랜스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(9 g, 19.70 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(150 ㎖)을 넣고, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(13 g, 1.50 equiv)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 10 ㎖의 Na2S2O3 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 3×200 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 2×200 ㎖의 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의하여 제거한 후 농축하여 9 g(100%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 454.0.
단계 37-6, tert-부틸 N-[시스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 500 ㎖ 3목 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-옥소피페리딘-4-일]카르바메이트(9 g, 19.79 mmol, 1.00 equiv), 무수 옥솔란(100 ㎖)을 넣었다. 플라스크를 -78℃로 냉각시킨 후, L-셀렉트리드(25.7 ㎖, 1.30 equiv)를 적가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 -60℃에서 교반한 후, 30 ㎖의 에탄올을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 200 ㎖의 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 고체를 여과하여 제거한 후, 생성된 용액을 3×200 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 제거한 후 농축하였다. 미정제물을 C18 컬럼 상의 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 5 g(55%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+=456.1.
단계 37-7, 시스-4-아미노-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올의 제조: 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[시스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(4.8 g, 10.51 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(50 ㎖)을 넣었다. 그 후 트리플루오로아세트산(6 ㎖)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하여 4.5 g(91%)의 시스-4-아미노-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올을 TFA 염의 황색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 356.0.
단계 37-8, 벤질 N-[(시스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 디클로로메탄(80 ㎖) 중의 시스-4-아미노-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올(4.5 g, 9.56 mmol, 1.00 equiv)에 0℃에서 트리에틸아민(5 g, 49.41 mmol, 5.00 equiv)을 교반하면서 적가한 후, Cbz-OSu(3 g, 1.20 equiv)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 300 ㎖의 H2O로 희석하였다. 혼합물을 3×100 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 200 ㎖의 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 고체를 여과한 후 진공 하에서 농축하여 3.57 g(76%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 490.0.
단계 37-9, 벤질 N-[시스-1-[3-클로로-6-(3-시아노-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 벤질 N-[시스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(98 ㎎, 0.20 mmol) 및 3-시아노-2-히드록시페닐 보론산(0.5 ㎎, 0.81 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 7, 단계 7-2"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4으로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 529.2.
단계 37-10, 벤질 N-[시스-1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시에톡시)페닐]퀴놀린-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 미정제 벤질 N-[시스-1-[3-클로로-6-(3-시아노-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트 및 메톡시에틸 브로마이드(0.8 mmol, 0.125 ㎖)로부터 표제 화합물을 "실시예 10, 단계 10-2"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 587.4.
단계 37-11, 벤질 N-[시스-1-{6-[3-시아노-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 벤질 N-[시스-1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(2-메톡시에톡시)페닐]퀴놀린-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(0.078mmol, 46 ㎎) 및 3-플루오로-5-메틸-페닐보론산(0.235 mmol, 36 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 661.4.
단계 37-12, 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴의 제조: 벤질 N-[시스-1-{6-[3-시아노-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(0.05 mmol, 32 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 33, 단계 33-7"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 527.3.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 37에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다: 화합물 2-220은 2-219로부터 단계 37-10에 기재된 알킬화 조건을 사용하여 생성한 후, 단계 37-12에 기재된 바와 같이 보호기를 제거하였다.
Figure pat00394
실시예 38: 시스-4-아미노-1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올(화합물 번호 2-227)
Figure pat00395
단계 38-1, tert-부틸 N-[시스-1-[3-클로로-6-(3-플루오로-2-포르밀페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[시스-1-(6-브로모-3-클로로퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(120 ㎎, 0.26 mmol, 1.00 equiv, "실시예 37, 단계 37-6"에서 생성됨), 테트라히드로푸란/H2O(3 ㎖), (3-플루오로-2-포르밀페닐)보론산(177.6 ㎎, 1.06 mmol, 4.00 equiv), K3PO4(168 ㎎, 0.79 mmol, 3.00 equiv), Pd2(dba)3 클로로포름(14.4 ㎎, 0.05 equiv), P(t-Bu)3(7.2 ㎎, 0.10 equiv)를 넣었다. 생성된 용액을 4 시간 동안 30℃에서 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 100 ㎎(76%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 500.2.
단계 38-2, N-[시스-1-[6-(3-플루오로-2-포르밀페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 질소의 불활성 대기로 퍼징 및 유지한 8 ㎖ 바이알에 tert-부틸 N-[시스-1-[3-클로로-6-(3-플루오로-2-포르밀페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(100 ㎎, 0.20 mmol, 1.00 equiv), (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산(62 ㎎, 0.40 mmol, 2.00 equiv), Pd(암포스)Cl2(9 ㎎, 0.05 equiv), K3PO4(65 ㎎, 0.31 mmol, 3.00 equiv), 톨루엔/H2O(2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 60 ㎎(52%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 574.2.
단계 38-3, tert-부틸 N-[시스-1-(6-[3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 8 ㎖ 바이알에 tert-부틸 N-[시스-1-[6-(3-플루오로-2-포르밀페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(60 ㎎, 0.10 mmol, 1.00 equiv), 메탄올(2 ㎖), 피리딘(41 ㎎, 0.52 mmol, 3.00 equiv), HO-NH2.HCl(15 ㎎, 2.00 equiv)을 넣었다. 생성된 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축하여 80 ㎎(미정제)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 589.3.
단계 38-4, 시스-4-아미노-1-(6-{3-플루오로-2-(히드록시이미노메틸)페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올의 제조: 8 ㎖ 바이알에 tert-부틸 N-[시스-1-(6-[3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)-3-히드록시피페리딘-4-일]카르바메이트(80 ㎎, 0.14 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(1 ㎖), 트리플루오로아세트산(0.25 ㎖)을 넣었다. 생성된 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에서 농축하였다. 미정제물을 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 28.5 ㎎(40%)의 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 489.2.
실시예 39: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴(화합물 번호 2-254)
Figure pat00396
단계 39-1, 5-브로모-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴의 제조: 4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴(1.0 mmol, 120 ㎎)의 HOAc 용액(2.2 ㎖)에 1.0 ㎖ HOAc 중의 Br2(1.2 eq., 1.2 mmol, 0.062 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, i-PrOH(3 ㎖) 중에서 슬러리로 만들고, 여과하여 100 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+1)+=199.1.
단계 39-2, 5-브로모-4-옥소-1-(프로프-2-엔-1-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴의 제조: 5-브로모-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴(77 ㎎, 0.4 mmol)의 DMF 용액(1.0 ㎖)에 K2CO3(2.0 eq., 0.8 mmol, 110 ㎎) 및 알릴 브로마이드(1.5 eq., 0.6 mmol, 0.052 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트/DCM(0~50%)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 35 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 239.1.
단계 39-3, 벤질 트랜스-6-{6-[5-시아노-4-옥소-1-(프로프-2-엔-1-일)-1,4-디히드로피리딘-3-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 5-브로모-4-옥소-1-(프로프-2-엔-1-일)-1,4-디히드로피리딘-3-카르보니트릴(0.07 mmol, 17 ㎎) 및 트랜스-벤질 6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.1 mmol, 실시예 33, 단계 33-5에서 생성함)로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 미정제 물질을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+: 674.5.
단계 39-4, 벤질 트랜스-6-[6-(5-시아노-4-히드록시피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 미정제 트랜스-6-{6-[5-시아노-4-옥소-1-(프로프-2-엔-1-일)-1,4-디히드로피리딘-3-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 THF 용액(1.0 ㎖)에 Pd2(dba)3(0.1 eq., 0.007 mmol, 7.0 ㎎), dppb(0.2 eq., 0.014 mmol, 7.0 ㎎) 및 티오살리실산(4.5 eq., 0.32 mmol, 50 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 용액을 N2 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 미정제 물질을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 634.4.
단계 39-5, 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴의 제조: 미정제 벤질 트랜스-6-[6-(5-시아노-4-히드록시피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 "실시예 33, 단계 33-7"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 500.4.
실시예 40: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올(화합물 번호 2-258)
Figure pat00397
단계 40-1, 2-브로모-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘의 제조: 2-브로모-4-메틸-피리딘-3-올(0.516 mmol, 100 ㎎)의 디클로로메탄 용액(3.0 ㎖)에 DIPEA(1.5 eq., 0.774 mmol, 0.13 ㎖) 및 클로로메틸 메틸 에테르(1.5 eq., 0.774 mmol, 0.06 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~25%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 80 ㎎의 표제 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 232.2.
단계 40-2, tert-부틸 트랜스-6-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 3-브로모-4,6-디클로로-퀴놀린(5.78 mmol, 1.6 g)의 무수 DMSO(8 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0 eq., 23.1 mmol, 3.82 ㎖) 및 tert-부틸 트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(1.0 eq., 5.78 mmol, 1.4 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 140℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.31 g의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 482.2.
단계 40-3, tert-부틸 트랜스-6-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(2.05 g, 4.24 mmol)의 THF 용액(25 ㎖)에 3,5-디플루오로-페닐보론산(2.0 eq., 6.48 mmol, 1.34 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(0.05 eq., 0.21 mmol, 276 ㎎) 및 K3PO4·H2O(4.0 eq., 17.0 mmol, 3.9 g)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 2.5 ㎖ 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, LCMS 분석은 원하는 생성물로의 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.80 g의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다. MS (M+H)+= 516.3.
단계 40-4, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: Pd2(dba)3(0.05 eq., 0.0.01 mmol, 9.2 ㎎) 및 Xphos(0.10 eq., 0.02 mmol, 9.6 ㎎), tert-부틸 트랜스-6-[6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.2 mmol, 103 ㎎), 비스(피나콜라토)디보란(2.0 eq., 0.4 mmol, 102 g) 및 KAc(3.0 eq., 0.6 mmol, 59 ㎎)를 무수 디옥산(2 ㎖)에 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 미정제 반응 용액을 추가로 처리하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+H)+= 608.4.
단계 40-5, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘-2-일]퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 단계 40-4의 미정제 용액에 2-브로모-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘(3.0 eq., 0.6 mmol, 139 ㎎), Pd(암포스)Cl2(0.15 eq., 0.03 mmol, 21 ㎎), K2CO3(3.0 eq., 0.6 mmol, 83 ㎎) 및 H2O(0.2 ㎖)을 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비를 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 55 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+H)+= 633.5.
단계 40-6, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘-2-일]퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(55 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 TFA(0.25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 34 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 489.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 40에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다. 화합물 2-259는 2-브로모-3-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]피리딘으로부터 생성하고, 보호기의 제거는 TFA 중에서 90℃에서 티오아니솔의 존재하에서 가열하여 달성하였다.
Figure pat00398
실시예 41: N-[(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)메틸리덴]히드록실아민(화합물 번호 2-264)
Figure pat00399
단계 41-1, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-포르밀피리딘-3-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.2 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 3-브로모-2-포르밀피리딘(1.25 eq., 0.25 mmol, 50 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 64 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+1)+= 587.5.
단계 41-2, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-포르밀피리딘-3-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(64 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 피리딘(8.0 eq., 0.88 mmol, 0.07 ㎖) 및 히드록실아민의 HCl 염(4.0 eq., 0.44 mmol, 32 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 41-3, N-[(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)메틸리덴]히드록실아민의 제조: 단계 41-4로부터의 미정제 디클로로메탄 용액에 TFA(0.75 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 42 ㎎의 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 502.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 41에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00400
실시예 42: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴(화합물 번호 2-262)
Figure pat00401
단계 42-1, tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.3 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 2-클로로-3-플루오로-4-시아노피리딘(3.0 eq., 1.0 mmol, 156 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 602.5.
단계 42-2, tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-시아노-3-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: 미정제 tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-시아노-3-플루오로피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 DMSO 용액(3.0 ㎖)에 DIPEA 및 2,4-디메톡시벤질아민(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 150 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 749.5.
단계 42-3, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-시아노-3-{[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노}피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(150 ㎎)를 TFA(3.0 ㎖) 및 티오아니솔(0.2 ㎖)과 합하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 44 ㎎의 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 499.2.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 42에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00402
실시예 43, 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민(화합물 번호 2-246)
Figure pat00403
단계 43-1, tert-부틸 트랜스-6-[6-(2-아미노피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.2 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 3-브로모-2-아미노피리딘(2.0 eq., 0.4 mmol, 71 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 70 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 574.6.
단계 43-2, 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[6-(2-아미노피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(70 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 TFA(0.25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 EtOEt 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 44 ㎎의 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 474.2.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 43에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00404
실시예 44, 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴(화합물 번호 2-244)
Figure pat00405
단계 44-1, tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-아미노-5-시아노피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.15 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 4-아미노-5-브로모니코티노니트릴(1.5 eq., 0.23 mmol, 47 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 53 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+1)+= 599.4.
단계 44-2, 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[6-(4-아미노-5-시아노피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(53 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 TFA(0.25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에틸 에테르 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 44 ㎎의 최종 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 499.4.
실시예 45, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민(화합물 번호 2-269)
Figure pat00406
단계 45-1, tert-부틸 트랜스-6-[6-(3-아미노-4-포르밀피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.15 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 3-아미노-2-브로모피리딘-4-카르브알데히드(2.0 eq., 0.30 mmol, 64 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 MeOH/DCM(0~3%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 60 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+1)+= 602.5.
단계 45-2, tert-부틸 트랜스-6-(6-{3-아미노-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-2-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(2-포르밀피리딘-3-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(60 ㎎)의 디클로로메탄 용액(1.0 ㎖)에 피리딘(8.0 eq., 0.80 mmol, 0.08 ㎖) 및 메톡시아민의 HCl 염(4.0 eq., 0.40 mmol, 32 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 완전 소비 및 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 용액을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 631.5.
단계 45-3, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민의 제조: 단계 45-2로부터의 미정제 디클로로메탄 용액에 TFA(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에틸 에테르 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 47 ㎎의 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 531.4.
실시예 46, 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-올(화합물 번호 2-248)
Figure pat00407
단계 46-1, 3-브로모-2-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]피리딘의 제조: 3-브로모-2-히드록시피리딘(2.0 mmol, 348 ㎎)의 THF 용액(5.0 ㎖)에 PPh3(1.5 eq., 3.0 mmol, 786 ㎎), 3,4-디메톡시벤질 알콜(1.2 eq., 2.4 mmol, 0.356 ㎖) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)(1.2 eq., 2.4 mmol, 0.46 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 EtOAc/헥산(0~30%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 227 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 324.0.
단계 46-2, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.42 mmol, 워크업 및 Na2SO4로 건조시킨 후 미정제물을 농축시킴, "실시예 40, 단계 40-4") 및 3-브로모-2-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]피리딘(1.66 eq., 0.69 mmol, 227 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 86 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 725.7.
단계 46-3, 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-올의 제조: tert-부틸 (4aR,8aR)-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(86 ㎎)를 TFA(1.5 ㎖) 및 티오아니솔(0.3 ㎖)과 합하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, MeCN/물(0~40%)로 용출시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 포화 NaHCO3/NaCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 에틸 에테르 중의 HCl(2.0 M, 1.0 ㎖)로 농축하여 18 ㎎의 표제 화합물을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+H)+= 475.2.
실시예 47, 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 4-1)
Figure pat00408
단계 47-1, 6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-올의 제조: 아세트산(20 ㎖) 중의 6-브로모-1,8-나프티리딘-4-올(1.14 g, 5.07 mmol)의 용액에 NCS(0.81 g, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 아세트산 및 물으로 세정하여 표제 화합물(0.73 g, 2.79 mmol, 55.1% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. (M+1)+= 259.0.
단계 47-2, 6-브로모-3,4-디클로로-1,8-나프티리딘의 제조: 6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-올(0.73 g, 2.79 mmol)에 POCl3(3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물(0.66 g, 2.36 mmol, 84.6% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. (M+1)+= 279.0.
단계 47-3, tert-부틸 N-[1-(6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 6-브로모-3,4-디클로로-1,8-나프티리딘(0.657 g, 2.364 mmol) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.916 g, 3.546 mmol)의 혼합물에 DMSO(8 ㎖) 및 DIEA(1.2 ㎖, 6.892 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 고체를 진공 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하였다. 미정제 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.92 g, 2.09 mmol, 88.3% 수율)을 담오렌지색 고체로서 얻었다. (M+1)+= 441.3.
단계 47-4, tert-부틸 N-(1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-1,8-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 tert-부틸 N-[1-(6-브로모-3-클로로-1,8-나프티리딘-4-일)피페리딘-4-일]카르바메이트(0.275 g, 0.622 mmol), 2-메톡시메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조니트릴(0.216 g, 0.747 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐/트리-tert-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(40.5 ㎎, 0.031 mmol) 및 K3PO4·H2O(0.57 g, 2.49 mmol)의 혼합물에 THF(5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 10 분 동안 버블링시킨 후, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(211.4 ㎎, 0.40 mmol, 64.8% 수율)을 중간 갈색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 524.4.
단계 47-5, tert-부틸 N-(1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조: 밀봉된 시험관 내에서 tert-부틸 N-(1-{3-클로로-6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-1,8-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트(106.8 ㎎, 0.20 mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산(64.4 ㎎, 0.41 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(14.4 ㎎, 0.02 mmol) 및 K2CO3(84.6 ㎎, 0.61 mmol)의 혼합물에 디옥산(3 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2(g)로 10 분 동안 버블링시킨 후, 100℃에서 50 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(104.8 ㎎, 0.17 mmol, 85.3% 수율)을 갈색 검으로서 얻었다. MS (M+1)+= 602.6.
단계 47-6, 3-[5-(4-아미노-피페리딘-1-일)-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴의 제조: DCM(0.8 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(1-{6-[3-시아노-2-(메톡시메톡시)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-4-일}피페리딘-4-일)카르바메이트(104.8 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 TFA(0.2 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(55.5 ㎎, 0.12 mmol, 69.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MS (M+1)+= 458.2.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 47에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00409
실시예 48, 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴(화합물 번호 2-270)
Figure pat00410
단계 48-1, 벤질 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.82 mmol)의 디클로로메탄 용액(5.0 ㎖)에 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(1.5 eq., 1.24 mmol, 310 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 286 ㎎을 무색 오일로서 얻었다. MS (M+1)+= 377.5.
단계 48-2, 벤질 3-(아제티딘-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: 벤질 3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트(286 ㎎)를 디옥산 중의 HCl(4.0 M, 4.0 ㎖)과 합하고, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물 200 ㎎을 HCl 염으로서 얻었다. MS (M+1)+= 277.1.
단계 48-3, 벤질 3-[1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)아제티딘-3-일]모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: 벤질 3-(아제티딘-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트(0.72 mmol) 및 3-브로모-4,6-디클로로-퀴놀린(1.40 eq., 1.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-2"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 516.2.
단계 48-4, 벤질 3-{1-[6-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: 벤질 3-[1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-4-일)아제티딘-3-일]모르폴린-4-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 미정제물을 워크업시키고, 건조시키고, 농축하고, 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 546.5.
단계 48-5, 벤질 3-{1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트의 제조: 미정제 벤질 3-{1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트 및 3-시아노-2-히드록시페닐-보론산(5.0 eq., 0.5 mmol, 75 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 12, 단계 12-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 백색 고체로서 생성하였다. 반응 미정제물을 워크업시키고, 건조시키고, 농축하고, 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다. MS (M+1)+= 629.4.
단계 48-6, 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴의 제조: 미정제 벤질 3-{1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]아제티딘-3-일}모르폴린-4-카르복실레이트(50 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 33, 단계 33-7"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 495.5.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 48에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00411
실시예 49, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-에티닐피리딘-3-아민(화합물 번호 2-277)
Figure pat00412
단계 49-1, tert-부틸 트랜스-6-[6-(3-아미노-4-클로로피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(0.275 mmol 미정제, "실시예 40, 단계 40-4") 및 2-브로모-4-클로로-피리딘-3-아미노피리딘(2.0 eq., 0.55 mmol, 120 ㎎)으로부터 표제 화합물을 "실시예 40, 단계 40-5"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 82 ㎎의 원하는 생성물을 얻었다. MS (M+1)+= 608.3.
단계 49-2, tert-부틸 트랜스-6-(6-{3-아미노-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트: tert-부틸 트랜스-6-[6-(3-아미노-4-클로로피리딘-2-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(26 ㎎, 0.041 mmol) 및 1-트리부틸스타닐-2-트리메틸실릴아세틸렌(3.0 eq., 0.123 mmol, 0.048 ㎖)의 톨루엔 용액에 Pd(암포스)Cl2(0.2 eq., 5.9 ㎎)를 첨가하였다. N2를 반응 용액을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(0~50%)으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 16 ㎎의 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 670.6.
단계 49-3, 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-에티닐피리딘-3-아민의 제조: THF/MeOH 용액(2:1, 3.0 ㎖)에 tert-부틸 트랜스-6-(6-{3-아미노-4-[2-(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(16 ㎎, 0.024 mmol) 및 K2CO3(3.0 eq., 10 ㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄(1.0 ㎖) 중에 용해시키고, TFA(0.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (M+1)+= 498.4.
하기 화합물은 필요할 경우 적절한 시약 및 기질로 치환하여 실시예 49에 기재된 바와 유사한 방식으로 생성하였다:
Figure pat00413
실시예 50, 1-(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)-3-메톡시우레아(화합물 번호 2-273)
Figure pat00414
단계 50-1, tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(메톡시카르바모일)아미노]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[6-(2-아미노피리딘-3-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(92 ㎎, 0.16 mmol, "실시예 43, 단계 43-1")로부터 표제 화합물을 "실시예 26, 단계 26-3"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 647.3.
단계 50-2, 1-(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)-3-메톡시우레아의 제조: tert-부틸 트랜스-6-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(메톡시카르바모일)아미노]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-1-카르복실레이트(43 ㎎)로부터 표제 화합물을 "실시예 26, 단계 26-4"에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성하였다. MS (M+1)+= 547.4.
실시예 51, 화합물 2-19의 2-190 및 2-193으로의 키랄 SFC 분리
3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴(2-19, 2.1 g)의 2종의 거울상이성질체는 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴(2-190) 및 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴(2-193)이었다. 2종의 거울상이성질체를 키랄 SFC에 의하여 하기 기재된 조건을 사용하여 분리하였다. SFC 350, 컬럼: 키랄팩 AD-H, 50×250 ㎜, 5 ㎛; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.1% 디에틸아민을 함유하는 MeOH; 유량: 150 g/min; 구배: 50% B; 주입 부피: 1 ㎖(MeOH 중의 57.5 ㎎/㎖); 사이클 시간: 4 분; 검출기, 220 ㎚. 이로써 담황색 고체로서 피크 1(거울상이성질체 A; Rt=1.924 min; 837.7 ㎎) 및 담황색 고체로서 피크 2(거울상이성질체 B, Rt=3.493 min; 830.1 ㎎)를 수집하였다.
MS (M+1)+= 2-190 및 2-193 둘다의 경우 499.2.
실시예 A-1: 비경구 약학 조성물
주사(피하, 정맥내)에 의한 투여에 적절한 비경구 약학 조성물을 생성하기 위하여, 1-100 ㎎의 화학식 (I)의 화합물의 수용성 염 또는 그의 허용 가능한 염 또는 용매화물을 멸균수 중에 용해시킨 후, 10 ㎖의 0.9% 멸균 염수와 혼합하였다. 적절한 완충제뿐 아니라 임의적인 산 또는 염기를 임의로 첨가하여 pH를 조절한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적절한 투여 단위 형태로 혼입한다.
실시예 A-2: 경구 액제
경구 전달용 약학 조성물을 생성하기 위하여, 충분량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 물(임의적인 가용화제(들), 임의적인 완충제(들) 및 맛 차폐 부형제와 함께)에 첨가하여 20 ㎎/㎖ 액제를 제공한다.
실시예 A-3: 경구 정제
정제는 20-50 중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 20-50 중량%의 미정질 셀룰로스, 1-10 중량%의 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 및 1-10 중량%의 스테아르산마그네슘 또는 기타 적절한 부형제를 혼합하여 생성한다. 정제는 직접 압축에 의하여 생성한다. 압축된 정제의 총 중량은 100-500 ㎎에서 유지한다.
실시예 A-4: 경구 캡슐
경구 전달용 약학 조성물을 생성하기 위하여, 10-500 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 전분 또는 기타 적절한 분말 블렌드와 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적절한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위로 혼입한다.
또 다른 실시양태에서, 10-500 ㎎의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 사이즈 4 캡슐 또는 사이즈 1 캡슐(히프로멜로스 또는 경질 젤라틴)에 넣고, 캡슐을 닫았다.
실시예 A-5: 국소 겔 조성물
약학적 국소 겔 조성물을 생성하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염을 히드록시프로필 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트 및 정제된 알콜 USP와 혼합한다. 그 후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적절한 용기, 예컨대 튜브에 혼입한다.
실시예 B-1: SSTR 검정
SSTR2 효능제에 대한 작용적 검정
일반적인 개요: 5종의 SSTR 서브타입 모두는 효능제에 의하여 활성화시 세포내 시클릭 AMP(cAMP)에서 감소를 초래하는 Gi 커플링된 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)이다. 그러므로, 세포내 cAMP 레벨의 측정은 본 발명의 화합물이 SSTR 서브타입의 효능제인지의 여부를 평가하는데 사용될 수 있다(John Kelly, Troy Stevens, W. Joseph Thompson, and Roland Seifert, Current Protocols in Pharmacology, 2005,2.2.1-2.2). 사람 SSTR2 세포내 cAMP 검정은 하기에 기재되어 있다. 사람 SSTR1, 3, 4 및 5 검정은 SSTR2의 동일한 프로토콜을 따른다.
cAMP 검정 프로토콜:
검정 4일 전, 사람 SSTR2를 안정하게 발현시키는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO-K1, ATCC #CCL-61) 5,000개를 10% 공여체 소 혈청(제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-Products) #100-506), 100 U/㎖ 페니실린; 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신; 2 mM L-글루타민(제미니 바이오-프로덕츠 #400-110) 및 0.2 ㎎/㎖ 히그로마이신 B(골드바이오(GoldBio) #31282-04-9)가 보충된 햄 F12 성장 배지(써모피셔(ThermoFisher) #10-080-CM) 중의 96웰 조직 배양 처리된 플레이트의 각각의 웰에서 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양한다. 검정 당일에, 배지를 흡인시키고, 세포를 50 ㎕의 1.6 μM NKH477(시그마(Sigma) #N3290) + 검정 완충제 중의 본 발명의 화합물의 각종 희석액[1× 행크스 평형 염 용액(써모피셔 #SH3058802), 0.5 mM HEPES pH 7.4, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.2 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX, VWR #200002-790)]으로 처리한다. 세포를 20 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다(본 발명의 화합물의 최종 농도는 통상적으로 0-10,000 nM이다). 세포를 50 ㎕의 용해 완충액(HRTF cAMP 키트, 시스바이오(Cisbio))으로 처리한다. 용해액을 384웰 플레이트로 옮기고, cAMP 검출 및 가시화 항체를 첨가하고, 1-24 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 시간 분해 형광 신호는 테칸(Tecan) M1000Pro 멀티플레이트 리더로 판독한다. 세포내 cAMP 농도는 표준 곡선으로의 회귀에 의하여 계산하고, 본 발명의 화합물의 농도에 대하여 플롯팅하고, 화합물의 EC50을 표준 방법을 이용하여 계산한다. 모든 데이타 도수조작은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v6으로 한다.
화합물의 예시의 생물학적 활성은 사람 SST2R에 의한 cAMP 활성의 억제를 계산하여 하기 표에 예시하며, 여기서 A는 <10 nM을 의미하며; B는 ≥10 nM 및 <100 nM을 의미하며; C는 ≥100 nM 및 <1,000 nM을 의미하며; D는 ≥1,000 nM을 의미한다.
Figure pat00415
Figure pat00416
Figure pat00417
Figure pat00418
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자에게 시사되는 각종 수정예 또는 변경예는 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 (A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체:
    Figure pat00419

    상기 식에서,
    RA는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클인 비치환 또는 치환된 고리 A이며, 고리 A가 치환될 경우, 고리 A는 m개의 Rc 및 n개의 Rd로 치환되며;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
    m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    RB는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클인 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
    p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    X는 CRf 또는 N이며;
    Y는 CRf 또는 N이며;
    Z는 CRf 또는 N이며;
    Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
    R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
    L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
    L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
    t는 1 또는 2이며;
    각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
    각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R4 및 R6은 각각 수소 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
    각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L1은 존재하지 않거나, -CH2-, -CHCH3- 또는 -CH(CH2CH3)-이며;
    L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
    L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 N이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 N이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 N이며;
    또는 X는 N이고; Y는 N이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 N이고; Z는 N이며;
    또는 X는 N이고; Y는 N이고; Z는 N인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Re는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3이며;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클인 비치환 또는 치환된 고리 A이고;
    RB는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클인 비치환 또는 치환된 고리 B인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 비치환 또는 치환된 페닐, 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴인 비치환 또는 치환된 고리 A이며;
    RB는 비치환 또는 치환된 페닐, 1-4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 0-4개의 N 원자 및 1개의 O 또는 S 원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴인 비치환 또는 치환된 고리 B인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 푸라닐, 비치환 또는 치환된 피롤릴, 비치환 또는 치환된 옥사졸릴, 비치환 또는 치환된 티아졸릴, 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 비치환 또는 치환된 피라졸릴, 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 비치환 또는 치환된 테트라졸릴, 비치환 또는 치환된 이속사졸릴, 비치환 또는 치환된 이소티아졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사디아졸릴, 비치환 또는 치환된 티아디아졸릴, 비치환 또는 치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 비치환 또는 치환된 피라지닐, 비치환 또는 치환된 피리다지닐 또는 비치환 또는 치환된 트리아지닐인 비치환 또는 치환된 고리 A이며;
    RB는 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 푸라닐, 비치환 또는 치환된 피롤릴, 비치환 또는 치환된 옥사졸릴, 비치환 또는 치환된 티아졸릴, 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 비치환 또는 치환된 피라졸릴, 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 비치환 또는 치환된 테트라졸릴, 비치환 또는 치환된 이속사졸릴, 비치환 또는 치환된 이소티아졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사디아졸릴, 비치환 또는 치환된 티아디아졸릴, 비치환 또는 치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 비치환 또는 치환된 피라지닐, 비치환 또는 치환된 피리다지닐 또는 비치환 또는 치환된 트리아지닐인 비치환 또는 치환된 고리 B인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RA는
    Figure pat00420
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RA는
    Figure pat00421
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RA는
    Figure pat00422
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체:
    Figure pat00423

    상기 식에서,
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
    m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    RB는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 피리디닐인 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 여기서 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
    p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    X는 CRf 또는 N이며;
    Y는 CRf 또는 N이며;
    Z는 CRf 또는 N이며;
    Re는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, -CN, -OH 또는 -OR14이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
    R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R7은 수소 또는 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 -CHR8-이며;
    L2는 -CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
    L3은 -CH2-, -CH2CH2-이거나 또는 존재하지 않으며;
    R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
    각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RB는
    Figure pat00424
    ,
    Figure pat00425
    ,
    Figure pat00426
    또는
    Figure pat00427
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RB는
    Figure pat00428
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RB는
    Figure pat00429
    ,
    Figure pat00430
    ,
    Figure pat00431
    또는
    Figure pat00432
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, RB는
    Figure pat00433
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C=N(R14)OR15이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14 또는 -CH2NR15C(=O)R14이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬) 또는 -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬)인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2NH2, -CH2NHCH3 또는 -CH2N(CH3)2이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C=N(R15)OR15 또는 N(R15)SO2R14이며;
    Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4-7원 헤테로사이클, -CN, -OH, -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4헤테로알킬), -O-(비치환 또는 치환된 C1-C4플루오로알킬), -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, -N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, 또는 -C(=NR15)N(R15)2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHOCH3, -C(=O)N(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHCH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, CH(CF3)NH2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -OCH2OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -C(=O)NHOCH3, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -CH2C(=O)NH2, -NH2, NHCO2CH3, NHSO2CH3, NH(C=O)NHCH3, NH(C=O)NHOCH3, CH(CF3)NH2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, NH2, NHCO2CH3, NH(C=O)NHOCH3, CH2(C=O)NH2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 N이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 N이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 N이며;
    또는 X는 N이고; Y는 N이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 N이고; Z는 N이며;
    또는 X는 N이고; Y는 N이고; Z는 N이며;
    L1은 존재하지 않거나, -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(CH2CH3)-이며;
    그리고 L2는 -CH2-이고, L3은 -CH2-이며;
    또는 L2는 존재하지 않고, L3은 -CH2CH2-이며;
    또는 L2는 존재하지 않거나 또는 L3은 존재하지 않으며;
    또는 L2는 존재하지 않거나 또는 L3은 -CH2-인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C6헤테로시클로알킬이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C6헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
    R3은 수소이며;
    R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R7은 수소 또는 C1-C4알킬이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4 내지 7원 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    R2는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2F, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 시클로프로필, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐인 고리 C를 형성하며;
    R3은 수소이며;
    R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2이며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R7은 수소, -CH3 또는 -CH2CH3이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00434
    은
    Figure pat00435
    또는
    Figure pat00436
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pat00437
    은
    Figure pat00438
    ,
    Figure pat00439
    ,
    Figure pat00440
    또는
    Figure pat00441
    인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체:
    Figure pat00442
  31. 제30항에 있어서, 화합물은
    Figure pat00443
    또는
    Figure pat00444
    의 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  32. 제30항에 있어서, 화합물은
    Figure pat00445
    또는
    Figure pat00446
    의 구조 중 하나를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체:
    Figure pat00447
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, 3-플루오로프로필, 3-메톡시프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, 시클로부틸, tert-부틸 또는 옥세타닐이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 아제티디닐, 비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 피페라지닐 또는 비치환 또는 치환된 아제파닐인 고리 C를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소이며;
    R2는 수소인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이며;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOH)H, -C(=NOCH3)H, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, 아제티디닐 또는 피롤리디닐이며;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2OCH3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHOCH3, -NH2, -NHCO2CH3, -NH(C=O)NHOCH3, -CH2(C=O)NH2이며;
    Re는 수소, F, Cl, Br, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이며;
    각각의 Rf는 수소이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 수소이며;
    R5는 수소, F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH2CH3, -OCF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3 또는 -C(=O)N(CH3)2이며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 티오모르폴리닐 또는 비치환 또는 치환된 피페라지닐로부터 선택된 비치환 또는 치환된 모노시클릭 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3 또는 -OCF3이며;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3이며;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)NH2, -C(=NOH)H 또는 -C(=NOCH3)H이며;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, F, Cl, -CH3, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCF3 또는 -NH2이며;
    X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 N이고; Y는 CRf이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 N이고; Z는 CRf이며;
    또는 X는 CRf이고; Y는 CRf이고; Z는 N이며;
    Re는 수소, F 또는 Cl이며;
    각각의 Rf는 수소이며;
    R1은 수소이며;
    R2는 수소이며;
    R5는 수소이며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모르폴리닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  38. 1-1: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-2: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-3: 1-[6,7-디클로로-3-(3,5-디메틸페닐)신놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    1-4: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-5: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-6: 3-{4-[시스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-7: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-8: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-9: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-10: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-11: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-12: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-13: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-14: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-15: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-3-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-16: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-17: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-18: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-19: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-20: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-21: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    1-22: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-23: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-24: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-25: 3-[7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-26: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-27: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-28: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    1-29: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로페놀;
    1-30: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-31: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-32: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-33: 3-[3-(3,5-디클로로페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-34: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-35: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-36: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(2-플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-37: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-38: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-39: 3-[7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-40: 3-[3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피페리딘-1-일}신놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    1-41: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-42: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    1-43: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드;
    1-44: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-클로로-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]피리딘-4-카르복스아미드;
    1-45: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일]-6-플루오로-3-메틸페놀;
    1-46: 3-{4-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-47: 3-{4-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-48: 3-{4-[시스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-49: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    1-50: 3-[3-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-{1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}신놀린-6-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    1-51: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디클로로페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    1-52: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    1-53: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    1-54: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    1-55: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    1-56: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    1-57: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)신놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    1-58: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)신놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  39. 2-1: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-2: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-3: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-4: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}벤조니트릴;
    2-5: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]벤조니트릴;
    2-6: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]페놀;
    2-7: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    2-8: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    2-9: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    2-10: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-11: 1-[3-(3,5-디클로로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-12: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-13: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-14: 3-{4-[3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로벤즈아미드;
    2-15: 3-{4-[3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-16: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-17: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-18: 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-19: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-20: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-21: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-22: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-23: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-24: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-플루오로에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-25: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(프로판-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-26: 3-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로벤즈아미드;
    2-27: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-28: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-플루오로프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-29: 3-(4-{3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-30: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-31: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-32: 3-{4-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-3-(3-클로로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-33: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥세탄-3-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-34: 3-(4-{3-[(시클로펜틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-35: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-36: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피페라진-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-37: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥산-4-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-38: 2-(4-{3-[(에틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-6-플루오로-3-메틸페놀;
    2-39: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-40: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-41: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(1-히드록시부탄-2-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-42: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-43: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-44: 3-[4-(3-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-45: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(옥솔란-3-일)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-46: 3,6-디플루오로-2-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]페놀;
    2-47: 3-(4-{3-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-48: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-49: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-50: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(피페리딘-1-일메틸)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-51: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(2-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-52: 2,6-디플루오로-4-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]페놀;
    2-53: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-54: 5-플루오로-3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-(3-{[(3-히드록시프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-일)퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-55: 4-플루오로-6-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-{3-[(프로필아미노)메틸]아제티딘-1-일}퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    2-56: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}아세트산;
    2-57: 4-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}부탄산;
    2-58: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-59: 3-{4-[(3R,4R)-4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-60: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-61: 3-{4-[(3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-62: 3-{4-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-63: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-64: 2-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노펜옥시}에틸 아세테이트;
    2-65: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-히드록시에톡시)벤조니트릴;
    2-66: 3-{4-[(3R,4S)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-67: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(1,3-디히드록시프로판-2-일)옥시]벤즈아미드;
    2-68: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-69: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-[3-플루오로-5-(옥세탄-3-일옥시)페닐]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-70: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-플루오로-5-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-71: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-72: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-73: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴;
    2-74: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-[5-플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일]퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-75: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-카르보니트릴;
    2-76: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-카르복스아미드;
    2-77: 2-아미노-3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]벤조니트릴;
    2-78: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-79: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-{3-[(에톡시이미노)메틸]-5-플루오로페닐}퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-80: 6-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    2-81: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-[-(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-82: 3-(4-{3-[(1S)-1-아미노프로필]아제티딘-1-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일)-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-83: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
    2-84: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-85: 6-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-카르복스아미드;
    2-86: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}메탄술폰아미드;
    2-87: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(2-메톡시에톡시)메톡시]벤조니트릴;
    2-88: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-(아제티딘-1-카르보닐)페놀;
    2-89: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-90: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-91: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-92: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-93: 프로판-2-일 트랜스-4-아미노-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3-에티닐-2-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    2-94: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-95: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-96: 3-{4-[시스-4-아미노-3-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-97: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-98: 3-{4-[시스-4-아미노-3-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-99: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-100: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-101: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-102: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-103: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-104: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-105: 3-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-106: 3-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-107: 3-{4-[시스-4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-108: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
    2-109: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
    2-110: 2-{4-[트랜스-데카히드로피리도[3,4-b][1,4]옥사제핀-7-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
    2-111: 2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
    2-112: 2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로-3-메틸페놀;
    2-113: 시스-4-아미노-1-[6-(3,5-디플루오로-2-히드록시-6-메틸페닐)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-올;
    2-114: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-115: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-116: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-117: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-3,4-디플루오로-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-118: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4-플루오로-6-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-119: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-120: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-121: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-122: 시스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-5,6-디플루오로-2-히드록시페닐)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르보니트릴;
    2-123: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-3,4,6-트리플루오로페닐}카르바메이트;
    2-124: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}카르바메이트;
    2-125: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-시아노피리딘-4-일}카르바메이트;
    2-126: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-127: 1-(6-{3-클로로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-128: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(히드록시이미노)메틸]벤조니트릴;
    2-129: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(메톡시이미노)메틸]페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-130: 1-(6-{3-클로로-2-[(메톡시이미노)메틸]페닐}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-131: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]벤조니트릴;
    2-132: 1-{6-[3-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-아민;
    2-133: 1-{6-[2-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일}피페리딘-4-아민;
    2-134: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로-3,4-디플루오로페놀;
    2-135: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-클로로-3,4-디플루오로페놀;
    2-136: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로-4-플루오로페놀;
    2-137: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로페놀;
    2-138: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-클로로페놀;
    2-139: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-140: 1-(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
    2-141: 6-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-클로로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    2-142: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-2-온;
    2-143: 메틸 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    2-144: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페놀;
    2-145: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실산;
    2-146: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복스아미드;
    2-147: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로-4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-148: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트;
    2-149: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
    2-150: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-3,4,6-트리플루오로페놀;
    2-151: 트랜스-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드;
    2-152: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-153: N-[(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
    2-154: N-[(2-{4-[(트랜스)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
    2-155: N-[(2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-6-플루오로페닐)메틸리덴]히드록실아민;
    2-156: 4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-[3-플루오로-2-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린;
    2-157: 4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-[3-플루오로-2-(1H-이미다졸-5-일)페닐]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린;
    2-158: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-159: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-4,5-디플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-160: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일}-3,4,6-트리플루오로페놀;
    2-161: 1-[3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-6-(2,3,5-트리플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-올;
    2-162: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-히드록시피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
    2-163: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-클로로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-164: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-165: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
    2-166: 1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-167: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐}카르바메이트;
    2-168: 1-(6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-169: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-아민;
    2-170: 메틸 (트랜스)-4-아미노-1-[6-(3-시아노-2-히드록시페닐)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카르복실레이트;
    2-171: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}카르바메이트;
    2-172: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
    2-173: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}카르바메이트;
    2-174: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-175: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}아제티딘-1-카르복스아미드;
    2-176: 1-(6-{5-플루오로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-177: 4-아미노-5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-178: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-아민;
    2-179: 2-아미노-3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4,5-디플루오로벤조니트릴;
    2-180: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}카르바메이트;
    2-181: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-아민;
    2-182: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일}카르바메이트;
    2-183: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
    2-184: 메틸 N-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-일}카르바메이트;
    2-185: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}카르바메이트;
    2-186: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-클로로피리딘-4-일}-3-메톡시우레아;
    2-187: 4-아미노-5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-188: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{5-[(히드록시이미노)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-189: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-메톡시우레아;
    2-190: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-191: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
    2-192: 1-(6-{5-클로로-4-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-4-아민;
    2-193: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    2-194: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤조니트릴;
    2-195: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-196: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-3-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-197: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}카르바메이트;
    2-198: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
    2-199: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3,3-디메틸우레아;
    2-200: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{6-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-201: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노페닐 메틸 카르보네이트;
    2-202: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]-6-메틸페닐}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-203: 1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-{2-[(히드록시이미노)메틸]피리딘-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-204: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-205: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}카르바메이트;
    2-206: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
    2-207: 1-(2-{4-[시스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
    2-208: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-시아노-3,4-디플루오로페닐}-3-메틸우레아;
    2-209: 메틸 N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}카르바메이트;
    2-210: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-플루오로페닐}-3-메톡시-3-메틸우레아;
    2-211: 1-[6-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-212: 1-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}-3-메톡시우레아;
    2-213: 4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-2-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-214: 메틸 N-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}카르바메이트;
    2-215: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-메틸피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
    2-216: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-(프로판-2-일옥시)우레아;
    2-217: 트랜스-1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)-3-메톡시피페리딘-4-아민;
    2-218: 메틸 N-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-6-시아노페닐)카르바메이트;
    2-219: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-220: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-221: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-222: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-메톡시우레아;
    2-223: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-224: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-225: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-226: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
    2-227: 시스-4-아미노-1-(6-{3-플루오로-2-[(히드록시이미노)메틸]페닐}-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-4-일)피페리딘-3-올;
    2-228: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-에톡시우레아;
    2-229: 1-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-{3-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-4-일}퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    2-230: N-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-2-메톡시아세트아미드;
    2-231: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-2-(시아노메톡시)벤조니트릴;
    2-232: 시스-3-{4-[4-아미노-3-히드록시피페리딘-1-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴;
    2-233: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4,6-디플루오로페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)우레아;
    2-234: 3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-아민;
    2-235: 메틸 N-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)카르바메이트;
    2-236: 1-(2-{4-[트랜스-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-일]-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일}-4,6-디플루오로페닐)-3-메톡시우레아;
    2-237: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노-6-플루오로페닐}-3-메톡시우레아;
    2-238: 1-{2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-시아노페닐}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)우레아;
    2-239: 1-{3-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-메틸피리딘-2-일}-3-메톡시우레아;
    2-240: 1-{4-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]페닐}-3-메톡시우레아;
    2-241: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-6-브로모-3,4-디플루오로페놀;
    2-242: 5-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로-5-메틸페닐)퀴놀린-6-일]-6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-243: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-244: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    2-245: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-아민;
    2-246: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
    2-247: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
    2-248: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-올;
    2-249: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-아민;
    2-250: 2-[4-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일]-4-메틸피리딘-3-아민;
    2-251: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-히드록시피리딘-4-카르보니트릴;
    2-252: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-253: N-[(4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸리덴]히드록실아민;

    2-254: 5-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-히드록시피리딘-3-카르보니트릴;
    2-255: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리미딘-5-아민;
    2-256: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-4-올;
    2-257: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    2-258: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
    2-259: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-2-올;
    2-260: N-[(4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸리덴]히드록실아민;
    2-261: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-플루오로피리딘-4-카르보니트릴;
    2-262: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-263: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-3-올;
    2-264: N-[(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)메틸리덴]히드록실아민;
    2-265: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로피리딘-3-아민;
    2-266: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-4-아민;
    2-267: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-시클로프로필피리딘-4-아민;
    2-268: 4-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-아민;
    2-269: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-270: 3-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-271: 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    2-272: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-4-아민;
    2-273: 1-(3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-일)-3-메톡시우레아;
    2-274: 3-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-에티닐피리딘-4-아민;
    2-275: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-클로로피리딘-3-아민;
    2-276: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-시클로프로필피리딘-3-아민;
    2-277: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-에티닐피리딘-3-아민;
    2-278: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(옥세탄-3-일)페놀;
    2-279: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-(옥세탄-2-일)페놀;
    2-280: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-(옥세탄-3-일)피리딘-3-아민;
    2-281: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-(옥세탄-2-일)피리딘-3-아민;
    2-282: 3-아미노-2-[3-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-[3-(모르폴린-3-일)아제티딘-1-일]퀴놀린-6-일]피리딘-4-카르보니트릴;
    2-283: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-3-아민;
    2-284: 2-{4-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메톡시피리딘-3-아민;
    2-285: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-286: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-6-[(메톡시이미노)메틸]페놀;
    2-287: 2-{4-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-288: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    2-289: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-290: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    2-291: (5-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    2-292: (5-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    2-293: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
    2-294: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}피리딘-2-아민;
    2-295: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
    2-296: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-아민;
    2-297: 2-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
    2-298: 2-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-4-메틸피리딘-3-올;
    2-299: 3-{4-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    2-300: 3-{4-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-3-(3,5-디플루오로페닐)퀴놀린-6-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  40. 3-1: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로벤즈아미드;
    3-2: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    3-3: 4-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-4: 5-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-5: 6-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-6: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    3-7: 3-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    3-8: 2-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-6-플루오로페놀;
    3-9: 6-[8-(4-아미노피페리딘-1-일)-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-10: 6-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-11: 4-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-2-온;
    3-12: 4-{8-[트랜스-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-7-(3,5-디플루오로페닐)-1,5-나프티리딘-2-일}-1H,2H,3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  41. 4-1: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    4-2: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    4-3: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    4-4: 3-[5-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일]-2-히드록시벤조니트릴;
    4-5: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-6: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-7: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    4-8: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    4-9: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    4-10: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-5-플루오로-2-히드록시벤조니트릴;
    4-11: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-12: 2-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-13: 5-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    4-14: 5-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b]모르폴린-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-아미노피리딘-3-카르보니트릴;
    4-15: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-16: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-17: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-18: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-19: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-20: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-3-아미노피리딘-4-카르보니트릴;
    4-21: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    4-22: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    4-23: 2-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    4-24: 2-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-4-[(메톡시이미노)메틸]피리딘-3-아민;
    4-25: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-26: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-27: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-28: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-29: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-30: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-31: 3-{5-[(4αR,8αR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-32: 3-{5-[(4αS,8αS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-33: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-34: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}-2-히드록시벤조니트릴;
    4-35: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-36: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-37: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-38: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-39: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-40: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-41: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-42: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-43: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-44: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-45: 3-{5-[(4aR,8aR)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민;
    4-46: 3-{5-[(4aS,8aS)-옥타히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-6-일]-6-(3,5-디클로로페닐)-1,8-나프티리딘-3-일}피리딘-2-아민인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체, 및 하나 이상의 약학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 약학 조성물은 포유동물에게 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 눈 투여에 의한 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 약학 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 액상제(liquid), 현탁제, 겔제, 분산제, 액제(solution), 에멀젼제, 연고제 또는 로션제의 형태로 존재하는 것인 약학 조성물.
  45. 소마토스타틴 수용체 서브타입 2(SSTR2) 활성의 조절로부터 이득을 얻는 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료에서의, 하기 화학식 (A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체의 용도:
    Figure pat00448

    상기 식에서,
    RA는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 A이며, 이 고리 A는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 고리 A가 치환될 경우, 고리 A는 m개의 Ra 및 n개의 Rb로 치환되며;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2 또는 -C(=NOR15)R15이며;
    m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Ra 및 1개의 Rb가 고리 A의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Ra 및 Rb 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    RB는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 또는 비치환 또는 치환된 고리 B이며, 이 고리 B는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 비시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클 또는 비치환 또는 치환된 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 고리 B가 치환될 경우, 고리 B는 p개의 Rc 및 q개의 Rd로 치환되며;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보사이클, 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OH, -OR14, -C(=O)R15, -OC(=O)R15, -CO2R15, -CH2CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -OC(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)N(R15)2, -NR15C(=O)OR14, -NR15C(=O)NR15OR14, -C(=O)NR15OR15, -CH2C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -CH2N(R15)2, -CH(CF3)N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -CH2NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14, -SO2N(R15)2, -C(=NOR15)R15, N(R15)SO2R14, -C(=O)NR15S(=O)2R14, -S(=O)2NR15C(=O)R14, -C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=NR15)N(R15)2, -NR15C(=CR14R15)N(R15)2, -C(=O)NR15C(=NR15)N(R15)2 또는 -C(=O)NR15C(=CR14R15)N(R15)2이며;
    p는 1 또는 2이며; q는 0, 1 또는 2이며;
    또는 1개의 Rc 및 1개의 Rd가 고리 B의 인접 원자 상에 있을 경우, 인접한 Rc 및 Rd 기는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 카르보사이클 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로사이클을 형성하며;
    X는 CRf 또는 N이며;
    Y는 CRf 또는 N이며;
    Z는 CRf 또는 N이며;
    Re는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, -CN, -OH, -OR14, -CO2R15, -C(=O)N(R15)2, -N(R15)2, -NR15C(=O)R14, -SR14, -S(=O)R14, -SO2R14 또는 -SO2N(R15)2이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C6시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬이며;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬인 고리 C를 형성하며;
    R3 및 R5는 각각 수소, 할로겐, -OH, -OR14, -SR14, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -N(R15)2, -CN, -C(=O)OR15, -C(=O)N(R15)2, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R3 및 R5는 함께 취하여 결합 또는 C1-C2알킬렌을 형성하며;
    또는 R2 및 R5는 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 4-7원 포화 N-함유 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R4 및 R6은 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬이며;
    또는 R2 및 R7은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 C2-C8헤테로시클로알킬을 형성하며;
    L1은 존재하지 않거나 또는 -CR8R9-이며;
    L2는 -CR10R11-이거나 또는 존재하지 않으며;
    L3은 -(CR12R13)t-이거나 또는 존재하지 않으며;
    t는 1 또는 2이며;
    각각의 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-C6플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 R5 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    또는 R5 및 R13은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    또는 R7 및 R8은 이들이 연결되어 있는 개재 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 또는 비치환 또는 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    각각의 R14는 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R15는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6헤테로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C10시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C10헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴 및 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 동일 N 원자 상의 2개의 R15는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 비치환 또는 치환된 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 플루오로알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보사이클 및 치환된 헤테로사이클은 할로겐, C1-C6알킬, 모노시클릭 카르보사이클, 모노시클릭 헤테로사이클, -CN, -OR16, -CO2R16, -C(=O)N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(=O)R17, -SR16, -S(=O)R17, -SO2R17 또는 -SO2N(R16)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 Rs 기로 치환되며;
    각각의 R16은 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 또는 2개의 R16 기는 이들이 연결되어 있는 N 원자와 함께 취하여 N-함유 헤테로사이클을 형성하며;
    각각의 R17은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C6헤테로시클로알킬, 페닐, 벤질, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 (A)의 화합물은 제1항 내제 제41항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 구조를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 약학적 허용 가능한 염, 약학적 허용 가능한 용매화물, 부분입체이성질체 혼합물 또는 개별 거울상이성질체인 용도.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 질환 또는 병태는 말단거대증, 신경내분비 종양, 안 질환 또는 병태, 신경병증, 신장병증, 호흡기 질환 또는 병태, 암, 통증, 신경변성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 정신 질환 또는 병태, 또는 이들의 조합인 용도.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2931472T3 (es) * 2016-07-14 2022-12-29 Crinetics Pharmaceuticals Inc Moduladores de somatostatina y usos de los mismos
MX2019010949A (es) * 2017-03-16 2019-10-24 Crinetics Pharmaceuticals Inc Moduladores de somatostatina y usos de los mismos.
US11028068B2 (en) 2017-07-25 2021-06-08 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
PL3740475T3 (pl) * 2018-01-17 2022-08-16 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania modulatorów somatostatyny
EP3752498B1 (en) 2018-02-12 2023-06-28 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
US12172991B2 (en) * 2018-05-29 2024-12-24 Council Of Scientific & Industrial Research Bicycle topoisomerase i inhibiting compounds, process for preparation and use thereof
JP7431813B2 (ja) 2018-09-18 2024-02-15 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターとその使用
WO2021011641A1 (en) * 2019-07-17 2021-01-21 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of somatostatin modulators
TWI841768B (zh) 2019-08-14 2024-05-11 美商克林提克斯醫藥股份有限公司 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途
IL301038A (en) 2020-09-09 2023-05-01 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulations of a somatostatin modulator
MX2023009603A (es) 2021-02-17 2023-08-24 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de un modulador de somatostatina.
BR112023024465A2 (pt) * 2021-05-25 2024-02-06 Crinetics Pharmaceuticals Inc Usos de um modulador de somatostatina para o tratamento de doença
EP4378971A4 (en) 2021-09-28 2024-11-20 Denka Company Limited Chloroprene block copolymer, latex, latex composition, and rubber composition
MX2024008598A (es) * 2022-01-11 2024-07-23 Crinetics Pharmaceuticals Inc Usos de un modulador de somatostatina para el tratamiento del sindrome carcinoide.
EP4547654A1 (en) 2022-06-10 2025-05-07 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of paltusotine and process for preparation thereof
AU2023366475A1 (en) * 2022-10-28 2025-05-29 Basecamp Bio Inc. Somatostatin receptor 2 agonists and uses thereof
AU2023396827A1 (en) 2022-12-13 2025-06-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin subtype-2 receptor (sst2r) targeted therapeutics and uses thereof
WO2024206218A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for administering paltusotine to patients with hepatic impairment
WO2025111318A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin subtype receptor 3 (sstr3) agonists and uses thereof

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1035154A (en) 1910-05-16 1912-08-13 Ernest G Clark Machine for rectifying perforated music and masters.
FR2802206B1 (fr) 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
WO2003045920A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
CN100383124C (zh) 2002-02-04 2008-04-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物
WO2005024416A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Binghe Wang Water soluble boronic acid fluorescent reporter compounds and methods of use thereof
JP2008506695A (ja) * 2004-07-13 2008-03-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
NZ569485A (en) 2005-12-05 2011-06-30 Xenoport Inc Levodopa prodrug mesylate, compositions thereof, and uses thereof
JP2009527562A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
WO2007103554A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090258853A1 (en) 2006-03-13 2009-10-15 Brian Eastman Somatostatin Agonists
AU2009289316A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
JP5849303B2 (ja) * 2010-07-30 2016-01-27 オンコセラピー・サイエンス株式会社 キノリン誘導体および同一物を含むｍｅｌｋ阻害剤
AU2012258977A1 (en) 2011-05-23 2014-01-16 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of LRRK2 kinase activity
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
DE102011113749A1 (de) 2011-09-14 2013-03-14 Aicuris Gmbh & Co. Kg Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole
US20140228417A1 (en) 2011-10-05 2014-08-14 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
WO2014007228A1 (ja) * 2012-07-03 2014-01-09 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
JP6251277B2 (ja) * 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
BR112016007078A2 (pt) 2013-09-30 2017-12-12 Ono Pharmaceutical Co composto tendo atividade agonística do receptor de somatostatina e uso farmacêutico do mesmo
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
WO2015146929A1 (ja) 2014-03-24 2015-10-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
US9902703B2 (en) 2015-07-01 2018-02-27 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
WO2017003723A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN113603675A (zh) 2015-12-17 2021-11-05 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
US10597393B2 (en) 2016-07-07 2020-03-24 Plantex Ltd. Solid state forms of Palbociclib dimesylate
ES2931472T3 (es) 2016-07-14 2022-12-29 Crinetics Pharmaceuticals Inc Moduladores de somatostatina y usos de los mismos
PL3740475T3 (pl) 2018-01-17 2022-08-16 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Sposób wytwarzania modulatorów somatostatyny
JP7431813B2 (ja) 2018-09-18 2024-02-15 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチンモジュレーターとその使用
WO2021011641A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of somatostatin modulators
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